WO2003070691A1 - N-hydroxycarboxamide derivative - Google Patents

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benzyl
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Shinichi Uesato
Yasuo Nagaoka
Takao Yamori
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Definitions

  • the present invention relates to a novel N-hydroxyxylcarboxamide derivative having histone deacetylase inhibitory activity.
  • HDAC histone deacetylase
  • DNA has a nucleosome-based chromatin structure in the nucleus of a eukaryote, and histones are proteins that constitute the nucleosome. It is thought that when a specific lysine residue of histone is acetylated, the positive charge of the histone is neutralized, the nucleosomal structure is relaxed, and DNA transcription is activated. The acetylation of specific lysine residues in histone molecules is turned over by histone acetylase (HAT) and deacetylase (HDAC). In recent years, the aforementioned drugs that inhibit HDAC have been reported to have cell cycle arrest, differentiation and apoptosis-inducing activity of tumor cells [Exp.
  • HDAC inhibitors that accumulate highly acetylated histones are expected to be new anticancer substances, and their application to the development of anticancer drugs is strongly desired.
  • trichostatin A As an HDAC inhibitor, trichostatin A (TS A) [J. Biol. Cem., 265, 17174-17179 (1990)], trapoxin [J. Antibiot., 43 (12), 1524-1534 (1990)], FK228 [Exp. Cell Res., 24] 1, 126-133 (1998)].
  • MS-275 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999)
  • SAHA Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998)
  • Etc. are under development.
  • said FK228, MS-275 and SAHA are in clinical trials.
  • TSA and trapoxin which are natural substances, have problems in physical properties (stability, solubility, etc.) and safety. It is also reported that the synthetic substances SAHA and MS-275 have relatively weak HDAC inhibitory activity. Furthermore, since FK228 has a peptide structure, it may have problems with drug pharmacokinetics such as blood half-life and in vivo stability.
  • an object of the present invention is to provide a novel N-hydroxycarpoxamide derivative which is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has a strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. It is.
  • the present inventors have focused on tranexamic acid, which is known as an analog of the L-lysine residue of ⁇ -N-acetytri histone serving as a substrate for HDAC. This compound is already used in medicines as a hemostatic agent, binds to the L-lysine binding site of plasminogen, prevents the binding of plasminogen to fibrin, and suppresses fibrinolytic activity. Is known for.
  • tumor cells such as breast cancer, lung cancer, and stomach cancer have an effect of inhibiting metastasis, angiogenesis, proliferation, and the like. Therefore, the present inventors have proposed a tranexa Development of a new HD AC incipient, using humic acid as a lead compound, was studied. As a result, they have found that the following novel N-hydroxycarboxamide derivatives and salts thereof have a strong HDAC inhibitory action, and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention is an N-hydroxycarboxamide derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
  • [A] is cyclohexylene or other C 3 -C 8 cycloalk Killen, bicyclic or tricyclic C 5 -C 16 cycloalkylene, Fuenire down, naphthylene, anthrylene, Fouesnant Bok rylene or other single, Cyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylene, or monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocyclic ring It is.
  • the above [A] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight-chain or a branched C. i C 6 alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, straight or branched C Ce alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight or branched Ci Ce alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight or branched -C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzyl Cal Poni Le force Rupokishiru, straight-chain or branched C Ce alkoxy force Ruponiru, Karupamoiru, Straight-chain or branched ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl rubamoyl, one NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other; hydrogen, straight-chain or branched Ci Ce alkyl,
  • [C] is cyclohexyl or other ⁇ 3 ⁇ (8 cycloalkyl Le, Adamanchiru or other bi- or tricyclic C 5 -C 16 cyclo alkyl, phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, or Or other monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic Is a saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocyclic ring.
  • the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight chain or a branched C.
  • L 1 and L 2 are the same or different and are each straight or branched C 12 alkylene or absent;
  • R 1 is hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched ⁇ Ce alkanol, benzoyl, or benzylcaplonyl.
  • the compound of the present invention having the above-mentioned structure, is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has a strong HDAC inhibitory activity.
  • [A], [B], [C], L 1 , L 2 and R 1 in the above formula (1) preferably satisfy the following conditions. That is,
  • [A] is an atomic group represented by a structural formula obtained by removing any two hydrogens from a molecule represented by any one of the following formulas (12) to (64).
  • [B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2) to (11).
  • [C] is a substituent represented by a structural formula obtained by removing any one hydrogen from a molecule represented by any one of the following formulas (65) to (117).
  • the above [C] may be substituted with one or more substituents.
  • the substituents are the same or different from each other, and the substituent is halogen, linear or branched C to ( 6 alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C to 6 alkoxy, Phenoxy
  • Sulfo straight chain or branched C ⁇ . 6 alkylsulfo, sulfino, straight-chain or branched C to (: 6- alkylsulfino, hydroxy-substituted straight-chain or branched Ci Ce alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted straight-chain or branched ( ⁇ - 6 Alkyl, mono- or di- or trihalogen-substituted linear or branched C i Ce alkoxy, hydrazino carbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, ditroso, Oxo, imino or thioxo.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched Ci Ce alkanol, benzoyl, or benzylcaplonyl.
  • [A], [B], [C], L 1 L 2 and R 1 in the above formula (1) are 03
  • [A] is an atomic group represented by any one of the following formulas (1 18) to (120).
  • [B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2), (4) and (6).
  • [C] is any of the molecules represented by any one of the above formulas (65) to (68), (77), (7oosnn8), (92), (94) or (95). It is a substituent represented by the structural formula excluding one hydrogen.
  • R 2 and R 3 are the same or different from each other and are each hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butoxy) It is Bonyl.
  • L 1 is (CH 2 ) n
  • L 2 is (CH 2 ) m (n and, m are the same or different and are each an integer from 0 to 3)
  • R 1 is hydrogen
  • [A], [B], [C], LL 2 and R 1 in the formula (1) satisfy the following conditions. That is,
  • [A] is an atomic group represented by the O OSMH formula of any of the above (1 18) to (1 20).
  • [B] is an atomic group represented by the formula (2), (4) or (6).
  • [C] is a substituent represented by any one of the following formulas (1 2 1) to (1 37).
  • L 1 is (CH 2 ) n
  • L 2 is (CH 2 ) m (n and m are the same or different and each is 0 or 1)
  • R 1 is hydrogen.
  • the N-hydroxycarboxamide derivative of the formula (1) is optimally selected from the group consisting of the following compounds.
  • the present invention provides a method for treating or preventing a disease associated with HDAC activity in a human or animal patient, or reducing the symptom thereof, wherein the N-hydroxycarpoxamide derivative of the present invention, a tautomer thereof, A method comprising administering to said patient an effective amount of at least one substance selected from the group consisting of: isomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides, for the manufacture of a medicament, selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention, its tautomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof.
  • the use of at least one substance is provided.
  • the medicament is preferably a medicament for treating or preventing a disease associated with HDAC activity or reducing its symptoms.
  • the medicament of the present invention is at least one selected from the group consisting of the above-mentioned N-hydroxycarpoxamide derivatives of the present invention, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof. It is a medicine containing one kind of substance as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention preferably further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the medicament of the present invention may be used for treating a disease related to cell proliferation, since the active ingredient has histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. It can be used for alleviation and prevention of disease.
  • HDAC histone deacetylase
  • the diseases related to the cell proliferation include brain tumor, head and face cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophagus cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectum cancer, liver cancer, biliary tract cancer, ⁇ cancer, and prostate.
  • Cancer bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroids, uterine facial cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, eukaryoteemia, May be at least one disease selected from the group consisting of essential thrombocytosis, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma preferable.
  • the N-hydroxycarboxamide derivative or a salt thereof of the present invention has a strong cancer cell growth inhibitory activity
  • the medicament of the present invention is preferably used as an anticancer agent or an anticancer agent.
  • the medicament of the present invention is preferably used as an immunosuppressant or an effect enhancer for gene therapy.
  • the medicament of the present invention is preferably used for at least one use selected from treatment, reduction of symptoms and prevention of neurodegenerative diseases.
  • the above-mentioned neurodegenerative disease is preferably a disease caused by expansion of polyglutamic acid repeat sequence.
  • At least one disease selected from the group consisting of dentatoru bral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA)> Machado-Joseph disease (SC A3) and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) is particularly preferred.
  • the HDAC inhibitor of the present invention is selected from the group consisting of the N-hydroxycarpoxamide derivative of the present invention, its tautomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof. It is an HD AC inhibitor containing at least one substance.
  • N-hydroxycarboxamide derivative or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by the following method A or method B.
  • novel compound of the present invention is not limited to these production methods, and may be used by other production methods.
  • Method A can be carried out using the following steps 1A to 4A.
  • step 1A the above compounds (1-1A-1) and (1-1A-2) are prepared by reacting the above compounds (1-1A-1) and (1-1A-2) in the presence of a base or in the presence of a base and a condensing agent. Condensation gives compound (1-1A). When the condensation is carried out in the presence of a base and a condensing agent as in the latter case, the reaction may be further carried out under conditions containing an additive.
  • [A] and [L 1 ] are as defined in the above formula (1).
  • C ′ is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5 to 16 of the above [C].
  • a membered aromatic ring which may or may not contain a heteroatom.
  • a membered aromatic ring which may or may not contain a heteroatom.
  • B ′ is a sulfonyl group or a sulfonyl group
  • X is a halogen or a hydroxyl group. That is, the above (1-1A-2) is aryl carboxylic acid halide, aryl carboxylic acid, aryl sulfonic acid halide or aryl sulfonic acid.
  • methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarpoxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride can be used.
  • the base for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN, and the like can be used.
  • the condensing agent include bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride (BOP-C 1), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 1-ethyl 3- (3-dimethyl)
  • BOP-C 1 bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • 1-ethyl 3- (3-dimethyl) For example, H0Bt, HONB, HOSu, or the like can be used as an additive.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, and amides such as DMF are used. be able to.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 20 to 100, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • the above (1-1A-2) is generated by reacting aryl carboxylic acid with oxalic acid chloride
  • the above (111A-1) and a base can be added for condensation.
  • the same solvent as described above can be used.
  • the reaction temperature between aryl carboxylic acid and oxalic acid chloride is The temperature is, for example, minus 20 to 100, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the reaction temperature and reaction time of the condensation reaction are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, -20 to 100, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • step 2A the compound (1-1A) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (112A).
  • a base for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide can be used.
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 20 to 100, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the crystals precipitated by acidifying the liquid are collected by filtration or extracted with an organic solvent to obtain carboxylic acid (112 A).
  • carboxylic acid (112 A) is reacted with 0-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound represented by the general formula (113 A)
  • the hydroxybenzyl compound represented is obtained.
  • this step may be performed under conditions further including an additive.
  • triethylamine, DMAP, DBU, DBN and the like can be used as the base, and as the condensing agent, for example, BOP-Cl, DCC, WSC ⁇ HC1, and the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • step 4A the hydroxybenzyl derivative (1-3A) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1_A).
  • This hydrogenation reaction can be carried out, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, and the like, and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, and platinum. it can.
  • the reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, -20 to 100: preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction pressure is, for example 1 0 5 ⁇ 1 0 7 P a, it is favored properly 1 0 5 to 10 6? & Dearu.
  • the reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • Step 4A-2 can be performed, for example, using an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol and hydrochloric acid.
  • the reaction temperature at this time is particularly limited. Although not specified, it is, for example, 0 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C. Although the reaction time is not particularly limited, it is, for example, 5 minutes to 5 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Method B can be carried out using the following steps 1B to 4B.
  • Step IB the compound (1-1B-1) and (1-1B-2) are condensed with phosgene or triphosgene in the presence of a base to form the compound (1-1B-1). 1 B).
  • [A], [C], [L 1 ] and [L 2 ] are as defined in the above formula (1).
  • the compound (1-1B-1) for example, methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanyl propyloxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride, etc. can be used.
  • the compound (1-1B-2) for example, 1-adamantylamine is used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. Examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and halogens such as chloroform and methylene chloride.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the compound (111B) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (112B).
  • a base for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, or an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide can be used.
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used.
  • the degree and the reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Then, the crystals precipitated by acidifying the liquid after the reaction are collected by filtration or extracted with an organic solvent to obtain carboxylic acid (1-2B).
  • the carboxylic acid (1-2B) is reacted with ⁇ -benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound represented by the general formula (113B).
  • a base for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN and the like can be used, and as the condensing agent, for example, B0P-C1, DCC, WSC / HC1, and the like can be used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.
  • examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and halogenated compounds such as chloroform and methylene chloride. Amides such as alkyl and DMF can be used.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature Is, for example, ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 3 Ot.
  • the reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • step 4B the hydroxybenzyl derivative (1-3B) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1-B).
  • This hydrogenation reaction is carried out, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, etc., and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, platinum or the like. be able to.
  • the reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent.
  • the reaction temperature is, for example, -20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction pressure is, for example, 1 0 5 ⁇ 1 0 7 P a, is favored properly a 1 0 5 ⁇ 1 0 6 P a.
  • the reaction time is, for example, 1 to 36 hours,
  • Boc can be eliminated in the same manner as described in Method A.
  • the compound represented by the above formula (1) or a salt thereof may be a tautomer or a stereoisomer.
  • isomers eg, geometric isomers and conformers
  • each of the separated isomers and mixtures is also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, an optically active substance and a racemic mixture thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the salt of the compound represented by the formula (1) may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid.
  • the inorganic acid include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid.
  • the organic acid is not particularly limited, for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like are possible.
  • the base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base.
  • the inorganic base is not particularly limited, but may be, for example, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate, carbonate carbonate, and the like. More specifically, for example, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like are possible.
  • the organic base is not particularly limited, for example, ethanolamine, triethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like are possible.
  • the administration form of the compound of the present invention is not particularly limited. Or parenterally.
  • the form for oral administration is not particularly limited, and may be ordinary or enteric-coated tablets, capsules, pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solvents, suspensions, syrups.
  • the form usually used by those skilled in the art can be selected, such as a liquid, a solid or liquid aerosol, and an emulsion.
  • the form for parenteral administration is not particularly limited, and a form commonly used by those skilled in the art, such as intravenous administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, or intramuscular administration, can be selected.
  • the dose of the compound of the present invention per dose, the administration interval and the like are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the purpose. These include various factors, including the patient's age, weight, gender, medical condition, medical condition, route of administration, level of metabolic and excretory function of the patient, the dosage form used, the particular compound administered and its salts. Is selected by those skilled in the art in consideration of
  • the compounds of the invention are formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients prior to administration.
  • the additives are not particularly limited, but include, for example, inert substances such as carriers, diluents, flavors, sweeteners, lubricants, dissolving agents, suspending agents, binders, tablet disintegrants, and encapsulating materials. is there.
  • the active substance may be mixed with, for example, a diluent or enclosed in a carrier, which may be in the form of, for example, a capsule, sachet, paper or other container.
  • the carrier may also serve as a diluent, and may be a solid, a semi-solid, or a liquid acting as a vehicle.
  • the form of the preparation is, for example, tablet, pill, powder, lozenge, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol, ointment, soft * hard gelatin capsule, suppository, sterile injectable solution, and package sterilization Powder forms are possible.
  • Additives used in the preparation are not particularly limited, and for oral administration, for example, the following substances can be used.
  • the carrier include lactose, starch, sucrose, glucose, sodium carbonate, mannitol, sorbitol, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, methylcellulose, and the like.
  • Disintegrators include, for example, corn flour, starch, methylcellulose, agar , Bentonite, xanthan gum, alginic acid, etc. are possible.
  • the binder include gelatin, natural sugar, beta-lactose, corn sweetener, natural and synthetic gums, arabic gum, tragacanth gum, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene dalicol, wax and the like.
  • the lubricant include magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, sodium oleate, sodium benzoate, sodium acetate, salt, talc, and the like.
  • Mass spectrometry was performed using JEOL's Tandem MStation; 1MS-700, electron impact ionization (EI-MS), electron spray ionization (ESI-MS), or fast atom bombardment ionization (ESI-MS). FAB-MS). High-resolution mass spectrometry (HR-MS and HR-FABMS) was also performed using the above instruments.
  • Thin-layer chromatography uses pre-coated silica gel pre- (Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate). Silica gel (Merck Silica gel 60) was used for all column chromatography separations. All chemicals were reagent grade and purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Sigma-Aldorich. Co., Kanto Chemical Co., Ltd. and Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 1 The following compounds of Examples 1 to 20 were synthesized by the following procedures. In Examples 1 to 5, 7 to 15 and 17 to 20, synthesis was performed according to the method A, and in Examples 6 and 16, synthesis was performed according to the method B.
  • Example 1 In Examples 1 to 5, 7 to 15 and 17 to 20, synthesis was performed according to the method A, and in Examples 6 and 16, synthesis was performed according to the method B.
  • Example 1 In Examples 1 to 5, 7 to 15 and 17 to 20, synthesis was performed according to the method A, and in Examples 6 and 16, synthesis was performed according to the method B.
  • Step 1A Methyl 4-( ⁇ [4- (dimethylamino) benzoyl] amino ⁇ methyl) cyclohexanecarboxylate
  • Step 2A 4-( ⁇ [4- (dimethylamino) benzoyl] amino ⁇ methyl) Methyl 4-( ⁇ [4- (dimethylamino) benzoyl] amino ⁇ methyl) cyclohexane obtained in step 1A
  • a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (5.5 mL) was added to a solution of carboxylate (0.5 g) in tetrahydrofuran (3.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3. Crystals were precipitated, which were collected by filtration, dried, and colorless as 4-( ⁇ [4- (dimethylamino) benzoyl]).
  • Step 3A N-[(4 _ ⁇ [(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] -4- (dimethylamino) benzamide
  • reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and the obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4A 4- (dimethylamino) -1-N — ( ⁇ 4-[(hydroxyamino) force]
  • N — [(4 -— [[(benzyloxy) amino] carbonyl) obtained in step 3A [Crohexyl) methyl] -14_ (dimethylamino) benzamide (0.15 g) in methanol (4.0 mL) was added with 10% Pd / C (13.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After filtering off Pd / C from The liquid was concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel thin layer chromatography.
  • Step 1A Methyl 4 _ [(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate
  • Step 2A 4-[(2-Naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarbonic acid)
  • Step 3A N — [(4 — ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ cyclohexyl) methyl] -12-naphthamide
  • Triethylamine was added to a suspension of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.00 g) and 0_benzylhydroxylamine hydrochloride (1.80 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (31 mL). (3.55 mL) and bis (2-oxo-13-oxozolidinyl) phosphinic chloride (1.80 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4A N — ( ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) -1-2-naphthamide)
  • Step 1A Methyl 4- ⁇ [([1,1,1-biphenyl] -14-ylcarbyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylate
  • Step 2A 4 — ⁇ [([1,1, —biphenyl] —4-ylcarponyl) ami] Methyl 4- ⁇ [([[1,1, -biphenyl] —] obtained in Step 1A
  • a solution of 4-ylcartrahydrofuran 15 mL was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (24 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • An aqueous solution of hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3. Crystals were precipitated, which were collected by filtration and dried to give 4_ ⁇ as colorless crystals.
  • Step 3A N — [(4-([(benzyloxy) amino] caprolyl) cyclohexyl) methyl] [1,2-biphenyl] —4couplic lipoxamide
  • Step 4A N — ( ⁇ 4 -— ((hydroxyamino) carbonyl) cyclohexyl ⁇ methyl) [1,1′-biphenyl] —4-potassium lipoxamide)
  • Step 1A Methyl 4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylate
  • Step 2A 4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid
  • Step 3A N— (benzyloxy) _4-([(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexane lipoxamide)
  • Step 4A N-hydroxy-4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] N- (benzyloxy) _4 — ⁇ [((phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarbo obtained in step 3A
  • oxamide 0.25 g
  • methanol 18 mL
  • 10% Pd / C 27 mg
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-41-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl] cyclohexane lipoxamide (0.19 g, yield 95%) as colorless crystals.
  • Step 1A Methyl 4- ⁇ [(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and benzenesulfonyl chloride (2.18 g) in tetrahydro Triethylamine (2.7 mL) was added to a solution of frans (50 mL), and the mixture was stirred for 15 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, and the solution was diluted with 1 M aqueous hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate.
  • Step 2A 4- ⁇ [(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid
  • Step 4A N-Hydroxy_4 -— [[(2-Naphthylsulfonyl) amido) N-[(4 _ ⁇ [((benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ cyclohexyl) methyl obtained in Step 3A ]
  • Step 1B Methyl 4-( ⁇ [(1_adamantylamino) carbonyl] amino ⁇ methyl) cyclohexanecarboxylate
  • Triphosgene (0.64 g) was dissolved in dichloromethane (40 ml), and to this solution was added an aqueous solution (75 mL) of 1.24 g of sodium carbonate, followed by vigorous stirring.
  • a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.0 g) in dichloromethane (75 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • To the obtained isocyanate mixed solution was added a solution of 11-Adamantanamine (1.7 g) in methanol (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 2B 4-( ⁇ [(1--l] amino ⁇ methyl) cyclohexanecarboxylic acid)
  • Step 3B 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) carbonyl] amino ⁇ methyl) -1-N— (benzyloxy) cyclocyclohexane lipoxamide)
  • a mixture of [(1-adamantylamino) proponyl] amino ⁇ methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.4 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.19 g) in dichloromethane (7 mL) was added triethylamine ( (0.7 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.33 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 4B 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) potassium) amino ⁇ me
  • the 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) potassium) obtained in step 3B (Amino) methyl) -N- (benzyloxy) cyclohexanecarboxamide (0.17 g) in ethanol (11 mL) was added with 10% Pd / C (17 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a stream of hydrogen. After filtering off Pd / C from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) carbonyl] amino ⁇ methyl) -1-N-hydroxyl as colorless crystals. Cyclohexanecarboxamide (0.11 g, yield 82%) was obtained.
  • Step 1A Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate
  • Step 2A 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexane power Rubonic acid
  • Step 3A benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate
  • Step 4A N — ( ⁇ 4-[(hydroxyamino) caproluconyl] cyclohexyl ⁇ methyl) -11-naphthamide)
  • Step 1A Methyl 4-[(2_naphthoylamino) methyl] benzoate
  • Step 2A 4-[(2-Naphthoylamino) methyl] benzoic acid) Methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate (2.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (19 mL) ) A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (19 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Reaction solution After distilling off tetrahydrofuran from the resulting solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 41-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g, yield 86%) as colorless crystals.
  • Step 3 A -(4- ⁇ [(benzyloxy) amino] -caprolponyl ⁇ benzyl) -12-naphthamide
  • Triethylamine (2.8 mL) was added to a mixture of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g) and dibenzylhydroxylamine hydrochloride (0.80 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (25 niL).
  • bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.40 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution.
  • the obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to give N- (4 _ ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) -2-naphthamide (200 mg, yield 9.9%) as colorless crystals.
  • Step 4A N— ⁇ 4 -— [(hydroxyamino) potassium) benzyl ⁇ —2-naphthamide
  • Step 1A methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -12-naphthoyl ⁇ amino) methyl] benzoate
  • Step 2A 4-[( ⁇ 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl ⁇ amino) methyl] benzoic acid)
  • Step 3A tert-butyl 6- ⁇ [(4 _ ⁇ [(benzyloxy) amino] power propyl] benzyl) amino] carbonyl ⁇ —2-naphthylcarbamate) [( ⁇ 6- [(tert-butoxycarbonyl) amino] — 2
  • Step 4A Step 1: tert-butyl 6-[( ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ amino) aminopropyl] —2_naphthylcarbamate) tert obtained in Step 3A —Butyl 6— ⁇ [(4_ ⁇ [(benzyloxy) amino] potanol ⁇ benzyl) amino] carbonyl ⁇ -1-naphthylcarbamate
  • Step 4A-2 6_amino-N— ⁇ 4 _ [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ —2-naphthamide hydrochloride
  • Step 1A Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate
  • Step 2A 4 _ [(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid) Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17 mL) After a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (27 mL) was added to the solution, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This is filtered and dried to obtain colorless crystals. Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid
  • Step 3A N— (4 _ ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) -1 1-naphthamide)
  • Triethylamine (1.9 mL) was added to a mixture of 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (1.0 g) obtained in Step 2A and dichloromethane (45 mL) of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -benzylhydroxylamine hydrochloride (0.53 g). And bis (2-isoxo-1-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.88 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4A N— ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ _1—naphthamide
  • N- (4- ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) _1-naphthamide (0.27 g) obtained in Step 3A in methanol (23 mL) was added 10% Pd / C ( 27 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- ⁇ 4-[(hydroxyamino) caprolucyl] benzylnaphthamide (0.12 g, yield 56%) as colorless crystals. I got
  • Step 1A Methyl 4- ⁇ [([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoate
  • Triethylamine (17.2 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (5.00 g) and 4-biphenylcarbonyl chloride (4.70 g) in dichloromethane (130 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. .
  • the reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2A 4-([[[1,1,1-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amibenzoic acid) 1M lithium hydroxide was added to a solution of methyl 4- ⁇ [[[1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoate (6.80 g) in tetrahydrofuran (70 mL) obtained in Step 1A. After adding an aqueous solution (60 mL), the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4- ⁇ [([1, -biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid (5.87 g, yield 85%) as colorless crystals.
  • Step 3A N- (benzyloxy) -14- ⁇ [([1,1'-biphenyl] -14-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzamide
  • Step 4A N— ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ [1,1′-biphenyl] _4_carpoxamide)
  • Step 1A Methyl 4-( ⁇ [(4'-Fluoro [1,2-biphenyl]-4-yl) carbonyl] amino ⁇ methyl) benzoate
  • This solution was washed sequentially with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crystals. This was recrystallized with a mixed solution of formaldehyde and hexane, and methyl 4 _ ( ⁇ [(4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -14-yl) carbonyl] amino ⁇ methyl) benzoate was obtained as an achromatic crystal. (3.60 g, yield 76%) was obtained.
  • Step 2A 4-( ⁇ [(4,1-Fluoro [ ⁇ , ⁇ -biphenyl] -14-yl) potrolponyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid)
  • Step 3A N— (4- ⁇ [(benzyloxy) amino] potassium ⁇ benzyl) -14'-Fluoro [1,1,1-biphenyl] -14-potassium lipoxamide
  • Step 2A The obtained 4-( ⁇ [(4'-fluoro [1,1, -piphenyl] -14-yl) carbonyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid (0.80 g) and benzylhydroxylamine hydrochloride (0.55 g) Triethylamine (2.6 mL) and bis (2-oxo-l_3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.38 g) were added to a mixture of dimethylformamide (14 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours.
  • N- (4- ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) -4 'monofluoro [1,1,1-biphenyl]-4-carboxamide obtained in Step 3A (10 5 mg) 10% Pd / C (74 mg) was added to a methanol (30 mL) suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to form colorless crystals.
  • Step 4A 4′-Fluoro-N— ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ [1, ⁇ -Biphenyl] -4 lipoxamide (54 mg, yield 68%) was obtained.
  • Step 1A Methyl 4 _ ⁇ [([1,1-piphenyl] -2-ylcarboxy) amino] methyl ⁇ benzoate
  • Step 2A 4-([[[1,1 ,,-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid)
  • Step 3A N— (4 — ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) [1,1, -biphenyl] -12-caprolepoxamide)
  • Step 4A N- ⁇ 4-[[hydroxyamino] carbonyl] benzyl] [1,1, -biphenyl] -12-caproloxamide
  • N- (4- ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) [1,1-biphenyl] -12-force lipoxamide (0.50 g) obtained in Step 3A in methanol (39 mL)
  • Pd / C 143 mg
  • Triethylamine (2.7 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.00 g) and benzenesulfonyl chloride (1.70 g) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. .
  • the solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzoate (3.0 g, yield 99%) as colorless needles.
  • Step 3A N— (benzyloxy) -14 _ ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzamide
  • Triethylamine was added to a mixture of 4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid (1.00 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.55 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (7 mL). (0.5 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.96 g) The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (benzyloxy) -4- ⁇ [(phenylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzamide (1.3 g, yield 39) as colorless crystals.
  • Step 1A Methyl 4- ⁇ [(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl
  • Triethylamine (4.0 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (3.00 g) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (3.28 g) in tetrahydrofuran (75 mL), and the mixture was added at room temperature for 15 hours. Stirred. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4- ⁇ [(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzoate (4.36 g, yield 67%) as colorless needles.
  • Step 2A 4- ⁇ [(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Step 3A N— (benzyloxy) —4 _ ⁇ [(2_naphthylsulfonyl) amino] methyl ⁇ benzamide)
  • Step 2B 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) carbonyl] amino ⁇ methyl) benzoic acid)
  • Step 3B 4-( ⁇ [(1-adamantylamino) potrolponyl] amino ⁇ methyl) -1-N- (benzyloxy) benzamide)
  • Step 2A - ⁇ [(1H-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Step 4A N- ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ -1 ⁇ -indole-3-caproloxamide
  • Step 1A Methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate
  • Triethylamine (8.3 mL) was added to a mixture of methyl 6-amino-2-naphthoate (3.00 g) and dimethylacetamide (2.2 mL) in dimethylformamide (60 mL), and the mixture was stirred for 12 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (200 ml), and the solution was washed sequentially with 1M hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was reprecipitated with a mixed solution of chloroform and hexane to give a colorless liquid W
  • IR (KBr) cur 1 3031, 1651, 1611, 1546, 1392, 1261, 925, 786.
  • Step 3A N- (benzyloxy) -6 _ [(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide
  • Triethylamine was added to a mixture of 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid (0.40 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (250 mg) in dimethylformamide (7 mL) obtained in Step 2A. (0.73 mL) and bis (2- Sodium-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (400 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • WSCI (6.28 mL) was added to a solution of 2-quinolinecarboxylic acid (7.00 g) and HONB (7.32 g) in dimethylformamide (130 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the suspension obtained by this reaction was designated as A.
  • a suspension obtained by mixing triethylamine (5.58 mL) with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (8.15 g) in dimethylformamide (129 mL) was referred to as B. did. After mixing the suspension A and the suspension B, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Step 2A 4 _ ⁇ [(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl ⁇ benzoic acid
  • Step 3A N- (4- ⁇ [(benzyloxy) amino] carbonyl ⁇ benzyl) -2-quinolinecarboxamide
  • H0NB 2.87 g
  • WSCI 2.48 g
  • Step 4A N- ⁇ 4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl ⁇ -2-quinolinecarboxamide hydrochloride
  • HDAC s histone deacetylase
  • [H] Acetyl-labeled histone was obtained as a substrate for histone deacetylated Atsusei by the following method. That is, first, an RPMI-116 medium was prepared. This medium contains 10% FBS (fetal ov ine serum), penicillin (50 units / m1) and streptomycin (50 g / m1). Next, a 2 X 1 0 8 jars force Tsu preparative cells were mixed with [3 H] sodium butyrate sodium acetate and 5 M of the R PM I- 1 640 Medium 2 Om 1, 300 MB Q. The mixture was placed 7 5 cm 2 flasks in 5% C_ ⁇ 2 and 95% air atmosphere and incubated at 37 ° C 30 min.
  • FBS fetal ov ine serum
  • penicillin 50 units / m1
  • streptomycin 50 g / m1
  • a 2 X 1 0 8 jars force Tsu preparative cells were mixed with [3 H] sodium buty
  • the mixture was transferred to a centrifuge tube (50 ml), and the cells were collected by centrifugation at 100 rpm for 10 minutes, and washed once with phosphate buffered saline.
  • the washed cells lysis ice-cold buffer (1 OmM T ris-HC l , 5 OmM sodium bisulfite, 1% T riton X_ 1 00 , l OmM M g C 1 2, 8. 6% sucrose, p H6.5) It was suspended in 15 ml. After homogenization of Dounce (30 strokes), nuclei were collected by centrifugation at 1,000 rpm for 10 minutes, washed three times with 15 ml of the lysis buffer described above, and then iced.
  • the plate was washed once with 15 ml of a cold washing buffer (10 mM Tris_HCl, 13 mM EDTA, ⁇ H 7.4).
  • the pellet using a mixer was suspended in ice-cold water 6 m 1, the H 2 S 0 4 of 68m 1 To the suspension was added, so that the concentration of 0. 4 N (0. 2 M) I made it.
  • the suspension was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was collected and mixed with 6 Om1 of acetone. After overnight incubation at -20 ° C, the resulting aggregates were collected by microcentrifugation, air dried, and stored at -8 ° C.
  • HDAC s histone deacetylase
  • Jerkat cells (5 ⁇ 10 8 ) were suspended in 4 Om1 of HDA buffer.
  • This HDA buffer contains 15 mM potassium phosphate, 5% glycerin, and 0.211 £ 0.08 and has a pH of 7.5. You. After homogenization, nuclei were collected by centrifugation (3 5, 0 00 xg, 10 minutes) the other containing (NH 4) 2 S_ ⁇ 4 1M was homogenized in the same buffer 2 Om in l above. Its viscous homogenate to ultrasonic treatment to remove the turbidity by centrifugation, by increasing the concentration of (NH 4) 2 S_ ⁇ 4 3. 5 M, to precipitate de Asechiru enzyme.
  • the precipitated protein was dissolved in 10 ml of HDA buffer and dialyzed against 4 liters of the same buffer. Next, the dialysate was packed in a column (25 x 85 mm) of DE AE cell orifice (trade name: Whatman DE52) homogenized with the same buffer as above. Elution was performed by linearly increasing the concentration from 0 to 0.6 M. The liquid volume used for this elution was 300 ml. A single peak fraction of histone deacetylase activity eluted between 0.3 and 0.4 M NaCl.
  • the compounds of Examples 8, 9, 11, and 12 were assayed for histone deacetylase-inhibitory activity by the above-mentioned method. The same test was performed for SAHA as a control substance. In Table 1, IC 5. (Concentration of test substance that induces 50% enzyme inhibition: nM). Table 1: Histone deacetylase inhibitory activity Compound activity value (IC50-nM).
  • GI50 The concentration that suppresses proliferation by 50% compared to the absence of the test substance.
  • TGI The concentration that suppresses proliferation to the same cell number as Time Zero.
  • LC50 concentration that reduces cell number to 50% of Time Zero.
  • MG-MID Average value of logGI50 obtained for all tested strains.
  • A The chemical structure has novelty.
  • B MG-MID (average impeachment concentration) ⁇ -5.
  • Example 8 ⁇ -6.09 0.62 / 1.8CN
  • Example 3 ⁇ -5.44 1.2 / 1.78CN
  • Example 1 1 ⁇ -5.39 0.76 / 1.41
  • Example 9 ⁇ -5.57 ⁇ 1.21 / 2 • CN ⁇ , has a new structure.
  • Example 11 satisfies all the above criteria A to D, and the other compounds Also met most criteria. Therefore, these compounds are very promising as new anticancer agents.
  • the compound of this example showed an activity equal to or higher than that of SAHA in an HDAC s inhibition test using human T cell leukemia Jurkat cells (Jurkat cells).
  • Pharmacological Test Example 3 In vivo antitumor effect test with Xenograft The compound (subject) of the above example was subjected to an antitumor effect test on cultured human cancer cells according to the following procedure.
  • HT-29 colon cancer
  • 31 lines that can be transplanted into nude mice
  • HT-29 is one of the 39 strains described above.
  • An existing anticancer drug for nude mouse transplanted tumor fragment transplantation: less antitumor effect than the test in which cell suspension was transplanted was used.
  • Moderate sensitivity in the sensitivity tests of the following types (adriamycin / mitomycin c, cyclophosphamate, pinklistin, 5-fluorouracil, pinplastin, cisplatin, CPT-11, Pac1 itaxe1, etoposide) (2)
  • adriamycin / mitomycin c, cyclophosphamate, pinklistin, 5-fluorouracil, pinplastin, cisplatin, CPT-11, Pac1 itaxe1, etoposide (2)
  • the tumor is large enough to start administration of the subject 7 to 10 days after transplantation (50-150 mm 3 ), and was selected to satisfy the condition of small inter-individual variability.
  • Dose For each subject, the dose was as shown in Tables 3 to 7 below, and the volume was 0.1 ml per 10 g of mouse body weight.
  • Administration route Intravenous (i.v.) or intraperitoneal (i.p.) administration schedule: Administration schedule: Twice every four days (q4d X 2).
  • the size (major axis, minor axis) of the formed tumor and the body weight of the mouse were measured twice a week from the start of the administration (DayO).
  • the degree of tumor growth was determined by calculating the tumor growth rate (Relative Tumor Volume: RTV) and TZC% from the following formula, and judging according to the following evaluation criteria.
  • RTV Relative Tumor Volume: TZC%
  • T / C% RTV 14 treat ed / -RTV 14con t X 100
  • Test solution After the test sample was dissolved in DMSO, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a 3.5 mgZml test solution.
  • Analyte solution After the analyte was dissolved in DMS ⁇ , the same volume of cremophor was added, and diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare an lmg / ml analyte solution.
  • Test solution After the test sample was dissolved in DMS0, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a test solution of 1.25 mg // ml. '
  • Test solution After the test sample was dissolved in DMS O, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a 1 Omg / ml test solution.
  • Test solution After the test sample was dissolved in DMS O, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 times volume of physiological saline to prepare a 5.2 SmgZml test solution.
  • the administration of the compounds of each Example shows a tumor growth inhibitory effect.
  • the compound of Example 11 was confirmed to have an excellent tumor suppressive effect.
  • the novel hydroxycarboxamide derivative of the present invention has a tumor-suppressing effect in vivo, indicating that it is useful as an anticancer agent or an anticancer agent.
  • the novel N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. Therefore, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is useful for treating diseases related to cell proliferation, reducing symptoms and It is useful for prevention and can be expected to exert a particularly high effect as an anticancer or anticancer agent. In addition, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention can be expected to have an effect as an immunosuppressant or an effect enhancer for gene therapy, an effect on the treatment of neurodegenerative diseases, and a reduction and prevention of symptoms.
  • HDAC histone deacetylase

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Abstract

It is intended to provide a novel N-hydroxycarboxamide derivative which is excellent in physical properties such as stability and dissolution properties and a potent histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. It is found out that a novel N-hydroxycarboxamide derivative, which is obtained by using tranexamic acid as a lead compound, and its salt have a potent HDAC inhibitory activity. This N-hydroxycarboxamide derivative is useful in treating, relieving and preventing diseases concerning cell proliferation. In particular, it is expected that this derivative is highly efficacious as an anticancer agent or a carcinostatic agent. Moreover, it is expected that the above N-hydroxycarboxamide derivative is efficacious as an immunosuppressant or a gene therapy potentiator and usable in treating, relieving and preventing neurodegenerative diseases.

Description

N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体  N-hydroxycarboxamide derivative
技術分野 Technical field
本発明は、 ヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性を有する新規 N—ヒド 口キシカルポキサミド誘導体に関する。  The present invention relates to a novel N-hydroxyxylcarboxamide derivative having histone deacetylase inhibitory activity.
明 背景技術 田  Akira Background technology
近年、 癌薬物療法の新しい分子標的として、 ヒストン脱ァセチル化酵 素 （HDAC) が注目を集めている。  In recent years, histone deacetylase (HDAC) has attracted attention as a new molecular target for cancer drug therapy.
DNAは、 真核生物の核内で、 ヌクレオソームを基本としたクロマチ ン構造をとつており、 ヒストンは、 前記ヌクレオソームを構成するタン パクである。 ヒストンの特定リジン残基がァセチル化されると、 ヒスト ンの有する正電荷が中和されてヌクレオソ一ム構造が弛緩し、 DNAの 転写が活性化されると考えられている。 ヒストン分子中における特定リ ジン残基のァセチル化は、 ヒストンァセチル化酵素 （HAT) と脱ァセ チル化酵素 （HDAC) により代謝回転されている。 近年、 前記 HDA Cを阻害する薬物が、 腫瘍細胞の細胞周期停止、 分化誘導やアポトーシ ス誘導活性 [Exp. Cell Res. , 177, 122-131 (1988)； Cancer Res. , 4 7, 3688-3691 (1987)] を示すことが報告されている。 このことから、 特定遺伝子領域のヒストンァセチル化の低下は、 癌と密接に関わってい ると考えられている。 したがって、 高ァセチル化ヒストンを蓄積する H DAC阻害剤は、 新規抗癌性物質としての期待が高まっており、 抗癌剤 開発への応用が強く望まれている。  DNA has a nucleosome-based chromatin structure in the nucleus of a eukaryote, and histones are proteins that constitute the nucleosome. It is thought that when a specific lysine residue of histone is acetylated, the positive charge of the histone is neutralized, the nucleosomal structure is relaxed, and DNA transcription is activated. The acetylation of specific lysine residues in histone molecules is turned over by histone acetylase (HAT) and deacetylase (HDAC). In recent years, the aforementioned drugs that inhibit HDAC have been reported to have cell cycle arrest, differentiation and apoptosis-inducing activity of tumor cells [Exp. Cell Res., 177, 122-131 (1988); Cancer Res., 47, 3688- 3691 (1987)]. This suggests that the reduction of histone acetylation in specific gene regions is closely related to cancer. Therefore, HDAC inhibitors that accumulate highly acetylated histones are expected to be new anticancer substances, and their application to the development of anticancer drugs is strongly desired.
HDAC阻害剤として、 天然物質の中からは、 トリコスタチン A (TS A) [J. Biol. C em. , 265, 17174-17179 (1990)]、 トラポキシン [J. Antibiot., 43(12), 1524-1534 (1990)]、 FK228 [Exp. Cell Res., 24 1, 126-133 (1998)]等が見いだされている。 一方、 合成物質として、 M S-275 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999)] 、 SAHA [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998)]等が開発途上 にある。 現在、 前記 FK228、 MS- 275および SAHAが臨床試験中である。 しかしながら、 天然物質である前記 TSAおよびトラポキシンは、 物性 (安定性、 溶解性等） や安全性に問題があるともいわれている。 また、 合成物質である前記 SAHAおよび MS- 275は、 H D A C阻害活性が比較的弱 いことが報告されている。 さらに、 FK228はペプチド構造であるため、 血中半減期、 生体内安定性などの薬物体内動態に問題を抱える可能性が ある。 As an HDAC inhibitor, trichostatin A (TS A) [J. Biol. Cem., 265, 17174-17179 (1990)], trapoxin [J. Antibiot., 43 (12), 1524-1534 (1990)], FK228 [Exp. Cell Res., 24] 1, 126-133 (1998)]. On the other hand, as synthetic substances, MS-275 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999)], SAHA [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998) )] Etc. are under development. Currently, said FK228, MS-275 and SAHA are in clinical trials. However, it is said that TSA and trapoxin, which are natural substances, have problems in physical properties (stability, solubility, etc.) and safety. It is also reported that the synthetic substances SAHA and MS-275 have relatively weak HDAC inhibitory activity. Furthermore, since FK228 has a peptide structure, it may have problems with drug pharmacokinetics such as blood half-life and in vivo stability.
