WO2003080076A1 - Nuevo uso terapéutico del ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina) - Google Patents

Nuevo uso terapéutico del ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina) Download PDF

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acadesine
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lymphoproliferative disease
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José Manuel LÓPEZ BLANCO
Clara CAMPÁS MOYA
Juan Gil Santano
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Advanced In Vitro Cell Technologies, S.L.
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the invention relates to the use of acadesine or acadesine precursors for the treatment of certain types of leukemia and lymphoma in humans.
  • Leukemia is a cancer of the tissues that make up the blood, characterized by a large increase in the number of white blood cells (leukocytes) in the circulation, bone marrow, or other tissues.
  • the different leukemias are classified according to the course of the disease and the predominant type of white cell involved.
  • Leukemias are defined as acute or chronic; and also as myelogenous (from the bone marrow) or lymphocytic (when lymphocytes are involved). These features are used to designate almost all cases of leukemia as one of the following four types: acute myelogenous, acute lymphocytic, chronic myelogenous, and chronic lymphocytic.
  • the two main types of lymphocytes are B cells and T cells, or B cells and T cells.
  • Glucocorticoids and other chemotherapeutic agents used in the clinic including nucleoside analogs cladribine (2-chloro-2'-deoxyadenosine) and fludarabine (9- ⁇ -D-arabino-2-fluoroadenine, used in the form of 5'- monophosphate), induce apoptosis (also called programmed cell death) in B cells of patients with chronic lymphatic leukemia type B (B-CLL), suggesting that apoptosis is the mechanism of its therapeutic action.
  • fludarabine and other nucleosides are very effective in the treatment of type B chronic lymphatic leukemia (B-CLL), both alone and in combination with other agents.
  • B-CLL Chronic lymphatic leukemia
  • MCL mantle cell lymphoma
  • follicular lymphoma FL
  • lymphoplasmacytic lymphoma LPL
  • Waldenstrom syndrome Waldenstrom syndrome
  • Acadesine also called 5-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1 H-imidazol-4-carboxamide, 5-aminoimidazol-4-carboxamide riboside, AlCA-riboside and AICAR, is a natural substance that has CAS RN 2627-69-2 and having the following formula, where the numbering of the hydroxyl groups is shown.
  • Acadesine ⁇ '-monophosphate also called AICA ribotide and ZMP
  • Clinical studies in patients undergoing coronary aortic deviation surgery demonstrate that treatment with acadesine, before and during surgery, can reduce early cardiac death and myocardial infarction (cf. eg: DT Mangano, Journal American Medical Association 1997, vol. 277, pp. 325-332).
  • Phase III trials with acadesine have been conducted, indicating that it is safe when administered orally and intravenously.
  • Granted patents and / or patent applications have been published that refer to the use of acadesine to: prevent tissue damage due to decreased blood flow (cf. US 4,912,092, US 5,817,640); treating neurodegenerative conditions (cf. US 5,187,162); prevent damage to the central nervous system (cf. US 5,236,908); treating obesity (cf. WO 0193873 A1); treating type 2 diabetes (cf. WO 0197816 A1) and treating conditions associated with insulin resistance (cf. WO 0209726 A1).
  • Granted patents and / or patent applications have been published that refer to the use of acadesine 5'-monophosphate as a flavoring material (cf. US.
  • Acadesine is known to be an inhibitor of apoptosis of various cells.
  • acadesine inhibits glucocorticoid-induced apoptosis in quiescent thymocytes, that acadesine inhibits apoptosis caused by serum deprivation in fibroblasts that overexpress fructose 2,6-bisphosphate, and that acadesine inhibits ceramide-induced apoptosis in primary astrocytes. Therefore, if acadesine had any effect on lymphocyte apoptosis, acadesine would be expected to be an inhibitor of it.
  • acadesine induces apoptosis in B cells from patients with type B lymphoproliferative disease, while T cells are unaffected.
  • type B lymphoproliferative diseases that is, syndromes or diseases due to an excess in the number and / or function of B lymphocytes, which include, These include but are not limited to: Type B chronic lymphatic leukemia (B-CLL), splenic marginal zone lymphoma (SMZL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), lymphoplasmacytic lymphoma ( LPL) and Waldenstrom syndrome (WS).
