WO2010075930A1 - Modifikation i der 4-({4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure - Google Patents

Modifikation i der 4-({4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure Download PDF

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WO2010075930A1
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WO
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modification
compound
phenyl
carboxybutyl
phenylethyl
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PCT/EP2009/008664
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Alfons Grunenberg
Franz-Josef Mais
Katharina Tenbieg
Birgit Kiel
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to novel forms of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid, especially the modification I, process for their preparation, medicaments containing them and their use in the control of diseases.
  • modification IV has a melting point of 129 ° C and a characteristic X-ray diffraction pattern, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, NIR spectrum and 13 C solid-state NMR spectrum (Tab. 1-7, Fig. 1-7) ,
  • modification IV is metastable and therefore not suitable for use in pharmaceutical formulations such as solid and semi-solid preparations.
  • polymorphic forms Surprisingly, four more polymorphic forms and the amorphous form were found.
  • the polymorphic forms have in comparison to the WO 01/019780 known modification IV significantly different melting points of 170 0 C (modification I), 142 ° C (modification II), 135 ° C (modification EI) and 99 ° C (modification V) and each have a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, NIR spectrum and 13 C Festkö ⁇ er NMR spectrum (Tab. 1-7, Fig. 1-7).
  • Figure 8 additionally shows the crystal structure of the compound of the formula (I) in the modification I.
  • the two polymorphic monohydrates A and B, the semihydrate, the methanol solvate and the methanol-water solvate of the compound of the formula (I) each have a characteristic X-ray difogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum, NIR spectrum and 13 C solid-state NMR spectrum (Tables 1-7). From the semi-hydrate and the methanol solvate, a crystal structure clarification was performed (Table 8).
  • the present invention relates to the compound of the formula (I) in the modification I.
  • the modification I of the compound of formula (I) is thermodynamically stable and stable even after processing via suspensions.
  • the use according to the invention of the compound of the formula (I) in the stable modification I ensures that an undesired conversion into another modification and a concomitant change in the properties of the compound of the formula (I), for example solubility or
  • Bioavailability be avoided. This increases the safety and quality of preparations containing the compound of formula (I) and reduces the risk to the patient.
  • a pharmaceutical formulation mainly contains the compound of the formula (I) in the modification I and no major proportions of any other form of the compound of the formula (I).
  • the medicament preferably contains more than 90% by weight, particularly preferably more than 95% by weight of the compound of the formula (I) in the modification I based on the total amount of the compound of the formula (I).
  • Another object of the present invention is the use of the compound of formula (I) in the modification I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, in particular for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the compound of formula (I) in the modification I leads to a vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to an increase of the coronary Blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transient and ischemic attacks , peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, fibrotic diseases such as liver fibrosis or pulmonary fibrosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostatic hypertrophy, erectile Dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence, as well as for the treatment of glaucoma.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias
  • thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardi
  • Alzheimer's disease It is also suitable for the treatment of central nervous system disorders such as states of anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders of food, pleasure and addiction.
  • central nervous system disorders such as states of anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders of food, pleasure and addiction.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • stroke cerebral ischaemias
  • craniocerebral trauma Ceraniocerebral trauma. It can also be used to combat pain.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compound of formula (I) in the modification I.
  • the compound of the formula (I) in the modification I can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically, vaginally or as an implant or stent.
  • the compound according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compound of formula (T) in the modification I-donating administration forms, e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Dragees, granules, pellets, powders, suspensions or aerosols.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • capsules for example hard or soft gelatin capsules
  • Dragees granules, pellets, powders, suspensions or aerosols.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of suspensions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • pastes scattering powders, implants or stents.
  • excipients include, among others.
  • Carriers for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol.
  • Solvent e.g., liquid polyethylene glycols.
  • Emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulphate,
  • Polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • Flavor and / or odor remedies are pharmaceutical compositions containing at least the compound of formula (I) in the modification I, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients such as binders, fillers, etc., as well as their use in the previously mentioned purposes.
  • a single dose contains the active ingredient in amounts of about 1 to about 80, preferably 3 to 30 mg / kg of body weight.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (I) in the modification I, by suspending the compound of the formula (I), for example in the modification IV, in an inert solvent and, until the desired degree of conversion is achieved, being particularly preferred until the quantitative conversion to the modification I at a temperature of 10 0 C to the reflux temperature of the solvent, preferably at 15 ° C to 35 ° C, more preferably stirred at 20 to 30 0 C or shakes.