発明の開示 Disclosure of the invention
したがって、 本発明の目的は、 安定性、 溶解性等の物性に優れており 、 しかも、 強いヒストン脱ァセチル化酵素 （HDAC) 阻害活性を有す る新規 N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体を提供することである。 本発明者らは、 HD ACの基質となるヒストンの ε - N-acety卜 L- lysi ne残基のアナローグとして知られているトラネキサム酸に着目した。 こ の化合物は止血剤として既に医薬品に用いられており、 プラスミノ一ゲ ンの L- lysine結合部位に結合し、 プラスミノ一ゲンとフイブリンとが結 合するのを妨げ、 線溶活性を抑制することで知られている。 また、 乳癌 、 肺癌、 胃癌等の腫瘍細胞に対し、 転移、 血管新生、 増殖等を抑制する 作用があることも認められている。 そこで、 本発明者らは、 トラネキサ ム酸をリード化合物として新規 HD ACインヒピ夕一を開発することを 検討した。 その結果、 下記の新規 N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体 およびその塩が強い HD AC阻害作用をもつことを見いだし、 本発明を 完成させた。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel N-hydroxycarpoxamide derivative which is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has a strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. It is. The present inventors have focused on tranexamic acid, which is known as an analog of the L-lysine residue of ε-N-acetytri histone serving as a substrate for HDAC. This compound is already used in medicines as a hemostatic agent, binds to the L-lysine binding site of plasminogen, prevents the binding of plasminogen to fibrin, and suppresses fibrinolytic activity. Is known for. In addition, it has also been recognized that tumor cells such as breast cancer, lung cancer, and stomach cancer have an effect of inhibiting metastasis, angiogenesis, proliferation, and the like. Therefore, the present inventors have proposed a tranexa Development of a new HD AC incipient, using humic acid as a lead compound, was studied. As a result, they have found that the following novel N-hydroxycarboxamide derivatives and salts thereof have a strong HDAC inhibitory action, and have completed the present invention.
すなわち、 本発明の化合物は、 下記 （ 1) の一般式で表される N—ヒ ドロキシカルボキサミド誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 ま たはそれらの塩である。  That is, the compound of the present invention is an N-hydroxycarboxamide derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
[C] -L- [B][C] -L- [B]
Figure imgf000005_0001
ここで、 前記式 （1) 中、
Figure imgf000005_0001
Here, in the above equation (1),
[A] は、 シクロへキシレン、 またはその他の C 3〜C 8シクロアル キレン、 二環式もしくは三環式 C5〜C16シクロアルキレン、 フエニレ ン、 ナフチレン、 アントリレン、 フエナン卜リレン、 またはその他の単 環式、 二環式もしくは三環式不飽和 5〜 1 6員環、 ビフエ二レン、 また は、 単環式、 二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和 5〜 1 6員複 素環である。 [A] is cyclohexylene or other C 3 -C 8 cycloalk Killen, bicyclic or tricyclic C 5 -C 16 cycloalkylene, Fuenire down, naphthylene, anthrylene, Fouesnant Bok rylene or other single, Cyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylene, or monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocyclic ring It is.
ただし、 上記 [A] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は 、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C i C 6アルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 C Ceアルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 力ルポキシル 、 直鎖もしくは分枝 C Ceアルコキシ力ルポニル、 カルパモイル、 直鎖もしくは分枝 ^〜（^アルキル力ルバモイル、 一 NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 (： 〜 C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 Ci Ce ルコキシカルポニルである。 ) 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ce アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C 1〜C6アルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル 、 モノ ' ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝 (： 〜 6アルキル、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 Ci Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルポ oニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナ卜、 ィソシアナO CN卜、 チオシアナト、 イソチ オシアナ卜、 二卜ロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォH Nキソである。 However, the above [A] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight-chain or a branched C. i C 6 alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, straight or branched C Ce alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight or branched Ci Ce alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight or branched -C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzyl Cal Poni Le force Rupokishiru, straight-chain or branched C Ce alkoxy force Ruponiru, Karupamoiru, Straight-chain or branched ^ ~ (^ alkyl rubamoyl, one NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other; hydrogen, straight-chain or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight-chain Or branched (: ~ C 6 alkanoyl, carboxyl, or linear or branched Ci Ce alkoxycarbonyl), sulfo, linear or branched Ci Ce alkyl sulfo, sulfino, linear or branched C 1- C 6 alkylsulfino, hydroxy-substituted linear or branched Ci Ce alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched (: up to 6 alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched Branched Ci Ce alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyana OCN, thio Anat, Isochi Oceana Bok, Two Bok nitroso, Okiso a Imino or Chio HN Kiso.
[B] は、 下記 （2) 〜 （ 1 1) のいずれかの式でo c=表される原子団で ある。 7  [B] is an atomic group represented by oc = in any of the following formulas (2) to (11). 7
4  Four
\ / ) \ /)
— C — C— — C — C—
II II  II II
0 (2) S (3)  0 (2) S (3)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
— S (8) 0 (9) 0 — S (8) 0 (9) 0
0 (10) (11) [C] は、 シクロへキシル、 またはその他の < 3〜( 8シクロアルキ ル、 ァダマンチル、 またはその他の二環式もしくは三環式 C5〜C 16シ クロアルキル、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ま たはその他の単環式、 二環式もしくは三環式不飽和 5〜 1 6員環、 ビフ ェニリル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル、 または、 その他の単環式、 二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和 5〜 1 6 員複素環である。 0 (10) (11) [C] is cyclohexyl or other <3 ~ (8 cycloalkyl Le, Adamanchiru or other bi- or tricyclic C 5 -C 16 cyclo alkyl, phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, or Or other monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic Is a saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocyclic ring.
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は 、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C i〜C 6アルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝（^ Ceアルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 C^ C 6アルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝〇 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 力ルポキシル 、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル力ルバモイル、 — NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 C^ Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝。丄〜 C6アルカノィル、 カルボキシル、 または直鎖もしくは分枝 C1〜C6ァ ルコキシカルポニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 C1〜C6 アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル 、 モノ . ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝（ ェ〜じ 6アルキル、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝じ 〜。 6アルコキシ、 ヒドラジノカルボニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナ卜、 イソシアナ卜、 チオシアナト、 イソチ オシアナト、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight chain or a branched C. I～C 6 alkyl, phenyl, benzyl Le, hydroxy, linear or branched (^ Ce alkoxy, phenoxy, Benjiruokishi, mercapto, straight-chain or branched C ^ C 6 alkyl Chio, phenylene thioether, benzylthio, formyl, straight Chain or branched 〇 to C 6 alkanol, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight or branched Ci Ce alkoxy carbonyl, carbamoyl, straight or branched Ci Ce alkyl carbamoyl, — NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from one another, each hydrogen, linear or branched C ^ Ce alkyl, formyl, straight-chain Properly Branched. A丄~ C 6 Arukanoiru, carboxyl or straight-chain or branched C 1 -C 6 § Le Koki deer Lupo, cycloalkenyl,.), Sulfo, a linear or branched C 1 -C 6 alkylsulfonyl, sulfino, Straight or branched C i Ce alkylsulfino, hydroxy-substituted straight or branched C i Ce alkyl, mono- or di-halogen-substituted straight or branched (d- 6 alkyl, mono-di or Trihalogen-substituted linear or branched 6- alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanate Ocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
L1および L2は、 同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 直鎖もし くは分枝 C 12アルキレンであるか、 または存在せず、 L 1 and L 2 are the same or different and are each straight or branched C 12 alkylene or absent;
R1は、 水素、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖 もしくは分枝 ^ Ceアルカノィル、 ベンゾィル、 またはべンジルカ ルポニルである。 本発明の化合物は、 前記の構造を有することにより、 安定性、 溶解性 等の物性に優れており、 しかも、 強い HD AC阻害活性を有する。 前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L 1, L2および R1は、 下記の条件を満たすことが好ましい。 すなわち、 R 1 is hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched ^ Ce alkanol, benzoyl, or benzylcaplonyl. The compound of the present invention, having the above-mentioned structure, is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has a strong HDAC inhibitory activity. [A], [B], [C], L 1 , L 2 and R 1 in the above formula (1) preferably satisfy the following conditions. That is,
[A] は、 下記 （1 2) 〜 （64) のいずれかの式で表される分子か ら任意の 2個の水素を除いた構造式で表される原子団である。  [A] is an atomic group represented by a structural formula obtained by removing any two hydrogens from a molecule represented by any one of the following formulas (12) to (64).
Figure imgf000008_0001
囊 OAVー！
Figure imgf000008_0001
囊 OAV!
ζェ ο ε sζ ο ε s
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
ε∞ ε∞
) (寸ε)寸寸
Figure imgf000010_0001
) (Dimension ε) Dimension
Figure imgf000010_0001
く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基はThe substituents are the same or different from each other,
、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C^ Csアルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 C 6アルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 力ルポキシル 、 直鎖もしくは分枝 C 〜（： 6アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキルカルパモイル、 一 NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 C^ Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝（：丄〜 C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 Ci Ceァ ルコキシカルボニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 C i Ce アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル 、 モノ 'ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝 ( 〜。 6アルキル、 モノ ·ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 Ci Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルボニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナ卜、 イソシアナ卜、 チオシアナ卜、 イソチ オシアナ卜、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 , Halogen, linear or branched C ^ Cs alkyl, phenyl, benzyl Le, hydroxy, linear or branched C 6 alkoxy, phenoxy, Benjiruokishi, mercapto, straight-chain or branched C i Ce alkyl Chio, phenylene Lucio, Benzylthio, formyl, linear or branched to C 6 alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carbonyl, linear or branched C to (: 6 alkoxy carbonyl, linear or branched Ci Ce alkylcarbamoyl, I NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other and each represents hydrogen, straight-chain or branched C ^ Ce alkyl, formyl, straight-chain or branched (: 丄 to C 6 alkanol, carboxyl, , Or linear or branched Ci Ce alkoxycarbonyl.), Sulfo, linear Is a branched C i Ce alkylsulfo, sulfino, linear or branched Ci Ce alkyl sulfino, a hydroxy-substituted linear or branched Ci Ce alkyl, a mono'di- or trihalogen-substituted linear or branched (~ 6 alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched Ci Ce alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo , Imino or thioxo.
[B] は、 前記 （2) 〜 （ 1 1) のいずれかの式で表される原子団で ある。
Figure imgf000012_0001
[B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2) to (11).
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
— s (8) — O— (9) — S (8) — O— (9)
-c-o— -c-o—
II 一01— II one 0 1—
0 (10) o ( 1) ( ,、  0 (10) o (1) (,,
[C] は、 下記 （6 5) 〜 （1 1 7) のいずれかの式で 7表される分子 から任意の 1個の水素を除いた構造式で表される置換基である。  [C] is a substituent represented by a structural formula obtained by removing any one hydrogen from a molecule represented by any one of the following formulas (65) to (117).
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
(96
Figure imgf000014_0001
(96
Figure imgf000014_0001
V 0ハノ (i i 7) V 0 Hano (i i 7)
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は 、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C 〜（ 6アルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 C 〜 6アルコキシ、 フエノキシHowever, the above [C] may be substituted with one or more substituents. And the substituents are the same or different from each other, and the substituent is halogen, linear or branched C to ( 6 alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C to 6 alkoxy, Phenoxy
、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルボニル、 力ルポキシル, Benjiruokishi, mercapto, straight-chain or branched Ci Ce alkyl Chio, phenylene thioether, benzylthio, formyl, straight-chain or branched -C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzylcarbonyl, force Rupokishiru
、 直鎖もしくは分枝 6アルコキシ力ルポニル、 カルパモイル、 直鎖もしくは分枝 ^ Ceアルキル力ルバモイル、 一 NR2R3 (R 2および R 3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝
Figure imgf000015_0001
アルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 Linear or branched 6 alkoxyl ruponyl, carpamoyl, linear or branched ^ Ce alkyl lubamoyl, one NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other, hydrogen, straight chain, respectively Or branch
Figure imgf000015_0001
Alkyl, formyl, straight or branched
C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 C i CeT ルコキシカルボニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 C 〜。 6 アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C 〜（： 6アルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル 、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝（^〜じ 6アルキル、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 C i Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルポニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナト、 イソシアナ卜、 チオシアナ卜、 イソチ オシアナ卜、 二卜ロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 C 6 alkanoyl, carboxyl, or linear or branched C i CeT alkoxycarbonyl. ), Sulfo, straight chain or branched C ~. 6 alkylsulfo, sulfino, straight-chain or branched C to (: 6- alkylsulfino, hydroxy-substituted straight-chain or branched Ci Ce alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted straight-chain or branched (^- 6 Alkyl, mono- or di- or trihalogen-substituted linear or branched C i Ce alkoxy, hydrazino carbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, ditroso, Oxo, imino or thioxo.
！^ぉょび ^ま、 同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 直鎖もし くは分枝 Cェ〜じ 12アルキレンであるか、 または存在せず、 ! ^ Oyobi ^ or, which are identical or different, each a straight-chain if clause or a branched C E-Ji 12 alkylene, or not present,
R1は、 水素、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖 もしくは分枝 Ci Ceアルカノィル、 ベンゾィル、 またはべンジルカ ルポニルである。 前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L1 L2および R1は、 03 R 1 is hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched Ci Ce alkanol, benzoyl, or benzylcaplonyl. [A], [B], [C], L 1 L 2 and R 1 in the above formula (1) are 03
下記の条件を満たすことがより好ましい。 すなわち、 It is more preferable to satisfy the following conditions. That is,
[A] は、 下記 （1 1 8) 〜 （ 1 20) のいずれかの式で表される原子 団である。 O CH  [A] is an atomic group represented by any one of the following formulas (1 18) to (120). O CH
2 Two
\ / )
Figure imgf000016_0001
\ /)
Figure imgf000016_0001
[B] は、 前記 （2) 、 （4) または （6) のいずれかの式で表され る原子団である。 [B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2), (4) and (6).
— N一 C一 — N-one C-one
H II  H II
0 (4) (6)  0 (4) (6)
[C] は、 前記 （6 5) 〜 （68) 、 （7 7) 、 （7 oosnn8) 、 (92) 、 （94) または （9 5) のいずれかの式で表される分子から任意の 1 個の水素を除いた構造式で表される置換基である。 [C] is any of the molecules represented by any one of the above formulas (65) to (68), (77), (7oosnn8), (92), (94) or (95). It is a substituent represented by the structural formula excluding one hydrogen.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and those substituents are the same or different from each other.
、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 メトキシ、 または 一 NR2 R3 (R2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水 素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルまたは t一ブトキシカル ボニルである。 ） である。 , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy, or one NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other and are each hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butoxy) It is Bonyl.
L 1は （CH2) n、 L2は （CH2) m (nおよび, mは同一であるかま たは異なり、 それぞれ 0〜 3までの整数である） であり、 そして、 L 1 is (CH 2 ) n , L 2 is (CH 2 ) m (n and, m are the same or different and are each an integer from 0 to 3), and
R1は水素である。 R 1 is hydrogen.
前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L L2および R1は、 下記の条件を満たすことが特に好ましい。 すなわち、 It is particularly preferable that [A], [B], [C], LL 2 and R 1 in the formula (1) satisfy the following conditions. That is,
[A] は、 前記 （1 1 8) 〜 （1 2 0) のいずれかのO OSMH式で表される原 子団である。  [A] is an atomic group represented by the O OSMH formula of any of the above (1 18) to (1 20).
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
[B] は、 前記 （2) (4) または （6) のいずれかの式で表される 原子団である。 [B] is an atomic group represented by the formula (2), (4) or (6).
— C一 N-C一 — C-one N-C-one
II H II  II H II
0 (2) 0 (4) (6)  0 (2) 0 (4) (6)
[C] は、 下記 （ 1 2 1：) 〜 （ 1 37) のいずれかの式で表される置 換基である。
Figure imgf000018_0001
[C] is a substituent represented by any one of the following formulas (1 2 1) to (1 37).
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
L 1は （CH2) n、 L2は （CH2) m (nおよび mは同一であるかま たは異なり、 それぞれ 0または 1である） であり、 そして、 L 1 is (CH 2 ) n , L 2 is (CH 2 ) m (n and m are the same or different and each is 0 or 1), and
R1は水素である。 前記式 （ 1 ) の N—ヒドロキシカルボキサミ ド誘導体は、 最適には、 下記の化合物からなる群から選択される。 R 1 is hydrogen. The N-hydroxycarboxamide derivative of the formula (1) is optimally selected from the group consisting of the following compounds.
4- (ジメチルァミノ） 一 N— ( {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } メチル） ベンズアミ ド、  4- (Dimethylamino) 1 N— ({4- [(hydroxyamino) propyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N— ( {4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] シクロへキシル } メ チル） 一 2—ナフトアミ ド、 N — ({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -12-naphthoamide,
N— ( {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] シクロへキシル } メ チル） [ 1 , 1， ービフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、  N — ({4 — [(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1, -biphenyl] -141-lipoxamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (フエニルスルフォニル) ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボキサミド、 N-hydroxy-41-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ ( 2一ナフチルスルフォニル) ァミノ] メチ  N-hydroxy-41-[[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl
4- ( { [ ( 1ーァダマンチルァミノ） カルボニル] ァミノ） メチル） N— ( {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] シクロへキシル } メ チル） 一 1一ナフ卜アミ ド、 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino) methyl) N — ({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) 11-naphthamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—ナフ 卜アミ ド、  N— {4 — [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 12-naphthamide,
6—ァミノ一 N— {4- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—ナフトアミ ド、  6-amino-1-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthoamide,
N— { 4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } — 1一ナフ 卜ァタミ ド、  N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —11-naphthophthalamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } [1， 1， ービフエニル] —4一力ルポキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) potrolponyl] benzyl} [1,1, -biphenyl] —4-potato lipoxamide,
4， 一フルオロー N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベン ジル } [1 , 1， —ビフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、 N— {4- [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } [ 1 , 1， ービフエニル] — 2—カルポキサミド、 4,1-Fluoro-N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1, —biphenyl] 14-coupling lipoxamide, N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1, -biphenyl] —2-carpoxamide,
N—ヒドロキシー 4— { [ (フエニルスルフォニル） ァミノ] メチル } ベンズアミ ド、  N-hydroxy-4 -— {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (2—ナフチルスルフォニル） ァミノ] メチ ル} ベンズアミ ド、 N-hydroxy-41-[[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4一 （ { [ ( 1—ァダマンチルァミノ） 力ルポニル] アミノ} メチル） — N—ヒドロキシベンズアミ ド、  4-1 ({[(1 -adamantylamino) potrolponyl] amino} methyl) — N-hydroxybenzamide,
4 - ( { [4一 （ジメチルァミノ） ベンゾィル] アミノ} メチル） 一N ーヒドロキシベンズアミ ド、  4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) 1-hydroxybenzamide,
6一 (ジメチルァミノ） 一 N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボ二 ル] ベンジル } 一 2—ナフトアミ ド、  6-1- (dimethylamino) -1-N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 1-2-naphthamide,
N—ヒドロキシ一 6— [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 2—ナフトァ ミ ド、  N-hydroxy-1-6-[(phenylacetyl) amino] -1-naphthamide,
N- { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 4， ーメ トキシ [ 1， 1， —ビフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、 N- {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —4, -methoxy [1,1, —biphenyl] 1-pulboxol,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 3—キノ リンカルボキサミ ド、 N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1-3-quinolinecarboxamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } _ 3—イソ キノリンカルポキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} _3-isoquinolinecarpoxamide,
N- { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—キノ リンカルポキサミ ド、  N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 1-2-quinolinecarpoxamide,
N— {4- [ (ヒドロキシァミノ) 力ルポニル] ベンジル } 一 6—イソ キノリンカルボキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1-6-quinolinecarboxamide,
N—ヒドロキシー 6— [ (2—ナフトイルァミノ） メチル] 一 2—ナフ 卜アミ ド、 N - { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 1 H—ィ ンド一ルー 3—カルポキサミド、 および N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] 1-2-naphthamide, N- {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —1H—indole 3-carboxamide; and
N— { 4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 1 H—ィ ンド一ルー 2—カルボキサミド。 さらに、 本発明は、 人間または動物の患者の H D A C活性に関連する 疾患を治療もしくは予防するか、 またはその症状を軽減する方法であり 、 前記本発明の N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体、 その互変異体お よび立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群 から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与する ことを含む方法を提供する。  N— {4 -— [(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —1H-indole 2-carboxamide. Further, the present invention provides a method for treating or preventing a disease associated with HDAC activity in a human or animal patient, or reducing the symptom thereof, wherein the N-hydroxycarpoxamide derivative of the present invention, a tautomer thereof, A method comprising administering to said patient an effective amount of at least one substance selected from the group consisting of: isomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof.
さらに、 本発明は、 医薬の製造のために、 前記本発明の N—ヒドロキ シカルボキサミド誘導体、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生 理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一 種類の物質を使用する方法を提供する。 前記医薬は、 H D A C活性に関 連する疾患を治療もしくは予防するか、 またはその症状を軽減するため の医薬であることが好ましい。 つぎに、 本発明の医薬は、 上記本発明の N—ヒドロキシカルポキサミ ド誘導体、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生理学的に許容可 能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活 性成分として含む医薬である。  Furthermore, the present invention provides, for the manufacture of a medicament, selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention, its tautomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof. The use of at least one substance is provided. The medicament is preferably a medicament for treating or preventing a disease associated with HDAC activity or reducing its symptoms. Next, the medicament of the present invention is at least one selected from the group consisting of the above-mentioned N-hydroxycarpoxamide derivatives of the present invention, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof. It is a medicine containing one kind of substance as an active ingredient.
本発明の医薬は、 好ましくは、 一種類以上の薬学的に許容可能な添加 物をさらに含む。  The medicament of the present invention preferably further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients.
本発明の医薬は、 前記活性成分がヒストン脱ァセチル化酵素 （H D A C ) 阻害活性を有することにより、 細胞の増殖に関わる疾患の治療、 症 状の軽減および予防の用途に使用することができる。 前記細胞の増殖に 関わる疾患は、 脳腫瘍、 頭顏部癌、 神経芽細胞腫、 副鼻孔癌、 咽頭癌、 食道癌、 肺癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 肝癌、 胆道癌、 塍癌、 前立腺癌 、 膀胱癌、 精巣癌、 乳癌、 子宮癌、 子宮筋腫、 子宮顏癌、 卵巣癌、 急性 白血病、 慢性骨髄性白血病、 慢性リンパ性白血病、 悪性リンパ腫、 赤血 球増加症、 真正多血症、 本態性血小板増多症、 骨髄腫、 骨肉腫、 絨毛癌 、 ホジキン病、 非ホジキン病、 膠芽種、 星状細胞腫および軟組織肉腫か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。 さらに、 本発明の N—ヒドロキシカルボキサミド誘導体またはその塩 は強い癌細胞増殖抑制活性を有するため、 本発明の医薬は、 坊癌剤また は制癌剤として使用することが好ましい。 The medicament of the present invention may be used for treating a disease related to cell proliferation, since the active ingredient has histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. It can be used for alleviation and prevention of disease. The diseases related to the cell proliferation include brain tumor, head and face cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophagus cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectum cancer, liver cancer, biliary tract cancer, 塍 cancer, and prostate. Cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroids, uterine facial cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, eukaryoteemia, May be at least one disease selected from the group consisting of essential thrombocytosis, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma preferable. Furthermore, since the N-hydroxycarboxamide derivative or a salt thereof of the present invention has a strong cancer cell growth inhibitory activity, the medicament of the present invention is preferably used as an anticancer agent or an anticancer agent.
さらに、 本発明の医薬は、 免疫抑制剤または遺伝子治療の効果増強剤 として使用することが好ましい。  Further, the medicament of the present invention is preferably used as an immunosuppressant or an effect enhancer for gene therapy.
さらに、 本発明の医薬は、 神経変性疾患の治療、 症状の軽減および予 防から選択される少なくとも一つの用途に使用することが好ましい。 前 記神経変性疾患は、 ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患が 好ましく、 ノヽンチン卜ン;)丙、 ノ、ンチン卜ン病、 spino-bulbar muscular atrophy (SBMA)、 spinocerebellar ataxia typel (SCA1) , dentatoru bral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA) > Machado - Joseph disease (SC A3) および spinocerebellar ataxia type6(SCA6)からなる群から選択 される少なくとも一つの疾患が特に好ましい。  Further, the medicament of the present invention is preferably used for at least one use selected from treatment, reduction of symptoms and prevention of neurodegenerative diseases. The above-mentioned neurodegenerative disease is preferably a disease caused by expansion of polyglutamic acid repeat sequence. At least one disease selected from the group consisting of dentatoru bral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA)> Machado-Joseph disease (SC A3) and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) is particularly preferred.
また、 本発明の HD ACインヒビ夕一は、 前記本発明の N—ヒドロキ シカルポキサミ ド誘導体、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生 理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一 種類の物質を含む HD ACインヒビターである。 発明を実施するための最良の形態 Further, the HDAC inhibitor of the present invention is selected from the group consisting of the N-hydroxycarpoxamide derivative of the present invention, its tautomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof. It is an HD AC inhibitor containing at least one substance. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体またはその塩は、 例え ば、 下記の方法 Aまたは方法 Bにより製造することができる。 ただし、 本発明の新規化合物は、 これらの製造方法に限定されず、 他の製造方法 により使用しても良い。  The N-hydroxycarboxamide derivative or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by the following method A or method B. However, the novel compound of the present invention is not limited to these production methods, and may be used by other production methods.
(方法 A) (Method A)
方法 Aは、 つぎの第 1 A工程〜第 4 A工程までの工程を用いて実施す ることができる。  Method A can be carried out using the following steps 1A to 4A.
[第 1 A工程]  [Step 1A]
CIH · H2N-L1-[A]-C-OCH3 + C—— Β'— X CIH · H 2 NL 1- [A] -C-OCH 3 + C—— Β'— X
0  0
(1-1A-1) (1-1 Α-2)  (1-1A-1) (1-1 Α-2)
C B'-N— L— [A]-C-OCH, C B'-N— L— [A] -C-OCH,
0 0
(1-1 A) 第 1A工程 第 1 A工程では、 上記化合物 （1— 1 A— 1) および （ 1— 1 A— 2 ) を、 塩基の存在下、 または塩基と縮合剤の存在下で縮合させて化合物 (1 - 1 A) を得る。 後者のように塩基と縮合剤の存在下で縮合を行う 場合は、 さらに添加剤を含む条件下で反応させてもよい。 上記スキーム において、 [A] および [L1] は前記式 （1) で定義した通りである 。 C ' は、 前記 [C] のうち、 単環式、 二環式または三環式の 5〜 1 6 員芳香環であり、 ヘテロ原子を含んでいてもいなくても良い。 そして、(1-1A) Step 1A In step 1A, the above compounds (1-1A-1) and (1-1A-2) are prepared by reacting the above compounds (1-1A-1) and (1-1A-2) in the presence of a base or in the presence of a base and a condensing agent. Condensation gives compound (1-1A). When the condensation is carried out in the presence of a base and a condensing agent as in the latter case, the reaction may be further carried out under conditions containing an additive. In the above scheme, [A] and [L 1 ] are as defined in the above formula (1). C ′ is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5 to 16 of the above [C]. A membered aromatic ring, which may or may not contain a heteroatom. And
B ' は力ルポニル基またはスルフォニル基であり、 Xはハロゲンまたは 水酸基である。 すなわち、 上記 （1— 1 A— 2 ) は、 ァリールカルボン 酸ハロゲン化物、 ァリ一ルカルボン酸、 ァリールスルホン酸ハロゲン化 物またはァリールスルホン酸である。 B ′ is a sulfonyl group or a sulfonyl group, and X is a halogen or a hydroxyl group. That is, the above (1-1A-2) is aryl carboxylic acid halide, aryl carboxylic acid, aryl sulfonic acid halide or aryl sulfonic acid.
上記化合物 （1— 1 A— 1 ) としては、 例えば、 メチル 4— (アミ ノメチル） シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩またはメチル 4一 (アミノメチル） ベンゾエート塩酸塩等を使用することができる。 そし て、 上記塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 DMAP、 DBU、 DBN、 等を使用することができる。 縮合剤としては、 例えば、 ビス （2—ォキ ソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィン酸クロリ ド （BOP- C 1 ) 、 ジシク 口へキシルカルポジイミド （DCC) 、 または 1一ェチル 3— （3—ジメ チルァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 （WSO HC 1 ) 等を用いる ことができ、 添加剤としては、 例えば、 H0Bt、 HONB, HOSu等を用いるこ とができる。 反応溶媒は、 非プロトン性溶媒であれば特に限定されない が、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランおよびジォキサン 等のエーテル類や、 クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化ァ ルキルや、 DMF等のアミド類を用いることができる。 反応温度および反 応時間は特に限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選 択することができる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 2 0〜 1 0 0で 、 好ましくは 0〜 3 0 °Cである。 前記反応時間は、 例えば 1 0分〜 2 4 時間、 好ましくは 3 0分〜 1 5時間である。  As the compound (1-1A-1), for example, methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarpoxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride can be used. As the base, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN, and the like can be used. Examples of the condensing agent include bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride (BOP-C 1), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 1-ethyl 3- (3-dimethyl) For example, H0Bt, HONB, HOSu, or the like can be used as an additive. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.For example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, and amides such as DMF are used. be able to. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, −20 to 100, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
また、 ァリールカルボン酸をシユウ酸クロリ ドと反応させて上記 （ 1 - 1 A - 2 ) を発生させた後、 上記 （1 一 1 A— 1 ) および塩基を加え て縮合させることもできる。 溶媒は、 上記と同様のものを使用すること が可能である。 ァリールカルボン酸とシユウ酸クロリドとの反応温度は 、 例えばマイナス 20〜 1 00で、 好ましくは 0〜 30°Cである。 反応 時間は、 例えば 1 0分〜 12時間、 好ましくは 3 0分〜 1時間である。 縮合反応の反応温度および反応時間は特に限定されず、 反応させる化合 物および溶媒に応じて適宜選択することができる。 前記反応温度は、 例 えばマイナス 20〜 1 00で、 好ましくは 0〜 3 0°Cである。 前記反応 時間は、 例えば 1 0分〜 24時間、 好ましくは 3 0分〜 12時間である Alternatively, after the above (1-1A-2) is generated by reacting aryl carboxylic acid with oxalic acid chloride, the above (111A-1) and a base can be added for condensation. The same solvent as described above can be used. The reaction temperature between aryl carboxylic acid and oxalic acid chloride is The temperature is, for example, minus 20 to 100, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 1 hour. The reaction temperature and reaction time of the condensation reaction are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, -20 to 100, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[第 2 A工程] [Step 2A]
(MA) -► C— B1—— N— L— [A]— C-OH (MA) -► C— B 1 —— N— L— [A] — C-OH
H  H
(1-2A) ° 第 2A工程 第 2A工程では、 前記化合物 （1— 1 A) を、 塩基とともに溶媒に溶 かして加水分解し、 カルボン酸 （ 1一 2A) を得る。 この場合の塩基と しては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 または水酸化力 リウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することができる。 前記溶媒と しては、 例えば、 水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することが できる。 この有機溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフランおよびジ ォキサン等のエーテル類や、 ァセトニトリル等の二トリル類や、 メタノ —ルおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。 反応温 度および反応時間は特に限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応 じて適宜選択することができる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 2 0 〜1 0 0で、 好ましくは 0〜 30°Cである。 前記反応時間は、 例えば 1 0分〜 24時間、 好ましくは 30分〜 3時間である。 そして、 反応後の 液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、 カルボン酸 （1 一 2 A ) を得ることができる。 (1-2A) ° Step 2A In step 2A, the compound (1-1A) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (112A). As the base in this case, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide can be used. As the solvent, for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used. As the organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, −20 to 100, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. And after the reaction The crystals precipitated by acidifying the liquid are collected by filtration or extracted with an organic solvent to obtain carboxylic acid (112 A).
[第 3 A工程]  [Step 3A]
CIH H2N- Βη CIH H 2 N- Βη
塩基、 縮合剤  Base, condensing agent
(1 -2Α) C Β' -Ν— L— [A]— C— ΝΗΟΒη Η "  (1 -2Α) C Β '-Ν— L— [A] — C— ΝΗΟΒη Η "
0  0
(1 -3Α)  (1 -3Α)
第 3Αェ 、王 第 3 Α工程では、 カルボン酸 （1一 2 A ) を、 塩基および縮合剤の存 在下、 0—ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩と反応させ、 一般式 （1 一 3 A ) で表されるヒドロキシベンジル体を得る。 また、 この工程は、 さらに添加剤を含む条件下で行ってもよい。 この場合の塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 DMAP、 DBU、 DBN等を使用することができ、 縮合剤としては、 例えば、 BOP- C l、 DCC、 WSC · HC 1等を用いることがで きる。 反応溶媒は、 非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、 例 えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランおよびジォキサン等のェ 一テル類や、 ァセトニトリル等の二トリル類や、 クロ口ホルムおよび塩 化メチレン等のハロゲン化アルキルや、 DMF等のアミド類を用いること ができる。 また、 前記添加剤としては、 例えば、 H0Bt、 H0NB、 HOSu等が 使用できる。 反応温度および反応時間は特に限定されず、 反応させる化 合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 2 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 3 0 °Cである。 前記反 応時間は、 例えば 1 0分〜 2 4時間、 好ましくは 3 0分〜 1 2時間であ る。 [第 4 A工程] In the third and third steps, carboxylic acid (112 A) is reacted with 0-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound represented by the general formula (113 A) The hydroxybenzyl compound represented is obtained. In addition, this step may be performed under conditions further including an additive. In this case, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN and the like can be used as the base, and as the condensing agent, for example, BOP-Cl, DCC, WSC · HC1, and the like can be used. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. Examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and chloroform and methylene chloride. Alkyl halides and amides such as DMF can be used. Further, as the additive, for example, H0Bt, H0NB, HOSu and the like can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, −20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours. [Step 4A]
水素添加 Hydrogenation
(1-3A) —— ^ C— B1—— N— L— [A]— p— NHOH (1-3A) —— ^ C— B 1 —— N— L— [A] — p— NHOH
H  H
0  0
(1-A) 第 4A工程  (1-A) Step 4A
第 4 A工程では、 ヒドロキシベンジル体 （1— 3A) を水素添加反応 により脱べンジル化して、 最終の目的化合物 （1 _A) を得る。 この水 素添加反応は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン 、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 酢酸、 等の溶媒を使用し、 パラジウム 、 水酸化パラジウム、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 白金等の触媒 を用いて行うことができる。 反応温度、 反応圧力および反応時間は特に 限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することが できる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 20〜 1 0 0 ：、 好ましくは 0〜30°Cである。 前記反応圧力は、 例えば 1 05〜 1 07P a、 好ま しくは1 05〜106? &でぁる。 前記反応時間は、 例えば 1〜36時 間、 好ましくは 5〜1 2時間である。 In step 4A, the hydroxybenzyl derivative (1-3A) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1_A). This hydrogenation reaction can be carried out, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, and the like, and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, and platinum. it can. The reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, -20 to 100: preferably 0 to 30 ° C. The reaction pressure is, for example 1 0 5 ~ 1 0 7 P a, it is favored properly 1 0 5 to 10 6? & Dearu. The reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 12 hours.
なお、 上記スキーム中には示していないが、 C' 上にターシャリーブ チルォキシカルポニルァミノ （BocNH) 基が存在する場合は、 まず、 上 記と同様の方法により脱べンジル化し （第 4 A— 1工程） 、 つぎに、 得 られた脱ベンジル体を酸処理して Bocを脱離させて （第 4 A— 2工程） 、 最終の目的化合物 （1一 A) を得ることができる。 第 4A— 2工程は 、 例えば、 メタノ一ル、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶 媒および塩酸を用いて行うことができる。 このときの反応温度は特に限 定されないが、 例えば 0〜50°C、 好ましくは 20〜 30 °Cである。 反 応時間も特に限定されないが、 例えば 5分〜 5時間、 好ましくは 1 0分 〜 1時間である。 Although not shown in the above scheme, when a tertiary butyloxycarponylamino (BocNH) group is present on C ′, first, debenzylation is performed by the same method as described above (4th A-1 step) Then, the obtained debenzylated product is treated with an acid to remove Boc (4A-2 step), whereby the final target compound (11-A) can be obtained. Step 4A-2 can be performed, for example, using an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol and hydrochloric acid. The reaction temperature at this time is particularly limited. Although not specified, it is, for example, 0 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C. Although the reaction time is not particularly limited, it is, for example, 5 minutes to 5 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
(方法 B) (Method B)
方法 Bは、 つぎの第 1 B工程〜第 4 B工程までの工程を用いて実施す ることができる。  Method B can be carried out using the following steps 1B to 4B.
[第 1 B工程]  [Step 1B]
CIH · H9N-L 1-[A]-C-OCH. (CCI30)2CO + [C]— L— NH2 CIH · H 9 NL 1- [A] -C-OCH. (CCI 30 ) 2 CO + [C] — L— NH 2
O  O
(1-1B-1) (1-1 B-2) o  (1-1B-1) (1-1 B-2) o
[C]― L— N-C— N— L1— [A]-C-OCH„ [C] — L— NC— N— L 1 — [A] -C-OCH „
H H  H H
o  o
(1-1B)  (1-1B)
第 IB工程 第 1 B工程では、 上記化合物 （1一 1 B— 1) および （1— 1 B— 2 ) と、 ホスゲンまたはトリホスゲンとを、 塩基の存在下で縮合させて化 合物 （ 1一 1 B) を得る。 上記スキームにおいて、 [A] 、 [C] 、 [ L 1] および [L2] は前記式 （1) で定義した通りである。 Step IB In step 1B, the compound (1-1B-1) and (1-1B-2) are condensed with phosgene or triphosgene in the presence of a base to form the compound (1-1B-1). 1 B). In the above scheme, [A], [C], [L 1 ] and [L 2 ] are as defined in the above formula (1).
上記化合物 （1— 1 B— 1) としては、 例えば、 メチル 4一 （アミ ノメチル） シクロへキサン力ルポキシレ一ト塩酸塩またはメチル 4一 (アミノメチル) ベンゾエート塩酸塩等を使用することができ、 化合物 ( 1 - 1 B - 2) としては、 例えば 1ーァダマンチルァミン等を使用す ることができる。 上記塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 DMAP 、 DBU、 DBN、 等を使用することができる。 反応溶媒は、 非プロトン性溶 媒であれば特に限定されないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランおよびジォキサン等のエーテル類や、 ァセトニトリル等の二 トリル類や、 クロ口ホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキル や、 DMF等のアミド類を使用することができる。 反応温度および反応時 間は特に限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択す ることができる。 前記反応温度は、 例えば 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 1 0〜 3 0 °Cである。 前記反応時間は、 例えば 5分〜 3時間、 好ましくは 3 0分〜 1時間である。 As the compound (1-1B-1), for example, methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanyl propyloxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride, etc. can be used. As the compound (1-1B-2), for example, 1-adamantylamine is used. Can be As the base, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN, and the like can be used. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. Examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and halogens such as chloroform and methylene chloride. Amides such as alkyl halides and DMF can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
[第 2 B工程]  [Step 2B]
(1 -1 B)
Figure imgf000029_0001
(1 -1 B)
Figure imgf000029_0001
第 2B工程  Step 2B
第 2 B工程では、 前記化合物 （1一 1 B ) を、 塩基とともに溶媒に溶 かして加水分解し、 カルボン酸 （1一 2 B ) を得る。 この場合の塩基と しては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 または水酸化力' リゥム等のアル力リ金属水酸化物を使用することができる。 前記溶媒と しては、 例えば、 水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することが できる。 この有機溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフランおよびジ ォキサン等のエーテル類や、 ァセトニトリル等の二トリル類や、 メ夕ノ ールおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。 反応温 度および反応時間は特に限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応 じて適宜選択することができる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 2 0 〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0 〜 3 0 °Cである。 前記反応時間は、 例えば 1 0分〜 2 4時間、 好ましくは 3 0分〜 3時間である。 そして、 反応後の 液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、 カルボン酸 （1一 2 B ) を得ることができる。 In the second step B, the compound (111B) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (112B). As the base in this case, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, or an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide can be used. As the solvent, for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used. As the organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used. Reaction temperature The degree and the reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, −20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Then, the crystals precipitated by acidifying the liquid after the reaction are collected by filtration or extracted with an organic solvent to obtain carboxylic acid (1-2B).
[第 3 B工程]  [Step 3B]
CIH H2N-OBn CIH H 2 N-OBn
塩基、 縮合剤  Base, condensing agent
(1-2B)
Figure imgf000030_0001
(1-2B)
Figure imgf000030_0001
第 3B工程  Step 3B
第 3 B工程では、 カルボン酸 （1一 2 B ) を、 塩基および縮合剤の存 在下、 〇—ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩と反応させ、 一般式 （ 1 一 3 B ) で表されるヒ の場合の塩基とし ては、 例えば、 トリェチルァミン、 DMAP、 DBU、 DBN等を使用することが でき、 縮合剤としては、 例えば、 B0P-C 1、 DCC、 WSC · HC1等を用いるこ とができる。 反応溶媒は、 非プロトン性溶媒であれば特に限定されない が、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランおよびジォキサン 等のエーテル類や、 ァセトニトリル等の二トリル類や、 クロ口ホルムお よび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、 DMF等のアミド類を用い ることができる。 反応温度および反応時間は特に限定されず、 反応させ る化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。 前記反応温度 は、 例えばマイナス 2 0〜 1 00°C、 好ましくは 0〜 3 Otである。 前 記反応時間は、 例えば 1 0分〜 24時間、 好ましくは 30分〜 1 2時間 である。 In the third step B, the carboxylic acid (1-2B) is reacted with 〇-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound represented by the general formula (113B). As the base in this case, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN and the like can be used, and as the condensing agent, for example, B0P-C1, DCC, WSC / HC1, and the like can be used. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent.Examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and halogenated compounds such as chloroform and methylene chloride. Amides such as alkyl and DMF can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature Is, for example, −20 to 100 ° C., preferably 0 to 3 Ot. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[第 4B工程]  [Step 4B]
0 0
水素添加  Hydrogenation
(1-3B) [C]- — N-C— N— L— [A1-C-NHOH  (1-3B) [C]-— N-C— N— L— [A1-C-NHOH
H H '■  H H '■
0  0
(1-B) 第 4B工程  (1-B) Step 4B
第 4 B工程では、 ヒドロキシベンジル体 （1— 3 B) を水素添加反応 により脱べンジル化して、 最終の目的化合物 （ 1—B) を得る。 この水 素添加反応は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン 、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 酢酸、 等の溶媒を使用し、 パラジウム 、 水酸化パラジウム、 パラジウム炭素、 ラネ一ニッケル、 白金等の触媒 を用いて行うことができる。 反応温度、 反応圧力および反応時間は特に 限定されず、 反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することが できる。 前記反応温度は、 例えばマイナス 20〜 1 00°C、 好ましくは 0〜30°Cである。 前記反応圧力は、 例えば 1 05〜 1 07P a、 好ま しくは 1 05〜 1 06P aである。 前記反応時間は、 例えば 1~36時 間、 好ましくは 5〜 1 2時間である。 In step 4B, the hydroxybenzyl derivative (1-3B) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1-B). This hydrogenation reaction is carried out, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, etc., and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, platinum or the like. be able to. The reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, -20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C. The reaction pressure is, for example, 1 0 5 ~ 1 0 7 P a, is favored properly a 1 0 5 ~ 1 0 6 P a. The reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 12 hours.
なお、 ターシャリーブチルォキシカルポニルァミノ （BocNH) 基が存 在する場合は、 方法 Aで述べた手段と同様にして Bocを脱離させること ができる。  When a tert-butyloxycarponylamino (BocNH) group is present, Boc can be eliminated in the same manner as described in Method A.