  • B-CLL Type B chronic lymphatic leukemia
  • SZL splenic marginal zone lymphoma
  • MCL mantle cell lymphoma
  • FL follicular lymphoma
  • LPL lymphoplasmacytic lymphoma
  • Waldenstrom syndrome Waldenstrom syndrome
  • the differential effect of acadesine on B and T lymphocytes is an important advantage of this invention, because it means that the side effect Adverse immunosuppression is small when acadesine is used as a therapeutic agent. In particular this represents an advantage over the use of fludarabine and other nucleosides known in the art.
  • Another important advantage of the invention is the selectivity and concentration of acadesine necessary to induce apoptosis.
  • the inventors have studied the effects of acadesine on different cell lines, including Jurkat (T-cell lymphoma), JVM-2, MCF-7 (breast cancer cell line), 293, Hela (cen / cancer cell line ix) and HUH7 (liver cancer cell line), and all of these cell lines have been found to be less sensitive to acadesine than the B cells of patients with type B chronic lymphatic leukemia (B-CLL).
  • B-CLL chronic lymphatic leukemia
  • acadesine is well tolerated in healthy individuals when administered intravenously, reaching plasma concentrations (200 ⁇ M) in the range of apoptosis-producing B cells in patients with B-CLL.
  • One aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I), as defined above, which is acadesine or a bioprecursor of acadesine, or a pharmaceutically acceptable solvate or salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of humans suffering from type B lymphoproliferative diseases.
  • type B lymphoproliferative diseases are B-CLL, SMZL, MCL, FL, LPL, WS and lymphoproliferative syndromes without specific diagnosis, respectively .
  • the compound of formula (I) -R 2 , -R 3 and -R 5 are independently selected from the group consisting of -H, -PO (OH) 2 , -PO (OH) -O- PO (OH) 2 and -PO (OH) -O- PO (OH) -O-PO (OH) 2 .
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of acadesine and acadesine ⁇ '-monophosphate.
  • the compound of formula (I) is acadesine.
  • FIG. 1 illustrates the cytotoxic effect of acadesine in the cells of patients with B-CLL, showing the percentage of viability of the cells of 5 patients in response to a 24h incubation with various doses of acadesine.
  • FIG. 2 illustrates the cytotoxic effect of acadesine in cells from patients with B-CLL, showing the effect of incubation for 24h with (+) or without (-) 0.5 mM acadesine on the percentage of cell viability of 20 patients.
  • FIG. 3 illustrates the differential cytotoxic effect of acadesine on B cells (circles and black diamonds) and T cells (circles and white diamonds) of two patients with B-CLL.
  • FIG. 4 shows a comparison between the induction of apoptosis in B and T cells of 18 patients with B-CLL and of 4 healthy donors (N), after incubation with 0.5 mM acadesine for 24h.
  • FIG. 5 shows the results of seven samples from SMZL patients.
  • FIG. 6 shows the results of two samples from patients with lymphoproliferative syndrome without a specific diagnosis.
  • DETAILED DESCRIPTION OF PARTICULAR REALIZATIONS
  • Lymphocytes were cultured, immediately after thawing, at a concentration between 2 and 5x10 6 cells / ml in RPMI 1640 culture medium (Biological Industries, Beit Haemek, Israel) which was supplemented with 10% fetal bovine serum (Gibco-BRL , Paisley, GB), 1% glutamine, and 1% penicillin-streptomycin, at 37 ° C in a humid atmosphere with 5% carbon dioxide.
  • Apoptosis was determined by annexin V binding. Phosphatidylserine exposure was quantified by surface annexin V staining, as previously described (cf. B. Bellosillo et al., Blood 1998, vol. 92, pp. . 1406-1414). To analyze apoptosis in the T cells of the samples, 500,000 cells were incubated with the indicated factors for 24 h.
  • the cells were then washed in a phosphate-buffered saline (PBS) solution, and incubated in 50 ⁇ l of annexin-binding buffer with APC-conjugated anti-CD3 antibody and PE-conjugated antibody CD19 for 10 minutes in the dark.
