WO2004011444A2 - Nouveau procede de preparation de derives styryle pyrazoles, isoxazoles et isothiazoles - Google Patents

Nouveau procede de preparation de derives styryle pyrazoles, isoxazoles et isothiazoles Download PDF

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WO2004011444A2
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Damien Gloux
Marc Criton
Jean-Louis Montero
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Laboratoires Mayoly Spindler
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite Montpellier Ii
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the synthesis of styryl isoxazole, styryl pyrazole and styryl isothiazole derivatives.
  • the present invention relates in particular to a process for obtaining compounds from the family of styryl isoxazoles, styryl pyrazoles and styryl isothiazoles in a synthesis step followed by recrystallization in an alcoholic basic medium, acting as dehydration and purification.
  • This process relates in particular to obtaining (E) -5- [2- (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) vinyl] -3-methylisoxazole also named 5- [ ⁇ - (4 ' ⁇ hydroxy-3 ', 5'- bis (1,1-dimethylethyl) phenyl) ethenyl] -3-methylisoxazole.
  • Styryl isoxazole, styryl pyrazole and styryl isothiazole compounds, and in particular (E) -5- [2- (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) vinyl] -3- methylisoxazole, have been described in EP 0 245 825.
  • These compounds, inhibitors of 5-lipoxygenase and of cyclooxygenase are capable of being used in a pharmaceutical composition. They also have sunscreen properties. In particular, they are likely to enter into the composition of pharmaceutical formulations for the treatment of inflammation, arthritis, ulcers, allergies, asthma, psoriasis, cardiovascular conditions in mammals. They are also used in compositions for protection against ultraviolet light.
  • Two-step process comprising: - A reaction between the aldehyde (3,5-di-tert-butyl-4 hydroxybenzaldehyde) and the lithium salt of 3,5 dimethylisoxazole followed by chromatography on a column of silica gel.
  • a second step comprising the treatment of the product resulting from the first step with hydrochloric acid in methanol to obtain, after purification on a silica gel column, the desired compound, with a yield of 49%.
  • a third approach consists in reacting the aldehyde (3,5-di-tert-butyl-4 hydroxybenzaldehyde) with a 3 carboxylate derivative of isoxazole. After condensation, dehydration and decarboxylation are carried out.
  • the applicant has set itself the objective of developing a process for the preparation of styryl isoxazole, styryl pyrazole and styryl isothiazole derivatives comprising a limited number of steps and making it possible to obtain a product having a satisfactory purity without the need to resort to complicated and / or expensive purification steps.
  • R 19 R 2 , R 3 in position 2, 3, 4, 5, or 6 of the phenyl nucleus, identical or different, are chosen from: the hydrogen atom; C 1 -C 6 alkyls; C 2 -C 6 alkenes; C 2 -C 6 alkynyls; halogens, C1-C6 haloalkyls; -OH ; the groups -OR ', -SH, -SR', -SeH, -SeR ', -C (O) R', -NHC (O) R ', - C (S) R', -NHC (S) R ⁇ -CN in which R 'represents a group chosen from CC ô alkyls, C -C 6 alkenyls, C 2 -C 6 alkynyls; the groups - C (O) OR ", -OC (O) R", -NR "R '" in which R "
  • R being chosen from: the hydrogen atom; CC f alkyls; CH2-OR5 groups, C (O) OR 5 groups in which R 5 is chosen from a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, a benzyl group; the heterocycle is linked to the phenyl nucleus by its position 3 or 5 in the case of the pyrazole cycle, by its position 5 in the case of the isoxazole and isothiazole cycles; n represents an integer chosen from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;
  • Z in position 3 or 4 of the isoxazole, pyrazole or isothiazole ring, represents a group chosen from: the hydrogen atom; C ⁇ -C 6 alkyls; C 2 -C 6 alkenes; C 2 -C 6 alkynyls; halogens; C haloalkyls !
  • R ' represents a group selected from alkyl Cl-C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C -C 6 alkyl; the groups - C (O) OR ", -OC (O) R", -NR “R” * in which R "and R '", identical or different, represent a group chosen from the hydrogen atom, alkyls of -C O - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl used in the present invention denote either branched or cyclic linear radicals.
