JPWO2003070691A1

JPWO2003070691A1 - N-hydroxycarboxamide derivatives

Info

Publication number: JPWO2003070691A1
Application number: JP2003569600A
Authority: JP
Inventors: 新一上里; 康夫長岡; 矢守　隆夫; 隆夫矢守
Original assignee: OSAKA FOUNDATION FOR TRADE AND INDUSTRY
Current assignee: OSAKA FOUNDATION FOR TRADE AND INDUSTRY
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-18
Publication date: 2005-06-09
Also published as: WO2003070691A1; AU2003211362A1

Abstract

安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体を提供する。本発明者らは、トラネキサム酸をリード化合物とする新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体およびその塩が強いＨＤＡＣ阻害作用をもつことを見いだし、本発明を完成させた。本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防に有用であり、特に、抗癌剤または制癌剤として高い効果を発揮することが期待できる。その他、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、免疫抑制剤や遺伝子治療の効果増強剤としての効果や、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防に対する効果も期待できる。Disclosed is a novel N-hydroxycarboxamide derivative which is excellent in physical properties such as stability and solubility and has a strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. The present inventors have found that a novel N-hydroxycarboxamide derivative using tranexamic acid as a lead compound and a salt thereof have a strong HDAC inhibitory action, and completed the present invention. The N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is useful for the treatment of diseases related to cell proliferation, the reduction and prevention of symptoms, and in particular, it can be expected to exhibit a high effect as an anticancer agent or an anticancer agent. In addition, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention can be expected to have an effect as an immunosuppressive agent or a gene therapy effect enhancer, a treatment of neurodegenerative diseases, and a symptom reduction and prevention.

Description

技術分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体に関する。
背景技術
近年、癌薬物療法の新しい分子標的として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）が注目を集めている。
ＤＮＡは、真核生物の核内で、ヌクレオソームを基本としたクロマチン構造をとっており、ヒストンは、前記ヌクレオソームを構成するタンパクである。ヒストンの特定リジン残基がアセチル化されると、ヒストンの有する正電荷が中和されてヌクレオソーム構造が弛緩し、ＤＮＡの転写が活性化されると考えられている。ヒストン分子中における特定リジン残基のアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）と脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により代謝回転されている。近年、前記ＨＤＡＣを阻害する薬物が、腫瘍細胞の細胞周期停止、分化誘導やアポトーシス誘導活性［Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．，１７７，１２２−１３１（１９８８）；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４７，３６８８−３６９１（１９８７）］を示すことが報告されている。このことから、特定遺伝子領域のヒストンアセチル化の低下は、癌と密接に関わっていると考えられている。したがって、高アセチル化ヒストンを蓄積するＨＤＡＣ阻害剤は、新規抗癌性物質としての期待が高まっており、抗癌剤開発への応用が強く望まれている。
ＨＤＡＣ阻害剤として、天然物質の中からは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４−１７１７９（１９９０）］、トラポキシン［Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４３（１２），１５２４−１５３４（１９９０）］、ＦＫ２２８［Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．，２４１，１２６−１３３（１９９８）］等が見いだされている。一方、合成物質として、ＭＳ−２７５［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，４５９２−４５９７（１９９９）］、ＳＡＨＡ［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３００３−３００７（１９９８）］等が開発途上にある。現在、前記ＦＫ２２８、ＭＳ−２７５およびＳＡＨＡが臨床試験中である。
しかしながら、天然物質である前記ＴＳＡおよびトラポキシンは、物性（安定性、溶解性等）や安全性に問題があるともいわれている。また、合成物質である前記ＳＡＨＡおよびＭＳ−２７５は、ＨＤＡＣ阻害活性が比較的弱いことが報告されている。さらに、ＦＫ２２８はペプチド構造であるため、血中半減期、生体内安定性などの薬物体内動態に問題を抱える可能性がある。
発明の開示
したがって、本発明の目的は、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体を提供することである。
本発明者らは、ＨＤＡＣの基質となるヒストンのε−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ残基のアナローグとして知られているトラネキサム酸に着目した。この化合物は止血剤として既に医薬品に用いられており、プラスミノーゲンのＬ−ｌｙｓｉｎｅ結合部位に結合し、プラスミノーゲンとフィブリンとが結合するのを妨げ、線溶活性を抑制することで知られている。また、乳癌、肺癌、胃癌等の腫瘍細胞に対し、転移、血管新生、増殖等を抑制する作用があることも認められている。そこで、本発明者らは、トラネキサム酸をリード化合物として新規ＨＤＡＣインヒビターを開発することを検討した。その結果、下記の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体およびその塩が強いＨＤＡＣ阻害作用をもつことを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の化合物は、下記（１）の一般式で表されるＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。

ここで、前記式（１）中、
［Ａ］は、シクロヘキシレン、またはその他のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキレン、二環式もしくは三環式Ｃ_５〜Ｃ_１６シクロアルキレン、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニレン、または、単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル、−ＮＲ^２Ｒ^３（Ｒ^２およびＲ^３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、下記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。

［Ｃ］は、シクロヘキシル、またはその他のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アダマンチル、またはその他の二環式もしくは三環式Ｃ_５〜Ｃ_１６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、または、その他の単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル、−ＮＲ^２Ｒ^３（Ｒ^２およびＲ^３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ^１およびＬ^２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ^１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
本発明の化合物は、前記の構造を有することにより、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いＨＤＡＣ阻害活性を有する。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ^１、Ｌ^２およびＲ^１は、下記の条件を満たすことが好ましい。すなわち、
［Ａ］は、下記（１２）〜（６４）のいずれかの式で表される分子から任意の２個の水素を除いた構造式で表される原子団である。

ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル、−ＮＲ^２Ｒ^３（Ｒ^２およびＲ^３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、前記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。

［Ｃ］は、下記（６５）〜（１１７）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。

ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル、−ＮＲ^２Ｒ^３（Ｒ^２およびＲ^３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ^１およびＬ^２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ^１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ^１、Ｌ^２およびＲ^１は、下記の条件を満たすことがより好ましい。すなわち、
［Ａ］は、下記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。

［Ｂ］は、前記（２）、（４）または（６）のいずれかの式で表される原子団である。

［Ｃ］は、前記（６５）〜（６８）、（７７）、（７８）、（９２）、（９４）または（９５）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。

ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、メトキシ、または −ＮＲ^２Ｒ^３（Ｒ^２およびＲ^３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。
Ｌ^１は（ＣＨ_２）_ｎ、Ｌ^２は（ＣＨ_２）_ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０〜３までの整数である）であり、そして、
Ｒ^１は水素である。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ^１、Ｌ^２およびＲ^１は、下記の条件を満たすことが特に好ましい。すなわち、
［Ａ］は、前記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。

［Ｃ］は、下記（１２１）〜（１３７）のいずれかの式で表される置換基である。

Ｌ^１は（ＣＨ_２）_ｎ、Ｌ^２は（ＣＨ_２）_ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０または１である）であり、そして、
Ｒ^１は水素である。
前記式（１）のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、最適には、下記の化合物からなる群から選択される。
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアタミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
さらに、本発明は、人間または動物の患者のＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減する方法であり、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、医薬の製造のために、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を使用する方法を提供する。前記医薬は、ＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減するための医薬であることが好ましい。
つぎに、本発明の医薬は、上記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分として含む医薬である。
本発明の医薬は、好ましくは、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含む。
本発明の医薬は、前記活性成分がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有することにより、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防の用途に使用することができる。前記細胞の増殖に関わる疾患は、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
さらに、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体またはその塩は強い癌細胞増殖抑制活性を有するため、本発明の医薬は、抗癌剤または制癌剤として使用することが好ましい。
さらに、本発明の医薬は、免疫抑制剤または遺伝子治療の効果増強剤として使用することが好ましい。
さらに、本発明の医薬は、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用することが好ましい。前記神経変性疾患は、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患が好ましく、ハンチントン病、ハンチントン病、ｓｐｉｎｏ−ｂｕｌｂａｒｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ（ＳＢＭＡ）、ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａｔｙｐｅ１（ＳＣＡ１）、ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎａｔｒｏｐｈｙ（ＤＲＰＬＡ）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ（ＳＣＡ３）およびｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａｔｙｐｅ６（ＳＣＡ６）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患が特に好ましい。
また、本発明のＨＤＡＣインヒビターは、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含むＨＤＡＣインヒビターである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体またはその塩は、例えば、下記の方法Ａまたは方法Ｂにより製造することができる。ただし、本発明の新規化合物は、これらの製造方法に限定されず、他の製造方法により使用しても良い。
（方法Ａ）
方法Ａは、つぎの第１Ａ工程〜第４Ａ工程までの工程を用いて実施することができる。
［第１Ａ工程］

第１Ａ工程では、上記化合物（１−１Ａ−１）および（１−１Ａ−２）を、塩基の存在下、または塩基と縮合剤の存在下で縮合させて化合物（１−１Ａ）を得る。後者のように塩基と縮合剤の存在下で縮合を行う場合は、さらに添加剤を含む条件下で反応させてもよい。上記スキームにおいて、［Ａ］および［Ｌ^１］は前記式（１）で定義した通りである。Ｃ’は、前記［Ｃ］のうち、単環式、二環式または三環式の５〜１６員芳香環であり、ヘテロ原子を含んでいてもいなくても良い。そして、Ｂ’はカルボニル基またはスルフォニル基であり、Ｘはハロゲンまたは水酸基である。すなわち、上記（１−１Ａ−２）は、アリールカルボン酸ハロゲン化物、アリールカルボン酸、アリールスルホン酸ハロゲン化物またはアリールスルホン酸である。
上記化合物（１−１Ａ−１）としては、例えば、メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩またはメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩等を使用することができる。そして、上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、等を使用することができる。縮合剤としては、例えば、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等を用いることができ、添加剤としては、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＳｕ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１５時間である。
また、アリールカルボン酸をシュウ酸クロリドと反応させて上記（１−１Ａ−２）を発生させた後、上記（１−１Ａ−１）および塩基を加えて縮合させることもできる。溶媒は、上記と同様のものを使用することが可能である。アリールカルボン酸とシュウ酸クロリドとの反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、例えば１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜１時間である。縮合反応の反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第２Ａ工程］

第２Ａ工程では、前記化合物（１−１Ａ）を、塩基とともに溶媒に溶かして加水分解し、カルボン酸（１−２Ａ）を得る。この場合の塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することができる。前記溶媒としては、例えば、水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。この有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、メタノールおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間である。そして、反応後の液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、カルボン酸（１−２Ａ）を得ることができる。
［第３Ａ工程］

第３Ａ工程では、カルボン酸（１−２Ａ）を、塩基および縮合剤の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、一般式（１−３Ａ）で表されるヒドロキシベンジル体を得る。また、この工程は、さらに添加剤を含む条件下で行ってもよい。この場合の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ等を使用することができ、縮合剤としては、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。また、前記添加剤としては、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＳｕ等が使用できる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第４Ａ工程］

第４Ａ工程では、ヒドロキシベンジル体（１−３Ａ）を水素添加反応により脱ベンジル化して、最終の目的化合物（１−Ａ）を得る。この水素添加反応は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、等の溶媒を使用し、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の触媒を用いて行うことができる。反応温度、反応圧力および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応圧力は、例えば１０^５〜１０^７Ｐａ、好ましくは１０^５〜１０^６Ｐａである。前記反応時間は、例えば１〜３６時間、好ましくは５〜１２時間である。
なお、上記スキーム中には示していないが、Ｃ’上にターシャリーブチルオキシカルボニルアミノ（ＢｏｃＮＨ）基が存在する場合は、まず、上記と同様の方法により脱ベンジル化し（第４Ａ−１工程）、つぎに、得られた脱ベンジル体を酸処理してＢｏｃを脱離させて（第４Ａ−２工程）、最終の目的化合物（１−Ａ）を得ることができる。第４Ａ−２工程は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒および塩酸を用いて行うことができる。このときの反応温度は特に限定されないが、例えば０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である。反応時間も特に限定されないが、例えば５分〜５時間、好ましくは１０分〜１時間である。
（方法Ｂ）
方法Ｂは、つぎの第１Ｂ工程〜第４Ｂ工程までの工程を用いて実施することができる。
［第１Ｂ工程］

第１Ｂ工程では、上記化合物（１−１Ｂ−１）および（１−１Ｂ−２）と、ホスゲンまたはトリホスゲンとを、塩基の存在下で縮合させて化合物（１−１Ｂ）を得る。上記スキームにおいて、［Ａ］、［Ｃ］、［Ｌ^１］および［Ｌ^２］は前記式（１）で定義した通りである。
上記化合物（１−１Ｂ−１）としては、例えば、メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩またはメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩等を使用することができ、化合物（１−１Ｂ−２）としては、例えば１−アダマンチルアミン等を使用することができる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、等を使用することができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を使用することができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えば０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば５分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間である。
［第２Ｂ工程］

第２Ｂ工程では、前記化合物（１−１Ｂ）を、塩基とともに溶媒に溶かして加水分解し、カルボン酸（１−２Ｂ）を得る。この場合の塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することができる。前記溶媒としては、例えば、水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。この有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、メタノールおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間である。そして、反応後の液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、カルボン酸（１−２Ｂ）を得ることができる。
［第３Ｂ工程］

第３Ｂ工程では、カルボン酸（１−２Ｂ）を、塩基および縮合剤の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、一般式（１−３Ｂ）で表されるヒドロキシベンジル体を得る。この場合の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ等を使用することができ、縮合剤としては、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第４Ｂ工程］

第４Ｂ工程では、ヒドロキシベンジル体（１−３Ｂ）を水素添加反応により脱ベンジル化して、最終の目的化合物（１−Ｂ）を得る。この水素添加反応は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、等の溶媒を使用し、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の触媒を用いて行うことができる。反応温度、反応圧力および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応圧力は、例えば１０^５〜１０^７Ｐａ、好ましくは１０^５〜１０^６Ｐａである。前記反応時間は、例えば１〜３６時間、好ましくは５〜１２時間である。
なお、ターシャリーブチルオキシカルボニルアミノ（ＢｏｃＮＨ）基が存在する場合は、方法Ａで述べた手段と同様にしてＢｏｃを脱離させることができる。
前記式（１）で示した化合物またはその塩が、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体および配座異性体）を有するときは、それらの分離された各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
式（１）の化合物またはその塩が、その構造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
式（１）で示される化合物の塩は、酸付加塩でも塩基付加塩でも良い。
前記酸付加塩を形成する酸は、無機酸でも有機酸でも良い。無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が可能である。有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等が可能である。
前記塩基付加塩を形成する塩基は、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等が可能であり、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が可能である。有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が可能である。
本発明の化合物の投与形態は特に限定されず、その目的に応じて、経口的に、または非経口的に投与することができる。経口剤として投与する時の形態は、特に限定されず、通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロップ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。また、非経口投与時の形態も特に限定されず、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。
本発明の化合物の１回当たりの投与量および投与間隔等は特に限定されず、その目的に応じて適宜選択することができる。それらは、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレベル、使用される剤形、投与される特定の化合物およびその塩を含む種々の要素を考慮して、当業者によって選定される。
本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤することが好ましい。その添加物は、特に限定されないが、例えば、担体、希釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材等の不活性物質である。
前記製剤を作製するには、活性物質を、例えば希釈剤と混合しても担体に封入しても良く、その担体は、例えば、カプセル、小袋、紙その他の容器の形態が可能である。前記担体は希釈剤を兼ねてもよく、固体でも、半固体でも、ビヒクルとして作用する液体でも良い。前記製剤の形態は、例えば、錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包装滅菌散剤の形態が可能である。
前記製剤に使用する添加物は特に限定されないが、経口投与する場合は、例えば、以下に列挙する物質を使用することができる。担体としては、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース等が可能である。崩壊剤としては、例えば、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸等が可能である。結合剤としては、例えば、ゼラチン、天然糖、ベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が可能である。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タルク等が可能である。
（実施例）
つぎに、本発明の実施例について説明する。しかし、本発明は以下の実施例に限定されない。
なお、以下のデータにおいて、融点（ｍｐ）はすべて未補正値である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、日本電子商品名ＪＮＭ−ＥＸ２７０ＦＴＮＭＲＳＹＳＴＥＭ（^１Ｈ測定時２７０ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフトは百万分率（ｐｐｍ）で表している。内部標準０ｐｐｍには、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示しており、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、それぞれ、一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）、二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、四重線（ｑｕａｒｔｅｔ）、多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）および広幅線（ｂｒｏａｄ）を表す。赤外（ＩＲ）スペクトルは、島津製作所商品名ＦＴＩＲ−８４００を用い、ＫＢｒ法により測定した。質量分析（ＭＳ）は、日本電子商品名ＴａｎｄｅｍＭＳｔａｔｉｏｎＪＭＳ−７００を用い、電子衝撃イオン化法（ＥＩ−ＭＳ）、電子スプレーイオン化法（ＥＳＩ−ＭＳ）、または高速原子衝突イオン化法（ＦＡＢ−ＭＳ）により行った。また、高分解能質量分析（ＨＲ−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢＭＳ）も、上記の機器を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートされたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ社商品名ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４ＰＬＣＰｌａｔｅ）を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社商品名ＭｅｒｃｋＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０）を用いた。全ての化学物質は、試薬級であり、和光純薬工業株式会社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ．Ｃｏ．、関東化学株式会社および東京化成工業株式会社から購入した。
［Ｉ．合成］
以下の手順により、下記実施例１〜２０の化合物を合成した。なお、実施例１〜５、７〜１５および１７〜２０では前記方法Ａに従い、実施例６および１６では前記方法Ｂに従って合成した。
実施例１
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド

（第１Ａ工程：メチル４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート）
４−（ジメチルアミノ）安息香酸（０．７９ｇ）とメチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（０．７９ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．６７ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３５ｇ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を、飽和重曹水溶液に引き続き飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色結晶のメチル４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１４ｇ，収率９６％）を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す（以下同じ）。
ｍｐ．１２１．５−１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３６９，３３１１，２９０４，１７１８，１６２９，１５６４，１４３７，１２７８，１２４０，１１０４，７５３，６７０
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ^＋），１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３：ｍ／ｚ３１８．１９４３；実測値：ｍ／ｚ３１８．１９５５
（第２Ａ工程：４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．５ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．１２３．０−１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３５０２，３３７３，２９０５，１６９５，１６２５，１５８５，１４１６，１２９７，１２３５，７６４
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．７０−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３０４（Ｍ^＋），１７８，１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３：ｍ／ｚ３０４．１７８７；実測値：ｍ／ｚ３０４．１７９３．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０ｇ）のジクロロメタン（６．６ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．７２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．３６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄し、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、無色結晶のＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ，収率４９％）を得た。
ｍｐ．１９９．０−２０１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５６，２９０５，１６８５，１６２６，１５６０，１２９２，１０８９，１０１６，８９３，７４６，６２９
（第４Ａ工程：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（０．１５ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して無色結晶として４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド（０．１０ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１６４．０−１７８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３４４８，３３４０，２９１８，１６５０，１６０２，１５５５，１４５１，１３５７，１１６１，１０３６，９０２，８３８，７３９，６０８，５３２，４６６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ^＋），３０１，２７５，１７８，１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３：ｍ／ｚ３１９．１８９６；実測値：ｍ／ｚ３１９．１８８４．
実施例２
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド

（第１Ａ工程：メチル４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）と２−ナフトイルクロリド（１．８４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これにより無色結晶の４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（３．０８ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１３５．０−１３６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３４４，２９４４，１７２６，１６２９，１４６１，１３２２，１１８３，１０１５，７６１，４８５
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０２−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９４（４Ｈ，ｍ），８．２８−８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３２５（Ｍ^＋），２９４，２６６，１８５，１７１，１５５，１２７．
（第２Ａ工程：４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２８ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．４８ｇ，収率８７％）を得た。
ｍ．ｐ．１４９．５−１５５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９９，３０５９，２９３０，１６９２，１６３７，１５４８，１４５１，１３１３，１２０４，１１４９，９１９，８２６，７５９，６９２，４８７
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．０６−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０３（４Ｈ，ｍ），８．３９−８．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３１１（Ｍ^＋），１８５，１７１，１５５，１２７．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０ｇ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．５５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．８０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水で順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をメタノールより再結晶して、無色針状晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（１．１２ｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．２１４．９−２１６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６４，２９２９，１６５５，１６２５，１５０２，１４４９，１３１２，１２０２，１０５５，７３４，６９６，５８８，４８２^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８９−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．７６（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９１−８．０４（４Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｔ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ^＋），３０８，２９２，１８５，１７１，１５５，１２７，１０８．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．５２ｇ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加えて、水素気流下、室温で１５時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して、無色針状晶のＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド（０．１９ｇ，収率４８％）を得た。
ｍｐ．１９５．０−１９５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８９，２９２０，１６３１，１５６２，１４５２，１３１２，１０６６，７７９，６７０，４７４
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ０．９８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．４６−２．０８（８Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例３
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．９ｇ）と［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニルクロリド（１．９９ｇ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．３９ｇ，収率９８％）を得た。
ｍｐ．１７７．０−１７７．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５２，２９２８，１７３０，１６３２，１５３５，１４４７，１３１９，１２１６，１０１５，８４９，７４１，６８４．
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（２Ｈ，ｍ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３５１（Ｍ^＋），２９２，２１１，１９７，１８１，１５２．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２４ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２．４５ｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．２１９．０−２１９．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３３８，３０５６，２９３１，１６９２，２９３１，１６９２，１６３２，１５３６，１４８５，１４２５，１３０９，９４１，８５２，７４３，６８９，５１７
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３３７（Ｍ^＋），２１１，１９７，１８１，１５２．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し、無色結晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１．８９ｇ，収率７２％）を得た。
ｍｐ．１７３．０−１７４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７１，２９２７，１７７２，１６５６，１６３２，１５４５，１４４６，１２０２，７４６，６９５
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４４２（Ｍ^＋），４２０，２１０，１９７，１８１，１５２．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニフ］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して、無色結晶としてＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．３１ｇ，収率７７％）を得た。ｍｐ．２７０．０−２７１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８１，２９３２，１６３１，１５４５，１４８６，１４４７，１３１５，９５１，７４６，６９４，５６３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９６−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９８（８Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．９７−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１．４８ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．４７．０−４９．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７９，２８５８，１７１４，１４４２，１３７６，１３２８，１１５７，１０６１，８７５，７５５，６８９，５８４
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８４−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ^＋）
（第２Ａ工程：４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１１ｍＬ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（０．８２ｇ，収率８１％）を得た。
ｍｐ．１５７．０−１５８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８８，２９２９，１６９７，１４４８，１４２６，１３２５，１１６０，１０９２，８７０，７２８，６６９，５８０
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｔ），７．５５−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ^＋），２２０（Ｍ＋Ｎａ^＋）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ）のジクロロメタン（８．２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．９ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．４７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．３４ｇ，収率６６％）を得た。
ｍｐ．１５９．０−１６０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６７，２９３３，１６８４，１６４５，１４４６，１３２９，１１６１，１０９３，８４７，７５２，６８８，５９２
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ^＋）
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．２５ｇ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．１９ｇ，収率９５％）を得た。
ｍｐ．１５６．０−１５７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２４５，２９２４，１６６４，１６１１，１５９４，１３１２，１２０５，１０５０，９４９，８２６，７５８，６６９
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ０．７６−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ），７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．６（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（２．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．７６ｇ，収率９０％）を得た。
ｍｐ．１１４．０−１１５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９５，２９３７，１７３２，１５９１，１４３５，１３２２，１０３９，８１９，７００，４８２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．５６（３Ｈ，ｓ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３１ｍＬ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（３．０６ｇ，収率７２％）を得た。
ｍｐ．１８１．０−１８２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２４１，３０５１，２９２７，１６９１，１５８７，１４３４，１３１４，１１５２，８１９，６６１，４８６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２．３ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．１８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶して、無色結晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．５９ｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ．１８９．０−１９１．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３３４，３１４７，２９３５，１６４３，１５２９，１４５４，１３４８，１１５９，１０７８，９４８，７４７，６４２，５３７，４８３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７３−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．３１（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．２５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．３９ｇ，収率９９％）を得た。ｍｐ．１６４．０−１７２．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２３７，２９２６，２８６０，１６３２，１５４１，１４５０，１３１６，１１５２，１０６６，８２７，７４１，６６１，５４１^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７４−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４０８−８．４１４（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例６
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド

（第１Ｂ工程：メチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート）
トリホスゲン（０．６４ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸ナトリウム１．２４ｇの水溶液（７５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した。この混合液にメチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。得られたイソシアナート混液に１−Ａｄａｍａｎｔａｎａｍｉｎｅ（１．７ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液の油層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１０５．０−１０６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５３，３１１９，２９０６，２８４９，１７３７，１６２６，１５６４，１４５０，１３５７，１２７８，１２４３，１１７３，１０１２，７５５，６２１
（第２Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ｂ工程で得たメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２１ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶としてメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１０ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１２０．０−１２１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５２，２９０８，１７０２，１６３６，１５６０，１４５１，１３５９，１２９６，１２４４，１１８６，１０９０，９１９，６７０，５１７
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ０．９１−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９７（７Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ）．
（第３Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド）
第２Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（０．７ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．３３ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ）メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド（０．１８ｇ，収率３４％）を得た。
ｍｐ．１８５．０−１８６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２９，２９０４，２３６０，１６３４，１５６４，１４５３，１３５８，１２３７，１０５４，９４４，７４８，６６８
（第４Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド（０．１７ｇ）のエタノール（１１ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（０．１１ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１９８．５−１９９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５５，３１９５，２８５０，１６６５，１６１９，１５８７，１４５０，１３５８，１２４８，１０９３，６５３，４９６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．９２（９Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例７
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド

（第１Ａ工程：メチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）と１−ナフトイルクロリド（１．４５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより結晶としてメチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（２．６４ｇ，収率８４％）を得た。
ｍｐ．１４４．０−１４６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６４，３０５３，２９２２，１７２６，１６３２，１５５０，１４３３，１３３１，１２１２，１０１３，７８９，６９３，５１０
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．８Ｈｚ），１．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．８Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．３７ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１９０．６−１９１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９７，３０４７，２９２９，１９５０，１６９２，１６３２，１５４６，１４２０，１３１０，１２３４，１１３７，９５１，７８１，６７４，５０９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（第３Ａ工程：ベンジル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
第２Ａ工程で得た４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して、無色結晶としてベンジル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（１．３０ｇ，収率６５％）を得た。
ｍｐ．１８２．３−１８４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６５，２９２４，１８００，１６５８，１６３４，１５３７，１４５１，１３１１，１２０２，１０５２，７７１，４７７
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．８Ｈｚ），１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．８Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たベンジル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．５０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）を加えて、水素気流下、室温で１５時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して、無色針状晶としてＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド（０．２２ｇ，収率６８％）を得た。
ｍｐ．２１３．０−２１４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２４７，２９２８，１９３３，１６３１，１５３６，１４４２，１２９９，１２１１，１１３３，１０４７，９５２，７７４，６５５，５８２，４７５
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９８（２Ｈ，ｍ，），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例８
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド

（第１Ａ工程：メチル４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．６５ｇ）と２−ナフトイルクロリド（１．９０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し、無色針状晶としてメチル４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（３．０３ｇ，収率９４％）を得た。
ｍｐ．１３３．０−１３４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７８，１７１７，１６２４，１５４３，１２８０，１１１４，７４９，４８３
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−８．３２（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ^＋），１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２０Ｈ_１７ＮＯ_３：３１９．１２０８；．実測値：３１９．１１８３．
（第２Ａ工程：４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（２．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１９ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、無色結晶として４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．３０ｇ，収率８６％）を得た。
ｍｐ．２１５．０−２１６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８５，１６８５，１６３６，１５２８，１２９０，９４５，７７７
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−８．３２（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３０５（Ｍ^＋），１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１５ＮＯ_３：３０５．１０５２；．実測値：３０５．１０６６．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．４０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶し、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド（２００ｍｇ，収率９．９％）を得た。
ｍｐ．１７７．０−１７８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７１，１６５４，１５４３，１３０８，１２３９，１０４９，８３０，６９３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．３３−８．３０（１６Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４１０（Ｍ^＋），３９５，３０４，１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３：４１０．１６３０；．実測値：４１０．１６１１．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド（１８０ｍｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド（６９ｍｇ，収率４９％）を得た。
ｍｐ．１８４．１−１８４．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９０，１６３７，１５４２，１３０９，１０３８，１０３７，９００，８３８，７８１，７３８
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３２−８．５０（１１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ^＋），２７６，１８５，１５５，１２７，９３．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）：３２１．１２３９；．実測値：３２１．１２５５．
実施例９
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩

（第１Ａ工程：メチル６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．５６ｇ）と４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトエ酸（１．３５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、赤褐色結晶としてメチル６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート（３５４ｍｇ，収率３２％）を得た。
ｍｐ．１６５．１−１６５．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２８，１７２０，１６９３，１６３１，１５２４，１２４４，１１６９，１０５５，８８１，８５２，６８１，５７１，４７６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４−８．４（１０Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋），３６０，３３４，１９６，１７０，１４０．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５：４３４．１８４２；実測値４３４．１８５７．
（第２Ａ工程：４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート（３５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、赤褐色結晶として４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸（３２５ｍｇ，収率９６％）を得た。
ｍｐ．１９４．２−１９４．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９８，１６９７，１６３２，１５３１，１４２７，１１７０，１０５５，８０４，４７８
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３−８．４（１０Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ）
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２８．１５，７９．４１，１１２．７８，１１９．９７，１２４．４５，１２６．５４，１２６．９２，１２７．１８，１２７．９８，１２９．０９，１２９．３６，１２９．５４，１３４．８４，１３８．６０，１５２．６３，１６６．１３，１６７．８５
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ^＋），３６９，２７７，１８５．
ＨＲ−ＦＡＢＭＳ計算値Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）：４２１．１７６３；実測値４２１．１７４４．
（第３Ａ工程：ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート）
第２Ａ工程で得た４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸（３２０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．８ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３００ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製し、赤褐色結晶としてｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート（７７ｍｇ，収率１２％）を得た。ｍｐ．１７１．０−１７１．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２５１，１６６６，１６３２，１５４３，１４９７，１１６３，１０７０，９１４，８８３，７４４，６１７
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３−８．４（１５Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）．
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２８．１３，７６．８８，７９．４０，１１２．８０，１２０．００，１２４．４４，１２７．００，１２７．１９，１２７．９８，１２８．１５，１２８．７６，１２９．３５，１２９．４８，１３０．６２，１３４．８７，１３５．７８，１３８．６４，１４３．３９，１５２．６３，１６６．１９．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ^＋），３４７，２１４，１７０，９１．ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２６．２３４２；実測値５２６．２３６８．
（第４Ａ−１工程：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート）
第３Ａ工程で得たｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート（７７ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、赤褐色結晶としてｔｅｒｔ−ブチル６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート（２５ｍｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．１８１．０−１８１．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２５１，１６６６，１６３２，１５４３，１４９７，１１６３，１０７０，９１４，８８３，７４４，６１７
（第４Ａ−２工程：６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩）
第４Ａ−１工程で得たｔｅｒｔ−ブチル６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート（２５ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を加えて１時間激しく攪拌した。この溶液を濃縮して赤褐色結晶として６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩（１１ｍｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ．１９０．０−１９０．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３００，１６１２，１３０５，１２１１，８９５，８１５
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４−８．５（１０Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．３３．（１Ｈ，ｓ）．
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１８．５，１２１．６１，１２５．０８，１２６．７７，１２６．９６，１２７．１９，１２９．４７，１２９．９０，１３０．５４，１３１．０７，１３４．１８，１４２．７１，１６４．０，１６６．０
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１０
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド

（第１Ａ工程：メチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．０ｇ）と１−ナフトイルクロリド（１．８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶し無色針状晶としてメチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエ−ト（３．６５ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１６２．０−１６３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６７，３０４７，２９５１，１７２９，１６３２，１５３６，１４３４，１２８１，１１０２，９６２，７７１，５７７
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２−８．３８（１１Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２７ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．２５ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．２５４．０−２５５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６７，２５６２，１６９２，１６３２，１５７８，１５３６，１４３３，１２８６，１０３５，９５０，７７１，５５１
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５０−８．０４（１１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（１．０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（１．９ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド（０．５３ｇ，収率３９％）を得た。
ｍｐ．１９７．５−１９８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７０，３０３５，１６４３，１５１８，１４２４，１３０４，１２５６，１０１６，７８５，６９６
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．３３−８．２３（１６Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド（０．２７ｇ）のメタノール（２３ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド（０．１２ｇ，収率５６％）を得た。
ｍｐ．１６８．５−１６９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３０２，１６３７，１５３０，１３８８，１３０３，１２４５，１１５４，１０３１，９００，７８３，６４１，５０８
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），７．２７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．３１（１Ｈ，ｍ），９．００−９．０６（１Ｈ，ｍ），９．１３−９．１６（１Ｈ，ｍ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１１
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（５．００ｇ）と４−ビフェニルカルボニルクロリド（４．７０ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１７．２ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをクロロホルムで再結晶し、無色針状晶としてメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（６．９０ｇ，収率９２％）を得た。
ｍｐ．２１９．１−２１９．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７６，３０５９，２９４７，１７１４，１６３１，１６０９，１５５１，１４３９，１２８１，１１１３，８４６，７３９，５００
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．７３−８．２４（５Ｈ，ｍ），８．２６−８．３４（４Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．５，５２．０，１２６．４，１２６．７，１２７．２，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．８，１２９．１，１３２．７，１３９．０，１４２．７，１４５．２，１６５．７，１６５．９．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ^＋），１８１，１５２．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２２Ｈ_１９ＮＯ_３：３４５．１３６５；実測値３４５．１３６０．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（６．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた後、室温で１１時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（５．８７ｇ，収率８５％）を得た。
ｍｐ．３９４．０−３９５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２３，１６３２，１６０１，１５５３，１４３０，１３１６，８５４，７７６，７４４，６８９，５０３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．５，１２６．４，１２６．７，１２６．８，１２７．９，１２８．９，１２９．１，１３１．２，１３２．１，１３２．８，１３９．０，１４２．６，１４３．６，１６５．７，１６８．０．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３３１（Ｍ^＋），１８１，１５２．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２２Ｈ_１９ＮＯ_３：３４５．１３６５；実測値３４５．１３６０．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（５．６５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ）のジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（９．５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５．４６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過後、濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させた。この懸濁液を１０分間攪拌し、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（８．４ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．２３３．４−２３４．７℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５３−４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３１−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．６９−７．９２（７Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．５，７７．５，１２６．４，１２６．５，１２６．７，１２６．８，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２９．０，１２９．１，１２９．３，１３０．４，１３０．５，１３２．９，１３９．０，１４２．７，１４３．３，１６５．７，１６６．９０。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４３６（Ｍ^＋），４２１，１８１，１５３，１０５，９１，７７．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３：４３６．１７８７；実測値４３６．１７８７．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（１３０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１１６ｍｇ，収率９８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９４，１６９９，１６８３，１６３５，１５０６，１２９２，８５２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４６−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７８−８．０８（９Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．５，１２６．４，１２６．７，１２６．８，１２６．９，１２７．０，１２７．９，１２８．９，１２９．２，１３２．８，１３９．０，１４２．６，１４３．９，１６５．７，１６６．９
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｎａ^＋），３４７（Ｍ＋Ｈ^＋），３３１，２７７，１８５，１１５．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_３：３４７．１３９６；実測値３４７．１４１７．
実施例１２
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．８８ｇ）と４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．８２ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１４．４ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４．１８ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を１０％塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し結晶を得た。これをクロロホルム−ヘキサン混液にて再結晶し、無色結晶としてメチル４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（３．６０ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．１９４．６−１９６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７９，１７２０，１６３０，１５５０，１５２４，１２８３，１１０３，８３１，７６０，７０８
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４４．０４，５２．１９，１１５．８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１２７．１，１２７．５，１２７．６，１２８．８，１２９．９，１３０．０，１３２．６，１３５．９，１４３．３，１４３．５，１６０．１（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６３．９，１６６．９．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ^＋），１９９，１７０．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮＯ_３：３６３．１２７１；実測値３６３．１２７４．
（第２Ａ工程：４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）混液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加えた後、室温で１１時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１０％塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．９０ｇ，収率８３％）を得た。
ｍｐ．２６７．３−２６９．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９２，３０９９，２５４２，１６８６，１６３０，１５４７，１２５０，１１６３，８２９，７５６，６６９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．８２（６Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
^１３ＣＮＭＲ（６７．８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．５，１１５．７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２６．４，１２７．０，１２７．８，１２８．７，１２９．３，１２９．４，１３２．７，１３５．５，１４１．６，１４４．５，１６０．１−１６３．８（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６５．７，１６７．０．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３４９（Ｍ^＋），１８１，１９９，１７０．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２１Ｈ_１６ＦＮＯ_３：３４９．１１１４；実測値３４９．１１１８．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．８０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．６ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３８ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を濾過後、濃縮し残渣を得た、残渣をクロロホルムに懸濁させて１０分間攪拌した。この懸濁液を濾過して無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．４１ｇ，収率４０％）を得た。
ｍｐ．２４１．４−２４３．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２１，３２０６，１６３４，１５２０，１４９５，１３６７，１２７９，１２４４，８９３，８６０，７７２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５９（８Ｈ，ｍ），７．７１−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．０１−８．１２（３Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）
^１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．３，７６．８，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，），１２６．２，１２６．８，１２６．９，１２７．５，１２７．７，１２８．０，１２８．６，１２８．７，１３０．２，１３０．５，１３２．６，１３５．６，１４１．５，１４３．１，１６２．７（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，），１６４．７，１６５．５．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ^＋），３０７，１５４，１３７．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２８Ｈ_２４ＦＮ_２Ｏ_３：４５５．１７７１；実測値４５５．１７４７．
（第４Ａ工程：４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７４ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で３時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶として第４Ａ工程：４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（５４ｍｇ，収率６８％）を得た。
２１８．７℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６７，３０４９，２８０６，１６４１，１５１４，１３１５，１２５０，１１６３，８２９，７７０，７３９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．９２（６Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（６７．８０Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４２．３，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２６．２，１２６．６，１２６．７，１２７．６，１２８．７，１３２．６，１３５．５，１４１．４，１４２．６，１６１．９（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，），１６４．７，１６５．５．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１３
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．００ｇ）と２−ビフェニルカルボン酸（２．００ｇ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（４．１ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色結晶としてメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（２．２０ｇ，収率６４％）を得た。
ｍｐ．１５７．０−１５８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８２，３０２９，２９５２，１７１７，１６４８，１５２９，１４３２，１２７８，１１１０，１０１９，７４５，７００，５４４
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１−７．８８（１３Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１８ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．９５ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．１６７．０−１６８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９４，３０６０，２６７３，１６７２，１６４１，１５７７，１５２７，１４２７，１３１７，１２４３，１１８１，１１２２，９２３，７５１，７０１，５４８
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１１−７．８２（１３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（１．８０ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．７２ｇ，収率５５％）を得た。
ｍｐ．１５０．０−１５１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７０，１６５０，１５１４，１４９３，１４９２，１３０７，１０３０，８９８，７４１，６９５，６２１，５４５，４８３
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．６４（１４Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．５０ｇ）のメタノール（３９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１４３ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．１２ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１８３．０−１８３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２６２，３０５７，２８６１，１６２６，１５２１，１４２５，１３１０，１２４６，１１５９，１０１５，８９９，７４４，６９６
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０７−７．６４（１３Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．００ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色針状晶としてメチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３．０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１２０．０−１２０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２５２，２９５４，１６９７，１４３４，１３３４，１２８３，１１５７，８９５，７５７，５８５
（第２Ａ工程：４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸）第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３２ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（２．９０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．２０４．２−２０５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２８３，２８７５，２６７１，２５４８，１６８６，１６１１，１４２５，１２９０，１１５６，８５６，７２１，５５３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０６（２Ｈ，ｄ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８７（４Ｈ，ｍ）
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．９６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（１．３ｇ，収率３９％）を得た。
ｍｐ．１６５．２−１６５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３１６，３１６３，２８７６，１６５６，１４５４，１３２６，１１６２，１０７３，８６４，６８８，５８７
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０３（２Ｈ，ｄ），４．９１７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ）
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．５０ｇ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．３６ｇ，収率９３％）を得た。
ｍｐ．１６６．２−１６６．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２０，２８６７，１６３０，１５７１，１４４５，１３２２，１１５５，１０６２，８６０，６８２，５５０
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０２（２Ｈ，ｄ），７．２８−４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ^＋），３２９（Ｍ＋Ｎａ^＋）．
実施例１５
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（３．００ｇ）と２−ナフタレンスルフォニルクロリド（３．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色針状晶としてメチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（４．３６ｇ，収率６７％）を得た。
ｍｐ．１３９．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２７４，２９４５，１９３０，１７１４，１６１３，１５０１，１４３４，１３１７，１２７２，１１５５，８６３，６６５，５６０，４７９
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．３９（２Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３３ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（３．０４ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．２４７．３−２４７．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２５８，１６９１，１６１１，１５７８，１３２５，１１５３，１０６０，９２５，８１２，６６６，５４５，４７６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３５−８．１４（１１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（２．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）混液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．５９ｇ，収率４６％）を得た。
ｍｐ．１７７．３−１７８．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３０２，３１７４，１６５９，１５７３，１４８９，１３２２，１１２９，１０１７，８６７，７４５，６６０，５４６，４７６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．２８−８．０１（１２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．４０ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．２４ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．１７８．５−１７９．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２５１，１６３１，１５７１，１５４２，１４４２，１３２３，１１５０，１０６１，８８９，６６５，５５３，４８４
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３０−８．３１（１１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１６
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド

（第１Ｂ工程：メチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート）
トリホスゲン（０．５８ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸ナトリウム１．６０ｇの水溶液（７５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した。この混合液にメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．００ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。得られたイソシアナート混液に１−Ａｄａｍａｎｔａｎａｍｉｎｅ（１．６２ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液の溶媒を留去した後水層をクロロホルムで３回抽出し、クロロホルム層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．７９ｇ，収率９６％）を得た。
ｍｐ．１２２．０−１２３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３６９，３３１１，２９０４，１７１８，１６２９，１５６４，１４３７，１２７８，１２４０，１１０４，７５３，６７０
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）
（第２Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸）
第１Ｂ工程で得たメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．７９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（１．３４ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．１２２．０−１２３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３５０２，３３７３，２９０５，１６９５，１６２５，１５８５，１４１６，１２９７，１２３５，７６４
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．７０−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）
（第３Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）
第２Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド（０．５１ｇ，収率７８％）を得た。
ｍｐ．２００．１−２００．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３５６，２９０５，１６８５，１６２６，１５６０，１２９２，１０８９，１０１６，８９３，７４６，６２９
（第４Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）
第３Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド（０．１９ｇ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（０．１２ｇ，収率７８％）を得た。
ｍｐ．１６４．０−１７８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３４４８，３３４０，２９１８，１６５０，１６０２，１５５５，１４５１，１３５７，１１６１，１０３６，９０２，８３８，７３９，６０８，５３２，４６６
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ^＋）
実施例１７
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
３−キノリンカルボン酸（０．６９ｇ）とＨＯＮＢ（０．７１ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）混液に、ＤＣＣ（０．８２ｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液を懸濁液Ａとした。一方、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．８０ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ）を混合し、得られた懸濁液を懸濁液Ｂとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２０時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素をろ過して除去した後、得られたろ液を減圧濃縮した。この濃縮残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加えて溶解し、この溶液を蒸留水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶した。。これにより無色結晶としてメチル４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（１．１７ｇ，収率９１％）を得た。
ｍｐ．１５３．７−１５７．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２１５，１７２２，１６３０，１５３１，１４９９，１４３３，１２７７，１２３８，１１８８，１１０９，１０２０，７６０
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４３−８．１５（８Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２６２．
（第２Ａ工程：４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１９時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１０％塩酸水溶液を滴下し、弱酸性（ｐＨ４．０）に調整して、結晶を析出させた。この結晶を濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．７５ｇ，収率９８％）を得た。
ｍｐ．２７３．８−２７６．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３３１，１６８８，１６５１，１５０２，１３１９，１２９０，１２４２，７８９．
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４９−８．１１（８Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３：３０７．１０８３；実測値３０７．１０９５．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．１０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ）、ＨＯＮＢ（５８ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６７ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素をろ過して除去した後、ろ液を減圧濃縮した。この濃縮残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３４：１）にて精製した。これにより無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド（３６．２ｍｇ，収率２６％）を得た。
ｍｐ．１９３．４−１９５．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２００，１６３２，１５２９，１４９５，１３１３，１０２２，７４５
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．３０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３６−８．１２（１３Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ^＋）．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３：４１２．１６６１；実測値４１２．１６８３．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド）
第３工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド（２９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１７時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除去した後、濾液を減圧濃縮し、黄色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド（１８．５ｍｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１５３．８−１５９．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３０７０，１７００，１６４９，１５３５，１３０８，１０１６，８９９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２４−８．００（８Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３：３２２．１１９２；実測値３２２．１１８１．
実施例１８
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
インドール−３−カルボン酸（０．８０ｇ）とＨＯＮＢ（０．８９ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）混液に、ＤＣＣ（１．０３ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液を懸濁液Ａとした。一方、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ）を混合して得られた懸濁液を懸濁液Ｂとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素を濾過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加えて溶解し、この溶液を蒸留水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をアセトンで再結晶することによって、無色結晶としてメチル４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．１６ｇ，収率２２％）を得た。
ｍｐ．１８３．２−１９０．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３０９７，１７１８，１６５８，１４４４，１２７４，７６５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３：３０９．１２３９；実測値３０９．１２４４．
（第２Ａ工程：４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
メチル４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１１．７ｍｌ）を加えた後、室温で２０時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を加えて、反応液を弱酸性（ｐＨ４．０）に調整し、結晶を析出させた。結晶を濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．７０ｇ，収率８１％）を得た。
ｍｐ．２０５．４−２１０．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３１９７，１７０３，１５４６，１４４２，１３１５，１２１７，７４０．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−８．０７（８Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３：２９５．１０８３；実測値２９５．１０７８．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）
４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ）のジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）混合液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、ＨＯＮＢ（０．２０ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、この溶液を蒸留水で洗浄して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製することによって、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２０ｇ，収率７４％）を得た。
ｍｐ．１７８．５−１８０．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２３，３０３０，２３５８，２３３９，１６２４，１５７１，１４３８，１２４４，１０８７，８９３，７５２．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．９３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．０４−８．００（１４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３：４００．１６６１；実測値４００．１６８０．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）
Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃをろ過して除いた後、その濾液を減圧濃縮することによって、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５８ｍｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１８２．１−１８４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３１９，１６２４，１５７１，１５３５，１４３４，１３１１，１２４４，１０８７，１０４５，８９１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．４６（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．００−８．１０（８Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３：３１０．１１９２；実測値３１０．１１７６．
実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド

（第１Ａ工程：メチル６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート）
メチル６−アミノ−２−ナフトエート（３．００ｇ）とフェニルアセチルクロリド（２．２ｍＬ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（８．３ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をクロロホルムとヘキサンの混合溶液で再沈殿して、無色結晶としてメチル６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート（１．２９ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．１７７．５−１８０．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３０３１，１７１４，１６５６，１５８４，１２３８，１０９７，７７５，５４５
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３−８．２０（１２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ^＋），２０１，１７０，９１．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２０Ｈ_１７ＮＯ_３：３１９．１２０８；実測値３１９．１２０７．
（第２Ａ工程：６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸）
第１Ａ工程で得たメチル６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１９時間攪拌した。その反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を滴下して反応液を弱酸性にし、結晶を析出させた。この結晶を濾取した後、乾燥させて無色結晶として６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸（１．０２ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．３６１．１−３６３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３０３１，１６５１，１６１１，１５４６，１３９２，１２６１，９２５，７８６．
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．４５（２Ｈ，ｓ），７．９４−８．９８（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３０５（Ｍ^＋），１８７，９１，４４．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１５ＮＯ_３：３０５．１０５２；実測値３０５．１０２５．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸（０．４０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４００ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をクロロホルムとヘキサンの混合溶液で再沈殿して、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（３１９ｍｇ，収率６０％）を得た。ｍｐ．２２９．６−２３２．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３２９２，１６４３，１５３７，１３１３，１２２８，１０２８，８１２，６９６
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．２２−８．３６（１６Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４１０（Ｍ^＋），３９５，３０４，１８６，９１．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３：４１０．１６３０；実測値４１０．１６４０．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（１００ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。この反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮して、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（６７．４ｍｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．２３０．０−２３０．５℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３０３０，１６５１，１５５４，１０２３，８９８，７７１．
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２−８．３４（１６Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ^＋），２７７，１８５，９３，７５．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２４５．
実施例２０
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩

（第１Ａ工程：メチル４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
２−キノリンカルボン酸（７．００ｇ）とＨＯＮＢ（７．３２ｇ）のジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）溶液にＷＳＣＩ（６．２８ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液をＡとした。一方、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（８．１５ｇ）のジメチルホルムアミド（１２９ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．５８ｍＬ）を混合して得られた懸濁液をＢとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（８００ｍＬ）を加えて溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶することによって、無色結晶としてメチル４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（８．５５ｇ，収率６６％）を得た。ｍｐ．１１７．０−１１８．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２５，１７１９，１６６６，１５２８，１２７７，１１０７，７７７．
^１ＨＮＭＲ（２７０．０５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４５−８．３６（１０Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
^１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６５．９２，１６４．１６，１４９．８３，１４５．８９，１４５．０２，１３７．７６，１３０．４２，１２９．１２，１２９．０４，１２８．７３，１２７．９８，１２７．４０，１１８．６３，５２．０２，４２．３８．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ^＋），３０７，２８９，２３２，２２５，１５４，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２４４．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（８．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６４ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。その反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を滴下して反応液を弱酸性にし、結晶を析出させた。この結晶を濾取した後、乾燥させ無色結晶として４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（７．６３ｇ，収率９９．１％）を得た。
ｍｐ．２２３．４−２２６．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２９，１７０９，１６４９，１５３７，１２３６，７７５．
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４５−８．６０（１０Ｈ，ｍ），９．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
^１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６７．０７，１６４．１５，１４９．８７，１４５．９０，１４４．４５，１３７．７８，１３０．４３，１２９．３７，１２９．３０，１２９．０６，１２８．７４，１２８．００，１２７．２５，１１８．６４，４２．４１．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ^＋），２８９，２３２，２２５，１５４，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_３：３０７．１０８３；実測値３０７．１０９１．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（４．９ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（１８１．３ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ＨＯＮＢ（２．８７ｇ）およびＷＳＣＩ（２．４８ｇ）を加え、２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（１．２５Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド（２．７８ｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．１５３．６−１５５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３３２５，１６８０，１６２５，１５７４，１５３３，１２４２，６５４
^１ＨＮＭＲ（２７０．０５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．２５−８．０９（１５Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
^１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６４．５４，１４９．１３，１４６．３０，１４２．２５，１３７．５２，１３５．２４，１３１．０３，１３０．１２，１２９．４６，１２９．２６，１２９．１７，１２８．６０，１２８．４３，１２７．９６，１２７．６６，１２７．６３，１２７．４４，７８．２１，４３．１０
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ^＋），３３０，３０７，２８９，２３２，１５７，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３：４１２．１６６１；実測値４１２．１６６９．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド（２．６７ｇ）のメタノール（７８０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。その反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮して、黄色結晶１．９８ｇを得た。そして、この結晶を無水メタノール（９０ｍＬ）とアセチルクロリド（３．５１ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた溶液を全体量の約１／３の量になるまで濃縮し、析出した結晶を吸引濾過して、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩（１．３２ｇ，７０％）を得た。
ｍｐ．１７６．１−１７８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１３１９０，３０５１，１６８０，１６０６，１４２９，１３１９，７６０
^１ＨＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．７５（２Ｈ，ｓ），７．３１−８．７０（１０Ｈ，ｍ）．
^１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６４．１０，１４９．８２，１４５．７４，１４２．５９，１３８．０４，１３１．２６，１３０．５９，１２９．４８，１２８．９２，１２８．７８，１２８．０９，１２８．０５，１２７．１８，１２６．９６，１２６．８８，１１８．６９，５６．０２ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ^＋），２７７，１８５，１７１，９３．ＨＲ−ＭＳ計算値Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３：３２２．１１９２；実測値３２２．１２１９
［ＩＩ．薬理試験］
薬理試験例１：ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用
上記実施例の化合物に対し、下記の手順により、ｈｕｍａｎＴｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａＪｕｒｋａｔｃｅｌｌｓ（ジャーカット細胞）を用いたヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）阻害試験を行った。なお、この試験方法は、［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４（１９９０）］および［ＷＯ００／２１９７９（２０００）］に記載の方法である。
（１）［^３Ｈ］アセチル化ヒストンの調製
以下の方法により、ヒストン脱アセチル化アッセイの基質としての［^３Ｈ］アセチル標識されたヒストンを得た。すなわち、まず、ＲＰＭＩ−１６４０培地を準備した。この培地は、１０％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ）、ペニシリン（５０ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を含む。つぎに、２×１０^８個のジャーカット細胞を、前記ＲＰＭＩ−１６４０培地２０ｍｌ、３００ＭＢｑの［^３Ｈ］酢酸ナトリウムおよび５μＭの酪酸ナトリウムと混合した。この混合物を７５ｃｍ^２のフラスコに入れ、５％ＣＯ_２および９５％空気雰囲気中、３７℃で３０分間インキュベートした。そして、前記混合物を遠心分離管（５０ｍｌ）に移し替え、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して前記細胞を採集し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解用緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ亜硫酸水素ナトリウム、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、８．６％スクロース、ｐＨ６．５）１５ｍｌに懸濁させた。Ｄｏｕｎｃｅのホモジェナイゼーション（３０ストローク）後、核を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により採集し、前記溶解用緩衝液１５ｍｌで３回洗浄し、続いて、氷冷した洗浄用緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１５ｍｌで１回洗浄した。そのペレットを、ミキサーを用いて６ｍｌの氷冷水中に懸濁させ、その懸濁液に６８ｍｌのＨ_２ＳＯ_４を加え、濃度が０．４Ｎ（０．２Ｍ）となるようにした。４℃で１時間インキュベーションした後、前記懸濁液を１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上澄みを採集し、６０ｍｌのアセトンと混合した。マイナス２０℃で終夜インキュベーションした後、生じた凝集物をマイクロ遠心分離により採集し、自然乾燥し、マイナス８℃で保存した。
（２）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）の部分精製
まず、ジャーカット細胞（５×１０^８個）を４０ｍｌのＨＤＡ緩衝液中に懸濁させた。このＨＤＡ緩衝液は、１５ｍＭのリン酸カリウムと、５％のグリセリンと、０．２ｍＭのＥＤＴＡとを含み、ｐＨ７．５である。ホモジェナイズ後、核を遠心分離（３５，０００ｘｇ、１０分間）により採集し、１Ｍの（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を含む他は前記と同じ緩衝液２０ｍｌ中でホモジェナイズした。その粘稠なホモジェネートを超音波処理し、遠心分離により濁りを取り除き、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４の濃度を３．５Ｍに上げることにより、脱アセチル化酵素を沈殿させた。その沈殿させたタンパク質を、１０ｍｌのＨＤＡ緩衝液に溶かし、同じ緩衝液を４リットル使用して透析した。つぎに、その透析物を、前記と同じ緩衝液で均質化されたＤＥＡＥセルロース（商品名ＷｈａｔｍａｎＤＥ５２）のカラム（２５×８５ｍｍ）に充填し、ＮａＣｌ濃度を０から０．６Ｍまで直線的に上昇させて溶出させた。この溶出に使用した液量は３００ｍｌであった。ヒストン脱アセチル化酵素活性の単一ピークフラクションは、０．３から０．４ＭＮａＣｌの間に溶出した。
（３）ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定
前記部分精製した酵素ＨＤＡＣｓを用い、［^３Ｈ］アセチル化ヒストンを基質として、試験化合物のヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を測定し、算出した。標準アッセイの方法は以下の通りである。すなわち、まず、１０μｌの［^３Ｈ］アセチル化ヒストンを９０μｌの酵素フラクションに加え、その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、１０μｌのＨＣｌを加えて停止させた。遊離した［^３Ｈ］酢酸は、１ｍｌの酢酸エチルで抽出し、０．９ｍｌの溶媒層を１０ｍｌのトルエンシンチレーション溶液中に加え、放射能を測定した。
前記アッセイにより、実施例８、９、１１および１２の化合物についてヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を測定した。また、対照物質としてのＳＡＨＡについても同様の試験を行った。表１に、ＩＣ_５０（５０％の酵素阻害を惹起する被検物質の濃度：ｎＭ）を示す。

表１から分かる通り、本発明の化合物は、ＳＡＨＡと同等かまたはそれ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示し、化合物によってはＳＡＨＡの６〜７倍程度の活性を示した。
薬理試験例２：抗癌スクリーニング
以下の手順に従い、上記実施例の化合物についてヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニングを行った。なお、このスクリーニング方法は、［ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，５９，４０４２−４０４９（１９９９）］に記載の方法である。
（１）癌細胞２５００〜２００００個を９６ウエルプレートにまき込み、翌日検体溶液（溶媒：５％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地、５ｄｏｓｅｓ、１０^−４から１０^−８Ｍまで１ｌｏｇ間隔）を添加した。５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。測定結果はコンピューターに入力し、データー処理をした。
（２）前記癌細胞株のＬｏｇＧＩ５０、ＬｏｇＴＧＩおよびＬｏｇＬＣ５０を求めることにより、被検物質のＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔｓ（ＭｅａｎＧｒａｐｈｓ）を作成した。ただし、ＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０の意味するところは下記の通りである。
ＧＩ５０：被検物質の非存在時と比べて増殖を５０％に抑制する濃度。
ＴＧＩ：ＴｉｍｅＺｅｒｏと同じ細胞数に増殖を抑制する濃度。
ＬＣ５０：ＴｉｍｅＺｅｒｏの５０％に細胞数を減少させる濃度。
（３）被検物質のＬｏｇＧＩ５０，ＬｏｇＴＧＩ，ＬｏｇＬＣ５０に対するＭＧ−ＭＩＤ値（平均有効濃度）、Ｄｅｌｔａ値およびＲａｎｇｅ値をそれぞれ求めた。ただし、ＬｏｇＧＩ５０についてのＭＧ−ＭＩＤ、ＤｅｌｔａおよびＲａｎｇｅの意味するところは下記の通りである。また、ＬｏｇＴＧＩおよびＬｏｇＬＣ５０についても同様である。
ＭＧ−ＭＩＤ：検定した全ての株について求めたｌｏｇＧＩ５０の平均値。
Ｄｅｌｔａ：最も感受性の高い株と平均値のｌｏｇＧＩ５０の差。
Ｒａｎｇｅ：最も感受性の高い株と最も感受性の低い株のｌｏｇＧＩ５０の差。
（４）ＣＯＭＰＡＲＥプログラムにより、被検物質のＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔを標準薬剤のＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔと比較し、ＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔのユニーク度を求めた。被検物質のＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔのユニーク度は、類似性が最も高い値を示した抗癌剤の相関係数ｒ値（ｒ_ＭＡＸと表示する）により、以下のように判定される。
ｒ_ＭＡＸ＜０．５であればＣＯＭＰＡＲＥＮｅｇａｔｉｖｅ
０．５≦ｒ_ＭＡＸ＜０．７５であればＣＯＭＰＡＲＥＭａｒｇｉｎａｌ
０．７５≦ｒ_ＭＡＸであればＣＯＭＰＡＲＥＰｏｓｉｔｉｖｅ
（５）実施例３、８、９および１１の化合物について、上記の方法により、ヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニング試験を行い、以下のＡ〜Ｄの基準について判定した。その判定結果を表２に示す。なお、Ａ〜Ｄの全ての基準を満たすかまたはそれに近い化合物は、新規抗癌剤として非常に有望であると考えられる。
Ａ：化学構造に新規性があること。
Ｂ：ＭＧ−ＭＩＤ（平均有効濃度）＜−５であること。
Ｃ：Ｄｅｌｔａ≧０．５かつＲａｎｇｅ≧１であること。
Ｄ：ＦｉｎｇｅｒＰｒｉｎｔのユニーク度がＣＯＭＰＡＲＥＮｅｇａｔｉｖｅであること。

表２から分かる通り、実施例１１の化合物は上記Ａ〜Ｄの全ての基準を満たし、それ以外の化合物も、ほとんどの基準を満たした。したがって、これらの化合物は、新規抗癌剤として非常に有望であると言える。
以上説明した通り、本実施例の化合物は、ｈｕｍａｎＴｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａＪｕｒｋａｔｃｅｌｌｓ（ジャーカット細胞）を用いたＨＤＡＣｓ阻害試験において、ＳＡＨＡと同等かまたはそれ以上の活性を示した。さらに、ヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニングにおいては、有効濃度が十分低く、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎが認められ、かつ、ＣＯＭＰＡＲＥＮｅｇａｔｉｖｅ（相関係数ｒ_ＭＡＸ＜０．５或いは０．５付近）であるかまたはそれに近い判定結果が得られた。特に、０．５以下の低いｒ_ＭＡＸ値は、これら化合物が既存の制癌剤とは異なるユニークな作用機作を示す可能性を強く示唆するものである。
薬理試験例３：ｉｎｖｉｖｏにおけるＸｅｎｏｇｒａｆｔによる抗腫瘍効果試験
上記実施例の化合物（被検体）について、ヒト培養癌細胞に対する抗腫瘍効果試験を以下の手順に従って行った。
（１）使用したマウス
ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ；ｆｅｍａｌｅ
（２）抗腫瘍効果試験の方法
（ｉ）移植癌細胞
ヒト培養癌細胞パネル（３９系）のうち、ヌードマウスに移植可能な３１系の一つであるＨＴ−２９（結腸癌）に対する抗腫瘍効果を確認した。なお、ＨＴ−２９は、前記３９系の中から、（１）ヌードマウス移植腫瘍（フラグメント移植：細胞懸濁液を移植した試験より抗腫瘍効果が低い）に対する既存の抗癌剤１０種類（アドリアマイシン・マイトマイシンＣ、シクロホスファミト、ピンクリスチン、５−フルオロウラシル、ビンプラスチン、シスプラチン、ＣＰＴ−１１、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、エトポシド）の感受性試験で中等度の感受性を示し、（２）培養細胞を懸濁液にして皮下移植したとき、少ない移植数で正着し、安定した増殖を示し、（３）腫瘍が、移植後７日〜１０日で被検体を投与開始出来る大きさ（５０〜１５０ｍｍ^３）に達し、個体間のばらつきが小さいという条件を満たすものとして選択された。
（ｉｉ）移植癌細胞の調製、マウスへの移植および前記マウスの群分け
ＨＴ−２９の培養細胞を２×１０^７ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌをマウス（ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ；ｆｅｍａｌｅ）の右背部皮下に移植した。移植後７日から１０日で腫瘍が確認できる大きさに達した時点で、腫瘍体積［１／２×長径×短径^２］を計測した。そして、腫瘍体積が５０〜１５０ｍｍ^３に達したものを、ばらつきが少なくなるように群分けした。なお、対照群（無治療群）は６匹、被検物質投与群は４匹とした。
（ｉｉｉ）被検体の投与
投与量：各被検体について、下記表３〜７に示す投与量とし、その容量は、マウス体重１０ｇに対して０．１ｍｌとした。
投与ルート：尾静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）とした。
投与スケジュール：４日おきに２回（ｑ４ｄｘ２）とした。
（ｉｖ）腫瘍サイズおよび体重の測定
形成された腫瘍のサイズ（長径、短径）およびマウスの体重を、投与開始時（Ｄａｙ０）から週２回測定した。
（３）抗腫瘍効果の評価および判定方法
腫瘍の増殖程度は、下記式から腫瘍増殖率（ＲｅｌａｔｉｖｅＴｕｍｏｒＶｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）およびＴ／Ｃ％を求め、下記評価基準に従って判定した。
ＲＴＶ＝Ｖ_ｄａｙｘ／Ｖ_ｄａｙ０
Ｖ_ｄａｙ０：Ｄａｙ０における腫瘍体積
Ｖ_ｄａｙｘ：ＤａｙＸにおける腫瘍体積
Ｘ：投与開始からの日にち
抗腫瘍効果の判定は、被検体の投与開始から１４日目（ＤＡＹ１４）について、対照群の腫瘍増殖率（ＲＴＶ_ｃｏｎｔ）に対する被検体投与群の腫瘍増殖率（ＲＴＶ_{ｔｒｅａｔｅｄ}）の比率（Ｔ／Ｃ％）を下記式から求め、下記評価基準に基づいて行った。
Ｔ／Ｃ％＝ＲＴＶ１４_{ｔｒｅａｔｅｄ}／ＲＴＶ_{１４ｃｏｎｔ}×１００
ＲＴＶ_{１４ｃｏｎｔ} ：ＤＡＹ１４における対照群の腫瘍増殖率
ＲＴＶ_{１４ｔｒｅａｔｅｄ}：ＤＡＹ１４における投与群の腫瘍増殖率〈評価基準〉