  • Cells were diluted with annexin binding buffer to a volume of 250 ⁇ l and incubated with 0.5 ⁇ l of anti-annexin antibody V-FITC for 15 min in the dark. 250 ⁇ l of binding buffer was added to annexin and 5 ⁇ l of propidium iodide (Pl) just before analysis by flow cytometry. The results were analyzed using the Cell Quest software.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • Acadesine induces apoptosis in cells from patients with B-CLL, SMZL and lymphoproliferative disease without specific diagnosis.
  • acadesine induced apoptosis in a dose dependent manner, as illustrated in FIG. 1.
  • the cells of 5 patients were incubated for 24 h with various doses of acadesine, as indicated.
  • V Viability
  • Pl propidium iodide uptake
  • Viability was determined by analysis of phosphatidylserine exposure, and is expressed as a percentage of non-apoptotic cells.
  • FIG. 3 shows the result corresponding to two representative patients.
  • Viability was determined as non-apoptotic T cells (CD3 + / CD19-) (empty symbols) or non-apoptotic B cells (CD3- / CD19 +) (filled symbols), and was expressed as the percentage of viability with respect to untreated cells.
  • T cells from patients with type B chronic lymphatic leukemia (B-CLL) were resistant to acadesine-induced apoptosis up to a dose of 1 mM. Higher concentrations of acadesine (2-4 mM) only slightly affected the viability of T cells.
  • FIG. 4 shows a comparison between the induction of apoptosis in B and T cells of patients with B-CLL and healthy donors (N).
  • Cells from 18 patients and 4 healthy donors were incubated with 0.5 mM acadesine for 24 h. Viability was expressed as the mean value ⁇ standard deviation. Viability was found to be markedly reduced in B cells, but not in T cells. These results indicate that B cells are much more sensitive to acadesine-induced apoptosis than T cells.
  • FIG. 5 and FIG. 6 show the comparison between the induction of apoptosis in B and T cells of patients with SMZL and lymphoproliferative syndrome without specific diagnosis. Viability was found to be reduced in B cells but not in T cells. These results indicate that B cells are much more sensitive than T cells to acadesine-induced apoptosis.

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Abstract

La acadesina (también conocida como AICA ribósido o AICAR) no inhibe la apoptosis en linfocitos, como se podría esperar, pero induce apoptosis en las células B de pacientes con enfermedades linfoproliferativas de tipo B, tales como la leucemia linfática crónica de células B (B-CLL), el linfoma esplénico de zona marginal (SMZL), el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma folicular (FL), el linfoma linfoplasmacítico (LPL), y el síndrome de Waldenstrom (WS). Las células T no se ven afectadas. Esto convierte a la acadesina y a sus bioprecursores (p.ej. sus mono-, di- y tri-5'-fosfatos) en agentes terapéuticos útiles contra las enfermedades linfoproliferativas en humanos. La característica sorprendente de que las células T apenas se afectan significa que el efecto secundario adverso (inmunosupresión) es pequeño, lo que representa una ventaja terapéutica de la acadesina sobre la cladribina, la fludarabina y otros nucleósidos conocidos en la técnica.

Description

Nuevo uso terapéutico del ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina)
La invención se refiere al uso de la acadesina o precursores de la acadesina para el tratamiento de ciertos tipos de leucemia y linfoma en humanos.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La leucemia es un cáncer de los tejidos que forman la sangre, que se caracteriza por un gran aumento en el número de células blancas sanguíneas (leucocitos) en la circulación, en la médula osea u otros tejidos. Las diferentes leucemias se clasifican en función del transcurso de la enfermedad y del tipo predominante de célula blanca implicada. Las leucemias se definen como agudas o crónicas; y también como mielógenas (de la médula osea) o linfocíticas (cuando están implicados los linfocitos). Estas características se utilizan para designar casi todos los casos de leucemia como uno de los cuatro tipos siguientes: aguda mielógena, aguda linfocítica, crónica mielógena, y crónica linfocítica. Los dos tipos principales de linfocitos son linfocitos B y linfocitos T, o células B y células T.