  • the resulting crystals of modification I are separated and dried to constant weight at room temperature or at elevated temperature to remove the solvent present.
  • the compound of the formula (I) in the modification I can be prepared by, for example, dissolving the compound of the formula (I) in the modification IV in an inert solvent and allowing it to stand at room temperature until the solvent has evaporated.
  • the preparation of the compound of formula (I) in the modification I by dissolving the compound of formula (I) in the modification IV in ethanol and the solution is allowed to stand at room temperature until the compound of formula (T) in the Modification I crystallized.
  • Suitable inert solvents are lower alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol. n-butanol. sec-butanol. iso-butanol. 1-Pentanoi or ketones such as acetone, or alkanes such as n-pentane, cyclopentane, n-hexane, cyclohexane, or tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, 1,4-dioxane or mixtures of said solvents. Preference is given to acetonitrile, isopropanol, ethanol or mixtures of the solvents mentioned.
  • the manufacturing processes are carried out under atmospheric pressure. However, it is also possible to work at an elevated or reduced pressure, for example from 0.5 to 5 bar.
  • the percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the DSC and TGA thermograms were obtained using a differential scanning calorimeter DSC 7 or Pyris-1 and a Thermogravimetric Analyzer TGA 7 from Perkin-Elmer.
  • the X-ray diffractograms were registered in a Stoe transmission diffractometer.
  • the IR, FIR, NIR and Raman spectra were recorded with Fourier IR spectrometers IFS 66v (IR, FIR), IFS 28 / N (NIR) and RFS 100 (Raman) from Bruker.
  • the 13 C solid-state NMR spectra were recorded with a Bruker DRX 400.
  • Example 3.3 Approximately 0.4 g of 4 - ( ⁇ (4-carboxybutyl) [2- (2 - ⁇ [4- (2-phenylethyl) benzyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid in the modification IV are dissolved in ca. Dissolve 200 ml of acetone while hot and filter. One quarter of the solution is allowed to stand at 5 to 8 ° C until the solvent has evaporated. The residue is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound as monohydrate B.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure, insbesondere die Modifikation I, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Modifikation I der 4-({(4-CarboxybutylM2-(2-([4-f2-phenylethvnbenzylloxy}phenvnethyll- aminolmethvObenzoesäure
Die Erfindung betrifft neue Formen der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure, insbesondere die Modifikation I, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure wird in WO 01/019780 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):
Figure imgf000002_0001
Die Herstellung und Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von beispielsweise Herz-Kreislauferkrankungen ist bereits aus der WO 01/019780 bekannt. Auf die dort beschriebene Weise wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation IV bezeichnet wird. Modifikation IV hat einen Schmelzpunkt von 129°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrumund 13C-Festkörper-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, Abb. 1-7).
Es wurde nun gefunden, dass Modifikation IV metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist.
Überraschenderweise wurden vier weitere polymorphe Formen und die amorphe Form gefunden. Die polymorphen Formen haben im Vergleich zur aus WO 01/019780 bekannten Modifikation IV deutlich unterschiedliche Schmelzpunkte von 1700C (Modifikation I), 142°C (Modifikation II), 135°C (Modifikation EI) und 99°C (Modifikation V) und besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C Festköφer-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, Abb. 1-7). Abbildung 8 zeigt zusätzlich die Kristallstruktur der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.
Des weiteren wurden überraschenderweise zwei polymorphe Monohydrate A und B, ein Semihydrat, ein Methanol-Solvat und ein Methanol-Wasser-Solvat der Verbindung der Formel (T) gefunden. Die Monohydrate enthalten jeweils ein Molekül Wasser, das Semihydrat enthält 1A. Molekül Wasser und das Methanol-Solvat enthält 1 Molekül Methanol pro Verbindung der Formel (J). Das Methanol- Wasser-Solvat ist eine Mischform des isomorphen Semi-Hydrats und des Methanol-Solvats. Die zwei polymorphen Monohydrate A und B, das Semihydrat, das Methanol-Solvat und das Methanol- Wasser-Solvat der Verbindung der Formel (I) besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendif&aktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und 13C Festköφer-NMR-Spektrum (Tab. 1-7). Vom Semi-Hydrat und dem Methanol-Solvat wurde eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt (Tab. 8).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.
