WO2004058790A1 - 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2004058790A1
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insulin
inhibitors
receptor
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Hideki Fujikura
Toshihiro Nishimura
Kenji Katsuno
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
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Definitions

  • Nitrogen-containing heterocyclic derivative pharmaceutical composition containing the same, and pharmaceutical use thereof
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative useful as a pharmaceutical or a physiologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic ring which exhibits human SGLT2 activity inhibitory activity and is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • the present invention relates to a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • drugs for treating diabetes biguanide drugs, sulfonylurea drugs, and insulin sensitivity enhancers are used.
  • biguanide drugs may have side effects such as lactic acidosis
  • sulfonyliderea drugs may have hypoglycemia
  • insulin sensitivity enhancers may have side effects such as edema, and there is concern that they may promote obesity. Therefore, development of a therapeutic agent for diabetes with a new mechanism of action is expected to solve such problems.
  • Literature 1 Luciano Rossetti, 4 others, ": F. Clin. Invest.”, May 1987, Vol. 79, p. 1510-1515
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory activity on human SGLT2 activity, and as a result, obtained the finding that the compound represented by the following general formula (I) expresses an excellent human SGLT2 inhibitory activity, The present invention has been accomplished.
  • the present invention provides the following nitrogen-containing compounds that exhibit an inhibitory effect on human SGLT2 activity, suppress re-absorption of sugar in the kidney and excrete excess sugar in urine, thereby exhibiting an excellent blood sugar lowering effect. It is intended to provide a heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof.
  • X 4 is N or CR 4
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are N;
  • R which may have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (A) C 3 - 8 cycloalkyl group, the same kind are selected from the following substituent group (B) or A C 6 — i 0 aryl group which may have 1 to 3 different groups, 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A), which may C 2 - 9 heteroaryl cycloalkyl group or a group represented by the same type selected from substituent group (B) or may have three 1 heterogeneous group C i-9 Heteroariru group,; Ri R 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a group selected from the following substituent group (D);
  • G 1 represents an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C), and a same or different group selected from the following substituent group (C) 1-3 may have C 2 - 6 alkenyl group, substituent group may have three 1 the same or different groups selected from (C) C 2- 6 alkynyl group, the following substituent group a same or different groups selected from (C) optionally with 1-3 Yes C 3 - 8 cycloalkyl group, the same kind are selected from the following substituent group (D) or A C 6 _i0 aryl group which may have 1 to 3 heterogeneous groups, the following substituent group (C): they may be C 2 - 9 heterocycloalkyl group or the following substituent group (D) is had allogeneic or selected from may have three 1 heterogeneous group CI- g hetero, There in Li Ichiru group;
  • G 2 may be a hydrogen atom, which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C) — 6 alkyl group, the same group selected from the following substituent group (C) or heterologous group optionally having three. 1 to C 2 - 6 alkenyl group, optionally having one to three of the following location substituent group (C) power et al selected are same or different groups good C 2 - 6 alkynyl group, the following substituent group a (C) the same or different groups selected from optionally having 1 to 3 C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D) It may have 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of 6 to 10 aryl groups, and 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (D) optionally having C 2 - 9 heterocycloalkyl group, or have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (D), Good ( ⁇ Heteroari - a group, provided that if G
  • G 3 are C, - be a 6 alkyl group;
  • G 4 may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C) —a 6-alkyl group, and there are a plurality of G 4 in the substituent May be the same or different;
  • G 5 is C DOO 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru groups, C 2 - 9 heterocycloalkyl group or C ⁇ — Is a g heteroaryl group;
  • G 6 is hydrogen, CI- 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, c 3 - 8 cycloalkyl group, c 6 _ 10 Ariru group, c 2 - 9 heterocycloalkyl al Kill group or C ⁇ - a 9 Heteroariru group, provided that it may be the same or different if G 6 there is a plurality in a substituent))
  • X 1 and X 3 are independently N or CH;
  • X 2 is N or CR 2 (where, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, C ⁇ - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, one O-C ⁇ - 6 alkyl, amino, -NH- C 2 - 7 Ashiru, be single NH- CI- 6 alkyl or a N 6 alkyl) 2);
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, C ⁇ - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, one O-C ⁇ - 6 alkyl, amino, -NH- C 2 - 7 Ashiru, be single NH- CI- 6 alkyl or a N 6 alkyl
  • R 4 is N or CR 4 where R 4 is a hydrogen atom or a C JL-6 alkyl group
  • R excludes the following substituents. (Where:
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C JL- 6 alkyl group which may have a substituent selected from the following substituent group (H), and a substituent selected from the following substituent group ( ⁇ ). may also be - be 8 cycloalkyl Le group O-Cu-alkyl, the following substituent group (beta) one may have a substituent that will be selected from S - C - - 6 alkyl or C 3;
  • Substituent group () a halogen atom, a hydroxyl group and is - be 0_C alkyl; substituent group () 3) is a hydroxyl group and - is a 0-one 6 alkyl)]
  • G 1 is the following substituent group a same or different groups selected from (C) optionally having 1 to 3 C; L_ 6 alkyl group, the same kind are selected from the following substituent group (C) or The heterogeneous group optionally having 1 to 3 C 2 - 6 alkenyl group, Substituent Group (C) may have three 1 the same or different groups selected from C 2 - select 8 cycloalkyl group, from the following substituent group (D) - 6 alkynyl group, the following substituent group a same or different groups selected from (C) optionally with 1-3 Yes C 3 are the same or different groups of 1 to 3 have good C 6 _ i 0 be the Ariru group, have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C) which may be C 2 - 9 heteroaryl cycloalkyl group, or the following substituent group (D) was the same type or is selected from which may have three 1 heterogeneous group C ⁇ _ 9 Heteroariru group,
  • G 4 is a Ci-e alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C), provided that G 4 is present in a plurality of substituents May be the same or different;
  • G 6 is hydrogen, C ⁇ - e alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 - i. Ariru group, C 2 - 9 heterocycloalkyl al Kill group or - 9 Heteroariru group, provided that it may be the same or different if G 6 there is a plurality in a substituent))
  • a pharmaceutical composition comprising the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • composition according to [4] which is a human SGLT2 activity inhibitor
  • pharmaceutical composition according to [4] which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • [6] Diseases caused by hyperglycemia are diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, abnormal lipid metabolism
  • a disease caused by hyperglycemia comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to the above [1] or [2].
  • the component (b) is an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, insulin or an insulin analogue, a glucagon receptor antagonist, an insulin receptor kinase stimulant, Beptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, J3 glucose anabolic inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amy Is at least one agent selected from the group consisting of Nagonisuto and appetite suppressants, diseases caused by hyperg
  • the component (b) is an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an insulin or insulin analog, a glucagon receptor antagonist, an insulin receptor kinase stimulant, or a tribe.
  • component (b) is a drug selected from the group consisting of an insulin sensitivity enhancer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, and insulin or an insulin analogue.
  • a drug selected from the group consisting of an insulin sensitivity enhancer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, and insulin or an insulin analogue.
  • the component is an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, insulin or an insulin insulin analog, a glucagon receptor antagonist, an insulin receptor kinase stimulant, Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructos-1 Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iroinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like beptide 1 Body, glucagon-like peptide-1agonist, amylin, amylin analog, amylin Gonists, aldose reductase inhibitors, advanced gly
  • the component is at least one selected from the group consisting of an aldose reductase inhibitor, an angiotensin converting enzyme inhibitor, a neutral endopeptidase inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist;
  • Ingredients are insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl ⁇ Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase Inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 1 agonist, amylin, amiline analog, amirin agonist, / 3 3—A drug according to [13], which is at least one drug selected from the group consist
  • component (b), 3 3 - it is at least one agent selected from the group consisting of adrenergic receptor Agonisuto and anorectic agent, the [19], wherein the pharmaceutical;
  • appetite suppressants are monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, Serotonin releasing stimulants, serotonin ⁇ Gore percussionist, noradrenaline reuptake inhibitors, noradrenaline releasing stimulants, shed - adrenergic receptor Agonisuto, ⁇ 2 one-adrenergic receptor Agonisuto, dopamine ⁇ Gore percussionist, Kan'napinoido receptor antagonists Bok, Aamino acid receptor Anne Evening gonith, ⁇ 3 — histamine annoying gonist, L-histidine, lebutin, lebutin analog, levbutin receptor agonist, melanocortin receptor agonist, alpha-melanocyte stimulating hormone, cocaine and amphetamine-one-legged Transcript, mahogany protein, enterosin chinagonist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokinin
  • Myringonist aldose reductase inhibitor, terminal glycation endproduct formation inhibitor, oral tinkinase c inhibitor, aminoaminobutyric acid receptor antagonist , Sodium channel antagonist, transcription factor NF- ⁇ inhibitor, lipid peroxidase inhibitor, V-acetylation-a; -link to acid dibeptidase inhibitor, insulin-like growth factor I, Platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, carnitine derivative, peridine, 5-hydroxy-11-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, hydroxymethyl dull evening Rirukoenzaimu A reductase inhibitors, off Iburato compounds; 3 3 - add Narin receptor agonist, acylchoenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor, probucol, thyroid formon receptor agonist, cholesterol absorption inhibitor, lipase inhibitor, microsomutrig
  • a method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia comprising: (a) the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt or a prodrug thereof comprising: (a) the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt or a prodrug thereof comprising: (a) the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt or a prodrug thereof comprising: (a) the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt or a prodrug thereof comprising: (a) the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to the above [1] or [2] or a pharmacologically thereof.
  • the 6- alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl Group, er —A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • C 2 - 6 The alkenyl group, a vinyl group, Ariru group, 1 _ propenyl group, iso-propenyl group, 1 Buarticulu group, 2-butenyl group, straight of carbon number 2-6 such as 2 Mechiruariru group A chain or branched alkenyl group.
  • the Arukini group refers to an Echiniru group, a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as 2 _ Puropieru group.
  • Cycloalkyl group refers to a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a heptyl group or Shikurookuchiru group cyclohexylene.
  • An aryl group refers to a phenyl group or a naphthyl group.
  • C i- 9 heteroaryl group means thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazolyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrolidyl, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazole, thiodizazole, tetrazole, furazane, etc.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • a prodrug refers to a compound that is converted into a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I), which is an active substance in a living body.
  • examples of the prodrugs of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include the general formula (I):
  • P is a group constituting a prodrug
  • any hydroxyl group can be positioned at the amino group or a sulfonamido group or the like, also may be a plurality Incidentally, C 2 -.
  • 20 Ashiru group, Asechiru group, pro Pioniru group, Puchiriru group, Isopuchiriru Group It refers to a straight-chain or branched acyl group having 2 to 20 carbon atoms, such as valeryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group and the like.
  • Hydroxyl protecting groups include benzyl, -methoxybenzyl, -nitrobenzyl, methoxymethyl, methyl, acetyl, ter -butyldimethylsilyl, aryl, benzoyl, pivaloyl, benzyloxy.
  • a hydroxyl-protecting group generally used in organic synthesis reactions, such as a carbonyl group or a 2-trimethylsilylethoxymethyl group.
  • a thiol group-protecting group is generally used in an organic synthesis reaction such as a benzyl group, a methoxybenzyl group, a nitrobenzyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a bivaloyl group, and a benzyloxycarponyl group. It refers to a protecting group for the thiol group used.
  • Protecting groups for amino groups A protecting group for an amino group commonly used in organic synthesis reactions, such as an benzyloxycarbonyl group, an er butoxycarbonyl group, a benzyl group, a methoxybenzyl group, a trifluoroacetyl group, and an acetyl group.