La leucemia linfática crónica de tipo B (B-cell chronic lymphocytic leukemia, B- CLL) se caracteriza por la acumulación de linfocitos B de larga vida. La mayoría de las células circulantes no se dividen y el exceso clonal de células B esta provocado, principalmente, por defectos que previenen la muerte celular programada, en lugar de alteraciones en la regulación del ciclo celular. Los glucocorticoides y otros agentes quimioterapéuticos utilizados en la clínica, incluyendo los análogos de nucleósido cladribina (2-cloro-2'-desoxiadenosina) y fludarabina (9-β-D-arabino-2-fluoroadenina, utilizado en la forma de 5'- monofosfato), inducen apoptosis (también denominada muerte celular programada) en las células B de los pacientes con leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL), lo que sugiere que la apoptosis es el mecanismo de su acción terapéutica. Así, la fludarabina y otros nucleósidos son muy efectivos en el tratamiento de la leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL), tanto solos como en combinación con otros agentes. Sin embargo, estos nucleósidos inducen también apoptosis de las células T. Esto representa un importante efecto secundario adverso en los pacientes porque da lugar a la inmunosupresión. La leucemia linfática crónica (B-CLL) es un caso particular dentro de un mayor grupo de condiciones conocidas como enfermedades linfoproliferativas de tipo B, esto es, síndromes o enfermedades debidos a un exceso anormal en el número y/o función de los linfocitos B. Junto a la B-CLL, este grupo incluye, entre otros, el linfoma esplénico de zona marginal ("splenic marginal zone lymphoma", SMZL), el linfoma de células del manto ("mantle cell lymphoma", MCL), el linfoma folicular ("follicular lymphoma ", FL), el linfoma linfoplasmacítico ("lymphoplasmacytic lymphoma", LPL) y el síndrome de Waldenstrom ("Waldenstrom syndrome", WS). Lo dicho anteriormente ¡lustra que existe la necesidad de nuevos agentes para el tratamiento de las enfermedades linfoproliferativos de tipo B, en particular de la leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL).
La acadesina, también denominada 5-amino-1-β-D-ribofuranosil-1 H-imidazol- 4-carboxamida, ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida, AlCA-ribósido y AICAR, es una substancia natural que tiene CAS RN 2627-69-2 y que tiene la siguiente fórmula, donde se muestra la numeración de los grupos hidroxilo.
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3' 2'
La acadesina δ'-monofosfato, también llamada AICA ribótido y ZMP, tiene CAS RN 3031-94-5 y es un metabolito activo natural de la acadesina. Estudios clínicos en pacientes sometidos a cirugía de desviación aórtica- coronaria demuestran que el tratamiento con acadesina, antes y durante la cirugía, puede reducir la muerte cardiaca temprana y el infarto de miocardio (cfr. p.ej.: D.T. Mangano, Journal American Medical Association 1997, vol. 277, págs. 325-332). Se han llevado a cabo ensayos de fase III con acadesina, indicando que es segura cuando se administra por vía oral e intravenosa. Se han publicado patentes concedidas y/o solicitudes de patente que se refieren al uso de la acadesina para: prevenir el daño tisular debido a una disminución del flujo sanguíneo (cfr. US 4.912.092, US 5.817.640); tratar condiciones neurodegenerativas (cfr. US 5.187.162); prevenir el daño al sitema nervioso central (cfr. US 5.236.908); tratar la obesidad (cfr. WO 0193873 A1); tratar la diabetes tipo 2 (cfr. WO 0197816 A1) y tratar condiciones asociadas con la resistencia a insulina (cfr. WO 0209726 A1). Se han publicado patentes concedidas y/o solicitudes de patente que se refieren al uso de la acadesina 5'-monofosfato como material aromatizante (cfr. US. 3.355.301), como agente anticolesterolémico/antihiperlipémico (cfr. WO 9303734 A1), como agente antiobesidad (cfr. WO 0193874 A1) y como agente antidiabético (cfr. WO 0197816 A1). Pero nada se menciona o se sugiere en la técnica en relación con el uso de la acadesina, la acadesina δ'-monofosfato o cualquiera de sus bioprecursores para el tratamiento de la leucemia y el linfoma.
