VERFAHREN ZUR ERMITTLUNG OPTIMALER REAKTIONSWEGE UND PORZESSBEDINGUNGEN ZUR SYNTHESE CHEMISCHER VERBINDUNGEN IN MIKROREAKTIONSSYSTEMEN
10 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ermittlung optimaler Reaktionswege und Prozessbedingungen zur Synthese chemischer Verbindungen in ikroreaktionssystemen und zur Durchführung der Synthese. Dabei erfolgt die Ermittlung der Synthesewege und Synthesebedingungen mit Hilfe von Datenbanken oder Datenbanksätzen, die einerseits nach technischen und anderer-
15 seits nach wirtschaftlichen Gesichtspunkten optimale Synthesevorschläge erarbeiten, die dann einer praktischen Evaluierung in einer Mikroreaktionsanlage unterworfen werden.
Dem modernen Chemiker steht heute eine Vielzahl von Software zur Verfü- 20 gung. Sie umfassen Programme zur Vorhersage der Aktivität chemischer Strukturen, Programme zur Bestellung kommerziell verfügbarer Reagenzien und Datenbanken, die große Mengen von chemischen Informationen einschließlich von Verknüpfungen zu chemischen Nachschlagewerken umfassen. Diese Programme nutzen die Vorteile der modernen, elektronischen Infrastrukturen und 25 bieten neue Möglichkeiten, bisher unlösbare Probleme zu bearbeiten.
Überlegungen, die Möglichkeiten von Software gestützten Datenbanken für die Entwicklung chemischer Reaktionen nutzbar zu machen, haben auch schon Niederschlag in einigen Patentanmeldungen gefunden.
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So beschreibt die internationale Patentanmeldung WO 01/75625 Programme für chemische Datenbanken, mit denen die umfangreichen Kenntnisse der organischen Chemie gespeichert, aufgefunden und genutzt werden können. Die Programme sollen die Voraussagbarkeit individueller chemischer Reaktionen
35 und die Auswahl eines geeigneten Syntheseweges aus einer Gruppe möglicher Reaktionen erleichtern.
Außerdem beschreibt die internationale Patentanmeldung WO 02/065340 Systeme, Verfahren und Computerprogramme zur Bestimmung der Parameter chemischer Reaktionen und zur Auswahl geeigneter Reagenzien und Geräte, die zur Herstellung einer bestimmten Zielverbindung vorteilhaft eingesetzt werden. Gleichzeitig können dann auch noch die erforderlichen Reagenzien und Gerätschaften elektronisch von einem Lieferanten bestellt werden.
Die in der Chemie zur Zeit am meisten benutzten Datenbanken ersetzen die bisher verwendeten Nachschlagewerke wie den Beilstein, Chemical Abstracs und andere. Solche Datenbanken sind im Grunde nichts anderes als elektroni- sehe Aufbereitungen traditioneller Nachschlagewerke, deren digitalisiertes Inhaltsverzeichnis einen schnellen Zugriff auf eine bestimmte Literaturstelle erlaubt. Derartige Datenbanken sind zur Erleichterung der Forschung in der modernen Chemie noch keineswegs optimiert.
Die derzeit zur Verfügung stehende chemische Software ist zum Beispiel wenig hilfreich, wenn die Anwendungsbreite einer chemischen Reaktion ermittelt werden soll. Sie gibt oft auch keine Auskunft, ob die in einem chemischen Laboratorium zur Verfügung stehenden Gerätschaften für eine bestimmte chemische Reaktion geeignet sind. Ein gutes Beispiel hierfür ist die kombinatorische Che- mie, wo die eingesetzten Apparaturen häufig nicht für unterschiedliche chemische Reaktionen eingesetzt werden können, sondern so gestaltet sind, dass viele chemische Synthesen gleichzeitig und in sehr kleinem Umfang durchgeführt werden müssen. Deshalb sind die hierfür eingesetzten Apparaturen häufig recht kompliziert. Das macht es schwierig, variable Heiz- und Kühlbedingungen, inerte Atmosphären, die Zuführung hoch reaktiver Reagenzien usw. sicher zu stellen. Ähnliche Probleme ergeben sich bei der Durchführung chemischer Reaktionen mit den Mitteln der modernen Mikroreaktionstechnik.
Zur Ermittlung der besonderen und optimalen Verfahrensbedingungen in Mikro- reaktionsanlagen sind die Möglichkeiten moderner elektronischer Datenbanken bisher noch nicht genutzt worden. Mikroreaktionssysteme, insbesondere modu- lar aufgebaute Mikroreaktionssysteme sind aus verschiedenen Veröffentlichun-
gen bekannt. So beschreibt die deutsche Offenlegungsschrift 199 17 330 ein Mikroreaktionssystem mit einer Anzahl von Mikroreaktormodulen gleicher oder unterschiedlicher Art, mit dem einzelne chemische Verfahrensschritte oder komplette chemische Reaktionen durchgeführt werden können.