（４）結果
Ａ．実施例１の化合物
被検体名：４−（ジメチアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド
投与開始時：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して３．５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート：ｉ．ｖ．
投与スケジュール：ｑ４ｄｘ２
Ｄｏｓｅ：７０ｍｇ／ｋｇ

Ｂ．実施例２の化合物
被検体名：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド
投与開始時：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート：ｉ．ｖ．
投与スケジュール：ｑ４ｄｘ２ｑ４ｄｘ２
Ｄｏｓｅ：２０ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ

Ｃ．実施例３の化合物
被検体名：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
投与開始時：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１．２５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート：ｉ．ｖ．
投与スケジュール：ｑ４ｄｘ２
Ｄｏｓｅ：２１ｍｇ／ｋｇ

Ｄ．実施例９の化合物
被検体名：６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩
投与開始時：癌細胞の移植から９日後
被検体溶液：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１０ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート：ｉ．ｐ．
投与スケジュール：ｑ４ｄｘ２ｑ４ｄｘ２
Ｄｏｓｅ：１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ

Ｅ．実施例１１の化合物
被検体名：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
投与開始時：癌細胞の移植から９日後
被検体溶液：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して、５．２５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート：ｉ．ｖ．
投与スケジュール：ｑ４ｄｘ２ｑ４ｄｘ２
Ｄｏｓｅ：５２．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ

前記表３〜表７に示すように、各実施例の化合物を投与することによって、腫瘍増殖抑制効果がみられ、特に実施例１１の化合物については優れた抗腫瘍抑制効果が確認された。このように、本発明の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体によれば、ｉｎｖｉｖｏにおいて腫瘍抑制効果が見られることから、抗癌剤や制癌剤として有用であることがわかる。
産業上の利用の可能性
本発明の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する。このため、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防に有用であり、特に、抗癌剤または制癌剤として高い効果を発揮することが期待できる。その他、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、免疫抑制剤や遺伝子治療の効果増強剤としての効果や、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防に対する効果も期待できる。Technical field
The present invention relates to a novel N-hydroxycarboxamide derivative having histone deacetylase inhibitory activity.
Background art
In recent years, histone deacetylase (HDAC) has attracted attention as a new molecular target for cancer drug therapy.
DNA has a chromatin structure based on nucleosomes in the nucleus of eukaryotes, and histones are proteins that constitute the nucleosomes. When a specific lysine residue of histone is acetylated, the positive charge of histone is neutralized, the nucleosome structure is relaxed, and DNA transcription is activated. Acetylation of specific lysine residues in histone molecules is turned over by histone acetylase (HAT) and deacetylase (HDAC). In recent years, drugs that inhibit HDAC have been used to induce cell cycle arrest, differentiation induction and apoptosis-inducing activity of tumor cells [Exp. Cell Res. , 177, 122-131 (1988); Cancer Res. 47, 3688-3691 (1987)]. From this, it is thought that the decrease in histone acetylation of a specific gene region is closely related to cancer. Accordingly, HDAC inhibitors that accumulate highly acetylated histones are expected to be novel anticancer substances, and their application to the development of anticancer agents is strongly desired.
As a HDAC inhibitor, among natural substances, trichostatin A (TSA) [J. Biol. Chem. , 265, 17174-17179 (1990)], trapoxin [J. Antibiot. , 43 (12), 1524-1534 (1990)], FK228 [Exp. Cell Res. , 241, 126-133 (1998)]. On the other hand, as a synthetic substance, MS-275 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999)], SAHA [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998)] and the like are under development. Currently, FK228, MS-275 and SAHA are in clinical trials.
However, it is said that TSA and trapoxin, which are natural substances, have problems in physical properties (stability, solubility, etc.) and safety. In addition, the synthetic substances SAHA and MS-275 have been reported to have relatively weak HDAC inhibitory activity. Furthermore, since FK228 has a peptide structure, there is a possibility that it may have problems in drug pharmacokinetics such as blood half-life and in vivo stability.
Disclosure of the invention
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel N-hydroxycarboxamide derivative which is excellent in physical properties such as stability and solubility and has a strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity.
The present inventors paid attention to tranexamic acid, which is known as an analog of the ε-N-acetyl-L-lysine residue of histone which is a substrate for HDAC. This compound is already used in medicine as a hemostatic agent, and is known to bind to the L-lysine binding site of plasminogen, prevent binding of plasminogen and fibrin, and suppress fibrinolytic activity. ing. In addition, it has been recognized that it has an action of suppressing metastasis, angiogenesis, proliferation and the like on tumor cells such as breast cancer, lung cancer and gastric cancer. Therefore, the present inventors examined the development of a novel HDAC inhibitor using tranexamic acid as a lead compound. As a result, the inventors have found that the following novel N-hydroxycarboxamide derivatives and salts thereof have a strong HDAC inhibitory action, thereby completing the present invention.
That is, the compound of the present invention is an N-hydroxycarboxamide derivative represented by the general formula (1) below, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.

Here, in the formula (1),
[A] is cyclohexylene or other C₃~ C₈Cycloalkylene, bicyclic or tricyclic C₅~ C₁₆Cycloalkylene, phenylene, naphthylene, anthrylene, phenanthrylene, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5- to 16-membered rings, biphenylene, or monocyclic, bicyclic or tricyclic saturation Or it is an unsaturated 5-16 membered heterocyclic ring.
However, the above [A] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C.₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, linear or branched C₁~ C₆Alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight chain or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C₁~ C₆Alkylcarbamoyl, -NR²R³(R²And R³Are the same or different from each other and are each hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, carboxyl, or straight or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl. ), Sulfo, straight chain or branched C₁~ C₆Alkylsulfo, sulfino, linear or branched C₁~ C₆Alkylsulfino, hydroxy-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
[B] is an atomic group represented by any one of the following formulas (2) to (11).

[C] is cyclohexyl or other C₃~ C₈Cycloalkyl, adamantyl, or other bicyclic or tricyclic C₅~ C₁₆Cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5-16 membered ring, biphenylyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, or other monocyclic A bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- to 16-membered heterocyclic ring.
However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, linear or branched C₁~ C₆Alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight chain or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C₁~ C₆Alkylcarbamoyl, -NR²R³(R²And R³Are the same or different from each other and are each hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, carboxyl, or straight or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl. ), Sulfo, straight chain or branched C₁~ C₆Alkylsulfo, sulfino, linear or branched C₁~ C₆Alkylsulfino, hydroxy-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
L¹And L²Are the same or different and are each linear or branched C₁~ C₁₂Is alkylene or absent,
R¹Is hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, or benzylcarbonyl.
Since the compound of the present invention has the above-mentioned structure, it has excellent physical properties such as stability and solubility, and has strong HDAC inhibitory activity.
[A], [B], [C], L in the formula (1)¹, L²And R¹Preferably satisfies the following conditions. That is,
[A] is an atomic group represented by a structural formula obtained by removing any two hydrogen atoms from a molecule represented by any one of the following formulas (12) to (64).

However, the above [A] may be substituted with one or a plurality of substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, linear or branched C₁~ C₆Alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight chain or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C₁~ C₆Alkylcarbamoyl, -NR²R³(R²And R³Are the same or different from each other and are each hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, carboxyl, or straight or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl. ), Sulfo, straight chain or branched C₁~ C₆Alkylsulfo, sulfino, linear or branched C₁~ C₆Alkylsulfino, hydroxy-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
[B] is an atomic group represented by any one of the formulas (2) to (11).

[C] is a substituent represented by a structural formula obtained by removing any one hydrogen from a molecule represented by any one of the following formulas (65) to (117).

However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, linear or branched C₁~ C₆Alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, straight chain or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C₁~ C₆Alkylcarbamoyl, -NR²R³(R²And R³Are the same or different from each other and are each hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, carboxyl, or straight or branched C₁~ C₆Alkoxycarbonyl. ), Sulfo, straight chain or branched C₁~ C₆Alkylsulfo, sulfino, linear or branched C₁~ C₆Alkylsulfino, hydroxy-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkyl, mono-di- or trihalogen-substituted linear or branched C₁~ C₆Alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitroso, oxo, imino or thioxo.
L¹And L²Are the same or different and are each linear or branched C₁~ C₁₂Is alkylene or absent,
R¹Is hydrogen, linear or branched C₁~ C₆Alkyl, formyl, linear or branched C₁~ C₆Alkanoyl, benzoyl, or benzylcarbonyl.
[A], [B], [C], L in the formula (1)¹, L²And R¹More preferably, the following conditions are satisfied. That is,
[A] is an atomic group represented by any one of the following formulas (118) to (120).

[B] is an atomic group represented by any one of the formulas (2), (4), and (6).

[C] represents any one hydrogen atom from the molecule represented by any one of the formulas (65) to (68), (77), (78), (92), (94) or (95). It is a substituent represented by the structural formula excluding.

However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituents are fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl , Methoxy, or -NR²R³(R²And R³Are the same or different from each other and are each hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butoxycarbonyl. ).
L¹Is (CH₂)_n, L²Is (CH₂)_m(N and m are the same or different and each is an integer from 0 to 3), and
R¹Is hydrogen.
[A], [B], [C], L in the formula (1)¹, L²And R¹It is particularly preferable that the following condition is satisfied. That is,
[A] is an atomic group represented by any one of the formulas (118) to (120).

[C] is a substituent represented by any one of the following formulas (121) to (137).

L¹Is (CH₂)_n, L²Is (CH₂)_m(N and m are the same or different and are each 0 or 1), and
R¹Is hydrogen.
The N-hydroxycarboxamide derivative of the formula (1) is optimally selected from the group consisting of the following compounds.
4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide;
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide;
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthatamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide;
4'-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -4'-methoxy [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide;
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-isoquinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -6-isoquinolinecarboxamide,
N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide, and
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-2-carboxamide.
Furthermore, the present invention is a method for treating or preventing a disease associated with HDAC activity in a human or animal patient, or reducing the symptoms thereof, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention, its tautomer and There is provided a method comprising administering to said patient an effective amount of at least one substance selected from the group consisting of stereoisomers and physiologically acceptable salts thereof.
Furthermore, the present invention provides at least one selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives of the present invention, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament. Provide a method of using one type of substance. The medicament is preferably a medicament for treating or preventing a disease associated with HDAC activity or alleviating the symptoms.
Next, the medicament of the present invention is at least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives of the present invention, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof. Is a medicament containing as an active ingredient.
The medicament of the present invention preferably further comprises one or more pharmaceutically acceptable additives.
The medicament of the present invention can be used for the treatment of diseases related to cell proliferation, symptom reduction and prevention because the active ingredient has histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. Diseases related to cell proliferation are brain tumor, head and neck cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroid, cervical cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, polycythemia vera, essential thrombocytosis Preferably, the disease is at least one disease selected from the group consisting of multiple diseases, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma.
Furthermore, since the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention or a salt thereof has strong cancer cell growth inhibitory activity, the medicament of the present invention is preferably used as an anticancer agent or an anticancer agent.
Furthermore, the medicament of the present invention is preferably used as an immunosuppressive agent or a gene therapy effect enhancer.
Furthermore, the medicament of the present invention is preferably used for at least one application selected from treatment of neurodegenerative diseases, reduction of symptoms and prevention. The neurodegenerative disease is preferably a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence. -Particularly preferred is at least one disease selected from the group consisting of Joseph disease (SCA3) and spinocerebellular axia type 6 (SCA6).
The HDAC inhibitor of the present invention is at least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives of the present invention, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof. Is an HDAC inhibitor.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention or a salt thereof can be produced, for example, by the following method A or method B. However, the novel compound of the present invention is not limited to these production methods, and may be used by other production methods.
(Method A)
Method A can be carried out using the following steps from Step 1A to Step 4A.
[Step 1A]

In Step 1A, the compounds (1-1A-1) and (1-1A-2) are condensed in the presence of a base or in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound (1-1A). When the condensation is carried out in the presence of a base and a condensing agent as in the latter case, the reaction may be performed under a condition that further includes an additive. In the above scheme, [A] and [L¹] Is as defined in Formula (1) above. C ′ is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 5- to 16-membered aromatic ring in the above [C], and may or may not contain a hetero atom. B 'is a carbonyl group or a sulfonyl group, and X is a halogen or a hydroxyl group. That is, (1-1A-2) is an aryl carboxylic acid halide, aryl carboxylic acid, aryl sulfonic acid halide or aryl sulfonic acid.
As the compound (1-1A-1), for example, methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride can be used. And as said base, a triethylamine, DMAP, DBU, DBN etc. can be used, for example. Examples of the condensing agent include bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOP-Cl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), or 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride ( WSC · HCl) or the like can be used, and as the additive, for example, HOBt, HONB, HOSu, or the like can be used. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, and amides such as DMF may be used. it can. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
Moreover, after reacting an aryl carboxylic acid with oxalic chloride to generate the above (1-1A-2), the above (1-1A-1) and a base can be added and condensed. The same solvent as described above can be used. The reaction temperature between the arylcarboxylic acid and oxalic chloride is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 1 hour. The reaction temperature and reaction time of the condensation reaction are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[Step 2A]

In Step 2A, the compound (1-1A) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (1-2A). As the base in this case, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide can be used. As the solvent, for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used. As the organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. And the crystal | crystallization which precipitates by making the liquid after reaction acidic is filtered or an organic solvent extraction can obtain carboxylic acid (1-2A).
[Step 3A]

In step 3A, carboxylic acid (1-2A) is reacted with O-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a hydroxybenzyl compound represented by general formula (1-3A). Moreover, you may perform this process on the conditions containing an additive further. In this case, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN or the like can be used as the base, and for example, BOP-Cl, DCC, WSC · HCl or the like can be used as the condensing agent. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, DMF, etc. The amides can be used. Moreover, as said additive, HOBt, HONB, HOSu etc. can be used, for example. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[Step 4A]

In Step 4A, the hydroxybenzyl compound (1-3A) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1-A). This hydrogenation reaction can be performed, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, or the like, and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, or platinum. . The reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction pressure is, for example, 10⁵-10⁷Pa, preferably 10⁵-10⁶Pa. The reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 12 hours.
Although not shown in the above scheme, when a tertiary butyloxycarbonylamino (BocNH) group is present on C ′, first, it is debenzylated by the same method as above (step 4A-1). Next, the resulting debenzylated product is acid-treated to remove Boc (step 4A-2), whereby the final target compound (1-A) can be obtained. Step 4A-2 can be performed using, for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or propanol and hydrochloric acid. Although the reaction temperature at this time is not specifically limited, For example, it is 0-50 degreeC, Preferably it is 20-30 degreeC. Although reaction time is not specifically limited, For example, it is 5 minutes-5 hours, Preferably it is 10 minutes-1 hour.
(Method B)
Method B can be carried out using the following steps from Step 1B to Step 4B.
[Step 1B]

In Step 1B, the compounds (1-1B-1) and (1-1B-2) are condensed with phosgene or triphosgene in the presence of a base to obtain a compound (1-1B). In the above scheme, [A], [C], [L¹] And [L²] Is as defined in Formula (1) above.
As the compound (1-1B-1), for example, methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride or methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride can be used, and the compound (1-1B -2) can be, for example, 1-adamantylamine or the like. As the base, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN, and the like can be used. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, DMF, etc. The amides can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 5 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
[Step 2B]

In the second step B, the compound (1-1B) is dissolved in a solvent together with a base and hydrolyzed to obtain a carboxylic acid (1-2B). As the base in this case, for example, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide can be used. As the solvent, for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used. As the organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, and alcohols such as methanol and ethanol can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. And the crystal | crystallization which deposits by making the liquid after reaction acidic is filtered or an organic solvent extraction can obtain carboxylic acid (1-2B).
[Step 3B]

In step 3B, carboxylic acid (1-2B) is reacted with O-benzylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a hydroxybenzyl compound represented by general formula (1-3B). In this case, for example, triethylamine, DMAP, DBU, DBN or the like can be used as the base, and for example, BOP-Cl, DCC, WSC · HCl or the like can be used as the condensing agent. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, alkyl halides such as chloroform and methylene chloride, DMF, etc. The amides can be used. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[Step 4B]

In Step 4B, the hydroxybenzyl compound (1-3B) is debenzylated by a hydrogenation reaction to obtain the final target compound (1-B). This hydrogenation reaction can be performed, for example, using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, or the like, and using a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel, or platinum. . The reaction temperature, reaction pressure, and reaction time are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the compound to be reacted and the solvent. The reaction temperature is, for example, minus 20 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C. The reaction pressure is, for example, 10⁵-10⁷Pa, preferably 10⁵-10⁶Pa. The reaction time is, for example, 1 to 36 hours, preferably 5 to 12 hours.
In the case where a tertiary butyloxycarbonylamino (BocNH) group is present, Boc can be eliminated in the same manner as described in the method A.
When the compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a tautomer or a stereoisomer (eg, a geometric isomer and a conformer), the separated isomers and mixtures thereof are also Moreover, it is included in the scope of the present invention.
When the compound of the formula (1) or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, those optically active substances and racemic mixtures are also included in the scope of the present invention.
The salt of the compound represented by the formula (1) may be an acid addition salt or a base addition salt.
The acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid. Although it does not specifically limit as an inorganic acid, For example, a sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid etc. are possible. The organic acid is not particularly limited, and examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, and acetic acid.
The base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base. Examples of the inorganic base include, but are not limited to, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate, bicarbonate, and the like. More specifically, for example, Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like are possible. The organic base is not particularly limited, and for example, ethanolamine, triethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like are possible.
The administration form of the compound of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally depending on the purpose. The form when administered as an oral preparation is not particularly limited, and normal and enteric-coated tablets, capsules, pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solvents, suspensions, syrups, solid or liquid aerosols, The form normally used by those skilled in the art, such as an emulsion and the like, can be selected. Moreover, the form at the time of parenteral administration is not specifically limited, The form normally used by those skilled in the art, such as intravenous administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, and intramuscular administration, can be selected.
There are no particular limitations on the dose, administration interval, etc. of the compound of the present invention, and it can be appropriately selected according to the purpose. They include various factors including the patient's age, weight, sex, medical condition, medical condition, route of administration, patient's level of metabolic and excretory function, dosage form used, the particular compound being administered and its salts. It is selected by those skilled in the art in consideration.
The compound of the invention is preferably formulated with one or more pharmaceutically acceptable additives prior to administration. The additive is not particularly limited, but includes, for example, inert substances such as carriers, diluents, fragrances, sweeteners, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, tablet disintegrating agents, and encapsulating materials. is there.
To make the formulation, the active substance may be mixed, for example, with a diluent or encapsulated in a carrier, which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container, for example. The carrier may also serve as a diluent and may be solid, semi-solid, or liquid that acts as a vehicle. The forms of the preparation are, for example, tablets, pills, powders, lozenges, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments, soft / hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and packaged sterile powders. Is possible.
Although the additive used for the said formulation is not specifically limited, When administering orally, the substance enumerated below can be used, for example. As the carrier, for example, lactose, starch, sucrose, glucose, sodium carbonate, mannitol, sorbitol, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, methylcellulose and the like can be used. Examples of the disintegrant include corn flour, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, alginic acid and the like. As the binder, for example, gelatin, natural sugar, beta-lactose, corn sweetener, natural and synthetic rubber, gum arabic, tragacanth, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax and the like can be used. As the lubricant, for example, magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, sodium oleate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, talc and the like can be used.
(Example)
Next, examples of the present invention will be described. However, the present invention is not limited to the following examples.
In the following data, all melting points (mp) are uncorrected values. The nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum was measured by JEOL trade name JNM-EX270 FT NMR SYSTEM (¹270 MHz at the time of H measurement). Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm). Tetramethylsilane (TMS) was used for the internal standard of 0 ppm. Coupling constants (J) are shown in hertz and the abbreviations s, d, t, q, m and br are singlet, doublet, triplet, quadruple, respectively. Represents a line, a quartet, a multiplet, and a broad line. The infrared (IR) spectrum was measured by KBr method using Shimadzu Corporation trade name FTIR-8400. Mass spectrometry (MS) uses JEOL trade name Tandem MStation JMS-700, electron impact ionization (EI-MS), electron spray ionization (ESI-MS), or fast atom collision ionization (FAB-MS). It went by. High-resolution mass spectrometry (HR-MS and HR-FABMS) was also performed using the above-described instrument. Thin layer chromatography (TLC) was performed using precoated silica gel plates (Merck's trade name Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate). For all column chromatography separations, silica gel (Merck brand name Merck Silica gel 60) was used. All chemicals are reagent grade and are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Sigma-Aldrich. Co. Purchased from Kanto Chemical Co., Inc. and Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
[I. Composition]
The following Examples 1 to 20 were synthesized by the following procedure. In Examples 1 to 5, 7 to 15 and 17 to 20, synthesis was performed according to the method A, and in Examples 6 and 16, synthesis was performed according to the method B.
Example 1
4- (Dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide

(Step 1A: methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate)
To a suspension of 4- (dimethylamino) benzoic acid (0.79 g) and methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (0.79 g) in dichloromethane (28 mL) was added triethylamine (2.67 mL) and bis ( 2-Oxo-3-oxozolidinyl) phosphinic chloride (1.35 g) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) and colorless crystals of methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (14 g, yield 96%) Got. The instrumental analysis data of this compound is shown below (the same applies hereinafter).
mp. 121.5-123.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3369, 3311, 2904, 1718, 1629, 1564, 1437, 1278, 1240, 1104, 753, 670
¹1 H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) 1.60 (6H, m), 1.82-1.83 (1H, m), 1.87-1.88 (4H, m), 1.99 (3H, m), 3.30 (3H) , S), 4.21 (2H, d), 5.67 (1H, s), 6.17 (1H, t), 7.34-7.37 (2H, m), 7.89-7. 93 (2H, m).
EI-MS m / z 318 (M⁺), 164, 148.
HR-MS calculated value C₁₈H₂₆N₂O₃: M / z 318.1945; measured value: m / z 318.1955
(Step 2A: 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of methyl 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (0.5 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (3.1 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (5.5 mL). ) And then stirred at room temperature for 12 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.5 g, yield 88%) as colorless crystals.
mp. 123.0-123.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 1235, 764
¹H NMR (CD₃OD) δ 1.70-1.72 (5H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 1.98-1.99 (5H, m), 2.05 (3H, m), 4.32 (2H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m).
EI-MS m / z 304 (M⁺), 178, 164, 148.
HR-MS calculated value C₁₇H₂₄N₂O₃: M / z 304.1787; measured value: m / z 304.1793.
(Step 3A: N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -4- (dimethylamino) benzamide)
Dichloromethane (6.6 mL) of 4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.4 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.20 g) obtained in Step 2A. ) Triethylamine (0.72 mL) and bis (2-oxo-3-oxozolidinyl) phosphinic chloride (0.36 g) were added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and the resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give colorless crystals of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -4- (dimethyl). Amino) benzamide (0.30 g, 49% yield) was obtained.
mp. 199.0-201.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3356, 2905, 1685, 1626, 1560, 1292, 1089, 1016, 893, 746, 629
(Step 4A: 4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide)
10% of a solution of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -4- (dimethylamino) benzamide (0.15 g) obtained in Step 3A in methanol (4.0 mL) Pd / C (13.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give 4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) as colorless crystals. Benzamide (0.10 g, 82% yield) was obtained.
mp. 164.0-178.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3448, 3340, 2918, 1650, 1602, 1555, 1451, 1357, 1161, 1036, 902, 838, 739, 608, 532, 466
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 1.59 (5H, m), 1.85-1.54 (5H, m), 1.98 (3H, m), 2.34 (1H, m), 5.13 (2H, m), 7.2-3.25 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m).
EI-MS m / z 319 (M⁺), 301, 275, 178, 164, 148.
HR-MS calculated value C₁₇H₂₅N₃O₃: M / z 319.1896; found: m / z 319.1884.
Example 2
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide

(Step 1A: methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
Triethylamine (2.68 mL) was added to a suspension of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and 2-naphthoyl chloride (1.84 g) in tetrahydrofuran (50 mL) at room temperature. Stir for 15 hours. The reaction solution was washed with 1M aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. As a result, 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (3.08 g, yield 99%) was obtained as colorless crystals.
mp. 135.0-136.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3344, 2944, 1726, 1629, 1461, 1322, 1183, 1015, 761, 485
¹1 H NMR (CDCl₃) 1.02-1.15 (2H, m), 1.39-1.53 (2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 3.39 (2H, t), 3.67 (3H, s), 6.34 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.81-7.94 (4H, m), 8.28-8.28 (1H, m).
EI-MS m / z 325 (M⁺), 294, 266, 185, 171, 155, 127.
(Step 2A: 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17 mL) was added 1M aqueous lithium hydroxide (28 mL), and then at room temperature for 12 hours. Stir. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.48 g, yield 87%) as colorless crystals.
m. p. 149.5-155.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3299, 3059, 2930, 1692, 1637, 1548, 1451, 1313, 1204, 1149, 919, 826, 759, 692, 487
¹H NMR (CD₃OD) δ 1.06-1.23 (2H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.95-2.00 (2H) M), 2.04-2.10 (2H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 3.34-3.35 (2H, m), 7.57-7.65. (2H, m), 7.89-8.03 (4H, m), 8.39-8.40 (1H, m).
EI-MS m / z 311 (M⁺), 185, 171, 155, 127.
(Step 3A: N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide)
To a suspension of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.00 g) obtained in Step 2A and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (1.80 g) in dichloromethane (31 mL) was added triethylamine (31 mL). 3.55 mL) and bis (2-oxo-3-oxozolidinyl) phosphinic chloride (1.80 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol to give N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (1.12 g, yield 42%) as colorless needles. It was.
mp. 214.9-216.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3264, 2929, 1655, 1625, 1502, 1449, 1312, 1202, 1055, 734, 696, 588, 482¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 0.89-1.01 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.56-1.57 (1H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 3.17 (2H, t), 4.76 (3H, s), 7.32. -7.39 (5H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.91-8.04 (4H, m), 8.43 (1H, m), 8.58 (1H , T), 10.91 (1H, s). EI-MS m / z 416 (M⁺), 308, 292, 185, 171, 155, 127, 108.
(Step 4A: N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide)
To a solution of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (0.52 g) obtained in Step 3A in ethanol (45 mL) was added 10% Pd / C (0. 15 g) was added and stirred for 15 hours at room temperature under a hydrogen stream. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain colorless needle crystal N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide (0.19 g, yield 48%). Obtained.
mp. 195.0-195.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3289, 2920, 1631, 1562, 1452, 1312, 1066, 779, 670, 474
¹H NMR (CD₃OD) [delta] 0.98-1.12 (2H, m), 1.46-2.08 (8H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 7.52-7.54 (2H) M), 7.82-7.92 (4H, m), 8.32 (1H, s)
ESI-MS m / z 327 (M + H⁺)
Example 3
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate)
To a suspension of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.9 g) and [1,1′-biphenyl] -4-carbonyl chloride (1.99 g) in dichloromethane (43 mL) was added triethylamine (2. 5 mL) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with 1M aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This gave methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.39 g, 98% yield) as colorless crystals.
mp. 177.0-177.7 ° C
IR (KBr) cm^-1  3352, 2928, 1730, 1632, 1535, 1447, 1319, 1216, 1015, 849, 741, 684.
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.92-1.06 (2H, m), 1.23-1.37 (2H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.14 (2H, t), 3.58 (3H, s), 7.37. -7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.70-7.77 (4H, m), 7.92-7.96 (2H, m)
EI-MS m / z 351 (M⁺), 292, 211, 197, 181, 152.
(Step 2A: 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of methyl 4-{[([[1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (15 mL), 1M aqueous lithium hydroxide solution (24 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give 4-{[([1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (2.45 g, yield 88%) as colorless crystals. It was.
mp. 219.0-219.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3338, 3056, 2931, 1692, 2931, 1692, 1632, 1536, 1485, 1425, 1309, 941, 852, 743, 689, 517
EI-MS m / z 337 (M⁺), 211, 197, 181, 152.
(Step 3A: N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide)
4-{[([[1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (2.0 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.94 g) obtained in Step 2A Of triethylamine (3.2 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.66 g) were added to a dichloromethane (30 mL) suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate, and N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide (1.89 g, yield) was obtained as colorless crystals. 72%).
mp. 173.0-174.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3271, 927, 1772, 1656, 1632, 1545, 1446, 1202, 746, 695
EI-MS m / z 442 (M⁺), 420, 210, 197, 181, 152.
(Step 4A: N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1'-biphenif] -4-carboxamide)
To a methanol (40 mL) solution of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide (0.5 g) obtained in Step 3A. 10% Pd / C (240 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′- Biphenyl] -4-carboxamide (0.31 g, yield 77%) was obtained. mp. 270.0-271.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3281,9322,1631,1545,1486,1447,1315,951,746,694,563
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.96-1.11 (2H, m), 1.28-1.98 (8H, m), 3.18 (2H, m), 7.42-7.57 (3H, m), 7 .75-7.81 (4H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.38 (1H, s )
ESI-MS m / z 353 (M + H⁺)
Example 4
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate)
Triethylamine (1.3 mL) was added to a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.0 g) and benzenesulfonyl chloride (0.85 g) in tetrahydrofuran (25 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform, and this solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (1.48 g, yield 99%) as colorless crystals.
mp. 47.0-49.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3279, 2858, 1714, 1442, 1376, 1328, 1157, 1061, 875, 755, 689, 584
¹1 H NMR (CDCl₃) 0.84-0.98 (2H, m), 1.30-1.48 (3H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.66 (3H, s), 4.55 (1H, s), 7.49-7.66. (3H, m), 7.85-7.89 (2H, m).
ESI-MS m / z 312 (M + H⁺)
(Step 2A: 4-{[(Phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (1.1 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (7 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (11 mL), and then 3 hours at room temperature. Stir for hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (0.82 g, yield 81%) as colorless crystals.
mp. 157.0-158.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3288, 2929, 1697, 1448, 1426, 1325, 1160, 1092, 870, 728, 669, 580
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.76-0.90 (2H, m), 1.12-1.32 (3H, m), 1.67-1.67 (2H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.55-2.59 (2H, t), 7.55-7.64 (3H, m), 7.76-7.80 ( 2H, m).
ESI-MS m / z 298 (M + H⁺), 220 (M + Na⁺).
(Step 3A: N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide)
To a suspension of 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (0.5 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.26 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (8.2 mL) Triethylamine (0.9 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.47 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1), and N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide (0.34 g, yield 66) as colorless crystals. %).
mp. 159.0-160.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3267, 2933, 1684, 1645, 1446, 1329, 1161, 1093, 847, 752, 688, 592
¹H NMR (CD₃OD) δ 0.76-0.90 (2H, m), 1.24-1.39 (3H, m), 1.39-1.71 (4H, m), 1.78-1.83 (1H) M), 2.56 (2H, d), 4.71 (2H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7. 72-7.75 (2H, m)
ESI-MS m / z 403 (M + H⁺)
(Step 4A: N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide)
To a solution of N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide (0.25 g) obtained in step 3A in methanol (18 mL) was added 10% Pd / C (27 mg). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide (0.19 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. )
mp. 156.0-157.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3245, 2924, 1664, 1611, 1594, 1312, 1205, 1050, 949, 826, 758, 669
¹H NMR (CD₃OD) [delta] 0.76-0.86 (2H, m), 1.22-1.33 (3H, m), 1.61-1.72 (4H, m), 1.82-1.92 (1H) M), 2.52 (2H, t), 7.55-7.65 (3H, m), 7.74-7.85 (2H, m), 8.6 (1H, s), 10. 3 (1H, s)
ESI-MS m / z 313 (M + H⁺)
Example 5
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate)
Triethylamine (2.7 mL) was added to a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and benzenesulfonyl chloride (2.18 g) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform, and this solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a result, methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.76 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals.
mp. 114.0-115.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3295, 2937, 1732, 1591, 1435, 1322, 1039, 819, 700, 482
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 0.78-0.92 (2H, m), 1.13-1.29 (2H, m), 1.30-1.35 (1H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.60 (2H, t), 3.56 (3H, s), 7.63. -7.73 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8 .41-8.41 (1H, m).
(Step 2A: 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid)
1 M lithium hydroxide aqueous solution (31 mL) was added to a tetrahydrofuran (18 mL) solution of methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (3.7 g) obtained in Step 1A, and then room temperature. For 15 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (3.06 g, yield 72%) as colorless crystals.
mp. 181.0-182.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3241, 3051, 927, 1691, 1587, 1434, 1314, 1152, 819, 661, 486
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.75-0.88 (2H, m), 1.10-1.23 (2H, m), 1.26-1.35 (1H, m), 1.68-1.72 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.60 (2H, m), 7.64-7.72 (2H, m) 7.80-7.83 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8.41-8.42 (1H, m).
(Step 3A: N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide)
To a suspension of 4-{[((2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (1.5 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.67 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (20 mL). Triethylamine (2.3 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.18 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to obtain N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (0.59 g, yield 62%) as colorless crystals.
mp. 189.0-191.3 ° C
IR (KBr) cm^-1  3334, 3147, 2935, 1643, 1529, 1454, 1348, 1159, 1078, 948, 747, 642, 537, 483
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.73-0.84 (2H, m), 1.21-1.33 (3H, m), 1.59-1.63 (2H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.60 (2H, t), 3.31 (2H, s), 7.31-7.30 (5H, m), 7.64. -7.37 (2H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8 .41-8.41 (1H, m).
(Step 4A: N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide)
To a solution of N-[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -2-naphthamide (0.25 g) obtained in Step 3A in methanol (50 mL), 10% Pd / C (150 mg) And stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide (0.39 g, yield) was obtained as colorless crystals. 99%). mp. 164.0-172.3 ° C
IR (KBr) cm^-1  3237, 2926, 2860, 1632, 1541, 1450, 1316, 1152, 1066, 827, 741, 661, 541¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.74-0.85 (2H, m), 1.12-1.33 (3H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 3.31 (2H, s), 7.63-7.73 (3H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m) 8.11-8.17 (2H, m), 8.408-8.414 (1H, m), 8.59 (1H, s), 10.28 (1H, s).
ESI-MS m / z 363 (M + H⁺)
Example 6
4-({[(1-Adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide

(Step 1B: methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate)
Triphosgene (0.64 g) was dissolved in dichloromethane (40 ml), and an aqueous solution (75 mL) of 1.24 g of sodium carbonate was added to this solution and vigorously stirred. To this mixture was added a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (1.0 g) in dichloromethane (75 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 1-adamantamine (1.7 g) in methanol (40 mL) was added to the resulting isocyanate mixture and stirred at room temperature for 30 minutes. The oil layer of the reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.0 g, 99% yield) as colorless crystals.
mp. 105.0-106.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3353, 3119, 2906, 2849, 1737, 1626, 1564, 1450, 1357, 1278, 1243, 1173, 1012, 755, 621
(Step 2B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.14 g) obtained in Step 1B in tetrahydrofuran (14 mL) was added 1M aqueous lithium hydroxide (21 mL). Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylate (2.10 g, yield 82%) as colorless crystals.
mp. 120.0-121.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3352, 2908, 1702, 1636, 1560, 1451, 1359, 1296, 1244, 1186, 1090, 919, 670, 517
¹H NMR (CD₃OD) [delta] 0.91-1.05 (2H, m), 1.31-1.46 (3H, m), 1.70-1.71 (6H, m), 1.74-1.88 (2H) M), 1.96-1.97 (7H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.91 (2H, d). ).
(Step 3B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) cyclohexanecarboxamide)
Mixing dichloromethane (7 mL) of 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) cyclohexanecarboxylic acid (0.4 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.19 g) obtained in Step 2B Triethylamine (0.7 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.33 g) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino) methyl) -N- (benzyloxy as colorless crystals. ) Cycyclohexanecarboxamide (0.18 g, yield 34%) was obtained.
mp. 185.0-186.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3329, 2904, 2360, 1634, 1564, 1453, 1358, 1237, 1054, 944, 748, 668
(Step 4B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide)
To a solution of 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) cyclohexanecarboxamide (0.17 g) obtained in Step 3B in ethanol (11 mL) was added 10% Pd / C. (17 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide (0.11 g as colorless crystals). Yield 82%).
mp. 198.5-199.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3355, 3195, 2850, 1665, 1619, 1587, 1450, 1358, 1248, 1093, 653, 496
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.90-0.98 (2H, m), 1.23-1.44 (3H, m), 1.67-1.92 (9H, m), 2.06 (6H, m), 2 .15 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.85 (2H, m), 5.74 (1H, s), 5.76 (1H, s), 8.69 (1H, s), 10.40 (1H, s).
ESI-MS m / z 350 (M + H⁺)
Example 7
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide

(Step 1A: methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
To a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.0 g) and 1-naphthoyl chloride (1.45 g) in dichloromethane (50 mL) was added triethylamine (2.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Stir. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform, and this solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (2.64 g, yield 84%) as crystals.
mp. 144.0-146.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3264, 3053, 2922, 1726, 1632, 1550, 1433, 1331, 1212, 1013, 789, 693, 510
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 1.00 (1H, dd, J = 3.1, 12.8 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 1.28 (1H, dd, J = 2) .8, 12.8 Hz), 1.38 (1 H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.56 (1 H, m), 1.90 (4 H, m), 2.29 (1 H , Dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 7.51-7.59 ( 4H, m), 7.94-8.01 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.50 (1H, t, J = 6.6 Hz).
(Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid)
To a solution of methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (2.5 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (15 mL) was added 1M aqueous lithium hydroxide solution (25 mL), and then 15 mL at room temperature. Stir for hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (2.37 g, yield 99%) as colorless crystals.
mp. 190.6-191.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3297, 3047, 2929, 1950, 1692, 1632, 1546, 1420, 1310, 1234, 1137, 951, 781, 674, 509
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ0.98 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.26 (1H, dd, J = 2) .8, 12.8 Hz), 1.35 (1H, dd, J = 2.9, 12.8 Hz), 1.56 (1H, m), 1.90 (4H, m), 2.17 (1H) , Dt, J = 3.6, 12.0 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.50-7.59 (4H, m), 7.94- 8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.51 (1H, t, J = 6.6 Hz).
(Step 3A: benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate)
To a suspension of 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid (1.5 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.77 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (25 mL), triethylamine ( 2.0 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.35 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (1.30 g, yield 65%) as colorless crystals.
mp. 182.3-184.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3265, 2924, 1800, 1658, 1634, 1537, 1451, 1311, 1202, 1052, 771, 477
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.95 (1H, dd, J = 3.1, 12.8 Hz), 1.02 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 1.38 (2H, m), 1. 56 (1H, m), 1.90 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.94 (1H, s), 3.18 (1H, dd) , J = 6.6, 6.6 Hz), 4.77 (2H, s), 7.33-7.39 (5H, m), 7.50-7.59 (4H, m), 7.94. -8.01 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.49 (1H, t, J = 6.6 Hz), 10.93 (1H, s).
(Step 4A: N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide)
10% Pd / C (0.14 g) was added to a methanol (40 mL) solution of benzyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] cyclohexanecarboxylate (0.50 g) obtained in Step 3A, and a hydrogen stream The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide (0.22 g, yield 68%) as colorless needles. Obtained.
mp. 213.0-214.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3247, 2928, 1933, 1631, 1536, 1442, 1299, 1211, 1133, 1047, 952, 774, 655, 582, 475
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 0.98 (2H, m,), 1.40 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.69 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.96 (1H, m), 3.19 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.51-7.59 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m) 8.14-8.18 (1H, m), 8.50 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.63 (1H, brs), 10.35 (1H, brs).
ESI-MS m / z 327 (M + H⁺)
Example 8
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide

(Step 1A: methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate)
Triethylamine (5.5 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1.65 g) and 2-naphthoyl chloride (1.90 g) in dichloromethane (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.03 g, yield 94%) as colorless needle crystals.
mp. 133.0-134.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3278, 1717, 1624, 1543, 1280, 1114, 749, 483
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 3.91 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, brs), 7.43-8.32 (11 H, m).
EI-MS m / z 319 (M⁺), 155, 127, 77.
HR-MS calculated value C₂₀H₁₇NO₃: 319.1208; Actual value: 319.183.
(Step 2A: 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid)
To a solution of methyl 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoate (2.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (19 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (19 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. did. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g, yield 86%) as colorless crystals.
mp. 215.0-216.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3285, 1685, 1636, 1528, 1290, 945, 777
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 3.91 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, brs), 7.43-8.32 (11 H, m).
EI-MS m / z 305 (M⁺), 155, 127, 77.
HR-MS calculated value C₁₉H₁₅NO₃: 305.1052; Actual measurement value: 305.1068.
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-naphthamide)
Triethylamine (2.8 mL) was added to a mixture of 4-[(2-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.30 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.80 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (25 mL). ) And bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.40 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to obtain N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-naphthamide (200 mg, yield 9.9%) as colorless crystals.
mp. 177.0-178.8 ° C
IR (KBr) cm^-1  3271, 1654, 1543, 1308, 1239, 1049, 830, 693
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.91 (2H, s), 7.33-8.30 (16H, m), 9.25 (1H, t, J = 5. 9 Hz), 11.71 (1 H, brs).
EI-MS m / z 410 (M⁺), 395, 304, 155, 127, 77.
HR-MS calculated value C₂₆H₂₂N₂O₃: 410.1630; Actual measurement value: 410.1611.
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide)
To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-naphthamide (180 mg) obtained in Step 3A in methanol (150 mL) was added 10% Pd / C (38 mg), and hydrogen was added. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours under an air stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide (69 mg, yield 49%) as colorless crystals. Obtained.
mp. 184.1-184.7 ° C
IR (KBr) cm^-1  3290, 1637, 1542, 1309, 1038, 1037, 900, 838, 781, 738
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.32-8.50 (11H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.16 (1H, brs)
FAB-MS m / z 321 (M⁺), 276, 185, 155, 127, 93.
HR-MS calculated value C₁₉H₁₇N₂O₃(M + H⁺): 321.1239; Actual value: 321.1255.
Example 9
6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide hydrochloride

