WO2004031187A1 - Pyridin-substituiertes pyrazolderivat - Google Patents

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WO2004031187A1
WO2004031187A1 PCT/EP2003/009759 EP0309759W WO2004031187A1 WO 2004031187 A1 WO2004031187 A1 WO 2004031187A1 EP 0309759 W EP0309759 W EP 0309759W WO 2004031187 A1 WO2004031187 A1 WO 2004031187A1
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WO
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formula
acid
compounds
compound
pyridine
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PCT/EP2003/009759
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French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Johannes-Peter Stasch
Stefan Weigand
Armin Kern
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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Publication of WO2004031187A1 publication Critical patent/WO2004031187A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a substituted pyrazole derivative and its use as a medicament, in particular as a medicament for the treatment of
  • WO 00/06569 and WO 02/42301 disclose structurally similar compounds as medicaments, in particular for the treatment of cardiovascular events.
  • the present invention relates to a substituted pyrazole derivative of the formula (I)
  • the compound of the formula (I) according to the invention can also be present in the form of its salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention can be salts of the substance according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compound according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compound according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as E & ylamin, di- or triethylamine, di- or trie & anolam ⁇ n, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamin.
  • the compound of formula (I) according to the invention has an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and is therefore suitable for the treatment of diseases.
  • the compound of the formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or
  • Phenylhydrazine It can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and
  • Ischemias such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, - prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerotic diseases such as atherosclerotic diseases such as arterioskiosis
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasties
  • arteriosclerotic diseases such as atherosclerotic diseases such as arterioskiosis
  • prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, glaucoma, pulmonary hypertension, gastroparesis and incontinence can be used.
  • the compounds of the formula (I) described in the present invention also represent active compounds for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving perception, concentration performance, learning performance, or memory performance after cognitive disorders, such as occur in particular in situations of illnesses / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, dementia that occurs after ScMag attacks ("post stroke dementia”), post-traumatic skull brain trauma, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia,
  • Dementia with Lewy bodies dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob- Dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis.
  • ALS amyolateral sclerosis
  • thalamic degeneration Creutzfeld-Jacob- Dementia
  • HIV dementia schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis.
  • They are also suitable for the treatment of symptoms of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and thus represent effective means for combating migraines.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can also be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have an anti-inflammatory effect and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • the invention comprises the combination of the compound of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species.
  • Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention comprises the combination of the compound of the formula (I) according to the invention with compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterase 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the effect of the compound according to the invention and the desired pharmacological one
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aortic fluid is removed, adhering tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and individually pretensioned in 5 ml organ baths with carbon fumigant at 37 ° C
  • Phenylephrine added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction achieved in the last previous run. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the compound I according to the invention has an IC 50 value of 286 nM
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain the compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, topically or as an implant, for example a stent.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which deliver the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on a resorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • the active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. micro- crystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. TSodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), colorants (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or flavor - and / or smell corrections.
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the excipients specified above.
  • the therapeutically active compound of formula (I) to in the abovementioned pharmaceutical preparations in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably be present from about 0.5 to 95, "wt .-%, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound according to the invention in total amounts of about 0.01 to about 700, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, if appropriate in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • the solution obtained from II A) is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaininoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and heated under reflux under argon for three days. The solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 liters of water and extracted three times with 1 liter of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • Example ⁇ C) are dissolved in 330 ml of THF and mixed with 27 g (341 mmol) of pyridine. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40.degree. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 1 l of water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate each time. The organic phase becomes saturated
  • Product can be obtained if the precipitate remaining after digestion with dimethyl sulfoxide is slurried in 150 ml of dimethyl sulfoxide at 60 ° C. and purified chromatographically on silica gel in the same way as described above.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