Aus der deutschen Patentschrift 199 17 398 ist ebenfalls ein modulares Mikro- system zur Durchführung chemischer Prozesse bekannt, welches über eine zentrale Steuereinheit verfügt und bei dem innerhalb des Mikroreaktionssys- tems die Module über Schnittstellen mit einer Steuereinheit verbunden sind.
In dem deutschen Gebrauchsmuster 202 01 753.2 ist ein Mikroreaktionssystem beschrieben, das aus einem Trägersystem und miteinander durch Stoffaustauschkanäle verbundenen Mikroreaktormodulen besteht.
Mit den erwähnten Mikroreaktionssystemen ist zwar eine Synthese von chemi- sehen Verbindungen durchführbar, aber die Ermittlung geeigneter Reaktionswege und eine Verfahrensoptimierung, um schnell und wirtschaftlich zur Produktion zu gelangen, ist bisher noch nicht gelungen, da die Möglichkeiten der Informationstechnologie nicht genutzt werden. Vor der Produktion von chemischen Verbindungen in diesen Systemen muss deshalb separat ein Reaktions- findungs- und Verfahrensoptimierungsprozess stattfinden. Dies ist mit hohen Kosten und hohem Zeitaufwand verbunden.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem chemische Verbindungen zielgerichtet nach streng wirtschaftlichen Gesichts- punkten, d.h. schnell und kostengünstig in Mikroreaktionssystemen synthetisiert werden können. Eine weitere Aufgabe besteht darin, den optimalen Reaktionsweg zu ermitteln und die Prozessoptimierung innerhalb dieses Verfahrens zu ermöglichen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Ermittlung optimaler Reaktionswege und Prozessbedingungen für die Synthese chemischer
Verbindungen sowie zur Durchführung dieser Synthese gelöst, welche in Mikroreaktionssystemen durchgeführt wird, wobei
das gewünschte Endprodukt definiert wird;
• eine erste elektronische Datenbank oder Datenbankgruppe zur Ermittlung möglicher Ausgangsstoffe und Reaktionswege zur Synthese des Endproduktes eingesetzt wird;
gegebenenfalls eine zweite elektronische Datenbank oder Datenbank- gruppe zur Ermittlung der Stoffeigenschaften der Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, etwa entstehender Neben- und Folgeprodukte, des Endproduktes sowie der eingesetzten Hilfsstoffe eingesetzt wird;
eine dritte elektronische Datenbank oder Datenbankgruppe zur Auswahl und Eingrenzung der Reaktionsbedingungen, die für Synthesen in Mikro- reaktionsanlagen geeignet sind, benutzt wird;
gegebenenfalls eine vierte elektronische Datenbank oder Datenbankgruppe zur Selektion einer besonders einfachen, zuverlässigen oder aus anderen Gründen für Reaktionen in Mikroreaktionssystemen besonders vorteilhaften Verfahrensvariante verwendet wird;
gegebenenfalls noch eine fünfte Datenbank zur Bewertung der Reaktionswege nach wirtschaftlichen Gesichtpunkten;
eine sechste Datenbank oder Datenbankgruppe zum Aufbau der Mikro- reaktionsanlage gemäß dem selektierten Reaktionsweg unter Verwendung der für die einzelnen Reaktionsschritte erprobten Anordnungen eingesetzt wird;
• eine technische Umsetzung einer oder mehrerer Aufbauten von Mikrore- aktionsanlagen, die von der Datenbank 6 erzeugt wurden, zur technischen Evaluierung der Konzepte für die Produktsynthese stattfindet.
eine Ermittlung der optimalen Betriebsbedingungen nach einer Zielgröße durch Variation der Versuchsparameter innerhalb einer vorgegebenen
Bandbreite erfolgt.
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im allgemeinen darin, dass von einem Kunden, z.B. einem Spezialchemikalienhersteller, die Synthese einer bestimmten Verbindung in Auftrag gegeben wird, die für einen besonderen Einsatzzweck benötigt wird oder mit der eine attraktive Wertschöpfung erzielt werden kann.
Im zweiten Schritt erfolgt die Nutzung einer ersten elektronischen Datenbank oder Datenbankgruppe (der Reaktionsdatenbank) zur Ermittlung möglicher Ausgangsstoffe und möglicher Reaktionswege zur Synthese des gewünschten Endproduktes.