  • the process according to the present invention applies to the preparation of the products corresponding to formula (I) above, in which one or more of the conditions below are fulfilled:
  • Ri, R 2 , R 3 are in position 3, 4, or 5 of the phenyl ring;
  • Z represents a group chosen from: -C 6 alkyls; halogens; -C ⁇ haloalkyls.
  • R ! in position 3 is a tert-butyl group
  • R at position 4 is a hydroxyl group
  • R at position 5 is a tert-butyl group
  • Z in position 3 is a methyl group.
  • the invention applies to the preparation of (E) -5- [2- (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) vinyl] -3-methylisoxazole.
  • the process which is the subject of the present invention is characterized in that it comprises at least one step consisting in treating the product corresponding to formula (II) below in which R ls R 2 , R 3 X, Y, Z and n have the same definition as in formula (I) above, in alcohol in the presence of a base to obtain the product of formula (I):
  • a and B being chosen such that one of A and B is H, the other being -OH.
  • the process is similar to that developed by Warnert Lambert in patent EP 0 245 825 in that it involves passage through a common intermediate, but it differs from it in the number of stages, treatment and purification.
  • the alcohol (II) is subjected to a treatment in basic alcoholic medium with the double objective of: 1) dehydrating the hydroxyl (II), 2) making the product (I) crystallize and thereby eliminating it in the mother liquor impurities, which avoids column chromatography. Recrystallization in an alcoholic medium can possibly complete this process to lead to product (I).
  • the method according to the invention is distinguished by the following advantages: better yield, reduced number of steps, better feasibility on an industrial scale.
  • the compound of formula (II) corresponds to the formula (Ha) below in which Ri, R 2 , R 3 , X, Y and Z have the same definition as in formula (I):
  • the compound of formula (Ha) is prepared by a process consisting in reacting the aldehyde (III) and the lithium salt of the heterocycle (IVa):
  • the compound of formula (II) is prepared by a process consisting in reacting the aldehyde (IIIa) and the lithium salt of the 5-methylisoxazole derivative (IVa):
  • Such syntheses are described in particular in: Ramacciotti, Alessio; Fiaschi, Rita; Napolitano, Elio; Tetrahedron asymetry; 1996; 1101-1104:
  • the treatment of the product (II) in a basic alcoholic medium is characterized in that the alcohol in which the dehydration and crystallization takes place is ethanol, methanol or alcohol. isopropyl.
  • the base which is added to the alcohol is sodium hydroxide in the form of an aqueous solution.
  • the aqueous sodium hydroxide solution is a solution of concentration between 0.1 M and 5M, advantageously between 0.5M and 4M, even more advantageously between 1M and 3M.
  • the process comprises the following stages: dissolution of the product (II) in alcohol at reflux; addition of the base until precipitation of the compound (I); addition of alcohol, always at reflux until the precipitate is dissolved; cooling of the solution which causes crystallization of (I); filtration and washing of crystals.
  • the second part of the process comprises the following stages: a) recrystallization / dehydration EtOH / NaOH 2M - Addition of 100 ml of ethanol, the mixture is brought to reflux
  • the IR spectrum conforms to the expected structure.
  • the CCM analysis is carried out under the following conditions:
  • the loss on drying makes it possible to determine the content of water and of organic solvent. It is determined on 1 g if possible in an oven at 100-105 ° C for 3 h or until constant weight.
  • the isocratic HPLC technique allows the determination of (E) -5- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) vinyl] -3-methylisoxazole under specificity conditions compared to the two synthetic precursors, to an unknown synthetic impurity as well as to the product of degradation by UV.
  • HPLC analysis makes it possible to verify that the purity of the product obtained by the process according to the invention is greater than 98%.

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Abstract

Procédé de synthèse de dérivés styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles en une étape de synthèse suivie d'une recristallisation en milieu basique alcoolique.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES STYRYLE PYRAZOLES, ISOXAZOLES et ISOTHIAZOLES
La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse de dérivés styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles. La présente invention a en particulier pour objet un procédé d'obtention de composés de la famille des styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles en une étape de synthèse suivie d'une recristallisation en milieu basique alcoolique, faisant office de déshydratation et de purification. Ce procédé concerne en particulier l'obtention du (E)-5-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole également nommé 5-[β-(4'~hydroxy-3',5'- bis(l,l-diméthyléthyl)phényl)éthényl]-3-méthylisoxazole.