前記式 （ 1) で示した化合物またはその塩が、 互変異性体または立体 異性体 （例：幾何異性体および配座異性体） を有するときは、 それらの 分離された各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。 式 （1 ) の化合物またはその塩が、 その構造に不斉炭素を有するとき は、 それらの光学活性体およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含ま れる。 The compound represented by the above formula (1) or a salt thereof may be a tautomer or a stereoisomer. When having isomers (eg, geometric isomers and conformers), each of the separated isomers and mixtures is also included in the scope of the present invention. When the compound of the formula (1) or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, an optically active substance and a racemic mixture thereof are also included in the scope of the present invention.
式 （1 ) で示される化合物の塩は、 酸付加塩でも塩基付加塩でも良い 前記酸付加塩を形成する酸は、 無機酸でも有機酸でも良い。 無機酸と しては、 特に限定されないが、 例えば、 硫酸、 リン酸、 塩酸、 臭化水素 酸、 ヨウ化水素酸等が可能である。 有機酸も特に限定されないが、 例え ば、 p —トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸、 p—プロ モベンゼンスルホン酸、 炭酸、 コハク酸、 クェン酸、 安息香酸、 酢酸等 が可能である。  The salt of the compound represented by the formula (1) may be an acid addition salt or a base addition salt. The acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid. Examples of the inorganic acid include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid. Although the organic acid is not particularly limited, for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like are possible.
前記塩基付加塩を形成する塩基は、 無機塩基でも有機塩基でも良い。 無機塩基としては、 特に限定されないが、 例えば、 水酸化アンモニゥム 、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 炭酸塩、 炭酸水 素塩等が可能であり、 より具体的には、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸カルシウム等が可能である 。 有機塩基も特に限定されないが、 例えば、 エタノールァミン、 トリエ チルァミン、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン等が可能である 本発明の化合物の投与形態は特に限定されず、 その目的に応じて、 経 口的に、 または非経口的に投与することができる。 経口剤として投与す る時の形態は、 特に限定されず、 通常のおよび腸溶性錠剤、 カプセル、 ピル、 散剤、 顆粒剤、 エリキシル剤、 チンキ剤、 溶剤、 懸濁剤、 シロッ プ、 固体もしくは液体エアロゾル、 および乳濁液等、 当業者が通常用い る形態を選択することができる。 また、 非経口投与時の形態も特に限定 されず、 静脈内投与、 腹腔内投与、 皮下投与、 筋肉内投与等、 当業者が 通常用いる形態を選択することができる。 The base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base. The inorganic base is not particularly limited, but may be, for example, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate, carbonate carbonate, and the like. More specifically, for example, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like are possible. Although the organic base is not particularly limited, for example, ethanolamine, triethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like are possible.The administration form of the compound of the present invention is not particularly limited. Or parenterally. The form for oral administration is not particularly limited, and may be ordinary or enteric-coated tablets, capsules, pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solvents, suspensions, syrups. The form usually used by those skilled in the art can be selected, such as a liquid, a solid or liquid aerosol, and an emulsion. The form for parenteral administration is not particularly limited, and a form commonly used by those skilled in the art, such as intravenous administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, or intramuscular administration, can be selected.
本発明の化合物の 1回当たりの投与量および投与間隔等は特に限定さ れず、 その目的に応じて適宜選択することができる。 それらは、 患者の 年齢、 体重、 性別、 医学的状態、 病状、 投与経路、 患者の代謝 ·排泄機 能のレベル、 使用される剤形、 投与される特定の化合物およびその塩を 含む種々の要素を考慮して、 当業者によって選定される。  The dose of the compound of the present invention per dose, the administration interval and the like are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the purpose. These include various factors, including the patient's age, weight, gender, medical condition, medical condition, route of administration, level of metabolic and excretory function of the patient, the dosage form used, the particular compound administered and its salts. Is selected by those skilled in the art in consideration of
本発明の化合物は、 投与に先立ち、 1種以上の薬学的に許容可能な添 加物と共に製剤することが好ましい。 その添加物は、 特に限定されない が、 例えば、 担体、 希釈剤、 香料、 甘味料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 およびカプセル化材等の不活性物質である。 前記製剤を作製するには、 活性物質を、 例えば希釈剤と混合しても担 体に封入しても良く、 その担体は、 例えば、 カプセル、 小袋、 紙その他 の容器の形態が可能である。 前記担体は希釈剤を兼ねてもよく、 固体で も、 半固体でも、 ビヒクルとして作用する液体でも良い。 前記製剤の形 態は、 例えば、 錠剤、 ピル、 散剤、 ローゼンジ、 エリキシル、 懸濁液、 乳濁液、 溶液、 シロップ、 エアロゾル、 軟膏、 軟 *硬ゼラチンカプセル 、 坐薬、 滅菌注射用液および包装滅菌散剤の形態が可能である。  Preferably, the compounds of the invention are formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients prior to administration. The additives are not particularly limited, but include, for example, inert substances such as carriers, diluents, flavors, sweeteners, lubricants, dissolving agents, suspending agents, binders, tablet disintegrants, and encapsulating materials. is there. To make the formulation, the active substance may be mixed with, for example, a diluent or enclosed in a carrier, which may be in the form of, for example, a capsule, sachet, paper or other container. The carrier may also serve as a diluent, and may be a solid, a semi-solid, or a liquid acting as a vehicle. The form of the preparation is, for example, tablet, pill, powder, lozenge, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol, ointment, soft * hard gelatin capsule, suppository, sterile injectable solution, and package sterilization Powder forms are possible.
前記製剤に使用する添加物は特に限定されないが、 経口投与する場合 は、 例えば、 以下に列挙する物質を使用することができる。 担体として は、 例えば、 ラクト一ス、 デンプン、 スクロース、 グルコース、 炭酸ナ トリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 炭酸カルシウム、 リン酸カル シゥム、 硫酸カルシウム、 メチルセルロース等が可能である。 崩壊剤と しては、 例えば、 トウモロコシ粉、 デンプン、 メチルセルロース、 寒天 、 ベントナイト、 キサンタンガム、 アルギン酸等が可能である。 結合剤 としては、 例えば、 ゼラチン、 天然糖、 ベータラクトース、 トウモロコ シ甘味料、 天然および合成ゴム、 アラビアゴム、 トラガカントゴム、 ァ ルギン酸ナトリウム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリエチレンダリ コール、 ワックス等が可能である。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸ナトリウム、 ステアリン酸、 ォレイン 酸ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 食塩、 タルク等 が可能である。 (実施例） Additives used in the preparation are not particularly limited, and for oral administration, for example, the following substances can be used. Examples of the carrier include lactose, starch, sucrose, glucose, sodium carbonate, mannitol, sorbitol, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, methylcellulose, and the like. Disintegrators include, for example, corn flour, starch, methylcellulose, agar , Bentonite, xanthan gum, alginic acid, etc. are possible. Examples of the binder include gelatin, natural sugar, beta-lactose, corn sweetener, natural and synthetic gums, arabic gum, tragacanth gum, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene dalicol, wax and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, sodium oleate, sodium benzoate, sodium acetate, salt, talc, and the like. (Example)
つぎに、 本発明の実施例について説明する。 しかし、 本発明は以下の 実施例に限定されない。  Next, examples of the present invention will be described. However, the present invention is not limited to the following examples.
なお、 以下のデータにおいて、 融点 （mp) はすべて未補正値である 。 核磁気共鳴 （NMR) スぺクトルは、 日本電子 商品名 JNM-EX270 FT 蘭 R SYSTEM H測定時 2 7 0 MH z ) を用いて測定した。 ケミカル シフトは百万分率 （p pm) で表している。 内部標準 O p pmには、 テ トラメチルシラン （TMS) を用いた。 結合定数 （J ) は、 ヘルツで示 しており、 略号 s、 d、 t、 Q、 mおよび b rは、 それぞれ、 一重線（s inglet), 二重線（doublet；)、 三重線（triplet)、 四重線（quartet)、 多重 線 Onultiplet)および広幅線（broad)を表す。 赤外 （IR) スペクトルは、 島津製作所 商品名 FTIR-8400を用い、 KB r法により測定した。 質量 分析 （MS) は、 日本電子 商品名 Tandem MStation ； 1MS-700を用い、 電 子衝撃イオン化法 （EI- MS) 、 電子スプレーイオン化法 （ESI- MS) 、 ま たは高速原子衝突イオン化法 （FAB- MS) により行った。 また、 高分解能 質量分析 （HR- MSおよび HR-FABMS) も、 上記の機器を用いて行った。 薄 層クロマトグラフィー （TL C) は、 プレコートされたシリカゲルプレ ート （Merck社 商品名 Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate) を用い て行った。 全てのカラムクロマトグラフィー分離には、 シリカゲル （Me rck社 商品名 Merck Silica gel 60) を用いた。 全ての化学物質は、 試薬級であり、 和光純薬工業株式会社、 Sigma- Aldorich. Co., 関東化 学株式会社および東京化成工業株式会社から購入した。 In the following data, all melting points (mp) are uncorrected values. The nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum was measured using JEOL brand name JNM-EX270 FT orchid R SYSTEM H (270 MHz). Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm). Tetramethylsilane (TMS) was used as the internal standard Oppm. Coupling constants (J) are indicated in Hertz, and the abbreviations s, d, t, Q, m and br are singlet, singlet, doublet, and triplet, respectively. , Quartet, multiple line Onultiplet, and broad line. The infrared (IR) spectrum was measured by the KBr method using Shimadzu Corporation FTIR-8400 (trade name). Mass spectrometry (MS) was performed using JEOL's Tandem MStation; 1MS-700, electron impact ionization (EI-MS), electron spray ionization (ESI-MS), or fast atom bombardment ionization (ESI-MS). FAB-MS). High-resolution mass spectrometry (HR-MS and HR-FABMS) was also performed using the above instruments. Thin-layer chromatography (TLC) uses pre-coated silica gel pre- (Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate). Silica gel (Merck Silica gel 60) was used for all column chromatography separations. All chemicals were reagent grade and purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Sigma-Aldorich. Co., Kanto Chemical Co., Ltd. and Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
[ I . 合成] [I. Synthesis]
以下の手順により、 下記実施例 1〜2 0の化合物を合成した。 なお、 実施例 1〜 5、 7〜 1 5および 1 7〜 2 0では前記方法 Aに従い、 実施 例 6および 1 6では前記方法 Bに従って合成した。 実施例 1  The following compounds of Examples 1 to 20 were synthesized by the following procedures. In Examples 1 to 5, 7 to 15 and 17 to 20, synthesis was performed according to the method A, and in Examples 6 and 16, synthesis was performed according to the method B. Example 1
4- (ジメチルァミノ）一 N— ({4- [(ヒ ίニル]シク 口へキシル }メチル）ベンズアミド
Figure imgf000035_0001
4- (dimethylamino) -1-N — ({4-[(diphenyl) cyclohexyl} methyl) benzamide
Figure imgf000035_0001
(第 1 A工程： メチル 4一（{[4一（ジメチルァミノ）ベンゾィル]アミノ} メチル）シクロへキサンカルポキシレート） (Step 1A: Methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate)
4_ (ジメチルァミノ）安息香酸 （0.79 g) とメチル 4一（アミノメチ ル）シクロへキサンカルボキシレート塩酸塩 （0.79 g) のジクロ口メタ ン （28 raL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （2.67 mL) とビス（2—ォキ ソー3—ォキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （1.35 g) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を、 飽和重曹水溶液に引き続き飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =20： 1) で精製 し、 無色結晶のメチル 4— ({[4— (ジメチルァミノ）ベンゾィル]アミノ} メチル）シクロへキサンカルポキシレート （14g， 収率 96%) を得た。 以 下に、 この化合物の機器分析データを示す （以下同じ） 。 To a suspension of 4_ (dimethylamino) benzoic acid (0.79 g) and methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (0.79 g) in dichloromethane (28 raL), triethylamine (2.67 mL) and bis (2-oxo-3-oxozolidinyl) phosphinic acid chloride (1.35 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (form: methanol = 20: 1). Then, colorless crystalline methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarpoxylate (14 g, yield 96%) was obtained. The instrumental analysis data of this compound are shown below (the same applies hereinafter).
mp. 121.5-123.5 X： mp. 121.5-123.5 X:
IR (KBr) cm—1 3369, 3311, 2904, 1718, 1629, 1564, 1437, 1278, 12 40, 1104, 753, 670 IR (KBr) cm-- 1 3369, 3311, 2904, 1718, 1629, 1564, 1437, 1278, 12 40, 1104, 753, 670
'Η NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ 1.60 (6H, m) , 1.82— 1.83 (1H, m) , 1. 87- 1.88 (4H, m), 1.99 (3H, m)， 3.30 (3H, s) , 4.21 (2H, d)， 5.6 7 (1H, s)， 6.17 (1H, t), 7.34- 7.37 (2H, m) , 7.89- 7.93 (2H, m) 'Η NMR (270 MHz, DMS0-d 6 ) δ 1.60 (6H, m), 1.82-1.83 (1H, m), 1.87- 1.88 (4H, m), 1.99 (3H, m), 3.30 (3H , s), 4.21 (2H, d), 5.67 (1H, s), 6.17 (1H, t), 7.34-7.37 (2H, m), 7.89-7.93 (2H, m)
EI— MS m/z 318 (M+)， 164, 148. EI—MS m / z 318 (M + ), 164, 148.
HR-MS 計算値 C18H26N203 : m/z 318.1943; 実測値： m/z 318.1955 HR-MS calc C 18 H 26 N 2 0 3 : m / z 318.1943; Found: m / z 318.1955
(第 2 A工程： 4— ({[4- (ジメチルァミノ）ベンゾィル]アミノ}メチル） 第 1 A工程で得たメチル 4- ({[4- (ジメチルァミノ）ベンゾィル]ァ ミノ}メチル）シクロへキサンカルボキシレ一ト (0.5 g) のテトラヒド 口フラン （3.1 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （5.5 mL) を加 えた後、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留 去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し翁 to 晶を析出させた。 これを濾取し、 乾燥させ、 無色結晶として 4一（{[4一（ ジメチルァミノ）ベンゾィル]アミノ}メチル）シクロへキサンカルボン酸 (Step 2A: 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) Methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexane obtained in step 1A A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (5.5 mL) was added to a solution of carboxylate (0.5 g) in tetrahydrofuran (3.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3. Crystals were precipitated, which were collected by filtration, dried, and colorless as 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl]). Amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid
(0.5 g, 収率 88%) を得た。 (0.5 g, yield 88%).
即. 123.0—123.5°C Immediate. 123.0—123.5 ° C
IR (KBr) cm—1 3502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 12 35, 764 IR (KBr) cm- 1 3502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 12 35, 764
lH 匪 R(CD30D) δ 1.70— 1.72 (5H, m) , 1.92- 1.94 (1H, m) , 1.98— 1.9 9 (5H, m)， 2.05 (3H, m), 4.32 (2H, s)， 7.34- 7.38 (2H, m), 7.95 -7.99 (2H， m). lH Marauder R (CD 3 0D) δ 1.70― 1.72 (5H, m), 1.92- 1.94 (1H, m), 1.98― 1.9 9 (5H, m), 2.05 (3H, m), 4.32 (2H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.95 -7.99 (2H, m).
EI— MS m/z 304 (M+), 178, 164, 148. EI—MS m / z 304 (M + ), 178, 164, 148.
HR-MS 計算値 C17H24N203: m/z 304.1787; 実測値： m/z 304.1793. HR-MS calc C 17 H 24 N 2 0 3 : m / z 304.1787; Found: m / z 304.1793.
(第 3 A工程： N— [(4_ { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シクロ へキシル）メチル ]—4一 (ジメチルァミノ）ベンズアミド）  (Step 3A: N-[(4 _ {[(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] -4- (dimethylamino) benzamide
第 2 A工程で得た 4一 ({[4一 (ジメチルァミノ）ベンゾィル]アミノ}メ チル）シクロへキサンカルボン酸 （0.4 g) と〇—ベンジルヒドロキシル ァミン塩酸塩 （0.20 g) のジクロロメタン （6.6 mL) 懸濁液にトリェ チルァミン （0.72 mL) とビス（2—ォキソ一3—ォキソゾリジニル）ホス フィン酸クロリド （0.36 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄し、 得られた溶液を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 これをシリカゲル薄層クロマトダラ フィ一 （酢酸ェチル： メタノール =20 ： 1) により精製して、 無色結晶 の N— [(4一 { [(ベンジルォキシ）アミノ]力ルポ二ル}シクロへキシル）メ チル]—4一（ジメチルァミノ）ベンズアミド （0.30 g, 収率 49%) を得た mp. 199.0- 201.0°C  The 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.4 g) and 工程 -benzylhydroxylamine hydrochloride (0.20 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (6.6 mL) To the suspension were added triethylamine (0.72 mL) and bis (2-oxo-13-oxozolidinyl) phosphinic chloride (0.36 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and the obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel thin-layer chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give colorless crystals of N-[(4-{[((benzyloxy) amino] aminopropyl} cyclohexyl) methyl. ] -4-I- (dimethylamino) benzamide (0.30 g, 49% yield) mp. 199.0-201.0 ° C
IR (KBr) cm-1 3356, 2905, 1685, 1626, 1560, 1292, 1089, 1016, 89 3, 746, 629 IR (KBr) cm -1 3356, 2905, 1685, 1626, 1560, 1292, 1089, 1016, 89 3, 746, 629
(第 4 A工程： 4一 (ジメチルァミノ）一 N— ({4一 [(ヒドロキシァミノ）力 第 3 A工程で得た N— [(4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}シ クロへキシル）メチル ]一 4_ (ジメチルァミノ）ベンズアミド （0.15 g) のメタノール （4.0 mL) 溶液に 10% Pd/C (13.0 mg) を加えて、 水素気 流下、 室温で 6時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(Step 4A: 4- (dimethylamino) -1-N — ({4-[(hydroxyamino) force] The N — [(4 -— [[(benzyloxy) amino] carbonyl) obtained in step 3A [Crohexyl) methyl] -14_ (dimethylamino) benzamide (0.15 g) in methanol (4.0 mL) was added with 10% Pd / C (13.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After filtering off Pd / C from The liquid was concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel thin layer chromatography.
(クロ口ホルム ： メタノール =10 ： 1) により精製して無色結晶として 4一（ジメチルァミノ）一 N— ({4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]シク 口へキシル }メチル）ベンズアミ ド （0.10 g， 収率 82%) を得た。 (Chromate form: methanol = 10: 1) and purified as colorless crystals of 4- (dimethylamino) -1-N — ({4-[(hydroxyamino) caproloxy] cyclohexyl} methyl) benzamide (0.10 g, yield 82%).
即. 164.0— 178.5 °C Immediately. 164.0— 178.5 ° C
IR (KBr) cm—1 3448, 3340, 2918, 1650， 1602, 1555, 1451, 1357, 11 61, 1036, 902, 838, 739, 608, 532, 466 IR (KBr) cm— 1 3448, 3340, 2918, 1650, 1602, 1555, 1451, 1357, 11 61, 1036, 902, 838, 739, 608, 532, 466
iH 丽 R (DMS0-d6) δ 1.59 (5H, m) , 1.85- 1.54 (5H, m) , 1.98 (3H, m )， 2.34 (1H, m), 5.13 (2H， m) , 7.23- 7.25 (2H, m) , 7.63- 7.66 ( 2H, m). iH 丽 R (DMS0-d 6 ) δ 1.59 (5H, m), 1.85- 1.54 (5H, m), 1.98 (3H, m), 2.34 (1H, m), 5.13 (2H, m), 7.23- 7.25 (2H, m), 7.63- 7.66 (2H, m).
EI— MS m/z 319 (M+), 301, 275, 178, 164, 148. EI—MS m / z 319 (M + ), 301, 275, 178, 164, 148.
HR-MS 計算値 C17H25N303: m/z 319.1896; 実測値: m/z 319.1884. 実施例 2 HR-MS calc C 17 H 25 N 3 0 3 : m / z 319.1896; Found:. M / z 319.1884 Example 2
N- ({4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]シクロへキシル }メチル）一2 一ナフトアミ ド
Figure imgf000038_0001
N-({4-[(Hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthoamide
Figure imgf000038_0001
(第 1 A工程： メチル 4_ [(2—ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキ サンカルボキシレート）  (Step 1A: Methyl 4 _ [(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
メチル 4一（アミノメチル）シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩 （ Methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (
2.0 g) と 2—ナフトイルクロリ ド （1.84 g) のテトラヒドロフラン （52.0 g) and 2-naphthoyl chloride (1.84 g) in tetrahydrofuran (5
0 mL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （2.68 mL) を加えて、 室温で 15時 間攪拌した。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の 順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 これにより無 色結晶の 4一 [(2—ナフ -サンカルボキシ レート （3.08 g, 収率 99 を得た。 (0 mL), and triethylamine (2.68 mL) was added to the suspension, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Because of this Forty-one [(2-naph-sancarboxylate (3.08 g, yield 99) of colored crystals was obtained.
rap. 135.0- 136.5 °C rap.135.0- 136.5 ° C
IR (KBr) cm— 1 3344, 2944, 1726, 1629, 1461, 1322, 1183, 1015, 76 1, 85 IR (KBr) cm— 1 3344, 2944, 1726, 1629, 1461, 1322, 1183, 1015, 76 1, 85
丽 R (CDC13) δ 1.02-1.15 (2H, m) , 1.39- 1.53 (2H, m) , 1.59-1. 72 (1H, m)， 1.91-1.97 (2H, m) , 2.01-2.07 (2H, m) , 2.23-2.33 (1H, m)， 3.39 (2H, t), 3.67 (3H, s)， 6.34 (1H, m) , 7.51-7.60 ( 2H, m), 7.81-7.94 (4H, m), 8.28- 8.28 (1H， m) . 丽 R (CDC1 3 ) δ 1.02-1.15 (2H, m), 1.39- 1.53 (2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.01-2.07 (2H , m), 2.23-2.33 (1H, m), 3.39 (2H, t), 3.67 (3H, s), 6.34 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.81-7.94 (4H, m ), 8.28- 8.28 (1H, m).
EI— MS m/z 325 (M+) , 294, 266, 185， 171， 155, 127. EI—MS m / z 325 (M + ), 294, 266, 185, 171, 155, 127.
(第 2 A工程： 4- [(2 -ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキサンカル ボン酸）  (Step 2A: 4-[(2-Naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarbonic acid)
第 1 A工程で得た 4一 [(2—ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキサン カルボキシレート (3.0 g) のテトラヒドロフラン (17 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （28 mL) を加えた後、 室温で 12時間攪拌した 。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 これを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4一 [(2—ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキ サンカルボン酸 （2.48 g, 収率 87%) を得た。  To a solution of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (28 mL), and the mixture was stirred at room temperature. For 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.48 g, yield 87%) as colorless crystals.
m.p. 149.5 - 155.0 Ό ' m.p. 149.5-155.0 Ό '
IR (KBr) cm—1 3299, 3059, 2930, 1692, 1637, 1548, 1451, 1313, 12 04, 1149, 919, 826, 759, 692 , 487 IR (KBr) cm-- 1 3299, 3059, 2930, 1692, 1637, 1548, 1451, 1313, 12 04, 1149, 919, 826, 759, 692, 487
lH 丽 R (CD3OD) (51.06 一 1.23 (2H, m) , 1.40- 1.54 (2H, m) , 1.64—1 .79 (1H, m), 1.95 - 2.00 (2H, m) , 2.04-2.10 (2H, m)， 2.24-2.35 (1H, m), 3.34- 3.35 (2H, m) , 7.57- 7.65 (2H， m) , 7.89- 8.03 (4 H, m), 8.39- 8.40 (1H, m) . EI— MS m/z 311 (M+)， 185, 171, 155, 127. lH 丽 R (CD3OD) (51.06-1.23 (2H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.04-2.10 (2H , m), 2.24-2.35 (1H, m), 3.34- 3.35 (2H, m), 7.57- 7.65 (2H, m), 7.89- 8.03 (4 H, m), 8.39- 8.40 (1H, m). EI—MS m / z 311 (M +), 185, 171, 155, 127.
(第 3 A工程： N— [(4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}シク口 へキシル）メチル]一 2—ナフトアミド）  (Step 3A: N — [(4 — {[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -12-naphthamide)
第 2 A工程で得た 4— [(2—ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキサン カルボン酸 （2.00 g) と 0_ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （1.80 g) のジクロロメタン （31 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （3.55 mL ) とビス（2—ォキソ一 3—ォキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （1. 80 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液および 飽和食塩水で順番に洗浄した。 得られた溶液は、 無水硫酸ナトリウムで '乾燥後減圧濃縮した。 残渣をメタノールより再結晶して、 無色針状晶と して N— [(4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シクロへキシル） メチル]一 2—ナフトアミド （1.12 g, 収率 42%) を得た。  Triethylamine was added to a suspension of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.00 g) and 0_benzylhydroxylamine hydrochloride (1.80 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (31 mL). (3.55 mL) and bis (2-oxo-13-oxozolidinyl) phosphinic chloride (1.80 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol to give colorless needles as N-[(4-{[(benzyloxy) amino] pyrrol} cyclohexyl) methyl] -12-naphthamide (1.12 g, yield) 42%).
mp. 214.9-216.0 °C  mp. 214.9-216.0 ° C
IR (KBr) cm— 13264， 2929, 1655, 1625, 1502, 1449, 1312, 1202, 10 55, 734, 696, 588， 482 IR (KBr) cm— 1 3264, 2929, 1655, 1625, 1502, 1449, 1312, 1202, 10 55, 734, 696, 588, 482
^醒 R (DMS0-d6) δ 0.89-1.01 (2H, m) , 1.31-1.43 (2H, m) , 1.56 一 1.57 (1H, m), 1.67-1.71 (2H, m) , 1.81-1.84 (1H, m)， 1.89—1 .97 (1H, m), 3.17 (2H, t), 4.76 (3H, s)， 7.32- 7.39 (5H， m) , 7. 55- 7.64 (2H, m) , 7.91-8.04 (4H， m)， 8.43 (1H, in), 8.58 (1H, t ), 10.91 (1H, s). ^ Awake R (DMS0-d 6 ) δ 0.89-1.01 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.56-1.57 (1H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.81-1.84 ( 1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 3.17 (2H, t), 4.76 (3H, s), 7.32-7.39 (5H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.91-8.04 (4H, m), 8.43 (1H, in), 8.58 (1H, t), 10.91 (1H, s).
EI— MS m/z 416 (M+)， 308, 292, 185, 171, 155, 127, 108. EI—MS m / z 416 (M + ), 308, 292, 185, 171, 155, 127, 108.
(第 4 A工程： N— ({4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]シクロへキシ ル}メチル）一 2—ナフトアミド）  (Step 4A: N — ({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-2-naphthamide)
第 3 A工程で得た N— [(4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シ クロへキシル）メチル ]—2—ナフトアミド (0.52 g) のエタノール (45 mL) 溶液に 10% Pd/C (0.15 g) を加えて、 水素気流下、 室温で 15時間 攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルで再結晶して、 無色針状晶の N_(U— [(ヒド 口キシァミノ）力ルポニル]シクロへキシル }メチル）一 2—ナフトアミ ド (0.19 g, 収率 48%) を得た。 10% was added to a solution of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (0.52 g) obtained in Step 3A in ethanol (45 mL). Add Pd / C (0.15 g), and add 15 hours at room temperature under hydrogen stream Stirred. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to give colorless needles of N_ (U-[(hydroxyxamino) caproluconyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide (0.19 g, 48% yield) ).
即. 195.0— 195.9 °C Immediately. 195.0— 195.9 ° C
IR ( Br) cm—13289, 2920, 1631, 1562, 1452, 1312, 1066, 779, 670 ， 474 IR (Br) cm— 1 3289, 2920, 1631, 1562, 1452, 1312, 1066, 779, 670, 474
Ή NMR(CD30D) <50.98- 1.12 (2H, m) , 1.46- 2.08 (8H, m) , 3.19-3.2 7 (2H, m), 7.52- 7.54 (2H, m) , 7.82- 7.92 (4H， m) , 8.32 (1H, s) ESI— MS m/z 327 麵 +) 実施例 3 Ή NMR (CD 3 0D) < 50.98- 1.12 (2H, m), 1.46- 2.08 (8H, m), 3.19-3.2 7 (2H, m), 7.52- 7.54 (2H, m), 7.82- 7.92 (4H , M), 8.32 (1H, s) ESI—MS m / z 327 麵 +)
N—（{4— [(ヒドロキシァミノ）カルボ二,  N — ({4— [(hydroxyamino) carboni,
' ービフエ二ル]— 4—カルボキサミド
Figure imgf000041_0001
'-Biphenyl] — 4-carboxamide
Figure imgf000041_0001
(第 1 A工程： メチル 4一 {[([1,1， 一ビフエニル]一 4—ィルカルボ二 ル）ァミノ]メチル }シクロへキサンカルポキシレ一ト） (Step 1A: Methyl 4-{[([1,1,1-biphenyl] -14-ylcarbyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate)
メチル 4— (アミノメチル）シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩 （ 1.9 g) と [1，Γ ービフエニル]一 4—カルポニルクロリ ド （1.99 g) の ジクロロメタン （43 mL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （2.5 mL) を加 えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶 液、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 これにより無色結晶としてメチル 4一 —ビフエ二ル]— To a suspension of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.9 g) and [1, -biphenyl] -14-carbonyl chloride (1.99 g) in dichloromethane (43 mL) was added triethylamine (2.5 g). mL) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This gives methyl 4- (biphenyl) as colorless crystals.
4_ィルカルポニル）ァミノ]メチル }シクロへキサンカルボキシレート ( 3.39 g， 収率 98%) を得た。 4_ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate ( 3.39 g, 98% yield).
mp. 177.0— 177.7 mp. 177.0—177.7
IR (KBr) cm"1 3352, 2928, 1730, 1632, 1535, 1447, 1319, 1216, 10 15, 849, 741, 684. IR (KBr) cm " 1 3352, 2928, 1730, 1632, 1535, 1447, 1319, 1216, 10 15, 849, 741, 684.
'Η醒 R (D S0-d6) 0.92 - 1.06 (2H, m) , 1.23- 1.37 (2H， m) , 1.48- 1.60 (1H, m), 1.77- 1.82 (2H, m) , 1.89— 1.94 (2H, m) , 2.21-2.3 2 (1H, m), 3.14 (2H, t), 3.58 (3H, s)， 7.37- 7.43 (1H, m) , 7.47 -7.52- (2H, m), 7.70- 7.77 (4H, m) , 7.92- 7.96 (2H, m) 'Awake R (D S0-d 6 ) 0.92-1.06 (2H, m), 1.23- 1.37 (2H, m), 1.48- 1.60 (1H, m), 1.77- 1.82 (2H, m), 1.89- 1.94 (2H, m), 2.21-2.3 2 (1H, m), 3.14 (2H, t), 3.58 (3H, s), 7.37- 7.43 (1H, m), 7.47 -7.52- (2H, m), 7.70 -7.77 (4H, m), 7.92- 7.96 (2H, m)
EI— MS m/z 351 (M+) , 292, 211, 197, 181, 152. EI—MS m / z 351 (M + ), 292, 211, 197, 181, 152.
(第 2 A工程： 4— {[([1，1， —ビフエ二ル]— 4—ィルカルポニル）アミ 第 1 A工程で得たメチル 4一 {[([1, 1， ービフエ二ル]— 4ーィルカル トラヒドロフラン （15 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （24 mL ) を加えた後、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフラ ンを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整 し、 結晶を析出させた。 これを濾取し、 乾燥させ、 無色結晶として 4_{ (Step 2A: 4 — {[([1,1, —biphenyl] —4-ylcarponyl) ami] Methyl 4-{[([[1,1, -biphenyl] —] obtained in Step 1A To a solution of 4-ylcartrahydrofuran (15 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (24 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. An aqueous solution of hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3. Crystals were precipitated, which were collected by filtration and dried to give 4_ {as colorless crystals.
[([1, Γ 一ビフエ二ル]— 4—ィルカルボニル）ァミノ]メチル }シクロへ キサンカルボン酸 （2.45 g, 収率 88%) を得た。 [([1,1-biphenyl] -4--4-carbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (2.45 g, yield 88%) was obtained.
mp. 219.0-219.9 °C mp. 219.0-219.9 ° C
IR (KBr) cm—13338, 3056, 2931, 1692, 2931, 1692, 1632, 1536, 14IR (KBr) cm— 1 3338, 3056, 2931, 1692, 2931, 1692, 1632, 1536, 14
85, 1425, 1309， 941, 852, 743, 689， 517 85, 1425, 1309, 941, 852, 743, 689, 517
EI— MS m/z 337 (M+) , 211, 197, 181， 152. EI—MS m / z 337 (M + ), 211, 197, 181, 152.
(第 3 A工程： N— [(4一 {[ (ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シクロ へキシル）メチル ] [1, Γ ービフエ二ル]— 4一力ルポキサミド）  (Step 3A: N — [(4-([(benzyloxy) amino] caprolyl) cyclohexyl) methyl] [1,2-biphenyl] —4couplic lipoxamide
第 2 A工程で得た 4ー {[([1, Γ —ピフエニル]一 4—ィルカルポニル） ァミノ]メチル ンクロへキサンカルボン酸 （2.0 g) と〇一ベンジルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （0.94 g) のジクロロメタン （30 mL) 懸濁液 にトリエチルァミン （3.2 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニ ル）ホスフィン酸クロリ ド （1.66 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶 液は、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 これを酢酸ェチルで 再結晶し、 無色結晶として N— [(4_{[ (ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ 二ル}シクロへキシル）メチル] [1，1' —ビフエ二ル]— 4一力ルポキサミ ド （1.89 g, 収率 72%) を得た。 4-{[([1, Γ-piphenyl] -14-ylcarbonyl) obtained in Step 2A [Amino] methylcyclohexanecarboxylic acid (2.0 g) and tribenzylamine (3.2 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinini) in a suspension of dichloromethane (30 mL) in hydroxybenzylamine (0.94 g). L) Phosphinic acid chloride (1.66 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate, and N-[(4 _ {[(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] [1,1'-biphenyl] -4 was obtained as colorless crystals. (1.89 g, yield 72%).
即. 173.0- 174.0 °C Immediate. 173.0-174.0 ° C
IR (KBr) cm-13271, 2927, 1772, 1656, 1632, 1545, 1446, 1202, 74 6， 695 IR (KBr) cm- 1 3271, 2927, 1772, 1656, 1632, 1545, 1446, 1202, 746, 695
EI— MS m/z 442 (M+), 420, 210, 197, 181， 152.  EI—MS m / z 442 (M +), 420, 210, 197, 181, 152.
(第 4A工程： N—（{4— [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]シクロへキシ ル}メチル） [1, 1' ービフエ二ル]— 4一力ルポキサミド）  (Step 4A: N — ({4 -— ((hydroxyamino) carbonyl) cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl] —4-potassium lipoxamide)
第 3 A工程で得た N_ [(4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}シ クロへキシル）メチル] [1， 1' —ビフエニル]一 4一カルボキサミド (0.5 g) のメタノ―ル （40 mL) 溶液に 10% Pd/C (240 mg) 'を加えて、 水素 気流下、 室温で 12時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) により精製して、 無色結晶と して N— ({4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]シクロへキシル }メチル) [1,1' —ビフエニル]一 4一力ルポキサミド （0.31 g, 収率 77%) を得た mp. 270.0- 271.0 V  Methanol of N _ [(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] [1,1'-biphenyl] -14-carboxamide (0.5 g) obtained in Step 3A (40 mL) 10% Pd / C (240 mg) 'was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl as colorless crystals. ) [1,1'-Biphenyl] -1.4 lipoxamide (0.31 g, 77% yield) was obtained mp. 270.0-271.0 V
IR (KBr) cm—1 3281, 2932, 1631, 1545, I486, 1447， 1315, 951, 746 ， 694， 563 IR (KBr) cm— 1 3281, 2932, 1631, 1545, I486, 1447, 1315, 951, 746 , 694, 563
Ή NMR (DMS0-d6) (50.96- 1.11 (2H， m)， 1.28- 1.98 (8H, m)， 3.18 (2H， m), 7.42- 7.57 (3H, m) , 7.75-7.81 (4H, m) , 7.97- 8.07 (2H ， ffl)， 8.36 (1H, s)， 8.67 (1H, s)， 10.38 (1H, s) Ή NMR (DMS0-d 6 ) (50.96-1.11 (2H, m), 1.28-1.98 (8H, m), 3.18 (2H, m), 7.42-7.57 (3H, m), 7.75-7.81 (4H, m ), 7.97- 8.07 (2H, ffl), 8.36 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.38 (1H, s)
ESI - MS m/z 353 (M+H+) 実施例 4 ESI-MS m / z 353 (M + H + ) Example 4
N—ヒドロキシー 4一 {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }シクロへ キサン力ルポキサミ ド
Figure imgf000044_0001
N-Hydroxy-41 {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexane
Figure imgf000044_0001
(第 1 A工程： メチル 4— {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }シ クロへキサンカルポキシレート） (Step 1A: Methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate)
メチル 4— (アミノメチル）シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩 （ 1.0 g) とベンゼンスルフォニルクロリ ド （0.85 g) のテトラヒドロフ ラン （25 mL) 溶液に、 トリェチルァミン （1.3 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 この 溶液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これにより無色結 晶としてメチル 4_ { [(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }シクロへ キサンカルボキシレート （1.48 g, 収率 99%) を得た。  To a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.0 g) and benzenesulfonyl chloride (0.85 g) in tetrahydrofuran (25 mL) was added triethylamine (1.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 15 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform and the solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a result, methyl 4 _ {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (1.48 g, yield 99%) was obtained as colorless crystals.
mp. 47.0-49.0 °C mp.47.0-49.0 ° C
IR (KBr) cm"13279, 2858, 1714, 1442, 1376, 1328, 1157, 1061, 87 5, 755, 689, 584 IR (KBr) cm " 1 3279, 2858, 1714, 1442, 1376, 1328, 1157, 1061, 87 5, 755, 689, 584
ΐ丽 R (CDC13) δ 0.84- 0.98 (2H, m)， 1.30- 1.48 (3H, m) , 1.77-1. 83 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.80 (2H, d ), 3.66 (3H, s)， 4.55 (1H, s)， 7.49- 7.66 (3H, m), 7.85- 7.89 ( 2H, m). ΐ丽R (CDC1 3) δ 0.84- 0.98 (2H, m), 1.30- 1.48 (3H, m), 1.77-1. 83 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.66 (3H, s), 4.55 (1H, s), 7.49- 7.66 ( 3H, m), 7.85- 7.89 (2H, m).
ESI - MS i/z 312 (M+H+)  ESI-MS i / z 312 (M + H +)
(第 2 A工程： 4一 {[(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }シクロへ キサンカルボン酸）  (Step 2A: 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid)
第 1 A工程で得たメチル 4一 { [(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチ ル}シクロへキサンカルボキシレ一ト (1.1 g) のテトラヒドロフラン ( 7 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （11 mL) を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得ら れた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整し、 結晶を析出させた 。 これを濾取、 乾燥させ、 無色結晶として 4_ { [(フエニルスルフォニル )ァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 （0.82 g, 収率 81 ) を得 た。  A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (11 mL) was added to a solution of methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (1.1 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (7 mL). ) Was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4 _ {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (0.82 g, yield 81) as colorless crystals.
mp. 157.0- 158.0 °C mp. 157.0-158.0 ° C
IR (KBr) cm一1 3288, 2929, 1697, 1448, 1426, 1325, 1160, 1092， 87 0, 728, 669, 580 IR (KBr) cm 1 3288, 2929, 1697, 1448, 1426, 1325, 1160, 1092, 870, 728, 669, 580
Ή NMR(DMS0-d6) δ 0.76- 0.90 (2H, m) , 1.12- 1.32 (3H, m) , 1.67— 1.67 (2Η, m), 1.82- 1.87 (2H, m) , 2.01-2.12 (1H, m), 2.55-2.5 9 (2H, t), 7.55- 7.64 (3H, m)， 7.76- 7.80 (2H, m) . Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 0.76- 0.90 (2H, m), 1.12- 1.32 (3H, m), 1.67-- 1.67 (2Η, m), 1.82- 1.87 (2H, m), 2.01-2.12 (1H , m), 2.55-2.5 9 (2H, t), 7.55- 7.64 (3H, m), 7.76- 7.80 (2H, m).
ESI— MS m/z 298 (M+H+)， 220 (M+Na+) . ESI—MS m / z 298 (M + H +), 220 (M + Na +).
(第 3 A工程： N— (ベンジルォキシ）_ 4一（[(フエニルスルフォニル）ァ ミノ]メチル }シクロへキサン力ルポキサミ ド）  (Step 3A: N— (benzyloxy) _4-([(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexane lipoxamide)
第 2 A工程で得た 4— {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }シク 口へキサンカルポン酸 （0.5 g) と〇一ベンジルヒドロキシルァミン塩 酸塩 （0.26 g) のジクロロメタン （8.2 mL) 懸濁液にトリェチルアミ ン （0.9 mL) とビス（2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク ロリ ド （0.47 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後減圧濃縮した。 これをシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム： メタノール =20 ： 1) で精製し、 無色結晶として N—（ベン ジルォキシ）—4— {[ (フエニルスルフォニル）アミノ]メチル }シクロへキ サンカルボキサミド （0.34 g, 収率 66%) を得た。 4-{[(Phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarponic acid (0.5 g) and 1-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.26 g) obtained in Step 2A were suspended in dichloromethane (8.2 mL). Triethylami in suspension (0.9 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.47 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give N- (benzyloxy) -4-{{((phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexancarboxamide as colorless crystals (0.34 g). , Yield 66%).
mp. 159.0- 160.0 。C mp. 159.0-160.0. C
IR (KBr) cm— 13267, 2933, 1684, 1645, 1446, 1329, 1161, 1093, 84 7, 752, 688, 592 IR (KBr) cm— 1 3267, 2933, 1684, 1645, 1446, 1329, 1161, 1093, 84 7, 752, 688, 592
[E NMR(CD30D) ά 0.76- 0.90 (2H, m)， 1.24- 1.39 (3H, m) , 1.39-1.7 1 (4H, m), 1.78- 1.83 (1H, m) , 2.56 (2H, d) , 4.71 (2H, s), 7.23 -7.32 (5H, m), 7.42- 7.52 (3H, m) , 7.72- 7.75 (2H, m) [ E NMR (CD 3 0D) ά 0.76- 0.90 (2H, m), 1.24- 1.39 (3H, m), 1.39-1.7 1 (4H, m), 1.78-1.83 (1H, m), 2.56 (2H, m d), 4.71 (2H, s), 7.23 -7.32 (5H, m), 7.42- 7.52 (3H, m), 7.72- 7.75 (2H, m)
ESI— MS m/z 403 (M+H+) ESI—MS m / z 403 (M + H +)
(第 4 A工程： N-ヒドロキシー 4— { [(フエニルスルフォニル）ァミノ] 第 3 A工程で得た N— (ベンジルォキシ）_ 4— {[ (フエニルスルフォ二 ル）ァミノ]メチル }シクロへキサンカルポキサミド (0.25 g) のメタノ ール （18 mL) 溶液に 10% Pd/C (27 mg) を加えて、 水素気流下、 室温 で 12時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃 縮し、 無色結晶として N—ヒドロキシー 4一 {[(フエニルスルフォニル）ァ ミノ]メチル }シクロへキサン力ルポキサミド (0.19 g, 収率 95%) を得 た。  (Step 4A: N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] N- (benzyloxy) _4 — {[((phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarbo obtained in step 3A To a solution of oxamide (0.25 g) in methanol (18 mL) was added 10% Pd / C (27 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 12 hours. After removal, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-41-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl] cyclohexane lipoxamide (0.19 g, yield 95%) as colorless crystals.
mp. 156.0-157.5 °C mp.156.0-157.5 ° C
IR (KBr) cm"13245, 2924, 1664, 1611, 1594, 1312, 1205, 1050, 94 9, 826, 758, 669 Ή NMR (CD3OD) (50.76- 0.86 (2H, m) , 1.22— 1.33 (3H, m), 1.61— 1. 72 (4H, m), 1.82- 1.92 (1H, m) , 2.52 (2H, t)， 7.55- 7.65 (3H, m )， 7.74- 7.85 (2H, m) , 8.6 (1H， s), 10.3 (1H, s) IR (KBr) cm " 1 3245, 2924, 1664, 1611, 1594, 1312, 1205, 1050, 94 9, 826, 758, 669 Ή NMR (CD3OD) (50.76- 0.86 (2H, m), 1.22-1.33 (3H, m), 1.61-1.72 (4H, m), 1.82- 1.92 (1H, m), 2.52 (2H, t) , 7.55- 7.65 (3H, m), 7.74- 7.85 (2H, m), 8.6 (1H, s), 10.3 (1H, s)
ESI— MS m/z 313 (M+H+) 実施例 5 ESI—MS m / z 313 (M + H +) Example 5
N—ヒドロキシ一 4一 {[(2_  N-hydroxy-1-41 {[(2_
口へキサン力ルポキサミド
Figure imgf000047_0001
Oral hexoxil lipoxamide
Figure imgf000047_0001
(第 1 A工程： メチル 4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル メチル 4一（アミノメチル）シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩 （ 2.0 g) とベンゼンスルフォニルクロリ ド （2.18 g) のテトラヒドロフ ラン （50 mL) 溶液に、 トリェチルァミン （2.7 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 この 溶液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これにより無色結 晶としてメチル 4一 ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }シク 口へキサンカルポキシレート （3.76 g, 収率 90%) を得た。  (Step 1A: Methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and benzenesulfonyl chloride (2.18 g) in tetrahydro Triethylamine (2.7 mL) was added to a solution of frans (50 mL), and the mixture was stirred for 15 hours at room temperature.The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, and the solution was diluted with 1 M aqueous hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate. The solution was washed with an aqueous solution and a saturated saline solution in that order.The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give colorless crystals of methyl 4-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.76 g, Yield 90%).