  • the protecting group for a carboxy group refers to a protecting group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction such as a benzyl group, an er-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention include various pyridine derivatives, various pyridazine derivatives, various pyrimidine derivatives, various pyrazine derivatives, various triazine derivatives, and various tetrazine derivatives. it can. Further, when tautomers exist in the compound, any tautomers are included in the present invention.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a prodrug thereof can be produced, for example, according to a reaction represented by the following scheme 1.
  • L is a protecting group for a hydroxyl group; P is a group constituting a prodrug; Y 1 is a leaving group such as a chlorine atom or a bromine atom; XX 2 , X 3 ,. X 4 and R has the same meaning as above)
  • a silver salt such as silver carbonate, silver oxide, or the like, in an inert solvent
  • a sugar donor such as acetob-mo-D-glucose
  • Glycosylation in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride
  • a base such as potassium carbonate or sodium hydride
  • the solvent used for the glycosylation reaction include, for example, Examples thereof include ril, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene, N, V-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • the reaction time is the starting material, solvent, and reaction temperature. It usually varies from 2 hours to 2 days, depending on the situation.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by hydrolysis of the compound represented by the general formula (II).
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, and the like. Sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction time is usually from o ° c to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 6 hours, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a hydroxyl group of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) may be used.
  • a prodrug of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) for example, a prodrug of the general formula (la)
  • a prodrug of the general formula (la) can be produced.
  • ⁇ 1 is a hydroxyl-protecting group
  • ⁇ 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and R have the same meanings as described above
  • the compound represented by the general formula (VI) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (V) in an inert solvent using a Dess-Martin reagent.
  • the solvent used in the oxidation reaction include methylene chloride, chloroform, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 10 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VI) is catalytically reduced in a hydrogen atmosphere using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid.
  • a compound represented by the general formula (III) can be produced by a reduction reaction using a reducing agent.
  • the solvent used for the catalytic reduction in 1) include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time depends on the raw materials used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the quality, solvent and reaction temperature.
  • the reduction reaction 2) using a reducing agent can be carried out by using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder
  • an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced.
  • the solvent used for the catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and the like. Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually from 30 minutes to 1 day. is there.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced.
  • the solvent used for the catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof, and the reaction temperature is usually 0 ° C to 0 ° C. This is the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the following general formula (Ilia) is, for example, a compound represented by the following scheme 4. It can also be produced according to the reaction performed.
  • Y 2 is a chlorine atom or a bromine atom; R 2 and R have the same meanings as described above)
  • the compound represented by the general formula (VIII) is dissolved in an inert solvent, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidineamide is reacted usually at -100 to -50 ° C for usually 10 minutes to 2 hours.
  • the compound represented by the general formula (IX) is added to the reaction mixture, and the mixture is reacted usually at ⁇ 100 ° C. to room temperature to obtain the compound represented by the general formula (X).
  • the inert solvent used include tetrahydrofuran, geethylether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time in the condensation reaction depends on the starting material, solvent, It usually varies from 30 minutes to 6 hours, depending on the temperature. Process 10
  • the compound represented by the general formula (X) and benzyl alcohol are dissolved in a solvent such as toluene or benzene in the presence of tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine in the presence of potassium hydroxide and hydroxide.
  • the compound represented by the general formula (XI) can be produced by reacting with a base such as sodium, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XI) is catalytically reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder in a hydrogen atmosphere.
  • the compound represented by the general formula (Ilia) can be produced.
  • the solvent used for catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 1 hour to 1 day.
  • Step 12 (Wherein, R 5 is a lower alkyl group; Upsilon 3 is a halogen atom, Meshiruokishi group, a leaving group such as Toshiruokishi group; R 2,: 4 and R have the same meanings as defined above) Step 12
  • the compound represented by the general formula (XII) is converted into a compound such as 1) sodium hydride, ⁇ er ⁇ in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, N, i-dimethylacetamide.
  • the reaction temperature in the reaction 1) is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent, reaction temperature and the like.
  • the reaction temperature in the reaction 2) is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is It usually takes 1 hour to 1 day, although it depends on the starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) and the compound represented by the general formula (XV) or a salt thereof are converted into an alcohol-based solvent in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium methoxide, or By reacting in the absence, a compound represented by the above general formula (IIIb) can be obtained.
  • a base such as sodium methoxide, sodium methoxide, or By reacting in the absence, a compound represented by the above general formula (IIIb) can be obtained.
  • the alcohol solvent used in the reaction include methanol, ethanol, propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 2 hours to 2 days, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the following general formula (IIIc) is, for example, represented by the following scheme 6 It can also be produced according to the reaction performed.
  • the compound represented by the general formula (XVII) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XVI) using a reducing agent such as a porane-tetrahydrofuran complex or a porane-dimethylsulfide complex in an inert solvent.
  • a reducing agent such as a porane-tetrahydrofuran complex or a porane-dimethylsulfide complex in an inert solvent.
  • a compound can be obtained.
  • the inert solvent used at the time of the reduction reaction include tetrahydrofuran, ethyl ether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the starting material represented by the general formula (XVI) can be obtained by using a commercially available product, or by reacting it according to a method described in a literature or a method similar thereto (for example, J. Org. em., Vol. 37, pp. 555-559 (1972), S YNLE TT, pp. 137-138 (1993)).
  • the compound represented by the general formula (XVIII) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (XVII) using a Dess-Martin reagent in an inert solvent.
  • the solvent used in the oxidation reaction includes, for example, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the raw material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (XVIII) is reacted with hydrazine or a hydrate or a salt thereof in methanol, ethanol, toluene, benzene, or a mixed solvent thereof, and cyclized.
  • the compound represented by the above general formula (IIIc) can be obtained by oxidation with selenium dioxide or the like in an alcohol-based solvent.
  • the reaction temperature in the cyclization reaction is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be produced by introducing the protecting group 1 into a hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XX) according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is dissolved in an inert solvent, and an organic lithium such as tert-butyllithium and _butyllithium is reacted usually at _100 to 0 ° C for usually 10 minutes to 2 hours. Then, the compound represented by the general formula (V) is obtained by adding the compound represented by the general formula (IX) to the reaction mixture, and further reacting at ⁇ 10 ° C. to room temperature. Can be.
  • the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time in the condensation reaction depends on the starting materials and solvent used.
  • a compound represented by the general formula (V) is obtained by condensing a compound represented by the general formula (XXI) and a compound represented by the general formula (XXII) in an inert solvent.
  • a compound represented by the general formula (XXI) and a compound represented by the general formula (XXII) in an inert solvent can be.
  • the solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually -100 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 30 minutes to 6 hours.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 5 and M 1 have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (XX) is dissolved in an inert solvent, t G r over blanking butyllithium, _Pai- heptyl usually an organolithium such as lithium one 100-0 ° C to Te usually 10 minutes to 2 After reacting for a period of time, N, -dimethylformamide is added to the reaction mixture, and the mixture is further reacted usually at a temperature of 100 ° C. to room temperature, usually for 30 minutes to 1 day, and then the reaction mixture is treated with an acidic aqueous solution.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be obtained.
  • Examples of the inert solvent used include tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the acidic aqueous solution include acetic acid, hydrochloric acid, succinic acid, and oxalic acid. An aqueous solution of an acid or the like can be given. With acidic aqueous solution The treatment time varies depending on the type of acidic aqueous solution used and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 30 minutes.
  • a hydroxyl group in the general formula (XX II) compounds represented by a protective group M 1 can be prepared a compound represented by the general formula by follow have introduced a conventional method (XX III).
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be obtained by reducing the general formula (XXIII) with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 1O ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 6 days, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XX IV), the protecting group M 1 can be prepared a compound represented by the general formula (XXV) by introducing follow the ordinary method.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be obtained by oxidation using an oxidizing agent.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent
  • a Dess-Martin reagent or the like in an inert solvent
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be obtained by oxidation using an oxidizing agent.
  • the solvent used in the reduction reaction include tetrahydrofuran, methylene chloride, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually -20 ° C to reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. It usually varies from 1 hour to 1 day, depending on the solvent, reaction temperature, etc.
  • the solvent used in the oxidation reaction include, for example, chloroform, methylene chloride, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature. 1 hour to 1 hour Days.
  • the compound having a hydroxyl group, a thiol group, an amino group and a Z or carboxy group can be subjected to a reaction after optionally introducing a protecting group according to a conventional method as needed.
  • the protecting group can be appropriately removed in an optional step later according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method, etc. Can be isolated and purified.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) and the prodrug thereof of the present invention can be converted into pharmacologically acceptable salts thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, — Acids with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid Salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts, etc., —methyl—D—dalcamine, N, ⁇ ′—dibenzylethylenedi
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof may be a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol. Is also included. ,
  • the compounds having an asymmetric carbon atom except for the darcopyranosyloxy moiety include the compound having the configuration and the S configuration.
  • optical isomers of the compound of formula (I) there are two types of optical isomers of the compound of formula (I), and in the present invention, any of the optical isomers may be used and a mixture of those optical isomers may be used.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention and its prod Rug can exert a hypoglycemic effect due to its excellent inhibitory activity on human SGLT2 activity. Therefore, diabetes, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, It is extremely useful as a prophylactic or therapeutic drug for diseases caused by hyperglycemia, such as hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hypouricemia, and gout.
  • diseases caused by hyperglycemia such as hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hypouricemia, and gout.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • Drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, insulin sensitizers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, and insulin receptor kinase stimulants.
  • Intense drug triptydyl peptide
  • the present invention provides for simultaneous administration of the compounds as a single formulation, simultaneous administration of the same or different administration routes as separate formulations, and separate administration.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases.
  • the amount of use can be reduced as compared with the case of using the drug alone, or the side effect of a drug other than the SGLT2 activity inhibitor used in combination can be avoided or reduced.
  • Specific compounds of the drugs used in combination and preferred diseases to be treated are exemplified as follows, but the content of the present invention is not limited to these.
  • Specific compounds include the free form, and its or other pharmacologically acceptable salts.
  • Insulin sensitizers include Torodari evening, hydrochloridation dihydrochloride, rosiglitazone maleate, Dardari evening zonadium, GI _262570, Isaglitazone Usaglitazone), LG_100641, NC-2100, T-174, DRF_2189, CLX -0921, CS-011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor argonist such as ciglitazone, englitazone sodium, NIP-221, peroxisome proliferator-activated drug such as GW-9578, BM-170744 Receptors ⁇ Agonist, GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF_4158, DRF-MDX8, etc.
  • peroxisome proliferator-activated receptor argonist such as ciglitazone, englitazone sodium, NIP-221, peroxisome
  • Peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ agonist ALRT— 268, AGN—4204, MX—6054, AGN—194204, LG—100754, retinoide X receptor agonists such as bexa rotene, and reglixan, ⁇ NO—5816, MBX — 102, CRE—1625, FK—614, CLX-0901, CRE—1633, NN-2344, BM—13125, BM—501050, HQ L—975, CLX-0900, M BX—668, MBX—675, S Other insulin sensitizers such as —15261, GW—544, AZ—242, LY—510929, AR—H049020, GW—501516.
  • Insulin sensitizers include, in particular, diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, dysglycemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atheroma It is suitable for the treatment of atherosclerosis.Also, by improving abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism in peripheral disease, it promotes the uptake of blood glucose into tissues and lowers the blood sugar level. It is more preferable for the treatment of abnormal glucose metabolism.
  • sugar absorption inhibitors examples include acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emiglitrate, MDL-25, 637, migrigose, MD L-73, 945, etc. ⁇ -Darcosidase inhibitors; AZM-127, etc. ⁇ _ amylase inhibitors.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.In addition, they inhibit enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the gastrointestinal tract. Because it delays or inhibits glucose absorption into glucose, it is more preferable for the treatment of diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • biguanides examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • Biguanide drugs are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.They also suppress gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, or improve insulin resistance in peripheral elimination. Since it lowers blood sugar levels due to good effects and the like, it is further preferable for treatment of diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclopyramide, glyburide (daribenclamide), daliclazide, 1-butyl-3_methanilylprea, carptamide, glipol nulide, glipizide, glyxidone, gliquidone Butiazole, glybuzole, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like.
  • Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, and abnormal glucose metabolism, and act on glands / 3 cells to lower blood sugar levels by increasing insulin secretion, thus reducing glucose levels. It is more preferable for treating diseases and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human insulin analogs. These drugs are particularly preferable for treating diabetes, diabetic complications and abnormal glucose metabolism, and are more preferable for treating diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NCC192-16887, and the like
  • insulin receptor kinase stimulants include: TER_17411, L-783281, KRX_613 and the like
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP 728A and TSL — 225, P—32 / 98, etc.
  • protein tyrosine phosphatase—ze—1B inhibitors include PTP—112, OC_86839, PNU—177496, etc., and as glycogen phosphorylase inhibitors Include NN-4201, CP-368296, and the like
  • R-132917 as a fruc I ⁇ -bisbisphosphatase inhibitor
  • AZD- as a pyruvate dehydrogenase inhibitor
  • Glucagon-like peptide-1ago examples include AZM-134 and LY-315902, and examples of the amylin, the amylin analog or the amylinagoist include pramlintide acetate and the like.
  • These drugs, darcose-6-phosphatase inhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor and glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, glycemic complications, and high insulin. It is preferable for the treatment of blood glucose and abnormal glucose metabolism, and more preferable for the treatment of diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolless evening, epalrestat, ADN-138, BAL-AR I8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidalestazol vinyl, Ponalrestat, risarestat risarestat, senarestat (z en arestat) narrestat (mi na lrestat), metsol vinyl, AL-1567, imirestat (imi restat), M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS — 3201, NZ—314, SG—210, JTT-811, Lindleless evening (1 indo 1 restat) Power S.
  • Aldose reductase inhibitor found in diabetic complication tissue It is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it reduces intracellular sorbitol, which is excessively accumulated by enhancing the polyol metabolic pathway in a sustained hyperglycemic state, by inhibiting aldose reductase.
  • terminal glycation end product inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the production of end glycation endogenous products promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cytotoxicity.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY_333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications because they inhibit the promotion of protein kinase C activity observed by sustained hyperglycemia in diabetic conditions. .
  • Examples of ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonists include topiramate and the like, examples of sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride, oxforce rubazepine, and the like, and examples of transcription factor NF- ⁇ inhibitors include: Dexlipoam (deX1 ipot am) and the like; lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like; V-acetylated-hyrintoacid dipeptidase inhibitors Examples thereof include GPI-5693 and the like, and examples of the carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A Reductase inhibitors include seribas dutin sodium, pravastin sodium, oral bath dutin (1oV astatin), simbas dutin, flubas dutin sodium, atorvastatin calcium hydrate , SC—45355, SQ—33600, CP—831 01, BB_476, L—669262, S—2468, DMP_565, U
  • Hydroxymethyl dalarylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethyl Since it lowers blood cholesterol by inhibiting Darrell Rilcoenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrates include bezafibrate, beclobrate, vini fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, crofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemfibrate, nicofibrate , Pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, AHL-157, and the like.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. Since it lowers blood triglycerides by activating zeta and increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for treating hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR—58611 A, ICI—198157, ZD—2079, BMS—194444, BRL—37344, CP—331679, CP 114271, L-750355, BMS— 187413, SR-59062A, BMS—2102 85, LY—377604, SWR-0342 SA, AZ—40140, SB — 226552, D—7114, BRL-35135, FR_149175, BRL—26830 A, CL-316243, AJ—9677, GW-427 353, N—5984, GW—2696, YM178, and the like.
  • beta 3 - ⁇ Dorenarin receptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, rather then preferred for the treatment of dyslipidemia and 3 in adipose 3 —Since it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for treating obesity and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC_147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139 , CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS_3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YI C—C8—434, Avasimibe (av as imi be), CI—976, RP—644 77, F—1394, Eldasimimi (eldac imi be), CS—505, CL-1283546, YM—17E, Recimidide (lec imi bide), 447 C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimib (efluc imibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A cholesterol acetyltransferase inhibitors are particularly preferred for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc., cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc., and rivase inhibitors , Orlistat, ATL—962, AZM_131, RED—1 03004 and the like; carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil; squalene synthase inhibitors include SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, R-101821, ZD-9720, Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, dicomole, niceritrol, acipimox, nicorandil, etc., and bile acid adsorbents include cholestyramine, ER-27856, and the like.
  • Cholestirane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc., and sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc., and cholesterol ester transfer protein inhibitors. Examples include PNU-107368 E, SC_795, JTT-705, CP-529414 and the like.
  • These drugs, probucol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lipoxygenase inhibitor and low-density lipoprotein receptor potentiator are particularly hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder. Preferred for treatment of
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C —agonists), noradrenaline reuptake inhibitors, noradrenaline release stimulants, ⁇ -adrenergic receptors Agonisuto, ⁇ 2 - Adorenarin receptor Agonisu 1 ,, Dopaminago two strike, Kan'napinoido receptor Anne evening agonist, ⁇ one Amino acid receptor Anne evening agonist, ⁇ 3 - histamine Anne evening agonist, L one histidine, Rebuchin, replica Chin analogue Body, lebutin receptor agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3-R agonist, MC4-R agonist), ⁇ -melanin fine JI-stimulated holmon, cocaine and amphetamine-regiled transcript, mahogany protein , Enterosin chinagonist, calcit
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotriptan, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-320659, etc., and noradrenaline release stimulants.
  • rolipram YM 992 and the like, i3 2 - adrenoreceptor Agonisuto, amphetamine, de kiss Toro amphetamine, phentermine, Benzufue evening Min, Metaanfue evening Min, Fenjime Bok Rajin, Fenme Bok Rajin, Jefferies chill propionic Examples include phenylpropanolamine and clobenzolex.
  • dopamineagost include ER-230, dobrexin, and promocribtin mesylate, and examples of cannapinoid receptor antagonists include rimonabant.
  • r-aminobutyric acid receptor antagonists include topiramate and the like.
  • H 3 -histamine antagonists include GT_2394.
  • lebutin, lebutin analogs or lebutin receptor agonists include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR-125180, BP-1.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, etc.
  • SR 120819_A PD- 160170, NGD- 95- 1, BI BP- 3226, 122 9-U-91, CGP-71683, BI BO-3304, CP-67190 6-01, J-115814.
  • Appetite suppressants include diabetes, diabetic complications, obesity, glucose metabolism disorders, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension, Suitable for treatment of congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamines and bioactive peptides in the brain in the central appetite control system, and reduces appetite and reduces energy intake Therefore, it is more preferable to treat obesity.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinopril sodium, perindopril erupmine Mobertipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandethos, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april, and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Neutral endopeptidase inhibitors include omapatrilat, MD L-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-66051 IX, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril and the like. Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • II receptor antagonists include candesartan cilexetil, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3331, olmesartan, yusosartan, KT13-671, GA-0113, RU-64276, EM D-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35 066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-1 749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxentan sodium (sit ax sent an), BMS-193884, darsentan (darus ent an), TBC-3711, posentan, tezosentan sodium (tezosent an), J-104132, YM-598, S_0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enracentan, BMS-207940 and the like.
  • These drugs are particularly preferable for treating diabetic complications and hypertension, and more preferably for treating hypertension.
  • the diuretics include chlorididone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclothiathiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, and ezazomide.
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also increase blood excretion to lower blood pressure and improve edema, resulting in hypertension and congestive heart failure It is more preferable for the treatment of edema.
  • Examples of calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, branidipine hydrochloride Zipin, Isradipine, Ergodipine, azelnidipine, lacidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Examples of the agonists for 2 -adrenergic receptor agonists include clonidine hydrochloride, methyldopa, CHF-1035, guanabenes acetate, guanfacine hydrochloride, moxonidine, lofexidine (lofexidine). ), Taridoxochlor hydrochloride and the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • antiplatelet drugs include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrosylzol, ethyl icosapentate, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travigil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol; uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid; urine alkalinizing agents include sodium bicarbonate, potassium citrate, and quencher Sodium acid and the like can be mentioned. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitizers when used in combination with drugs other than SGLT2 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides Drugs, insulin secretagogues, insulin or insulin analogs, glucagon receptor agonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine Synphosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, darcose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol , Glycogen synthase kinase_3 inhibitor, glucagon-like peptide-11, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amy
  • At least one drug selected from the group consisting of: Similarly, in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogues, dalcagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulation Drugs, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, proteins
  • 'Ase-1B inhibitor glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like Beptide 1 analog, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, terminal glycation endogenous product inhibitor, protein kinase C inhibitor, aminobutyrate Acid receptor antagonist, Sodium channel antagonist, Transcription factor NF_ / cB inhibitor, Lipid peroxidase inhibitor, T-Acetylation_ ⁇ -Linked-acid gibeptidase inhibitor, Insulin-like growth factor-I , Platelet-derived growth factor, Platelet-derived growth
  • At least one drug selected from the group consisting of enzyme inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors and angiotensin II receptor blockers.
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl peptida —Ze II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase _1 1 inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose 16-phosphatase inhibitors, fructose-bisphosphatase inhibitors, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-iron-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, gluca
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally. ⁇
  • compositions can be prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • a drug other than the SGLT2 activity inhibitor it can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the active ingredient is a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prothromer thereof.
  • the dose of the drug is appropriately determined depending on the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc.In the case of oral administration, for adults, approximately 0.1 to 100 mg per day for parenteral administration In the case of adult, it can be administered as a single dose or in several divided doses in the range of approximately 0.01 to 300 mg per adult per day.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples, but the present invention is not limited to the content.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples, but the present invention is not limited to the content.
  • a Grignard reagent was prepared from 1-bromo-3-fluoro-4-methylbenzene (0.53 g), metal magnesium (0.069 g), catalytic amounts of iodine and tetrahydrofuran (5 mL) according to a conventional method.
  • a solution of the Grignard reagent in tetrahydrofuran was added a solution of 2-benzyloxy-3-formyl-4,6-dimethylpyridine (0.34 g) in tetrahydrofuran (5 mL) at 0 ° C. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium and water were added, and the mixture was extracted with geethyl ether.
  • RNA from human kidney () rigene) was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • cDNA library as type I, the base sequence from human SG LT2 (ACCESSION: M95549, M95299) Nos. 2 to 2039 reported by RG We11s et al. was amplified by PCR method. It was inserted into the multiple cloning site of pcDNA3.1 (1) (In V itrogen). Inserted DNA The nucleotide sequence was completely consistent with the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CHO-K1 cells by the lipofection method (EficientTransefection: Reagent: QIAGEN).
  • a neomycin-resistant cell line was obtained using lmg / mL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS2-5E, and then cultured in the presence of 200 gZmL of G418.
  • Buffer for incorporation 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -11-piperazinyl] ethanesulfonate, 5 mM Tris (hydroxymethyl )
  • a buffer containing aminomethane (pH 7.4) contains ⁇ -MG of the non-radioactive label (Sigma) and the 14 C label (Amersham Pharmamacia Biote ch) at a final concentration of 1 mM. It was mixed and added as needed. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared for the control group, and a base buffer containing 140 mM choline chloride was prepared in place of sodium chloride for measurement of basal uptake.
  • the culture medium of the cultured cells was removed, and a pretreatment buffer (a-MG-free basal uptake buffer) was added at 18 OL per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and the buffer for measurement and the buffer for basal uptake were added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit an excellent human SGLT2 activity inhibitory activity, and It exerts an excellent blood glucose lowering effect by suppressing sugar reabsorption and excreting excess sugar in urine.