Überraschenderweise ist die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der Verbindung der Formel (I) in der stabilen Modifikation I wird sichergestellt, dass eine unerwünschte Umwandlung in eine andere Modifikation und eine damit einhergehende Veränderung der Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) wie beispielsweise Löslichkeit oder
Bioverfügbarkeit vermieden werden. Dies erhöht die Sicherheit und Qualität von Zubereitungen enthaltend die Verbindung der Formel (I) und das Risiko für den Patienten wird verringert.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I führt zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozyten- aggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
Sie kann auch zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem eingesetzt werden, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur
Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur
Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaumahme.
Weiterhin eignet sie sich auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit ein wirkungsvolles Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignet sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann sie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzt sie antiinflammatorische Wirkung und kann daher als entzündungshemmendes Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I. Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch, vaginal oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (T) in der Modifikation I abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulver.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäße Verbindung können in die angeführten Applikationsformen überführt werden.
Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose. Laktose. Mannitol),. Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole).
Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,
Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche
Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und
Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erreichung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) beispielsweise in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads, besonders bevorzugt bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 100C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 15°C bis 35°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 300C rührt oder schüttelt. Die erhaltenen Kristalle der Modifikation I werden abgetrennt und zur Entfernung des vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ebenfalls kann die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I hergestellt werden, indem beispielsweise die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel löst und bei Raumtemperatur stehen lässt, bis das Lösungsmittel abgedampft ist.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in Ethanol löst und die Lösung bei Raumtemperatur stehen lässt, bis die Verbindung der Formel (T) in der Modifikation I auskristallisiert ist.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol. n-Butanol. sec-Butanol. iso-Butanol. 1-Pentanoi oder Ketone wie Aceton, oder Alkane wie n-Pentan, Cyclopentan, n-Hexan, Cyclohexan, oder Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, Ethylacetat, 1,4-Dioxan oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt sind Acetonitril, Isopropanol, Ethanol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Generell werden die Herstellungsprozesse unter Atmosphärendruck ausgeführt. Jedoch ist es auch möglich bei einem erhöhtem oder erniedrigtem Druck, beispielsweise von 0.5 bis 5 bar, zu arbeiten. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofem nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Ausführungsbeispiele :
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und eines Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin- Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen. Die 13C-Festkörper- NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DRX 400 registriert.
Beispiel 1
Herstellung von 4-( f (4-Carboxybutyl')|'2-(2- (r4-('2-phenylethyl)benzyl'|oxy)phenyl)ethyl]amino> - methvDbenzoesäure in der Modifikation I
Beispiel 1.1
Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Ethylacetat suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.2
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Acetonitril suspendiert und bei 500C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.3
Ca. 400 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Ethanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.
Beispiel 1.4
Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Isopropanol suspendiert und bei 800C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Modifikation I.
Beispiel 2
Herstellung des Monohydrats A der 4-({(4-Carboxybutyl")r2-(2-{j4-(2-phenylethyl*)benzylloxyl- phenyl)ethyl]amino)methyl)benzoesäure
Beispiel 2.1
Ca. 1 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 40 ml Ethanol:Wasser (1 :1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
Beispiel 2.2
Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1 ml Tetrahydrofuran:Wasser (1:3) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
Beispiel 2.3
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol: Wasser (1:1) suspendiert und bei 500C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titel Verbindung als Monohydrat A. Beispiel 2.4
Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 ml Isopropanol:Wasser (2:1) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
Beispiel 2.5
Ca. 0,3 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 5 ml Ethanol: Wasser (1 :1) suspendiert und bei 800C am Rückfluss gerührt. Nach 4 Tagen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat A.
Beispiel 3
Herstellung des Monohvdrats B der 4-(((4-Carboxybutyl')r2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy)- phenyl)ethyl]ammo)methyr)benzoesäure
Beispiel 3.1
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
Beispiel 3.2
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Isopropanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titel Verbindung als Monohydrat B.
Beispiel 3.3 Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösimg wird bei 5 bis 8°C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Monohydrat B.
Beispiel 3.4
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 200 ml Acetonitril heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird mit Wasser versetzt, bis der Wirkstoff ausfällt. Der gefällte Wirkstoff wird isoliert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titel Verbindung als Monohydrat B.