即. 114.0-115.0 °C Immediately.114.0-115.0 ° C
IR (KBr) cm—1 3295, 2937, 1732， 1591, 1435, 1322, 1039, 819, 70 0, 482 IR (KBr) cm— 1 3295, 2937, 1732, 1591, 1435, 1322, 1039, 819, 70 0, 482
^ 薩 R (DMS0-d6) (5 0.78- 0.92 (2H, m)， 1.13-1.29 (2H, m) , 1.30 — 1.35 (1H, m), 1.69- 1.74 (2H, m) , 1.81— 1.86 (2H， m) , 2.12-2 .23 (1H, m), 2.60 (2H, t), 3.56 (3H, s)， 7.63- 7.73 (2H, m) , 7. 79-7.83 (1H, m), 8.03- 8.05 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, in), 8.41 -8.41 (1H, m). ^ Sat R (DMS0-d 6 ) (5 0.78- 0.92 (2H, m), 1.13-1.29 (2H, m), 1.30 — 1.35 (1H, m), 1.69- 1.74 (2H, m), 1.81— 1.86 (2H, m), 2.12-2 .23 (1H, m), 2.60 (2H, t), 3.56 (3H, s), 7.63- 7.73 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.03- 8.05 (1H, m) , 8.11-8.17 (2H, in), 8.41 -8.41 (1H, m).
(第 2 A工程： 4ー {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }シク口 へキサンカルボン酸）  (Step 2A: 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid)
第 1 A工程で得たメチル 4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メ チル }シクロへキサンカルポキシレート （3.7 g) のテトラヒドロフラン Methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.7 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran
(18 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （31 mL) を加えた後、 室 温で 15時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整し、 結晶を析出さ せた。 これを濾取し、 乾燥させ、 無色結晶として 4_{[(2—ナフチルス ルフォニル）ァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 （3.06 g, 収率 72%) を得た。 (18 mL) A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (31 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4 _ {[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (3.06 g, yield 72%) as colorless crystals.
即. 181.0-182.5 °C Immediate. 181.0-182.5 ° C
IR (KBr) cm- 13241， 3051, 2927, 1691, 1587, 1434, 1314, 1152, 81 9， 661, 86 IR (KBr) cm- 1 3241, 3051, 2927, 1691, 1587, 1434, 1314, 1152, 81 9, 661, 86
Ή NMR (DMS0-d6) δ 0.75 - 0.88 (2H, m) , 1.10-1.23 (2H, m) , 1.26 -1.35 (1H， m), 1.68- 1.72 (2H, m) , 1.79- 1.85 (2H, m) , 1.97— 2 .08 (1H, m), 2.60 (2H, ), 7.64- 7.72 (2H, m)， 7.80-7.83 (1H, m), 8.02- 8.05 (1H, m) , 8.11-8.17 (2H, m) , 8.41-8.42 (1H, m) . (第 3 A工程： N— [(4一 {[ (ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シクロ へキシル）メチル ]_2—ナフトアミド） Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 0.75-0.88 (2H, m), 1.10-1.23 (2H, m), 1.26 -1.35 (1H, m), 1.68- 1.72 (2H, m), 1.79- 1.85 (2H , m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.60 (2H,), 7.64- 7.72 (2H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.02- 8.05 (1H, m), 8.11- 8.17 (2H, m), 8.41-8.42 (1H, m). (Step 3A: N— [(4-({[(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] _2-naphthamide)
第 2 A工程で得た 4— {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }シ クロへキサンカルボン酸 （1.5 g) と O—ベンジルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （0.67 g) のジクロロメタン （20 mL) 懸濁液にトリェチルアミ ン （2.3 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク ロリ ド （1.18 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後減圧濃縮した。 これをメタノールで再結晶して、 無色結晶 として N— [(4一 { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}シクロへキシル )メチル ]—2—ナフトアミド （0.59 g, 収率 62%) を得た。 4-{[(2-Naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (1.5 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.67 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (20 mL) Add triethylamine (2.3 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid to the suspension. Then, chloride (1.18 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to give N-[(4-[[(benzyloxy) amino] aminopropyl] cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (0.59 g, yield 62%) as colorless crystals. Obtained.
rap. 189.0-191.3 rap. 189.0-191.3
IR (KBr) cm—1 3334, 3147, 2935, 1643, 1529, 1454, 1348, 1159, 10 78, 948, 747, 642, 537, 483 IR (KBr) cm-- 1 3334, 3147, 2935, 1643, 1529, 1454, 1348, 1159, 10 78, 948, 747, 642, 537, 483
[ NMR (DMS0-d6) (50.73- 0.84 (2H, m) , 1.21-1.33 (3H, m) , 1.59 [ NMR (DMS0-d 6 ) (50.73- 0.84 (2H, m), 1.21-1.33 (3H, m), 1.59
— 1.63 (2H, m), 1.69- 1.72 (2H, m) , 1.80- 1.88 (1H， m) , 2.60 (2 H, t), 3.31 (2H, s), 7.31-7.30 (5H, m) , 7.64- 7.37 (2H, m) , 7. 80- 7.83 (1H, m), 8.03— 8.06 (1H， m)， 8.11— 8.17 (2H, m) , 8.41 -8.41 (1H, m). — 1.63 (2H, m), 1.69- 1.72 (2H, m), 1.80- 1.88 (1H, m), 2.60 (2 H, t), 3.31 (2H, s), 7.31-7.30 (5H, m), 7.64- 7.37 (2H, m), 7.80- 7.83 (1H, m), 8.03—8.06 (1H, m), 8.11—8.17 (2H, m), 8.41-8.41 (1H, m).
(第 4 A工程： N—ヒドロキシ _ 4— {[(2—ナフチルスルフォニル）アミ 第 3 A工程で得た N— [(4_ { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}シ クロへキシル）メチル]一 2—ナフ卜アミド (0.25 g) のメタノール （50 mL) 溶液に 10% Pd/C (150 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 12時間 攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し、 無 色結晶として N—ヒドロキシ一 4_ {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ] メチル }シクロへキサンカルボキサミド （0.39 g， 収率 99%) を得た。 mp. 164.0- 172.3t  (Step 4A: N-Hydroxy_4 -— [[(2-Naphthylsulfonyl) amido) N-[(4 _ {[((benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl obtained in Step 3A ] To a solution of 1-naphthamide (0.25 g) in methanol (50 mL) was added 10% Pd / C (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removal by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N-hydroxy-14 _ {[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide (0.39 g, yield 99%) as colorless crystals. Mp.164.0-172.3t
IR (KBr) cm"1 3237, 2926, 2860, 1632, 1541, 1450, 1316, 1152, 10 66, 827, 741， 661, 541 IR (KBr) cm " 1 3237, 2926, 2860, 1632, 1541, 1450, 1316, 1152, 10 66, 827, 741, 661, 541
丽 R (DMS0-d6) δ 0.74- 0.85 (2H, m)， 1.12-1.33 (3H, m) , 1.58丽 R (DMS0-d 6 ) δ 0.74- 0.85 (2H, m), 1.12-1.33 (3H, m), 1.58
— 1.72 (4H, m), 1.82- 1.90 (1H, m)， 3.31 (2H, s)， 7.63- 7.73 (3 H， m), 7.80- 7.83 (1H, m) , 8.02- 8.05 (1H， m)， 8.11-8.17 (2H, m), 8.408-8.414 (lH, m)， 8.59 (1H, s)， 10.28 (1H, s) . — 1.72 (4H, m), 1.82- 1.90 (1H, m), 3.31 (2H, s), 7.63- 7.73 (3 H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8.408-8.414 (lH, m), 8.59 (1H, s), 10.28 ( 1H, s).
ESI— MS m/z 363 (M+H+) 実施例 6 ESI—MS m / z 363 (M + H +) Example 6
4- ({[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル]アミ 一 N—ヒド 口キシシクロへキサン力ルポキサミ ド  4- ({[(1-adamantylamino) carbonyl] ami-N-hydroxyxylcyclohexanol
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
(第 1 B工程： メチル 4一（{[(1_ァダマンチルァミノ）カルボニル]ァ ミノ }メチル）シクロへキサンカルポキシレート)  (Step 1B: Methyl 4-({[(1_adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate)
トリホスゲン （0.64 g) をジクロロメタン （40ml) に溶解し、 この溶 液に炭酸ナトリウム 1.24gの水溶液 （75 mL) を加えて激しく撹拌した 。 この混合液にメチル 4一（アミノメチル）シクロへキサンカルボキシレ ート塩酸塩 （1.0 g) のジクロロメタン （75 mL) 溶液を加えて、 室温 で 1時間攪拌した。 得られたイソシアナート混液に 1一 Adamantanamine ( 1.7g) のメタノール （40 mL) 溶液を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液の油層を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗 浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これによ り無色結晶としてメチル 4— ({[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル] アミノ}メチル）シクロへキサンカルボキシレート (2.0 g, 収率 99%) を得た。  Triphosgene (0.64 g) was dissolved in dichloromethane (40 ml), and to this solution was added an aqueous solution (75 mL) of 1.24 g of sodium carbonate, followed by vigorous stirring. To this mixture, a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.0 g) in dichloromethane (75 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the obtained isocyanate mixed solution was added a solution of 11-Adamantanamine (1.7 g) in methanol (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The oil layer of the reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a result, methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.0 g, yield 99%) was obtained as colorless crystals.
即. 105.0- 106.5 Immediately.105.0-106.5
IR (KBr) cm—13353, 3119, 2906, 2849, 1737, 1626, 1564, 1450, 13 57, 1278, 1243, 1173, 1012, 755， 621 IR (KBr) cm— 1 3353, 3119, 2906, 2849, 1737, 1626, 1564, 1450, 13 57, 1278, 1243, 1173, 1012, 755, 621
(第 2 B工程： 4一（{[(1— -ル]アミノ}メ チル）シクロへキサンカルボン酸）  (Step 2B: 4-({[(1--l] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid)
第 1 B工程で得たメチル 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）カルボニル ]アミノ}メチル）シクロへキサンカルポキシレート (2.14 g) のテトラ ヒドロフラン （U DiL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （21 L) を 加えた後、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを 留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整し、 結晶を析出させた。 これを濾取し、 乾燥させ、 無色結晶としてメチル 4 一 ({[(1—ァダマンチルァミノ）カルボニル]アミノ}メチル）シクロへキ サンカルボキシレート （2.10 g, 収率 82« を得た。  1M water was added to a solution of methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.14 g) obtained in Step 1B in tetrahydrofuran (U DiL). After adding an aqueous solution of lithium oxide (21 L), the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.10 g, yield 82%) as colorless crystals. .
rap. 120.0-121.0 。C rap. 120.0-121.0. C
IR (KBr) cm—13352, 2908, 1702, 1636, 1560, 1451, 1359, 1296, 12 44, 1186, 1090, 919, 670, 517 IR (KBr) cm— 1 3352, 2908, 1702, 1636, 1560, 1451, 1359, 1296, 12 44, 1186, 1090, 919, 670, 517
Ή NMR (CD30D) δ 0.91-1.05 (2H, m) , 1.31-1.46 (3H, m) , 1.70—1. 71 (6H, m), 1.74- 1.88 (2H, m) , 1.96- 1.97 (7H, m) , 2.00-2.04 (2H, m), 2.18-2.32 (1H, m) , 2.91 (2H, d) . Ή NMR (CD 3 0D) δ 0.91-1.05 (2H, m), 1.31-1.46 (3H, m), 1.70-1.71 (6H, m), 1.74- 1.88 (2H, m), 1.96- 1.97 ( 7H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.91 (2H, d).
(第 3 B工程： 4- ({[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル]アミノ}メ チル）一 N— (ベンジルォキシ) シシクロへキサン力ルポキサミド） 第 2 B工程で得た 4一 ({[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]ァミノ }メチル）シクロへキサンカルボン酸 (0.4 g) と O—ベンジルヒドロキ シルァミン塩酸塩 （0.19 g) のジクロロメタン （7 mL) 混合液にトリ ェチルァミン （0.7 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホス フィン酸クロリ ド （0.33 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層 クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) により精 製して、 無色結晶として 4一（{[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル]ァ ミノ }メチル）—N—（ベンジルォキシ） シシクロへキサンカルボキサミド(Step 3B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -1-N— (benzyloxy) cyclocyclohexane lipoxamide) To a mixture of [(1-adamantylamino) proponyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.4 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.19 g) in dichloromethane (7 mL) was added triethylamine ( (0.7 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.33 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is a thin layer of silica gel. Purified by chromatography (cloth form: methanol = 10: 1) to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) cyclohexane as colorless crystals Hexanecarboxamide
(0.18 g, 収率 34« を得た。 (0.18 g, yield 34 «).
即. 185.0- 186.0 °C Immediately.185.0- 186.0 ° C
IR (KBr) cm— 13329， 2904, 2360, 1634, 1564, 1453, 1358, 1237, 10 54, 944, 748, 668 IR (KBr) cm- 1 3329, 2904, 2360, 1634, 1564, 1453, 1358, 1237, 10 54, 944, 748, 668
(第 4 B工程： 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]アミノ}メ 第 3 B工程で得た 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]ァミノ }メチル）一 N—（ベンジルォキシ） シシクロへキサンカルボキサミド （0. 17 g) のエタノール （11 mL) 溶液に 10% Pd/C (17 mg) を加えて、 水 素気流下、 室温で 12時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後 、 濾液を減圧濃縮し、 無色結晶として 4一（{[(1ーァダマンチルァミノ） カルボニル]アミノ}メチル）一 N—ヒドロキシシクロへキサンカルポキサ ミド （0.11 g, 収率 82%) を得た。  (Step 4B: 4-({[(1-adamantylamino) potassium) amino} me The 4-({[(1-adamantylamino) potassium) obtained in step 3B (Amino) methyl) -N- (benzyloxy) cyclohexanecarboxamide (0.17 g) in ethanol (11 mL) was added with 10% Pd / C (17 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a stream of hydrogen. After filtering off Pd / C from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -1-N-hydroxyl as colorless crystals. Cyclohexanecarboxamide (0.11 g, yield 82%) was obtained.
mp. 198.5- 199.5 °C mp. 198.5- 199.5 ° C
IR (KBr) cm—1 3355, 3195, 2850, 1665, 1619， 1587, 1450, 1358, 12 48, 1093, 653， 496 IR (KBr) cm— 1 3355, 3195, 2850, 1665, 1619, 1587, 1450, 1358, 12 48, 1093, 653, 496
¾ NMR (DMS0-d6) δ 0.90- 0.98 (2H, m) , 1.23- 1.44 (3H, m) , 1.67 -1.92 (9H, m), 2.06 (6H, m) , 2.15 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.85 (2H, m), 5.74 (1H， s), 5.76 (1H, s) , 8.69 (1H, s) ， 10.40 (1H, s). ¾ NMR (DMS0-d 6 ) δ 0.90- 0.98 (2H, m), 1.23- 1.44 (3H, m), 1.67 -1.92 (9H, m), 2.06 (6H, m), 2.15 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.85 (2H, m), 5.74 (1H, s), 5.76 (1H, s), 8.69 (1H, s), 10.40 (1H, s).
ESI— MS m/z 350 (M+H+) 実施例 7 N- ({4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]シクロへキシル }メチル）一 1 —ナフトアミ ド ESI—MS m / z 350 (M + H +) Example 7 N-({4-[(Hydroxyamino) potrol] cyclohexyl} methyl) -1- 1-naphthoamide
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
(第 1 A工程： メチル 4一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル] シクロへ キサンカルボキシレート）  (Step 1A: Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
メチル 4一（アミノメチル）シクロへキサンカルポキシレート塩酸塩 （ 2.0 g) と 1一ナフ卜イルクロリ ド （1.45 g) のジクロロメタン （50 mL ) 溶液に、 トリェチルァミン （2.7 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌し た。 反応液を濃縮後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 この溶液を 1 M塩 酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これにより結晶としてメチル 4 一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル] シクロへキサンカルボキシレート ( 2.64 g, 収率 84W を得た。  To a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and 11-naphthoyl chloride (1.45 g) in dichloromethane (50 mL) was added triethylamine (2.7 mL). Stir for 15 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform, and the solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a result, methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (2.64 g, yield 84W) was obtained as crystals.
mp.144.0- 146. O : mp.144.0- 146.O:
IR(KBr) cm— 13264， 3053, 2922, 1726, 1632, 1550, 1433, 1331, 121 2, 1013, 789, 693, 510 IR (KBr) cm— 1 3264, 3053, 2922, 1726, 1632, 1550, 1433, 1331, 121 2, 1013, 789, 693, 510
ΐ匪 R (DMS0-d6) δ 1.00 (1H， dd, J=3.1， 12.8 Hz), 1.08 (1H, dd, J=2.6, 12.8 Hz), 1.28 (1H， dd, J=2.8, 12.8 Hz), 1.38 (1H， dd, J =2.9， 12.8 Hz), 1.56 (1H， m)， 1.90 (4H, m) , 2.29 (1H, dt, J=3.6 , 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 7.51-7 .59 (4H, m), 7.94-8.01 (2H， m) , 8.14-8.18 (1H, m) , 8.50 (1H， t, J=6.6 Hz). Marauder R (DMS0-d 6 ) δ 1.00 (1H, dd, J = 3.1, 12.8 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 1.28 (1H, dd, J = 2.8, 12.8 Hz) ), 1.38 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.56 (1H, m), 1.90 (4H, m), 2.29 (1H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 7.51-7.59 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.50 (1H, t, J = 6.6 Hz).
(第 2 A工程： 4一 [(1—ナフトイルァミノ）メチル] シクロへキサン力 ルボン酸） (Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexane power Rubonic acid)
第 1 A工程で得たメチル 4一 [(1—ナフトイルァミノ）メチル] シク 口へキサンカルポキシレート （2.5 g) のテトラヒドロフラン （15 mL ) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （25 mL) を加えた後、 室温で 15時 間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた 水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整し、 結晶を析出させた。 こ れを濾取し、 乾燥させ、 無色結晶として 4一 [(1—ナフトイルァミノ）メ チル] シクロへキサンカルボン酸 （2.37 g， 収率 99%) を得た。  To a solution of methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexancarboxylate (2.5 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (15 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (25 mL). Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.37 g, yield 99%) as colorless crystals.
mp.190.6-191.0 。C mp.190.6-191.0. C
IR(KBr) cm—1 3297, 3047, 2929, 1950, 1692, 1632, 1546, 1420, 131 0, 1234, 1137, 951, 781, 674, 509 ' ΐ 丽 R (DMS0-d6) 50.98 (1H， dd, J=2.9, 12.8 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.26 (1H， dd, J = 2.8, 12.8 Hz), 1.35 (1H, dd, J =2.9, 12.8 Hz), 1.56 (1H， i) , 1.90 (4H, m) , 2.17 (1H, dt， J=3.6 , 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.50- 7.59 (4H， m) , 7 .94-8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m) , 8.51 (1H, t, J=6.6 Hz).IR (KBr) cm— 1 3297, 3047, 2929, 1950, 1692, 1632, 1546, 1420, 131 0, 1234, 1137, 951, 781, 674, 509 '丽 丽 R (DMS0-d 6 ) 50.98 (1H , Dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.26 (1H, dd, J = 2.8, 12.8 Hz), 1.35 (1H, dd, J = 2.9, 12.8) Hz), 1.56 (1H, i), 1.90 (4H, m), 2.17 (1H, dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.50- 7.59 (4H , M), 7.94-8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.51 (1H, t, J = 6.6 Hz).
(第 3 A工程：ベンジル 4— [(1—ナフトイルァミノ）メチル]シクロへ キサンカルポキシレート） (Step 3A: benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
第 2 A工程で得た 4— [(1一ナフトイルァミノ）メチル] シクロへキサ ンカルボン酸 （1.5 g) と〇一ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （0.7 7 g) のジクロロメタン （25 mL) 懸濁液に卜リエチルァミン （2.0 mL ) とビス（2_ォキソ _3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （1. 35 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和 食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後減圧濃縮した。 これを酢酸ェチルで再結晶して、 無色結晶としてベン ジル 4一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル]シクロへキサンカルボキシレ 一卜 （1.30 g, 収率 65%) を得た。 To a suspension of 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (1.5 g) and dibenzylhydroxylamine hydrochloride (0.77 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (25 mL) Triethylamine (2.0 mL) and bis (2_oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.35 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate as colorless crystals. One bottle (1.30 g, yield 65%) was obtained.
即.182.3— 184.0°C Immediately. 182.3—184.0 ° C
IR(KBr) cm一1 3265, 2924, 1800, 1658, 1634, 1537, 1451, 1311, 120 2, 1052, 771, 477 IR (KBr) cm 1 3265, 2924, 1800, 1658, 1634, 1537, 1451, 1311, 120 2, 1052, 771, 477
Ή NMR (DMS0-d6) δ 0.95 (1H, dd, J=3.1, 12.8 Hz), 1.02 (1H, dd, J=2.6, 12.8 Hz), 1.38 (2H, m) , 1.56 (1H, m), 1.90 (4H, m), 1.70Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 0.95 (1H, dd, J = 3.1, 12.8 Hz), 1.02 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 1.38 (2H, m), 1.56 (1H, m) , 1.90 (4H, m), 1.70
(1H， m), 1.84 (1H, m) , 1.94 (1H， s)， 3.18 (1H, dd, J=6.6, 6.6 Hz), 4.77 (2H, s), 7.33- 7.39 (5H, m)， 7.50- 7.59 (4H, m)， 7.94 — 8.01 (2H, m)， 8.14-8.18 (1H, m)， 8.49 (1H, t， J-6.6 Hz), 10. 93 (1H, s). (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.94 (1H, s), 3.18 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.77 (2H, s), 7.33-7.39 (5H, m), 7.50- 7.59 (4H, m), 7.94 — 8.01 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.49 (1H, t, J-6.6 Hz), 10.93 (1H, s).
(第 4 A工程： N—（{4一 [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]シクロへキシ ル}メチル）一 1一ナフトアミド）  (Step 4A: N — ({4-[(hydroxyamino) caproluconyl] cyclohexyl} methyl) -11-naphthamide)
第 3 A工程で得たベンジル 4一 [(1—ナフトイルァミノ）メチル]シク 口へキサンカルボキシレート （0.50 g) のメタノール （40 mL) 溶液に 10% Pd/C (0.14 g) を加えて、 水素気流下、 室温で 15時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチルで再結晶して、 無色針状晶として N— ({4- [(ヒドロキシ ァミノ）力ルポニル]シクロへキシル }メチル）一1一ナフトアミド (0.22 g， 収率 68%) を得た。  10% Pd / C (0.14 g) was added to a solution of benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexancarboxylate (0.50 g) in methanol (40 mL) obtained in Step 3A, and hydrogen was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a stream of air. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give colorless needles as N-({4-[(hydroxyamino) caprolucyl] cyclohexyl} methyl) -11-naphthamide (0.22 g, yield 68). %).
mp.213.0-214.0 mp.213.0-214.0
IR(KBr)cm-13247, 2928, 1933, 1631, 1536, 1442, 1299, 1211, 1133IR (KBr) cm- 1 3247, 2928, 1933, 1631, 1536, 1442, 1299, 1211, 1133
, · 1047, 952, 774, 655, 582, 475 , 1047, 952, 774, 655, 582, 475
醫 R (DMS0-d6) δ 0.98 (2H, m, ) , 1.40 (2H， m), 1.55 (1H, i), 1.R (DMS0-d 6 ) δ 0.98 (2H, m,), 1.40 (2H, m), 1.55 (1H, i), 1.
69 (2H, ), 1.84 (2H, m) , 1.96 (1H, i) , 3.19 (2H, dd, J=6.6, 6. 6 Hz), 7.51-7.59 (4H, m)， 7.94-8.01 (2H, m) , 8.14—8,18 (1H, m), 8.50 (1H， t, J=6.6 Hz), 8.63 (1H， brs), 10.35 (1H, brs). ESI— MS m/z 327 (M+H+) 実施例 8 69 (2H,), 1.84 (2H, m), 1.96 (1H, i), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.51-7.59 (4H, m), 7.94-8.01 (2H , m), 8.14-8,18 (1H, m), 8.50 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.63 (1H, brs), 10.35 (1H, brs). ESI—MS m / z 327 (M + H + ) Example 8
N— {4一 [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル }一 2—ナフトアミド  N— {4-[(hydroxyamino) propionyl] benzyl} -1-naphthamide
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
(第 1 A工程： メチル 4— [(2_ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾエー 卜）  (Step 1A: Methyl 4-[(2_naphthoylamino) methyl] benzoate)
メチル 4一（アミノメチル）ベンゾェ一ト塩酸塩 （1,65 g) と 2—ナフ トイルクロリ ド （1.90 g) のジクロロメタン （50 mL) 混液に、 トリエ チルァミン （5.5 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1 M 塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これを酢酸ェチルで再結晶し 、 無色針状晶としてメチル 4— [(2—ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾ ェ一ト （3.03 g, 収率 94%) を得た。  To a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1,65 g) and 2-naphthoyl chloride (1.90 g) in dichloromethane (50 mL) was added triethylamine (5.5 mL). Stirred for hours. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.03 g, yield 94%) as colorless needles.
mp. 133.0- 134.0 で mp. 133.0-134.0
IR (KBr) cm"1 3278, 1717, 1624, 1543, 1280, 1114, 749, 483 Ή NMR (CDC13) 03.91 (3H, s) , 4.76 (2H, d， J = 5.9Hz), 6.69 (1H， brs), 7.43- 8.32 (11H, m) . IR (KBr) cm "1 3278 , 1717, 1624, 1543, 1280, 1114, 749, 483 Ή NMR (CDC1 3) 03.91 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.69 (1H , Brs), 7.43- 8.32 (11H, m).
EI-MS m/z 319 (M+), 155, 127, 77. EI-MS m / z 319 (M + ), 155, 127, 77.
HR-MS 計算値 C2。H17腸 3: 319.1208;. 実測値： 319.1183. HR-MS calculated value C 2. H 17 gut 3 : 319.1208 ;. found: 319.1183.
(第 2 A工程： 4一 [(2—ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸） 第 1 A工程で得たメチル 4— [(2—ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾ ェ一ト （2.80 g) のテトラヒドロフラン （19 mL) 溶液に 1 M水酸化リ チウム水溶液 （19 mL) を加えた後、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶液か らテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液 を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 これを濾取、 乾燥させ、 無 色結晶として 4一 [(2—ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸 （2.30 g， 収率 86%) を得た。 (Step 2A: 4-[(2-Naphthoylamino) methyl] benzoic acid) Methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate (2.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (19 mL) ) A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (19 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Reaction solution After distilling off tetrahydrofuran from the resulting solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 41-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g, yield 86%) as colorless crystals.
即. 215.0-216.0 °C Immediately.215.0-216.0 ° C
IR ( r) cm一1 3285, 1685, 1636, 1528, 1290, 945, 777 IR (r) cm 1 3285, 1685, 1636, 1528, 1290, 945, 777
丽 R (DMS0-d6) δ 3.91 (3H, s) , 4.76 (2H, d, J = 5.9Hz) , 6.69 (1H丽 R (DMS0-d 6 ) δ 3.91 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H
, brs), 7.43- 8.32 (11H, m). , brs), 7.43- 8.32 (11H, m).
EI-MS m/z 305 (M+)， 155， 127， 77. EI-MS m / z 305 (M + ), 155, 127, 77.
HR-MS 計算値 C19H15N03: 305.1052;. 実測値： 305.1066. HR-MS calc C 19 H 15 N0 3: 305.1052 ;. Found: 305.1066.
(第 3 A工程： - (4— {[ (ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}ベンジ ル）一 2—ナフ卜アミド）  (Step 3 A:-(4-{[(benzyloxy) amino] -caprolponyl} benzyl) -12-naphthamide)
第 2 A工程で得た 4一 [(2—ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸 （2.30 g) と〇一ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （0.80 g) のジクロ口 メタン (25 niL) 混液にトリェチルァミン (2.8 mL) とビス（2—ォキソ 一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド （1.40 g) を加え、 室温 で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄 した。 得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 これ をメタノールで再結晶し、 無色結晶として N—（4_ { [(ベンジルォキシ） ァミノ]カルボ二ル}ベンジル）_ 2—ナフ卜アミド (200 mg, 収率 9.9% ) を得た。  Triethylamine (2.8 mL) was added to a mixture of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g) and dibenzylhydroxylamine hydrochloride (0.80 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (25 niL). ) And bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.40 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to give N- (4 _ {[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-naphthamide (200 mg, yield 9.9%) as colorless crystals.
mp. 177.0- 178.8 °C mp. 177.0- 178.8 ° C
IR (KBr) cm—1 3271, 1654, 1543, 1308, 123.9, 1049, 830, 693 Ή NMR (DMS0-d6) δ 4.56 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.91 (2H, s), 7.33—8.3 0 (16H, m)， 9. 5 (1H, t， J=5.9 Hz)， 11.71 (1H， brs). IR (KBr) cm-- 1 3271, 1654, 1543, 1308, 123.9, 1049, 830, 693 Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.91 (2H, s), 7.33—8.30 (16H, m), 9.5 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.71 (1H, brs).
EI-MS m/z 410 (M+)， 395, 304, 155, 127, 77. HR-MS 計算値 C26H22N203: 410.1630;. 実測値： 410.1611. EI-MS m / z 410 (M +), 395, 304, 155, 127, 77. HR-MS calc C 26 H 22 N 2 0 3 : 410.1630 ;. Found: 410.1611.
(第 4 A工程： N— {4— [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル }— 2 一ナフ卜アミ ド）  (Step 4A: N— {4 -— [(hydroxyamino) potassium) benzyl} —2-naphthamide)
第 3 A工程で得た N— (4— {[ (ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}ベ ンジル）一 2—ナフトアミド （180 mg) のメタノール （150 mL) 溶液に 1 0¾ Pd/C (38 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 6時間攪拌した。 反応 液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し、 無色結晶として N 一 {4一 [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }— 2—ナフトアミ ド （ 69 mg, 収率 49%) を得た。  10¾ Pd / C (38) was added to a solution of N— (4-{[(benzyloxy) amino] aminopropyl} benzyl) -1-2-naphthamide (180 mg) obtained in Step 3A in methanol (150 mL). mg), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After filtering off Pd / C from the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl] -2-naphthamide (69 mg, yield 49) as colorless crystals. %).
mp. 184.1 - 184.7 °C mp. 184.1-184.7 ° C
IR (KBr) cm一1 3290, 1637, 1542, 1309， 1038, 1037, 900, 838， 781 ， 738 IR (KBr) cm 1 3290, 1637, 1542, 1309, 1038, 1037, 900, 838, 781, 738
匪 R (DMS0-d6) 54.56 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.32- 8.50 (11H, m) , 9 .25 (1H, t, J=5.9Hz), 11.16 (1H, brs) Marauder R (DMS0-d 6 ) 54.56 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.32-8.50 (11H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.9Hz), 11.16 (1H, brs)
FAB -MS m/z 321 (M+) , 276, 185, 155, 127, 93. FAB-MS m / z 321 (M + ), 276, 185, 155, 127, 93.
HR-MS 計算値 C19H17N203 (M+H+)： 321.1239;. 実測値： 321.1255. 実施例 9 HR-MS calc C 19 H 17 N 2 0 3 (M + H +): 321.1239 ;. Found:. 321.1255 Example 9
6—アミノー N— {4一 [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }— 2—ナ フトアミ ド塩酸塩
Figure imgf000058_0001
6-Amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —2-Naphthoamide hydrochloride
Figure imgf000058_0001
(第 1 A工程： メチル 6— [(tert—ブトキシカルポニル）ァミノ]一 2— ナフトイル}ァミノ）メチル]ベンゾェ一ト）  (Step 1A: methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -12-naphthoyl} amino) methyl] benzoate
メチル 4一（アミノメチル）ベンゾェ一ト塩酸塩 （0.56 g) と 4— [({6 一 [(tert—ブトキシカルポニル）ァミノ]— 2—ナフトェ酸 （1.35 g) の ジクロロメタン （25 mL) 混液に、 トリェチルァミン （1.25 mL) とビ ス（2—ォキソー3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク口リド （0.87 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和食塩水 の順に洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 赤褐色結晶としてメチル 6— [(tert—ブトキシカルポ ニル）ァミノ]— 2—ナフトイル}ァミノ）メチル]ベンゾェ一ト (354 mg, 収率 3Π) を得た。 Methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (0.56 g) and 4-[(({6 1 [(tert-Butoxycarponyl) amino]-To a mixture of 2-naphthoic acid (1.35 g) in dichloromethane (25 mL), add triethylamine (1.25 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid 0.87 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2--2-naphthoyl} amino) methyl] benzoate as red-brown crystals. mg, yield 3Π).
mp. 165.1-165.6 °C mp. 165.1-165.6 ° C
IR (KBr) cm—1 3328, 1720, 1693, 1631, 1524, 1244, 1169， 1055, 88 1, 852, 681, 571, 76 IR (KBr) cm— 1 3328, 1720, 1693, 1631, 1524, 1244, 1169, 1055, 88 1, 852, 681, 571, 76
匪 R (DMS0-d6) (51.51 (9H, s)， 3.83 (3H， s)， 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.4-8.4 (10H, m) , 9.20 (1H, t, J = 5.7Hz) , 9.68 (1H, brs) EI-MS m/z 434 (M+), 360， 334, 196， 170, 140. Marauder R (DMS0-d 6 ) (51.51 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.4-8.4 (10H, m), 9.20 (1H, t, J = 5.7Hz), 9.68 (1H, brs) EI-MS m / z 434 (M + ), 360, 334, 196, 170, 140.
HR-MS 計算値 C25H26N205： 434.1842; 実測値 434.1857. HR-MS calc C 25 H 26 N 2 0 5 : 434.1842; Found 434.1857.
(第 2 A工程： 4一 [({6- [(tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2—ナ フトイル}ァミノ）メチル]安息香酸）  (Step 2A: 4-[({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoic acid)
第 1 A工程で得たメチル 6- [(tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]一 2—ナフトイル}ァミノ）メチル]ベンゾェ一卜 （354 mg) のテトラヒドロ フラン （2.5 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （2.5 mL) を加え た後、 室温で 6時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去 した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて pH 3に調整し、 結晶 を析出させた。 これを濾取し、 乾燥させ、 赤褐色結晶として 4一 [({6— [ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2—ナフ  To a solution of methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -12-naphthoyl} amino) methyl] benzoate (354 mg) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (2.5 mL) was added a 1 M lithium hydroxide aqueous solution. (2.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration, dried, and treated as red-brown crystals with 4-[({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphne.
安息香酸 （325 mg, 収率 96%) を得た。 mp. 194.2- 194.4 °C Benzoic acid (325 mg, yield 96%) was obtained. mp. 194.2-194.4 ° C
IR (KBr) cm"1 3298, 1697, 1632, 1531, 1427, 1170, 1055, 804, 478 IR (KBr) cm " 1 3298, 1697, 1632, 1531, 1427, 1170, 1055, 804, 478
Ή NMR (DMSO— d6) (51.51 (9H, s)， 4.55 (2H, d, J=5.7 Hz), 7.3— 8. 4 (10H, m), 9.15 (1H， t, J-5.9 Hz), 9.69 (1H, s) Ή NMR (DMSO— d 6 ) (51.51 (9H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.3—8.4 (10H, m), 9.15 (1H, t, J-5.9 Hz) , 9.69 (1H, s)
13C 丽 R (DMSO— d6) δ 28.15, 79.41, 112.78, 119.97, 124.45, 126.5 13 C 丽 R (DMSO- d 6 ) δ 28.15, 79.41, 112.78, 119.97, 124.45, 126.5
4, 126.92, 127.18, 127.98, 129.09, 129.36, 129.54, 134.84, 138.4, 126.92, 127.18, 127.98, 129.09, 129.36, 129.54, 134.84, 138.
60, 152.63, 166.13, 167.85 60, 152.63, 166.13, 167.85
FAB -MS m/z 421 (M+H+)， 369, 277, 185. FAB-MS m / z 421 (M + H + ), 369, 277, 185.
HR-FABMS 計算値 C24H26N205 (M+H+) : 421.1763; 実測値 421.1744. HR-FABMS calcd C 24 H 26 N 2 0 5 (M + H +): 421.1763; Found 421.1744.
(第 3 A工程： tert—ブチル 6— {[(4_ { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力 ルポ二ル}ベンジル）ァミノ]カルボ二ル}— 2—ナフチルカルバメート） 第 2 A工程で得た 4一 [({6- [(tert—ブトキシカルポニル）ァミノ]— 2 (Step 3A: tert-butyl 6-{[(4 _ {[(benzyloxy) amino] power propyl] benzyl) amino] carbonyl} —2-naphthylcarbamate) [({6- [(tert-butoxycarbonyl) amino] — 2
—ナフトイル}ァミノ）メチル]安息香酸 （320 g) と 0—ベンジルヒドロ キシルァミン塩酸塩 （160 mg) のジクロロメタン （10 mL) 混液にトリ ェチルァミン (0.8 mL) とビス（2—ォキソ—3—ォキサゾリジニル）ホス フィン酸クロリ ド （300 mg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗诤した。 得られた溶液は、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3： 2) で精製し、 赤褐色結晶と して tert—ブチル 6— {[(4一 { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベ ンジル）ァミノ]力ルポ二ル}— 2—ナフチルカルバメート (77 mg, 収率—Naphthoyl} amino) methyl] benzoic acid (320 g) and 0—benzylhydroxylamine hydrochloride (160 mg) in dichloromethane (10 mL) mixed with triethylamine (0.8 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) Phosphonic acid chloride (300 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 2) to give tert-butyl 6-{[((4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) as red-brown crystals. ) Amino] potassium} — 2-naphthyl carbamate (77 mg, yield
12%) を得た。 12%).
mp. 171.0-171.8 °C mp. 171.0-171.8 ° C
IR (KBr) cm一1 3251, 1666， 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883IR (KBr) cm 1 3251, 1666, 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883
， 744, 617 'Η丽 R (DMS0-d6) δ 1.51 (9H, s), 4.56 (2H, d, J=5.7 Hz), 7.3-8. 4 (15H, m), 9.19 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.70 (1H， s)， 11.74 (1H, s) , 744, 617 'Η 丽 R (DMS0-d 6 ) δ 1.51 (9H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.3-8.4 (15H, m), 9.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.70 (1H, s), 11.74 (1H, s)
13C 匪 R (DMSO-d6) δ 28.13， 76.88, 79.40, 112.80， 120.00, 124.44 ， 127.00, 127.19, 127.98, 128.15, 128.76, 129.35, 129.48, 130.6 2, 134.87, 135.78, 138.64, 143.39， 152.63, 166.19. 13 C Marauder R (DMSO-d 6 ) δ 28.13, 76.88, 79.40, 112.80, 120.00, 124.44, 127.00, 127.19, 127.98, 128.15, 128.76, 129.35, 129.48, 130.6 2, 134.87, 135.78, 138.64, 143.39, 152.63, 166.19.
FAB -MS m/z 526 (M+H+) , 347, 214, 170, 91. FAB-MS m / z 526 (M + H + ), 347, 214, 170, 91.
HR-MS 計算値 C31H32N305 (M+H+): 526.2342; 実測値 526.2368. HR-MS calc C 31 H 32 N 3 0 5 (M + H +): 526.2342; Found 526.2368.