  • the present invention can provide a preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, diabetic complications, and obesity.

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Description

含窒素複素環誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な含窒素複素環誘導体またはその蕖理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及び その医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 ヒト S G L T 2活性阻害作用を発現し、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療 薬として有用な、 含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びその医薬用途に 関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 現在、 糖尿病 治療薬としては、 ビグアナイド薬、 スルホニルゥレア薬やインスリン感受性増 強薬などが使用されている。 しかしながら、 ビグアナイド薬には乳酸ァシドー シス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、 インスリン感受性増強薬には浮腫など の副作用が認められることがある上、 肥満化を促進させることが懸念されてい る。 そのため、 このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療 薬の開発が嘱望されている。
近年、 腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進さ せて血糖値を低下させる、 新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進され ている （例えば、 下記文献 1参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に S G L T 2 (ナトリウム依存性グルコース輸送体 2 ) が存在し、 この S G L T 2 が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている (例えば、 下記文献 2参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することにより 腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、 尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正 常化することができる。 従って、 強力なヒト SGLT 2活性阻害作用を有し、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が待望される。 また、 このよう な尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、 体内での糖の蓄積が 減少することから、 肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。 更に は、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患 にも有用であると考えられる。
文献 1 ： Luc i ano Ro s s e t t i、 外 4名， 「： F. C l i n. I nve s t. 」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510— 1515
文献 2 ： Yo s h i k a t s u Kan a i、 外 4名， 「J. C l i n. I nve s t. J , 1994年 1月， 第 93巻， p. 397-404 発明の開示
本発明者らは、 ヒト SGLT2活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭 意検討した結果、 下記一般式 (I) で表される化合物が優れたヒト SGLT 2 阻害活性を発現するという知見を得、 本発明を成すに至つた。
本発明は、 ヒト SGLT 2活性阻害作用を発現し、 腎臓での糖の再吸収を抑 制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、 優れた血糖低下作用を発現する、 下記の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれら のプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びその医薬用途並びにその製 造中間体を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1] 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、
ェは またはじ ^^でぁり
2は^[または〇1 2でぁり
3は1^または〇1 3でぁり
X4は Nまたは CR4であり
但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個または 2個が Nであり ；
Rは下記置換基群 （A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリ一ル基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （B) から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C i— 9ヘテロァリール基であり ； Ri R4は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子または下記置換基 群 （D) から選択される基であり ；
置換基群 （A) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1 -OG 2、 — SG2、 — N (G2) 2、 -C (=0) G2、 — C (=0) 〇G2、 -C (=0) N (G2) 2、 — S (=0) 2G2、 -S (=〇） 2OG2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 -S (=0) G1, — OC (=〇） G1, -OC ( = 0) N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 —OS ( = 0) 2G -NHS ( = 0) 及び一 C (=0) N HS (=0) sG1であり ；
置換基群（B) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G -〇G2、 - SG2、 - N (G2) 2、 -G3OG4、 - G3N (G4) 2、 - C (=0) G2、 - C ( = 0) OG2、 — C (=0) N (G2) 2、 — S (=0) 2G2 — S (=0) 2〇G2、 - S (=〇） 2 (G2) 2、 — S (=0) G1, -OC (=0) G1, — OC (二 O) N (G2) 2、 — NHC (=0) G2、 -OS (=0) 2G 、 —NHS (=0) 2G 1及び- C (=〇） NHS (=0) 2G1である。
(置換基群 （A) 及び Z又は （B) 中、
G1は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルキ ニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6 _ i 0ァリ一ル基、下記置換 基群（C) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリ一ル基であり ；
G2は水素原子、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置 換基群 （C) 力 ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルキニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい〇6_10ァリー ル基、 下記置換基群 （D) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい（ 丄 ヘテロァリ —ル基であり、但し、 G2が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なってい てもよく ；
G3は C，— 6アルキル基であり ； G4は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい — 6アルキル基であり、伹し、 G4が置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよく ；
置換基群 （C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -OG 6、 - SG6、 - N (G6) 2、 -C (=0) G6、 -C (=0) OG6、 - C (=0) N (G6) 2、 -S (=0) 2G6、 — S (=0) 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 - S (=〇） G5、 - OC (=0) G5、 - OC (=0) N (G6) 2、 - NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び— C (=〇） N HS (=0) 2G5であり、
置換基群（D) はハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 - N (G6) 2、 -C (=0) G6、 - C (=0) OG6、 - C (=0) N (G6) 2、 - S (=0) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 - S (=0) 2N (G6) 2、 - S (= O) G5、 -OC (=0) G5、 -OC (=0) N (G6) 2、 —NHC (=〇） G 6、 —OS (=〇） 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=〇） NHS (=0) 2G5である。
(置換基群 （C) 及び/又は （D) 中、
G5は Cト 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C 2— 9ヘテロシクロアルキル基また は C^— gヘテロァリール基であり ；
G 6は水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル 基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6_10ァリール基、 c2— 9ヘテロシクロアル キル基または C^— 9ヘテロァリール基であり、但し、 G6が置換基中に複数存在 する場合は同一でも異なっていてもよい） ）
但し、 X1及び X3が独立して Nまたは CHであり ；
X2が Nまたは CR2 (但し、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 C^— 6アルキル 基、 C3— 8シクロアルキル基、 一 O— C^— 6アルキル、 アミノ基、 —NH— C 2— 7ァシル、 一 NH— Ci— 6アルキルまたは一 N 6アルキル） 2である) であり ； X4が Nまたは CR4 (但し、 R4は水素原子または C JL— 6アルキル基である） である場合、
Rは下記置換基を除く。
Figure imgf000008_0001
(式中、
Zは水素原子、 ハロゲン原子、 下記置換基群 （ひ） から選択される置換基を有 していてもよい C JL— 6アルキル基、 下記置換基群 (β) から選択される置換基 を有していてもよい— O— Cuアルキル、 下記置換基群 (β) から選択され る置換基を有していてもよい一 S - C — 6アルキルまたは C 3— 8シクロアルキ ル基であり ；
置換基群 （ ） はハロゲン原子、 水酸基及び- 0_C アルキルであり ； 置換基群 （)3) は水酸基及び- 0— 一 6アルキルである） 〕
で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそ れらのプロドラッグ；
[2] Rが下記置換基群 （B) から選択される同種または異種の基 1〜3個 有していてもよいフエニル基である、 前記 [1] 記載の含窒素複素環誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
置換基群（B) はハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、 - G -OG2、 - SG2、 一 N (G2) 2、 — G3OG4、 -G3N (G4) 2、 — C (=0) G2、 — C (=〇） OG2、 -C ( =〇) N (G2) 2、 - S (=0) 2G2、 — S ( = 0) 2OG2、 一 S (=0) 2N (G2) 2、 -S (=〇） G -OC (=0) G1, -OC (=0) N (G2) 2、 — NHC (=0) G2、 -OS (=0) 2 G -NHS (=0) 2G 1及び _C (=0) NHS (=0) 2G1である。
(置換基群 （B) 中、
G1は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C ;L_6アルキル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6 _ i 0ァリール基、下記置換 基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄_9ヘテロァリール基であり ； G2は水素原子、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— eアルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置 換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) 力、 ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 10ァリ一 ル基、 下記置換基群 (D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— gヘテロァリ ール基であり、但し、 G2が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なってい てもよく ；
03は〇1—6ァルキル基でぁり ；
G4は下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい Ci— eアルキル基であり、但し、 G4が置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよく ；
置換基群 （C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -OG 6、 - SG6、 - N (G6) -C (=0) G6、 -C ( = 0) OG6、 - C (=0) N (G6) 2、 -S (=0) 2G6、 - S (=0) 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 — S (=〇） G5、 _〇C (=〇） G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) Gb、 —OS (=〇） 2Gb、 -NHS (=0) 2G5及び一 C (-O) N HS (=0) 2G5であり、
置換基群（D) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 _G5、 -〇G6、 -SG6、 一 N (G6) 2、 — C (=0) G6、 — C ( = 0) OG6、 — C (=0) N (G6) 2、 - S (=0) 2G6、 - S (=0) 2OG6、 - S (-0) 2N (G6) 2、 - S (- O) G5、 -OC (=0) G5、 -OC (=〇） N (G6) 2、 — NHC (=〇） G
、 一 OS (=0) 2GG55、 -—NNHHSS ((==00)) 29G0及び- C (=0) NHS (=0)
2G5である。
(置換基群 （C) 及び Z又は （D) 中、
05は。1—6ァルキル基、 c2— 6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 c3― シクロアルキル基、 Ce— i。ァリ一ル基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基また は (^— 9ヘテロァリール基であり ；
G 6は水素原子、 C^— eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル 基、 C3_8シクロアルキル基、 C6— i。ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロアル キル基または — 9ヘテロァリール基であり、但し、 G6が置換基中に複数存在 する場合は同一でも異なっていてもよい） ）
[3] 前記 [1] または [2] 記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医 薬組成物；
[4] ヒト SGLT2活性阻害剤である、 前記 [3] 記載の医薬組成物； [5] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [4] 記載の 医薬組成物；
[6] 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高イン スリン血症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、 前記 [5] 記載の医薬組成物；
[7] 高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、 前記 [6] 記載の医薬組成 物；
[8] 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 前記 [6] 記載の 医薬組成物；
[9] 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、 前記 [6] 記載の医薬組成 物；
[10] 前記 [1] または [2] 記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することから なる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[11] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 前記 [1] または [2] 記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[12] (a) 前記 [1] または [2] 記載の含窒素複素環誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b) イン スリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、 インス リン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻 害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻 害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一 ゼ阻害薬、 B干糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キ ナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類 縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァ ミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウ ムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化酵素阻 害薬、 V—ァセチル化ー《—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィ ンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ 一 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 i3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモ ン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ —ムトリダリセリドトランスファープロティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害 薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕 ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 0! 2—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ 化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬；
[ 1 3 ] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、 前記 [ 1 2 ] 記 載の医薬；
[ 1 4 ] ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナ ィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテイン チロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グ ルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻 害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 J3干糖新生阻害薬、 D—カイロイノ シトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチド― 1類縁体、グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が糖尿 病である、 前記 [13] 記載の医薬；
[15] (b) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナ イド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテイン チロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グ ルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻 害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノ シトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択され る少なくとも 1種の薬剤である、 前記 [14] 記載の医薬；
[16] (b) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナ ィド薬、 ィンスリン分泌促進薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からな る群より選択される薬剤である、 前記 [15] 記載の医薬；
[17] (b) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナ ィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテイン チロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グ ルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻 害薬、 ピルピン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノ シ卜一ル、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ーひ一リンクトーアシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 128、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中 性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセ リン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が 糖尿病性合併症である、 前記 [13] 記載の医薬；
[18] (b) 成分が、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換 酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容 体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 前記 [17] 記載の医薬；
[19] (b) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナ イド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕 ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスフ ァ夕—ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6― ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルピン 酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン 様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類緣体、 ァミリンァゴニスト、 /33—アドレナリン受容体ァゴニストおよ び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖 症に起因する疾患が肥満症である、 前記 [13] 記載の医薬；
[20] (b) 成分が、 33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 前記 [19] 記載 の医薬；
