WO2003062232A1 - Derives de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques - Google Patents

Derives de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques Download PDF

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WO2003062232A1
WO2003062232A1 PCT/FR2003/000228 FR0300228W WO03062232A1 WO 2003062232 A1 WO2003062232 A1 WO 2003062232A1 FR 0300228 W FR0300228 W FR 0300228W WO 03062232 A1 WO03062232 A1 WO 03062232A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
general formula
thiazol
radical
butyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2003/000228
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English (en)
Inventor
Jeremiah Harnett
Christine Dolo
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherche Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
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Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherche Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherche Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to thiazole derivatives useful in the treatment of neurological diseases.
  • Neurological diseases are for the most part incurable to date and the pharmaceutical industry therefore invests a lot of effort in the search for chemical entities which would make it possible to slow their progression or, better, to prevent or treat them.
  • patent application EP 513 387 describes, as inhibitors of the release of superoxide radicals, a family of various and varied thiazole derivatives, some of which correspond to the general formulas (P) or (V) described below.
  • the compounds of the examples actually described in this document are, however, outside the general formulas (F) or (V) of the present application.
  • RI represents in particular a phenyl radical optionally substituted with one to three substituents independently chosen from (in particular) the OH, alkyl or alkoxy radical;
  • X represents R2, R2 representing H or alkyl; Y represents N or CR3;
  • Z represents CR3 or N; provided, however, that Y and Z are not both CR3 or N at the same time;
  • R3 represents in particular H, alkyl, hydroxyalkyl or phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents chosen from (in particular) H, OH, alkyl or alkoxy;
  • m represents 0, 1 or 2;
  • R4 represents H or alkyl; when Z represents CR3, then R3 and R4 can also represent together - (CH 2 ) nl - with ni integer from 2 to 4 or R2 and R4 can also represent together - (CH ⁇ - with n2 integer from 2 to 4;
  • R5 and R6 represent (in particular) independently H, alkyl, alkoxy, aryl or aralkyl; R4 and R5 can also represent together - (CH 2 ) n3 - with integer n3 from 2 to 3;
  • Het is a 5-membered heterocycle comprising 2 heteroatoms and such that the general formula (P2) corresponds in particular to one of the following sub-formulas:
  • A represents in particular a radical
  • R 22 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from the alkyl, OH, halogen, nitro and alkoxy radicals
  • R 19 , R 20 and R 21 represent in particular, independently , a hydrogen atom, the OH group or an alkyl or alkoxy radical
  • X represents in particular S
  • R 1 represents in particular a hydrogen atom or an alkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical
  • R 2 represents in particular a hydrogen atom, an alkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical
  • B represents in particular a hydrogen atom or an alkyl radical
  • ⁇ represents one of the radicals NR 46 R 47 or OR 48 , in which:
  • R 53 and R 54 representing, independently, a hydrogen atom or a radical - (CH 2 ) k -Z 7 R60, Z 7 representing a bond, -O-, - R 62 - or -S-,
  • R 60 and R 62 representing in particular, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 48 represents in particular a hydrogen atom or an alkyl radical
  • k and n each time they occur, being independently of integers from 0 to 6;
  • monoamine oxidases in particular monoamine oxidase B
  • the compounds of general formula (P2) can in particular be used in the treatment of disorders of the central or peripheral nervous system (including in particular diseases such as Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, chorea Huntington's disease or amyotrophic lateral sclerosis).
  • RI represents in particular a hydrogen atom
  • A represents in particular a radical - (CH 2 ) n -Ar in which n represents an integer from 0 to 4 and Ar represents in particular a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from (in particular) an atom of hydrogen, a lower alkyl or lower alkoxy radical and a hydroxyl group; represents a heterocycle with 4 to 6 members in which there is not more than one of the atoms of the ring which is O or S;
  • Thiazole derivatives belonging to this family have very interesting pharmacological properties (in particular the inhibition of lipid peroxidation and / or the modulation of sodium channels), which make it possible to envisage their use in therapy, in particular in the field of neurological diseases. .
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurological diseases, in which we may notably mention Parkinson's disease, cerebral or spinal cord trauma, cerebral infarction, epilepsy, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain (including neuropathic pain and migraine);
  • neurological diseases in which we may notably mention Parkinson's disease, cerebral or spinal cord trauma, cerebral infarction, epilepsy, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain (including neuropathic pain and migraine);
  • autoimmune diseases such as lupus and multiple sclerosis or complications of diabetes
  • A represents the radical A ⁇
  • R 4 , R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an -OH group and an alkyl or alkoxy radical and R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, or A represents the radical A 2
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl or alkoxy radical
  • R 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl or alkoxy radical
  • B represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • X represents CH or N and R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical, R 3 being a substituent attached to said heterocycle by one of its carbon atoms and being chosen from a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy radical and a group -OH, it being understood however that: i) X can only represent N when said heterocycle has 6 members ; ii) when X represents N, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; iii) when A represents a radical A 13 X represents CH and R 2 and R 3 both represent hydrogen atoms, then R 1 does not represent a hydrogen atom; i
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurological diseases where mention may be made of: Parkinson's, cerebral or spinal cord injuries, cerebral infarction, epilepsy, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain (including pain neuropathic and migraine); schizophrenia, depression and psychosis; autoimmune diseases such as lupus and multiple sclerosis or complications of diabetes; gliomas and neuroblastomas; inflammatory pathologies such as for example arthritis; nervous complications of viral diseases such as complications from AIDS; addiction to toxic substances; and more generally all pathologies characterized by excessive production of ROS and / or dysfunction of sodium channels.
  • neurological diseases where mention may be made of: Parkinson's, cerebral or spinal cord injuries, cerebral infarction, epilepsy, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain (including pain neuropathic and migraine); schizophrenia, depression
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms and more preferably from 1 to 6 carbon atoms. carbon.