Des composés styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles, et en particulier le (E)-5-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3- méthylisoxazole, ont été décrits dans le brevet EP 0 245 825. Ces composés, inhibiteurs de 5-lipoxygénase et de cyclooxygénase sont susceptibles d'être utilisés dans une composition pharmaceutique. Ils ont également des propriétés d'écran solaire. En particulier, ils sont susceptibles d'entrer dans la composition de formulations pharmaceutiques pour le traitement de l'inflammation, de l'arthrite, des ulcères, des allergies, de l'asthme, du psoriasis, d'états cardiovasculaires chez les mammifères. Ils sont également utilisés dans des compositions pour la protection contre la lumière ultraviolette.
La synthèse des dérivés de styryle isoxazole décrite dans le brevet EP 0 245 825 peut être faite selon trois approches. En particulier dans le cas du (E)-5- [2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole, les trois schémas de synthèse suivants sont possibles :
I Réaction de wittig entre l'aldéhyde (3,5-di-tert-butyl-4 hydroxybenzaldéhyde) et le triphénylphosphonium du 3,5 diméthylisoxazole
Figure imgf000003_0001
II Procédé en deux étapes comprenant : - Une réaction entre l'aldéhyde (3,5-di-tert-butyl-4 hydroxybenzaldéhyde) et le sel de lithium du 3,5 diméthylisoxazole suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice.
- Une seconde étape comprenant le traitement du produit résultant de la première étape avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol pour obtenir après purification sur colonne de gel de silice le composé souhaité, avec un rendement de 49%.
Figure imgf000003_0002
III Une troisième approche consiste à faire réagir l'aldéhyde (3,5-di- tert-butyl-4 hydroxybenzaldéhyde) avec un dérivé 3 carboxylate de l'isoxazole. Après condensation il est effectué une déshydratation et une décarboxylation.
Figure imgf000004_0001
Les mêmes schémas de synthèse permettent d'accéder aux dérivés styryle pyrazoles et styryle isothiazoles.
Si les procédés de l'art antérieur permettent d'obtenir les dérivés styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles ils présentent l'inconvénient de nécessiter d'avoir recours à plusieurs étapes et/ou à des purifications par chromatographie afin d'obtenir un produit pur.
La demanderesse s'est fixée pour objectif de mettre au point un procédé de préparation de dérivés styryle isoxazoles, styryle pyrazoles et styryle isothiazoles comportant un nombre limité d'étapes et permettant d'obtenir un produit présentant une pureté satisfaisante sans avoir besoin de recourir à des étapes de purification compliquées et/ou coûteuses.
Le procédé de synthèse selon l'invention s'applique à la préparation de composés répondant à la formule (I) ci-dessous
Figure imgf000004_0002
(I) dans laquelle : Rl9 R2, R3, en position 2, 3, 4, 5, ou 6 du noyau phényl, identiques ou différents, sont choisis parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cj,-C6 ; les alcènyles en C2-C6 ; les alcynyles en C2-C6 ; les halogènes, les halogénoalkyles en Ci- Ce ; -OH ; les groupements -OR', -SH, -SR', -SeH, -SeR', -C(O)R', -NHC(O)R', - C(S)R', -NHC(S)R\ -CN dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en C Cô, les alcènyles en C -C6, les alcynyles en C2-C6 ; les groupements - C(O)OR", -OC(O)R", -NR"R'" dans lesquels R" et R'", identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en -C6, les alcènyles en C2-C , les alcynyles en C2-C6 ; X et Y représentent un couple d'atomes choisi parmi : (NR4, N)
(cycle pyrazole), (O, N) (cycle isoxazole), (S, N) (cycle isothiazole), R étant choisi parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en C Cf, ; les groupements CH2-OR5, les groupements C(O)OR5 dans lesquels R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C C6, un groupement benzyle ; l'hétérocycle est relié au noyau phényl par sa position 3 ou 5 dans le cas du cycle pyrazole, par sa position 5 dans le cas des cycles isoxazole et isothiazole ; n représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ;
Z, en position 3 ou 4 du cycle isoxazole, pyrazole ou isothiazole, représente un groupement choisi parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cι-C6 ; les alcènyles en C2-C6 ; les alcynyles en C2-C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en C!-C6 ; -OH ; les groupements -OR', -SH, -SR', -SeH, -SeR', -C(O)R', -NHC(O)R', C(S)R', -NHC(S)R', -CN dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en Ci-C6, les alcènyles en C2-C6, les alcynyles en C -C6 ; les groupements - C(O)OR", -OC(O)R", -NR"R"* dans lesquels R" et R'", identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en -Cô- les alcènyles en C2-C6, les alcynyles en C2-C6.