[21] 食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト、 ノルアドレナリン再吸収阻害 薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 ひ —アドレナリン受容体ァゴニスト、 β 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 カンナピノイド受 容体アンタゴニス卜、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス.ト、 Η 3—ヒスタミン アン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブチン受容 体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト、 α—メラニン細胞剌激ホル モン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシ卜ニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト、 コルチ コトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコト 口ピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトスタチン、 ソマトス夕 チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラ一 ゼ活性化べプチド、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファク 夕一、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニュ一 口ペプチド Υアンタゴニス卜、 ォピオイドペプチドアンタゴニスト、 ガラニン アン夕ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴ 二スト、 ァグ一チ関連蛋白阻害薬およびォレキシン受容体アンタゴニス卜より なる群から選択される薬剤である、 前記 [ 2 0 ] 記載の医薬；
[ 2 2 ] ( a ) 前記 [ 1 ] または [ 2 ] 記載の含窒素複素環誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b ) イン スリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻 害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻 害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一 ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キ ナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類 縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァ. ミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プ 口ティンキナ一ゼ c阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウ ムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻 害薬、 V—ァセチル化ー a;—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 ィ ンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5 _ヒドロキシ 一 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 ；3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモ ン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ —ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害 薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕 ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ 化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することか らなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[ 2 3 ] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための、 （a ) 前記 [ 1 ] または [ 2 ] 記載の含窒素複素環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b ) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻 害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻 害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナー ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キ ナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチドー 1類 縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァ ミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウ ムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻 害薬、 N—ァセチル化 _ —リンクトーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、 ィ ンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 iS 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモ ン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ —ムトリグリセリドトランスファープロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害 薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕 ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 -アドレナリン受容体 ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ 化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等 に関するものである。
本発明において、 じト 6アルキル基とは、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 プチル基、 ィソブチル基、 s e c -ブチル基、 t ε r tーづ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 e r —ペンチル 基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい う。 C 2— 6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1 _プロぺニル基、 イソ プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭 素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C 2— 6アルキニ ル基とは、 ェチニル基、 2 _プロピエル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝 分かれ状のアルキニル基をいう。 c 2_ 7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサノ ィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状若しくは枝分かれ状のァシル基をいう。 C 3— 8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基またはシクロォクチル基をいう。 C 6 —ェ。ァリール基とは、 フエニル基またはナフチル基をいう。 C 2— 9ヘテロシク 口アルキル基とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テ卜ラヒドロフラン、 テト ラヒドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォ キサゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン等の、 酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜 2個環内 に含む 3〜 8員のへテロシクロアルキル環から派生される基、 又はシクロへキ サン環、 ベンゼン環、 ピリジン環等の脂肪族又は芳香族の炭素環又は複素環が 縮合した 5又は 6員の上記へテロシクロアルキル環から派生される基をいう。 C i— 9ヘテロァリール基とは、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾール、 フラザン等の、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択さ れる同種または異種のへテロ原子を 1〜 4個環内に含む 5又は 6員のへテロア リール環から派生される基、 又はベンゼン環、 ピラゾール環、 ピリジン環等の 5又は 6員環の芳香族の炭素環又は複素環が縮合した上記へテロアリ一ル環か ら派生される基をいう。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子ま たはヨウ素原子をいう。
本発明において、 プロドラッグとは、 生体内において活性本体である前記一 般式 （I) で表される含窒素複素環誘導体に変換される化合物をいう。 前記一 般式 （I) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩 のプロドラッグとしては、 例えば、 一般式
Figure imgf000019_0001
(式中、
Pはプロドラッグを構成する基であり ；
X1、 X2、 X3、 X4及び Rは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。 プロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C 2— 20ァシル基、 じ丄— 6ァ ルキルー 0 _ C 2— 7ァシル基、 c 6アルキル一 oc ( = o) _c2— 7ァシル 基、 — 6アルキル _〇C (=〇) ―、 CY_Qアルキル—〇一 C i— 6アルキル -oc (=o) 一、 ベンゾィル基、 C2— 7ァシルー 0—メチル基、 1— (c2— 7ァシル _o— ) ェチル基、 （^_6アルキル— OC (=0) 〇_メチル基、 1 _ (Ci— 6アルキル一〇c (=o) 0 -) ェチル基、 c3— 8シクロアルキル一〇
C (=0) O—メチル基、 1一 （C3— 8シクロアルキル一〇C (=0) o—） ェチル基、 各種アミノ酸、 リン酸誘導体又はケィ皮酸誘導体と縮合したエステ ル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙 げることができ、 C2— 7ァシル基、 C丄— 6アルキル一 O - C 2— 7ァシル基、 C ^6アルキル—OC (=〇） 一 C2— 7ァシル基、 Ci— 6アルキル一 OC (=0) 一、 — 6アルキルー0—（ 丄— 6アルキル一〇C (=0) 一、 ベンゾィル基、 C2一 7ァシルー〇—メチル基、 1— (C2— 7ァシル— 0_) ェチル基、 （： 丄— 6 アルキル一 oc (=o) 〇一メチル基、 1一 （C JL— 6アルキル—OC (=0) 〇一） ェチル基、 C3_8シクロアルキル一 OC (-0) O—メチル基、 1一 （C 3— 8シクロアルキル— OC (=0) 0—） ェチル基、 各種アミノ酸と縮合した アミド基等のプロドラッグにおいて通常使用することができるァミノ基の保護 基を挙げることができる。 また、 C2— 7ァシルー O—メチル基、 1— (c2_7 ァシル _o—） ェチル基、 ^— 6アルキル一 oc (=o) O—メチル基、 1_
((：1_6ァルキル—0じ (=o) O— ) ェチル基、 C3_8シクロアルキル一 0 c (=o) 〇—メチル基、 1一 （C3— 8シクロアルキル— OC (=〇） 〇_) ェチル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができるスルホンアミド 基の保護基等を挙げることができる。 更には、 プロドラッグを構成する基とし ては、 ダルコピラノシル基、 ガラクトピラノシル基等の糖残基を挙げることが でき、 例えば、 ダルコピラノシル基の 4位又は 6位の水酸基に導入して使用す ることできる。 本発明の化合物の内プロドラッグにおいては、 プロドラッグを 構成する基は任意の水酸基、 アミノ基又はスルホンアミド基等に位置すること ができ、 また複数でも構わない。 尚、 C2— 20ァシル基とは、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ピバロイル基、 へキ サノィル基、 ラウロイル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ステアロイル 基等の炭素数 2〜20の直鎖状若しくは枝分かれ状のァシル基をいう。
水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 ーメトキシベンジル基、 —二トロべ ンジル基、 メトキシメチル基、 メチル基、 ァセチル基、 t e r —プチルジメ チルシリル基、 ァリル基、 ベンゾィル基、 ピバロイル基、 ベンジルォキシカル ポニル基、 2—トリメチルシリルエトキシメチル基等の一般的に有機合成反応 において用いられる水酸基の保護基をいう。 チオール基の保護基とは、 ベンジ ル基、 —メトキシベンジル基、 —二トロべンジル基、 ァセチル基、 ベンゾ ィル基、 ビバロイル基、 ベンジルォキシカルポニル基等の一般的に有機合成反 応において用いられるチオール基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベ ンジルォキシカルポニル基、 e r —ブトキシカルポニル基、 ベンジル基、 —メトキシベンジル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル基等の一般的に 有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。 カルボキシ基の保 護基とは、 ベンジル基、 e r —プチルジメチルシリル基、 ァリル基等の一 般的に有機合成反応において用いられるカルポキシ基の保護基をいう。
本発明の前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体としては、 各種ピ リジン誘導体、 各種ピリダジン誘導体、 各種ピリミジン誘導体、 各種ピラジン 誘導体、 各種トリアジン誘導体、 各種テトラジン誘導体を例示することができ る。 また、 当該化合物において互変異性体が存在する場合、 本発明においては 何れの互変異性体も含む。
本発明の前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体及びそのプロドラ ッグは、 例えば、 下記のスキーム 1により表される反応に従い製造することが できる。
スキーム
Figure imgf000022_0001
[工程 1 ]
糖供与体
Figure imgf000022_0002
[工程 2]
加水分解
[工程 3] 前記一般式 （I) の プロドラッグィ匕 のプロドラッグ
例： p— γ1 (IV)
Figure imgf000022_0003
(式中、 Lは水酸基の保護基であり ； Pはプロドラッグを構成する基であり ； Y1は塩素原子、 臭素原子等の脱離基であり ； X X2、 X3、. X4および Rは 前記と同じ意味をもつ）
工程 1
前記一般式 ( I I I ) で表されるアルコール化合物又はその塩を、 ァセトブ 口モー —D—グルコース等の糖供与体を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 酸 化銀等の銀塩、 または炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下に配 糖化させることにより相当する前記一般式 ( I I ) で表される化合物を製造す ることができる。 配糖化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニト リル、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 トルエン、 N, V—ジメチルホル ムアミドまたはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常室温 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異な るが、 通常 2時間〜 2日間である。
工程 2
前記一般式 (I I)で表される化合物をアル力リ加水分解させることにより、 前記一般式 （I) で表される本発明の含窒素複素環誘導体を製造することがで きる。 加水分解反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタ ノール、 テトラヒドロフラン、 水、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることが でき、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 反応時間は通 常 o°c〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異 なるが、 通常 30分間〜 6時間である。
工程 3
前記一般式 (I) で表される含窒素複素環誘導体の水酸基に、 例えば、 前記 一般式 （I V) で表される水酸基への保護基導入試薬を用いて、 常法に従い通 常プロドラッグにおいて使用可能な水酸基の保護基を導入することにより前記 一般式 （I) で表される含窒素複素環誘導体のプロドラッグ （例えば、 前記一 般式 （l a) のプロドラッグ） を製造することができる。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 2により表される反 応に従い製造することができる。 スキ一ム 2
Figure imgf000024_0001
[工程 4]
酸化
Figure imgf000024_0002
(式中、 Μ1は水酸基の保護基であり ； Μ2は水素原子または水酸基の保護基で あり ； X1、 X2、 X3、 X4および Rは前記と同じ意味をもつ）
工程 4
前記一般式 (V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 De s s— Ma r t i n試薬を用いて酸化することにより前記一般式 (V I) で表される化合物を 製造することができる。 酸化反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩ィ匕 メチレン、 クロ口ホルム、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反 応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。
工程 5
前記一般式 （V I) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の 存在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水 素雰囲気下接触還元するか、 2) 還元剤を用いる還元反応により、 前記一般式 (I I I) で表される化合物を製造することができる。 1) の接触還元に用い られる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 またはそれらの混合溶媒等を挙げるこ とができ、 反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 2) の還元剤を用いる還元反応は、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 三フッ 化ホウ素等のルイス酸の存在下、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の還元剤を 用いることにより行うことができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時 間〜 1日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 3により表される反 応に従い製造することもできる。
スキーム _3
Figure imgf000025_0001
(式中、 M1 X1、 X2、 X3、 X4および Rは前^と同じ意味をもつ） 工程 6
前記一般式 (V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在下 または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲 気下接触還元することにより、 前記一般式 (I I I) で表される化合物を製造 することができる。接触還元に用いられる溶媒としては、例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 ま たはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常 0 °C〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 7
前記一般式 (V)で表される化合物の保護基 M1を常法に従い除去することに より前記一般式 (VI I) で表される化合物を製造することができる。
工程 8
前記一般式 (V I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素 雰囲気下接触還元することにより、 前記一般式 （I I I) で表される化合物を 製造することができる。 接触還元に用いられる溶媒としては、 例えば、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノ一 ル、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常 0°C〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 30分間〜 1日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 (I l i a) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 4により表される反応に従い製造することもで きる。
スキーム 4
Figure imgf000027_0001
[工程 10 ]
-ル
Figure imgf000027_0002
(式中、 Y 2は塩素原子または臭素原子であり ； R2および Rは前記と同じ意味 をもつ）
工程 9
前記一般式 (V I I I) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 リチウム 2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジンアミドを通常 _ 100〜― 50°Cに て通常 10分間〜 2時間反応させた後、 前記一般式 (I X) で表される化合物 を反応混合物に加え、 通常— 100°C〜室温にて反応させることにより、 前記 一般式 (X) で表される化合物を得ることができる。 用いられる不活性溶媒と しては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 縮合反応における反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 6時 間である。 工程 10
前記一般式 （X) で表される化合物とベンジルアルコールとを、 トルエン、 ベンゼンなどの溶媒中、 トリス 〔2— （2—メトキシェトキシ） ェチル〕 アミ ンの存在下、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いて反応させることにより、 前記一般 式 （X I) で表される化合物を製造することができる。 反応温度は通常室温〜 還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異 なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 11
前記一般式 （X I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在 下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰 囲気下接触還元することにより、 前記一般式 (I l i a) で表される化合物を 製造することができる。 接触還元に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノ —ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノー ル、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 (I I I b) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 5により表される反応に従い製造することもで きる。 スキーム 5
Figure imgf000029_0001
(式中、 R5は低級アルキル基であり ； Υ3はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり； R2、 ： 4および Rは前記と同じ意味をもつ） 工程 12
前記一般式 (X I I) で表される化合物を、 1) 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 N, i —ジメチルァセ トアミド等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 ί e r ί—ブトキシカリウム等の塩 基の存在下に前記一般式 （X I I I) で表されるベンジル誘導体と縮合させる か、 2) テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 Ν, V—ジメチルホルムァ ミド、 N, iV—ジメチルァセトアミド等の溶媒中、 リチウムプロミド或いはリ チウムクロリドの存在下または非存在下、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリ ェチルァミン、 1， 8ージァザビシクロー 〔5， 4, 0〕 一 7—ゥンデセン等 の塩基を用いて前記一般式 (X I I I) で表されるベンジル誘導体と縮合させ ることにより、 前記一般式 （X IV) で表される化合物を製造することができ る。 反応 1) における反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用 する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間であ る。 また反応 2) における反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが通常 1時間〜 1日間で める。
工程 1 3
前記一般式 （X I V) で表される化合物と前記一般式 （XV) で表される化 合物またはその塩とを、 アルコール系溶媒中、 ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムエトキシド等の塩基の存在下、 または非存在下に反応させることにより、 前記一般式 （I I I b ) で表される化合物を得ることができる。 反応に用いら れるアルコール系溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。 反応温度は通常室温 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異な るが、 通常 2時間〜 2日間である。
前記製造方法 （スキーム 1 ) において出発原料として用いられる前記一般式 ( I I I ) で表される化合物のうち、 下記一般式 （I I I c ) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 6により表される反応に従い製造することもで きる。
スキーム 6.