  • alkoxy when it is not given more precision, is meant a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, and preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • halogen atom is meant an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy radicals, and in particular the methoxy and ethoxy radicals.
  • the diseases treated / the disorders treated with the compounds of general formula (I) according to the invention will be chosen from disorders of the central or peripheral nervous system and autoimmune diseases.
  • the diseases treated / disorders treated with the compounds of general formula (I) according to the invention will be chosen from Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, pain (including neuropathic pain and migraine) and multiple sclerosis.
  • R 3 is chosen from a hydrogen atom and a methyl radical, and in particular that R 3 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of general formula (F) will be such that they contain at least one of the following additional characteristics:
  • R 4 , R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an -OH group and an alkyl or alkoxy radical and R 7 represents a hydrogen atom,
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 9 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical
  • R 10 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical
  • • B representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms;
  • the compounds of general formula (F) will be such that they contain at least one of the following additional characteristics:
  • R 4 , R 5 and R 6 are alkyl radicals, and preferably alkyl radicals containing from 3 to 6 carbon atoms (said radicals being moreover preferably branched) while the third is a d atom 'hydrogen and R 7 represents a hydrogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom or a methyl radical and R 9 and R 10 represent hydrogen atoms;
  • R 4 , R 5 and R 6 are tert-butyl or isopropyl radicals while the third is a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom;
  • a generally preferred variant of the invention will be that in which the radical A represents a radical Ai. According to a particularly preferred variant of the invention, A represents the radical A ⁇
  • R and R are independently chosen from alkyl radicals
  • A represents the radical
  • A represents a radical A 2 , in which R 8 will preferably represent a hydrogen atom or an alkyl radical (and more preferably a hydrogen atom), R 9 will preferably represent a hydrogen atom or an alkoxy radical, and R 10 will preferably represent a hydrogen atom or an alkoxy radical;
  • A represents the radical:
  • the arrow emanating from a chemical structure indicates the point of attachment of the structure to the rest of the molecule. For example :
  • the radical indicates that the radical is attached to the rest of the molecule by the carbon atom in position ⁇ relative to the nitrogen atom (position 2 of the pyrrolidinyl nucleus).
  • the radical will preferably represent a piperazinyl radical in which one of the nitrogen atoms is optionally substituted by an alkyl radical (preferably methyl or ethyl).
  • the radical most preferably represents an unsubstituted piperazinyl ring (R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom); alternatively, it will represent a piperazinyl ring substituted by an alkyl radical (preferably methyl or ethyl and more preferably methyl).
  • the radical will be such that it includes a carbon-carbon double bond.
  • said radical will preferably be chosen from radicals
  • a more particular aspect of the invention relates to the use of compounds of general formula (V)
  • A represents the radical
  • heterocycle represents a heterocycle with 5 to 6 members linked by a carbon atom to the adjacent thiazole nucleus, said heterocycle further comprising -C ⁇ 2 links - as well as a -N ⁇ R 1 ) link - and a -X (R 2 ) link - not adjacent, X representing CH or N and R 1 and R 2 independently representing a hydrogen atom or a methyl radical, it being understood however that X can only represent N when said heterocycle has 6 members;
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurological diseases where mention may especially be made of Parkinson's disease, brain or spinal cord injuries, cerebral infarction, epilepsy, senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathies, pain (including origin pain neuropathic and migraine); schizophrenia, depression and psychosis; autoimmune diseases such as lupus and multiple sclerosis or complications of diabetes; gliomas and neuroblastomas; inflammatory pathologies such as for example arthritis; nervous complications of viral diseases such as complications from AIDS; addiction to toxic substances; and more generally all pathologies characterized by excessive production of ROS and / or dysfunction of sodium channels.
  • the compounds of general formula (V) will be such that A
  • R 1 representing a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 2 representing a hydrogen atom or a methyl radical when X represents N or else a d atom hydrogen when X represents CH.
  • compounds of general formula (V) will preferably represent one of the pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl radicals attached by a carbon atom to the thiazole ring which carries them, each of the nitrogen atoms of said radicals being able to be independently substituted by a d atom 'hydrogen or a methyl radical.
  • the compounds of general formula (V) will be such that R 2 represents a hydrogen atom when X represents CH. More preferably, the compounds of general formula (V) will be such that the radicals R 1 and R 2 will both be hydrogen atoms.
  • a subject of the invention is also, as new products, the compounds of general formula (I) or (V) or their salts.
  • step a) of the above process will be carried out by heating at a temperature between 25 and 100 ° C (and preferably between 50 and 100 ° C).
  • solvents that can be envisaged for step a) of the process, mention may be made of dimethyl ether, diethyl ether, ethanol, toluene or a similar solvent, and in particular toluene.
  • step b) i) of the process it is preferable to use a solvent such as acetic acid, methanol or ethanol (and in particular acetic acid) and carry out the reaction at a temperature between 25 and 100 °. C (and preferably between 50 and 100 ° C).
  • a solvent such as acetic acid, methanol or ethanol (and in particular acetic acid) and carry out the reaction at a temperature between 25 and 100 °. C (and preferably between 50 and 100 ° C).
  • the hydrogen pressure will be between 3 and 5 bars.
  • step b) ii) of the process it is preferable to use an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • step b) ii) of the process can also be replaced by a reaction of the intermediate obtained after step a) with lithium aluminum hydride (LAH ) in a solvent such as diethyl ether (cf. for example J Am. Chem. Soc. (1959), 2464-2469) or also by a reduction of said intermediate by NaBH 4 or NaBH 3 CN in an alcoholic solvent such as methanol or l ethanol (cf. J. Het. Chem. (1999), 36 (1), 25-32; Tetrahedron. Lett. (1997), 38 (52), 9031-9034; ouJ. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1992), 10, 1245-1250).