(第 4 A— 1工程 ： tert—ブチル 6— [({4- [(ヒドロキシァミノ）カル ポニル]ベンジル }ァミノ）力ルポ二ル]— 2_ナフチルカルバメート） 第 3 A工程で得た tert—ブチル 6— {[(4_ { [(ベンジルォキシ）ァミノ ]力ルポ二ル}ベンジル）ァミノ]カルボ二ル}一 2—ナフチルカルバメー卜 (Step 4A—Step 1: tert-butyl 6-[({4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} amino) aminopropyl] —2_naphthylcarbamate) tert obtained in Step 3A —Butyl 6— {[(4_ {[(benzyloxy) amino] potanol} benzyl) amino] carbonyl} -1-naphthylcarbamate
(77 mg) のメタノール （30 mL) 溶液に 10% Pd/C (10 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 6時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた 後、 濾液を減圧濃縮し、 赤褐色結晶として tert—ブチル 6_[({4— [(ヒ ドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }ァミノ）カルボニル]一 2—ナフチ ルカルバメート (25 mg, 収率 42%) を得た。 To a solution of (77 mg) in methanol (30 mL) was added 10% Pd / C (10 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and tert-butyl 6 _ [({4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} amino] carbonyl] -12-naphthyl was obtained as reddish brown crystals. The carbamate (25 mg, yield 42%) was obtained.
mp. 181.0-181.8 °C mp. 181.0-181.8 ° C
IR (KBr) cm一1 3251, 1666, 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883 , 744, 617 IR (KBr) cm 1 3251, 1666, 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883, 744, 617
(第 4 A - 2工程： 6_アミノー N— {4_ [(ヒドロキシアミノ）カルボ二 ル]ベンジル }— 2—ナフトアミ ド塩酸塩）  (Step 4A-2: 6_amino-N— {4 _ [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —2-naphthamide hydrochloride)
第 4A— 1工程で得た tert—プチル 6— [({4_ [(ヒドロキシァミノ） カルボニル]ベンジル }ァミノ）カルボ二ル]— 2—ナフチルカルバメート (25 mg) をメタノール （25 mL) に溶解し、 この溶液に 4 M塩酸 （25 mL) を加えて 1時間激しく攪拌した。 この溶液を濃縮して赤褐色結晶と して 6—ァミノ一 N— {4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル }— 2 一ナフトアミド塩酸塩 （11 mg, 収率 62%) を得た。 4A—Dissolve tert-butyl 6-[({4 _ [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl] benzyl} amino) carbonyl] —2-naphthylcarbamate (25 mg) obtained in Step 1 in methanol (25 mL) Then, 4 M hydrochloric acid (25 mL) was added to the solution, followed by vigorous stirring for 1 hour. This solution was concentrated to give There was thus obtained 6-amino-1-N- {4-[(hydroxyamino) potassium] benzyl} -2 mononaphthamide hydrochloride (11 mg, yield 62%).
mp. 190.0- 190.8 °C mp. 190.0- 190.8 ° C
IR (KBr) cm—1 3300, 1612, 1305, 1211, 895， 815 IR (KBr) cm— 1 3300, 1612, 1305, 1211, 895, 815
匪 R (DMS0-d6) 54.55 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.4-8.5 (10H, m) , 9. 30 (1H, t, J=4.5 Hz), 10.33. (1H, s). Marauder R (DMS0-d 6 ) 54.55 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.4-8.5 (10H, m), 9.30 (1H, t, J = 4.5 Hz), 10.33. (1H, s) .
13C NMR (DMSO— d6) δ 118.5, 121.61， 125.08, 126.77, 126.96, 127. 19, 129.47, 129.90， 130.54, 131.07, 134.18， 142.71, 164.0, 166. 0 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 118.5, 121.61, 125.08, 126.77, 126.96, 127.19, 129.47, 129.90, 130.54, 131.07, 134.18, 142.71, 164.0, 166.0
ESI - MS m/z 336 (M+H+) 実施例 1 0 ESI-MS m / z 336 (M + H + ) Example 10
N— U— [(ヒ ：ニル]ベンジル }—l一ナフトアミド N—U — [(Hy: nyl) benzyl} —l-naphthamide
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(第 1 A工程： メチル 4一 [(1—ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾエー 卜）  (Step 1A: Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate)
メチル 4— (アミノメチル）ベ ゾェ一ト塩酸塩 （2.0 g) と 1—ナフ トイルクロリド （1.8 g) のジクロロメタン （40 mL) 混液に、 トリエ チルァミン （3.4 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1 M 塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これをメタノールで再結晶し 無色針状晶としてメチル 4一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾェ ート （3.65 g, 収率 82%) を得た。 即. 162.0- 163.0 °C To a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.0 g) and 1-naphthoyl chloride (1.8 g) in dichloromethane (40 mL) was added triethylamine (3.4 mL). Stirred for hours. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to obtain methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.65 g, yield 82%) as colorless needles. Immediately. 162.0-163.0 ° C
IR (KBr) cm"13267, 3047, 2951, 1729, 1632, 1536, 1434, 1281, 11 02, 962, 771， 577 IR (KBr) cm " 1 3267, 3047, 2951, 1729, 1632, 1536, 1434, 1281, 1102, 962, 771, 577
Ή NMR (CDC13) (53.93 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.42- 8.38 (11H, m) . Ή NMR (CDC1 3) (53.93 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.42- 8.38 (11H, m).
(第 2 A工程： 4_[(1一ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸） 第 1 A工程で得たメチル 4一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル]ベンゾ ェ一ト （3.0 g) のテトラヒドロフラン （17 mL) 溶液に 1 M水酸化リ チウム水溶液 （27 mL) を加えた後、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液 からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶 液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 これを瀘取、 乾燥させ無 色結晶として第 2 A工程： 4一 [(1一ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸 (Step 2A: 4 _ [(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid) Methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17 mL) After a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (27 mL) was added to the solution, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This is filtered and dried to obtain colorless crystals. Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid
(2.25 g, 収率 79%) を得た。 (2.25 g, yield 79%) was obtained.
mp. 254.0- 255.5 。C mp. 254.0-255.5. C
IR (KBr) cm"13267, 2562, 1692, 1632, 1578, 1536, 1433, 1286, 10 35, 950, 771, 551 IR (KBr) cm " 1 3267, 2562, 1692, 1632, 1578, 1536, 1433, 1286, 10 35, 950, 771, 551
Ή NMR (CDC13) (54.61 (2H， d, J = 6.0 Hz), 7.50- 8.04 (11H, m)， 9. 16 (1H, t, J=6.0 Hz), 12.85 (1H, brs). Ή NMR (CDC1 3) (54.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.50- 8.04 (11H, m), 9. 16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.85 (1H, brs).
(第 3 A工程： N—（4_{[ (ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジ ル）一 1_ナフトアミド）  (Step 3A: N— (4 _ {[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1 1-naphthamide)
第 2 A工程で得た 4— [(1一ナフトイルァミノ）メチル]安息香酸 （1.0 g) と〇一ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （0.53 g) のジクロロメ タン （45 mL) 混液にトリェチルァミン （1.9 mL) とビス（2—才キソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （0.88 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄し た。 得られた溶液は、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 これ を酢酸ェチルで再結晶して、 無色結晶として N—（4一 {[ (ベンジルォキシ )ァミノ]カルボ二ル}ベンジル）一 1—ナフトアミド （0.53 g, 収率 39% ) を得た。 Triethylamine (1.9 mL) was added to a mixture of 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (1.0 g) obtained in Step 2A and dichloromethane (45 mL) of ベ ン ジ ル -benzylhydroxylamine hydrochloride (0.53 g). And bis (2-isoxo-1-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.88 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. this Was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -11-naphthamide (0.53 g, yield 39%) as colorless crystals.
mp. 197.5- 198.5 °C mp. 197.5- 198.5 ° C
IR (KBr) cm一13270， 3035, 1643, 1518, 1424, 1304, 1256, 1016, 78 5， 696 IR (KBr) cm 1 3270, 3035, 1643, 1518, 1424, 1304, 1256, 1016, 785, 696
lH NMR (CDC13) δ 4.58 (2H, d， J=6.0 Hz), 4.94 (2H, s)， 7.33-8.2 3 (16H, m), 9.14 (1H, t, J=6.0 Hz), 11.74 (1H, brs). lH NMR (CDC1 3) δ 4.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (2H, s), 7.33-8.2 3 (16H, m), 9.14 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.74 ( 1H, brs).
(第 4 A工程： N— {4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }_1 —ナフトアミド）  (Step 4A: N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} _1—naphthamide)
第 3 A工程で得た N—（4一 { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベ ンジル）_1—ナフ卜アミ ド （0.27 g) のメタノール （23 mL) 溶液に 10 % Pd/C (27 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 12時間攪拌した。 反応 液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し、 無色結晶として N 一 {4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル ナフ卜アミド （ 0.12 g， 収率 56%) を得た。  To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) _1-naphthamide (0.27 g) obtained in Step 3A in methanol (23 mL) was added 10% Pd / C ( 27 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) caprolucyl] benzylnaphthamide (0.12 g, yield 56%) as colorless crystals. I got
即. 168.5- 169.5 °C Immediately. 168.5-169.5 ° C
IR (KBr) cm"13302, 1637, 1530, 1388, 1303, 1245, 1154, 1031, 90 0, 783, 641, 508 IR (KBr) cm " 1 3302, 1637, 1530, 1388, 1303, 1245, 1154, 1031, 90 0, 783, 641, 508
Ή NMR (DMS0-d6) <54.57 (2H, d) , 7.27- 7.48 (2H, m) , 7.53-7.58 (3H, m), 7.74- 7.77 (2H, m) , 7.96- 8.04 (2H, m)， 8.18-8.31 (1H ， m), 9.00- 9.06 (1H， m), 9.13-9.16 (1H， m)， 11.19 (1H, s) ESI— MS (ESI) m/z 321 (M+H+) 実施例 1 1 Ή NMR (DMS0-d 6 ) <54.57 (2H, d), 7.27- 7.48 (2H, m), 7.53-7.58 (3H, m), 7.74- 7.77 (2H, m), 7.96- 8.04 (2H, m ), 8.18-8.31 (1H, m), 9.00-9.06 (1H, m), 9.13-9.16 (1H, m), 11.19 (1H, s) ESI— MS (ESI) m / z 321 (M + H +) Example 1 1
N- {4- [(ヒドロ ニル]ベ ービフエニル ]ー4—力ルポキサミド
Figure imgf000065_0001
N- {4-[(hydronyl) bebiphenyl ] -4-—Lupoxamide
Figure imgf000065_0001
(第 1 A工程： メチル 4— {[([1，1' ービフエ二ル]— 4—ィルカルポ二 ル）ァミノ]メチル }ベンゾェート） (Step 1A: Methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
メチル 4— (アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩 （5.00 g) と 4ービフ ェニルカルポニルクロリ ド （4.70 g) のジクロロメタン （130 mL) 混 液に、 トリェチルァミン （17.2 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した 。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し た。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これをクロ口 ホルムで再結晶し、 無色針状晶としてメチル 4一 {[([1，1' ービフエ二 ル]— 4ーィルカルポニル）ァミノ]メチル }ベンゾェート （6.90 g， 収率 92¾) を得た。  Triethylamine (17.2 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (5.00 g) and 4-biphenylcarbonyl chloride (4.70 g) in dichloromethane (130 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from chloroform to give methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (6.90 g, yield 92%) as colorless needles. .
mp. 219.1-219.9 °C mp. 219.1-219.9 ° C
IR ( Br) cm—13276, 3059, 2947, 1714, 1631, 1609, 1551, 1439, 12 81， 1113, 846, 739, 500 IR (Br) cm— 1 3276, 3059, 2947, 1714, 1631, 1609, 1551, 1439, 1281, 1113, 846, 739, 500
ΐ丽 R (DMS0-d6) δ 3.87 (3H, s)， 4.60 (2H， d, J-5.9 Hz), 7.38-7. 53 (5H, m), 7.73- 8.24 (5H, m) , 8.26- 8.34 (4H, m) , 9.21 (1H， t , J=5.9 Hz) ΐ 丽 R (DMS0-d 6 ) δ 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, d, J-5.9 Hz), 7.38-7.53 (5H, m), 7.73-8.24 (5H, m), 8.26 -8.34 (4H, m), 9.21 (1H, t, J = 5.9 Hz)
13C匪 R(DMS0— ds) δ 42.5, 52.0, 126.4, 126.7, 127.2, 127.8, 127.9, 128.0, 128.8, 129.1， 132.7, 139.0, 142.7, 145.2, 165.7， 165,9. EI— MS m/z 345 (M+)， 181, 152. 13 C Maraud R (DMS0— ds ) δ 42.5, 52.0, 126.4, 126.7, 127.2, 127.8, 127.9, 128.0, 128.8, 129.1, 132.7, 139.0, 142.7, 145.2, 165.7, 165,9. EI—MS m / z 345 (M + ), 181, 152.
HR-MS 計算値 C22H19N03: 345.1365; 実測値 345.1360. HR-MS calc C 22 H 19 N0 3: 345.1365 ; Found 345.1360.
(第 2 A工程： 4一 {[([1， 1， 一ビフエ二ル]— 4—ィルカルボニル）アミ 安息香酸） 第 1 A工程で得たメチル 4一 {[([1,1' —ビフエ二ル]— 4ーィルカル ポニル）ァミノ]メチル }ベンゾェート （6.80 g) のテトラヒドロフラン (70 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （60 mL) を加えた後、 室 温で 11時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出さ せた。 これを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4一 {[([1， —ビフエニル ]ー4ーィルカルポニル）ァミノ]メチル }安息香酸 （5.87 g， 収率 85%) を得た。 (Step 2A: 4-([[[1,1,1-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amibenzoic acid) 1M lithium hydroxide was added to a solution of methyl 4-{[[[1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (6.80 g) in tetrahydrofuran (70 mL) obtained in Step 1A. After adding an aqueous solution (60 mL), the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-{[([1, -biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (5.87 g, yield 85%) as colorless crystals.
mp. 394.0- 395.0 °C mp. 394.0- 395.0 ° C
IR ( r) cm—13323， 1632, 1601， 1553, 1430, 1316, 854, 776, 744, 689, 503 IR (r) cm- 1 3323, 1632, 1601, 1553, 1430, 1316, 854, 776, 744, 689, 503
1顧 R (DMS0-d6) δ4.57 (2H, d) , 7.40- 7.52 (5H, m) , 7.72- 7.90 ( 4H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.33 (1 H, s) 1顧R (DMS0-d 6) δ4.57 (2H, d), 7.40- 7.52 (5H, m), 7.72- 7.90 (4H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 ( 2H, d, J = 8.1 Hz), 9.33 (1 H, s)
13CNMR (DMS0-d6) δ 42.5, 126.4, 126.7, 126.8, 127.9, 128.9， 129 .1, 131. , 132.1, 132.8, 139.0, 142.6, 143.6， 165.7， 168.0. 1 3 CNMR (DMS0-d 6 ) δ 42.5, 126.4, 126.7, 126.8, 127.9, 128.9, 129 .1, 131., 132.1, 132.8, 139.0, 142.6, 143.6, 165.7, 168.0.
EI— MS m/z 331 (M+) , 181, 152. EI—MS m / z 331 (M +), 181, 152.
HR-MS 計算値 C22H19N03: 345.1365; 実測値 345.1360. HR-MS calc C 22 H 19 N0 3: 345.1365 ; Found 345.1360.
(第 3 A工程： N— (ベンジルォキシ）一 4一 {[([1，1' ービフエニル ]一 4 ーィルカルポニル）ァミノ]メチル }べンズアミド）  (Step 3A: N- (benzyloxy) -14-{[([1,1'-biphenyl] -14-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide)
第 2 A工程で得た 4一 {[([1,1' 一ビフエ二ル]— 4—ィルカルポニル） ァミノ]メチル }安息香酸 （5.65 g) と 0—ベンジルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （3.2 g) のジメチルホルムアミド （85 mL) 混液にトリェチル ァミン （9.5 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン 酸クロリ ド （5.46 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を濾過後 、 濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに懸濁させた。 この懸濁液を 10分間攪拌 し、 無色結晶として N—（ベンジルォキシ）—4— {[([1,1' —ビフエニル] —4—ィルカルポニル）ァミノ]メチル }ベンズァミド （8.4 g, 収率 97 % ) を得た。 The 4-{[([1,1'-biphenyl) -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (5.65 g) obtained in Step 2A and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (3.2 g) Triethylamine (9.5 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride (5.46 g) were added to a mixture of the above with dimethylformamide (85 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After filtration, the reaction solution was concentrated, and the residue was suspended in chloroform. Stir this suspension for 10 minutes Then, N- (benzyloxy) -4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide (8.4 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals.
即. 233.4- 234.7 X： Immediately. 233.4-234.7 X:
1誦 R (DMS0-d6) δ 4.53-4.55 (2Η, d, J-5.7 Hz), 4.91 (2H， s, J=5 .7 Hz), 7.31-7.51 (9H, m) , 7.69- 7.92 (7H, m) , 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.14 (1H, t， J = 5.7 Hz) 1 recitation R (DMS0-d 6 ) δ 4.53-4.55 (2Η, d, J-5.7 Hz), 4.91 (2H, s, J = 5.7 Hz), 7.31-7.51 (9H, m), 7.69- 7.92 (7H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.14 (1H, t, J = 5.7 Hz)
13C匪 R (DMS0-d6) <5 42.5, 77.5, 126.4, 126.5, 126.7, 126.8, 126. 9, 128.0, 128.1, 129.0, 129.1, 129.3， 130.4, 130.5, 132.9, 139. 0, 142.7, 143.3, 165.7, 166.9。 13 C Maraud R (DMS0-d 6 ) <5 42.5, 77.5, 126.4, 126.5, 126.7, 126.8, 126.9, 128.0, 128.1, 129.0, 129.1, 129.3, 130.4, 130.5, 132.9, 139.0, 142.7, 143.3, 165.7, 166.9.
EI— MS m/z 436 (M+)， 421, 181, 153, 105, 91， 77. EI—MS m / z 436 (M +), 421, 181, 153, 105, 91, 77.
HR-MS 計算値 C28H24N203: 436.1787; 実測値 436.1787. HR-MS calc C 28 H 24 N 2 0 3 : 436.1787; Found 436.1787.
(第 4 A工程： N— {4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル } [1, 1 ' ービフエニル] _4_カルポキサミド）  (Step 4A: N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] _4_carpoxamide)
第 3 A工程で得た N— (ベンジルォキシ）一 4_ {[([1， 一ビフエ二ル] 一 4—ィルカルポニル）ァミノ]メチル }べンズアミド (130 mg) のメ夕ノ ール （30 mL) 溶液に 10% Pd/C (50 mg) を加えて、 水素気流下、 室温 で 12時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃 縮し無色結晶として N— {4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル } [1,1' ービフエ二ル]— 4—カルポキサミド （116 mg， 収率 98%) を得た  N- (benzyloxy) -14 _ {[([1, biphenyl] -14-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide (130 mg) obtained in Step 3A in methanol (30 mL) 10% Pd / C (50 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] —4 as colorless crystals. —Carpoxamide (116 mg, 98% yield) was obtained.
IR (KBr) cm— 13294， 1699， 1683, 1635, 1506, 1292, 852 IR (KBr) cm- 1 3294, 1699, 1683, 1635, 1506, 1292, 852
1麵 R (DMSO— d6) (54.62 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.46- 7.56 (5H, m) , 7. 1麵 R (DMSO- d 6 ) (54.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.46- 7.56 (5H, m), 7.
78- 8.08 (9H， m), 9.28 (1H, t， J-5.4 Hz) 78- 8.08 (9H, m), 9.28 (1H, t, J-5.4 Hz)
13CNMR (DMSO— d6) (542.5, 126.4, 126.7, 126.8, 126.9, 127.0, 127. 9, 128.9, 129.2, 132.8, 139.0, 142.6, 143.9, 165.7， 166.9 FAB -MS m/z 369 (MINa+) , 347 (M+H+), 331, 277, 185， 115. 13 CNMR (DMSO- d 6 ) (542.5, 126.4, 126.7, 126.8, 126.9, 127.0, 127. 9, 128.9, 129.2, 132.8, 139.0, 142.6, 143.9, 165.7, 166.9 FAB-MS m / z 369 (MINa + ), 347 (M + H +), 331, 277, 185, 115.
HR-MS 計算値 C21H19N203： 347.1396; 実測値 347.1417. 実施例 1 2 HR-MS calc C 21 H 19 N 2 0 3 :. 347.1396; Found 347.1417 Example 1 2
4， 一フルオロー N— {4_ [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル } [1: Γ —ビフエニル]一 4一力ルポキサミド
Figure imgf000068_0001
4,1-Fluoro-N— {4 _ [(hydroxyamino) propanol] benzyl} [1: Γ-biphenyl] -14-propoxamide
Figure imgf000068_0001
(第 1 A工程： メチル 4一（{[(4' 一フルォロ [1，Γ ービフエ二ル]— 4 一ィル）カルボニル]アミノ}メチル）ベンゾェ一卜） (Step 1A: Methyl 4-({[(4'-Fluoro [1,2-biphenyl]-4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoate)
メチル 4一（アミノメチル）ベンゾェ一ト塩酸塩 （2.88 g) と 4' ーフ ルォロ [Ι,Γ ービフエニル]一 4一力ルボン酸 （2.82 g) のジメチルホル ムアミド (80 niL) 混液に、 トリェチルァミン (14.4 mL) とビス（2— ォキソ一3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド （4.18 g) を加え 、 室温で 20時間攪拌した。'反応液を濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣をクロ 口ホルムに溶解した。 この溶液を 10%塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽 和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮し結晶を得た。 これをクロ口ホルム—へキサン混液にて再結晶し、 無 色結晶としてメチル 4_ ({[(4' 一フルォロ [1,1' —ビフエニル]一 4一 ィル）カルボニル]アミノ}メチル）ベンゾエー卜 (3.60 g， 収率 76%) を 得た。  To a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.88 g) and 4'-fluoro [Ι, Ι-biphenyl] -14-carboxylic acid (2.82 g) in dimethylformamide (80 niL) was added triethylamine (80 ml). 14.4 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (4.18 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. 'The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was dissolved in chloroform. This solution was washed sequentially with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crystals. This was recrystallized with a mixed solution of formaldehyde and hexane, and methyl 4 _ ({[(4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -14-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoate was obtained as an achromatic crystal. (3.60 g, yield 76%) was obtained.
mp. 194.6- 196.5 °C mp. 194.6-196.5 ° C
IR (KBr) cm—1 3279, 1720, 1630, 1550, 1524, 1283, 1103, 831, 76 0, 708 IR (KBr) cm— 1 3279, 1720, 1630, 1550, 1524, 1283, 1103, 831, 76 0, 708
ΐ丽 R (CDC13) δ 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, d， J=6.4Hz), 6.60 (1H， brs), 7.15 (2H, t, J=8.4Hz)， 7.43 (2H, d， J=8.4Hz), 7.57 (2H, d d， J=l.6, 5.6Hz)， 7.61 (2H, d， J=8.4Hz), 7.88 (2H, d， J=8.4Hz),ΐ 丽 R (CDC1 3 ) δ 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.60 (1H, brs), 7.15 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.57 (2H, dd, J = 1.6, 5.6Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz),
8.02 (2H, d， J=8.4Hz) 8.02 (2H, d, J = 8.4Hz)
13CNMR (100.4 MHz, CDC13) 044.04, 52.19, 115.8 (d, J=20.0 Hz) ， 1 3 CNMR (100.4 MHz, CDC1 3) 044.04, 52.19, 115.8 (d, J = 20.0 Hz),
127.1, 127.5, 127.6, 128.8, 129.9， 130.0, 132.6, 135.9, 143.3,127.1, 127.5, 127.6, 128.8, 129.9, 130.0, 132.6, 135.9, 143.3,
143.5 , 160.1 (d, J = 250 Hz), 163.9, 166.9. 143.5, 160.1 (d, J = 250 Hz), 163.9, 166.9.
EI— MS m/z 363 (M+), 199, 170. EI—MS m / z 363 (M +), 199, 170.
HR-MS 計算値 C22H18FN03: 363.1271; 実測値 363.1274. HR-MS calc C 22 H 18 FN0 3: 363.1271 ; Found 363.1274.
(第 2 A工程： 4一（{[(4， 一フルォロ [Ι,Γ —ビフエニル]一 4—ィル） 力ルポニル]アミノ}メチル）安息香酸）  (Step 2A: 4-({[(4,1-Fluoro [Ι, Γ-biphenyl] -14-yl) potrolponyl] amino} methyl) benzoic acid)
第 1A工程で得たメチル 4_({[(4' —フルォロ [1，1' —ビフエニル] 一 4—ィル）力ルポニル]アミノ}メチル）ベンゾェート (1.14 g) のテト ラヒドロフラン （17.5 DiL) 混液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （12.5 m L) を加えた後、 室温で 11時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフ ランを留去した後、 得られた水溶液に 10%塩酸水溶液を加えて、 pH 3に 調整し結晶を析出させた。 これを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4一（{[ (4， 一フルォロ [1，1' —ビフエ二ル]— 4—ィル）カルボニル]アミノ}メ チル）安息香酸 （0.90 g, 収率 83%) を得た。  Mixture of methyl 4 _ ({[(4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -14-yl) potassion] amino} methyl) benzoate (1.14 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17.5 DiL) To the mixture was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (12.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give colorless crystals of 4-({[(4,1-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-phenyl) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (0.90 g, yield Rate of 83%).
即. 267.3— 269.4 °C Immediately. 267.3— 269.4 ° C
IR (KBr) cnr1 3292, 3099, 2542, 1686, 1630, 1547, 1250, 1163, 8 29, 756, 669 IR (KBr) cnr 1 3292, 3099, 2542, 1686, 1630, 1547, 1250, 1163, 8 29, 756, 669
¾丽1 (DMS0-d6) (54.50 (2H, d, J-5.6 Hz), 7.23 (2H, d， J=7.2 Hz) , 7.32 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.75- 7.82 (6H, m) , 7.99 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.09 (1H, s) ¾ 丽 1 (DMS0-d 6 ) (54.50 (2H, d, J-5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.75-7.82 ( 6H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.09 (1H, s)
13CNMR (67.80 MHz, DMS0—d6) (542.5， 115.7 (d， J=20Hz), 126.4, 12 7.0, 127.8, 128.7, 129.3, 129.4, 132.7, 135.5, 141.6, 144.5， 16 W 13 CNMR (67.80 MHz, DMS0-d 6 ) (542.5, 115.7 (d, J = 20 Hz), 126.4, 12 7.0, 127.8, 128.7, 129.3, 129.4, 132.7, 135.5, 141.6, 144.5, 16 W
0.1-163.8 (d, J-250 Hz), 165.7, 167.0. 0.1-163.8 (d, J-250 Hz), 165.7, 167.0.
EI-MS m/z 349 (M+)， 181, 199, 170.  EI-MS m / z 349 (M +), 181, 199, 170.
HR-MS 計算値 C21H16FN03: 349.1114; 実測値 349.1118. HR-MS calc C 21 H 16 FN0 3: 349.1114 ; Found 349.1118.
(第 3 A工程： N—（4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}ベンジ ル）一 4' 一フルォロ [1，1， 一ビフエニル]一 4一力ルポキサミド） 第 2 A工程で得た 4— ({[(4' 一フルォロ [1，1， ーピフエニル]一 4—ィ ル）カルボニル]アミノ}メチル）安息香酸 （0.80 g) と〇一べンジルヒド ロキシルァミン塩酸塩 （0.55 g) のジメチルホルムアミド （14 mL) 混 液にトリェチルァミン （2.6 mL) とビス（2—ォキソ一 3_ォキサゾリジ ニル）ホスフィン酸クロリ ド （1.38 g) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濃縮し残渣を得た、 残渣をクロ口ホルムに懸濁させて 10分間攪拌した。 この懸濁液を濾過して無色結晶として N—（4一 {[ (ベン ジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジル）一 4' 一フルォロ [1, Γ ーピ フエニル]一 4一力ルポキサミド （0.41 g, 収率 40%) を得た。  (Step 3A: N— (4-{[(benzyloxy) amino] potassium} benzyl) -14'-Fluoro [1,1,1-biphenyl] -14-potassium lipoxamide In Step 2A The obtained 4-({[(4'-fluoro [1,1, -piphenyl] -14-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (0.80 g) and benzylhydroxylamine hydrochloride (0.55 g) Triethylamine (2.6 mL) and bis (2-oxo-l_3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.38 g) were added to a mixture of dimethylformamide (14 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was filtered and then concentrated to obtain a residue. The residue was suspended in a black hole form and stirred for 10 minutes. This suspension was filtered to give colorless crystals of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1-4'-fluoro [1, diphenylphenyl] -14-l-lupoxamide (0.41 g, yield 40%).
mp. 241.4- 243.7 X：  mp. 241.4-243.7 X:
IR ( r) cm—1 3321, 3206, 1634, 1520, 1495, 1367, 1279, 1244, 8 93, 860, 772 IR (r) cm— 1 3321, 3206, 1634, 1520, 1495, 1367, 1279, 1244, 8 93, 860, 772
1薩 R (DMSO— d6) 54.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.92 (2H, s), 7.29-7 .59 (8H, m), 7.71-7.98 (6H, m) , 8.01-8.12 (3H, m) , 9.16 (1H, t， J=5.7 Hz), 11.74 (1H, s) 1 R (DMSO- d 6 ) 54.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.92 (2H, s), 7.29-7.59 (8H, m), 7.71-7.98 (6H, m), 8.01- 8.12 (3H, m), 9.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.74 (1H, s)
13C匪 R (100.40 MHz, DMSO— d6) δ 42.3, 76.8, 115.5 (d, J=20 Hz,), 126.2, 126.8, 126.9, 127.5, 127.7, 128.0, 128.6， 128.7, 130.2, 130.5, 132.6, 135.6， 141.5, 143.1， 162.7 (d, J = 250 Hz,), 164.7, 165.5. 13 C Maraudal R (100.40 MHz, DMSO- d 6 ) δ 42.3, 76.8, 115.5 (d, J = 20 Hz,), 126.2, 126.8, 126.9, 127.5, 127.7, 128.0, 128.6, 128.7, 130.2, 130.5, 132.6 , 135.6, 141.5, 143.1, 162.7 (d, J = 250 Hz,), 164.7, 165.5.
FAB -MS m/z 455 (M+H+)， 307, 154, 137.  FAB-MS m / z 455 (M + H +), 307, 154, 137.
HR-MS 計算値 C28H24FN203: 455.1771; 実測値 455.1747. (第 4A工程： 4' 一フルオロー N— {4— [(ヒド HR-MS calc C 28 H 24 FN 2 0 3 : 455.1771; Found 455.1747. (Step 4A: 4 'monofluoro N— {4— [(
ル]ベンジル } [1, 1' ーピフエニル ]一 4—力ルポキサミド） [Benzyl]] [1,1'-piphenyl] -1-4-propoxamide)
第 3 A工程で得た N— (4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベ ンジル）ー4' 一フルォロ [1,1， 一ビフエ二ル]— 4—カルボキサミド （10 5 mg) のメタノール （30 mL) 懸濁液に 10% Pd/C (74 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 3時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた 後、 濾液を減圧濃縮し無色結晶として第 4 A工程： 4' 一フルオロー N— {4一 [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル } [1, Γ ービフエ二ル]— 4一力ルポキサミド （54 mg, 収率 68%) を得た。  N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -4 'monofluoro [1,1,1-biphenyl]-4-carboxamide obtained in Step 3A (10 5 mg) 10% Pd / C (74 mg) was added to a methanol (30 mL) suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to form colorless crystals. Step 4A: 4′-Fluoro-N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1, Γ -Biphenyl] -4 lipoxamide (54 mg, yield 68%) was obtained.
218.7 °C (dec) 218.7 ° C (dec)
IR (KBr) cm-1 3267, 3049, 2806, 1641, 1514, 1315, 1250, 1163, 8 29, 770, 739 IR (KBr) cm -1 3267, 3049, 2806, 1641, 1514, 1315, 1250, 1163, 8 29, 770, 739
1顧 R (DMSO— d6) (54.54 (2H, d， J = 5.7 Hz), 7.29- 7.44 (4H, m) , 1顧R (DMSO- d 6) (54.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.29- 7.44 (4H, m),
7.70- 7.92 (6H, m) , 8.00 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.70- 7.92 (6H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.1 Hz)
13CNMR (67.80 Mz， DMSO— d6) δ 42.3, 115.5 (d, J = 20Hz), 126.1, 12 6.6， 126.7， 127.6, 128.7, 132.6, 135.5, 141.4, 142.6, 161.9 (d, 1 3 CNMR (67.80 Mz, DMSO- d 6) δ 42.3, 115.5 (d, J = 20Hz), 126.1, 12 6.6, 126.7, 127.6, 128.7, 132.6, 135.5, 141.4, 142.6, 161.9 (d,
J = 250 Hz,), 164.7, 165.5. J = 250 Hz,), 164.7, 165.5.
ESI— MS m/z 365 (M+H+) 実施例 1 3 ESI—MS m / z 365 (M + H + ) Example 1 3
N— {4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベ , Γ ービフエニル ]ー2—力ルポキサミド
Figure imgf000072_0001
N— {4- [(hydroxyamino) potassyl] be, di-biphenyl] -2-potassulfoxamide
Figure imgf000072_0001
(第 1 A工程： メチル 4_{[([1,Γ ーピフエ二ル]— 2—ィルカルポ二 ル）ァミノ]メチル }ベンゾェート） (Step 1A: Methyl 4 _ {[([1,1-piphenyl] -2-ylcarboxy) amino] methyl} benzoate)
メチル 4— (アミノメチル）ベンゾェ一ト塩酸塩 （2.00 g) と 2—ビフ ェニルカルボン酸 （2.00 g) のジクロロメタン （22 mL) 混液に、 トリ ェチルァミン （4.1 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これを酢酸ェチルで再結晶 し無色結晶としてメチル 4_{[([1,1' ーピフエニル]一 2—ィルカルポ ニル）ァミノ]メチル }ベンゾェ一ト （2.20 g, 収率 64%) を得た。  To a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.00 g) and 2-biphenylcarboxylic acid (2.00 g) in dichloromethane (22 mL) was added triethylamine (4.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. did. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4 _ {[([1,1'-piphenyl] -12-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (2.20 g, yield 64%) as colorless crystals.
mp. 157.0- 158.0°C mp.157.0- 158.0 ° C
IR (KBr) cm—13282, 3029， 2952, 1717, 1648, 1529, 1432, 1278, 11 10, 1019， 745, 700 ， 544 IR (KBr) cm— 1 3282, 3029, 2952, 1717, 1648, 1529, 1432, 1278, 11 10, 1019, 745, 700, 544
Ή NMR (CDC13) δ 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, d， J = 5.8 Hz), 5.51 (1H， brs)， 6.91-7.88 (13H， m) . Ή NMR (CDC1 3) δ 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.51 (1H, brs), 6.91-7.88 (13H, m).
(第 2 A工程： 4一 {[([1， 1， —ビフエ二ル]— 2—ィルカルポニル）アミ ノ]メチル }安息香酸）  (Step 2A: 4-([[[1,1 ,,-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
第 1 A工程で得たメチル 4一 ービフエニル]一 2—ィルカル ポニル）ァミノ]メチル }ベンゾェート （2.1 g) のテトラヒドロフラン （ 11 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （18 mL) を加えた後、 室温 で 12時間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得 られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 PH 3に調整し結晶を析出させ た。 これを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4— {[([1，1' —ビフエニル] 一 2—ィルカルポニル）ァミノ]メチル }安息香酸 （1.95 g, 収率 97%) を 得た。 To a solution of methyl 4- (1-biphenyl) -12-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (2.1 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (11 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (18 mL). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous solution of hydrochloric acid was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3 to precipitate crystals. Was. This was collected by filtration and dried to give 4-{[([1,1'-biphenyl] -12-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.95 g, yield 97%) as colorless crystals.
mp. 167.0- 168.0 。C mp. 167.0-168.0. C
IR (KBr) cm一1 3294, 3060, 2673, 1672, 1641, 1577, 1527, 1427, 13 17, 1243, 1181, 1122, 923, 751, 701, 548 IR (KBr) cm 1 3294, 3060, 2673, 1672, 1641, 1577, 1527, 1427, 13 17, 1243, 1181, 1122, 923, 751, 701, 548
'Η匪 R (CDC13) (54.34 (2H, d， J=6.0 Hz), 7.11-7.82 (13H, m) , 8. 72 (1H, t, J-6.0 Hz). 'Eta negation R (CDC1 3) (54.34 ( 2H, d, J = 6.0 Hz), 7.11-7.82 (13H, m), 8. 72 (1H, t, J-6.0 Hz).
(第 3 A工程： N— (4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}べンジ ル） [1,1， ービフエニル]一 2—力ルポキサミド）  (Step 3A: N— (4 — {[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,1, -biphenyl] -12-caprolepoxamide)
第 2 A工程で得た 4一 {[([1，1' —ビフエニル]一 2—ィルカルポニル） ァミノ]メチル }安息香酸 （1.00 g) と〇—ベンジルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （0.48 g) のジクロロメタン （40 mL) 混液にトリェチルァミン (1.80 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク ロリ ド （0.80 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 溶液、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後減圧濃縮した。 これを酢酸ェチルで再結晶して無色結晶とし て N—（4_{ [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジル） [1， Γ —ビ フエニル]一 2—力ルポキサミド （0.72 g， 収率 55%) を得た。  4-([([1,1'-Biphenyl] -12-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.00 g) and 〇-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.48 g) obtained in step 2A in dichloromethane (40 mL) To the mixture was added triethylamine (1.80 mL) and bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.80 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of N- (4 _ {[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,]-biphenyl] -12-caproloxamide (0.72 g, yield 55%). %).
mp. 150.0-151.0 °C mp.150.0-151.0 ° C
IR (KBr) cm"13270, 1650, 1514, 1493, 1492, 1307, 1030, 898, 741 , 695, 621, 545, 483 IR (KBr) cm " 1 3270, 1650, 1514, 1493, 1492, 1307, 1030, 898, 741,, 695, 621, 545, 483
'Η丽 R (CDCI3) (54.32 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.94 (2H, s)， 7.09-7.6 4 (14H, m), 8.70 (1H, t, J=6.0 Hz), 11.72 (1H， brs).  'Η 丽 R (CDCI3) (54.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (2H, s), 7.09-7.6 4 (14H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.72 (1H, brs).
(第 4 A工程： N— {4一 [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル } [1, 1 ， ービフエニル]一 2—力ルポキサミド） 第 3 A工程で得た N— (4— { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベ ンジル） [1，Γ ービフエニル]一 2—力ルポキサミド （0.50 g) のメタノ ール （39 mL) 溶液に 10% Pd/C (143 mg) を加えて、 水素気流下、 室温 で 12時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃 縮し無色結晶として N— {4一 [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル } [1，Γ ービフエニル]一 2_カルポキサミド （0.12 g， 収率 99%) を得た mp. 183.0- 183.5°C (Step 4A: N- {4-[[hydroxyamino] carbonyl] benzyl] [1,1, -biphenyl] -12-caproloxamide) A solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,1-biphenyl] -12-force lipoxamide (0.50 g) obtained in Step 3A in methanol (39 mL) To the mixture was added 10% Pd / C (143 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1, biphenyl] -12-carpoxamide as colorless crystals. 0.12 g, yield 99%) mp. 183.0-183.5 ° C
IR (KBr) cm-13262, 3057, 2861, 1626, 1521, 1425, 1310, 1246, 11 59, 1015, 899, 744, 696 IR (KBr) cm- 1 3262, 3057, 2861, 1626, 1521, 1425, 1310, 1246, 11 59, 1015, 899, 744, 696
丽 R (CDC13) δ4.31 (2H, d， J-6.0 Hz), 7.07- 7.64 (13H, m) , 8. 70 (1H， t， J=6.0 Hz), 8.98 (1H, brs), 11.16 (1H, brs). 丽R (CDC1 3) δ4.31 (2H , d, J-6.0 Hz), 7.07- 7.64 (13H, m), 8. 70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.98 (1H, brs), 11.16 (1H, brs).
ESI— MS m/z 347 (M+H+) 実施例 14 ESI—MS m / z 347 (M + H +) Example 14
N—ヒドロキシー 4— {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベンズァ 5ド、
Figure imgf000074_0001
N-hydroxy-4-{{(phenylsulfonyl) amino] methyl} benz
Figure imgf000074_0001
(第 1 A工程： メチル 4一 {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベ ンゾエー卜）  (Step 1A: Methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate)
メチル 4— (アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩 （2.00 g) とべンゼ ンスルフォニルクロリド （1.70 g) のテトラヒドロフラン （50 mL) 混 液に、 トリェチルァミン （2.7 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した 。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これを酢酸ェチ ルで再結晶し無色針状晶としてメチル 4一 { [(フエニルスルフォニル）ァ ミノ]メチル }ベンゾェート （3.0 g， 収率 99%) を得た。 Triethylamine (2.7 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.00 g) and benzenesulfonyl chloride (1.70 g) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. . The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (3.0 g, yield 99%) as colorless needles.
即. 120.0- 120.5 。C Immediately. 120.0-120.5. C
IR (KBr) cm"13252, 2954, 1697, 1434, 1334, 1283, 1157, 895， 757 , 585 IR (KBr) cm " 1 3252, 2954, 1697, 1434, 1334, 1283, 1157, 895, 757, 585
(第 2 Α工程： 4— { [(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }安息香酸 (Step 2—4 — {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid
) )
第 1 A工程で得たメチル 4_{ [(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチ ル}ベンゾェート （3.0 g) のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （32 mL) を加えた後、 室温で 6時間攪拌した。 反 応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 - 得られた水溶液に 1 M塩 酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 これを濾取、 乾燥 させ無色結晶として 4— {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }安息 香酸 （2.90 g, 収率 99%) を得た。  To a solution of methyl 4 _ {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (20 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (32 mL). For 6 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, 1-hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (2.90 g, yield 99%) as colorless crystals.
mp. 204.2- 205.0 °C mp. 204.2-205.0 ° C
IR (KBr) cm-13283, 2875, 2671, 2548, 1686, 1611, 1425, 1290, 11 56, 856, 721, 553 IR (KBr) cm- 1 3283, 2875, 2671, 2548, 1686, 1611, 1425, 1290, 11 56, 856, 721, 553
丽 R (DMS0-d6) 54.06 (2H, d) , 7.34- 7.37 (2H， m) , 7.54-7.66 (3H, m), 7.72- 7.87 (4H, m) 丽 R (DMS0-d 6 ) 54.06 (2H, d), 7.34- 7.37 (2H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 7.72- 7.87 (4H, m)
(第 3 A工程： N— (ベンジルォキシ）一 4_{[ (フエニルスルフォニル）ァ ミノ]メチル }べンズアミド）  (Step 3A: N— (benzyloxy) -14 _ {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
第 2 A工程で得た 4一 {[ (フヱニルスルフォニル）ァミノ]メチル }安息 香酸 （1.00 g) と 0—ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （0.55 g) のジクロロメタン （7 mL) 混液にトリェチルァミン （0.5 mL) とビス（ 2—ォキソ—3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド （0.96 g) を 加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の 順番に洗浄した。 得られた溶液は無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮 した。 これを酢酸ェチルで再結晶して無色結晶として N— (ベンジルォキ シ）ー4一 {[ (フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベンズアミ ド （1.3 g, 収率 39 ) を得た。 Triethylamine was added to a mixture of 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.00 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.55 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (7 mL). (0.5 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.96 g) The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (1.3 g, yield 39) as colorless crystals.
mp. 165.2- 165.9 °C mp. 165.2-165.9 ° C
IR (KBr) cm— 13316, 3163, 2876, 1656, 1454, 1326, 1162, 1073, 86 4, 688， 587 IR (KBr) cm— 1 3316, 3163, 2876, 1656, 1454, 1326, 1162, 1073, 86 4, 688, 587
^醒 R (DMS0-d6) (54.03 (2H, d) , 4.917 (2H, s)， 7.30- 7.47 (7H, m ), 7.55- 7.67 (5H, m), ^ Awake R (DMS0-d 6 ) (54.03 (2H, d), 4.917 (2H, s), 7.30- 7.47 (7H, m), 7.55- 7.67 (5H, m),
7.79- 7.83 (2H， m) 7.79- 7.83 (2H, m)
(第 4 A工程： N—ヒドロキシー 4一 { [(フエニルスルフォニル）ァミノ] メチル }べンズアミド）  (Step 4A: N-hydroxy-41 {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
第 3 A工程で得た N—（ベンジルォキシ）一 4一 {[ (フエニルスルフォ二 ル）ァミノ]メチル }べンズアミド （0.50 g) のメタノール （36 mL) 溶 液に 10% Pd/C (54 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 12時間攬拌した 。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し無色結晶とし て N—ヒドロキシー 4一（[(フエニルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベンズ アミド （0.36 g, 収率 93%) を得た。 、 即. 166.2- 166.6°C  10% Pd / C (54 mg) in a solution of N- (benzyloxy) -141-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.50 g) obtained in Step 3A in methanol (36 mL) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a stream of hydrogen. After filtering off Pd / C from the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-41-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.36 g, yield 93%) as colorless crystals. 166.2- 166.6 ° C
IR (KBr) cm一1 3320, 2867, 1630, 1571, 1445, 1322, 1155, 1062, 86 0, 682, 550 IR (KBr) cm 1 3320, 2867, 1630, 1571, 1445, 1322, 1155, 1062, 86 0, 682, 550
Ή NMR(DMS0-d6) 54.02 (2Η, d) , 7.28-4-7.31 (2H, m), 7.54—7.6 7 (5H, m), 7.79- 7.83 (2H, m)， 8.21 (2H, m), 8.98 (1H, s), 11.1 5 (1H, s) Ή NMR (DMS0-d 6 ) 54.02 (2Η, d), 7.28-4-7.31 (2H, m), 7.54-7.67 (5H, m), 7.79- 7.83 (2H, m), 8.21 (2H, m ), 8.98 (1H, s), 11.1 5 (1H, s)
ESI - MS m/z 307 (M+H+) , 329 (M+Na+) . 実施例 1 5 ESI-MS m / z 307 (M + H +), 329 (M + Na + ). Example 15
N-ヒドロキシ _4—{ [(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベン ズアミド
Figure imgf000077_0001
N-hydroxy_4 -— {[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide
Figure imgf000077_0001
(第 1 A工程： メチル 4— {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル (Step 1A: Methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl
}べンゾエート） } Venzoate)
メチル 4一（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩 （3.00 g) と 2—ナフ タレンスルフォニルク口リ ド (3.28 g) のテトラヒドロフラン (75 mL ) 混液に、 トリェチルァミン （4.0 mL) を加えて、 室温で 15時間攪拌し た。 反応液を 1 M塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄 した。 溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これを酢酸 ェチルで再結晶し無色針状晶としてメチル 4一 {[(2—ナフチルスルフォ ニル）ァミノ]メチル }ベンゾエー卜 (4.36 g, 収率 67%) を得た。  Triethylamine (4.0 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (3.00 g) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (3.28 g) in tetrahydrofuran (75 mL), and the mixture was added at room temperature for 15 hours. Stirred. The reaction solution was washed sequentially with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (4.36 g, yield 67%) as colorless needles.
mp. 139.2V mp.139.2V
IR (KBr) cm—1 3274, 2945, 1930, 1714, 1613, 1501, 1434, 1317, 12 72, 1155, 863, 665, 560, 479 IR (KBr) cm— 1 3274, 2945, 1930, 1714, 1613, 1501, 1434, 1317, 12 72, 1155, 863, 665, 560, 479
Ή NMR (DMS0-d6) δ 3.80 (3H, s)， 4.11 (2H, d， J = 6.0 Hz), 7.37-7 .40 (2H, m), 7.76- 7.73 (2H, m) , 7.78- 7.84 (2H, m) , 8.01-8.04 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m)， 8.33- 8.39 (2H, m) . Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.76- 7.73 (2H, m), 7.78- 7.84 (2H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m), 8.33- 8.39 (2H, m).