Mit dieser Datenbank werden im wesentlichen die Reaktionsabläufe in einer Form erfasst, die die chemische Umwandlung der Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte auch in mehrstufigen Reaktionen in chemischen Formeln darstellt. Enthalten sind in dieser Datenbank die Reaktionsbedingungen (Temperatur, Druck, pH-Wert, Lösungsmittel) die Reaktionsenthalpien, Ausbeuten und Selektivitäten der einzelnen Reaktionsschritte sowie die Reaktionszeiten und weitere kinetische Daten.
Im dritten Verfahrensschritt kann dann - sofern es erforderlich ist - in einer zweiten elektronischen Datenbank oder Datenbankgruppe (Stoffdatenbank) die Ermittlung der Stoffeigenschaften (z.B. die Phasen, Beständigkeit, elektrische Leitfähigkeit, korrosive Eigenschaften, der pH-Wert) der Ausgangsstoffe, der Zwischenprodukte, Nebenprodukte, Folgeprodukte und Endprodukte sowie der Reaktionsgemische und Hilfsstoffe (z.B. der Lösungsmittel, Katalysatoren, Leit-
salze) beim Ablauf der Synthese auf den vorgeschlagenen Reaktionswegen erfolgen.
Aus dieser Datenbank wird also entnommen, unter welchen Randbedingungen die mit der ersten Datenbank ermittelten Reaktionen durchgeführt werden, also ob es sich z.B. um eine einphasige oder mehrphasige Reaktion handelt, ob einzelne Substanzen als Feststoffe oder in flüssiger Form vorliegen, mit welchem Dampfdruck zu rechnen ist und welche Anforderungen an die Reaktormaterialien gestellt werden.
In einem vierten Schritt wird eine dritte elektronische Datenbank oder Datenbankgruppe (Selektionsdatenbank) zur Auswahl und Eingrenzung der Reaktionsbedingungen, Verfahrensschritte und Stoffeigenschaften eingesetzt, die für Bedingungen, die bei Synthesen in Mikroreaktionsanlagen eingehalten werden müssen, geeignet sind.
In dieser Datenbank werden die Stoffeigenschaften (z.B. der maximal auftretende Druck oder die maximale Temperatur) und die Reaktionsbedingungen (Druck, Temperatur) mit den Eigenschaften der Mikroreaktionselemente verglichen. Wenn z.B. eine Reaktion bei Temperaturen über 600°C abläuft, werden automatisch Mikroreaktoren mit Elementen aus Kunststoff oder Aluminium ausgeschlossen. In dieser Datenbank sind also die Materialien der Mikroreaktionselemente und deren Anwendbarkeit für bestimmte Substanzklassen (z.B. Säuren, Laugen) oder die maximal zulässigen Drucke und Temperaturen gespeichert. Bei dem durch Software unterstützten Selektionsvorgang werden also die Funktionselemente ausgeschlossen, die nicht mit den eingesetzten oder entstehenden Stoffen oder den entsprechenden Randbedingungen harmonieren. Diese Selektion wird für jeden möglichen Reaktionsweg separat vorgenommen und es wird gleichzeitig der Einsatzbereich bestimmter Mikroreaktionselemente für einen entsprechenden Bereich von Betriebsbedingungen angegeben.
Im fünften Verfahrensschritt kann dann die Nutzung einer vierten Datenbank oder Datenbankgruppe (Mikroreaktionsdatenbank) zur Bewertung und Selektion
der Reaktionswege nach verfahrenstechnischen Gründen besonders vorteilhaft sein. Hier werden die Reaktionswege und Betriebsbedingungen ausgewählt, die nach verfahrenstechnischen Gesichtspunkten besonders vorteilhaft sind und sich z.B. durch hohe Selektivitäten und Ausbeuten oder einen in Bezug auf die Mikroreaktionstechnik einfachen Aufbau oder eine zuverlässige Prozessrege- lung auszeichnen.
Im sechsten Verfahrensschritt kann dann eine fünfte Datenbank oder Datenbankgruppe (Wirtschaftlichkeitsdatenbank) zur Bewertung der Reaktionswege nach wirtschaftlichen Gesichtspunkten eingesetzt werden, die nach der zu- nächst vorgenommenen technischen Selektion eine zweite Selektion unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten ermöglicht.
Diese Bewertung berücksichtigt einerseits die Kosten, z.B. für die Ausgangsstoffe und Hilfsstoffe, für den Energieaufwand, für mikroreaktionstechnische Bauelemente, die Anlagensteuerung und die Überwachung sowie etwa erforderliche Sicherheitsmaßnahmen. Dem steht der Wert des erzeugten Produktes gegenüber, der z.B. von dessen Reinheit und damit auch vom gewählten Reaktionsweg abhängen kann. Diese wirtschaftlichen Gesichtspunkte stehen im engen Zusammenhang mit den obengenannten technischen Gesichtspunkten, die z.B. die Ausbeuten und die Selektivitäten bestimmter Reaktionsabläufe betreffen und entsprechend bewertet und auf wirtschaftliche Gesichtspunkte abgebildet werden können.