Figure imgf000031_0001
(式中、 R4、 R5および Rは前記と同じ意味をもつ）
工程 14
前記一般式 (XV I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ポランーテトラ ヒドロフラン錯体、 ポラン—ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 (XV I I)で表される化合物を得ることができる。 還元反応時に用いる不活性溶媒としては、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。 反応温度は 通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度に より異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 尚、 前記一般式 (XVI) で表さ れる出発物質は、 市販品を用いるか、 或いは文献記載の方法またはそれと類似 した方法に従い反応させることにより得ることができる （例えば、 J . Or g. Ch em. , Vo l. 37， pp. 555 - 559 (1972) 、 S YNLE TT, pp. 137— 138 (1993) ) 。
工程 15
前記一般式 （XV I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 De s s— M a r t i n試薬を用いて酸化することにより前記一般式 （XV I I I) で表さ れる化合物を製造することができる。 酸化反応時に用いちれる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 またはそれらの混合溶媒等を挙げるこ とができ、 反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 工程 16
前記一般式 (XV I I I) で表される化合物を、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ベンゼン、 またはそれらの混合溶媒中、 ヒドラジンまたはその水和 物若しくはその塩と反応させ環化した後、 メタノール、 エタノール等のアルコ ール系溶媒中、 二酸化セレン等を用いて酸化することにより前記一般式 (I I I c) で表される化合物を得ることができる。 環化反応における反応温度は通 常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 酸化反応における反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 30分間〜 2日間である。
前記製造方法 （スキーム 2) において出発原料として用いられる前記一般式 (V) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 7により表される反応に 従い製造することができる。 スキーム
Figure imgf000033_0001
[工程 17]
保護基の導入
Figure imgf000033_0002
(式中、 X1、 X2、 X3、 X4、 Rおよび Μ1は前記と同じ意味をもつ） 工程 17
前記一般式（XX) で表される化合物の水酸基に、 保護基 Μ1を常法に従い導 入することにより前記一般式 (XXI) で表される化合物を製造することがで さる。
工程 18
前記一般式 (XX I) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 t e r t_ ブチルリチウム、 _ブチルリチウム等の有機リチウムを通常 _ 100〜0°C にて通常 10分間〜 2時間反応させた後、 前記一般式 (I X) で表される化合 物を反応混合物に加え、 さらに— 10 o°c〜室温にて反応させることにより、 前記一般式 (V) で表される化合物を得ることができる。 当該反応に用いられ る不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジ メトキシェタン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 縮合反応に おける反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 30分間〜 6時間である。 ' 前記製造方法 （スキーム 2) において出発原料として用いられる前記一般式 (V) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 8により表される反応に 従い製造することもできる。
スキーム _8
Figure imgf000034_0001
(式中、 Zは MgB r、 MgC l、 Mg Iまたはリチウム原子であり ； X1、 X 2、 X3、 X4、 Rおよび M1は前記と同じ意味をもつ）
工程 19
前記一般式 (XXI) で表される化合物と前記一般式 (XX I I) で表され る化合物とを、 不活性溶媒中、 縮合させることにより前記一般式 (V) で表さ れる化合物を得ることができる。縮合反応時用いられる溶媒としては、例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 または それらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常— 100°C〜室温で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 30分間〜 6時間である。
前記製造方法 （スキーム 8) において出発物質として用いられる前記一般式 (XXI) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 9により表される反 応に従い製造することができる。
スキーム 9
Figure imgf000035_0001
(XX)
[工程 20]
ホルミル化
Figure imgf000035_0002
畢 庠
[工程 21] [工程 23]
保護基の導入 保護基の導入
Figure imgf000035_0003
(式中、 X1、 X2、 X3、 X4、 R5および M1は前記と同じ意味をもつ） 工程 20
前記一般式 （XX) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 t G r ーブ チルリチウム、 _π—プチルリチウム等の有機リチウムを通常一 100〜0°Cに て通常 10分間〜 2時間反応させた後、 N, —ジメチルホルムアミドを反応 混合物に加え、 さらに通常一 100 °C〜室温にて通常 30分間〜 1日間反応さ せ、 次いで反応混合物を酸性水溶液で処理することにより、 前記一般式 （XX I) で表される化合物を得ることができる。 用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、酸性水溶液は、例えば、酢酸、 塩酸、 コハク酸、 シユウ酸等の水溶液等を挙げることができる。 酸性水溶液で の処理時間は用いる酸性水溶液の種類、 反応温度により異なるが、 通常 5分間 〜30分間である。
工程 21
前記一般式 （XX I I) で表される化合物の水酸基に、 保護基 M1を常法に従 い導入することにより前記一般式 （XX I I I) で表される化合物を製造する ことができる。
工程 22
前記一般式 （XX I I I) を、 不活性溶媒中、 水素化ジイソブチルアルミ二 ゥム等の還元剤を用いて還元することにより、 前記一般式 (XX I) で表され る化合物を得ることができる。 反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 テ トラヒドロフラン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ る。 反応温度は通常一 10 o°c〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 6日間である。
工程 23
前記一般式 (XX I V) で表される化合物の水酸基に、 保護基 M1を常法に従 い導入することにより前記一般式 (XXV) で表される化合物を製造すること ができる。
工程 24
前記一般式 (XXV) を、 1) 不活性溶媒中、 水素化ジイソプチルアルミ二 ゥム等の還元剤を用いて還元した後、 2) 不活性溶媒中、 De s s— Ma r t i n試薬等の酸化剤を用いて酸化することにより前記一般式 （XX I) で表さ れる化合物を得ることができる。 還元反応時に用いられる溶媒としては、 例え ば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げる ことができ、 反応温度は通常— 20°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 また、 酸化反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン等を挙げることができ、 反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時 間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1 日間である。
前記製造方法において水酸基、 チオール基、 アミノ基及び Z又はカルポキシ 基を有する化合物は、 必要に応じて適宜常法に従い任意に保護基を導入した後 反応に供することができる。 また、 保護基は後の任意の工程において適宜常法 に従い除去することができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物 は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグは、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 こ のような塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンス ルホン酸、 —トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒 石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 —メチル—D—ダルカミン、 N, Ν' —ジ ベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエタノール、 トリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙げること ができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグには、 水やエタノール等の医薬品として許 容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 ，
本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグのうち、 ダルコピラノシルォキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合 物には、 配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、 それらの光学異性体 の混合物であつても構わない。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグは、 優れたヒト S G L T 2活性阻害作用により血糖降下作用を発揮する ことができる。 それ故、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高ィンスリン血症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性 動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 髙尿酸血症、 痛風等の高血糖症 に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 S G L T 2活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の^合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ
—ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール (D— c h i r o i n o s i t o 1 ) 、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリンァゴニス ト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物 （a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o du c t s) 生成阻害薬、 プロティンキナ一ゼ C阻 害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴ 二スト、 転写因子 NF— / c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化 一 α—リンクト一アシッド一ジぺプチダーゼ (Ν— a c e t y l a t e d-a - 1 i n k e d- a c i d-d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 ィンスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子 （PDGF) 、 血小板由来成長因子 （PD GF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDGF— AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5— ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 EGB— 7 6 1、 ビモクロモル （b i m o c l o m o l ) 、 スロデキシド ( s u l o d e x i d e ) 、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリダリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮枋薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げること ができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリー体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸ロシグリタゾン、ダルダリ夕ゾンナトリゥム、 G I _262570、 ィサグリタゾン U s ag l i t a z one) 、 LG_ 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF_2189、 CLX - 0921、 CS - 011、 GW- 1929, シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P—221 等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体《ァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 NN— 622、 CLX— 0940、 LR — 90、 SB— 219994、 DRF_4158、 DRF—MDX8等のペル ォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αΖτァゴニス卜、 ALRT— 268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 AGN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （bexa r o t ene) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 〇NO—5816、 MBX— 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX- 0901, CRE— 1633、 NN- 2344, BM — 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX- 0900, M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR— H049020、 GW— 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂 血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また抹消におけるインスリン刺激伝達機 構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢進し 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置 に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CK D— 711、 エミグリテ一卜、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MD L - 7 3 , 9 4 5等の《—ダルコシダーゼ阻害薬、 A Z M— 1 2 7等の《_ァ ミラ一ゼ阻害薬等が挙げられる。 糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また食物中 に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、 体内へのグルコース の吸収を遅延または阻害することから、 糖尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ま しい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 高 インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改 善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、グリブリド（ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1—プチルー 3 _メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポル ヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 グリソキセピド、 グリブチアゾール、 グリ ブゾール、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ タミド、 トルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レパグリニド等が挙げられる。 インスリン分泌促進薬は、 特には 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また塍臓 /3細胞に作 用しィンスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖 尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来のィ ンスリン、 ヒトインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿 病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代謝異常の処 置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 B AY— 2 7— 9 9 5 5、 NN C一 9 2— 1 6 8 7等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 TER_17411、 L— 783281、 KRX_ 613等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P— 32/98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ —ゼ— 1 B阻害薬としては、 PTP— 112、 OC_86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、 フルク I ^一ス一ビスホスファタ ーゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナ一ゼ阻害薬としては、 A ZD— 7545等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体と しては、 ェキセンジン _ 4 (e xend i n— 4) 、 C J C一 1131等が挙 げられ、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 L Y- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体またはアミリンァゴ 二ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ ース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、 特には糖尿病、 糖 尿病性合併症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖 代謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD— 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 IDD— 598、 フィダレスタツ ソルビニール、 ポナルレスタツト （pon a l r e s t a t) 、 リサレスタツ r i s a r e s t a t 、 セナレスタツ (z en a r e s t a t) ナルレスタツト (mi na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 15 67、 イミレスタツト （imi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 A D— 5467、 ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 2 10、 JTT一 81 1、 リンドルレス夕ット （ 1 i n d o 1 r e s t a t) 力 S 挙げられる。 アルドース還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認め られる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積 される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下さ せることから、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB—9195、 A LT— 946、 ALT- 711、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により宂進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナ一ゼ C阻害薬としては、 LY_333531、 ミドスタウリ ン等が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の宂進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。 .