Les termes alkyle, alcényle et alcynyle employés dans la présente invention désignent indifféremment des radicaux linéaires ramifiés ou cycliques.
L'hétérocycle représenté par la formule ci-dessous :
Figure imgf000005_0001
représente selon l'invention un groupement choisi parmi :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
De façon préférentielle, le procédé selon la présente invention s'applique à la préparation des produits répondant à la formule (I) ci-dessus, dans lesquels une ou plusieurs des conditions ci-dessous sont remplies :
Ri, R2, R3, sont en position 3, 4, ou 5 du noyau phényl ; Rj, R2, R3, sont choisis parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cj-C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en C!-C6 ; -OH ; les groupements -OR', dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en -C6 ; les groupements -OC(O)R", dans lesquels R" représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en Ci-Cô ; X = O ; Y =N ; n=0 ; Z est en position 3 de l'hétérocycle,
Z représente un groupement choisi parmi : les alkyles en -C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en -Cό.
De façon avantageuse, l'une au moins des conditions ci-dessous est remplie : l'hétérocycle représenté par la formule :
Figure imgf000006_0003
est un dérivé Z-substitué de 5-isoxazole ;
R! en position 3 est un groupement tert-butyle ;
R en position 4 est un groupement hydroxyle ; R en position 5 est un groupement tert-butyle ;
Z en position 3 est un groupement méthyle.
Encore plus préférentiellement, l'invention s'applique à la préparation du (E)-5-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole.
Le procédé objet de la présente invention se caractérise en ce qu'il comporte au moins une étape consistant à traiter le produit répondant à la formule (II) ci-dessous dans laquelle Rls R2, R3 X, Y, Z et n ont la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, dans de l'alcool en présence d'une base pour obtenir le produit de formule (I) :
Figure imgf000007_0001
(II)
A et B étant choisis de telle sorte que l'un de A et de B est H, l'autre étant -OH.
Dans le cas des dérivés de formule (I) dans lesquels n=0, le procédé se rapproche de celui développé par Warnert Lambert dans le brevet EP 0 245 825 en ce qu'il comporte le passage par un intermédiaire commun, mais il en diffère dans le nombre d'étapes, le traitement et la purification. En effet, l'alcool (II) est soumis à un traitement en milieu basique alcoolique avec le double objectif de : 1) déshydrater l'hydroxyle (II), 2) faire cristalliser le produit (I) et par là même éliminer dans les eaux mères les impuretés, ce qui permet d'éviter une chromatographie sur colonne. Une recristallisation en milieu alcoolique peut éventuellement compléter ce procédé pour conduire au produit (I). Par rapport aux procédés de l'art antérieur, le procédé selon l'invention se distingue par les avantages suivants : meilleur rendement, nombre d'étapes réduit, meilleure faisabilité à l'échelle industrielle.