  • LAH lithium aluminum hydride
  • step b) ii) of the process can also be replaced by a reaction of the intermediate obtained after step a) with lithium aluminum hydride (LAH
  • a subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula
  • step b) reduction of the intermediate obtained after step a) using hydrogen under pressure and in the presence of a palladium on carbon type catalyst.
  • the invention also relates, as medicaments, to the compounds of general formula (I) or (V) or their pharmaceutically acceptable salts. It also relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, at least one compound of general formula (I) or (V) or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular the addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • compositions containing a compound of the invention can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes, suppositories or patches.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical route, by oral route, by parenteral route, by intramuscular injection, by subcutaneous injection, by intravenous injection, etc.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will be decided in final by the attending physician or veterinarian. Such an amount determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • the compounds of general formula (I) not corresponding to the general sub-formula (I ') are prepared, for example, using the general methods described in PCT patent application WO 01/26656.
  • the compounds of general sub-formula (I ′) can be prepared, for example, by methods analogous to the general methods described in PCT patent application WO 01/26656.
  • the compounds of general formula (V) are for the most part compounds of general formula (I); otherwise, they can be prepared according to methods analogous to those described, compounds of general formula (I).
  • F ⁇ -chloro- or ⁇ -bromoketone of general formula (II), in which A and B have the same meaning as in general formula (I ') and Hal represents a chlorine atom or an atom bromine, is reacted, according to an experimental protocol described in the literature (J. Org. Chem.
  • the optional protective groups are then selectively removed under conditions known to a person skilled in the art to give the compound of general formula (I '
  • Said intermediate can then be alkylated, for example by a reduction animation reaction or any other suitable alkylation reaction of an amine available to a person skilled in the art.
  • the removal of the protective group Boc is then carried out in an acid medium (for example using HCI) to give a compound of general formula (F) in which one of R 1 and R 2 represents an alkyl radical and the other represents a hydrogen atom.
  • This hydrogen atom can then be replaced, if it is desired to have a compound of general formula (F) in which one of R 1 and R 2 each represents an alkyl radical, by another alkyl radical (Alk ') by means of a second alkylation reaction.
  • the preparation of the compound of general formula (F) from the compound of general formula (IV) can then be done as shown in diagram 4bis.
  • This intermediate is then treated in an acid medium (for example using HCI) to give the compound of general formula (F) before being, in the case where the other of the radicals R 1 and R 2 represents an alkyl radical (Alk '), alkyl according to methods well known to those skilled in the art.
  • the compound of general formula (F) in which R 1 and R 2 represent hydrogen atoms can be subjected to a reductive amination reaction, for example by treating it, in an anhydrous solvent such as for example methanol or acetonitrile, with an aldehyde of general formula R-CHO in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical in the presence of a reducing agent such as NaBH 4 or NaBH 3 CN, to give the compound of formula general (F) in which R 1 and R 2 represent the same alkyl radical.
  • a reducing agent such as NaBH 4 or NaBH 3 CN
  • the intermediate of general formula (IV) of the starting tetrahydropyrazinylthiazole type in which (for example) Z ⁇ represents CH 3 and Z 2 represents OtBu (or vice versa) or Z t represents OBn and Z 2 represents OtBu (or vice - versa) or Z j represents Boc and Z 2 represents Cbz (or vice-versa), is subjected to a selective deprotection of one of the enamine functions to give the intermediate of general formula (IV.7) or (IV .9) before being subjected to an alkylation reaction (for example a reductive amination reaction as described in CAS 2, a)) to give the intermediate of general formula (IV.8) or (IV.10 ).
  • Z ⁇ represents CH 3 and Z 2 represents OtBu (or vice versa) or Z t represents OBn and Z 2 represents OtBu (or vice - versa) or Z j represents Boc and Z 2 represents Cbz (or vice-versa)
  • the compound of general formula (F) can be prepared in one or two stages as shown in diagram 8 below .
  • the compounds of general formulas (II) and (III A ) are reacted under the same conditions as those already indicated above for the compounds of general formulas (II) and (III), the reaction producing the general formula intermediary (TVX).
  • the latter is then subjected to a catalytic hydrogenation (catalyst of the palladium on carbon type) and produced, according to the conditions used (ambient pressure and temperature for partial hydrogenation or higher hydrogen pressure and heating to a temperature between 25 and 100 ° C and preferably between 50 and 100 ° C for total hydrogenation), the piperazinylthiazole derivative or the corresponding tetrahydropyrazmylthiazole derivative.
  • a catalytic hydrogenation catalyst of the palladium on carbon type
  • the ⁇ -chloro- or ⁇ -bromoketones of general formula (II) are prepared, scheme 10, by chlorination or bromination of the corresponding ketones of general formula (II.i) according to techniques known to those skilled in the art.
  • the ⁇ -bromo-ketone can be obtained by reaction of the ketone with a brominating agent such as CuBr 2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459) , bromine (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc.
  • ketones of general formula (II.i) are not commercial, a person skilled in the art can prepare them using reactions which are known to him, for example those described in PCT patent application WO 01/26656 (cf. in particular pages 87 to 99 of this document).
  • the intermediates of general formula (III) may be such that R 1 ' and R 2 ' respectively represent protective groups Gp j and Gp 2 .
  • Gpj representing the radical Boc and Gp 2 the radical Cbz (or vice versa)
  • Gpi and Gp 2 representing two benzyl radicals
  • Gp x and Gp 2 representing two radicals Boc.
  • Boc and Gp 2 represents the radical Cbz or vice versa (Gpj and Gp 2 can also be the other protecting groups described in Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6419-22) can be obtained according to the procedure summarized in diagram 13 (the first two steps being described in Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6419-22 and the references cited therein) via the corresponding ester (R representing an alkyl radical) which can then be hydrolyzed according to well known reactions of the skilled person.