Se sabe que la acadesina es un inhibidor de la apoptosis de diversas células. Así, por ejemplo, se sabe que la acadesina inhibe la apoptosis inducida por glucocorticoides en timocitos quiescentes, que la acadesina inhibe la apoptosis provocada por la deprivación de suero en fibroblastos que sobreexpresan la fructosa 2,6-bisfosfato, y que la acadesina inhibe la apoptosis inducida por ceramida en astrocitos primarios. Por consiguiente, si la acadesina tuviera algún efecto sobre la apoptosis de los linfocitos, sería de esperar que la acadesina fuera un inhibidor de ésta.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, los inventores han encontrado que la acadesina induce apoptosis en células B de pacientes de enfermedad linfoproliferativa de tipo B, mientras que las células T no se afectan. Estos resultados inesperados hacen de la acadesina y de sus bioprecursores unos agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas de tipo B, es decir, síndromes o enfermedades debidos a un exceso en el número y/o función de los linfocitos B, que incluyen, entre otras, las siguientes: la leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL), el linfoma esplénico de zona marginal (SMZL), el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma folicular (FL), el linfoma linfoplasmacítico (LPL) y el síndrome de Waldenstrom (WS).
El efecto diferencial de la acadesina sobre los linfocitos B y T es una ventaja importante de esta invención, porque significa que el efecto secundario adverso de la inmunosupresión es pequeño cuando se utiliza la acadesina como agente terapéutico. En particular esto representa una ventaja sobre el uso de la fludarabina y otros nucleósidos conocidos en la técnica.
Otra ventaja importante de la invención es la selectividad y la concentración de acadesina necesaria para inducir apoptosis. Los inventores han estudiado los efectos de la acadesina sobre diferentes líneas celulares, incluyendo Jurkat (linfoma de células T), JVM-2, MCF-7 (línea celular de cáncer de mama), 293, Hela (línea celular de cáncer de cen/ix) y HUH7 (línea celular de cáncer de hígado), y se ha encontrado que todas estas líneas celulares eran menos sensibles a la acadesina que las células B de pacientes con leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL). Esto significa que los posibles efectos secundarios provenientes del daño a otros tipos celulares, son pequeños cuando se utiliza acadesina como agente antileucémico. Además, la acadesina se tolera bien en los individuos sanos cuando se suministra por vía intravenosa, alcanzando concentraciones en plasma (200 μM) en el intervalo de las que producen apoptosis en las células B de los pacientes con B-CLL.
Para mejorar el potencial terapéutico de la acadesina (p.ej. su absorción gastrointestinal) se han descrito algunos bioprecursores de la acadesina (cfr. US 5.817.640, EP 427.799 B1 y las referencias que contienen), los cuales, cuando se introducen en el cuerpo, se metabolizan a acadesina o a una forma activa de ésta. Por bioprecursores de acadesina se entiende aquí los compuestos de fórmula (I) donde -R2 , -R3 y -R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H (la acadesina misma corresponde a la selección -R2 = -R3 = -R5 = -H), -PO(OH)2 , -PO(OH)- O-PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)-O-PO(OH)2 , -CO-R' y -CO-OR' ; siendo -R' un radical hidrocarbilo de hasta doce átomos de carbono, que puede ser alifático (incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, y grupos con mezcla de enlaces saturados e insaturados), alicíclico (carbocíclico), arilo (aromático) o una combinación de los mismos; donde -R1 puede ser un radical proveniente de una cadena lineal, una cadena ramificada, un ciclo o una combinación de ellos; -R' puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más átomos de halógeno, y/o uno o más grupos (C O -alquilo; -R' puede tener uno o más grupos CH2 sustituidos por uno o más grupos NH, O y/o S; y -R' puede tener uno o más grupos CH sustituidos por uno o más átomos de N. En este contexto, átomo de halógeno significa átomo de F, Cl, Br o I.