(Step 1A: methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoate)
To a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (0.56 g) and 4-[({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoic acid (1.35 g) in dichloromethane (25 mL), Triethylamine (1.25 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.87 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and the reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, which was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2 as reddish brown crystals. -Naphthoyl} amino) methyl] benzoate (354 mg, 32% yield) was obtained.
mp. 165.1-165.6 ° C
IR (KBr) cm^-1  3328, 1720, 1693, 1631, 1524, 1244, 1169, 1055, 881, 852, 681, 571, 476
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ1.51 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.4-8.4 (10H, m), 9.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.68 (1H, brs)
EI-MS m / z 434 (M⁺), 360, 334, 196, 170, 140.
HR-MS calculated value C₂₅H₂₆N₂O₅: 434.1842; measured value 434.1857.
(Step 2A: 4-[({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoic acid)
To a solution of methyl 6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoate (354 mg) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (2.5 mL), 1M aqueous lithium hydroxide solution (2.5 mL) And then stirred at room temperature for 6 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to obtain 4-[({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoic acid (325 mg, yield 96%) as reddish brown crystals. .
mp. 194.2-194.4 ° C
IR (KBr) cm^-1  3298, 1697, 1632, 1531, 1427, 1170, 1055, 804, 478
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ1.51 (9H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.3-8.4 (10H, m), 9.15 (1H, t, J = 5. 9Hz), 9.69 (1H, s)
¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ 28.15, 79.41, 112.78, 119.97, 124.45, 126.54, 126.92, 127.18, 127.98, 129.09, 129.36, 129.54, 134 84, 138.60, 152.63, 166.13, 167.85
FAB-MS m / z 421 (M + H⁺), 369, 277, 185.
HR-FABMS calculated value C₂₄H₂₆N₂O₅(M + H⁺): 421.1763; measured value 421.1744.
(Step 3A: tert-butyl 6-{[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) amino] carbonyl} -2-naphthylcarbamate)
4-[({{[6-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -2-naphthoyl} amino) methyl] benzoic acid (320 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (160 mg) obtained in Step 2A in dichloromethane ( 10 mL) was added triethylamine (0.8 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (300 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 2), and tert-butyl 6-{[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) amino] carbonyl}-as reddish brown crystals. 2-Naphthyl carbamate (77 mg, 12% yield) was obtained. mp. 171.0-171.8 ° C
IR (KBr) cm^-1  3251, 1666, 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883, 744, 617
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 1.51 (9H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.3-8.4 (15H, m), 9.19 (1H, t, J = 5. 9 Hz), 9.70 (1H, s), 11.74 (1H, s).
¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ 28.13, 76.88, 79.40, 112.80, 120.00, 124.44, 127.00, 127.19, 127.98, 128.15, 128.76, 129.35, 129 48, 130.62, 134.87, 135.78, 138.64, 143.39, 152.63, 166.19.
FAB-MS m / z 526 (M + H⁺), 347, 214, 170, 91. HR-MS calculated value C₃₁H₃₂N₃O₅(M + H⁺): 526.2342; measured value 526.2368.
(Step 4A-1: tert-butyl 6-[({4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} amino) carbonyl] -2-naphthylcarbamate)
In a solution of tert-butyl 6-{[(4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) amino] carbonyl} -2-naphthylcarbamate (77 mg) obtained in Step 3A in methanol (30 mL), 10% Pd / C (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and tert-butyl 6-[({4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} amino) carbonyl] -2-naphthyl was obtained as reddish brown crystals. Carbamate (25 mg, 42% yield) was obtained.
mp. 181.0-181.8 ° C
IR (KBr) cm^-1  3251, 1666, 1632, 1543, 1497, 1163, 1070, 914, 883, 744, 617
(Step 4A-2: 6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide hydrochloride)
Tert-Butyl 6-[({4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} amino) carbonyl] -2-naphthylcarbamate (25 mg) obtained in Step 4A-1 was dissolved in methanol (25 mL), and this solution 4M hydrochloric acid (25 mL) was added to the mixture and stirred vigorously for 1 hour. The solution was concentrated to give 6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide hydrochloride (11 mg, yield 62%) as reddish brown crystals.
mp. 190.0-190.8 ° C
IR (KBr) cm^-1  3300, 1612, 1305, 1211, 895, 815
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ4.55 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.4-8.5 (10H, m), 9.30 (1H, t, J = 4.5 Hz), 10.33. (1H, s).
¹³C NMR (DMSO-d₆) 118.5, 121.61, 125.08, 126.77, 126.96, 127.19, 129.47, 129.90, 130.54, 131.07, 134.18, 142.71, 164 .0, 166.0
ESI-MS m / z 336 (M + H⁺)
Example 10
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthamide

(Step 1A: methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate)
Triethylamine (3.4 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.0 g) and 1-naphthoyl chloride (1.8 g) in dichloromethane (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from methanol to obtain methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.65 g, yield 82%) as colorless needles.
mp. 162.0-163.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3267, 3047, 2951, 1729, 1632, 1536, 1434, 1281, 1102, 962, 771, 577
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.42-8.38 (11H, m).
(Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid)
To a solution of methyl 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoate (3.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17 mL) was added 1M aqueous lithium hydroxide (27 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. did. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to obtain Step 2A: 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (2.25 g, yield 79%) as colorless crystals.
mp. 254.0-255.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3267, 2562, 1692, 1632, 1578, 1536, 1433, 1286, 1035, 950, 771, 551
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.50-8.04 (11H, m), 9.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.85 (1H, brs).
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1-naphthamide)
Triethylamine (1.9 mL) was added to a mixture of 4-[(1-naphthoylamino) methyl] benzoic acid (1.0 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.53 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (45 mL). ) And bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.88 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1-naphthamide (0.53 g, yield 39%) as colorless crystals.
mp. 197.5-198.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3270, 3035, 1643, 1518, 1424, 1304, 1256, 1016, 785, 696
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 4.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (2H, s), 7.33-8.23 (16H, m), 9.14 (1H, t, J = 6. 0 Hz), 11.74 (1H, brs).
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthamide)
To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1-naphthamide (0.27 g) obtained in Step 3A in methanol (23 mL) was added 10% Pd / C (27 mg). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthamide (0.12 g, yield 56%) as colorless crystals. )
mp. 168.5-169.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3302, 1637, 1530, 1388, 1303, 1245, 1154, 1031, 900, 783, 641, 508
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.57 (2H, d), 7.27-7.48 (2H, m), 7.53-7.58 (3H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7 .96-8.04 (2H, m), 8.18-8.31 (1H, m), 9.00-9.06 (1H, m), 9.13-9.16 (1H, m) 11.19 (1H, s)
ESI-MS (ESI) m / z 321 (M + H⁺)
Example 11
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
Triethylamine (17.2 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (5.00 g) and 4-biphenylcarbonyl chloride (4.70 g) in dichloromethane (130 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from chloroform to obtain methyl 4-{[([1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (6.90 g, yield 92%) as colorless needle crystals. It was.
mp. 219.1-219.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3276, 3059, 2947, 1714, 1631, 1609, 1551, 1439, 1281, 1113, 846, 739, 500
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.38-7.53 (5H, m), 7.73-8.24 (5H, m) , 8.26-8.34 (4H, m), 9.21 (1H, t, J = 5.9 Hz)
¹³CNMR (DMSO-d₆) 42.5, 52.0, 126.4, 126.7, 127.2, 127.8, 127.9, 128.0, 128.8, 129.1, 132.7, 139.0, 142 7, 145.2, 165.7, 165.9.
EI-MS m / z 345 (M⁺), 181, 152.
HR-MS calculated value C₂₂H₁₉NO₃: 345.1365; measured value 345.1360.
(Step 2A: 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[([[1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (6.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (70 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (60 mL). ) And then stirred at room temperature for 11 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to obtain 4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (5.87 g, yield 85%) as colorless crystals.
mp. 394.0-395.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3323, 1632, 1601, 1553, 1430, 1316, 854, 776, 744, 689, 503
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ4.57 (2H, d), 7.40-7.52 (5H, m), 7.72-7.90 (4H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.33 (1H, s)
¹³CNMR (DMSO-d₆) 42.5, 126.4, 126.7, 126.8, 127.9, 128.9, 129.1, 131.2, 132.1, 132.8, 139.0, 142.6, 143 .6, 165.7, 168.0.
EI-MS m / z 331 (M⁺), 181, 152.
HR-MS calculated value C₂₂H₁₉NO₃: 345.1365; measured value 345.1360.
(Step 3A: N- (benzyloxy) -4-{[([1,1'-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide)
4-{[([[1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (5.65 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (3.2 g) obtained in Step 2A Triethylamine (9.5 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (5.46 g) were added to a dimethylformamide (85 mL) mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was filtered and concentrated, and the residue was suspended in chloroform. This suspension was stirred for 10 minutes, and N- (benzyloxy) -4-{[([1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide (8.4 g, yield) was obtained as colorless crystals. 97%).
mp. 233.4-234.7 ° C
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ4.53-4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.91 (2H, s, J = 5.7 Hz), 7.31-7.51 (9H, m), 7. 69-7.92 (7H, m), 7.9 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.14 (1H, t, J = 5.7 Hz)
¹³CNMR (DMSO-d₆) 42.5, 77.5, 126.4, 126.5, 126.7, 126.8, 126.9, 128.0, 128.1, 129.0, 129.1, 129.3, 130 4, 130.5, 132.9, 139.0, 142.7, 143.3, 165.7, 166.90.
EI-MS m / z 436 (M⁺), 421, 181, 153, 105, 91, 77.
HR-MS calculated value C₂₈H₂₄N₂O₃: 436. 1787; measured value 436. 1787.
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide)
In a solution of N- (benzyloxy) -4-{[([1,1′-biphenyl] -4-ylcarbonyl) amino] methyl} benzamide (130 mg) obtained in Step 3A in methanol (30 mL), 10% Pd / C (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide (116 mg as colorless crystals). Yield 98%).
IR (KBr) cm^-1  3294, 1699, 1683, 1635, 1506, 1292, 852
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.46-7.56 (5H, m), 7.78-8.08 (9H, m), 9.28 (1H, t, J = 5.4Hz)
¹³CNMR (DMSO-d₆) 42.5, 126.4, 126.7, 126.8, 126.9, 127.0, 127.9, 128.9, 129.2, 132.8, 139.0, 142.6, 143 .9, 165.7, 166.9
FAB-MS m / z 369 (M + Na⁺), 347 (M + H⁺), 331, 277, 185, 115.
HR-MS calculated value C₂₁H₁₉N₂O₃: 347.1396; measured value 347.1417.
Example 12
4'-Fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide

(Step 1A: methyl 4-({[(4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoate)
To a mixed solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.88 g) and 4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-carboxylic acid (2.82 g) in dimethylformamide (80 mL), triethylamine (14 .4 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (4.18 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was dissolved in chloroform. This solution was washed with a 10% hydrochloric acid aqueous solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crystals. This was recrystallized with a chloroform-hexane mixed solution, and methyl 4-({[(4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoate (3.60 g) as colorless crystals. Yield 76%).
mp. 194.6-196.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3279, 1720, 1630, 1550, 1524, 1283, 1103, 831, 760, 708
¹HNMR (CDCl₃) Δ 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, brs), 7.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7 .43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 1.6, 5.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7. 88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz)
¹³CNMR (100.4MHz, CDCl₃) 44.04, 52.19, 115.8 (d, J = 20.0 Hz), 127.1, 127.5, 127.6, 128.8, 129.9, 130.0, 132.6 135.9, 143.3, 143.5, 160.1 (d, J = 250 Hz), 163.9, 166.9.
EI-MS m / z 363 (M⁺), 199, 170.
HR-MS calculated value C₂₂H₁₈FNO₃: 3633.1271; measured value 363.1274.
(Step 2A: 4-({[(4'-Fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid)
Mixed solution of methyl 4-({[(4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoate (1.14 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (17.5 mL) 1M aqueous lithium hydroxide solution (12.5 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the resulting aqueous solution to adjust to pH 3 to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give 4-({[(4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (0.90 g, yield 83%) as colorless crystals. )
mp. 267.3-269.4 ° C
IR (KBr) cm^-1  3292, 3099, 2542, 1686, 1630, 1547, 1250, 1163, 829, 756, 669
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.75− 7.82 (6H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.09 (1H, s)
¹³CNMR (67.80 MHz, DMSO-d₆) 42.5, 115.7 (d, J = 20 Hz), 126.4, 127.0, 127.8, 128.7, 129.3, 129.4, 132.7, 135.5, 141. 6, 144.5, 160.1-163.8 (d, J = 250 Hz), 165.7, 167.0.
EI-MS m / z 349 (M⁺), 181, 199, 170.
HR-MS calculated value C₂₁H₁₆FNO₃: 349.1114; measured value 349.1118.
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide)
4-({[(4′-Fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (0.80 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride obtained in Step 2A Triethylamine (2.6 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.38 g) were added to a mixed solution of (0.55 g) of dimethylformamide (14 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was filtered and concentrated to give a residue. The residue was suspended in chloroform and stirred for 10 minutes. The suspension was filtered to give N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide (0.41 g, Yield 40%).
mp. 241.4-243.7 ° C
IR (KBr) cm^-1  3321, 3206, 1634, 1520, 1495, 1367, 1279, 1244, 893, 860, 772
¹HNMR (DMSO-d₆) 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.92 (2H, s), 7.29-7.59 (8H, m), 7.71-7.98 (6H, m) , 8.01-8.12 (3H, m), 9.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.74 (1H, s)
¹³CNMR (100.40 MHz, DMSO-d₆) 42.3, 76.8, 115.5 (d, J = 20 Hz), 126.2, 126.8, 126.9, 127.5, 127.7, 128.0, 128.6, 128 7, 130.2, 130.5, 132.6, 135.6, 141.5, 143.1, 162.7 (d, J = 250 Hz), 164.7, 165.5.
FAB-MS m / z 455 (M + H⁺), 307, 154, 137.
HR-MS calculated value C₂₈H₂₄FN₂O₃: 455.1771; measured value 455.1747.
(Step 4A: 4'-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide)
A suspension of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide (105 mg) obtained in Step 3A in methanol (30 mL). 10% Pd / C (74 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give colorless crystals as Step 4A: 4′-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1 ′. -Biphenyl] -4-carboxamide (54 mg, yield 68%) was obtained.
218.7 ° C. (dec)
IR (KBr) cm^-1  3267, 3049, 2806, 1641, 1514, 1315, 1250, 1163, 829, 770, 739
¹HNMR (DMSO-d₆) Δ 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.29-7.44 (4H, m), 7.70-7.92 (6H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.1Hz)
¹³CNMR (67.80 Mz, DMSO-d₆) Δ 42.3, 115.5 (d, J = 20 Hz), 126.2, 126.6, 126.7, 127.6, 128.7, 132.6, 135.5, 141.4, 142. 6, 161.9 (d, J = 250 Hz), 164.7, 165.5.
ESI-MS m / z 365 (M + H⁺)
Example 13
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
Triethylamine (4.1 mL) was added to a mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.00 g) and 2-biphenylcarboxylic acid (2.00 g) in dichloromethane (22 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4-{[([1,1'-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (2.20 g, yield 64%) as colorless crystals.
mp. 157.0-158.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3282, 3029, 2952, 1717, 1648, 1529, 1432, 1278, 1110, 1019, 745, 700, 544
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.51 (1H, brs), 6.91-7.88 (13H, m).
(Step 2A: 4-{[([1,1'-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[([[1,1′-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (2.1 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (11 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (18 mL). ) And then stirred at room temperature for 12 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-{[([[1,1'-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.95 g, yield 97%) as colorless crystals.
mp. 167.0-168.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3294, 3060, 2673, 1672, 1641, 1577, 1527, 1427, 1317, 1243, 1181, 1122, 923, 751, 701, 548
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.11-7.82 (13H, m), 8.72 (1H, t, J = 6.0 Hz).
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide)
4-{[([1,1′-biphenyl] -2-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.00 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.48 g) obtained in Step 2A Triethylamine (1.80 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.80 g) were added to a dichloromethane (40 mL) mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to give N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide (0.72 g, yield 55%) as colorless crystals. )
mp. 150.0-151.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3270, 1650, 1514, 1493, 1492, 1307, 1030, 898, 741, 695, 621, 545, 483
¹1 H NMR (CDCl₃) 4.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (2H, s), 7.09-7.64 (14H, m), 8.70 (1H, t, J = 6. 0 Hz), 11.72 (1H, brs).
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -2-carboxamide)
In a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide (0.50 g) obtained in Step 3A in methanol (39 mL), 10% Pd / C (143 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide (0 .12 g, 99% yield).
mp. 183.0-183.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3262, 3057, 2861, 1626, 1521, 1425, 1310, 1246, 1159, 1015, 899, 744, 696
¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.07-7.64 (13H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.98 (1H, br)), 11.16 (1H, brs).
ESI-MS m / z 347 (M + H⁺)
Example 14
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide

(Step 1A: methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate)
Triethylamine (2.7 mL) was added to a mixed solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (2.00 g) and benzenesulfonyl chloride (1.70 g) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (3.0 g, yield 99%) as colorless needles.
mp. 120.0-120.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3252, 2954, 1697, 1434, 1334, 1283, 1157, 895, 757, 585
(Step 2A: 4-{[(Phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid) Methyl 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (3.0 g) tetrahydrofuran (20 mL) obtained in Step 1A A 1M aqueous lithium hydroxide solution (32 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (2.90 g, yield 99%) as colorless crystals.
mp. 204.2-205.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3283, 2875, 2671, 2548, 1686, 1611, 1425, 1290, 1156, 856, 721, 553
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.06 (2H, d), 7.34-7.37 (2H, m), 7.54-7.66 (3H, m), 7.72-7.87 (4H, m)
(Step 3A: N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
Triethylamine (0.5 mL) was added to a mixture of 4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (1.00 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.55 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (7 mL). ) And bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.96 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (1.3 g, yield 39%) as colorless crystals.
mp. 165.2-165.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3316, 3163, 2876, 1656, 1454, 1326, 1162, 1073, 864, 688, 587
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.03 (2H, d), 4.917 (2H, s), 7.30-7.47 (7H, m), 7.55-7.67 (5H, m), 7.79-7 .83 (2H, m)
(Step 4A: N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
10% Pd / C (54 mg) was added to a solution of N- (benzyloxy) -4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.50 g) obtained in Step 3A in methanol (36 mL), The mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C by filtration from the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.36 g, yield 93%) as colorless crystals. Obtained.
mp. 166.2-166.6 ° C
IR (KBr) cm^-1  3320, 2867, 1630, 1571, 1445, 1322, 1155, 1062, 860, 682, 550
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.02 (2H, d), 7.28-4-7.31 (2H, m), 7.54-7.67 (5H, m), 7.79-7.83 (2H, m) , 8.21 (2H, m), 8.98 (1H, s), 11.15 (1H, s)
ESI-MS m / z 307 (M + H⁺), 329 (M + Na⁺).
Example 15
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide

(Step 1A: methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoate)
Triethylamine (4.0 mL) was added to a tetrahydrofuran (75 mL) mixture of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (3.00 g) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (3.28 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction solution was washed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (4.36 g, yield 67%) as colorless needle crystals.
mp. 139.2 ° C
IR (KBr) cm^-1  3274, 2945, 1930, 1714, 1613, 1501, 1434, 1317, 1272, 1155, 863, 665, 560, 479
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.76-7.73 (2H, m) , 7.78-7.84 (2H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.09-8.12 (2H, m), 8.33-8.39 (2H, m).
(Step 2A: 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoate (4.0 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (20 mL) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (33 mL), and then 12 mL at room temperature. Stir for hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (3.04 g, yield 76%) as colorless crystals.
mp. 247.3-247.7 ° C
IR (KBr) cm^-1  3258, 1691, 1611, 1578, 1325, 1153, 1060, 925, 812, 666, 545, 476
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.10 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.35-8.14 (11H, m), 8.35 (1H, brs), 8.42 (1H, s).
(Step 3A: N- (benzyloxy) -4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
Triethylamine (3 mL) was added to a mixture of 4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid (2.00 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.93 g) obtained in Step 2A in dichloromethane (28 mL). .2 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.60 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain N- (benzyloxy) -4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.59 g, yield 46%) as colorless crystals.
mp. 177.3-178.2 ° C
IR (KBr) cm^-1  3302, 3174, 1659, 1573, 1489, 1322, 1129, 1017, 867, 745, 660, 546, 476
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 4.16 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.28-8.01 (12H, m), 8.35 (1H, s).
(Step 4A: N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide)
10% Pd / C (111 mg) was added to a solution of N- (benzyloxy) -4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.40 g) obtained in Step 3A in methanol (32 mL). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide (0.24 g, yield 76%) as colorless crystals. )
mp. 178.5-179.1 ° C
IR (KBr) cm^-1  3251, 1631, 1571, 1542, 1442, 1323, 1150, 1061, 889, 665, 553, 484
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ4.06 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.30-8.31 (11H, m), 8.97 (1H, brs), 11.13 (1H, brs).
ESI-MS m / z 357 (M + H⁺)
Example 16
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide

(Step 1B: methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoate)
Triphosgene (0.58 g) was dissolved in dichloromethane (40 ml), and an aqueous solution (75 mL) of 1.60 g of sodium carbonate was added to this solution and vigorously stirred. To this mixture was added a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1.00 g) in dichloromethane (75 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 1-adamantamine (1.62 g) in methanol (40 mL) was added to the resulting isocyanate mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent of the reaction solution was distilled off, the aqueous layer was extracted three times with chloroform, and the chloroform layer was washed with 1M hydrochloric acid aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoate (1.79 g, 96% yield) as colorless crystals.
mp. 122.0-123.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3369, 3311, 2904, 1718, 1629, 1564, 1437, 1278, 1240, 1104, 753, 670
¹1 H NMR (DMSO-d₆) 1.60 (6H, m), 1.82-1.83 (1H, m), 1.87-1.88 (4H, m), 1.99 (3H, m), 3.31 (3H) , S), 4.21 (2H, d), 5.67 (1H, s), 6.17 (1H, t), 7.34-7.37 (2H, m), 7.89-7. 93 (2H, m)
(Step 2B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid)
1M lithium hydroxide aqueous solution (16 mL) was added to a solution of methyl 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoate (1.79 g) obtained in Step 1B in tetrahydrofuran (10 mL). Stir at room temperature for 4 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 1M hydrochloric acid aqueous solution was added to the obtained aqueous solution to adjust to pH 3, and crystals were precipitated. This was collected by filtration and dried to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (1.34 g, yield 79%) as colorless crystals.
mp. 122.0-123.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3502, 3373, 2905, 1695, 1625, 1585, 1416, 1297, 1235, 764
¹H NMR (CD₃OD) δ 1.70-1.72 (5H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 1.98-1.99 (5H, m), 2.05 (3H, m), 4.32 (2H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m)
(Step 3B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) benzamide)
A mixture of 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) benzoic acid (0.30 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.19 g) obtained in Step 2B in dichloromethane (15 mL). Were added triethylamine (0.42 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (0.85 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed sequentially with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) benzamide (0.51 g, yield) as colorless crystals. 78%) was obtained.
mp. 200.1-200.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3356, 2905, 1685, 1626, 1560, 1292, 1089, 1016, 893, 746, 629
(Step 4B: 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide)
To a solution of 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N- (benzyloxy) benzamide (0.19 g) obtained in Step 3B in ethanol (16 mL) was added 10% Pd / C (56 mg). ) And stirred for 12 hours at room temperature under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (CHCl 3).₃: MeOH = 20: 1) to give 4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide (0.12 g, yield 78%) as colorless crystals. .
mp. 164.0-178.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3448, 3340, 2918, 1650, 1602, 1555, 1451, 1357, 1161, 1036, 902, 838, 739, 608, 532, 466
¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 1.59 (5H, m), 1.85-1.54 (5H, m), 1.98 (3H, m), 2.34 (1H, m), 5.13 (2H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m)
ESI-MS m / z 344 (M + H⁺)
Example 17
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
DCC (0.82 g) was added to a mixture of 3-quinolinecarboxylic acid (0.69 g) and HONB (0.71 g) in dimethylformamide (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as suspension A. On the other hand, triethylamine (0.54 ml) was mixed with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (0.80 g) in dimethylformamide (12 ml), and the resulting suspension was made into suspension B. The suspension A and the suspension B were mixed and then stirred at room temperature for 20 hours. Ethyl acetate (40 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration, and then the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform (200 ml) was added to this concentrated residue to dissolve it, and this solution was washed with distilled water. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate. . This gave methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (1.17 g, 91% yield) as colorless crystals.
mp. 153.7-157.3 ° C
IR (KBr) cm^-1  3215, 1722, 1630, 1531, 1499, 1433, 1277, 1238, 1188, 1109, 1020, 760
¹1 H NMR (399.65 MHz, CDCl₃) Δ 3.91 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.43-8.15 (8H, m), 8.63 (1H, d, J = 2. 0Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.0Hz)
MS (ESI) m / z 321 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₁₉H₁₇N₂O₃: 321.1239; measured value 321.1262.
(Step 2A: 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (0.80 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (16 ml) was added 1M aqueous lithium hydroxide solution (10 ml). Stir at room temperature for 19 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, and then a 10% hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise to the resulting aqueous solution to adjust to weak acidity (pH 4.0) to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried to give 4-{[(3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.75 g, yield 98%) as colorless crystals.
mp. 273.8-276.3 ° C
IR (KBr) cm^-1  3331, 1688, 1651, 1502, 1319, 1290, 1242, 789.
¹1 H NMR (399.65 MHz, DMSO-d₆) Δ 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.49-8.11 (8H, m), 8.89 (1H, s), 9.33 (1H, s).
MS (ESI) m / z 307 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₁₈H₁₅N₂O₃: 307.1083; measured value 307.10.95.
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -3-quinolinecarboxamide)
To the mixed solution of 4-{[((3-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.10 g) obtained in Step 2A and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (52 mg) in dimethylformamide (3.7 mL). , Triethylamine (0.044 mL), HONB (58 mg) and dicyclohexylcarbodiimide (67 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Ethyl acetate (5 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. This concentrated residue was dissolved in chloroform (50 ml), and this solution was washed with water. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 34: 1). This gave N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -3-quinolinecarboxamide (36.2 mg, yield 26%) as colorless crystals.
mp. 193.4-195.6 ° C
IR (KBr) cm^-1  3200, 1632, 1529, 1495, 1313, 1022, 745
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 4.30 (2H, s), 4.99 (2H, s), 7.36-8.12 (13H, m), 8.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.7 Hz).
MS (ESI) m / z 412 (M + H⁺).
HR-MS calculated value C₂₅H₂₂N₃O₃: 412.1661; measured value 412.1683.
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide)
To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -3-quinolinecarboxamide (29 mg) obtained in the third step in methanol (10 ml), 10% Pd / C (10 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours under a hydrogen stream. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide (18.5 mg, yield 82) as yellow crystals. %).
mp. 153.8-159.4 ° C
IR (KBr) cm^-1  3070, 1700, 1649, 1535, 1308, 1016, 899
¹1 H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.60 (2H, s), 7.24-8.00 (8H, m), 8.73 (1H, s), 9.18 (1H, s).
MS (ESI) m / z 322 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₁₈H₁₆N₃O₃: 322.1192; measured value 322.1181.
Example 18
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide

(Step 1A: methyl 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
DCC (1.03 g) was added to a mixture of indole-3-carboxylic acid (0.80 g) and HONB (0.89 g) in dimethylformamide (18 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as suspension A. On the other hand, a suspension obtained by mixing triethylamine (0.68 ml) with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (1.0 g) in dimethylformamide (18 ml) was designated as suspension B. The suspension A and the suspension B were mixed and then stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (50 ml) was added to the reaction solution, the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform (200 ml) was added to the resulting concentrated residue for dissolution, and this solution was washed successively with distilled water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetone to give methyl 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate as colorless crystals. (0.16 g, 22% yield) was obtained.
mp. 183.2-190.1 ° C
IR (KBr) cm^-1  3097, 1718, 1658, 1444, 1274, 765.
MS (ESI) m / z 309 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₁₈H₁₇N₂O₃: 309.1239; measured value 309.1244.
(Step 2A: 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (0.90 g) in tetrahydrofuran (18 ml) was added 1M aqueous lithium hydroxide solution (11.7 ml), and then at room temperature. Stir for 20 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust the reaction solution to weak acidity (pH 4.0), and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to give 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.70 g, yield 81%) as colorless crystals.
mp. 205.4-210.2 ° C
IR (KBr) cm^-1  3197, 1703, 1546, 1442, 1315, 1217, 740.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.08-8.07 (8H, m), 8.50 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS (ESI) m / z 295 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₁₇H₁₅N₂O₃: 295.1083; measured value 295.1080.
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1H-indole-3-carboxamide)
To a mixed solution of 4-{[(1H-indol-3-ylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (0.30 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.16 g) in dimethylformamide (11 ml), triethylamine ( 0.14 ml), HONB (0.20 g) and dicyclohexylcarbodiimide (0.23 g) were added and stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (15 ml) was added to the reaction solution, the precipitated dicyclohexylurea was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in chloroform (100 ml), this solution was washed with distilled water, and the resulting organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to give N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1H-indole-3-carboxamide as colorless crystals. (0.20 g, yield 74%) was obtained.
mp. 178.5-180.7 ° C
IR (KBr) cm^-1  3323, 3030, 2358, 2339, 1624, 1571, 1438, 1244, 1087, 893, 752.
¹1 H NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ 4.93 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.04-8.00 (14H, m).
MS (ESI) m / z 400 (M + H⁺)
HR-MS calculated value C₂₄H₂₂N₃O₃: 400.1661; measured value 400.1680.
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide)
To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -1H-indole-3-carboxamide (70 mg) in methanol (20 ml) was added 10% Pd / C (20 mg) and a hydrogen atmosphere. Under stirring at room temperature for 3 hours. After removing Pd / C from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide (58 mg) as colorless crystals. Yield 99%).
mp. 182.1-184.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3319, 1624, 1571, 1535, 1434, 1311, 1244, 1087, 1045, 891.
¹1 H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Δ 4.46 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.00-8.10 (8H, m), 8.44 (1H, s), 8.94 (1H, s), 11.52 (1H, s).
MS (ESI) m / z 310 (M + H⁺).
HR-MS calculated value C₁₇H₁₆N₃O₃: 310.1192; measured value 310.1176.
Example 19
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide

(Step 1A: methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate)
Triethylamine (8.3 mL) was added to a mixture of methyl 6-amino-2-naphthoate (3.00 g) and phenylacetyl chloride (2.2 mL) in dimethylformamide (60 mL), and the mixture was stirred for 12 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (200 ml), and this solution was washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was reprecipitated with a mixed solution of chloroform and hexane to give methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate as colorless crystals ( 1.29 g, 79% yield).
mp. 177.5-180.9 ° C
IR (KBr) cm^-1  3031, 1714, 1656, 1584, 1238, 1097, 775, 545
¹1 H NMR (399.65 MHz, CDCl₃) Δ 3.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.95 (3H, s), 7.33-8.20 (12H, m), 8.50 (1H, s).
EI-MS m / z 319 (M⁺), 201, 170, 91.
HR-MS calculated value C₂₀H₁₇NO₃: 319.1208; measured value 319.1207.
(Step 2A: 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid)
To a solution of methyl 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoate (1.10 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (16 ml) was added 1M aqueous lithium hydroxide solution (10 ml), followed by stirring at room temperature for 19 hours. did. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 10% aqueous hydrochloric acid was added dropwise to make the reaction solution weakly acidic, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to give 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid (1.02 g, yield 97%) as colorless crystals.
mp. 361.1-363.5 ° C
IR (KBr) cm^-1  3031,1651,1611,1546,1392,1261,925,786.
¹1 H NMR (399.65 MHz, CD₃OD) [delta] 4.45 (2H, s), 7.94-8.98 (11 H, m).
EI-MS m / z 305 (M⁺), 187, 91, 44.
HR-MS calculated value C₁₉H₁₅NO₃: 305.1052; measured value 305.1025.
(Step 3A: N- (benzyloxy) -6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide)
Triethylamine (0.73 mL) was added to a mixture of 6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthoic acid (0.40 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (250 mg) obtained in Step 2A in dimethylformamide (7 mL). And bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (400 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (300 ml), and this solution was washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was reprecipitated with a mixed solution of chloroform and hexane to give N- (benzyloxy) -6-[(phenylacetyl) amino as colorless crystals. ] -2-Naphthoamide (319 mg, 60% yield) was obtained. mp. 229.6-232.1 ° C
IR (KBr) cm^-1  3292,1643,1537,1313,1228,1028,812,696
¹1 H NMR (399.65 MHz, DMSO-d₆) 3.31 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (2H, s), 7.22-8.36 (16H, m), 10.55 (1H, t, J = 5. 9 Hz), 11.85 (1 H, s).
EI-MS m / z 410 (M⁺), 395, 304, 186, 91.
HR-MS calculated value C₂₅H₂₂N₂O₃: 410.1630; measured value 410.1640.
(Step 4A: N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide)
10% Pd / C (50 mg) was added to a methanol (30 ml) solution of N- (benzyloxy) -6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide (100 mg) obtained in Step 3A, and a hydrogen atmosphere The mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After removing Pd / C by filtration from the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide (67.4 mg, yield 88 as colorless crystals). %).
mp. 230.0-230.5 ° C (dec)
IR (KBr) cm^-1  3030, 1651, 1554, 1023, 898, 771.
¹1 H NMR (399.65 MHz, DMSO-d₆) Δ 3.69 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.22-8.34 (16H, m), 9.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.46 (1H, s).
FAB-MS m / z 321 (M + H⁺), 277, 185, 93, 75.
HR-MS calculated value C₁₉H₁₇N₂O₃: 321.1239; measured value 321.1245.
Example 20
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide hydrochloride

(Step 1A: methyl 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate)
WSCI (6.28 mL) was added to a solution of 2-quinolinecarboxylic acid (7.00 g) and HONB (7.32 g) in dimethylformamide (130 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes. The suspension obtained by this reaction was designated as A. On the other hand, a suspension obtained by mixing triethylamine (5.58 mL) with a solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (8.15 g) in dimethylformamide (129 ml) was designated as B. The suspension A and the suspension B were mixed and then stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (350 mL) was added to the reaction solution, insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform (800 mL) was added to the resulting concentrated residue for dissolution, and this solution was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give methyl 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate as colorless crystals. (8.55 g, 66% yield) was obtained. mp. 117.0-118.1 ° C
IR (KBr) cm^-1  3325, 1719, 1666, 1528, 1277, 1107, 777.
¹1 H NMR (270.05 MHz, CDCl₃) 3.90 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.45-8.36 (10H, m), 8.69 (1H, t, J = 6. 2 Hz).
¹³C NMR (100.40 MHz, DMSO-d₆) 165.92,164.16,149.83,145.89,145.02,137.76,130.42,129.12,129.04,128.73,127.98,127.40,118 63, 52.02, 42.38.
FAB-MS m / z 321 (M + H⁺), 307, 289, 232, 225, 154, 137, 79.
HR-MS calculated value C₁₉H₁₇N₂O₃: 321.1239; measured value 321.1244.
(Step 2A: 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid)
To a solution of methyl 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoate (8.21 g) obtained in Step 1A in tetrahydrofuran (164 ml) was added 1M lithium hydroxide aqueous solution (102 mL), and then room temperature. For 24 hours. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 10% aqueous hydrochloric acid was added dropwise to make the reaction solution weakly acidic, and crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and dried to give 4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (7.63 g, yield 99.1%) as colorless crystals.
mp. 223.4-226.6 ° C
IR (KBr) cm^-1  3329, 1709, 1649, 1537, 1236, 775.
¹1 H NMR (399.65 MHz, DMSO-d₆) Δ 4.63 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.45-8.60 (10H, m), 9.57 (3H, t, J = 6.5 Hz).
¹³C NMR (100.40 MHz, DMSO-d₆) 167.07, 164.15, 149.87, 145.90, 144.45, 137.78, 130.43, 129.37, 129.30, 129.06, 128.74, 128.00, 127 25, 118.64, 42.41.
FAB-MS m / z 307 (M + H⁺), 289, 232, 225, 154, 137, 79.
HR-MS calculated value C₁₈H₁₅N₂O₃: 307.1083; measured value 307.1091.
(Step 3A: N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-quinolinecarboxamide)
4-{[(2-quinolinylcarbonyl) amino] methyl} benzoic acid (4.9 g) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (2.55 g) dimethylformamide (181.3 mL) obtained in Step 2A Triethylamine (2.25 mL), HONB (2.87 g) and WSCI (2.48 g) were added to the mixture, and the mixture was stirred for 24 hours. Ethyl acetate (250 mL) was added to the reaction solution, insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in chloroform (1.25 L), and this solution was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl)-as colorless crystals. 2-quinolinecarboxamide (2.78 g, 42% yield) was obtained.
mp. 153.6-155.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3325, 1680, 1625, 1574, 1533, 1242, 654
¹1 H NMR (270.05 MHz, CDCl₃) Δ 4.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.25-8.09 (15H, m), 8.55 (1H, brs), 8.68 (1H, t, J = 6.2 Hz).
¹³C NMR (100.40 MHz, CDCl₃) 164.54, 149.13, 146.30, 142.25, 137.52, 135.24, 131.03, 130.12, 129.46, 129.26, 129.17, 128.60, 128 43, 127.96, 127.66, 127.63, 127.44, 78.21, 43.10
FAB-MS m / z 412 (M + H⁺), 330, 307, 289, 232, 157, 137, 79.
HR-MS calculated value C₂₅H₂₂N₃O₃: 412.1661; measured value 412.1669.
(Step 4A: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide hydrochloride)
To a solution of N- (4-{[(benzyloxy) amino] carbonyl} benzyl) -2-quinolinecarboxamide (2.67 g) obtained in Step 3A in methanol (780 ml), 10% Pd / C (1.34 g) And stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere. Pd / C was removed from the reaction solution by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.98 g of yellow crystals. The crystals were dissolved in a mixed solution of anhydrous methanol (90 mL) and acetyl chloride (3.51 mL). The resulting solution was concentrated to about 1/3 of the total amount, and the precipitated crystals were filtered by suction to give N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinoline as colorless crystals. Carboxamide hydrochloride (1.32 g, 70%) was obtained.
mp. 176.1-178.0 ° C
IR (KBr) cm^-1  3190, 3051, 1680, 1606, 1429, 1319, 760
¹1 H NMR (399.65 MHz, CD₃OD) [delta] 4.75 (2H, s), 7.31-8.70 (10 H, m).
¹³C NMR (100.40 MHz, DMSO-d₆) 164.10, 149.82, 145.74, 142.59, 138.04, 131.26, 130.59, 129.48, 128.92, 128.78, 128.09, 128.05, 127 18, 126.96, 126.88, 118.69, 56.02 FAB-MS m / z 322 (M + H⁺), 277, 185, 171, 93. HR-MS calculated value C₁₈H₁₆N₃O₃: 322.1192; measured value 322.1219
[II. Pharmacological test]
Pharmacological Test Example 1: Histone deacetylase inhibitory action
The compound of the above Example was subjected to histone deacetylase (HDACs) inhibition test using human T cell leukemia Jurkat cells (Jurkat cells) according to the following procedure. This test method is described in [J. Biol. Chem. , 265, 17174 (1990)] and [WO 00/21979 (2000)].
(1) [³Preparation of H] acetylated histone
As a substrate for histone deacetylation assay, [³H] acetyl-labeled histones were obtained. That is, first, RPMI-1640 medium was prepared. This medium contains 10% FBS (fetal bovine serum), penicillin (50 units / ml) and streptomycin (50 μg / ml). Next, 2 × 10⁸Jurkat cells were added to 20 ml of the RPMI-1640 medium, 300 MBq [³H] sodium acetate and 5 μM sodium butyrate. 75 cm of this mixture²In a flask with 5% CO₂And incubated at 37 ° C. for 30 minutes in a 95% air atmosphere. The mixture was transferred to a centrifuge tube (50 ml), centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes, and the cells were collected and washed once with phosphate buffered saline. The washed cells were dissolved in ice-cold lysis buffer (10 mM Tris-HCl, 50 mM sodium bisulfite, 1% Triton X-100, 10 mM MgCl.₂8.6% sucrose, pH 6.5). After Dounce homogenization (30 strokes), the nuclei were collected by centrifugation at 1000 rpm for 10 minutes, washed three times with 15 ml of the lysis buffer followed by ice-cold washing buffer (10 mM Tris). -HCl, 13 mM EDTA, pH 7.4) Washed once with 15 ml. The pellet is suspended in 6 ml of ice-cold water using a mixer, and 68 ml of H is added to the suspension.₂SO₄Was added so that the concentration became 0.4 N (0.2 M). After incubation at 4 ° C. for 1 hour, the suspension was centrifuged at 15,000 rpm for 5 minutes, and the supernatant was collected and mixed with 60 ml of acetone. After overnight incubation at -20 ° C, the resulting aggregates were collected by microcentrifugation, air dried and stored at -8 ° C.
(2) Partial purification of histone deacetylases (HDACs)
First, Jurkat cells (5 × 10⁸Were suspended in 40 ml of HDA buffer. This HDA buffer contains 15 mM potassium phosphate, 5% glycerin, and 0.2 mM EDTA, and has a pH of 7.5. After homogenization, the nuclei were collected by centrifugation (35,000 × g, 10 min) and washed with 1M (NH₄)₂SO₄Was homogenized in 20 ml of the same buffer as above. The viscous homogenate is sonicated and turbid to remove turbidity (NH₄)₂SO₄The deacetylase was precipitated by raising the concentration of The precipitated protein was dissolved in 10 ml HDA buffer and dialyzed using 4 liters of the same buffer. Next, the dialyzate is packed into a column (25 × 85 mm) of DEAE cellulose (trade name Whatman DE52) homogenized with the same buffer as described above, and the NaCl concentration is linearly increased from 0 to 0.6M. And eluted. The liquid volume used for this elution was 300 ml. A single peak fraction of histone deacetylase activity eluted between 0.3 and 0.4 M NaCl.
(3) Measurement of histone deacetylase inhibitory activity
Using the partially purified enzyme HDACs, [³H] acetylated histone was used as a substrate, and the histone deacetylase inhibitory activity of the test compound was measured and calculated. The standard assay method is as follows. That is, first, 10 μl [³H] acetylated histone was added to 90 μl of the enzyme fraction and the mixture was incubated at 25 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 10 μl HCl. Liberated [³H] acetic acid was extracted with 1 ml of ethyl acetate, 0.9 ml of the solvent layer was added to 10 ml of toluene scintillation solution, and the radioactivity was measured.
The histone deacetylase inhibitory activity of the compounds of Examples 8, 9, 11 and 12 was measured by the above assay. A similar test was performed for SAHA as a control substance. Table 1 shows the IC₅₀(Concentration of test substance causing 50% enzyme inhibition: nM).