  • Selective hydrogenation to convert the pyrazine derivative of general formula (III.5) to the tetrahydropyrazine derivative of general formula (III.6) can be performed, under conditions analogous to those described by Mager and Berends in Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 109-125, by reaction, in the catalytic presence of palladium on carbon, of said pyrazine derivative with hydrogen at ambient pressure and temperature.
  • R 3 represents an OH group
  • Piperidine-2-carboxylic acid (pipecolinic acid; 10.0 g; 0.0774 mol) is dissolved in dichloromethane (100 ml) containing diisopropylethylamine (16.2 ml; 0.0774 mol) .
  • the mixture is cooled to 0 ° C. and then Boc-O-Boc fractions (20.3 g; 0.0929 mol) are added and the mixture is left to stir overnight at room temperature.
  • the reaction medium is then poured onto ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed successively with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution and with water, then finally with a saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the product obtained is used as it is in the next step.
  • the organic phase is washed successively with a 10% aqueous sodium bicarbonate solution and with water, then finally with a saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the product obtained is purified by crystallization from diisopropyl ether to yield a white solid with a yield of 40%. Melting point: 144 ° C.
  • the residue is diluted with ice water and the mixture extracted with ethyl acetate. After washing with a saturated NaCl solution, the organic phase is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the light brown paste obtained is purified by crystallization from diisopropyl ether.
  • the white solid obtained is dissolved in anhydrous ether (20 ml).
  • the solution is cooled to 0 ° C. and then a solution of IN HCl in ether (4.5 ml) is added dropwise. The mixture is allowed to return to room temperature while keeping it stirred. After filtration, washing with isopentane and drying under vacuum, a white-gray solid is recovered with a yield of 18%. Melting point: 252.2-253.6 ° C.
  • Example 4 The experimental protocol used is identical to that described for Example 4, the compound of Example 1 replacing the compound of Example 2. A white solid is obtained. Melting point:> 148 ° C (decomposition).
  • intermediate 6.4 (1.0 g; 1.81 mmol) is dissolved in dichloro-1,2-ethane (70 ml) and then cooled to 0 ° C.
  • 1-Chloroethylchloroformate is added dropwise (0.2 ml; 1.81 mmol) and then brought to reflux for 1 hour. After evaporation to dryness, the residue is taken up in methanol and then the mixture is brought back to reflux for 2 hours before being allowed to return to ambient temperature. After a further dry evaporation, the residue is taken up in an aqueous 10% sodium bicarbonate solution.
  • the catalyst is filtered and rinsed with ethanol. After evaporation to dryness, the residue is taken up in an aqueous 10% sodium bicarbonate solution. Ethyl acetate (100 ml) is added, the mixture is stirred and decanted. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified on a silica column (eluent: 10% ethanol in dichloromethane). The beige foam obtained is dissolved in anhydrous ether (30 ml). The solution is cooled to 0 ° C. and then an excess of IN HCl solution in ether is added dropwise. The mixture is allowed to return to room temperature while keeping it stirred. After filtration and drying under vacuum, a white solid is recovered with a yield of 23%. Melting point: 260.0-262.0 ° C.
  • Example 6 can also be prepared according to the procedure described below:
  • a mixture of potassium carbonate (2.07 g; 0.015 mol), phosphorus pentasulfide (P 2 S 5 ) 2 (4.89 g; 0.011 mol) and benzyltriethylammonium chloride (0.114 g; 0.510 mmol) in dichloroethane (20 ml) is brought to reflux for 45 minutes.
  • the reaction medium is brought back to the temperature of 40 ° C. and a suspension of pyrazinamide (1.23 g; 0.01 mol) in dichloroethane (20 ml) is then added dropwise.
  • the resulting mixture is kept at reflux for 12 hours.
  • the reaction medium is then left to return to ambient temperature and diluted with water (100 ml) before being extracted using dichloromethane.
  • the extract is washed with a saturated sodium chloride solution and the organic phase dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the product obtained is very pure (98% by HPLC); it is a yellow-brown solid obtained with a yield of 79%. Melting point: 186 ° C.
  • the product is purified on a silica column (eluent: 20% ethanol in dichloromethane at the start, then increasing the polarity of the mobile phase until using pure ethanol containing ammonia). A beige solid is obtained with a yield of 61%.
  • Nipecotamide (6.4 g; 0.05 mol) is dissolved in a 50/50 dioxane / water mixture (70 ml) then the pH is adjusted to 11 with an aqueous solution of INaOH IN A solution of ⁇ - ( benzoyloxy-carbonyloxy) succinimide is added dropwise (13.69 g; 0.055 mol) in dioxane (30 ml) then the mixture is allowed to stir for 18 hours before pouring it on ice water and extracting it with ethyl acetate. The organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • Example 7 replacing the compound of Example 2 and sodium cyanoborohydride replacing sodium borohydride.
  • a white solid is obtained. Melting point: 137.0-139.0 ° C.
  • the organic phase is washed with a 10% aqueous HCl solution and the acidic aqueous phase is neutralized (pH approximately 7-8) with a 10% aqueous ammonium hydroxide solution.
  • the resulting aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified on a silica column (eluent: 3% ethanol in dichloromethane). The white solid obtained is taken up in ether, filtered and washed with isopentane.
  • the product obtained is salified by dissolving it in ether (30 ml) before adding an excess of HCl solution in IN ether (5 ml) to it dropwise, the mixture then being stirred for 12 hours. After filtration, washing with isopentane and drying under vacuum, a pale yellow solid is recovered with a yield of 33%. Melting point: 226.2-227.8 ° C.