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(l)
La presente invención se relaciona con un método de tratamiento de un ser humano que sufre una enfermedad linfoproliferativa de tipo B, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de acadesina o de un bioprecursor de acadesina de fórmula (I), definido anteriormente, o de un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, los compuestos con la fórmula (I) se administran por vía oral o parenteral (más preferiblemente, intravenosa). En realizaciones particulares del método, las enfermedades linfoproliferativas de tipo B son B-CLL, SMZL, MCL, FL, LPL, WS y síndromes linfoproliferativos sin diagnóstico específico, respectivamente.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido antes, que es la acadesina o un bioprecursor de la acadesina, o de un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos que padecen enfermedades linfoproliferativas de tipo B. En realizaciones particulares, las enfermedades linfoproliferativas de tipo B son B-CLL, SMZL, MCL, FL, LPL, WS y síndromes linfoproliferativos sin diagnóstico específico, respectivamente. En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) -R2 , -R3 y -R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H , -PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)2 y -PO(OH)-O- PO(OH)-O-PO(OH)2. En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en acadesina y acadesina δ'-monofosfato. En una realización aún más preferida, el compuesto de fórmula (I) es acadesina. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y las variaciones de la misma, no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. El contenido de la solicitud cuya prioridad se reivindica, así como los contenidos de los resúmenes de la solicitud prioritaria y de la presente solicitud, se incorporan aquí como referencia. La siguiente descripción detallada y las figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no tienen el propósito de limitar la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 ilustra el efecto citotóxico de la acadesina en las células de pacientes con B-CLL, mostrando el porcentaje de viabilidad de las células de 5 pacientes en respuesta a una incubación de 24h con varias dosis de acadesina.
La FIG. 2 ilustra el efecto citotóxico de la acadesina en células de pacientes con B-CLL, mostrando el efecto de la incubación durante 24h con (+) o sin (-) acadesina 0.5 mM en el porcentaje de viabilidad de las células de 20 pacientes.
La FIG. 3 ilustra el efecto citotóxico diferencial de la acadesina en las células B (círculos y rombos negros) y células T (círculos y rombos blancos) de dos pacientes con B-CLL.
La FIG. 4 muestra una comparación entre la inducción de apoptosis en células B y T de 18 pacientes con B-CLL y de 4 donantes sanos (N), tras la incubación con acadesina 0.5 mM durante 24h.
La FIG. 5 muestra los resultados de siete muestras de pacientes de SMZL. Las células se trataron con (A = Acadesina) o sin (CT = Control) acadesina durante 24 horas. La Viabilidad (V, %) se analizó por citometria de flujo (mareaje con anexinaV).
La FIG. 6 muestra los resultados de dos muestras de pacientes de síndrome linfoproliferativo sin diagnóstico específico. Las células se trataron con (A = Acadesina) o sin (CT = Control) acadesina durante 24 horas. La Viabilidad (V, %) se analizó por citometria de flujo (mareaje con anexinaV). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PARTICULARES
Pacientes y purificación de células
Se estudiaron cuarenta y seis pacientes con B-CLL, siete pacientes de SMZL, dos pacientes de enfermedad linfoproliferativa de tipo B sin diagnóstico específico y cuatro donantes sanos. Todos los pacientes se diagnosticaron de acuerdo a los estándares clínicos y criterios de laboratorio. Se obtuvo un informe escrito de consentimiento de todos los pacientes. Se aislaron las células mononucleares de muestras de sangre periférica por centrifugación en un gradiente de Ficoll/Hypaque (Seromed, Berlín, Germany) y se conservaron en nitrógeno líquido en presencia de dimetil sulfoxido (DMSO) aM0%.
Cultivo celular
Los linfocitos se cultivaron, inmediatamente después de descongelar, a una concentración entre 2 y 5x106 células/ml en medio de cultivo RPMI 1640 (Biological Industries, Beit Haemek, Israel) que fue complementado con suero bovino fetal al 10% (Gibco-BRL, Paisley, GB), glutamina al 1 %, y penicilina- estreptomicina al 1%, a 37°C en una atmósfera húmeda con dióxido de carbono al 5%.
Análisis de apoptosis por citometría de flujo
Se determinó la apoptosis por la unión de anexina V. La exposición de fosfatidilserina se cuantificó por tinción de la anexina V de superficie, tal como se ha descrito previamente (cfr. B. Bellosillo y col., Blood 1998, vol. 92, pp. 1406-1414). Para analizar la apoptosis en las células T de las muestras, se incubaron 500.000 células con los factores indicados durante 24 h.
Posteriormente las células fueron lavadas en una solución de tampón fosfato salino (phosphate-buffered saline, PBS), e incubadas en 50 μl de tampón de unión a la anexina con el anticuerpo APC-conjugado anti-CD3 y el anticuerpo PE-conjugado anti-CD19 durante 10 minutos en la oscuridad. Las células fueron diluidas con tampón de unión a la anexina hasta alcanzar un volumen de 250 μl y se incubaron con 0.5 μl del anticuerpo anti-anexina V-FITC durante 15 minutos en la oscuridad. Se añadieron 250 μl de tampón de unión a la anexina y 5 μl de ioduro de propidio (Pl) justo antes del análisis por citometría de flujo. Los resultados se analizaron utilizando el software Cell Quest.