Préférentiellement, le composé de formule (II) répond à la formule (Ha) ci-dessous dans laquelle Ri, R2, R3, X, Y et Z ont la même définition que dans la formule (I) :
Figure imgf000008_0001
(Ha) Cette variante représente le cas où A=OH, B=H. Avantageusement, selon cette variante de l'invention, dans le cas ou
X = O et Y = N, le composé de formule (Ha) est préparé par un procédé consistant à faire réagir l'aldéhyde (III) et le sel de lithium de l'hétérocycle (IVa) :
Figure imgf000008_0002
(III) (IVa)
(lia,)
Plus particulièrement, dans le cas où n = 0, le composé de formule (II) est préparé par un procédé consistant à faire réagir l'aldéhyde (Illa) et le sel de lithium du dérivé 5-méthylisoxazole (IVa) :
Figure imgf000008_0003
Dans le cas où (X,Y) représente (S, N) ou (NR4, N), R ayant la même définition que ci-dessus, on peut accéder aux molécules cibles (Ha) en faisant réagir des dérivés du phényl oxirane (V) sur le sel de lithium du dérivé 5 -isothiazole (composé (IV) avec X = S et Y =N) et sur le sel de lithium du dérivé 5-pyrazole (composé (IV) avec (X,Y) = (NR4, N)), suivant le schéma ci-dessous ci-dessous. De telles synthèses sont décrites en particulier dans : Ramacciotti, Alessio; Fiaschi, Rita ; Napolitano, Elio ; Tetrahedron asymetry ; 1996 ; 1101-1104 :
Figure imgf000009_0001
(V) (IV)
(Ha)
Dans le cas où le composé de formule (II) répond à la formule (Ilb) ci-dessous dans laquelle Ri, R2, R3 X, Y et Z ont la même définition que dans la formule (I) :
Figure imgf000009_0002
(Ilb)
le produit (Ilb) est avantageusement préparé par un procédé caractérisé en ce que : dans le cas où X = O et Y = N, on fait réagir l'aldéhyde (VI) avec un sel de lithium de l'hétérocycle (VII) :
Figure imgf000010_0001
Dans le cas où (X,Y) représente le couple d'atomes (NR4,N), R4 étant tel que défini ci-dessus, on procède sensiblement suivant le schéma ci-dessus en utilisant la méthode de protection décrite par Katritky et al. : Alan R. Katritzky, Ping Lue and Kunihiko Akutagawa, Tetrahedron 45,13, (1989), 4253-4262. La fonction NH du noyau pyrazole est protégée par du formaldéhyde afin d'éviter une N- alkylation. Le pyrazole N-protégé résultant est traité par du nButyl lithium pour conduire au sel de lithium qui en présence d'aldéhyde (VI) permet d'accéder aux produits de formule (Ilb) Lorsque X = S et Y = N, le produit (Ilb) est obtenu en suivant les méthodes décrites dans les articles suivants : A. J. Layton and E. Lunt J. Chem. Soc C 1968, 611-614 et Ashton, Michael J and al. J. Med. Che -, 27, 10, 1984, 1245-1253. L'isothiazole (VIII) est traité par du n-butyl lithium pour conduire au sel de lithium qui en présence d'aldéhyde (VI) permet d'accéder à une 5-alkylation pour répondre aux produits de formule (IIb2).
nBuLi
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
(VI) (VIII) (llb2)
Avantageusement, selon l'invention, les procédés ci-dessus s'appliquent au cas où n=0. Avantageusement, selon l'invention le traitement du produit (II) en milieu alcoolique basique se caractérise en ce que l'alcool dans lequel se fait la déshydratation et la cristallisation est de l'éthanol, du méthanol ou de l'alcool isopropylique. Avantageusement encore, la base qui est additionnée à l'alcool est de la soude sous forme d'une solution aqueuse. De préférence la solution aqueuse de soude est une solution de concentration comprise entre 0,1 M et 5M, avantageusement entre 0,5M et 4M, encore plus avantageusement entre 1M et 3M.
De façon préférentielle, le procédé comporte les étapes suivantes : dissolution du produit (II) dans de l'alcool au reflux ; addition de la base jusqu'à précipitation du composé (I) ; addition d'alcool, toujours au reflux jusqu'à solubilisation du précipité ; refroidissement de la solution qui entraîne la cristallisation de (I) ; filtration et lavage des cristaux.