  • Example 11 2- (2-pyrrolidin-2-yl-l, 3-thiazol-4-yl) -10H-phenothiazine:
  • Example 4 The experimental protocol used is identical to that described for Example 4, the compound of Example 6 replacing the compound of Example 2, sodium cyanoborohydride replacing sodium borohydride and formaldehyde being used in excess. A white solid is obtained. Melting point:> 148 ° C (decomposition).
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the degree of lipid peroxidation, determined by the concentration of malondialdehyde (MDA).
  • MDA malondialdehyde
  • the pellet is stored at -80 ° C. On the day of the experiment, the pellet is resuspended at a concentration of 1 g / 15 ml and centrifuged at 515 g for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant is used immediately for the determination of lipid peroxidation.
  • the homogenate of rat cerebral cortex 500 ⁇ l is incubated at 37 ° C. for 15 minutes in the presence of the compounds to be tested or of the solvent (10 ⁇ l).
  • the lipid peroxidation reaction is initiated by the addition of 50 ⁇ l of 1 mM FeCl 2, 1 mM EDTA and 4 mM ascorbic acid. After 30 minutes of incubation at 37 ° C.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 ⁇ l of a solution of di tertio butyl toluene hydroxyl (BHT, 0.2%).
  • BHT di tertio butyl toluene hydroxyl
  • the MDA is quantified using a colorimetric test, by reacting a chromogenic reagent (R) N-methyl-2-phenylindole (650 ⁇ l) with 200 ⁇ l of the homogenate for 1 hour at 45 ° C.
  • R chromogenic reagent
  • the condensation of one molecule of MDA with two molecules of reagent R produces a stable chromophore whose wavelength of maximum absorbance is equal to 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol (1995) 285, 203-206).
  • the compounds of Examples 1 to 12 described above all have an IC 50 of less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the test consists in measuring the interaction of the compounds with respect to the binding of tritiated batrachotoxin on the voltage-dependent sodium channels according to the protocol described by Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070) .
  • the 230-250 g Sprague-Dawley rat cerebral cortices (Charles River, France) are removed, weighed and homogenized using a Potter crusher fitted with a teflon piston (10 round trips) in 10 volumes. of isolation buffer, the composition of which is as follows (sucrose 0.32 M; K 2 HPO 4 5 mM; pH 7.4).
  • isolation buffer the composition of which is as follows (sucrose 0.32 M; K 2 HPO 4 5 mM; pH 7.4).
  • the homogenate undergoes a first centrifugation at 1000 g for 10 minutes.
  • the supernatant is removed and centrifuged at 20,000 g for 15 minutes.
  • the pellet is taken up in the isolation buffer and centrifuged at 20,000 g for 15 minutes.
  • the pellet obtained is resuspended in incubation buffer (HEPES 50 mM; KC1 5.4 mM; MgSO 4 0.8 mM; glucose 5.5 mM; chlorine chloride 130 mM pH 7.4) then aliquoted and stored at -80 ° C until the day of dosing.
  • the final protein concentration is between 4 and 8 mg / ml.
  • the protein dosage is made by a kit marketed by BioRad (France).
  • the binding reaction is carried out by incubating for 1 h 30 at 25 ° C 100 ⁇ l of rat cortex homogenate containing 75 ⁇ g of proteins with 100 ⁇ l of [ 3 H] batrachotoxin- A 20-alpha benzoate (37.5 Ci / mmol, NEN) at 5 nM (final concentration), 200 ⁇ l of tetrodotoxin at 1 ⁇ M (final concentration) and scorpion venom at 40 ⁇ g / ml (final concentration) and 100 ⁇ l of incubation buffer alone or in the presence products to be tested at different concentrations.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 300 ⁇ M of veratridine and the value of this non-specific binding is subtracted from all the other values.
  • the samples are then filtered using a Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) using Unifilter GF / C plates preincubated with 0.1% polyethylene imine (20 ⁇ l / well) and rinsed twice with 2 ml of filtration buffer (5 mM HEPES; 1.8 mM CaCl 2 ; 0.8 mM MgSO 4 ; 130 mM choline chloride; 0.01% BSA; pH 7.4). After adding 20 ⁇ l of Microscint 0 ® , the radioactivity is counted using a liquid scintillation counter (Topcount, Packard). The measurement is carried out in duplicate. The results are expressed in% of the specific binding of tritiated batrachotoxin relative to the control.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de thiazoles utiles notamment dans le traitement de maladies neurologiques, et en particulier les composés de formule générale (I') dans laquelle A représente l'un des radicaux A1 et A2 dans lesquels R4, R5, R6, R7, R8, R9 et R10 peuvent notamment représenter indépendamment H ou un radical alkyle ; B représente H ou un radical alkyle ; représente un hétérocycle comprenant éventuellement une double liaison carbone-carbone dans lequel X peut représenter CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment H ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi notamment parmi H et -OH, étant entendu toutefois que si A représente un radical A1, X représente CH et R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, alors R1 ne représente pas un atome d'hydrogène.

Description

Dérivés de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques
La présente invention concerne des dérivés de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques.
Les maladies neurologiques sont à ce jour pour la plupart incurables et l'industrie pharmaceutique investit donc beaucoup d'efforts dans la recherche d'entités chimiques qui permettraient de ralentir leur progression ou, mieux, de les prévenir ou les traiter.
Parmi les fruits de cette recherche, un certain nombre de dérivés d'imidazoles ou de thiazoles ont déjà été présentés comme susceptibles de traiter des maladies neurologiques.
Par exemple, la demande de brevet EP 513 387 décrit, en tant qu'inhibiteurs de la libération des radicaux superoxyde, une famille de dérivés de thiazoles divers et variés dont certains répondent aux formules générales (P) ou (V) décrites plus loin. Les composés des exemples effectivement décrits dans ce document sont toutefois en dehors des formules générales (F) ou (V) de la présente demande.