(第 2 A工程： 4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }安息香 酸）  (Step 2A: 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid)
第 1 A工程で得たメチル 4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メ チル }べンゾエート （4.0 g) のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （33 mL) を加えた後、 室温で 12時間攪拌した 。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 これを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4_ {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチ ル}安息香酸 （3.04 g， 収率 76%) を得た。 To a solution of methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (4.0 g) in tetrahydrofuran (20 mL) obtained in Step 1A was added. After adding an aqueous solution of M lithium hydroxide (33 mL), the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4 _ {[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (3.04 g, yield 76%) as colorless crystals.
即. 247.3- 247.7 ° Immediate. 247.3- 247.7 °
IR (KBr) cm—13258, 1691, 1611, 1578, 1325, 1153, 1060, 925, 812 , 666， 545, 476 IR (KBr) cm— 1 3258, 1691, 1611, 1578, 1325, 1153, 1060, 925, 812, 666, 545, 476
¾匪 R (DMS0-d6) (54.10 (2H, d， J=6.3 Hz), 7.35-8.14 (11H, m) , 8.35 (1H, brs), 8.42 (1H, s). Marauder R (DMS0-d 6 ) (54.10 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.35-8.14 (11H, m), 8.35 (1H, brs), 8.42 (1H, s).
(第 3 A工程： N— (ベンジルォキシ）— 4_ {[(2_ナフチルスルフォニル )ァミノ]メチル }ベンズアミド）  (Step 3A: N— (benzyloxy) —4 _ {[(2_naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
第 2 A工程で得た 4— {[(2_ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }安 息香酸 （2.00 g) と〇_ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （0.93 g ) のジクロロメタン （28 mL) 混液にトリェチルァミン (3.2 mL) とピ ス（2—ォキソ _3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸ク口リ ド （1.60 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液、 飽和食塩水 の順番に洗浄した。 得られた溶液は無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃 縮した。 これを酢酸ェチルで再結晶して無色結晶として N— (ベンジルォ キシ）一4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }べンズアミド (0.59 g, 収率 46%) を得た。  To a mixture of 4-{[(2_naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (2.00 g) and 〇_benzylhydroxylamine hydrochloride (0.93 g) obtained in step 2A in dichloromethane (28 mL) Triethylamine (3.2 mL) and pyridine (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride (1.60 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The obtained solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (benzyloxy) 141-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.59 g, yield 46%) as colorless crystals.
即. 177.3- 178.2 °C Immediate. 177.3-178.2 ° C
IR (KBr) cm— 13302, 3174， 1659, 1573, 1489, 1322, 1129, 1017, 86 7, 745, 660, 546, 476 IR (KBr) cm— 1 3302, 3174, 1659, 1573, 1489, 1322, 1129, 1017, 86 7, 745, 660, 546, 476
lH NMR (DMS0-d6) δ 4.16 (2H, s) , 4.94 (2H, s) , 7.28-8.01 (12H, m), 8.35 (1H， s) . (第 4 A工程： N—ヒドロキシー 4— {[(2_ナフチルスルフォニル）アミ ノ]メチル }べンズアミ ド） 1H NMR (DMS0-d 6 ) δ 4.16 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.28-8.01 (12H, m), 8.35 (1H, s). (Step 4A: N-hydroxy-4 -— {[(2_naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
第 3 A工程で得た N—（ベンジルォキシ）—4一 {[(2—ナフチルスルフォ ニル）ァミノ]メチル }ベンズァミ ド （0.40 g) のメタノール （32 mL) 溶液に 10% Pd/C (111 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 12時間攪拌 した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し無色結晶 として N—ヒドロキシ一 4一 {[(2—ナフチルスルフォニル）ァミノ]メチル }ベンズァミド （0.24 g， 収率 76%) を得た。  10% Pd / C (111%) was added to a solution of N- (benzyloxy) -4-I-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.40 g) obtained in Step 3A in methanol (32 mL). mg), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-1-{{((2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.24 g, yield 76%) as colorless crystals. I got
即. 178.5— 179.1 °C Immediate. 178.5— 179.1 ° C
IR (KBr) cm— 13251， 1631, 1571, 1542, 1442, 1323, 1150, 1061, 88 9, 665, 553, 484 IR (KBr) cm- 1 3251, 1631, 1571, 1542, 1442, 1323, 1150, 1061, 88 9, 665, 553, 484
Ή NMR (DMS0-d6) 54.06 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.30-8.31 (11H, m) , 8.97 (1H, brs), 11.13 (1H， brs). Ή NMR (DMS0-d 6 ) 54.06 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.30-8.31 (11H, m), 8.97 (1H, brs), 11.13 (1H, brs).
ESI— MS m/z 357 (M+H+) 実施例 1 6 ESI—MS m / z 357 (M + H + ) Example 16
4- ({[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル]アミノ}メチル）一N—ヒド ド、  4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydrido,
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
(第 1 B工程： メチル 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]ァ ミノ }メチル）ベンゾエー卜）  (Step 1B: Methyl 4-({[(1-adamantylamino) potrol] amino} methyl) benzoate)
トリホスゲン （0.58 g) をジクロロメタシ (40ml) に溶解し、 この溶 液に炭酸ナトリウム 1.60 gの水溶液 （75 mL) を加えて激しく撹拌し た。 この混合液にメチル 4一（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩 （1.00 g) のジクロロメタン （75 mL) 溶液を加えて、 室温で 1時間攪拌した 。 得られたイソシアナ一ト混液に 1— Adamantanamine (1.62 g) のメタ ノール （40 mL) 溶液を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液の溶媒 を留去した後水層をクロ口ホルムで 3回抽出し、 クロ口ホルム層を 1 M 塩酸水溶液、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した。 溶液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 これにより無色結晶としてメ チル 4一 ({[(1ーァダマンチルァミノ）力ルポニル]アミノ}メチル）ベン ゾェ一ト （1.79 g, 収率 96%) を得た。 Dissolve triphosgene (0.58 g) in dichlorometasi (40 ml), add 1.60 g of an aqueous solution of sodium carbonate (75 mL) to this solution, and stir vigorously. Was. A solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1.00 g) in dichloromethane (75 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 1-Adamantanamine (1.62 g) in methanol (40 mL) was added to the obtained isocyanate mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent of the reaction solution, the aqueous layer was extracted three times with chloroform, and the chloroform layer was washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in that order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a result, methyl 4-({[(1-adamantylamino) potassium propyl] amino} methyl) benzoate (1.79 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals.
mp. 122.0- 123.0 °C mp. 122.0-123.0 ° C
IR (KBr) cm-1 3369, 3311, 2904, 1718， 1629, 1564, 1437, 1278, 12 40, 1104, 753, 670 IR (KBr) cm -1 3369, 3311, 2904, 1718, 1629, 1564, 1437, 1278, 12 40, 1104, 753, 670
Ή NMR(DMS0-d6) (51.60 (6H, ) , 1.82- 1.83 (1H, m) , 1.87- 1.88 ( 4H, m), 1.99 (3H, i) , 3.31 (3H, s) , 4. 1 (2H, d) , 5.67 (1H, s) , 6.17 (1H， t), 7.34- 7.37 (2H， m) , 7.89- 7.93 (2H, m) Ή NMR (DMS0-d 6 ) (51.60 (6H,), 1.82- 1.83 (1H, m), 1.87-1.88 (4H, m), 1.99 (3H, i), 3.31 (3H, s), 4.1 (2H, d), 5.67 (1H, s), 6.17 (1H, t), 7.34- 7.37 (2H, m), 7.89- 7.93 (2H, m)
(第 2 B工程： 4一（{[(1ーァダマンチルァミノ）カルボニル]アミノ}メ チル）安息香酸）  (Step 2B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid)
第 1 B工程で得たメチル 4一（{[(1ーァダマンチルァミノ）カルポニル ]ァミノ }メチル）ベンゾェ一卜 (1.79 g) のテトラヒドロフラン (10 m L) 溶液に 1 M 水酸化リチウム水溶液 （16 mL) を加えた後、 室温で 4時 間攪拌した。 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた 水溶液に 1 M塩酸水溶液を加えて、 pH 3に調整し結晶を析出させた。 こ れを濾取、 乾燥させ無色結晶として 4一（{[(1ーァダマンチルァミノ）力 ルポニル]アミノ}メチル）安息香酸 （1.34 g， 収率 79%) を得た。  To a solution of methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoate (1.79 g) obtained in Step 1B in tetrahydrofuran (10 mL) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide. (16 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained aqueous solution to adjust the pH to 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-({[(1-adamantylamino) propionyl] amino} methyl) benzoic acid (1.34 g, yield 79%) as colorless crystals.
即. 122.0- 123.0 Immediately.122.0-123.0
IR (KBr) cm"13502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 12 35, 764 IR (KBr) cm " 1 3502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 12 35, 764
'Η應 R (CD30D) δ 1.70- 1.72 (5Η, m), 1.92- 1.94 (1Η, m), 1.98-1 .99 (5H, in), 2.05 (3H, m) , 4.32 (2H， s)， 7.34- 7.38 (2H， ) , 7. 95 - 7.99 (2H， m) 'R (CD 3 0D) δ 1.70- 1.72 (5Η, m), 1.92- 1.94 (1Η, m), 1.98-1.99 (5H, in), 2.05 (3H, m), 4.32 (2H, s), 7.34-7.38 (2H,), 7.95-7.99 (2H, m)
(第 3 B工程： 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]アミノ}メ チル）一 N— (ベンジルォキシ）ベンズアミド）  (Step 3B: 4-({[(1-adamantylamino) potrolponyl] amino} methyl) -1-N- (benzyloxy) benzamide)
第 2 B工程で得た 4— ({[(1ーァダマンチルァミノ）力ルポニル]ァミノ }メチル）安息香酸 （0.30 g) と〇一ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 (0.19 g) のジクロロメタン （15 mL) 混合液にトリェチルァミン （0. 42 mL) とビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （0.85 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水溶液 、 飽和食塩水の順番に洗浄した。 得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧濃縮して無色結晶として 4— ({[(1ーァダマンチルァミノ）力 ルポニル]アミノ}メチル）一 N—（ベンジルォキシ）ベンズアミド （0.51 g ， 収率 78%) を得た。  4-({[(1-adamantylamino) potassylamino) methyl) benzoic acid (0.30 g) obtained in step 2B and 〇-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.19 g) in dichloromethane ( (15 mL) Triethylamine (0.42 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.85 g) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give colorless crystals of 4-({[(1-adamantylamino) propionyl] amino} methyl) -1-N- (benzyloxy) benzamide (0.51 g, (78% yield).
mp. 200.1 - 200.9 °C mp. 200.1-200.9 ° C
IR (KBr) cm—1 3356, 2905, 1685, 1626， 1560, 1292, 1089, 1016， 8 93, 746, 629 IR (KBr) cm— 1 3356, 2905, 1685, 1626, 1560, 1292, 1089, 1016, 893, 746, 629
(第 4 B工程： 4一 ({[(1ーァダマンチルァミノ）力ルポニル]アミノ}メ チル）一N—ヒドロキシベンズアミド）  (Step 4B: 4-({[(1-adamantylamino) potrolponyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide)
第 3 B工程で得た 4一（{[(1—ァダマンチルァミノ）力ルポニル]ァミノ }メチル）一N—（ベンジルォキシ）ベンズアミド （0.19 g) のエタノール Ethanol of 4-({[(1-adamantylamino) potrolponyl] amino} methyl) -1-N- (benzyloxy) benzamide (0.19 g) obtained in Step 3B
(16 mL) 溶液に 10% Pd/C (56 mg) を加えて、 水素気流下、 室温で 12 時間攪拌した。 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （CHC13： MeOH=20 : 1) により精製して、 無色結晶として 4ー（{[(1—ァダマンチルァミノ） カルボニル]アミノ}メチル）一 N—ヒドロキシベンズアミド （0.12 g, 収率 78 ) を得た。 (16 mL) 10% Pd / C (56 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removal by filtration Pd / C from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (CHC1 3: MeOH = 20: 1) to give 4-as colorless crystals ({[(1—adamantylamino) [Carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide (0.12 g, yield 78) was obtained.
即. 164.0- 178.5 : Immediately.164.0- 178.5:
IR (KBr) cm"1 3448, 3340, 2918, 1650, 1602, 1555, 1451, 1357, 1 161, 1036, 902, 838, 739, 608， 532, 466 IR (KBr) cm " 1 3448, 3340, 2918, 1650, 1602, 1555, 1451, 1357, 1 161, 1036, 902, 838, 739, 608, 532, 466
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.59 (5H, m) , 1.85- 1.54 (5H, m) , 1.98 (3H, m ), 2.34 (1H, m), 5.13 (2H, m)， 7.23- 7.25 (2H, m) , 7.63- 7.66 ( 2H, m) Ή NMR (DMS0-d 6 ) δ 1.59 (5H, m), 1.85- 1.54 (5H, m), 1.98 (3H, m), 2.34 (1H, m), 5.13 (2H, m), 7.23- 7.25 ( 2H, m), 7.63- 7.66 (2H, m)
ESI— MS m/z 344 (M+H+) 実施例 1 Ί  ESI—MS m / z 344 (M + H +) Example 1 Ί
N_{4 - [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル卜 3 -キノリンカルポキ サミド  N_ {4-[(Hydroxyamino) potrolponyl] benzyl 3-quinolinecarboxamide
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
(第 1A工程： メチル 4一 {[(3—キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル } ベンゾエー卜）  (Step 1A: Methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
3 -キノリンカルボン酸（0.69 g)と H0NB(0.71 g)のジメチルホルムァ ミ ド（12 ml)混液に、 DCC (0.82 g)を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 この反応により得られた懸濁液を懸濁液 Aとした。 一方、 メチル 4- (ァ ミノメチル）ベンゾェ一ト塩酸塩（0.80 g)のジメチルホルムアミ ド（12 ml)溶液に、 トリェチルァミン（0.54 ml)を混合し、 得られた懸濁液を懸 濁液 Bとした。 前記懸濁液 Aと懸濁液 Bとを混合した後、 室温で 20時間攪 拌した。 この反応液に酢酸ェチル（40 ml)を加え、 析出したジシクロへ キシル尿素をろ過して除去した後、 得られたろ液を減圧濃縮した。 この 濃縮残渣にクロ口ホルム（200 ml)を加えて溶解し、 この溶液を蒸留水で 洗浄した。 得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 そ の残渣を酢酸ェチルで再結晶した。 これにより無色結晶としてメチル 4- {[(3 -キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル }ベンゾェート （1.17 g， 収率 91%)を得た。 DCC (0.82 g) was added to a mixture of 3-quinolinecarboxylic acid (0.69 g) and H0NB (0.71 g) in dimethylformamide (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as suspension A. On the other hand, triethylamine (0.54 ml) was mixed with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (0.80 g) in dimethylformamide (12 ml), and the resulting suspension was added to suspension B. And After mixing the suspension A and the suspension B, the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Ethyl acetate (40 ml) was added to the reaction solution, and the After the xylurea was removed by filtration, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved by adding chloroform (200 ml), and the solution was washed with distilled water. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate. As a result, methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (1.17 g, yield 91%) was obtained as colorless crystals.
mp. 153.7-157.3 °C mp.153.7-157.3 ° C
IR (KBr) cm—1 3215, 1722, 1630, 1531, 1499, 1433, 1277, 1238, 11 88， 1109, 1020, 760 IR (KBr) cm— 1 3215, 1722, 1630, 1531, 1499, 1433, 1277, 1238, 1188, 1109, 1020, 760
丽 R (399.65 MHz, CDC13) δ 3.91 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.43-8.15 (8H, m) , 8.63(1H, d, J=2.0 Hz), 9.30(1H, d, J=2.0 Hz) MS (ESI) m/z 321 (M+H+) 丽R (399.65 MHz, CDC1 3) δ 3.91 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.43-8.15 (8H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.0 Hz) MS (ESI) m / z 321 (M + H + )
HR-MS 計算値 C19HnN203： 321.1239; 実測値 321.1262. HR-MS calc C 19 H n N 2 0 3 : 321.1239; Found 321.1262.
(第 2 A工程： 4-{[(3-キノリ二ルカルポニル）ァミノ]メチル }安息香酸 (Step 2A: 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid
) )
第 1 A工程で得たメチル 4 - {[(3-キノリニルカルポニル）ァミノ]メチ ル}ベンゾエート （0.80 g)のテトラヒドロフラン（16 ml)溶液に、 1 M 水酸化リチウム水溶液（10 ml)を加えた後、 室温で 19時間攪拌した。 反 応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 得られた水溶液に 10% 塩 酸水溶液を滴下し、 弱酸性 （pH4. 0) に調整して、 結晶を析出させ た。 この結晶を濾取、 乾燥させ、 無色結晶として 4- {[(3-キノリニルカ ルポニル）ァミノ]メチル }安息香酸（0.75 g, 収率 98%)を得た。  To a solution of methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (0.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (16 ml) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (10 ml). After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise to the resulting aqueous solution, and the mixture was adjusted to weak acidity (pH 4.0) to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried to give colorless crystals of 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.75 g, 98% yield).
即. 73.8-276.3 。C Immediately. 73.8-276.3. C
IR (KBr) cm—1 3331, 1688, 1651, 1502, 1319, 1290, 1242, 789. IR (KBr) cm— 1 3331, 1688, 1651, 1502, 1319, 1290, 1242, 789.
Ή NMR (399.65 MHz, DMSO - d6) δ 4.6 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.49-8.11 (Ή NMR (399.65 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.6 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.49-8.11 (
8H，m)， 8.89 (1H, s)， 9.33(1H, s) . MS (ESI) m/z 307 (M+H+) 8H, m), 8.89 (1H, s), 9.33 (1H, s). MS (ESI) m / z 307 (M + H +)
HR-MS 計算値 C18H15N203 ： 307.1083; 実測値 307.1095. HR-MS calc C 18 H 15 N 2 0 3 : 307.1083; Found 307.1095.
(第 3A工程 ： N- (4- { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジル） - 3 -キノリンカルポキサミ ド）  (Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -3-quinolinecarboxamide)
第 2 A工程で得た 4-{[ (3 -キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル }安息 香酸 （0.10 g) と 0-ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （52 mg) のジ メチルホルムアミ ド （3.7 mL) 混液に、 トリェチルァミン （0.044 mL ) 、 H0NB(58 mg)およびジシクロへキシルカルポジイミ ド（67 mg)を加 え、 室温で 17時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチル（5 mi)を加え、 析 出したジシクロへキシル尿素をろ過して除去した後、 ろ液を減圧濃縮し た。 この濃縮残渣をクロ口ホルム（50 ml)に溶かし、 この溶液を水で洗 浄した。 得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 その 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =34 : 1) にて精製した。 これにより無色結晶として N-(4-{[ (ベンジルォキ シ）ァミノ]力ルポ二ル}ベンジル） -3-キノリンカルポキサミ ド (36.2 mg, 収率 26%)を得た。  The 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.10 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (52 mg) obtained in Step 2A in dimethylformamide ( (3.7 mL) To the mixture was added triethylamine (0.044 mL), H0NB (58 mg) and dicyclohexylcarpoimide (67 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Ethyl acetate (5 mi) was added to the reaction solution, and the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in chloroform (50 ml), and the solution was washed with water. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (form: methanol = 34: 1). As a result, N- (4-{[(benzyloxy) amino] hydroxyl} benzyl) -3-quinolinecarpoxamide (36.2 mg, yield 26%) was obtained as colorless crystals.
mp. 193.4-195.6 °C mp. 193.4-195.6 ° C
IR (KBr) cm"1 3200, 1632, 1529, 1495, 1313, 1022, 745 IR (KBr) cm " 1 3200, 1632, 1529, 1495, 1313, 1022, 745
ΐ 丽 R (400 MHz, CDC13) δ 4.30 (2H, s)， 4.99 (2H, s), 7.36-8.12 (13H, m), 8.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.30 (1H， d， J=l.7 Hz). ΐ丽R (400 MHz, CDC1 3) δ 4.30 (2H, s), 4.99 (2H, s), 7.36-8.12 (13H, m), 8.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.7 Hz).
MS (ESI) m/z 412 (M+H+) . MS (ESI) m / z 412 (M + H +).
HR-MS 計算値 C25H22N303 ： 412.1661; 実測値 412.1683. HR-MS calc C 25 H 22 N 3 0 3 : 412.1661; Found 412.1683.
(第 4A工程 ： N-U- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル }- 3-キノ リンカルボキサミ ド）  (Step 4A: N-U-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide)
第 3工程で得た N- (4- { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジ ル） -3 -キノリンカルポキサミ ド （29 mg)のメタノール（10 ml)溶液に、 10% Pd/C(10 mg)を加えて、 水素気流下、 室温で 17時間攪拌した。 反応 液から Pd/Cを濾過して除去した後、 濾液を減圧濃縮し、 黄色結晶とし て N - U - [(ヒドロキシァミノ）力ルポエル]ベンジル卜 3 -キノリンカルポ キサミド（18.5 mg, 収率 82%)を得た。 In a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -3-quinolinecarpoxamide (29 mg) obtained in the third step in methanol (10 ml), 10% Pd / C (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction mixture by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-U-[(hydroxyamino) phenol] benzyltri-quinolinecarboxamide (18.5 mg, yield 82) as yellow crystals. %).
mp. 153.8-159.4 。C mp. 153.8-159.4. C
IR (KBr) cm"13070, 1700, 1649, 1535, 1308, 1016, 899 IR (KBr) cm " 1 3070, 1700, 1649, 1535, 1308, 1016, 899
丽 R (400 MHz, CD30D) 64.60 (2H, s)， 7.24-8.00 (8H, m) , 8.73丽R (400 MHz, CD 3 0D ) 64.60 (2H, s), 7.24-8.00 (8H, m), 8.73
(1H, s)， 9.18 (1H, s). (1H, s), 9.18 (1H, s).
MS (ESI) m/z 322 (M+H+) MS (ESI) m / z 322 (M + H +)
HR-MS 計算値 C18H16N303： 322.1192; 実測値 322.1181. 実施例 18 HR-MS calc C 18 H 16 N 3 0 3 :. 322.1192; Found 322.1181 Example 18
N-{4_ [(ヒドロキシアミノ）力ルポニル]ベンジル }-1Η -ィンド一ル- 3 -力 ルポキサミド  N- {4_ [(Hydroxyamino) -proponyl] benzyl} -1Η-indole-3- 3-potency Lupoxamide
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
(第 1A工程： メチル 4- {[(1H-インドール- 3 -ィルカルポニル）ァミノ] メチル }ベンゾェ一ト）  (Step 1A: Methyl 4-{[(1H-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
インド一ル- 3-カルボン酸（0.80 g)と H0NB(0.89 g)のジメチルホルム アミ ド（18 ml)混液に、 DCC(1.03 g)を加えて室温で 30分間攪拌した。 この反応により得られた懸濁液を懸濁液 Aとした。 一方、 メチル 4- (ァ ミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（1.0 g)のジメチルホルムアミ ド（18 m 1)溶液に、 トリエヂルァミン（0.68 ml)を混合して得られた懸濁液を懸 濁液 Bとした。 前記懸濁液 Aと懸濁液 Bとを混合した後、 室温で 24時間攪 拌した。 この反応液に酢酸ェチル（50 ml)を加え、 析出したジシクロへ キシル尿素を濾過して除いた後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮残 渣にクロ口ホルム（200 ml)を加えて溶解し、 この溶液を蒸留水および飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に洗浄した。 得られた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 その残渣をアセトンで再結晶すること によって、 無色結晶としてメチル 4- {[(1H -インドール- 3-ィルカルポ二 ル）ァミノ]メチル }ベンゾェート （0.16 g, 収率 22%)を得た。 DCC (1.03 g) was added to a mixture of indole-3-carboxylic acid (0.80 g) and H0NB (0.89 g) in dimethylformamide (18 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as suspension A. On the other hand, a suspension obtained by mixing trieduramine (0.68 ml) with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1.0 g) in dimethylformamide (18 ml) was mixed with suspension B. did. After mixing the suspension A and the suspension B, the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. Stirred. Ethyl acetate (50 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To the resulting concentrated residue was added chloroform (200 ml) to dissolve the solution, and the solution was washed with distilled water and an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate in that order. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetone to give methyl 4-{[(1H-indole-3-ylcarboxy) amino] methyl as colorless crystals. } Benzoate (0.16 g, yield 22%) was obtained.
mp. 183.2-190.1 °C mp. 183.2-190.1 ° C
IR (KBr) cnr1 3097, 1718, 1658, 1444, 1274, 765. IR (KBr) cnr 1 3097, 1718, 1658, 1444, 1274, 765.
MS (ESI) m/z 309 (M+H+) MS (ESI) m / z 309 (M + H + )
HR-MS 計算値 C18H17N203： 309.1239; 実測値 309.1244. HR-MS calc C 18 H 17 N 2 0 3 : 309.1239; Found 309.1244.
. (第 2 A工程： - { [ (1H-ィンドール- 3-ィルカルポニル）ァミノ]メチル } 安息香酸）  (Step 2A:-{[(1H-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
メチル 4- {[(1H -ィンドール- 3-ィルカルボニル）ァミノ]メチル }ベン ゾエート （0.90 g)のテトラヒドロフラン（18 ml)溶液に、 1 M 水酸化 リチウム水溶液（11.7 ml)を加えた後、 室温で 20時間攪拌した。 反応溶 液からテトラヒドロフランを留去した後、 10% 塩酸水溶液を加えて、 反 応液を弱酸性 （P H 4. 0 ) に調整し、 結晶を析出させた。 結晶を濾取 、 乾燥させ、 無色結晶として 4-{[(1Η -インド一ル- 3 -ィルカルポニル）ァ ミノ]メチル }安息香酸（0.70 g， 収率 81 %)を得た。  To a solution of methyl 4-{[(1H-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (0.90 g) in tetrahydrofuran (18 ml) was added a 1 M aqueous lithium hydroxide solution (11.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature. Stirred for 20 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust the reaction solution to be weakly acidic (pH 4.0) to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried to give 4-{[(1Η-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.70 g, yield 81%) as colorless crystals.
mp. 205.4-210.2 °C mp. 205.4-210.2 ° C
IR (KBr) cm—1 3197, 1703, 1546, 1442, 1315, 1217, 740. IR (KBr) cm— 1 3197, 1703, 1546, 1442, 1315, 1217, 740.
Ή 丽 R (400 MHz, CDC13) δ 4.55 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.08-8.07 (8H, m)， 8.50 (1H, s ), 11.57 (1H, s). Ή丽R (400 MHz, CDC1 3) δ 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.08-8.07 (8H, m), 8.50 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS (ESI) m/z 295 (M+H+) MS (ESI) m / z 295 (M + H +)
HR-MS 計算値 C17H15N203： 295.1083; 実測値 295.1078. (第 3A工程： N- (4- { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}ベンジル） - 1H-ィンドール- 3-力ルポキサミド） HR-MS calc C 17 H 15 N 2 0 3 : 295.1083; Found 295.1078. (Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] caprolponyl} benzyl) -1H-indole-3-caproloxamide)
4-{[ (1H-ィンドール- 3-ィルカルポニル）ァミノ]メチル }安息香酸（0.3 0 g)と 0 -ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩（0.16 g)のジメチルホル ムアミ ド（11 ml )混合液に、 トリェチルァミン（0.14 ml)、 H0NB ( 0.2 0 g)およびジシクロへキシルカルポジイミド（0.23 g)を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（15 ml)を加え、 析出したジシクロ へキシル尿素を濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮した。 濃縮残渣をク ロロホルム（100 ml)に溶かし、 この溶液を蒸留水で洗浄して、 得られた 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 その残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) にて精製 することによって、 無色結晶として N- (4- { [(ベンジルォキシ）ァミノ]力 ルポ二ル}ベンジル） -1H -インドール- 3-カルポキサミ ド（0.20 g,収率 7 4 %) を得た。  To a mixture of 4-{[(1H-indole-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.30 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.16 g) in dimethylformamide (11 ml) was added triethylamine. (0.14 ml), H0NB (0.20 g) and dicyclohexylcarboimide (0.23 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (15 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in chloroform (100 ml), the solution was washed with distilled water, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to give N- (4-{[(benzyloxy) amino] force propyl} benzyl) as colorless crystals. 1H-Indole-3-carboxamide (0.20 g, yield 74%) was obtained.
mp. 178.5-180.7°C mp. 178.5-180.7 ° C
IR (KBr) ciif1 3323, 3030, 2358, 2339, 1624, 1571, 1438, 1244, 10 87, 893, 752. IR (KBr) ciif 1 3323, 3030, 2358, 2339, 1624, 1571, 1438, 1244, 10 87, 893, 752.
丽 R (400 MHz, CDC13) δ 4.93 (2H， s), 4.83 (2H， s) , 6.04-8.00 ( 14H, 1) . 丽R (400 MHz, CDC1 3) δ 4.93 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.04-8.00 (14H, 1).
MS (ESI) m/z 400 (M+H+) MS (ESI) m / z 400 (M + H +)
HR-MS 計算値 C24H22N303： 400.1661; 実測値 400.1680. HR-MS calc C 24 H 22 N 3 0 3 : 400.1661; Found 400.1680.
(第 4 A工程： N-{4 - [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }-1Η -ィ ンドール- 3-力ルポキサミド）  (Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1Η-indole-3-caproloxamide)
N-(4-{ [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジル） -1H -ィンドー ル -3-力ルポキサミ ド（70 mg)のメ夕ノ一ル（20 ml)溶液に、 10% Pd/C(2 O mg)を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した。 反応液から Pd/C をろ過して除いた後、 その濾液を減圧濃縮することによって、 無色結晶 として N- {4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル }-1Η-ィンド一 ル- 3-力ルポキサミド（58 mg， 収率 99%)を得た。 To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1H-indole-3-hexanoloxamide (70 mg) in methanol (20 ml) was added 10% Pd / C (2 O mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. Pd / C from reaction solution Was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1Η-indole-3-caproloxamide (58 mg) as colorless crystals. , Yield 99%).
mp. 182.1-184.5°C mp. 182.1-184.5 ° C
IR (KBr) cm—1 3319, 1624, 1571, 1535, 1434, 1311, 1244, 1087, 10 45, 891. IR (KBr) cm— 1 3319, 1624, 1571, 1535, 1434, 1311, 1244, 1087, 10 45, 891.
丽 R (400 MHz, DMS0-d6) δ 4.46 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.00-8.10 (8H, m), 丽 R (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ 4.46 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.00-8.10 (8H, m),
8.44 (1H, s )， 8.94 (1H, s)， 11.52 (1H, s) . 8.44 (1H, s), 8.94 (1H, s), 11.52 (1H, s).
MS (ESI) m/z 310 (M+H+) . MS (ESI) m / z 310 (M + H +).
HR-MS 計算値 C17H16N303： 310.1192; 実測値 310.1176. 実施例 19 HR-MS calc C 17 H 16 N 3 0 3 :. 310.1192; Found 310.1176 Example 19
N-ヒドロキシ- 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ] -2-ナフトアミド
Figure imgf000088_0001
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide
Figure imgf000088_0001
(第 1 A工程： メチル 6- [(フエ二ルァセチル）アミノ] -2-ナフトエー 卜）  (Step 1A: Methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate)
メチル 6-アミノ— 2—ナフトェ一ト（3.00 g)とフエ二ルァセチルク口リ ド (2.2 mL)のジメチルホルムアミド (60 mL) 混液に卜リェチルアミン (8.3 mL) を加え、 12時間攪拌した。 その後、 反応液を濾過し、 濾液を 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をクロ口ホルム（200 ml)に溶かし、 こ の溶液を 1M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順 に洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 その残渣をクロ口ホルムとへキサンの混合溶液で再沈殿して、 無色 W Triethylamine (8.3 mL) was added to a mixture of methyl 6-amino-2-naphthoate (3.00 g) and dimethylacetamide (2.2 mL) in dimethylformamide (60 mL), and the mixture was stirred for 12 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (200 ml), and the solution was washed sequentially with 1M hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was reprecipitated with a mixed solution of chloroform and hexane to give a colorless liquid W
結晶としてメチル 6- [(フエ二ルァセチル）アミノ]- 2-ナフ トエート (1.29 g, 収率 79%)を得た。 Methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate (1.29 g, yield 79%) was obtained as crystals.
mp. 177.5-180.9 。C  mp. 177.5-180.9. C
IR (KBr) cm—1 3031, 1714, 1656, 1584, 1238, 1097, 775, 545 IR (KBr) cm— 1 3031, 1714, 1656, 1584, 1238, 1097, 775, 545
Ή NMR (399.65 MHz, CDC13) <53.38 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.95 (3H, s), Ή NMR (399.65 MHz, CDC1 3 ) <53.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.95 (3H, s),
7.33-8.20 (12H, m) , 8.50 (1H, s). 7.33-8.20 (12H, m), 8.50 (1H, s).
EI -MS m/z 319 (M+) , 201, 170, 91.  EI -MS m / z 319 (M +), 201, 170, 91.
HR-MS 計算値 C2()H17N03: 319.1208; 実測値 319.1207. HR-MS calc C 2 () H 17 N0 3 : 319.1208; Found 319.1207.
(第 2 A工程： 6 - [(フエ二ルァセチル）ァミノ]- 2 -ナフト酸）  (Step 2A: 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid)
第 1 A工程で得たメチル 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ] -2-ナフトェ ート（1.10 g)のテトラヒドロフラン（16 ml)溶液に 1 M 水酸化リチウム 水溶液（10 ml)を加えた後、 室温で 19時間攪拌した。 その反応溶液から テトラヒドロフランを留去した後、 10% 塩酸水溶液を滴下して反応液を 弱酸性にし、 結晶を析出させた。 この結晶を濾取した後、 乾燥させて無- 色結晶として 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ]- 2-ナフト酸（1.02 g， 収率 To a solution of methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate (1.10 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (16 ml) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (10 ml). The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise to make the reaction solution weakly acidic, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to give colorless crystals of 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid (1.02 g, yield
97%)を得た。 97%).
mp. 361.1-363.5  mp. 361.1-363.5
IR (KBr) cur1 3031, 1651, 1611, 1546, 1392, 1261, 925, 786.IR (KBr) cur 1 3031, 1651, 1611, 1546, 1392, 1261, 925, 786.
MR (399.65 MHz, CD30D) 54.45 (2H, s)， 7.94-8.98 (llH,m). MR (399.65 MHz, CD 3 0D ) 54.45 (2H, s), 7.94-8.98 (llH, m).
EI-MS m/z 305 (M+)， 187, 91, 4.  EI-MS m / z 305 (M +), 187, 91, 4.
HR-MS計算値 C19H15N03: 305.1052; 実測値 305.1025. HR-MS calc C 19 H 15 N0 3: 305.1052 ; Found 305.1025.
(第 3 A工程： N- (ベンジルォキシ）-6_ [(フエ二ルァセチル）アミノ] - 2 - ナフトアミド）  (Step 3A: N- (benzyloxy) -6 _ [(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide)
第 2 A工程で得た 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ]- 2-ナフト酸 （0.40 g) と 0-ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （250 mg) のジメチルホル ムアミ ド （7 mL) 混液にトリェチルァミン （0.73 mL) とビス（2-ォキ ソ- 3-ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリ ド （400 mg)を加え、 室温 で 17時間攪拌した。 この反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られ た濃縮残渣をクロ口ホルム（300 ml)に溶かし、 この溶液を 1M塩酸、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。 得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 その残渣をクロ口 ホルムとへキサンの混合溶液で再沈殿して、 無色結晶として N- (ベンジ ルォキシ）- 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ] -2-ナフトアミ ド（319 mg, 収 率 60%)を得た。 Triethylamine was added to a mixture of 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid (0.40 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (250 mg) in dimethylformamide (7 mL) obtained in Step 2A. (0.73 mL) and bis (2- Sodium-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (400 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (300 ml), and the solution was washed successively with 1M hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was reprecipitated with a mixed solution of chloroform and hexane to give N- (benzyloxy) -6-[(Fe Nilacetyl) amino] -2-naphthamide (319 mg, yield 60%) was obtained.
mp. 229.6-232.1 mp. 229.6-232.1
IR (KBr) cm—1 3292, 1643, 1537, 1313, 1228, 1028, 812, 696 IR (KBr) cm— 1 3292, 1643, 1537, 1313, 1228, 1028, 812, 696
Ή NMR (399.65 MHz, DMSO- d6) δ 3.31 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (2H， s), 7.22-8.36 (16H, m) , 10.55 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.85 (1H, s). EI -MS m/z 410 (M+)， 395, 304, 186, 91. Ή NMR (399.65 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.31 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (2H, s), 7.22-8.36 (16H, m), 10.55 (1H, t, J = 5.9 Hz) ), 11.85 (1H, s). EI -MS m / z 410 (M +), 395, 304, 186, 91.
HR - MS計算値 C25H22N203: 410.1630; 実測値 410.1640. HR-MS Calculated C 25 H 22 N 2 0 3 : 410.1630; Found 410.1640.
(第 4 A工程： N-ヒドロキシ- 6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ] -2 -ナフト アミド）  (Step 4A: N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide)
第 3 A工程で得た N- (ベンジルォキシ） -6- [(フエ二ルァセチル）アミ ノ]- 2-ナフトアミ ド（100 mg)のメタノール（30 ml)溶液に 10% Pd/C(50 mg)を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 17時間攪拌した。 この反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮して、 無色結晶として N-ヒド ロキシ -6- [(フエ二ルァセチル）ァミノ] - 2-ナフトアミ ド（67.4 mg, 収率 88 )を得た。  10% Pd / C (50 mg) was added to a solution of N- (benzyloxy) -6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoamide (100 mg) obtained in Step 3A in methanol (30 ml). Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under a hydrogen atmosphere. After filtering off Pd / C from the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide (67.4 mg, yield as colorless crystals). Rate 88).
mp. 230.0-230.5 °C (dec) mp.230.0-230.5 ° C (dec)
IR (KBr) cm"13030, 1651, 1554, 1023, 898, 771. IR (KBr) cm " 1 3030, 1651, 1554, 1023, 898, 771.
Ή NMR (399.65 MHz, DMSO- d6) (53.69 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.22-8.34 (16H， m), 9.00 (1H, t， J = 5.9 Hz), 10.46 (1H， s) . FAB-MS m/z 321 (M+H+) , 277, 185, 93, 75. Ή NMR (399.65 MHz, DMSO- d 6 ) (53.69 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.22-8.34 (16H, m), 9.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.46 (1H, s ). FAB-MS m / z 321 (M + H + ), 277, 185, 93, 75.
HR-MS計算値 C19H17N203： 321. 1239 ; 実測値 321. 1245. 実施例 20 HR-MS calc C 19 H 17 N 2 0 3 : 321. 1239; Found 321. 1245. Example 20
N - {4- [ (ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル } _2-キノリンカルポキ サミド塩酸塩
Figure imgf000091_0001
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} _2-quinolinecarboxamide hydrochloride
Figure imgf000091_0001
(第 1 A工程： メチル 4 - { [ (2 -キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル }ベ ンゾェ一卜）  (Step 1A: Methyl 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzene)
2-キノリンカルボン酸（7. 00g)と HONB (7. 32 g)のジメチルホルムアミ ド（130 mL)溶液に WSCI (6. 28 mL)を加え 30分間攪拌した。 この反応によ り得られた懸濁液を Aとした。 一方、 メチル 4 -（アミノメチル）ベンゾェ ―ト塩酸塩（8. 15 g)のジメチルホルムアミド（129 ml)溶液にトリエチル ァミン（5. 58 mL)を混合して得られた懸濁液を Bとした。 前記懸濁液 Aと 懸濁液 Bとを混合レた後、 室温で 24時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェ チル（350 mL)を加え、 不溶物を濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮した < 得られた濃縮残渣にクロ口ホルム（800 mL)を加えて溶解し、 この溶液を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水で順に洗浄した。 得られた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 その残渣を酢酸ェチル で再結晶することによって、 無色結晶としてメチル 4 - { [ (2-キノリエル カルボニル）ァミノ]メチル }ベンゾェ一ト（8. 55 g， 収率 66 %)を得た。 mp. 117. 0-118. 1 °C ,  WSCI (6.28 mL) was added to a solution of 2-quinolinecarboxylic acid (7.00 g) and HONB (7.32 g) in dimethylformamide (130 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as A. On the other hand, a suspension obtained by mixing triethylamine (5.58 mL) with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (8.15 g) in dimethylformamide (129 mL) was referred to as B. did. After mixing the suspension A and the suspension B, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (350 mL) was added to the reaction solution, insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. <To the resulting concentrated residue was added chloroform-form (800 mL) to dissolve the residue. The solution was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4-{[(2-quinolylcarbonyl) amino] methyl} benzoate as colorless crystals. (8.55 g, yield 66%) was obtained. mp. 117. 0-118. 1 ° C,
IR (KBr) cm"1 3325, 1719, 1666, 1528, 1277, 1107, 777. IR (KBr) cm " 1 3325, 1719, 1666, 1528, 1277, 1107, 777.