EXEMPLES
I Synthèse de l,(EV5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4- hvdroxyphénvI)vinvn-3-méthylisoxazole
1.1 Schéma Réactionnel :
Figure imgf000011_0001
1.2 Réactifs Les quantités de réactif sont exposées dans le tableau 1 ci-dessous Tableau 1
Figure imgf000012_0001
1.3 Mode opératoire :
A une solution de 3,5-diméthylisoxazole (25 g) dans le THF (200 ml) refroidie à - 78°C est ajouté (en 45 minutes) goutte à goutte le n-butyllithium (100 ml). Après 1 heures d'agitation à - 78°C; le 3,5 di-tert-butyl-4 hydroxybenzaldéhyde (27.724 g) en solution dans le THF (250 ml) est ajouté goutte à goutte en 3 heures. En fin d'addition, le mélange réactionnel est laissé 2h30 sous agitation à - 78°C.
L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince :
Figure imgf000012_0002
Lorsque l'aldéhyde a été consommé, on procède au traitement suivant :
- Concentration des solvants (THF / hexane) par évaporation sous vide,
- Reprise du milieu avec 200 ml d'acétate d'éthyle, - Lavage par 2 fois par 100 ml H2O (pH phase aqueuse 7), - Concentration sous vide.
La seconde partie du procédé, conformément à l'invention comporte les étapes suivantes : a) Recristallisation/déshydratation EtOH / NaOH 2M - Ajout de 100 ml d'éthanol, le mélange est porté au reflux
- Ajout de NaOH 2M jusqu'à précipitation du produit (I) (environ 100 ml)
- Ajout d'éthanol jusqu'à la solubilisation de (I)
- Filtration et lavage des cristaux par 100 ml d'H2O et 100 ml d'hexane.
Le (E)-5-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)vinyl]-3-methylisoxazole est obtenu avec un rendement global par rapport au produit de départ qui varie entre 50 % et 86 %. b) Eventuellement on procède ensuite à une recristallisation par EtOH (8ml/g)
Masse obtenue : 23.2 g / Rendement global : 58 % II - Analyse du (Ε)-5-f2-(3,5-di-tert-butyI-4-hydroxyphénvI)vinvI]-3- méthylisoxazole
2.1 Etude structurale
Formule développée de l'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)vinyI]-3- methylisoxazole :
Figure imgf000013_0001
2.1.1 Spectre infra-rouge Le spectre infra rouge est réalisé entre 4000 et 400 cm"1 sur une pastille de KBr contenant environ 1 % d'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3- méthylisoxazole Les principaux pics observés sont :
3500 cm -1 : V 0— H
2850 - 2950 cm _1 : V C_H (tBu, CH3, CH) 1640, 1570 et 1440 cm-1 : V c=c et V C =N 1230 et 1100 cm "1 : V =c_0 960 cm"1 : v N_o
Le spectre I.R. est conforme à la structure attendue.
2.1.2 Spectre RMN
Le spectre !H RMN est réalisé sur une solution dans le chloroforme deutéré avec un spectromètre 200 MHz.
Pics des solvants : TMS : 0 ppm; H2O : 1,55 ppm; CHC13 : 7,24 ppm. Les pics du composé sont analysés dans le tableau 2 ci-dessous:
Tableau 2 :
Figure imgf000015_0001
Le spectre RMN est en conformité avec la structure attendue. 2.1.3 Spectre de masse
Le spectre de masse est réalisé en ionisation "FAB positive" avec le NBA (Alcool 3-nitrobenzylique) pour matrice.
On observe les ions suivants (tableau 3) :
Tableau 3
Figure imgf000016_0001
Le spectre de masse est en conformité avec la structure attendue. 2.1 Identification 2.2.1 Point de fusion
Le point de fusion a été mesuré sur différents lots, les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous : Tableau 4
Figure imgf000016_0002
On constate que le point de fusion de l'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole se situe dans la plage 185 - 193 °C.