De plus, les composés de formule générale (PI)
Figure imgf000003_0001
(PI)
dans laquelle
RI représente notamment un radical phényle optionnellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment parmi (notamment) le radical OH, alkyle ou alkoxy ;
X représente R2, R2 représentant H ou alkyle ; Y représente N ou CR3 ;
Z représente CR3 ou N ; à la condition toutefois que Y et Z ne sont pas tous deux CR3 ou N en même temps ; R3 représente notamment H, alkyle, hydroxyalkyle ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi (notamment) H, OH, alkyle ou alkoxy ; m représente 0, 1 ou 2 ;
R4 représente H ou alkyle ; lorsque Z représente CR3, alors R3 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CH2)nl- avec ni entier de 2 à 4 ou R2 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CH^- avec n2 entier de 2 à 4 ;
R5 et R6 représentent (notamment) indépendamment H, alkyle, alkoxy, aryle ou aralkyle ; R4 et R5 pouvant aussi représenter ensemble -(CH2)n3- avec n3 entier de 2 à 3 ;
ont été décrits dans la demande de brevet PCT WO 96/16040 en tant qu'agonistes partiels ou antagonistes des sous-récepteurs de la dopamine du cerveau ou en tant que formes prodrogues de tels agonistes partiels ou antagonistes. Ces composés présenteraient de ce fait des propriétés intéressantes dans le diagnostic et le traitement de désordres affectifs tels que la schizophrénie et la dépression ainsi que certains désordres du mouvement tels que la maladie de Parkinson.
La demanderesse a elle-même décrit récemment dans la demande de brevet PCT WO 01/26656 que les dérivés de thiazoles de formule générale (P2)
Figure imgf000004_0001
(P2)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle Het est un hétérocycle à 5 chaînons comportant 2 heteroatomes et tel que la formule générale (P2) corresponde notamment à l'une des sous-formules suivantes :
Figure imgf000004_0002
(P2), (P2)2 dans lesquelles
A représente notamment un radical
Figure imgf000005_0001
dans lequel Q représente notamment H ou -OR22,
R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, et R19, R20 et R21 représentent notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy ;
X représente notamment S ;
R1 représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, et R2 représente notamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ;
ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un carbocycle de 3 à 7 chaînons ;
B représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Ω représente l'un des radicaux NR46R47 ou OR48, dans lesquels :
R46 et R47 représentent notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR 4-, -O-, -S- et -CO-,
R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60, Z7 représentant une liaison, -O-, - R62- ou -S-,
R60 et R62 représentant notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R48 représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ;
ou des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (P2) ;
peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes :
- inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B,
- inhiber la peroxydation lipidique,
- avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.
De ce fait, les composés de formule générale (P2) peuvent notamment être utilisés dans le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique (incluant notamment des maladies comme la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique).
Plus récemment encore, les composés de formule générale (P3)
Figure imgf000006_0001
(P3)
dans laquelle
RI représente notamment un atome d'hydrogène ;
Figure imgf000006_0002
représente notamment un noyau thiazole ;
A représente notamment un radical -(CH2)n-Ar dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et Ar représente notamment un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi (notamment) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur et un groupe hydroxyle ;
Figure imgf000007_0001
représente un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons dans lequel il n'y a pas plus d'un des atomes du cycle qui soit O ou S ;
ont été décrits dans la demande de brevet PCT WO 01/04116 comme des agents prévenant et traitant les désordres caractérisés par des dommages neuronaux, et notamment la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la Sclérose Latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie de Huntington.
La demanderesse vient à présent de découvrir une nouvelle famille de dérivés de thiazoles, à savoir les composés de formule générale (I) décrits ci-après. Les dérivés de thiazoles appartenant à cette famille présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes (notamment l'inhibition de la peroxydation lipidique et/ou la modulation des canaux sodiques), lesquelles permettent d'envisager leur emploi en thérapeutique, notamment dans le domaine des maladies neurologiques.
En effet, compte tenu du rôle potentiel des ROS (« réactive oxygen species » ou espèces réactives de l'oxygène, à l'origine de la peroxydation lipidique) et des canaux sodiques en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces espèces radicalaires et/ou ces canaux ioniques sont impliqués. En particulier, il est envisagé d'utiliser les composés de formule générale (I) pour préparer des médicaments destinés à traiter les désordres suivants / les maladies suivantes :
• les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'épilepsie, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) ;
• la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ;
• les maladies auto-immunes comme par exemple le lupus et la sclérose en plaques ou encore les complications du diabète ;
• les gliomes et les neuroblastomes ;
• les pathologies inflammatoires comme par exemple l' arthrite ; • les complications nerveuses des maladies virales comme par exemple les complications du sida ;
• l'addiction aux substances toxiques ;
• et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou un dysfonctionnement des canaux sodiques.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Eree Radie. Biol. Med. (1996), 20, 675-705 ; Antioxid. Health. Dis. (1997), 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des canaux sodiques.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I), laquelle comprend les composés de formule générale (F)
Figure imgf000008_0001
(F) sous forme racémique, d'énantiomères ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente le radical Aλ
Figure imgf000008_0002
(A,)
dans lequel R4, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un atome halogène, d'un groupe -OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore A représente le radical A2
Figure imgf000009_0001
(A2)
dans lequel W représente S ou O,
R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R9 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy, et
R10 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ;
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
Figure imgf000009_0002
représente un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 heteroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe -OH, étant entendu toutefois que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical Al3 X représente CH et R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, alors R1 ne représente pas un atome d'hydrogène ; iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène ; ainsi que les composés suivants :
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
ou les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) ;
peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'épilepsie, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) ; la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; les maladies auto- immunes comme par exemple le lupus et la sclérose en plaques ou encore les complications du diabète ; les gliomes et les neuroblastomes ; les pathologies inflammatoires comme par exemple l' arthrite ; les complications nerveuses des maladies virales comme par exemple les complications du sida ; l'addiction aux substances toxiques ; et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou un dysfonctionnement des canaux sodiques.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone et plus préférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Enfin, par atome halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy et tert-butoxy, et en particulier les radicaux méthoxy et éthoxy. De préférence, les maladies traitées / les désordres traités par les composés de formule générale (I) selon l'invention seront choisis parmi les troubles du système nerveux central ou périphérique et les maladies auto-immunes. En particulier, les maladies traitées / les désordres traités par les composés de formule générale (I) selon l'invention seront choisis parmi la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) et la sclérose en plaques.