La acadesina induce apoptosis en células de pacientes con B-CLL, SMZL y enfermedad linfoproliferativa sin diagnóstico específico.
Se estudió el efecto de varias dosis de acadesina, desde 50 μM a 1 mM, en la viabilidad de las células de pacientes con leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL). Inesperadamente, la acadesina indujo apoptosis de forma dosis dependiente, como se ilustra en la FIG. 1. Las células de 5 pacientes fueron incubadas durante 24 h con varias dosis de acadesina, tal como se indica. La IC50 fue 380 ± 60 μM (n=5) para las células de leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL).
Se incubaron las células de 46 pacientes durante 24 h con (+) o sin (-) acadesina 0.5 mM. La viabilidad (V) se determinó por análisis de la exposición de fosfatidilserina y captación de ioduro de propidio (Pl), y se expresó como el porcentaje de células no apoptóticas. Todos los pacientes fueron sensibles a acadesina y la viabilidad disminuyó desde un 67 ± 11 % hasta un 26 ± 14 % (n= 46). La FIG. 2. muestra el resultado de 20 pacientes.
Se incubaron las células de siete pacientes con SMZL y dos pacientes con enfermedad linfoproliferativa sin diagnóstico específico, durante 24 horas con (A) o sin (CT) acadesina 0.5 mM y 1.0 mM (FIG. 5 y FIG. 6). La viabilidad (V) se determinó por análisis de la exposición de fosfatidilserina, y se expresa como porcentaje de células no apoptóticas.
Efecto diferencial de la acadesina en células B y células T
Para analizar si la inducción de la apoptosis en los pacientes con B-CLL era selectiva de células B, se contaron las células T (CD3 positivas) apoptóticas en cuatro muestras de sangre de B-CLL tratadas durante 24 h con varias dosis de acadesina. La FIG. 3 muestra el resultado correspondiente a dos pacientes representativos. La viabilidad (V) se determinó como células T (CD3+/CD19-) no apoptóticas (símbolos vacíos) o células B (CD3-/CD19+) no apoptóticas (símbolos rellenos), y se expresó como el porcentaje de viabilidad respecto a las células no tratadas. Las células T de los pacientes con leucemia linfática crónica de tipo B (B-CLL) eran resistentes a la apoptosis inducida por acadesina hasta una dosis de 1 mM. Concentraciones mayores de acadesina (2-4 mM) afectaron sólo ligeramente a la viabilidad de las células T.
La FIG. 4 muestra una comparación entre la inducción de apoptosis en células B y T de pacientes con B-CLL y donantes sanos (N). Las células de 18 pacientes y 4 donantes sanos fueron incubadas con acadesina 0.5 mM durante 24 h. La viabilidad se expresó como el valor medio ± desviación estándar. Se observó que la viabilidad se redujo marcadamente en las células B, pero no en las células T. Estos resultados indican que las células B son mucho más sensibles que las células T ante la apoptosis inducida por acadesina.
Las FIG. 5 y FIG. 6 muestran la comparación entre la inducción de apoptosis en células B y T de pacientes de SMZL y síndrome linfoproliferativo sin diagnóstico específico. Se observó que la viabilidad se ve reducida en las células B pero no en las células T. Estos resultados indican que las células B son mucho más sensibles que las T a la apoptosis inducida por acadesina.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula (I), o de un solvato o de una sal de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad linfoproliferativa de tipo B en humanos; donde -R2 , -R3 y -R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H, -PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)-O-PO(OH)2 , -CO-R' y -CO-OR' ; siendo -R' un radical hidrocarbilo de hasta doce átomos de carbono, que puede ser alifático -incluyendo alquilo, alquenilo y alquinilo, y grupos que tengan una mezcla de enlaces saturados e insaturados-, alicíclico, arílico o una combinación de los mismos; donde -R' puede ser un radical proveniente de una cadena lineal, una cadena ramificada, un ciclo o una combinación de ellos; -R1 puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos (C-ι-C )-alquilo; -R' puede tener uno o más grupos CH2 sustituidos por uno o más grupos NH, O y/o S; y -R' puede tener uno o más grupos CH sustituidos por uno o más átomos de N.