Excepté le lot DG01V20.2, tous les lots ont une pureté supérieure à 95% quel que soit l'aspect de la poudre. 2.2.2 CCM
L'analyse CCM est réalisée dans les conditions suivantes :
- Plaque de silice F 254
- Echantillon : 100 μl de solution à 0,4 mg/ml dans MeOH - Témoin à 1% : 20 μl de solution à 0.02 mg/ml
- Témoin à 5% : 100 μl de solution à 0.02 mg/ml
- Focalisation : MeOH
- Elution : Hexane 90/10 Acétate d'éthyle
- Migration : environ 5 cm - Révélations : UV 254 nm et solution à 5 % de FeCl3 dans HC1 0,5
M (EtOH à 95%)
- Résultats :
254 nm : l'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3- méthylisoxazole présente une tache de forte intensité à Rf : 0,30. Le produit de dégradation présente également une tache à Rf : 0,34.
• Révélateur FeCl3 : On obtient une tache brune orangée pour l'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole au même Rf sur fond orangé pour la plaque. 2.2 Dosage 2.3.1 Perte à la dessiccation
La perte à la dessiccation permet de déterminer la teneur en eau et en solvant organique. Elle est déterminée sur 1 g si possible à l'étuve à 100-105 °C pendant 3 h ou jusqu'à poids constant.
Dans un cristallisoir préalablement desséché, on introduit une pesée d'échantillon de l'ordre de 1 g puis on dispose celui-ci dans une étuve thermostatée à
100-105°C pendant 3 h. On laisse refroidir le cristallisoir au dessiccateur jusqu'à température ambiante. On pèse le cristallisoir et on calcule la perte en % par la formule suivante :
Perte (%) = (P-m. x l00 P
Avec P : pesée introduite m : masse après étuvage 2.3.2 Dosage par HPLC Principe :
La technique HPLC en isocratique permet le dosage de l'(E)-5-[2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3-méthylisoxazole dans des conditions de spécificité par rapport au deux précurseurs de synthèse, à une impureté de synthèse inconnue ainsi qu'au produit de dégradation par les UV. Méthode :
La pureté de l'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3- méthylisoxazole est déterminée en HPLC isocratique par étalonnage externe et exprimée par rapport à la substance sèche.
Mode opératoire : Matériel :
Colonne : Lichrosphère Cl 8, 5 μm, 100A°, 125x4mm + précolonne (4x4 mm)
Phase mobile : 250 H2O + 750 MeOH (solvants HPLC)
Débit : 1 ml/mn
Température ambiante
Détecteur : 240 nm Volume d'injection : 25 μl
Intégrateur : ST=25mn, CS=2,5, SP=400, Noise=2, Sens=40, Att=4
Chaine Merck : Pompe type L-6200A
Injecteur type AS-2000A
Détecteur type L-4250 Intégrateur type D-2500
Le témoin d'(E)-5-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)vinyl]-3- méthylisoxazole a été synthétisé, purifié et séché au laboratoire.
Résultats :
L'analyse HPLC permet de vérifier que la pureté du produit obtenu par le procédé selon l'invention est supérieure à 98%.

Claims

REVENDICATIONS
1°) Procédé de synthèse de dérivés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000019_0001
(I) dans laquelle :
Ri, R2, R3, en position 2, 3, 4, 5, ou 6 du noyau phényl, identiques ou différents, sont choisis parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cι-C6 ; les alcènyles en C -C6 ; les alcynyles en C2-C6 ; les halogènes, les halogénoalkyles en Ci- Ce ; -OH ; les groupements -OR*, -SH, -SR', -SeH, -SeR', -C(O)R', -NHC(O)R', - C(S)R', -NHC(S)R', -CN dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en Ci-Cé, les alcènyles en C2-C6, les alcynyles en C2-C6 ; les groupements - C(O)OR", -OC(O)R", -NR"R'" dans lesquels R" et R'", identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en Cι-C6, les alcènyles en C -C6, les alcynyles en C2-C6 ;
X et Y représentent un couple d'atomes choisi parmi : (NR , N)
(cycle pyrazole), (O, N) (cycle isoxazole), (S, N) (cycle isothiazole), R_j étant choisi parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cι-C6 ; les groupements CH2-OR5, les groupements C(O)OR5 dans lesquels R5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cι-C6, un groupement benzyle ; l'hétérocycle est relié au noyau phényl par sa position 3 ou 5 dans le cas du cycle pyrazole, par sa position 5 dans le cas des cycles isoxazole et isothiazole ; n représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ; Z, en position 3 ou 4 du cycle isoxazole, pyrazole ou thioxazole, représente un groupement choisi parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en Cι-C6 ; les alcènyles en C -C6 ; les alcynyles en C2-C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en C,-C6 ; -OH ; les groupements -OR', -SH, -SR', -SeH, -SeR', -C(O)R', -NHC(O)R', ιy