D'une façon générale, lorsque X représente N, on préférera que R3 soit choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle, et en particulier que R3 représente un atome d'hydrogène.
De préférence, les composés de formule générale (F) seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes :
A représentant un radical Aj
Figure imgf000011_0001
(A,)
dans lequel R4, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe -OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène,
ou encore A représentant un radical A2
Figure imgf000011_0002
(A2)
dans lequel W représente S ou O,
R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ; • B représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 4 atomes de carbone ;
•
Figure imgf000012_0001
représentant un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 heteroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe -OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical Aj et X représente CH, l'un de R2 et R3 représente un radical alkyle ou un groupe -OH ; et iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (F) seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes :
A représentant un radical Al
Figure imgf000012_0002
(A,)
dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux alkyle, et de préférence des radicaux alkyle comptant de 3 à 6 atomes de carbone (lesdits radicaux étant en outre de préférence ramifiés) tandis que le troisième est un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène
ou encore A représentant un radical A2
Figure imgf000013_0001
(A2)
dans lequel W représente S ou O
R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R9 et R10 représentent des atomes d'hydrogène ;
• B représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;
•
Figure imgf000013_0002
représentant un hétérocycle saturé comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 heteroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et - XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle et un groupe -OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical K et X représente CH, l'un de R2 et R3 représente un radical alkyle ou un groupe -OH. De façon encore plus préférentielle, les composés de formule générale (F) seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes :
A représentant un radical A
Figure imgf000014_0001
(A,)
dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux tert-butyle ou isopropyle tandis que le troisième est un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ;
ou encore A représentant le radical suivant :
Figure imgf000014_0002
• B représentant un atome d'hydrogène ;
•
Figure imgf000014_0003
représentant : i) soit un radical pyrrolidinyle ou pipéridinyle dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe -OH ; ii) soit un radical pipérazinyle dont l'un des atomes d'azote est éventuellement substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle).
Une variante généralement préférée de l'invention sera celle où le radical A représente un radical Ai. Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, A représente le radical Aλ
Figure imgf000015_0001
(A,)
dans lequel R et R sont choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle
et, de préférence, A représente le radical
Figure imgf000015_0002
Selon une autre variante préférée, A représente un radical A2, dans lequel R8 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène), R9 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, et R10 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ;
et, de préférence selon cette variante, A représente le radical :
Figure imgf000015_0003
Selon encore une autre variante préférée, le radical
Figure imgf000016_0001
sera choisi parmi le groupe composé des radicaux :
Figure imgf000016_0002
La flèche émanant d'une structure chimique indique le point d'attache de la structure au reste de la molécule. Par exemple :
Figure imgf000016_0003
indique que le radical est attaché au reste de la molécule par l'atome de carbone en position α par rapport à l'atome d'azote (position 2 du noyau pyrrolidinyle). Selon ladite variante préférée, le radical
Figure imgf000017_0001
représentera de préférence un radical pipérazinyle dont l'un des atomes d'azote est éventuellement substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle).
Notamment, le radical
Figure imgf000017_0002
représentera tout préférentiellement un noyau pipérazinyle non substitué (R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène) ; alternativement, il représentera un noyau pipérazinyle substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle et plus préférentiellement méthyle).
Selon une variante particulière de l'invention, le radical
Figure imgf000017_0003
sera tel qu'il comprenne une double liaison carbone-carbone. Selon ladite variante, ledit radical sera de préférence choisi parmi les radicaux
Figure imgf000017_0004
et en particulier parmi les radicaux
R1
Figure imgf000018_0001
dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Un aspect plus particulier de l'invention concerne l'utilisation de composés de formule générale (V)
Figure imgf000018_0002
(V)
sous forme racémique, d'énantiomères ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente le radical
Figure imgf000018_0003
(ou 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényle),
le radical
Figure imgf000018_0004
(ou 10H-phénothiazin-2-yle) ou le radical
(ou 10H-phénoxazin-2-yle) ; et
Figure imgf000019_0001
représente un hétérocycle comptant de 5 à 6 chaînons lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent, ledit hétérocycle comprenant par ailleurs des chaînons -CΗ2- ainsi qu'un chaînon -NÇR1)- et un chaînon -X(R2)- non adjacents, X représentant CH ou N et R1 et R2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu toutefois que X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ;
pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'épilepsie, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) ; la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; les maladies auto-immunes comme par exemple le lupus et la sclérose en plaques ou encore les complications du diabète ; les gliomes et les neuroblastomes ; les pathologies inflammatoires comme par exemple l'arthrite ; les complications nerveuses des maladies virales comme par exemple les complications du sida ; l'addiction aux substances toxiques ; et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou un dysfonctionnement des canaux sodiques. Selon une variante dudit aspect, les composés de formule générale (V) seront tels que A
représente le radical
Figure imgf000020_0001
Alternativement, les composés de formule générale (V) seront tels que A représente le radical
Figure imgf000020_0002
Toujours selon ledit aspect, Phétérocycle du radical
Figure imgf000020_0003
sera de préférence choisi parmi le groupe constitué des cycles pyrrolidine, pipéridine et pipérazine, R1 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque X représente N ou bien un atome d'hydrogène lorsque X représente CH.