ァ一ァミノ酪酸受容体ァン夕ゴ二ストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポ夕 ム （d e X 1 i p o t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 V—ァセチル化—ひ—リンクトーァシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバス夕チンナトリウム、 口バス夕チン ( 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバスタ チンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 831 01、 BB_476、 L— 669262、 S— 2468、 DMP_565、 U
— 20685、 BAY— x— 2678、 BAY— 10— 2987、 ピタバス夕 チンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン （c o 1 e s t 0 l on e) 、 ダルバス夕チン （d a 1 V a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メ パスタチン、 クリルバス夕チン （c r i 1 V a s t a t i n)'、 BMS— 18 0431、 BMY- 21950、 ダレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY
- 22089, ベルパスタチン （b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂血 症、 高コレステロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザ ' ィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることか ら、 高脂血症、 高コレステロール血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症の処置に更に 好ましい。
フィブラ一ト系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニ フィブラ一ト、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ ノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL—157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性 動脈硬化症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性化や 脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂血症、 高トリグリセリド血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
j33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL—28410、 SR— 58611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS - 19444 9、 BRL— 37344、 CP - 331679、 CP 114271、 L- 7 50355、 BMS- 187413, SR - 59062A、 BMS— 2102 85、 LY— 377604、 SWR- 0342 S A, AZ— 40140、 SB — 226552、 D— 7114、 BRL- 35135, FR_ 149175、 BRL— 26830 A、 CL一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427 353、 N— 5984、 GW— 2696、 YM 178等が挙げられる。 β 3 -ァ ドレナリン受容体ァゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好まし く、また脂肪における 33—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によ りエネルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC_147、 PD— 132301 - 2、 DUP— 129、 U— 73482、 U— 76807、 RP— 70676、 P - 06139、 CP — 113818、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY— 455、 LS_3115、 FR— 145237、 T— 2 591、 J一 104127、 R - 755、 FCE - 28654、 YI C— C8 —434、 アバシミブ （av a s imi b e) 、 C I— 976、 RP— 644 77、 F— 1394、 エルダシミブ（e l d a c imi b e) 、 CS— 505、 CL一 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ （l e c imi b i d e) 、 447 C 88、 YM— 750、 E— 5324、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ （e f l u c imi be) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂血症、 高コレステ ロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 またァ シルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより 血中コレステロールを低下させることから、 高脂血症、 高コレステロール血症 の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リバ一ゼ阻害 薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM_ 131、 RED— 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD - 9720、 RPR - 107393、 ER - 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロ一ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT - 102 - 279等が挙げられ、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害 薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC_ 795、 JTT— 705、 C P— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の 処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト（特に 5HT2C—ァゴニスト）、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 αエーアドレナ リン受容体ァゴニスト、 β 2—ァドレナリン受容体ァゴニス 1、、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 Η3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レプ チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特 に MC3— Rァゴニスト、 MC4—Rァゴニスト） 、 α—メラニン細 JI包剌激ホ ルモン、 コカイン一アンドアンフェタミンーレギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C CK_ Αァゴニスト） 、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放 出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトスタチン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リーニュ一トロピックファクター、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテ ンシン、 ソーバジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニス卜、 ォピオイドべプチ ドアンタゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとし ては、 イノトリプタン、 (+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアド レナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げ られ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が 挙げられ、 i32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デ キストロアンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフエ 夕ミン、 フェンジメ卜ラジン、 フェンメ卜ラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ ニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴ 二ストとしては、 ER—230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチンが 挙げられ、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニストとしては、 リモナバント等が 挙げられ、 rーァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマート等が 挙げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT_ 2394等が挙げら れ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK一 Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP 一 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I— 248573、 GW- 7178, G I - 181771、 GW- 7854, A - 71378等が 挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819 _A、 PD— 160170、 NGD— 95— 1、 B I BP— 3226、 122 9一 U— 91、 CGP— 71683、 B I BO- 3304, CP— 67190 6— 01、 J一 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高 トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節 系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害する ことによって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の 処置に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノプリルナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル、 等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特に は糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 10 0240、 ファシドトリル （f a s i do t r i 1) 、 サムパトリラート、 G W-66051 IX, ミキサンプリル （mi xanp r i l) 、 SA- 706 0、 E— 4030、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェン ドぺプチダ一ゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 口サルタンカリウム、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3174、 L— 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT一 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR— 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。 エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-35 066、 SM— 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト としては、 L一 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B Q - 610、 TA— 0201、 SB - 215355、 PD - 180988、 シ タクセンタンナトリウム （s i t ax s e n t an) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s en t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テ ゾセンタンナトリウム （t e z o s e n t an) 、 J一 104132、 YM— 598、 S_0139、 SB— 234551、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 B MS-207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロル夕リドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレタ二 ド、 フロセミド、 ブメタ二ド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—《、 PNU— 80873 A、 イソソルビド、 D—マンニト一ル、 D—ソルビトール、 フルクトース、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 OPC— 31260、 リキシバプタン （1 i x i v ap t an) 、 塩酸 コニパプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ 血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血 圧を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処 置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸ベラパミ一ル、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロール、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプ ロロ一ル、 カルベジロール、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ —ル、 塩酸べ夕キソロール、 ピンドロ一ル、 塩酸ター夕トロール、 塩酸べバン トロール、 マレイン酸チモロ一ル、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 —ル、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 ひ 2—ァドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 C H F— 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o x o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ一 ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ一ル、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテローム性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロ シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ ース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ _ 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グ ルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミ リン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より 選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリ ン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容 体キナ一ゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ _ 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フ ルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 月干糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グル 力ゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリン ァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィ ンスリン分泌促進薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿 病性合併症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 ダル カゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチ ジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテ
'ーゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ 阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 グルカゴン様べプチドー 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニス 卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻 害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーアミノ酪 酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F _ /c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 T —ァセチル化 _ α—リンクト―ァ シッドージべプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ—1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻 害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ―ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体括抗薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、 肥満症 の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ _ 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカ ゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 ）3 3—アドレナリン受容体ァゴニストお よび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせ るのが好ましく、 β 3 -ァドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。 ·
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することによ 製造する ことができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式（ I )で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および 治療の程度等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0 . 1〜1 0 0 O m gの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0 . 0 l〜3 0 0 m gの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の 化合物の投与量は、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量す ることができる。 実施例
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発 明はその内容に限定されるものではない。 実施例 1
Figure imgf000054_0001
第 1工程
2—ベンジルォキシ— 4, 6ージメチルピリジン一 3—ィル = 3 _フルオロー 4—メチルフエ二ル=メタノール
1ーブロモー 3—フルオロー 4一メチルベンゼン （0. 53 g) 、 金属マグ ネシゥム （0. 069 g) 、 触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン （5m L) より常法に従いグリニャール試薬を調製した。 このグリニャール試薬のテ トラヒドロフラン溶液に、 0°Cで 2—ベンジルォキシー 3—ホルミル— 4， 6 —ジメチルピリジン (0. 34 g) のテトラヒドロフラン (5mL) 溶液を加 えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌後、 飽和アンモニゥム水溶液および水を 加え、 ジェチルェ一テルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =6/1) にて精製し標記化合物 （0. 3 9 g) を得た。
第 2工程
3一 (3 _フルオロー 4一メチルベンジル) 一 4， 6—ジメチルー 1 ピリ ジン一 2一オン
2一ベンジルォキシ— 4， 6—ジメチルピリジン— 3—ィル = 3 _フルォロ 一 4—メチルフエ二ル=メタノール （0. 39 g) のエタノール （ 1 OmL) 溶液に触媒量のパラジウム炭素末を加え、窒素気流下、室温にて一晩撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液の溶媒を留去し標記化合物 （0. 22 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.14 (3H, s), 2.20 (3H, d, J-l.1Hz), 2.22 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 6.95-7.10 (1H, m) 第 3工程
2 - (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー iS _D—ダルコピラノシルォ キシ) - 3 - ( 3一フルオロー 4一メチルベンジル) -4, 6—ジメチルピリ ジン
3— （3—フルオロー 4_メチルベンジル） —4， 6—ジメチル— 1 —ピ リジン— 2—オン（0. 08 g)およびァセトブロモ—α—D—グルコース（0. 15 g) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 炭酸銀 （0. 090 g) を加え遮 光下、 室温にて一晩撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液をァミノプロピルシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） にて精製し、標記化合物（0. 17 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.78 (3H, s), 2.00 (3H, s)， 2.04 (3H， s), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17-2.20 (3H, m), 2.38 (3H, s)， 3.79 (1H, d, J-15.7Hz), 3.93 (1H, ddd, J=2.5, 4.7, 10.1Hz), 3.97 (1H, d, J=15.7Hz), 4.13 (1H, dd, J=2.5, 12.3Hz), 4.25 (1H, dd, 7， 12.3Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 5.25-5.40 (2H, m),
6.15-6.25 (1H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 6.75-6.80 (1H， m)， 6.95-7.05 (1H, m)
第 4工程
2— （j3_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— (3—フルオロー 4一メチル ベンジル) —4， 6—ジメチルピリジン
2 - (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一) 3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 3— (3—フルオロー 4—メチルベンジル） 一 4， 6—ジメチルピ リジン （0. 17 g) のメタノール （5mL) 溶液にナトリウムメトキシド （2 8%メタノール溶液、 0. 028mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応混合物の溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩ィ匕 メチレン/メタノール =10Z1) にて精製し標記化合物 （0. 081 g) を 得た。
^-NMR (CDoOD) δ p pm： 2.17 (6H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.30-3.55 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=5.3, 11.9Hz), 3.84 (1H, dd, J=2.4, 11.9Hz), 3.94 (1H, d, J=15.6Hz), 4.06 (1H, d, J 5.6Hz): 5.85-6.00 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m) , 6.80-6.95 (2H, m) , 7.00-7.10 (1H, m) 実施例 2-3
実施例 1と同様の方法により対応する原料化合物を用いて表 記載の化合物 を合成した。
〔表 1〕
Figure imgf000056_0001
試験例 1
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト S GLT 2のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト腎由来の総 RNA (〇r i g e n e) を、 オリゴ dTをプライマ一と して逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNA ライブラリ一を錡型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト SG LT2 (ACCESS I ON： M95549, M95299) の 2番から 20 39番までの塩基配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (一） (I n V i t r o g e n) のマルチクローニング部位に揷入した。 挿入した DNA の塩基配列は、 報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 D N Aとした後、 CHO— K 1細胞にリポフエクシヨン法 （E f i e c t en e T r an s f e c t i on Re ag e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 (L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株 を得、 後述する方法にてメチルーひ一 D—ダルコピラノシドの取り込み活性を 測定した。 最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5 Eとし、 以 後、 200 gZmLの G418存在下で培養した。