As can be seen from Table 1, the compounds of the present invention exhibited a histone deacetylase inhibitory activity equivalent to or higher than SAHA, and some compounds exhibited an activity about 6 to 7 times that of SAHA.
Pharmacological test example 2: Anticancer screening
According to the following procedure, anti-cancer screening was performed on the compound of the above Example using a human cultured cancer cell panel (39 strains). This screening method is described in [Cancer Res. 59, 4042-4049 (1999)].
(1) 2500 to 20000 cancer cells are placed in a 96-well plate, and the sample solution (solvent: RPMI 1640 medium containing 5% fetal calf serum, 5 doses, 10 days)^-4To 10^-81 log interval to M) was added. 5% CO₂After culturing at 37 ° C. for 2 days in an atmosphere, cell proliferation was measured by colorimetric determination with sulforhodamine B. The measurement results were input to a computer and processed.
(2) The Finger Prints (Mean Graphs) of the test substance was prepared by obtaining LogGI50, Log TGI and LogLC50 of the cancer cell line. However, the meanings of GI50, TGI and LC50 are as follows.
GI50: A concentration at which growth is suppressed to 50% compared to the absence of the test substance.
TGI: Concentration that suppresses proliferation to the same number of cells as Time Zero.
LC50: concentration that reduces the cell number to 50% of Time Zero.
(3) The MG-MID value (average effective concentration), Delta value, and Range value for LogGI50, Log TGI, and LogLC50 of the test substance were determined. However, the meanings of MG-MID, Delta, and Range for LogGI 50 are as follows. The same applies to LogTGI and LogLC50.
MG-MID: average value of log GI50 determined for all tested strains.
Delta: difference between the most sensitive strain and the average log GI50.
Range: difference in log GI50 between the most sensitive and least sensitive strains.
(4) Using the COMPARE program, the finger print of the test substance was compared with the finger print of the standard drug to determine the uniqueness of the finger print. The uniqueness of the finger print of the test substance is the correlation coefficient r value (r_MAXIs displayed as follows.
r_MAXIf <0.5, COMPARE Negative
0.5 ≦ r_MAXIf it is <0.75, COMPARE Marginal
0.75 ≦ r_MAXThen COMPARE Positive
(5) The compounds of Examples 3, 8, 9 and 11 were subjected to an anti-cancer screening test using a human cultured cancer cell panel (39 strains) by the method described above, and the following criteria A to D were determined. The determination result is shown in Table 2. In addition, it is thought that the compound which satisfy | fills all the criteria of AD and close | similar to it is very promising as a novel anticancer agent.
A: The chemical structure is novel.
B: MG-MID (average effective concentration) <− 5.
C: Delta ≧ 0.5 and Range ≧ 1.
D: The uniqueness of Finger Print is COMPARE Negative.

As can be seen from Table 2, the compound of Example 11 satisfied all the above criteria A to D, and the other compounds also satisfied most criteria. Therefore, it can be said that these compounds are very promising as novel anticancer agents.
As described above, the compound of this example showed an activity equal to or higher than that of SAHA in an HDACs inhibition test using human T cell leukemia Jurkat cells (Jurkat cells). Furthermore, in anticancer screening using a panel of human cultured cancer cells (39 strains), the effective concentration is sufficiently low, differential growth inhibition is observed, and COMPARE Negative (correlation coefficient r_MAXA determination result of <0.5 or near 0.5) was obtained. In particular, a low r of 0.5 or less_MAXThe value strongly suggests that these compounds may exhibit a unique mechanism of action that differs from existing anticancer agents.
Pharmacological Test Example 3: Anti-tumor effect test with Xenograft in vivo
With respect to the compounds of the above Examples (subjects), antitumor effect tests on cultured human cancer cells were performed according to the following procedures.
(1) Used mouse
BALB / c-nu / nu; female
(2) Anti-tumor effect test method
(I) transplanted cancer cells
The antitumor effect against HT-29 (colon cancer), which is one of the 31 lines that can be transplanted into nude mice, among human cultured cancer cell panels (line 39) was confirmed. In addition, HT-29 is one of the 39 anti-cancer agents (adriamycin / mitomycin) against tumors transplanted into nude mice (fragment transplantation: antitumor effect is lower than the test in which cell suspension was transplanted). C, cyclophosphamito, pinklistin, 5-fluorouracil, vinplastin, cisplatin, CPT-11, Paclitaxel, etoposide) showed moderate sensitivity, and (2) suspended cultured cells in suspension When subcutaneously transplanted, it arrived correctly with a small number of transplants and showed stable growth, and (3) a size that allows administration of a subject 7 to 10 days after transplantation (50 to 150 mm)³) And was selected as satisfying the condition that variation among individuals is small.
(Ii) Preparation of transplanted cancer cells, transplantation into mice and grouping of the mice
2 x 10 HT-29 cultured cells⁷cells / ml, and 0.05 ml was implanted subcutaneously into the right back of a mouse (BALB / c-nu / nu; female). The tumor volume [1/2 × major axis × minor axis] when the tumor reached a size that could be confirmed 7 to 10 days after transplantation.²] Was measured. And the tumor volume is 50-150mm³Those that reached a value were grouped so as to reduce variation. The control group (no treatment group) was 6 animals, and the test substance administration group was 4 animals.
(Iii) Administration of subject
Dose: For each subject, the doses shown in Tables 3 to 7 below were used, and the volume was 0.1 ml for a mouse body weight of 10 g.
Administration route: Intracranial (iv) or intraperitoneal (ip).
Administration schedule: Twice every 4 days (q4d x 2).
(Iv) Measurement of tumor size and body weight
The size of the formed tumor (major axis and minor axis) and the body weight of the mouse were measured twice a week from the start of administration (Day 0).
(3) Evaluation and judgment method of antitumor effect
The degree of tumor growth was determined according to the following evaluation criteria by determining the tumor growth rate (Relational Tumor Volume: RTV) and T / C% from the following formula.
RTV = V_dayx/ V_day0
V_day0: Tumor volume at Day 0
V_dayx: Tumor volume in DayX
X: Date from the start of administration
The antitumor effect was determined on the 14th day (DAY 14) from the start of administration of the subject by the tumor growth rate (RTV) of the control group._cont) Tumor growth rate (RTV) of the subject administration group_treated) Ratio (T / C%) was determined from the following formula and was performed based on the following evaluation criteria.
T / C% = RTV14_treated/ RTV_{14 cont}× 100
RTV_{14 cont} : Tumor growth rate of control group in DAY14
RTV_{14 treated}: Tumor growth rate of administration group in DAY14 <Evaluation criteria>

(4) Results
A. Compound of Example 1
Subject name: 4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide
At the start of administration: 7 days after cancer cell transplantation
Sample solution: The sample was dissolved in DMSO, the same volume of Cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a 3.5 mg / ml sample solution.
Route of administration: i. v.
Administration schedule: q4d x 2
Dose: 70mg / kg

B. Compound of Example 2
Subject name: N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide
At the start of administration: 7 days after cancer cell transplantation
Sample solution: The sample was dissolved in DMSO, the same volume of Cremophor was added, and the sample solution was further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a sample solution of 1 mg / ml.
Route of administration: i. v.
Administration schedule: q4d x 2 q4d x 2
Dose: 20 mg / kg, 17 mg / kg

C. Compound of Example 3
Subject name: N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide
At the start of administration: 7 days after cancer cell transplantation
Sample solution: After the sample was dissolved in DMSO, the same volume of Cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a sample solution of 1.25 mg / ml.
Route of administration: i. v.
Administration schedule: q4d x 2
Dose: 21mg / kg

D. Compound of Example 9
Subject name: 6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide hydrochloride
At the start of administration: 9 days after transplantation of cancer cells
Sample solution: The sample was dissolved in DMSO, the same volume of Cremophor was added, and the sample solution was further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a sample solution of 10 mg / ml.
Route of administration: i. p.
Administration schedule: q4d x 2 q4d x 2
Dose: 100 mg / kg, 150 mg / kg

E. Compound of Example 11
Subject name: N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1'-biphenyl] -4-carboxamide
At the start of administration: 9 days after transplantation of cancer cells
Sample solution: After dissolving the sample in DMSO, the same volume of Cremophor was added, and further diluted with 8 volumes of physiological saline to prepare a sample solution of 5.25 mg / ml.
Route of administration: i. v.
Administration schedule: q4d x 2 q4d x 2
Dose: 52.5 mg / kg, 70 mg / kg

As shown in Tables 3 to 7, administration of the compounds of each Example showed a tumor growth inhibitory effect, and particularly the compound of Example 11 was confirmed to have an excellent antitumor inhibitory effect. Thus, according to the novel N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention, it can be seen that it is useful as an anticancer agent or anticancer agent since a tumor suppressing effect is seen in vivo.
Industrial applicability
The novel N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is excellent in physical properties such as stability and solubility, and has strong histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity. For this reason, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention is useful for the treatment of diseases related to cell proliferation, reduction of symptoms, and prevention, and it can be expected to exhibit particularly high effects as an anticancer agent or anticancer agent. In addition, the N-hydroxycarboxamide derivative of the present invention can be expected to have an effect as an immunosuppressive agent or a gene therapy effect enhancer, a treatment of neurodegenerative diseases, and a symptom reduction and prevention.

Claims

N-hydroxycarboxamide derivatives represented by the general formula (1) below, tautomers or stereoisomers thereof, or salts thereof.

Here, in the formula (1),
[A] is cyclohexylene, or other C ₃ -C ₈ cycloalkylene, bicyclic or tricyclic C ₅ -C ₁₆ cycloalkylene, phenylene, naphthylene, anthrylene, phenanthrylene, or other monocyclic, bicyclic Cyclic or tricyclic unsaturated 5 to 16 membered ring, biphenylene, or monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5 to 16 membered heterocyclic ring.
However, the above [A] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C _1. -C ₆ alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight-chain Or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkylcarbamoyl, —NR ² R ³ (or different R ² and R ³ are identical to each other, respectively, hydrogen, straight-chain or Branched _C 1 -C ₆ alkyl, formyl, a straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkanoyl, carboxyl or straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxycarbonyl,.), Sulfo, a straight or branched C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, sulfino, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylsulfanyl Fino, hydroxy substituted straight chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato , Nitroso, oxo, imino or thioxo.
[B] is an atomic group represented by any one of the following formulas (2) to (11).

[C] is cyclohexyl or other _C 3 -C ₈ cycloalkyl, adamantyl or other bi- or tricyclic _C 5 _{-C 16} cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, or other single,,, Cyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated 5-16 membered ring, biphenylyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, or other monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated 5- It is a 16-membered heterocyclic ring.
However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C _1. -C ₆ alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight-chain Or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkylcarbamoyl, —NR ² R ³ (or different R ² and R ³ are identical to each other, respectively, hydrogen, straight-chain or Branched _C 1 -C ₆ alkyl, formyl, a straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkanoyl, carboxyl or straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxycarbonyl,.), Sulfo, a straight or branched C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, sulfino, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylsulfanyl Fino, hydroxy substituted straight chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato , Nitroso, oxo, imino or thioxo.
L ¹ and L ² are the same or different and are each linear or branched C ₁ -C ₁₂ alkylene or absent,
R ¹ is hydrogen, linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl, formyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, or benzylcarbonyl.

The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim ¹ , wherein [A], [B], [C], L ¹ , L ² and R ¹ in the formula (1) satisfy the following conditions: Or a stereoisomer or a salt thereof.
[A] is an atomic group represented by a structural formula obtained by removing any two hydrogen atoms from a molecule represented by any one of the following formulas (12) to (64).

However, the above [A] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C _1. -C ₆ alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight-chain Or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkylcarbamoyl, —NR ² R ³ (or different R ² and R ³ are identical to each other, respectively, hydrogen, straight-chain or Branched _C 1 -C ₆ alkyl, formyl, a straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkanoyl, carboxyl or straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxycarbonyl,.), Sulfo, a straight or branched C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, sulfino, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylsulfanyl Fino, hydroxy substituted straight chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato , Nitroso, oxo, imino or thioxo.
[B] is an atomic group represented by any one of the formulas (2) to (11).

However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and the substituents may be the same or different from each other, and the substituent may be halogen, linear or branched C _1. -C ₆ alkyl, phenyl, benzyl, hydroxy, linear or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, phenoxy, benzyloxy, mercapto, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylthio, phenylthio, benzylthio, formyl, straight-chain Or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, benzylcarbonyl, carboxyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, carbamoyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkylcarbamoyl, —NR ² R ³ (or different R ² and R ³ are identical to each other, respectively, hydrogen, straight-chain or Branched _C 1 -C ₆ alkyl, formyl, a straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkanoyl, carboxyl or straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxycarbonyl,.), Sulfo, a straight or branched C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, sulfino, straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkylsulfanyl Fino, hydroxy substituted straight chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkyl, mono di- or tri-halogen-substituted straight-chain or branched _C 1 -C ₆ alkoxy, hydrazinocarbonyl, amidino, nitro, cyano, isocyano, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato , Nitroso, oxo, imino or thioxo.
L ¹ and L ² are the same or different and are each linear or branched C ₁ -C ₁₂ alkylene or absent,
R ¹ is hydrogen, linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl, formyl, linear or branched C ₁ -C ₆ alkanoyl, benzoyl, or benzylcarbonyl.

The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim ¹ , wherein [A], [B], [C], L ¹ , L ² and R ¹ in the formula (1) satisfy the following conditions: Or a stereoisomer or a salt thereof.
[A] is an atomic group represented by any one of the following formulas (118) to (120).

However, the above [C] may be substituted with one or more substituents, and these substituents may be the same or different from each other, and the substituents are fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl , Methoxy, or —NR ² R ³ (R ² and R ³ are the same or different from each other and are each hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butoxycarbonyl).
L ¹ is (CH ₂ ) _n , L ² is (CH ₂ ) _m (n and m are the same or different and each is an integer from 0 to 3), and
R ¹ is hydrogen.

The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim ¹ , wherein [A], [B], [C], L ¹ , L ² and R ¹ in the formula (1) satisfy the following conditions: Or a stereoisomer or a salt thereof.
[A] is an atomic group represented by any one of the formulas (118) to (120).

L ¹ is (CH ₂ ) _n , L ² is (CH ₂ ) _m (n and m are the same or different and are each 0 or 1), and
R ¹ is hydrogen.

The N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, wherein the N-hydroxycarboxamide derivative of the formula (1) is selected from the group consisting of the following compounds, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt thereof.
4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide;
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthatamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
4′-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -4′-methoxy [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide;
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-isoquinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -6-isoquinolinecarboxamide,
N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide and N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-2-carboxamide.

A medicament comprising, as an active ingredient, at least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof .

The medicament according to claim 6, further comprising one or more pharmaceutically acceptable additives.

The medicament according to claim 6, wherein the active ingredient has a histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity.

The medicament according to claim 6, which is used for at least one application selected from treatment of a disease associated with cell proliferation, reduction of symptoms and prevention.

Diseases related to cell proliferation are brain tumor, head and neck cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroid, cervical cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, polycythemia vera, essential thrombocytosis The disease according to claim 9, which is at least one disease selected from the group consisting of multiple diseases, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma. Medicine.

The medicament according to claim 10, which is used for at least one of an anticancer agent and an anticancer agent.

The medicament according to claim 6, which is used for at least one of an immunosuppressant and a gene therapy effect enhancer.

The medicament according to claim 6, which is used for at least one application selected from treatment of neurodegenerative diseases, reduction of symptoms and prevention.

The medicament according to claim 13, wherein the neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.

Neurodegenerative diseases resulting from the expansion of the polyglutamic acid repeat sequence include Huntington's disease, spino-bulbar mucous atrophy (SBMA), spinocerebelloid ataxia type 1 (SCA1), dententral aphra-seliphoside santiaphroids 15. The medicament according to claim 14, wherein the medicament is at least one disease selected from the group consisting of spinocerebella ataxia type 6 (SCA6).

An HDAC inhibitor comprising at least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives according to claim 1, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof.

A method for treating or preventing a disease associated with HDAC activity in a human or animal patient, or a method for alleviating the symptoms, the N-hydroxycarboxamide derivative according to claim 1, a tautomer and a stereoisomer Administering to the patient an effective amount of at least one substance selected from the group consisting of a body, and physiologically acceptable salts thereof.

The method according to claim 17, wherein the disease is a disease relating to cell proliferation.

Diseases related to cell proliferation are brain tumor, head and neck cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroid, cervical cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, polycythemia vera, essential thrombocytosis The disease according to claim 18, wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of multiple diseases, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma and soft tissue sarcoma. Method.

The method according to claim 17, wherein the disease is a neurodegenerative disease.

The method according to claim 20, wherein the neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.

Neurodegenerative diseases resulting from the expansion of the polyglutamic acid repeat sequence include Huntington's disease, spino-bulbar mucous atrophy (SBMA), spinocerebelloid ataxia type 1 (SCA1), dententral aphra-seliphoside santiaphroids The method according to claim 21, wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of spinocerebellar atxia type 6 (SCA6).

The method according to claim 17, wherein the N-hydroxycarboxamide derivative is selected from the group consisting of the following compounds.
4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide;
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthatamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
4′-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -4′-methoxy [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide;
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-isoquinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -6-isoquinolinecarboxamide,
N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide and N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-2-carboxamide.

At least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof, and at least one pharmaceutically acceptable 18. The method of claim 17, wherein the method is administered with an additive.

For the manufacture of a medicament, at least one kind selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives according to claim 1, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof How to use the substance.

26. The use according to claim 25, wherein the medicament is a medicament for treating or preventing a disease related to HDAC activity or alleviating the symptoms thereof.

26. The method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one application selected from the treatment of a disease associated with cell proliferation, reduction of symptoms and prevention.

Diseases related to cell proliferation are brain tumor, head and neck cancer, neuroblastoma, sinus cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, uterine cancer, uterine fibroid, cervical cancer, ovarian cancer, acute leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, erythrocytosis, polycythemia vera, essential thrombocytosis 28. The disease according to claim 27, wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of multiple diseases, myeloma, osteosarcoma, choriocarcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease, glioblastoma, astrocytoma, and soft tissue sarcoma. how to use.

The method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one of an anticancer agent and an anticancer agent.

The method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one of an immunosuppressant and a gene therapy effect enhancer.

The method according to claim 25, wherein the medicament is a medicament used for at least one application selected from treatment of neurodegenerative diseases, reduction of symptoms, and prevention.

The method according to claim 31, wherein the neurodegenerative disease is a disease caused by expansion of a polyglutamic acid repeat sequence.

Neurodegenerative diseases resulting from the expansion of the polyglutamic acid repeat sequence include Huntington's disease, spino-bulbar mucous atrophy (SBMA), spinocerebelloid ataxia type 1 (SCA1), dententral aphra-seliphoside santiaphroids The method according to claim 32, wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of spinocerebellular atxia type 6 (SCA6).

The method according to claim 25, wherein the N-hydroxycarboxamide derivative is selected from the group consisting of the following compounds.
4- (dimethylamino) -N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-naphthamide,
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxamide;
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxycyclohexanecarboxamide;
N-({4-[(hydroxyamino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -1-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
6-amino-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1-naphthatamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
4′-fluoro-N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} [1,1′-biphenyl] -2-carboxamide,
N-hydroxy-4-{[(phenylsulfonyl) amino] methyl} benzamide;
N-hydroxy-4-{[(2-naphthylsulfonyl) amino] methyl} benzamide,
4-({[(1-adamantylamino) carbonyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
4-({[4- (dimethylamino) benzoyl] amino} methyl) -N-hydroxybenzamide,
6- (dimethylamino) -N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-naphthamide,
N-hydroxy-6-[(phenylacetyl) amino] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -4′-methoxy [1,1′-biphenyl] -4-carboxamide;
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -3-isoquinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -2-quinolinecarboxamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -6-isoquinolinecarboxamide,
N-hydroxy-6-[(2-naphthoylamino) methyl] -2-naphthamide,
N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-3-carboxamide and N- {4-[(hydroxyamino) carbonyl] benzyl} -1H-indole-2-carboxamide.

At least one substance selected from the group consisting of the N-hydroxycarboxamide derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts thereof, and at least one pharmaceutically acceptable 26. The method of claim 25, wherein the method is formulated with an additive.