C(S)R', -NHC(S)R', -CN dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en Cι-C6, les alcènyles en C2-C6, les alcynyles en C2-C6 ; les groupements - C(O)OR", -OC(O)R", -NR"R'" dans lesquels R" et R'", identiques ou différents représentent un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en Cι-C6, les alcènyles en C2-C6, les alcynyles en C2-Ce, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape consistant à traiter le produit répondant à la formule (II) ci-dessous dans laquelle Ri, R2, R3 X, Y, Z et n ont la même définition que dans la formule (I) ci-dessus, dans de l'alcool en présence d'une base pour obtenir le produit de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
(II)
A et B étant choisis de telle sorte que l'un de A et de B est H, l'autre étant -OH. 2°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'une au moins des conditions ci-dessous est remplie :
Ri, R2, R3, sont en position 3, 4, ou 5 du noyau phényl ;
Ri, R2, R , sont choisis parmi : l'atome d'hydrogène ; les alkyles en
Ci -C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en Cι-C6 ; -OH ; les groupements -OR', dans lesquels R' représente un groupement choisi parmi les alkyles en Cι-C6 ; les groupements -OC(O)R", dans lesquels R" représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, les alkyles en Cι-C6 ;
X = O, Y - N ; n=0 ; Z est en position 3 de l'hétérocycle,
Z représente un groupement choisi parmi : les alkyles en Cι-C6 ; les halogènes ; les halogénoalkyles en Cι-C6. 3°) Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que les conditions ci-dessous sont remplies : A=OH, B=H.
4°) Procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que l'une au moins des conditions ci-dessous est remplie : l'hétérocycle représenté par la formule :
Figure imgf000021_0001
est un dérivé Z-substitué de 5-isoxazole ; Ri en position 3 est un groupement tert-butyle ;
R2 en position 4 est une groupement hydroxyle ;
R3 en position 5 est un groupement tert-butyle ;
Z en position 3 est un groupement méthyle.
5°) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le produit (I) est le (E)-5-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)vinyl]-3-methylisoxazole.
6°) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool dans lequel se fait la déshydratation et la cristallisation est de l'éthanol, du méthanol ou de l'alcool isopropylique
7°) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la base qui est additionnée à l'alcool est de la soude sous forme d'une solution aqueuse.
8°) Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la solution aqueuse de soude est une solution de concentration comprise entre 0,1 M et 5M, avantageusement entre 0,5M et 4M, encore plus avantageusement entre 1M et 3M.
9°) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : dissolution du produit (II) dans de l'alcool au reflux ; addition de la base jusqu'à précipitation du composé (I) ; addition d'alcool, toujours au reflux jusqu'à solubilisation du précipité ; refroidissement de la solution qui entraîne la cristallisation de (I) ; filtration et lavage des cristaux.
10°) Procédé selon la revendication 1 comportant une étape de préparation d'un composé de formule (II) tel que défini à la revendication 3, et dans lequel X = O et Y = N, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde (III) et le sel de lithium de l'hétérocycle (IVa) pour obtenir le dérivé (Haï) :
Figure imgf000022_0001
(III) (IVa)
(Ha!
Ri, R2, R3 et Z ayant la même définition que dans la formule (II).
11°) Procédé selon la revendication 1 comportant une étape de préparation d'un composé de formule (II) tel que défini à la revendication 3, et dans lequel (X,Y) représente (S, N) ou (NR , N), R ayant la même définition que dans la formule (II), caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du phényl oxirane (V) sur le sel de lithium du dérivé 5-isothiazole (composé (IV) avec X = S et Y = N) ou sur le sel de lithium du dérivé 5 -pyrazole (composé (IV) avec (X,Y) = (NR4, N)), suivant le schéma ci-dessous :
Figure imgf000022_0002
(V) (IV)
(lia)
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