Figure imgf000011_0001
(I)
2. Uso según la reivindicación 1 , donde, en el compuesto de fórmula (I), -R2 , -R3 y -R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H , -PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)2 y -PO(OH)-O-PO(OH)-O- PO(OH)2 .
3. Uso según la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en acadesina y acadesina 5'-monofosfato.
4. Uso según la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula (l) es acadesina.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es leucemia linfática crónica.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma esplénico de zona marginal.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma de células del manto.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma folicular.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma linfoplasmacítico.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es síndrome de Waldenstrom.
11. Método de tratamiento de un paciente humano que sufre una enfermedad linfoproliferativa de tipo B, que comprende la administración de un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de un solvato o de una sal de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con cantidades apropiadas de diluentes o vehículos farmacéuticamente aceptables; donde -R2 , -R3 y -R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H, -PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)-O-PO(OH)2 , -CO-R' y -CO-OR' ; siendo -R' un radical hidrocarbilo de hasta doce átomos de carbono, que puede ser alifático -incluyendo alquilo, alquenilo y alquinilo, y grupos que tengan una mezcla de enlaces saturados e ¡nsaturados-, alicíclico, arílico o una combinación de los mismos; donde -R1 puede ser un radical proveniente de una cadena lineal, una cadena ramificada, un ciclo o una combinación de ellos; -R' puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más átomos de halógeno, y/o uno o más grupos (Cι-C )-alquilo; -R1 puede tener uno o más grupos CH2 sustituidos por uno o más grupos NH, O y/o S; y -R' puede tener uno o más grupos CH sustituidos por uno o más átomos de N.
Figure imgf000013_0001
(l)
12. Método según la reivindicación 11, donde, en el compuesto de fórmula (I), -R2 , -R3 y -RδSon radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H , -PO(OH) 2 , -POÍOH)-O-PO(OH) 2 y -PO(OH)-O-PO(OH)-O- PO(OH)2.
13. Método según la reivindicación 12, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en acadesina y acadesina δ'-monofosfato.
14. Método según la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (I) es acadesina.
15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es leucemia linfática crónica de tipo B.
16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma esplénico de zona marginal.
17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma de células del manto.
18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma folicular.
19. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma linfoplasmacítico.
20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es síndrome de Waldenstrom.
21. Un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad linfoproliferativa en humanos; donde -R2 , -R3 y -R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H , -PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)2 , -PO(OH)-O-PO(OH)-O-PO(OH)2 , -CO-R' y -CO-OR' ; siendo -R' un radical hidrocarbilo de hasta doce átomos de carbono, que puede ser alifático
-incluyendo alquilo, alquenilo y alquinilo, y grupos que tengan una mezcla de enlaces saturados e insaturados-, alicíclico, arílico o una combinación de los mismos; donde -R' puede ser un radical proveniente de una cadena lineal, una cadena ramificada, un ciclo o una combinación de ellos; -R' puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por uno o más átomos de halógeno, y/o uno o más grupos (Cι-C4)-alquilo; -R' puede tener uno o más grupos CH2 sustituidos por uno o más grupos NH, O y/o S; y -R' puede tener uno o más grupos CH sustituidos por uno o más átomos de N.
Figure imgf000014_0001
(!)
22. Compuesto según la reivindicación 21 , donde en dicho compuesto -R2 , -R3 y -Rsson radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H , -PO(OH) 2 , -PO(OH)-O-PO(OH) 2 y -PO(OH)-O-PO(OH)-O-PO(OH) 2,
23. Compuesto según la reivindicación 22, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en acadesina y acadesina δ'-monofosfato.
24. Compuesto según la reivindicación 23, donde dicho compuesto es acadesina. 2δ. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es leucemia linfática crónica de tipo B.
26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma esplénico de zona marginal.
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma de células del manto.
28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma folicular.
29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es linfoma linfoplasmacítico.
30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, donde la enfermedad linfoproliferativa de tipo B es síndrome de Waldenstrom.
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