3) メチル _«— D—ダルコピラノシド （α— MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 2— 5 Εを 3 X 104個 Ζ穴で播種し、 2日間培養した 後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナトリウム、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 0 mM2 - 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホ ン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e ch) の α— MGを最終濃度が 1 mMとなる ように混和して添加した。 試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、 蒸留水にて適宜希釈して 1 mM —MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、 測 定用緩衝液とした。 対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、 基礎 取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの塩化コリンを含む基 礎取り込み用緩衝液を調製した。 培養した細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝 液（a— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 1 8 O L加え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処置用緩衝 液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 L ずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 1 80 の洗浄用緩衝液 （ 10 mM非ラベル体 — M Gを含む基礎取り込み用 緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo lZL水酸化ナト リウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （P a c ka r d) に移した。
1 5 0 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 シンチ レーシヨンカウンター （P a c ka r d) にて放射活性を計測した。 対照群の 取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 1 0 0 %として、 試験化合物 の各濃度におけるメチルー α— D _ダルコピラノシドの取り込み量の割合を算 出した。 試験化合物がメチル— α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 5 0 % 阻害する濃度 （I C5Q値） を口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 2 の通りである。
〔表 2〕
Figure imgf000058_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素複素環誘導体およびその薬理学 的に許容される塩、 並びにそのプロドラッグは、 優れたヒト SGLT2活性阻 害作用を発現し、 腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させるこ とにより、 優れた血糖低下作用を発揮する。 本発明により糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供すること ができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000059_0001
〔式中、
1は^[または〇1 1でぁり
2は またはじ1 2でぁり
3は^^または(：1 3でぁり
X4は Nまたは CR4であり
但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個または 2個が Nであり ；
Rは下記置換基群 （A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （B) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6 _ i 0ァリ一ル基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄— 9ヘテロァリール基であり ； 尺1〜!^4は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子または下記置換基 群 （D) から選択される基であり ；
置換基群 （A) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1 -OG 2、 -SG2、 - N (G2) 2、 - C (=0) G2、 - C (=0) OG2、 - C (=0) N (G2) 2、 - S (=0) 2G - S (=0) 2OG2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 — S (=0) G1, — OC (=0) G1, -OC 0〇） N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS ( = 0) 2G\ -NHS (=0) 2 G1及び- C (=0) N HS (=0) であり ； 置換基群（B) はハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、 -G1 - OG2、 - SG2、 -N (G2) 2、 -G3OG4、 -G3N (G4) 2、 - C (=0) G2、 - C (=〇） 〇G2、 — C (二 O) N (G2) 2、 — S (=0) 2G2、 -S (=0) 2〇G2、 ― S (=0) 2N (G2) 2、 - S (=0) G - OC (=0) G1, - OC (=0) N (G2) 2、 — NHC (=0) G2、 —OS (=0) gG1, -NHS (=〇） 2G 1及び- C (=0) NHS (=〇） 2G1である。
(置換基群 (A) 及び Z又は （B) 中、
G1は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキ ニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6 _丄 0ァリール基、下記置換 基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 _9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい Cェ—9ヘテロァリール基であり ； G2は水素原子、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい (：ェ— 6アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置 換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アルキニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_1 Qァリ一 ル基、 下記置換基群 （D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 9ヘテロァリ ール基であり、但し、 G2が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なってい てもよく ；
03は( 1—6ァルキル基でぁり ；
G4は下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい — 6アルキル基であり、但し、 G4が置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよく ；
置換基群 （C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 -G5、 -OG 6、 -SG6、 - N (G6) 2、 -C (=0) G6、 -C (-O) OG6、 -C (=0) N (G6) 2、 - S (=0) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 - S (-0) 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 — OC (=0) G5、 —〇C ( = 0) N (G6) 2、 — NHC (=〇） G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び— C (=0) N HS (=0) 2G5であり、
置換基群（D) はハロゲン原子、ニトロ基、 シァノ基、 _G5、 -OG6、 - S G6、 — N (G6) 2、 — C (=0) G6、 — C (=〇） 〇G6、 -C (=0) N (G6) 2、 - S (=0) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 -S (=〇） 2N (G6) 2、 -S (= O) G5、 -OC (=0) G5、 -OC (=〇） N (G6) 2、 —NHC (=0) G 6、 —OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=0) NHS (=0) 2G5である。
(置換基群 （C) 及び Z又は （D) 中、
G5は C丄— 6アルキル基、 H〇_C i— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2 —6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C6— i。ァリール基、 C2_9へテ ロシクロアルキル基または — 9ヘテロァリール基であり ；
G 6は水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル 基、 C3— 8シクロアルキル基、 C6_1 0ァリ一ル基、 C2_9ヘテロシクロアル キル基または C^— 9ヘテロァリール基であり、但し、 G6が置換基中に複数存在 する場合は同一でも異なっていてもよい） ）
但し、 X1及び X3が独立して Nまたは CHであり ；
X2が Nまたは CR2 (但し、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル 基、 C Q— 8シクロアルキル基、 — O— C -eアルキル、 アミノ基、 — NH— C 2— 7ァシル、 一 NH— ^— 6アルキルまたは一 N 一 6アルキル） 2である） であり ；
X4が Nまたは CR4 (但し、 R4は水素原子または — 6アルキル基である） である場合、
Rは下記置換基を除く。
Figure imgf000062_0001
(式中、
Zは水素原子、 ハロゲン原子、 下記置換基群 （ひ） から選択される置換基を有 していてもよい Ci— eアルキル基、 下記置換基群 (β) から選択される置換基 を有していてもよい— 0— — 6アルキル、 下記置換基群 (β) から選択され る置換基を有していてもよい— S— C アルキルまたは c3— 8シクロアルキ ル基であり ；
置換基群 （ひ） はハロゲン原子、 水酸基及び- O— Ci— 6アルキルであり ； 置換基群 (β) は水酸基及び-〇一 一 6アルキルである） 〕
で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそ れらのプロドラッグ。
2. Rが下記置換基群 （B) から選択される同種または異種の基 1〜3個有 していてもよいフエニル基である、 請求項 1記載の含窒素複素環誘導体または その薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
置換基群（B)はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -OG2、 - SG2、 一 N (G2) 2、 — G3〇G4、 — G3N (G4) 2、 — C (=〇） G2、 — C (=0) OG2、 — C (=0) N (G2) 2、 -S (=〇） 2G2、 -S (=0) 2OG2、 一 S (=0) 2N (G2) 2、 -S (=0) G1, — OC (=0) G1, —〇C (=0) N (G2) 2、 — NHC (=0) G2、 -OS (=〇） 2G1, —NHS (=0) 2G 1及び- C (=0) NHS (=〇） sG1である。
(置換基群 （B) 中、 G1は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群（C) ,から選択される同種または異種の基を 1~ 3個有していてもよい C2— 6アルキ ニル基、 下記置換基群 （C) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C3_8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基、下記置換 基群（C)力 ^ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり ；
G2は水素原子、 下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci— 6アルキル基、 下記置換基群 （C) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置 換基群 （C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルキニル基、 下記置換基群 （C) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 下記置換基群 （D) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 1 Q7リー ル基、 下記置換基群 （D) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C 2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 （D) から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C — 9ヘテロァリ ール基であり、但し、 G2が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なってい てもよく ；
G 3は アルキル基であり ；
G4は下記置換基群（C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい (^_6アルキル基であり、但し、 G4が置換基中に複数存在する場合 は同一でも異なっていてもよく ；
置換基群 （C) はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -OG 6、 _SG6、 — N (G6) り、 -C (=0) G6、 — C (=0) 〇G6、 — C (=〇） N (G6) 2、 - S (=0) 2G6、 - S (-0) 2OG6、 - S (=0) 2N (G6) 2、 — S (=0) G5、 — OC (=〇） G5、 — OC (=0) N (G6) 2、 — NHC (=0) G6、 —OS (=0) 2G5、 —NHS (=0) 2G5及び— C (=0) N HS (=0) 2G5であり、
置換基群 (D)はハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 一 N (G6) -C (=0) G6、 - C (=〇） 〇G6、 - C (=0) N (G6) 、 — S (=0) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 — S (= O) G5、 - OC (=0) G5、 - OC (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G 6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び— C (=0) NHS (=0) 2G5である。
(置換基群 （C) 及び Z又は （D) 中、
G5は C卜 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3_8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基また は ( 丄— 9ヘテロァリール基であり ；
G 6は水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル 基、 C3— 8シクロアルキル基、 C6— 1 ()ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアル キル基または — 9ヘテロァリール基であり、但し、 G6が置換基中に複数存在 する場合は同一でも異なっていてもよい） ）
3. 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
4. ヒト SGLT2活性阻害剤である、 請求項 3記載の医薬組成物。
5. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 4記載の医薬 組成物。
6. 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インス リン血症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血痺および痛風からなる群より選択される疾患である、 請求項 5記 載の医薬組成物。
7 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、 請求項 6記載の医薬組成物。
8 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 6記載の医薬 組成物。
9 . 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、 請求項 6記載の医薬組成物。
1 0 . 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 1 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
1 2 . ( a ) 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b ) インスリン感 受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 ィンス リン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受 容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ —3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロティ ンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化 _ α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 ィンスリ ン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増 殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1一 メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ ート系化合物、 0 3 _アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームト リグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 力 ルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム 共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻 害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一 ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニス卜、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性 降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬。
1 3 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、 請求項 1 2記載の
1 4. ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク 1 スービスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が糖尿病 である、 請求項 1 3記載の医薬。
1 5 . ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 月干糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 4記載の医薬。
1 6 . ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 ィンスリン分泌促進薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる 群より選択される薬剤である、 請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 卜リぺプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ぺプチドー 1類縁体、 グルカゴン様ぺプチドー 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ー 一リンクトーアシッド ージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中 性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセ リン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が 糖尿病性合併症である、 請求項 1 3記載の医薬。
1 8 . ( b ) 成分が、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵 素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体 拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 7記 載の医薬。
1 9 . ( b ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴ 二スト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I 阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害藥、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコ ゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様 ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミ リン類縁体、 アミリンァゴニスト、 iS 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症 に起因する疾患が肥満症である、 請求項 1 3記載の医薬。
2 0 . ( b ) 成分が、 ；8 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬 . からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 9記載の医 薬。
2 1 . 食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セ 口トニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト、ノルァドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 α ι—アドレナリン受容体ァゴニスト、 jS 2—ァ ドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 カンナピノイド受容体 アンタゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 H 3—ヒスタミンアン 夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブチン受容体ァ ゴニスト、メラノコルチン受容体ァゴニスト、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アンドアンフェタミンーレギユレ一テドトランスクリプト、 マホガ ニータンパク、 ェンテロスタチンァゴニス卜、 カルシトニン、 カルシトニン遺 伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト、 コルチコトロ ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン 放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマ卜スタチン、 ソマトス夕チン類 縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラ一ゼ活性 化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニューロぺプ チド Υアンタゴニスト、 ォピオイドペプチドアンタゴニスト、 ガラニンアンタ ゴニスト、 メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬およびォレキシン受容体アン夕ゴニストよりなる群か ら選択される薬剤である、 請求項 2 0記載の医薬。
2 2 . ( a ) 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b ) インスリン感 受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インス リン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受 容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ 一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類緣体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロティ ンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニス卜、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化— 一リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 インスリ ン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増 殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1一 メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ ート系化合物、 3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムト リグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 力 ルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム 共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻 害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダー ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性 降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 坊血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血 糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
' 2 3 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 （a ) 請求項 1または 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （b ) インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリ ン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容 体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フ ルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 月干糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴ 二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキ ナーゼ C阻害薬、 ァ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネ ルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化— —リンクト—アシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1ーメチ ルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒド口キシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 jS 3—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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