Ή 醒 R (270. 05 MHz, CDC13) 6 3. 90 (3H, s) , 4. 79 (2H, d, J = 6. 2 Hz) , 7.45-8.36 (10H, i) , 8.69 (1H， t, J = 6. Hz). Ή Awakening: R (270. 05 MHz, CDC1 3 ) 6 3. 90 (3H, s), 4. 79 (2H, d, J = 6. 2 Hz), 7.45-8.36 (10H, i), 8.69 (1H, t, J = 6. Hz).
13C NMR (100.40 MHz, DMS0-d6) 6 165.92, 164.16, 149.83, 145.89, 145.02, 137.76, 130.42, 13 C NMR (100.40 MHz, DMS0-d 6 ) 6 165.92, 164.16, 149.83, 145.89, 145.02, 137.76, 130.42,
129.12, 129.04, 128.73, 127.98, 127.40, 118.63, 52.02, 42.38. FAB-MS m/z 321 (M+H+), 307, 289, 232, 225, 154, 137, 79. 129.12, 129.04, 128.73, 127.98, 127.40, 118.63, 52.02, 42.38.FAB-MS m / z 321 (M + H + ), 307, 289, 232, 225, 154, 137, 79.
HR - MS 計算値 C19H17N203: 321.1239; 実測値 321.1244. HR - MS calcd C 19 H 17 N 2 0 3 : 321.1239; Found 321.1244.
(第 2 A工程 ： 4_{[(2-キノリ二ルカルポニル）アミノ]メチル }安息香 酸）  (Step 2A: 4 _ {[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
第 1A工程で得たメチル 4-{[(2-キノリニルカルポニル）アミノ]メチ ル}ベンゾエート（8.21 g)のテトラヒドロフラン（164 ml)溶液に 1 M 水 酸化リチウム水溶液（102 mL)を加えた後、 室温で 24時間攪拌した。 その 反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、 10% 塩酸水溶液を滴下 して反応液を弱酸性にし、 結晶を析出させた。 この結晶を濾取した後、 乾燥させ無色結晶として 4_{ [(2-キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル } 安息香酸（7.63 g， 収率 99.1 ¾)を得た。  To a solution of methyl 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (8.21 g) in step 1A in tetrahydrofuran (164 ml) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (102 mL). Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, a 10% aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise to make the reaction solution weakly acidic, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to give 4 _ {[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (7.63 g, yield 99.1%) as colorless crystals.
mp. 223.4-226.6 °C mp. 223.4-226.6 ° C
IR (KBr) cm—1 3329, 1709, 1649, 1537, 1236, 775. IR (KBr) cm— 1 3329, 1709, 1649, 1537, 1236, 775.
Ή NMR (399.65 MHz, DMS0—d6) δ 4.63 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7. 5- 8.60(10H, m), 9.57 (3H, t， J = 6.5 Hz). Ή NMR (399.65 MHz, DMS0-d 6 ) δ 4.63 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.5-8.60 (10H, m), 9.57 (3H, t, J = 6.5 Hz).
13C NMR (100.40 MHz, DMSO - d6 ) δ 167.07, 164.15， 149.87, 145.90, 144.45, 137.78, 130.43, 129.37, 129.30, 129.06, 128.74, 128.00, 127.25, 118.64, 42.41. 1 3 C NMR (100.40 MHz, DMSO - d 6) δ 167.07, 164.15, 149.87, 145.90, 144.45, 137.78, 130.43, 129.37, 129.30, 129.06, 128.74, 128.00, 127.25, 118.64, 42.41.
FAB-MS m/z 307 (M+H+), 289, 232, 225, 154, 137, 79.  FAB-MS m / z 307 (M + H +), 289, 232, 225, 154, 137, 79.
HR-MS計算値 C18Hl5N203： 307.1083; 実測値 307.1091. HR-MS calc C 18 H l5 N 2 0 3 : 307.1083; Found 307.1091.
(第 3 A工程： N- (4 - { [(ベンジルォキシ）ァミノ]カルボ二ル}ベンジル） - 2 -キノリンカルポキサミド） 第 2 A工程で得た 4- {[(2-キノリニルカルポニル）ァミノ]メチル }安息 香酸 （4.9 g) と 0-ベンジルヒドロキシルァミン塩酸塩 （2.55 g) のジ メチルホルムアミ ド （181.3 mL) 混液にトリェチルァミン （2.25 mL) ， H0NB (2.87 g)および WSCI (2.48 g)を加え、 24時間攪拌した。 この反応 液に酢酸ェチル（250 mL)を加え、 不溶物を濾過して除いた後、 濾液を減 圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をクロ口ホルム（1.25 L)に溶かし、 この 溶液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液と水で順に洗浄した。 得られた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 その残渣を酢酸ェチ ルで再結晶することにより、 無色結晶として N- (4- { [(ベンジルォキシ） ァミノ]カルボ二ル}ベンジル） - 2-キノリンカルポキサミ ド（2.78 g, 収 率 42 %)を得た。 (Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-quinolinecarboxamide) 4-Dimethylformamide of 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (4.9 g) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (2.55 g) obtained in Step 2A (181.3 mL) To the mixture was added triethylamine (2.25 mL), H0NB (2.87 g) and WSCI (2.48 g), and the mixture was stirred for 24 hours. Ethyl acetate (250 mL) was added to the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (1.25 L), and the solution was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give N- (4-{[((benzyloxy) amino] carbonyl) as colorless crystals. } Benzyl) -2-quinolinecarboxamide (2.78 g, yield 42%).
mp. 153.6-155.0 °C mp. 153.6-155.0 ° C
IR (KBr) cm一1 3325, 1680, 1625, 1574, 1533, 1242, 654 IR (KBr) cm 1 3325, 1680, 1625, 1574, 1533, 1242, 654
lR 丽 R (270.05 MHz, CDC13) δ 4.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.25-8.09 (15H, m) , 8.55 (1H， brs)， 8.68 (1H, t, J = 6.2 Hz). 13C NMR (100.40 MHz, CDC13) δ 164.54, 149.13， 146.30, 142.25,lR丽R (270.05 MHz, CDC1 3) δ 4.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.25-8.09 (15H, m), 8.55 (1H, brs), 8.68 (1H, t, J = 6.2 Hz). 13 C NMR (100.40 MHz, CDC1 3) δ 164.54, 149.13, 146.30, 142.25,
137.52, 135.24,131.03, 137.52, 135.24,131.03,
130.12, 129.46, 129.26, 129.17, 128.60, 128.43, 127.96, 127.66, 127.63, 127.44, 78.21, 43.10 130.12, 129.46, 129.26, 129.17, 128.60, 128.43, 127.96, 127.66, 127.63, 127.44, 78.21, 43.10
FAB-MS m/z 412 (M+H+), 330, 307, 289, 232, 157, 137, 79. FAB-MS m / z 412 (M + H +), 330, 307, 289, 232, 157, 137, 79.
HR - MS計算値 C25H22N303： 412.1661; 実測値 412.1669. HR - MS calcd C 25 H 22 N 3 0 3 : 412.1661; Found 412.1669.
(第 4 A工程： N-{4- [(ヒドロキシァミノ）カルボニル]ベンジル }- 2-キノ リンカルボキサミド塩酸塩）  (Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide hydrochloride)
第 3 A工程で得た N-(4_{ [(ベンジルォキシ）ァミノ]力ルポ二ル}ベンジ ル） -2-キノリンカルポキサミド （2.67 g)のメタノール（780 ml)溶液に 10% Pd/C(1.34 g)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 24時間攪拌した。 その 反応液から Pd/Cを濾過して除いた後、 濾液を減圧濃縮して、 黄色結晶 1.98 gを得た。 そして、 この結晶を無水メタノール（90 mL)とァセチル クロリ ド（3.51 mL)の混合液に溶解させた。 得られた溶液を全体量の約 1/3の量になるまで濃縮し、 析出した結晶を吸引濾過して、 無色結晶と して N_{4- [(ヒドロキシァミノ）力ルポニル]ベンジル卜 2_キノリンカル ポキサミド塩酸塩（1.32 g， 70 を得た。 A 10% Pd / C solution was added to a solution of N- (4 _ {[(benzyloxy) amino] aminopropyl] benzyl) -2-quinolinecarpoxamide (2.67 g) obtained in Step 3A in methanol (780 ml). (1.34 g), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 24 hours. That After filtering off Pd / C from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.98 g of yellow crystals. The crystals were dissolved in a mixture of anhydrous methanol (90 mL) and acetyl chloride (3.51 mL). The obtained solution is concentrated to about 1/3 of the total volume, and the precipitated crystals are filtered by suction to give N_ {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl 2 as colorless crystals. _Quinolinecarpoxamide hydrochloride (1.32 g, 70 was obtained.
即. 176.1-178.0 °C Immediate. 176.1-178.0 ° C
IR (KBr) cm—13190， 3051, 1680, 1606, 1429, 1319, 760 IR (KBr) cm- 1 3190, 3051, 1680, 1606, 1429, 1319, 760
MR (399.65 MHz, CD30D) δ 4.75 (2H, s), 7.31-8.70 (雇， m) . 13C NMR (100.40 MHz, DMS0_d6) 6 164.10, 149.82, 145.74, 142.59, MR (399.65 MHz, CD 3 0D ) δ 4.75 (2H, s), 7.31-8.70 ( employment, m). 13 C NMR ( 100.40 MHz, DMS0_d 6) 6 164.10, 149.82, 145.74, 142.59,
138.04, 131.26, 130.59, 129.48, 128.92, 128.78， 128.09， 128.05,138.04, 131.26, 130.59, 129.48, 128.92, 128.78, 128.09, 128.05,
127.18, 126.96, 126.88, 118.69, 56.02 127.18, 126.96, 126.88, 118.69, 56.02
FAB-MS m/z 322 (M+H+)， 277, 185, 171, 93. FAB-MS m / z 322 (M + H +), 277, 185, 171, 93.
HR - MS計算値 C18H16N303:322.1192 ； 実測値 322.1219 HR - MS calcd C 18 H 16 N 3 0 3 : 322.1192; Found 322.1219
[II. 薬理試験] [II. Pharmacological test]
¾理試験例 1 ： ヒストン脱ァセチル化酵素阳害作用 Processing example 1: Histone deacetylase
上記実施例の化合物に対し、 下記の手順により、 human T cell leuk emia Jurkat cells (ジャーカット細胞） を用いたヒストン脱ァセチル 化酵素 （HDAC s ) 阻害試験を行った。 なお、 この試験方法は、 [J. Biol. Chem. , 265, 17174 (1990)]および [WO 00/21979 (2000)]に記載 の方法である。  The compound of the above example was subjected to a histone deacetylase (HDAC s) inhibition test using human T cell leukemia Jurkat cells (Jurkat cells) according to the following procedure. This test method is the method described in [J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990)] and [WO 00/21979 (2000)].
( 1 ) [3H] ァセチル化ヒストンの調製 (1) Preparation of [ 3 H] acetylated histone
以下の方法により、 ヒストン脱ァセチル化アツセィの基質としての [ H] ァセチル標識されたヒストンを得た。 すなわち、 まず、 R PM I 一 1 6 4 0培地を準備した。 この培地は、 1 0 % F B S (fetal ov ine serum), ぺニシリン （ 50ュニットノ m 1 ) およぴストレプトマイ シン （50 g/m 1 ) を含む。 つぎに、 2 X 1 08個のジャー力ット 細胞を、 前記 R PM I— 1 640培地 2 Om 1、 300 MB Qの [3H ] 酢酸ナトリウムおよび 5 Mの酪酸ナトリウムと混合した。 この混合 物を 7 5 cm2のフラスコに入れ、 5 % C〇2および 9 5 % 空気雰 囲気中、 37°Cで 30分間インキュベートした。 そして、 前記混合物を 遠心分離管 （5 0m l ) に移し替え、 1 00 0 r pmで 1 0分間遠心分 離して前記細胞を採集し、 リン酸緩衝生理食塩水で 1回洗浄した。 洗浄 した細胞を、 氷冷した溶解用緩衝液 （ 1 OmM T r i s—HC l、 5 OmM 亜硫酸水素ナトリウム、 1 % T r i t o n X_ 1 00、 l OmM M g C 1 2、 8. 6 % スクロース、 p H 6. 5 ) 1 5m l に懸濁させた。 D o u n c eのホモジェナイゼ一シヨン （30ストロー ク） 後、 核を、 1 000 r pmで 1 0分間の遠心分離により採集し、 前 記溶解用緩衝液 1 5m lで 3回洗浄し、 続いて、 氷冷した洗浄用緩衝液 (1 0mM T r i s _HC l、 1 3mM EDTA、 ρ H 7. 4) 1 5m lで 1回洗浄した。 そのペレットを、 ミキサーを用いて 6m 1の氷 冷水中に懸濁させ、 その懸濁液に 68m 1の H2 S 04を加え、 濃度が 0. 4 N (0. 2 M) となるようにした。 4 °Cで 1時間インキュベーシ aンした後、 前記懸濁液を 1 5, 0 0 0 r pmで 5分間遠心分離して上 澄みを採集し、 6 Om 1のアセトンと混合した。 マイナス 20°Cで終夜 インキュベーションした後、 生じた凝集物をマイクロ遠心分離により採 集し、 自然乾燥し、 マイナス 8°Cで保存した。 [H] Acetyl-labeled histone was obtained as a substrate for histone deacetylated Atsusei by the following method. That is, first, an RPMI-116 medium was prepared. This medium contains 10% FBS (fetal ov ine serum), penicillin (50 units / m1) and streptomycin (50 g / m1). Next, a 2 X 1 0 8 jars force Tsu preparative cells were mixed with [3 H] sodium butyrate sodium acetate and 5 M of the R PM I- 1 640 Medium 2 Om 1, 300 MB Q. The mixture was placed 7 5 cm 2 flasks in 5% C_〇 2 and 95% air atmosphere and incubated at 37 ° C 30 min. Then, the mixture was transferred to a centrifuge tube (50 ml), and the cells were collected by centrifugation at 100 rpm for 10 minutes, and washed once with phosphate buffered saline. The washed cells lysis ice-cold buffer (1 OmM T ris-HC l , 5 OmM sodium bisulfite, 1% T riton X_ 1 00 , l OmM M g C 1 2, 8. 6% sucrose, p H6.5) It was suspended in 15 ml. After homogenization of Dounce (30 strokes), nuclei were collected by centrifugation at 1,000 rpm for 10 minutes, washed three times with 15 ml of the lysis buffer described above, and then iced. The plate was washed once with 15 ml of a cold washing buffer (10 mM Tris_HCl, 13 mM EDTA, ρH 7.4). The pellet, using a mixer was suspended in ice-cold water 6 m 1, the H 2 S 0 4 of 68m 1 To the suspension was added, so that the concentration of 0. 4 N (0. 2 M) I made it. After incubating at 4 ° C for 1 hour, the suspension was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was collected and mixed with 6 Om1 of acetone. After overnight incubation at -20 ° C, the resulting aggregates were collected by microcentrifugation, air dried, and stored at -8 ° C.
(2) ヒストン脱ァセチル化酵素 （HDAC s ) の部分精製  (2) Partial purification of histone deacetylase (HDAC s)
まず、 ジャーカツト細胞 （5 X 1 08個） を 4 Om 1の HDA緩衝液 中に懸濁させた。 この HDA緩衝液は、 1 5mMのリン酸カリウムと、 5 %のグリセリンと、 0. 2111 の£0丁八とを含み、 pH7. 5であ る。 ホモジェナイズ後、 核を遠心分離 （3 5， 0 00 x g、 10分間） により採集し、 1Mの （NH4) 2S〇4を含む他は前記と同じ緩衝液 2 Om l中でホモジェナイズした。 その粘稠なホモジェネートを超音波処 理し、 遠心分離により濁りを取り除き、 （NH4) 2S〇4の濃度を 3. 5 Mに上げることにより、 脱ァセチル化酵素を沈殿させた。 その沈殿さ せたタンパク質を、 1 0 m 1の HD A緩衝液に溶かし、 同じ緩衝液を 4 リットル使用して透析した。 つぎに、 その透析物を、 前記と同じ緩衝液 で均質化された D E AEセル口一ス （商品名 Whatman DE52) のカラム （ 2 5 X 8 5 mm) に充填し、 &。 1濃度を0から 0. 6 Mまで直線的 に上昇させて溶出させた。 この溶出に使用した液量は 3 00m 1であつ た。 ヒストン脱ァセチル化酵素活性の単一ピ一クフラクシヨンは、 0. 3から 0. 4M N a C lの間に溶出した。 First, Jerkat cells (5 × 10 8 ) were suspended in 4 Om1 of HDA buffer. This HDA buffer contains 15 mM potassium phosphate, 5% glycerin, and 0.211 £ 0.08 and has a pH of 7.5. You. After homogenization, nuclei were collected by centrifugation (3 5, 0 00 xg, 10 minutes) the other containing (NH 4) 2 S_〇 4 1M was homogenized in the same buffer 2 Om in l above. Its viscous homogenate to ultrasonic treatment to remove the turbidity by centrifugation, by increasing the concentration of (NH 4) 2 S_〇 4 3. 5 M, to precipitate de Asechiru enzyme. The precipitated protein was dissolved in 10 ml of HDA buffer and dialyzed against 4 liters of the same buffer. Next, the dialysate was packed in a column (25 x 85 mm) of DE AE cell orifice (trade name: Whatman DE52) homogenized with the same buffer as above. Elution was performed by linearly increasing the concentration from 0 to 0.6 M. The liquid volume used for this elution was 300 ml. A single peak fraction of histone deacetylase activity eluted between 0.3 and 0.4 M NaCl.
(3) ヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性の測定  (3) Measurement of histone deacetylase inhibitory activity
前記部分精製した酵素 HDAC sを用い、 [3H] ァセチル化ヒスト ンを基質として、 試験化合物のヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性を測 - 定し、 算出した。 標準アツセィの方法は以下の通りである。 すなわち、 まず、 1 0 1の [3H] ァセチル化ヒストンを 9 0 X 1の酵素フラク シヨンに加え、 その混合物を 2 5 °Cで 30分間インキュベートした。 反 応は、 1 0 1の HC 1を加えて停止させた。 遊離した [3H] 酢酸は 、 lm 1の酢酸ェチルで抽出し、 0. 9m 1の溶媒層を 1 Om 1のトル ェンシンチレーション溶液中に加え、 放射能を測定した。 Using enzymes HDAC s mentioned above partially purified, as a substrate for [3 H] Asechiru of histone, measuring the histone de Asechiru enzyme inhibitory activity of the test compound - constant was calculated. The standard access method is as follows. That is, first, 101 [ 3 H] acetylated histone was added to 90 × 1 enzyme fraction, and the mixture was incubated at 25 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 101 HC1. The released [ 3 H] acetic acid was extracted with 1 ml of ethyl acetate, 0.9 ml of a solvent layer was added to 1 Om 1 of toluene scintillation solution, and radioactivity was measured.
前記アツセィにより、 実施例 8、 9、 1 1および 1 2の化合物につい てヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性を測定した。 また、 対照物質とし ての SAHAについても同様の試験を行った。 表 1に、 I C5。 （50 %の 酵素阻害を惹起する被検物質の濃度： nM) を示す。 表 1 ： ヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性 化合物 活性値 （ I C 5 0- nM). The compounds of Examples 8, 9, 11, and 12 were assayed for histone deacetylase-inhibitory activity by the above-mentioned method. The same test was performed for SAHA as a control substance. In Table 1, IC 5. (Concentration of test substance that induces 50% enzyme inhibition: nM). Table 1: Histone deacetylase inhibitory activity Compound activity value (IC50-nM).
実施例 9 3 9 Example 9 3 9
実施例 8 44 Example 8 44
実施例 1 2 1 8 0 Example 1 2 1 8 0
実施例 1 1 240 Example 1 1 240
S AHA 2 6 3 表 1から分かる通り、 本発明の化合物は、 SAHAと同等かまたはそれ以 上のヒストン脱ァセチル化酵素阻害活性を示し、 化合物によっては SAHA の 6〜 7倍程度の活性を示した。 薬理試験例 2 ：杭癌スクリーニング S AHA2 263 As can be seen from Table 1, the compounds of the present invention exhibit a histone deacetylase inhibitory activity equal to or higher than SAHA, and depending on the compound, show an activity approximately 6 to 7 times that of SAHA. Was. Pharmacological test example 2: Pile cancer screening
以下の手順に従い、 上記実施例の化合物についてヒト培養癌細胞パネ ル (39系統) による抗癌スクリーニングを行った。 なお、 このスクリー ニング方法は、 [Cancer Res., 59, 4042-4049 (1999)]に記載の方法で ある。  According to the following procedures, the compounds of the above Examples were subjected to anti-cancer screening using human cultured cancer cell panels (39 lines). This screening method is the method described in [Cancer Res., 59, 4042-4049 (1999)].
(1) 癌細胞 2 5 0 0〜 2 0 0 0 0個を 96ゥエルプレートにまき込み、 翌日検体溶液 （溶媒： 5 %ゥシ胎児血清含有 RPM I 1 640培地、 5 doses, 10—4から 1(Γ8 Mまで 1 log間隔） を添加した。 5 %C〇2雰囲気 下、 3 7でで 2日間培養後、 細胞増殖をスルホロ一ダミン Bによる比色 定量で測定した。 測定結果はコンピュータ一に入力し、 データー処理を した。 (1) Spread 250 to 20000 cancer cells into a 96-well plate, and use the following day as a sample solution (solvent: 5% ゥ RPMI 1640 medium containing fetal serum, 5 doses, 10-4 from was added 1 (1 log intervals until Γ 8 M). 5% C_〇 2 atmosphere, after 2 days of culture at at 37, cell proliferation was measured by colorimetry according Suruhoro one rhodamine B. measurements The data was input to a computer and processed.
(2) 前記癌細胞株の LogGI50、 Log TGIおよび LogLC50を求めることに より、 被検物質の Finger Prints (Mean Graphs) を作成した。 ただし 、 GI50、 TGIおよび LC50の意味するところは下記の通りである。 (2) Finger Prints (Mean Graphs) of the test substance were prepared by obtaining LogGI50, LogTGI and LogLC50 of the cancer cell line. However The meanings of GI50, TGI and LC50 are as follows.
GI50：被検物質の非存在時と比べて増殖を 50%に抑制する濃度。 TGI： Time Zeroと同じ細胞数に増殖を抑制する濃度。  GI50: The concentration that suppresses proliferation by 50% compared to the absence of the test substance. TGI: The concentration that suppresses proliferation to the same cell number as Time Zero.
LC50： Time Zeroの 50%に細胞数を減少させる濃度。  LC50: concentration that reduces cell number to 50% of Time Zero.
(3) 被検物質の LogGI50, Log TGI, LogLC50に対する MG-MID値 (平均 有効濃度） 、 Delta値および Range値をそれぞれ求めた。 ただし、 LogGI5 0についての MG_MID、 Deltaおよび Rangeの意味するところは下記の通り である。 また、 LogTGIおよび LogLC50についても同様である。  (3) The MG-MID value (average effective concentration), Delta value, and Range value of the test substance with respect to LogGI50, Log TGI, and LogLC50 were determined, respectively. However, the meanings of MG_MID, Delta and Range for LogGI50 are as follows. The same applies to LogTGI and LogLC50.
MG-MID：検定した全ての株について求めた logGI50の平均値。  MG-MID: Average value of logGI50 obtained for all tested strains.
Delta：最も感受性の高い株と平均値の logGI50の差。  Delta: The difference between the most sensitive strain and the mean logGI50.
Range：最も感受性の高い株と最も感受性の低い株の logGI50の差  Range: Difference in logGI50 between the most sensitive strain and the least sensitive strain
(4) COMPAREプログラムにより、 被検物質の Finger Printを標準薬剤 の Finger Printと比較し、 Finger Printのユニーク度を求めた。 被検 物質の Finger Printのユニーク度は、 類似性が最も高い値を示した抗癌 剤の相関係数 r 値 （rMAXと表示する） により、 以下のように判定される rMAX <0.5 であれば COMPARE Negative (4) Using the COMPARE program, the Finger Print of the test substance was compared with the Finger Print of the standard drug to determine the uniqueness of Finger Print. Unique of the Finger Print the test substance, the correlation coefficient r value of anticancer agents similarity showed the highest value (r MAX and displays), with r MAX <0.5 which is determined as follows If there is COMPARE Negative
0.5 ≤rMAX <0.75 であれば COMPARE Marginal COMPARE Marginal if 0.5 ≤r MAX <0.75
0.75 ≤rMAX であれば COMPARE Positive COMPARE Positive if 0.75 ≤r MAX
(5) 実施例 3、 8、 9および 1 1の化合物について、 上記の方法によ り、 ヒト培養癌細胞パネル （39系統） による抗癌スクリーニング試験を 行い、 以下の A〜Dの基準について判定した。 その判定結果を表 2に示 す。 なお、 A〜Dの全ての基準を満たすかまたはそれに近い化合物は、 新規抗癌剤として非常に有望であると考えられる。  (5) The compounds of Examples 3, 8, 9, and 11 were subjected to an anticancer screening test using a human cultured cancer cell panel (39 lines) according to the method described above, and the following criteria A to D were determined. did. Table 2 shows the results. Compounds that meet or are close to all the criteria of A to D are considered to be very promising as novel anticancer agents.
A：化学構造に新規性があること。 B ： MG-MID (平均有劾濃度） <- 5であること。 A: The chemical structure has novelty. B: MG-MID (average impeachment concentration) <-5.
C ： Delta ≥ 0.5かつ Range ≥ 1であること。  C: Delta ≥ 0.5 and Range ≥ 1.
D ： Finger Printのュ二一ク度が COMPARE Negativeであること  D: Finger Print must be COMPARE Negative
表 2 ： ヒト培養癌細胞パネル （39系統） による抗癌スクリーニング試験 評価 Table 2: Evaluation of anti-cancer screening test using human cultured cancer cell panel (39 lines)
A B C (Delta/Range) D 実施例 8 〇 -6.09 0.62/1.8 •C.N. 実施例 3 〇 -5.44 1.2/1.78 •C.N. 実施例 1 1 〇 -5.39 0.76/1.41 C.N. 実施例 9 〇 -5.57 ― 1.21/2 •C.N. Ό, 新規な構造を有する。 ABC (Delta / Range) D Example 8 〇 -6.09 0.62 / 1.8CN Example 3 〇 -5.44 1.2 / 1.78CN Example 1 1 〇 -5.39 0.76 / 1.41 CN Example 9 〇 -5.57 ― 1.21 / 2 • CN Ό, has a new structure.
** M.， COMPARE Marginal; -C.N. , near COMPARE Negative; C.N. , CO MP ARE Negative. 表 2から分かる通り、 実施例 1 1の化合物は上記 A〜Dの全ての基準 を満たし、 それ以外の化合物も、 ほとんどの基準を満たした。 したがつ て、 これらの化合物は、 新規抗癌剤として非常に有望であると言える。 以上説明した通り、 本実施例の化合物は、 human T cell leukemia J urkat cells (ジャーカット細胞） を用いた H D A C s阻害試験におい て、 SAHAと同等かまたはそれ以上の活性を示した。 さらに、 ヒト培養癌 細胞パネル （39系統） よる抗癌スクリーニングにおいては、 有効濃度 が十分低く、 Differential growth inhibi Uonが認められ、 かつ、 COM PARE Negative (相関係数 rMAX く 0.5或いは 0.5付近） であるかまたは それに近い判定結果が得られた。 特に、 0.5以下の低い rMAX値は、 これら 化合物が既存の制癌剤とは異なるユニークな作用機作を示す可能性を強 く示唆するものである。 ** M., COMPARE Marginal; -CN, near COMPARE Negative; CN, CO MP ARE Negative. As can be seen from Table 2, the compound of Example 11 satisfies all the above criteria A to D, and the other compounds Also met most criteria. Therefore, these compounds are very promising as new anticancer agents. As described above, the compound of this example showed an activity equal to or higher than that of SAHA in an HDAC s inhibition test using human T cell leukemia Jurkat cells (Jurkat cells). Furthermore, effective anti-cancer screening using human cultured cancer cell panel (39 lines) Was sufficiently low, Differential growth inhibitor Uon was recognized, and a judgment result of COM PARE Negative (correlation coefficient r MAX of about 0.5 or about 0.5) or a similar result was obtained. In particular, low r MAX values of 0.5 or less strongly suggest that these compounds may exhibit unique mechanisms of action that differ from existing anticancer agents.
薬理試験例 3 ： in vivo における Xenograft による抗腫瘍効果試験 上記実施例の化合物 （被検体） について、 ヒト培養癌細胞に対する抗 腫瘍効果試験を以下の手順に従って行った。 Pharmacological Test Example 3: In vivo antitumor effect test with Xenograft The compound (subject) of the above example was subjected to an antitumor effect test on cultured human cancer cells according to the following procedure.
(1) 使用したマウス  (1) Mouse used
BALB/c-nu/nu ； female  BALB / c-nu / nu; female
(2) 抗腫瘍効果試験の方法  (2) Antitumor effect test method
( i ) 移植癌細胞  (i) transplanted cancer cells
ヒト培養癌細胞パネル （39系） のうち、 ヌードマウスに移植可能な 3 1系の一つである HT-29 (結腸癌） に対する抗腫瘍効果を確認した。 な お、 HT-29は、 前記 3 9系の中から、 （ 1) ヌードマウス移植腫瘍 （フ ラグメント移植：細胞懸濁液を移植した試験より抗腫瘍効果が低い） に 対する既存の抗癌剤 1 0種類 （アドリアマイシン ·マイトマイシン c、 シクロホスフアミ 卜、 ピンクリスチン、 5—フルォロウラシル、 ピンプ ラスチン、 シスプラチン、 CPT— 1 1、 P a c 1 i t a x e 1、 エト ポシド） の感受性試験で中等度の感受性を示し、 （2) 培養細胞を懸濁 液にして皮下移植したとき、 少ない移植数で正着し、 安定した増殖を示 し、 （3) 腫瘍が、 移植後 7日〜 1 0日で被検体を投与開始出来る大き さ （ 5 0〜 1 50mm3) に達し、 個体間のばらつきが小さいという条 件を満たすものとして選択された。 Of the human cultured cancer cell panel (39 lines), the antitumor effect against HT-29 (colon cancer), one of the 31 lines that can be transplanted into nude mice, was confirmed. In addition, HT-29 is one of the 39 strains described above. (1) An existing anticancer drug for nude mouse transplanted tumor (fragment transplantation: less antitumor effect than the test in which cell suspension was transplanted) was used. Moderate sensitivity in the sensitivity tests of the following types (adriamycin / mitomycin c, cyclophosphamate, pinklistin, 5-fluorouracil, pinplastin, cisplatin, CPT-11, Pac1 itaxe1, etoposide) (2) When subcutaneously transplanted as a suspension of cultured cells, it shows stable growth with a small number of transplants and shows stable growth. (3) The tumor is large enough to start administration of the subject 7 to 10 days after transplantation (50-150 mm 3 ), and was selected to satisfy the condition of small inter-individual variability.
(ii) 移植癌細胞の調製、 マウスへの移植および前記マウスの群分け HT-29 の培養細胞を 2X107 cells/ml に調製し、 0.05mlをマウス （ BALB/c-nu/nu ； female ) の右背部皮下に移植した。 移植後 7日から 1 0日で腫瘍が確認できる大きさに達した時点で、 腫瘍体積 [1/2X長径 X短径 2] を計測した。 そして、 腫瘍体積が 50〜150min3に達したものを 、 ばらつきが少なくなるように群分けした。 なお、 対照群 （無治療群） は 6匹、 被検物質投与群は 4匹とした。 (iii) 被検体の投与 (ii) Preparation of transplanted cancer cells, transplantation into mice, and grouping of the mice The HT-29 cultured cells were prepared at 2 × 10 7 cells / ml, and 0.05 ml was used for mice (BALB / c-nu / nu; female) Was implanted subcutaneously on the right back. When the tumor reached a size at which the tumor could be confirmed 7 to 10 days after transplantation, the tumor volume [1 / 2X long diameter X short diameter 2 ] was measured. Then, those tumor volume reached 50～150Min 3, were grouped so variation is reduced. The control group (no treatment group) consisted of 6 animals, and the test substance administration group consisted of 4 animals. (iii) Administration of the subject
投与量 ： 各被検体について、 下記表 3〜7に示す投与量とし 、 その容量は、 マウス体重 1 0 gに対して 0. 1m lとした。  Dose: For each subject, the dose was as shown in Tables 3 to 7 below, and the volume was 0.1 ml per 10 g of mouse body weight.
投与ル-ト ： 尾静脈内 （ i.v. ) または腹腔内 （ i.p. ) とした 投与スケシ "ュ-ル ： 4日おきに 2回 （q4d X 2)とした。  Administration route: Intravenous (i.v.) or intraperitoneal (i.p.) administration schedule: Administration schedule: Twice every four days (q4d X 2).
(iv) 腫瘍サイズおよび体重の測定  (iv) Measurement of tumor size and body weight
形成された腫瘍のサイズ （長径、 短径） およびマウスの体重を、 投与 開始時 （ DayO ) から週 2回測定した。  The size (major axis, minor axis) of the formed tumor and the body weight of the mouse were measured twice a week from the start of the administration (DayO).
(3) 抗腫瘍効果の評価および判定方法  (3) Evaluation and judgment method of antitumor effect
腫瘍の増殖程度は、 下記式から腫瘍増殖率 （Relative Tumor Volume ： RTV ) および TZC%を求め、 下記評価基準に従って判定した。 TV = Vdayx day o The degree of tumor growth was determined by calculating the tumor growth rate (Relative Tumor Volume: RTV) and TZC% from the following formula, and judging according to the following evaluation criteria. TV = V dayx day o
v d a y 0 DayO における腫瘍体積  v d a y 0 Tumor volume at DayO
^ d a y X DayX における腫瘍体積  ^ d a y X Tumor volume on DayX
X 投与開始からの日にち 抗腫瘍効果の判定は、 被検体の投与開始から 14日目 （DAY14) につ いて、 対照群の腫瘍増殖率 （RTVc。n t) に対する被検体投与群の腫瘍増 殖率 （RTVt r e a t e d) の比率 （TZC%) を下記式から求め、 下記評価 基準に基づいて行った。 Determination of dates antitumor effect from X administration started, 14 days after initiation of administration of the subject (Day 14) and have Nitsu, tumor growth rate of the control group tumor proliferation in a subject administered group relative to (RTV c. Nt) The ratio (TZC%) of the rate (RTV treated ) was obtained from the following formula, and was performed based on the following evaluation criteria.
T/C% = RTV 14 t r e a t ed/-RTV14con tX 1 00 T / C% = RTV 14 treat ed / -RTV 14con t X 100
RTV14con t ： DAY14における対照群の腫瘍増殖率RTV 14cont : Tumor growth rate of control group on DAY14
RTV14 t r ea t ed ： DAY14における投与群の腫瘍増殖率 〈評価基準〉 RTV 14 tr ea ted: Tumor growth rate of the administration group on DAY14 <Evaluation criteria>
評価 T/C  Evaluation T / C
+ + + 30%>T/C  + + + 30%> T / C
+ + 60%>T/C≥30¾  + + 60%> T / C≥30¾
+ 80¾>T/C≥60¾  + 80¾> T / C≥60¾
T/C≥80¾  T / C≥80¾
(4) 結果 (4) Result
A. 実施例 1の化合物 A. Compound of Example 1
被検体名 ： 4 -（シ'、メチルァミノ）- N-( {4- [(ヒト'口キシァミノ）カルホ"ニル]シクロへキシル }メチル）へ '、ンス'、ァミト'、 Subject name: 4-(S ', methylamino) -N-({4-[(Human's mouth xyamino) carbo "nyl] cyclohexyl} methyl)
投与開始時 ：癌細胞の移植から 7日後 At the start of administration: 7 days after transplantation of cancer cells
被検体溶液 ： 被検体を DM S Oに溶解した後、 同じ容量のクレモホー ルを加え、 さらに 8倍容量の生理食塩水で希釈して 3.5mgZmlの被検体 溶液を調製した。 Test solution: After the test sample was dissolved in DMSO, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a 3.5 mgZml test solution.
投与ル-ト 1. V. Dosing route 1. V.
投与スケシ" -ル q4d X 2 Dosing Skeleton "-le q4d x 2
Dose 70mg/kg 表 3 ：実施例 1の化合物の抗腫瘍効果 （対象群 n=6、 投与群 n=4) Dose 70mg / kg Table 3: Antitumor effect of the compound of Example 1 (n = 6 for control group, n = 4 for administration group)
DoseOng/kg) スケシ "ユ-ル ル-ト T/C¾ 最大体重減少（g) Days* 毒性死 評価 DoseOng / kg) Sukeshi "Yururuto T / C¾ Maximum weight loss (g) Days * Toxic death assessment
70 q4dx2 i.v. 74 0^_8 7 0/4 + * 最大体重減少量を測定した日（投与開始 (DayO)からの日にち (DayX)) B. 実施例 2の化合物 70 q4dx2 iv 74 0 ^ _8 7 0/4 + * The day on which the maximum weight loss was measured (Day from the start of administration (DayO) (DayX)) B. Compound of Example 2
被検体名 ： - ( {4- [ (ヒド口キシァミノ)カルホ'ニル]シクロへキシル }メチル） -2-ナフトアミド 投与開始時 ：癌細胞の移植から 7日後 Subject name:-({4-[(Hydroxyxamino) carpho'nyl] cyclohexyl} methyl) -2-Naphthamide Start of administration: 7 days after transplantation of cancer cells
被検体溶液 ： 被検体を DMS〇に溶解した後、 同じ容量のクレモホー ルを加え、 さらに 8倍容量の生理食塩水で希釈して lmg/mlの被検体溶 液を調製した。 Analyte solution: After the analyte was dissolved in DMS を, the same volume of cremophor was added, and diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare an lmg / ml analyte solution.
投与ル-ト 1. v. Dosing route 1.v.
投与スケシ" q4d x 2 q4d x 2 Dosing stick "q4d x 2 q4d x 2
Dose 20mg/kg, 17mg/kg 表 4 ：実施例 2の化合物の抗腫瘍効果 （対象群 n=6、 投与群 n=4) Dose 20mg / kg, 17mg / kg Table 4: Antitumor effect of the compound of Example 2 (n = 6 for control group, n = 4 for administration group)
Dose(mg/kg) スケシ 'ュ-ル ル-ト T/C¾ 最大体重減少（g) Days 毒性死 評価 Dose (mg / kg) Skelet's rule T / C¾ Maximum weight loss (g) Days Toxic death assessment
20 q4dx2 i.v. 79 0,9 4 0/4 + 17 q4dx2 _i. v. _ 76 1.1 4 _ 0/4 _ +  20 q4dx2 i.v. 79 0,9 4 0/4 + 17 q4dx2 _i.v. _ 76 1.1 4 _ 0/4 _ +
C. 実施例 3の化合物 C. Compound of Example 3
被検体名 ： N -（{4- [(ヒド Πキシァミノ）カルホ'ニル]シク Dへキシル }メチル) [1, 1， -ビフエニルSubject name: N-({4-[(Hydoxyamino) carbo'enyl] cyclo Dhexyl} methyl) [1,1, -biphenyl
]-4-カルホ'、キサミド . ] -4-Caloho ', oxamide.
投与開始時 ：癌細胞の移植から 7日後 At the start of administration: 7 days after transplantation of cancer cells
被検体溶液 ： 被検体を DMS 0に溶解した後、 同じ容量のクレモホー ルを加え、 さらに 8倍容量の生理食塩水で希釈して 1.25mg//mlの被検体 溶液を調製した。' Test solution: After the test sample was dissolved in DMS0, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a test solution of 1.25 mg // ml. '
投与ル-ト ： i.v. Administration route: i.v.
投与スケシ"ユ-ル： q4d X 2 Dosing schedule "Tool: q4d X 2
Dose ： 21mg/kg 表 5 ：実施例 3の化合物の抗腫瘍効果 （対象群 n=6、 投与群 n=4) Dose: 21mg / kg Table 5: Antitumor effect of the compound of Example 3 (n = 6 in the control group, n = 4 in the administration group)
Dose(mg/kg) スケシ"ュ-ル ル-ト T/C¾ 最大体重減少（g) Days 毒性死 評価 Dose (mg / kg) Schedule “T / C¾ Maximum weight loss (g) Days Toxic death
21 q4dx2 i.v. 73 Ο 4 0/4 +  21 q4dx2 i.v. 73 Ο 4 0/4 +
D. 実施例 9の化合物 D. Compound of Example 9
被検体名 ： 6-アミノ- N - {4- [ (ヒト"口キシァミノ)カルホ'、ニル]へ、、ンシ"ル} - 2-ナフトアミド塩酸 塩 Subject name: 6-Amino-N- {4-[(Human "Mouth Xyxamino) carbo ', nil], N-"}-2-naphthamide hydrochloride
投与開始時 ：癌細胞の移植から 9日後 At the start of administration: 9 days after transplantation of cancer cells
被検体溶液 ： 被検体を DMS Oに溶解した後、 同じ容量のクレモホー ルを加え、 さらに 8倍容量の生理食塩水で希釈して 1 Omg/mlの被検体 溶液を調製した。 Test solution: After the test sample was dissolved in DMS O, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a 1 Omg / ml test solution.
投与ル-ト ι.ρ. Administration route ι.ρ.
投与スケシ '、ユ-ル q4d x 2 q4d x 2 Dosing squeeze ', Yule q4d x 2 q4d x 2
Dose lOOmg/kg, 150mg/kg 表 6：実施例 9の化合物の抗腫瘍効果 （対象群 n=6、 投与群 n=4) Dose(mg/kg) スケシ "ュ-ル ル-ト T/C% 最大体重減少（g) Days 毒性死 評価 Dose lOOmg / kg, 150mg / kg Table 6: Antitumor effect of the compound of Example 9 (n = 6 for the control group, n = 4 for the administration group) Dose (mg / kg) Schleul T / C % Maximum weight loss (g) Days Toxic death Assessment
100 q4dx2 i.p. 68 3.6 7 0/4 ++ 150 q4dx2 i.p. 66 Λ 7 0/4 ++  100 q4dx2 i.p. 68 3.6 7 0/4 ++ 150 q4dx2 i.p. 66 Λ 7 0/4 ++
E. 実施例 1 1の化合物 E. Compound of Example 11
被検体名 ： N-{4 - [(ヒドロキシァミノ）カルホ'ニル]へ'、ンシ"ル }[1，1' —ビフエ二ル]— 4—カルホ 、、キサミド 投与開始時 ：癌細胞の移植から 9日後 Subject name: N- {4-[(hydroxyamino) carbo'nil] he, n '"l} [1,1'-biphenyl] —4-carpho, xamide At the start of administration: 9 days after transplantation of cancer cells
被検体溶液 ：被検体を DMS Oに溶解した後、 同じ容量のクレモホー ルを加え、 さらに 8倍容量の生理食塩水で希釈して、 5. 2 SmgZmlの 被検体溶液を調製した。 Test solution: After the test sample was dissolved in DMS O, the same volume of cremophor was added, and further diluted with 8 times volume of physiological saline to prepare a 5.2 SmgZml test solution.