PYRIDIN-SUBSTITUIERTES PYRAZOLOPYRIDINDERIVAT
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von
Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
WO 00/06569 und WO 02/42301 offenbaren strukturell ähnliche Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erfa-arikungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
sowie deren Isomere, Salze und Hydrate.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindung können Salze des erfindungsgemäßen Stoffes mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäureή sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Arnmoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise E&ylamin, Di- bzw. Triethylarnin, Di- bzw. Trie&anolamϊn, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendia in.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate' vorkommen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ist daher zur Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Insbesondere führt sie zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren
Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder
Phenylhydrazinderivaten. Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und
Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen,- Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Osteoporose, Glaukom, pulmonale Hypertonie, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Sitaationen Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach ScMaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche &ankheit, Vaskuläre Demenz,
Demenz mit Lewy-Köφerchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick 's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Hun- tingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erfaankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten .Sexualdys- funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignet sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bek-ύnpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-
Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen -mtiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriurnnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesteräsen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische
Effekt gesteigert. Biologische Untersuchungen
Die biologische Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) wird im nachstehenden Tests gezeigt.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aortff wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und ein- zeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbonbegaster
Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H20: 1,0; MgSO4 x 7 H20: 1,4; KH2P04: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird
Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrόllwer- tes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Die erfindungsgemäße Verbindung I besitzt einen IC50 -Wert von 286 nM
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, 'topisch oder als Implantat, beispielsweise Stent.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder mo- difiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsscnrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich "z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, süblingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate, beispielsweise Stent.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. TSfatriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Txägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95"Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthal- ten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfindungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausfuhrungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Ausgangsverbindungen:
I. Synthese von 3-(Di ethylamino)-2-(l-oxido-4-pyridinyl)-2-propenenitril
(E/Z-Gemisch)
I A) 4-[(Dimethylamino)methylen]-pyridmaceto tril (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000009_0001
4-Pyridylacetonitril 7.52 g (63.7 mmol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan
11.09 g (63.7 mmol) werden bei 100 °C für 2 h gerührt. Dabei werden frei werdendes Dimethylamin und t-Butanol mittels einer Vakuumpumpe durch leichten Unterdruckstrom zur Atmosphäre abgeführt. Flash-Chromatographie (Dichlormethan / Essigsäureethylester 50:1 -> 20:1) liefert die Titelverbindung.
Ausbeute: 10.2 g (93%)
Rf-Wert: 0.29 (Dichlormethan / Essigsäureethylester 20:1)
Η-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 7.25 (d, 2 H, Ar- H), 7.80 (s, 1 H, Ar-H), 8.33 (d, 2 H, Ar-H). MS: (ESI pos), m/z = 174 ([M+Hf)
I B) 3-(Dimethylamino)-2-(l-oxido-4-pyridinyl)-2-propennitriI (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000010_0001
55.0 g (302 mmol) 4-[(Dimemylaraino)methylen]-pyridinacetomtril (E/Z-Gemisch) aus Beispiel 1A werden in 2200 ml Trichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur 112 g (452 mmol) meta-Chloφerbenzoesäure zugegeben. Dabei steigt die Temperatur auf 34 °C an. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden geruht. Anschließend wird 2 mal mit 1 normaler Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird 1 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird am
Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 800 ml Dichlormethan/Methanol 3:1 verrührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und mit 250 ml Dichlormethan Methanol gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromato- graphie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol / konzentrierte wässrige Ammoniaklösung 9:1:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 12.3 g (22 %)
Η-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.23 (s, 6 H, 2 x CH3), 7.24 (d, 2 H, Ar- H), 7.69 (s, 1 H, Ar-H), 8.04 (d, 2 H, Ar-H).
LC/MS: Retentionszeit: 0.9 min;
MS: (ESIpos.), wz z = 190 ([M+H]4).
Instrument: Micro ass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min
90 % A - 4.0 min 10 % A -> 6.0 min 10 % A; Ofen: 40 °C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. II. Synthese von l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carboxamidin
II A) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000011_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und ManteuffeL Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter kräftigem Rühren unter Argon in 2.5 I Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifiuoressigsäure versetzt und 10 Minuten gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und erhitzt unter Rückfluss über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
II B) l-(2-FluorbenzyI)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000012_0001
Die aus II A) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaini- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon drei Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / [Toluol-Essigester = 4:1] - Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85 °C Rf (Si02, Toluol/Essigsäureethylester 1:1): 0.83
II C) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo(3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000012_0002
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel II B) erhaltenen Esters werden in 150 ml, mit Ammoniak bei 0 - 10 °C gesättigtem, Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, Toluol/Essigsäureethylester 1:1): 0.33
II D) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000013_0001
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorben2yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboxarnid aus
Beispiel π C) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor- essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40 °C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 normaler Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsyerdampfer eingeengt. Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.) Smp: 81°C Rf (Si02, Toluol/Essigsäureethylester 1:1): 0.74 II E) (2-FluorbenzyI)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethyl- ester
Figure imgf000014_0001
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbertzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel II D) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
II F) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000014_0002
HCI
Die aus Beispiel II E) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- dm-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. 1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, IH); 8,12 (dd, IH); 8,30 (dd, IH); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) pp . MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1)
Ausführungsbeispiel
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(l-oxido-4-pyridinyl)-4- pyrimidmylamin
Figure imgf000016_0001
19.0 g (70.6 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboximid- a id (Ausgangsverbindung II) und 13.4 g, (70.6 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-(l- oxido-4-pyridinyl)-2-propennitril (E/Z-Gemischχ (Ausgangsverbindung I) werden in
500 ml Xylol unter Rückfluss erhitzt. Nach 3, 6 und 9 Stunden werden jeweils weitere 19.0 g (70.6 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbox- imidamid (Ausgangsverbindung II) zugegeben. Anschließend wird die Mischung weitere 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Toluol und anschließend mit wenig Methanol gewaschen. Der Niederschlag wird in 250 ml Dimethylsulfoxid bei 90 °C digeriert. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird chromatographisch an Kieselgel mit Dichlormeman/Methanol/konz. wässrige Ammoniaklösung 20:1:0 -> 10:1:0 - 5:1:0.1 gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, und der
Rückstand wird mit etwas Ethylacetat verrührt und abgesaugt. Nach Waschen mit wenig Ethylacetat und Trocknen erhält man 8.7 g des Produkts. Weitere 0.29 g an
Produkt können erhalten werden, wenn der nach Digerieren mit Dimethylsulfoxid zurückbleibende Niederschlag in 150 ml Dimethylsulfoxid bei 60 °C aufgeschlämmt wird und in gleicher Weise wie zuvor beschrieben chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird.
Ausbeute: 8.99 g (30.7 %)
Retentionzeit: 3.76 min
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18,
60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent: A=5ml HC104/1 H20, B=ACN;
Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B;
Fluss: 0.75 ml/min, Temp.:30 Grad C, Detektion UV 210 nm.
^-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 5.82 (s, 2H, CH2), 7.06-7.27 (m, 5H, Ar- H, NH2), 7.30-7.41 (m, 2H, Ar-H), 7.53 (d, 2H, Ar-H), 8.25-8.29 (m, 3H, Ar-H), 8.63 (dd, 2H, Ar-H), 9.05 (dd, 1 H, Ar-H).
MS: (ESI pos.), m/z = 414 ([M+H]+).

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000018_0001
sowie deren Isomere, Salze und Hydrate.
2. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung von Erkrankungen.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, hei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz.-Kreislauf- Erkrankungen.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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