Schließlich wird für das erfindungsgemäße Verfahren im siebten Schritt auch noch eine sechste Datenbank oder Datenbankgruppe (Mikroplant-Datenbank) zum Aufbau der Mikroreaktionsanlagen entsprechend den selektierten Reaktionswegen unter Verwendung erprobter Anordnungen für einzelne Verfahrensschritte eingesetzt.
Hierbei werden Vorschläge erarbeitet, wie unter Nutzung bekannter Verfahrensschritte aus einzelnen Modulen Anlagen aufgebaut werden können, die den Anforderungen der nach technischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten be-
werteten und noch verbliebenen Reaktionswegen genügen. Wie bei allen anderen Datenbanken wird der Inhalt dieser Datenbank mit zunehmender Erfahrung immer weiter anwachsen.
Anhand der damit durch den Einsatz von Datenanlagen gewonnenen Reakti- onskenntnisse kann die technische Umsetzung des Verfahrens zur praktischen Evaluierung der Konzepte für die Produktionssynthese erfolgen. Dabei werden aus mikroreaktionstechnischen Bauelementen sowie den dazugehörigen Mess- und Regelungseinrichtungen entsprechende Mikroplants aufgebaut. Anschließend kann die Ermittlung der optimalen Betriebsbedingungen in Abhängigkeit von einer vorgegebenen Zielgröße, z.B. der Ausbeute oder der Reinheit, durch Variation der Versuchsparameter innerhalb einer festgelegten Bandbreite erfolgen.
Da nicht zu erwarten ist, dass die aus den Datenbanken ermittelten Informatio- nen unmittelbar zu einem technisch oder wirtschaftlich optimalen Satz von Betriebsparametern für einen ausgewählten Reaktionsweg führen und überdies dieser Reaktionsweg ggf. noch modifiziert werden muss, ist eine experimentelle Prüfung bei komplexen Reaktionen, wie sie in der Spezialitätenchemie üblich ist, unerlässlich. Dies kann z.B. die Einstellung einer für die Ausbeute optimalen Verweilzeit, Temperatur oder die Vermeidung von Nebenprodukten sein. Bei diesen Optimierungsschritten werden zweckmäßigerweise Methoden der statistischen Versuchsplanung eingesetzt. Die Anlage kann dann unter technisch und wirtschaftlich optimalen Bedingungen zur Produktsynthese genutzt werden.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform gehört zu den einzelnen Datenbanken eine Software-Plattform, die diese Datenbanken miteinander verknüpft und an einen experimentellen Optimierungsprozess anbindet. Die Softwareplattform muss dann in der Lage sein, im Dialog mit dem Benutzer die Auswahl der Reaktionswege zu gestalten und die Bandbreite des experimentel- len Programms festzulegen. Die Software greift damit auch in den Steuerungsund Regelungsprozess bei der experimentellen Optimierung ein. Besonders vorteilhaft ist es dabei, wenn mehrere oder alle vorstehend genannten Daten-
banken zu einer einzigen Gesamtanlage zusammengefasst sind. Die einzelnen Datenbanken sollten deshalb zu einem System von Datenbanken zusammengefasst werden können.
Vorzugsweise werden für die erfindungsgemäß eingesetzten Datenbanken sol- ehe eingesetzt, die mit den während des Betriebs bei der Synthese anfallenden Informationen oder mit den aus wissenschaftlichen oder technischen Publikationen erhältlichen Informationen aufgefüllt werden und diese auch verwerten können.
Die verschiedenen vorhandenen und auch verfügbaren Module einer Mikroreaktionsanlage einschließlich aller erforderlichen Spezifikationen sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren katalogisiert und in einer oder mehreren Datenbanken abgelegt. Sind neue oder veränderte Module für eine Mikroreaktionsanlage verfügbar, so wird die Datenbank um die entsprechenden Daten ergänzt und erweitert. Die Einzelmodule der Mikroreaktionsanlage werden für die verschiedenen Grundoperationen der Verfahrenstechnik eingesetzt. Integrierte Module werden für kombinierte Grundoperationen und Reaktionen verwendet.
Besonders zweckmäßig ist es, wenn zur Prozessoptimierung eine begleitende Analytik (z.B. Gaschromatographie, Infrarotspektrometrie, Massenspektro- metrie, elektrochemische Messmethoden) eingerichtet und die aus der Analytik gewonnenen Daten zur Systemsteuerung eingesetzt werden können