投与ル-ト 1. v. Dosing route 1.v.
投与スケシ 'ユ-ル q4d x 2 q4d x 2 Dosing stick 'Yule' q4d x 2 q4d x 2
Dose 52.5mg/kg> 70mg/kg 表 7 ：実施例 1 1の化合物の抗腫瘍効果 （対象群 n=6、 投与群 n=4) Dose 52.5 mg / kg> 70 mg / kg Table 7: Antitumor effect of the compound of Example 11 (n = 6 in the control group, n = 4 in the administration group)
Dose(mg/kg) スケシ 'ュ-ル ル-ト T/C¾ 最大体重減少（g) Days 毒性死 評価 Dose (mg / kg) Skelet's rule T / C¾ Maximum weight loss (g) Days Toxic death assessment
52.5 q4dx2 i.v. 79 0.6 4 0/4 + 70 q4dx2 i.v. 75 Ο 7 0/4 + 前記表 3〜表 7に示すように、 各実施例の化合物を投与することによ つて、 腫瘍増殖抑制効果がみられ、 特に実施例 1 1の化合物については 優れた钪腫瘍抑制効果が確認された。 このように、 本発明の新規 Ν—ヒ ドロキシカルポキサミド誘導体によれば、 in vivo において腫瘍抑制効 果が見られることから、 抗癌剤や制癌剤として有用であることがわかる  52.5 q4dx2 iv 79 0.64 0/4 + 70 q4dx2 iv 75 Ο 70/4 + As shown in Tables 3 to 7 above, the administration of the compounds of each Example shows a tumor growth inhibitory effect. In particular, the compound of Example 11 was confirmed to have an excellent tumor suppressive effect. As described above, the novel hydroxycarboxamide derivative of the present invention has a tumor-suppressing effect in vivo, indicating that it is useful as an anticancer agent or an anticancer agent.
産業上の利用の可能性 Industrial applicability
本発明の新規 N—ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、 安定性、 溶解 性等の物性に優れており、 しかも、 強いヒストン脱ァセチル化酵素 （H D AC) 阻害活性を有する。 このため、 本発明の N—ヒドロキシカルポ キサミド誘導体は、 細胞の増殖に関わる疾患の治療、 症状の軽減および 予防に有用であり、 特に、 抗癌剤または制癌剤として高い効果を発揮す ることが期待できる。 その他、 本発明の N—ヒドロキシカルボキサミド 誘導体は、 免疫抑制剤や遺伝子治療の効果増強剤としての効果や、 神経 変性疾患の治療、 症状の軽減および予防に対する効果も期待できる。 The novel N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. Therefore, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is useful for treating diseases related to cell proliferation, reducing symptoms and It is useful for prevention and can be expected to exert a particularly high effect as an anticancer or anticancer agent. In addition, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention can be expected to have an effect as an immunosuppressant or an effect enhancer for gene therapy, an effect on the treatment of neurodegenerative diseases, and a reduction and prevention of symptoms.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記 （1) の一般式で表される N—ヒドロキシカルポキサミド 誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 またはそれらの塩。 1. An N-hydroxycarboxamide derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
[C] -L- [B][C] -L- [B]
Figure imgf000108_0001
ここで、 前記式 （1) 中、
Figure imgf000108_0001
Here, in the above equation (1),
[A] は、 シクロへキシレン、 またはその他の ( 3〜（：8シクロアル キレン、 二環式もしくは三環式 c5〜c 16シクロアルキレン、 フエニレ ン、 ナフチレン、 アントリレン、 フエナントリレン、 またはその他の単 環式、 二環式もしくは三環式不飽和 5〜 1 6員環、 ビフエ二レン、 また は、 単環式、 二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和 5〜1 6員複 素環である。 [A] is cyclohexylene or other, (3 - (8 cycloalk Killen, bicyclic or tricyclic c 5 to c 16 cycloalkylene, Fuenire down, naphthylene, anthrylene, Fuenantoriren or other monocyclic, Formula, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylene, or monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- to 16-membered complex ring is there.
ただし、 上記 [A] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は 、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C i〜C 6アルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 C 〜（ 6アルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 d 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 カルボキシル 、 直鎖もしくは分枝 C アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 6アルキル力ルバモイル、 一 NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 C1〜C6アルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝じェ〜 C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 Ci CeT ルコキシカルポニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 C 〜〇 6 アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C1〜C6アルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル 、 モノ .ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝（：ェ〜じ 6アルキル、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 C Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルポニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナ卜、 イソシアナ卜、 チオシアナト、 イソチ However, the above [A] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight-chain or a branched C. I～C 6 alkyl, phenyl, benzyl Le, hydroxy, linear or branched C ~ (6 alkoxy, phenoxy, Benjiruokishi, mercapto, straight-chain or branched C i Ce alkyl Chio, phenylene thioether, benzylthio, formyl, straight Chain or branched d to C 6 alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight or branched C alkoxyl rubonyl, rubamoyl, straight or branched 6 alkyl rubumoyl, one NR 2 R 3 (R 2 and R 3 is identical or different from one another, each hydrogen, straight-chain or branched C 1 -C 6 alkyl, formyl, straight-chain Properly Branched Ji E ~ C 6 alkanoyl, carboxyl, or linear or branched Ci CeT alkoxycarbonyl. ), Sulfo, a linear or branched C ～〇 6 alkylsulfonyl, sulfino, straight-chain or branched C 1 -C 6 Arukirusu Rufino, hydroxy-substituted straight or branched Ci Ce alkyl, mono-. Di- or tri halogen Substituted linear or branched ( 6 to 6 alkyl, mono- or di- or trihalogen-substituted linear or branched C Ce alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyaniana, isocyana Uri, thiocyanato, isothi
OOSHN  OOSHN
オシアナト、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 Ocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
[B] は、 下記 （2) 〜 （ 1 1) のいずれかの式で表される原子団で ある。  [B] is an atomic group represented by any one of the following formulas (2) to (11).
C— — C— — N-C— C— — C— — N-C—
II II H II II II H II
0 (2) S (3) 0 (4)  0 (2) S (3) 0 (4)
N-C— — S— N-C— — S—
H II II  H II II
S 5 (6) 0 (7)  S 5 (6) 0 (7)
S— (8) 0— (9) S— (8) 0— (9)
C一 0—— C-1 0——
II 。一  II. One
0 (10) 0 ίΤ (11)  0 (10) 0 ίΤ (11)
[C] は、 シクロへキシル、 またはその他の c3〜c8シクロアルキ ル、 ァダマンチル、 またはその他の二環式もしくは三環式 Cs d 6シ クロアルキル、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ま たはその他の単環式、 二環式もしくは三環式不飽和 5〜 1 6員環、 ビフ ェニリル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル、 または、 その他の単環式、 二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和 5〜 1 6 員複素環である。 [C] is cyclohexyl or other c 3 to c 8 cycloalkyl Le, Adamanchiru or other bicyclic or tricyclic Cs d 6 sheet, Chloroalkyl, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered ring, biphenylyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, or other Is a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocycle.
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は 、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 C i〜C 6アルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝。 〜じ 6アルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 カルボキシル 、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 6アルキル力ルバモイル、 — NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 Ci〜 C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 Ci CeT ルコキシカルボニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ce アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C^ Ceアルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝（^〜（^アルキル 、 モノ ·ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝（^〜じ 6アルキル、 モノ ·ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 Ci Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルポニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナト、 イソシアナ卜、 チオシアナ卜、 イソチ オシアナト、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be a halogen, a straight chain or a branched C. I～C 6 alkyl, phenyl, benzyl Le, hydroxy, linear or branched C i Ce alkoxy, phenoxy, Benjiruokishi, mercapto, straight-chain or branched. ~ Ji 6 alkyl Chio, phenylene thioether, benzylthio, formyl, straight-chain or branched -C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzyl Cal Poni Le, carboxyl, straight-chain or branched Ci Ce alkoxy force Ruponiru force Rubamoiru, linear or branched 6- alkyl rubamoyl, — NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other and represent hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched Ci to C 6 alkanoyl, respectively , Carboxyl, or linear or branched Ci CeT alkoxycarbonyl.), Sulfo, linear or branched Ci Ce alkyl sulfo, sulfino, linear or branched C ^ Ce alkyl sulfino, hydroxy-substituted linear Or branched (^ ~ (^ alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear Or branched (^ to 6 alkyl, mono- or di- or trihalogen-substituted linear or branched Ci Ce alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanate Ocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
ぉょび ま、 同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 直鎖もし くは分枝 Cェ〜 12アルキレンであるか、 または存在せず、 The same or different, each is a straight-chain Or branched or C 12 alkylene or absent,
R1は、 水素、 直鎖もしくは分枝 C1〜C6アルキル、 ホルミル、 直鎖 もしくは分枝 Ci Ceアルカノィル、 ベンゾィル、 またはべンジルカ ルポニルである。 R 1 is hydrogen, straight or branched C 1 -C 6 alkyl, formyl, straight or branched Ci Ce alkanoyl, benzoyl, or benzylcarbonyl.
2. 前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L L2および R1が下記の条件を満たす請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルボ キサミド誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 またはそれらの塩 2. The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1 , wherein [A], [B], [C], LL 2 and R 1 in the formula (1) satisfy the following conditions, and a tautomer thereof. Or stereoisomers, or their salts
[A] は、 下記 （ 1 2) 〜 （64) のいずれかの式で表される分子か ら任意の 2個の水素を除いた構造式で表される原子団である。 [A] is an atomic group represented by a structural formula obtained by removing any two hydrogens from a molecule represented by any one of the following formulas (12) to (64).
Figure imgf000111_0001
囊ー！
Figure imgf000111_0001
Wow!
( z寸 zェ (z dimension z
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zェ o ()寸 £
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ze o () size £
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) f ( ∞ s9
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) f (∞ s9
U))寸寸寸寸
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U)) Dimensions Dimensions
Figure imgf000113_0001
(∞ ^  (∞ ^
¾¾ ¾uv· く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は¾¾ ¾uv · The substituents are the same or different from each other,
、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 (：ェ 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 カルボキシル 、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル力ルバモイル、 _NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝 (：丄〜 C6アルカノィル、 カルボキシル、 または直鎖もしくは分枝（^ Ceァ ルコキシカルポニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ce アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 ^ Ceアルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル 、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝 , Halogen, straight or branched Ci Ce alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, straight or branched Ci Ce alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight or branched Ci Ce alkylthio, phenylthio, benzylthio , formyl, straight-chain or branched (: E -C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzyl Cal Poni Le, carboxyl, straight-chain or branched C i Ce alkoxy force Ruponiru force Rubamoiru, straight or branched Ci Ce alkyl force Rubamoiru, _NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different and are each hydrogen, straight-chain or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight-chain or branched (: 丄 to C 6 alkanol, carboxyl, or straight Chain or branched (^ Cealkoxycarbonyl), sulfo, straight chain Branched Ci Ce alkyl sulfo, sulfino, straight-chain or branched ^ Ce Arukirusu Rufino, hydroxy-substituted straight or branched Ci Ce alkyl, mono- di or tri halogen-substituted straight-chain or branched
6アルキル、 モノ ·ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 C i Ceアルコキシ、 ヒドラジノカルポニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナト、 イソシアナ卜、 チオシアナ卜、 イソチ オシアナ卜、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 6 Alkyl, mono- or di- or trihalogen-substituted linear or branched C i Ce alkoxy, hydrazinocarponyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo, It is imino or thioxo.
[B] は、 前記 （2) 〜 （1 1) のいずれかの式で表される原子団で ある。
Figure imgf000115_0001
[B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2) to (11).
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002
― s (8) — O— (9) o ― S (8) — O— (9) o
C一 O - o cn  C-I O-o cn
II  II
o (10)  o (10)
1  1
1  1
[C] は、 下記 （6 5) 〜 （1 1 7) のいずれかの式で 7表される分子 から任意の 1個の水素を除いた構造式で表される置換基である。  [C] is a substituent represented by a structural formula obtained by removing any one hydrogen from a molecule represented by any one of the following formulas (65) to (117).
Figure imgf000115_0003
zェ
Figure imgf000115_0003
ze
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
(96 ) (96 )
Figure imgf000117_0001
(117)
Figure imgf000117_0001
(117)
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基はHowever, the above [C] may be substituted with one or more substituents. The substituents are the same or different from each other,
、 ハロゲン、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルキル、 フエニル、 ベンジ ル、 ヒドロキシ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ceアルコキシ、 フエノキシ 、 ベンジルォキシ、 メルカプト、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル チォ、 フエ二ルチオ、 ベンジルチオ、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝（ 〜C6アルカノィル、 ベンゾィル、 ベンジルカルポニル、 力ルポキシル 、 直鎖もしくは分枝 Cェ〜じ 6アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル力ルバモイル、 一 NR2R3 (R 2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水素、 直 鎖もしくは分枝 C1〜C6アルキル、 ホルミル、 直鎖もしくは分枝じ 丄 〜 C6アルカノィル、 カルポキシル、 または直鎖もしくは分枝 Ci Ceァ ルコキシカルボニルである。 ） 、 スルホ、 直鎖もしくは分枝 Ci Ce アルキルスルホ、 スルフィノ、 直鎖もしくは分枝 C 6アルキルス ルフィノ、 ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝 C^ Ceアルキル 、 モノ ·ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝（ 〜じ 6アルキル、 モノ · ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分 枝 C 〜じ 6アルコキシ、 ヒドラジノカルポニル、 アミジノ、 ニトロ、 シァノ、 イソシァノ、 シアナ卜、 イソシアナ卜、 チオシアナト、 イソチ オシアナ卜、 ニトロソ、 ォキソ、 ィミノまたはチォキソである。 , Halogen, straight or branched Ci Ce alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, straight or branched Ci Ce alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight or branched Ci Ce alkylthio, phenylthio, benzylthio , formyl, straight-chain or branched (-C 6 Arukanoiru, Benzoiru, benzyl Cal Poni Le force Rupokishiru, straight-chain or branched C E ~ Ji 6 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, straight or branched C i Ce alkyl force Rubamoiru, I NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other and each represents hydrogen, straight-chain or branched C 1 -C 6 alkyl, formyl, straight-chain or branched 丄 -C 6 alkanoyl, Carboxyl, or linear or branched Ci Ce alkoxycarbonyl.), Sulfo, linear Or branched Ci Ce alkyl sulfo, sulfino, linear or branched C 6 alkyl sulfino, hydroxy-substituted linear or branched C ^ Ce alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched (~ 6- alkyl, mono- or di-halogen-substituted linear or branched C- to 6- alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanate, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, Oxo, imino or thioxo.
1^ぉょび 2は、 同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 直鎖もし くは分枝 Cェ〜じ 12アルキレンであるか、 または存在せず、 1 ^ Oyobi 2 are identical or different, each a straight-chain if Ku or is a branched C E ~ Ji 12 alkylene or absent,
R1は、 水素、 直鎖もしくは分枝 C i Ceアルキル、 ホルミル、 直鎖 もしくは分枝 Ci Ceアルカノィル、 ベンゾィル、 またはべンジルカ ルポニルである。 R 1 is hydrogen, straight or branched Ci Ce alkyl, formyl, straight or branched Ci Ce alkanol, benzoyl, or benzylcaplonyl.
3. 前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L\ L2および R1が下記の条件を満たす請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルポ キサミド誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 またはそれらの塩 3. The N-hydroxycarpo according to claim 1, wherein [A], [B], [C], L \ L 2 and R 1 in the formula (1) satisfy the following conditions. Oxamide derivatives, their tautomers or stereoisomers, or their salts
[A] は、 下記 （ 1 1 8) 〜 （120) のいずれかの式で表される原 子団である。 [A] is an atomic group represented by any one of the following formulas (118) to (120).
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
[B] は、 前記 （2) 、 （4) または （6) のいずれかの式で表され る原子団である。  [B] is an atomic group represented by any one of the above formulas (2), (4) and (6).
— C— ― N-C― — C— — N-C—
II H II  II H II
0 (2) 0 (4) (6)  0 (2) 0 (4) (6)
[C] は、 前記 （6 5) 〜 （68) 、 （77) 、 （7 OoSHn8) 、 (92) 、 (94) または （9 5) のいずれかの式で表される分子から任意の 1 個の水素を除いた構造式で表される置換基である。 [C] is any one of the molecules represented by any one of the above formulas (65) to (68), (77), (7OoSHn8), (92), (94) or (95). This is a substituent represented by a structural formula excluding hydrogen.
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
Figure imgf000119_0003
Figure imgf000119_0004
ただし、 上記 [C] は、 1個または複数の置換基で置換されていても良 く、 それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、 前記置換基は
Figure imgf000119_0004
However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and those substituents are the same or different from each other.
、 フッ素、 塩O CH素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 メトキシ、 または 一 NR2 R3 (R2および R3は互いに同一であるかまたは異なり、 それぞれ、 水 素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 'イソプロピルまたは t—ブトキシカル ボニルである。 ） である。 , Fluorine, salt O CH, bromine, iodine, methyl, methoxy, or NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are the same or different from each other, and each is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, 'isopropyl Or t-butoxycarbonyl.
L 1は （CH2) n、 L2は （CH2) m (nおよび mは同一であるかま たは異なり、 それぞれ 0〜 3までの整数である） であり、 そして、 L 1 is (CH 2) n, L 2 is (CH 2) m (n and m is different bite other are identical, an integer from respective 0-3), and,
R 1は水素である。 R 1 is hydrogen.
4. 前記式 （1) 中の [A] 、 [B] 、 [C] 、 L K L2および R1が下記の条件を満たす請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルボ キサミド誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 またはそれらの塩 4. The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1 , wherein [A], [B], [C], LKL 2 and R 1 in the formula (1) satisfy the following conditions, and a tautomer thereof. Or stereoisomers, or their salts
[A] は、 前記 （1 1 8) (1 2 0) のいずれかの式で表される原 子団である。 [A] is an atomic group represented by any one of the above formulas (1 18) and (120).
(118) (119) (120) (118) (119) (120)
[B] は、 前記 （2) (4) または （6) のいずれかの式で表される 原子団である。
Figure imgf000120_0001
[B] is an atomic group represented by the formula (2), (4) or (6).
Figure imgf000120_0001
[C] は、 下記 （1 2 1) 〜 （1 37) のいずれかの式で表される置 換基である。 [C] is a position represented by any of the following equations (1 2 1) to (1 37) It is a substitution group.
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
L1は （CH2) n、 L2は （CH2) m (nおよび mは同一であるかま たは異なり、 それぞれ 0または 1である） であり、 そして、 L 1 is (CH 2 ) n , L 2 is (CH 2 ) m (n and m are the same or different and each is 0 or 1), and
R 1は水素である。 R 1 is hydrogen.
5. 前記式 （1) の N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体が下記の 化合物からなる群から選択される請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシ カルボキサミ ド誘導体、 その互変異体もしくは立体異性体、 またはそれ らの塩。 5. The N-hydroxycarboxamide derivative of the formula (1) is 2. The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, selected from the group consisting of compounds, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
4一 （ジメチルァミノ） 一 N— ( {4- [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } メチル） ベンズアミ ド、  4- (dimethylamino) -1-N — ({4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N- ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） 一 2—ナフ卜アミド、  N-({4-[(hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) 1-2-naphthamide,
N— （ {4_ [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） [ 1， 1 ' ービフエニル] —4一力ルポキサミ ド、  N — ({4 _ [(hydroxyamino) pyruponyl] cyclohexyl} methyl) [1,1'-biphenyl] —4-potency lipoxamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (フエニルスルフォニル） ァミノ] メチル } N-hydroxy-41-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl}
N—ヒドロキシ一4— { [ (2—ナフチルスルフォニル) ァミノ] メチ N-Hydroxy-1-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl
4- ( { [ ( 1ーァダマンチルァミノ） 力ルポニル] アミノ} メチル） 4- ({[(1 -adamantylamino) porponyl] amino} methyl)
N— ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] シクロへキシル } メ チル） 一 1 _ナフ卜アミ ド、 N — ({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) 1-1 1-naphthamide,
N- {4- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—ナフ 卜アミ ド、  N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 12-naphthamide,
6 _アミノー N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—ナフトアミド、  6 _amino-N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 1一ナフ 卜ァタミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) potrolponyl] benzyl} 111-naphthophthalamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } [1, 1 ' ービフエニル] 一 4—カルポキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] 14-carpoxamide,
4 ' 一フルオロー N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベン ジル } [1， 1， —ビフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、 4'-Fluoro-N— {4-[[hydroxyamino] carbonyl] ben JILL} [1,1, —biphenyl] lipoxamide,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } [1 , 1 ' N— {4-[[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl] [1, 1 '
—ビフエニル] 一 2—カルボキサミ ド、 —Biphenyl] -1-2-carboxamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (フエニルスルフォニル） ァミノ] メチル } ベンズアミ ド、  N-hydroxy-41-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (2—ナフチルスルフォニル） ァミノ] メチ ル} ベンズアミ ド、  N-hydroxy-41-[[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4- ( { [ ( 1ーァダマンチルァミノ） 力ルポニル] アミノ} メチル） 一 N—ヒドロキシベンズアミド、  4-({[((1-adamantylamino) caprolponyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
4一 （ { [4 - (ジメチルァミノ） ベンゾィル] アミノ} メチル） — N -ヒドロキシベンズアミ ド、 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) — N-hydroxybenzamide,
6 - (ジメチルァミノ） -N- { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポ二 ル] ベンジル } 一 2—ナフトアミ ド、  6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) phenol] benzyl} 1-2-naphthamide,
N—ヒドロキシ一 6— [ (フエ二ルァセチル) ァミノ] 一 2—ナフトァ ミ ド、  N-hydroxy-1-6-[(phenylacetyl) amino] -1-naphthamide,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } —4 ' ーメ トキシ [ 1, 1， ービフエニル] 一 4_カルポキサミド、  N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —4'-methoxy [1,1, -biphenyl] -14-carpoxamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } _ 3—キノ リンカルポキサミ ド、 N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} _3-quinolinecarpoxamide,
N - { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 3—イソ キノリンカルボキサミ ド、 N- {4-[(hydroxyamino) pyruponyl] benzyl} -1-isoquinolinecarboxamide,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } _ 2—キノ リンカルポキサミ ド、  N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} _2-quinolinecarboxamide,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } _ 6—イソ キノリンカルポキサミ ド、  N— {4-[[hydroxyamino] carbonyl] benzyl} _6-isoquinolinecarboxamide,
N—ヒドロキシー 6— [ (2—ナフトイルァミノ) メチル] — 2—ナフ 卜アミド、 N-hydroxy-6 — [(2-naphthoylamino) methyl] —2-naph Triamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 1 H—ィ ンド一ルー 3—力ルポキサミド、 および  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —1H—indul 3—caprolupamide, and
N - { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 1 H—ィ ンドール一 2—力ルポキサミド。  N- {4-[(Hydroxyamino) propanol] benzyl} 1-1H-indole-12-forcelpoxamide.
6 . 請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルボキサミド誘導体、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれら の塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分とし て含む医薬。  6. The active ingredient is at least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof. Medicines containing.
7 . 一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含む請求の範 囲 6に記載の医薬。  7. The medicament of claim 6, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients.
8 . 前記活性成分がヒストン脱ァセチル化酵素 （H D A C ) 阻害活 性を有する請求の範囲 6に記載の医薬。  8. The medicament according to claim 6, wherein the active ingredient has histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity.
9 . 細胞の増殖に関わる疾患の治療、 症状の軽減および予防から選 択される少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲 6に記載の医薬  9. The medicament according to claim 6, which is used for at least one use selected from treatment, reduction of symptoms and prevention of diseases related to cell proliferation.
1 0 . 前記細胞の増殖に関わる疾患が、 脳腫瘍、 頭頸部癌、 神経芽 細胞腫、 副鼻孔癌、 咽頭癌、 食道癌、 肺癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 肝 癌、 胆道癌、 塍癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 精巣癌、 乳癌、 子宮癌、 子宮筋 腫、 子宮頸癌、 卵巣癌、 急性白血病、 慢性骨髄性白血病、 慢性リンパ性 白血病、 悪性リンパ腫、 赤血球増加症、 真正多血症、 本態性血小板増多 症、 骨髄腫、 骨肉腫、 絨毛癌、 ホジキン病、 非ホジキン病、 膠芽種、 星 状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの 疾患である請求の範囲 9に記載の医薬。 10. The diseases related to cell proliferation are brain tumor, head and neck cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophagus cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectum cancer, liver cancer, biliary tract cancer, 塍Cancer, prostate cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroids, cervical cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, true polycythemia At least one disease selected from the group consisting of thyroid disease, essential thrombocytosis, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma 10. The medicament according to range 9, wherein
1 1 . 抗癌剤および制癌剤の少なくとも一つの用途に使用される請 求の範囲 1 0に記載の医薬。 11. The pharmaceutical according to claim 10, which is used for at least one use of an anticancer agent and an anticancer agent.
1 2. 免疫抑制剤および遺伝子治療の効果増強剤の少なくとも一つ の用途に使用される請求の範囲 6に記載の医薬。 1 2. The medicament according to claim 6, which is used for at least one of an immunosuppressant and a gene therapy effect enhancer.
1 3. 神経変性疾患の治療、 症状の軽減および予防から選択される 少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲 6に記載の医薬。  1 3. The medicament according to claim 6, wherein the medicament is used for at least one use selected from the treatment, reduction and prevention of symptoms of a neurodegenerative disease.
14. 前記神経変性疾患が、 ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起 因する疾患である請求の範囲 1 3に記載の医薬。  14. The medicament according to claim 13, wherein said neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.
1 5. 前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾 患、力 ノヽンチン卜ン丙、 spino— bulbar muscular atrophy (SBMA)、 spi nocerebel lar ataxia typel(SCAl)、 dentatorubral-pal 1 idoluys ian atrophy (DRPLA) , Machado- Joseph disease (SCA3) および spinocere bellar ataxia type6 (SCA6)からなる群から選択される少なくとも一つ の疾患である請求の範囲 14に記載の医薬。  1 5. Neurodegenerative disease caused by expansion of the polyglutamic acid repeat sequence, spinon-bulnar muscular atrophy (SBMA), spi nocerebel lar ataxia typel (SCAl), dentatorubral-pal 1 idoluys ian atrophy 15. The medicament according to claim 14, which is at least one disease selected from the group consisting of (DRPLA), Machado-Josephic disease (SCA3) and spinocere bellar ataxia type 6 (SCA6).
1 6. 請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体 、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれ らの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含む HD A  1 6. At least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, a tautomer and a stereoisomer thereof, and a physiologically acceptable salt thereof. Including HD A
1 7. 人間または動物の患者の HD AC活性に関連する疾患を治療 もしくは予防する方法か、 またはその症状を軽減する方法であり、 請求 の範囲 1に記載の N—ヒドロキシカルポキサミド誘導体、 その互変異体 および立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる 群から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与す ることを含む方法。 1 7. A method for treating or preventing a disease associated with HDAC activity in a human or animal patient, or a method for alleviating the symptoms thereof, wherein the N-hydroxycarpoxamide derivative according to claim 1 is used. A method comprising administering to said patient an effective amount of at least one substance selected from the group consisting of tautomers and stereoisomers, and physiologically acceptable salts thereof.
1 8. 前記疾患が細胞の増殖に関わる疾患である請求の範囲 1 7に 記載の方法。  18. The method according to claim 17, wherein the disease is a disease relating to cell proliferation.
1 9. 前記細胞の増殖に関わる疾患が、 脳腫瘍、 頭顏部癌、 神経芽 細胞腫、 副鼻孔癌、 咽頭癌、 食道癌、 肺癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 肝 癌、 胆道癌、 塍癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 精巣癌、 乳癌、 子宮癌、 子宮筋 腫、 子宮頸癥、 卵巣癌、 急性白血病、 慢性骨髄性白血病、 慢性リ ンパ性 白血病、 悪性リンパ腫、 赤血球増加症、 真正多血症、 本態性血小板増多 症、 骨髄腫、 骨肉腫、 絨毛癌、 ホジキン病、 非ホジキン病、 膠芽種、 星 状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの 疾患である請求の範囲 1 8に記載の方法。 1 9. Diseases related to cell proliferation include brain tumor, head and face cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophagus cancer, lung cancer, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, liver Cancer, biliary tract cancer, prostate cancer, prostate cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroids, cervix, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, Selected from the group consisting of polycythemia, polycythemia vera, essential thrombocytosis, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma 19. The method according to claim 18, which is at least one disease.
2 0. 前記疾患が神経変性疾患である請求の範囲 1 7に記載の方法  20. The method according to claim 17, wherein said disease is a neurodegenerative disease.
2 1. 前記神経変性疾患が、 ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起 因する疾患である請求の範囲 20に記載の方法。 21. The method according to claim 20, wherein the neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.
22. 前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾 カ 、 ゾヽンチン卜ン 丙、 spino— bulbar muscular atrophy (SBMA)、 spi nocerebel lar ataxia typel (SCAD , dentatorubral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA) , Machado-Joseph disease (SCA3) および spinocere bellar ataxia type6(SCA6)からなる群から選択される少なくとも一つ の疾患である請求の範囲 2 1に記載の方法。  22. Neurodegenerative diseases caused by the expansion of the polyglutamic acid repeats, Zontinton, Hei, spino—bulbar muscular atrophy (SBMA), spi nocerebel lar ataxia typel (SCAD, dentatorubral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA)) 21. The method according to claim 21, which is at least one disease selected from the group consisting of Machado-Joseph disease (SCA3) and spinocere bellar ataxia type 6 (SCA6).
2 3. 前記 N—ヒドロキシカルボキサミド誘導体が下記の化合物か らなる群から選択される請求の範囲 1 7に記載の方法。  23. The method according to claim 17, wherein said N-hydroxycarboxamide derivative is selected from the group consisting of the following compounds.
4― (ジメチルァミノ） — N— ( { 4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボ ニル] シクロへキシル } メチル） ベンズアミド、 4- (dimethylamino) — N— ({4-1 [(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N— ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） — 2—ナフトアミド、  N — ({4-[(Hydroxyamino) propanol] cyclohexyl} methyl) —2-naphthamide,
N— ( {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） [ 1， 1 ' ービフエニル] 一 4一力ルポキサミド、  N — ({4 — [(Hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl]
N—ヒドロキシー 4一 { [ (フエニルスルフォニル） ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボキサミド、 N—ヒドロキシ一 4一 { [ (2—ナフチルスルフォニル） ァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボキサミ ド、 N-hydroxy-41-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide, N-hydroxy-1 41 {[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide,
4— ( { [ ( 1ーァダマンチルァミノ） 力ルポニル] アミノ} メチル） —N—ヒドロキシシクロへキサンカルボキサミド、  4— ({[(1 -adamantylamino) capillonyl] amino} methyl) —N-hydroxycyclohexanecarboxamide,
N— ( {4- [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） 一 1一ナフトアミド、 N — ({4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) 111-naphthamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 2—ナフ 卜アミ ド、  N— {4 — [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 12-naphthamide,
6—ァミノ一 N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 2—ナフトアミ ド、  6-amino-N- {4 — [(hydroxyamino) potrolponyl] benzyl} —2-naphthoamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 1—ナフ 卜ァタミ ド、  N— {4 — [(Hydroxyamino) potrolponyl] benzyl} —1-Naphthamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } [ 1， 1 ' —ビフエニル] —4—カルボキサミ ド、  N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] —4-carboxamide,
4， 一フルオロー N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベン ジル } [ 1 , 1， ービフエニル] 一 4—カルポキサミ ド、 4,1-Fluoro-N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1, -biphenyl] -14-carpoxamide,
N— { 4― [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } [1， 1， ービフエニル] — 2—力ルポキサミ ド、 N— {4-[(Hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1, -biphenyl] —2-dipropoxamide,
N—ヒドロキシ一 4一 { [ (フエニルスルフォニル) ァミノ] メチル } ベンズアミ ド、  N-hydroxy-1-41 {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
N—ヒドロキシ _4一 { [ (2 _ナフチルスルフォニル） ァミノ] メチ ル} ベンズアミ ド、  N-Hydroxy_4-{{((2_naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4一 （ { [ ( 1ーァダマンチルァミノ） カルボニル] アミノ} メチル） 一 N—ヒドロキシベンズアミ ド、  4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -1-N-hydroxybenzamide,
4 - ( { [4- (ジメチルァミノ） ベンゾィル] アミノ} メチル） 一 N ーヒドロキシベンズアミ ド、 6 - (ジメチルァミノ） 一 N— {4- [ (ヒドロキシァミノ） カルボ二 ル] ベンジル } — 2—ナフトアミド、 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) 1 N-hydroxybenzamide, 6- (Dimethylamino) 1 N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —2-naphthamide,
N—ヒドロキシ— 6— [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] 一 2—ナフトァ ミ ド、  N—Hydroxy—6 — [(Fenrylacetyl) amino] 1-2—Naphthamide,
N— { 4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } —4' ーメ トキシ [1， 1 ' —ビフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、 N— {4 -— ((Hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —4′-methoxy [1,1′—biphenyl] 141
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 3—キノ リンカルボキサミ ド、 N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-quinolinecarboxamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 3—イソ キノリンカルポキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —3-isoquinolinecarpoxamide,
N- { 4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 2—キノ リンカルボキサミ ド、  N- {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1-2-quinolinecarboxamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 6—イソ キノリンカルポキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1-6-quinolinecarboxamide,
N—ヒドロキシー 6— [ (2—ナフトイルァミノ） メチル] — 2—ナフ 卜アミ ド、 N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] —2-naphthamide,
N— {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 1 H—ィ ンド一ルー 3—カルボキサミ ド、 および  N— {4-[(hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} 1-1H-indole 3-carboxamide, and
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } 一 1 H—ィ ンドール一 2—カルボキサミ ド。  N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} 1-1H-indole-12-carboxamide.
24. 前記 N—ヒドロキシカルボキサミド誘導体、 その互変異体お よび立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群 から選択される少なくとも一種類の物質を、 一種類以上の薬学的に許容 可能な添加物とともに投与する請求の範囲 1 7に記載の方法。  24. At least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof, 18. The method of claim 17, wherein the method is administered with an acceptable excipient.
2 5. 医薬の製造のために、 請求の範囲 1に記載の N—ヒドロキシ カルポキサミド誘導体、 その互変異体および立体異性体、 ならびに生理 学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種 類の物質を使用する方法。 2 5. For the manufacture of a medicament, the N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, tautomers and stereoisomers thereof, and physiology A method using at least one kind of substance selected from the group consisting of chemically acceptable salts thereof.
2 6 . 前記医薬が、 H D A C活性に関連する疾患を治療もしくは予 防するか、 またはその症状を軽減するための医薬である請求の範囲 2 5 に記載の使用方法。  26. The use according to claim 25, wherein the medicament is a medicament for treating or preventing a disease associated with HDAC activity or reducing the symptoms thereof.
2 7 . 前記医薬が、 細胞の増殖に関わる疾患の治療、 症状の軽減お よび予防から選択される少なくとも一つの用途に使用される医薬である 請求の範囲 2 5に記載の使用方法。  27. The use method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one use selected from treatment, reduction of symptoms, and prevention of a disease associated with cell proliferation.
2 8 . 前記細胞の増殖に関わる疾患が、 脳腫瘍、 頭類部癌、 神経芽 細胞腫、 副鼻孔癌、 咽頭癌、 食道癌、 肺癌、 胃癌、 大腸癌、 直腸癌、 肝 癌、 胆道癌、 塍癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 精巣癌、 乳癌、 子宮癌、 子宮筋 腫、 子宮類癌、 卵巣癌、 急性白血病、 慢性骨髄性白血病、 慢性リンパ性 白血病、 悪性リンパ腫、 赤血球増加症、 真正多血症、 本態性血小板増多 症、 骨髄腫、 骨肉腫、 絨毛癌、 ホジキン病、 非ホジキン病、 膠芽種、 星 状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの 疾患である請求の範囲 2 7に記載の使用方法。  28. The diseases related to cell proliferation include brain tumor, head cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophagus cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectum cancer, liver cancer, biliary tract cancer,塍 Cancer, prostate cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroids, uterine carcinoma, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, true count At least one disease selected from the group consisting of blood, essential thrombocytosis, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma Use according to claim 27.
2 9 . 前記医薬が、 抗癌剤および制癌剤の少なくとも一つの用途に 使用される医薬である請求の範囲 2 5に記載の使用方法。  29. The use according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one use of an anticancer agent and an anticancer agent.
3 0 . 前記医薬が、 免疫抑制剤および遺伝子治療の効果増強剤の少 なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲 2 5に記載の使 用方法。  30. The method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one use of an immunosuppressant and an effect enhancer for gene therapy.
3 1 . 前記医薬が、 神経変性疾患の治療、 症状の軽減および予防か ら選択される少なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲 2 5に記載の使用方法。  31. The use according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one use selected from treatment of neurodegenerative diseases, reduction and prevention of symptoms.
3 2 . 前記神経変性疾患が、 ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起 因する疾患である請求の範囲 3 1に記載の使用方法。 32. The method according to claim 31, wherein the neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.
33. 前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾 患力 ノ、ンチントン病、 spino— bulbar muscular atrophy (SBMA)、 spi nocerebel lar ataxia typel (SCA1) dent torubral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA) , Machado-Joseph disease (SCA3) および spinocere bellar ataxia type6 (SCA6)からなる群から選択される少なくとも一つ の疾患である請求の範囲 32に記載の使用方法。 33.Neurodegenerative disease caused by expansion of the polyglutamic acid repeats No, Nuntington's disease, spino-bulbar muscular atrophy (SBMA), spi nocerebel lar ataxia typel (SCA1) dent torubral-pal 1 idoluysian atrophy (DRPLA), 33. The use according to claim 32, which is at least one disease selected from the group consisting of Machado-Joseph disease (SCA3) and spinocere bellar ataxia type 6 (SCA6).
34. 前記 N—ヒドロキシカルポキサミ ド誘導体が下記の化合物か らなる群から選択される請求の範囲 2 5に記載の使用方法。  34. The use according to claim 25, wherein said N-hydroxycarpoxamide derivative is selected from the group consisting of the following compounds.
4— (ジメチルァミノ） 一 N— ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポ ニル] シクロへキシル } メチル) ベンズアミ ド、 4— (dimethylamino) -1-N — ({4-[(hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N— （ {4一 [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） _ 2—ナフトアミ ド、  N — ({4-[(hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) _2-naphthamide,
N— ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } メ チル） [1， 1 ' ービフエニル] —4—カルポキサミ ド、  N — ({4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl] —4-carpoxamide,
N—ヒドロキシー 4一 { [ (フエニルスルフォニル) ァミノ] メチル } N-hydroxy-41-[[(phenylsulfonyl) amino] methyl}
N—ヒドロキシ _ 4一 { [ (2—ナフチルスルフォニル） ァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルポキサミ ド、 N-Hydroxy_4-{{((2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide,
4- ( { [ ( 1—ァダマンチルァミノ） カルボニル] アミノ} メチル） 一 N—ヒドロキシシクロへキサンカルポキサミ ド、  4- ({[(1 -adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) 1 N-hydroxycyclohexanecarpoxamide,
N— ( { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] シクロへキシル } メ チル） ― 1一ナフトアミ ド、  N — ({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) —11-naphthoamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } _ 2—ナフ 卜アミ ド、  N— {4 — [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} _2-naphthamide,
6—アミノー N— {4— [ (ヒドロキシァミノ）.カルボニル] ベンジル } — 2—ナフトアミ ド、 N— {4- [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 1—ナフ 卜ァタミ ド、 6-amino-N— {4 -— ((hydroxyamino) .carbonyl] benzyl} —2-naphthoamide, N— {4-[(Hydroxyamino) propanol] benzyl} 1-1-naphthamide,
N— {4- [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } [1, 1， —ビフエニル] —4—カルボキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} [1,1, —biphenyl] —4-carboxamide,
4 ' —フルオロー N— { 4― [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベン ジル } [ 1， 1， —ピフエニル] 一 4一力ルポキサミ ド、  4'-Fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1, —piphenyl] 1-41-lipoxamide,
N— { 4一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } [1, 1 ' —ビフエニル] 一 2—カルポキサミ ド、 N— {4-[[hydroxyamino] carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] 1-2-carpoxamide,
N—ヒドロキシー 4— { [ (フエニルスルフォニル） ァミノ] メチル } ベンズアミ ド、  N-hydroxy-4 -— {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
N—ヒドロキシ _ 4一 { [ (2一ナフチルスルフォニル) ァミノ] メチ ル} ベンズアミ ド、  N-Hydroxy_41-[[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4- ( { [ ( 1—ァダマンチルァミノ） カルボニル] アミノ} メチル） 一 N—ヒドロキシベンズアミド、  4- ({[(1 -adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) 1 N-hydroxybenzamide,
4一 ( { [4— (ジメチルァミノ） ベンゾィル] アミノ} メチル） -N —ヒドロキシベンズアミ ド、 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
6 - (ジメチルァミノ) -N- {4- [ (ヒドロキシァミノ) 力ルポ二 ル] ベンジル } 一 2—ナフトアミ ド、  6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) phenol] benzyl} 12-naphthamide,
N—ヒドロキシー 6— [ (フエ二ルァセチル) ァミノ] 一 2—ナフトァ ミド、  N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] 1-2-naphthamide,
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 4， ーメ トキシ [1， 1 ' ービフエニル] —4—カルボキサミ ド、  N— {4-[(Hydroxyamino) propanol] benzyl} 1-, 4-methoxy [1,1′-biphenyl] —4-carboxamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } — 3—キノ リンカルポキサミ ド、 N— {4 — [(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —3-quinolinecarpoxamide,
N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 3—イソ キノリンカルポキサミ ド、 N— {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } 一 2—キノ リンカルボキサミ ド、 N— {4 — [(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —3-isoquinolinecarpoxamide, N— {4 — [(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} -1-quinolinecarboxamide,
N- {4— [ (ヒドロキシァミノ） 力ルポニル] ベンジル } — 6—イソ キノリンカルボキサミ ド、  N- {4 — [(Hydroxyamino) caprolponyl] benzyl} —6-isoquinolinecarboxamide,
N—ヒドロキシ一 6— [ (2—ナフトイルァミノ） メチル] _ 2 _ナフ 卜アミ ド、  N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] _2_naphthamide,
N— {4- [ (ヒドロキシァミノ) カルボニル] ベンジル } — 1 H—ィ ンドール— 3—カルボキサミド、 および  N— {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —1H—indole—3-carboxamide; and
N— { 4 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ベンジル } — 1 H—ィ ンドール一 2—力ルポキサミ ド。  N— {4-[(Hydroxyamino) carbonyl] benzyl} —1H-indole-12-hexalipoxamide.
3 5. 前記 N—ヒドロキシカルボキサミ ド誘導体、 その互変異体お よび立体異性体、 ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群 から選択される少なくとも一種類の物質を、 一種類以上の薬学的に許容 可能な添加物とともに製剤する請求の範囲 2 5に記載の使用方法。  3 5. At least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof, The use according to claim 25, which is formulated together with a pharmaceutically acceptable additive.
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