Beispiel 4
Herstellung von 4-( ((4-Carboxybutyl")r2-f 2- (|"4-(2-phenylethyl)benzylloxy)phenyl)ethyl1amino} - methvDbenzoesäure in der Modifikation π
Beispiel 4.1
Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure werden 10 min bei 700C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II.
Beispiel 4.2
Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure werden 5 min bei 1000C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation IL
Beispiel 4.3
Ca. 100 mg Monohydrat A der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]- oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II. Beispiel 5
Herstellung des Semihvdrats der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{r4-(2-phenylethvnbenzyl1oxy>- phenvDethyliaminolmethvDbenzoesäure
Beispiel 5.1
Ca. 0,4 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation II werden in ca. 200 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Ein Viertel der Lösung wird bei ca. -200C stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufldärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Semihydrat.
Beispiel 6
Herstellung des Methanol-Solvats der 4-({(4-Carboxybutvπr2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy>- phenyl")ethyl]aminolmethyl)benzoesäure
Beispiel 6.1
4 g 4-( {(4-Carboxybutyl)[2-(2- {[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in 1,5 1 Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösungen werden gefünftelt, bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist und zu einer Probe vereinigt. Vom Rückstand wird eine Kristallstrukturaufklärung durchgeführt. Er entspricht der Titelverbindung als Methanol-Solvat.
Beispiel 7
Herstellung des Methanol-Wasser-Solvats der 4-({(4-Carboxybutyl)|"2-(2-{[4-(2-phenylethylV benzyl]oxy}phenyl)ethyl]aminolmethyl)benzoesäure
Beispiel 7.1
Ca. 0,6 g 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden in ca. 500 ml Methanol heiß gelöst und filtriert. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersuch und entspricht der Titelverbindung als Methanol-Wasser-Solvat. Beispiel 8
Herstellung von 4-(((4-Carboxybutyl')r2-(2-([4-(2-phenylethyl')benzyl1oxy>phenyl')ethyllamino)- methvDbenzoesäure in der Modifikation in
Beispiel 8.1
2-3 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure in der Modifikation IV werden im DSC-Kalorimeter aufgeheizt. Aus der Schmelze der Modifikation FV kristallisiert beim weiteren Aufheizen die Modifikation HI.
Beispiel 9
Herstellung von 4-(((4-Carboxybutyl')r2-(2-(r4-(2-phenylethyl')benzyl1oxy}phenyl')ethyl]amino>- methvDbenzoesäure in der Modifikation V
Beispiel 9.1
Ca. 100 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 3 h bei 700C im Trockenschrank getempert. Der Wirkstoff wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
Beispiel 9.2
Ca. 70 mg des Methanol-Wasser-Solvat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2- phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)-benzoesäure werden 2 Tage über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur gelagert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation V.
Beispiel 10
Herstellung der amorphen Form von 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{r4-(2-phenylethyl')- benzyl1oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
Beispiel 10.1
Ca. 80 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden auf der Kofier-Heizbank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form. Beispiel 10.2
Ca. 100 mg 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}- methyl)benzoesäure in der Modifikation IV werden 10 min bei 1800C im Trockenschrank durchgeschmolzen und schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in amorpher Form.
Tab. 1 : Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
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Tab. 2: Röntgendiffraktometrie
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Tab. 3: IR-Spektroskopie
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Tab. 4: Raman-Spektroskopie
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Tab. 5: FIR- Spektroskopie
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Tab. 6: NIR- Spektroskopie
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Tab. 7: 13C-Festkörper-NMR-Sρektroskopie
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Tab. 8: Kristallstrukturdaten
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Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
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in der Modifikation I.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendifrraktogramm der Verbindung ein Peakmaximum des 2 Theta Winkels bei 9,6 zeigt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgendiffraktogramm der Verbindung Peaks des 2 Theta Winkels bei 9,6, 15,8 und 24,7 zeigt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung eine Bande bei 2930 cm"1 zeigt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektrum der Verbindung Banden bei 2930, 1616 und 1602 cm"1 zeigt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das NIR-Spektrum der Verbindung Banden bei 5974, 4613 und 4053 cm"1 zeigt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I).
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in mehr als 90 Gewichtsprozente bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation IV in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gerührt oder geschüttelt wird.
11. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
12. Methode zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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