En d'autres termes, le radical
Figure imgf000020_0004
des composés de formule générale (V) représentera de préférence l'un des radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et pipérazinyle attachés par un atome de carbone au noyau thiazole qui les porte, chacun des atomes d'azote desdits radicaux pouvant être indépendamment substitué par un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. De préférence, les composés de formule générale (V) seront tels que R2 représente un atome d'hydrogène lorsque X représente CH. Plus préférentiellement, les composés de formule générale (V) seront tels que les radicaux R1 et R2 seront tous deux des atomes d'hydrogène.
Toutes les préférences applicables aux utilisations selon l'invention de composés de formule générale (I) ou de sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) sont applicables mutatis mutandis aux utilisations de composés de formule générale (V) ou de sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (V).
Seront en outre tout particulièrement préférés pour une utilisation selon l'invention les composés décrits plus loin dans les exemples 1 à 15, et encore plus particulièrement les composés des exemples 1, 2, 6, 7, 9, 11 et 13.
L'invention a également pour objet, en tant que produits nouveaux, les composés de formule générale (I) ou (V) ou leurs sels.
Figure imgf000021_0001
a) réaction d'un composé de formule générale (II)
Figure imgf000021_0002
D avec un composé de formule générale (IIIA)
Figure imgf000022_0001
(πιA) et
b) réduction de l'intermédiaire obtenu après l'étape a) :
i) soit, dans le cas où
Figure imgf000022_0002
représente un radical , à l'aide d'hydrogène sous pression et en présence d'un catalyseur de type palladium sur charbon ;
ii) soit, dans le cas où
Figure imgf000022_0003
représente un radical , à l'aide d'hydrogène à température et pression ambiantes et en présence d'un catalyseur de type palladium sur charbon.
De préférence, l'étape a) du procédé ci-dessus sera effectuée en chauffant à une température comprise entre 25 et 100 °C (et de préférence entre 50 et 100 °C). Parmi les solvants envisageables pour l'étape a) du procédé, on pourra citer le diméthyléther, diéthyléther, l'éthanol, le toluène ou un solvant similaire, et en particulier le toluène.
Pour l'étape b) i) du procédé, on préférera utiliser un solvant comme l'acide acétique, le méthanol ou l'éthanol (et en particulier l'acide acétique) et effectuer la réaction à une température comprise entre 25 et 100 °C (et de préférence entre 50 et 100 °C). De préférence également, la pression d'hydrogène sera comprise entre 3 et 5 bars.
En ce qui concerne l'étape b) ii) du procédé, on préférera utiliser un solvant alcoolique comme le méthanol ou l'éthanol. Selon des variantes particulières du procédé ci-dessus, l'étape b) ii) du procédé peut aussi être remplacée par une réaction de l'intermédiaire obtenu après l'étape a) avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH) dans un solvant comme le diéthyléther (cf. par exemple J Am. Chem. Soc. (1959), 2464-2469) ou encore par une réduction dudit intermédiaire par NaBH4 ou NaBH3CN dans un solvant alcoolique comme le méthanol ou l'éthanol (cf. J. Het. Chem. (1999), 36(1), 25-32 ; Tetrahedron. Lett. (1997), 38(52), 9031-9034 ; ouJ. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1992), 10, 1245-1250).
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule
générale (V) dans laquelle le radical
Figure imgf000023_0001
procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) réaction d'un composé de formule générale (II')
Figure imgf000023_0002
(IF)
avec un composé de formule générale (IIIA)
Figure imgf000023_0003
σπ'A) et
b) réduction de l'intermédiaire obtenu après l'étape a) à l'aide d'hydrogène sous pression et en présence d'un catalyseur de type palladium sur charbon.
Pour ce procédé particulier, des préférences analogues à celles du procédé plus général décrit précédemment sont applicables mutatis mutandis. L'invention concerne encore, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) ou (V) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle se rapporte en outre à des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale (I) ou (V) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
Au niveau des composés de formule générale (I) ou (V), les mêmes préférences que pour les utilisations décrites précédemment sont applicables mutatis mutandis aux produits, médicaments et compositions selon l'invention.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des patchs. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, par voie orale, par voie parentérale, par injection intramusculaire, par injection sous-cutanée, par injection intra-veineuse, etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Les composés de formule générale (I) ou (V) selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures décrites dans la partie qui suit.
PREPARATIONDES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (I) ou (V) :
Les composés de formule générale (I) ne répondant pas à la sous-formule générale (I') sont préparés, par exemple, en utilisant les méthodes générales décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656. Les composés de sous-formule générale (I') pourront être préparés, par exemple, selon des méthodes analogues aux méthodes générales décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656. Par ailleurs, les composés de formule générale (V) sont pour la plupart des composés de formule générale (I) ; dans le cas contraire, ils peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites composés de formule générale (I).
A. Préparation des composés de formule générale (!') :
Le schéma 1 ci-dessous présente un résumé d'une stratégie générale de synthèse qui peut être employée pour préparer les composés de sous-formule générale (F) :
Figure imgf000026_0001
(i")
Schéma 1
Selon ladite stratégie générale, Fα-chloro- ou l'α-bromocétone de formule générale (II), dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule générale (I') et Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, est mise à réagir, selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Org. Chem. (1995), 60, 5638-5642), avec un thioamide de formule générale (III), dans laquelle les groupes R1', R2 et R3' sont soit les groupes R1, R2 et R3 tels que définis dans la formule générale (F) dans le cas où ces groupes sont inertes dans les conditions de réaction, soit un groupe protecteur remplaçant les radicaux R1 et/ou R2 (lorsque R1 = H et/ou XR2 = NH, R1' et R2' peuvent être choisis notamment parmi les groupements tert-butoxycarbonyle (Boc) et benzyloxycarbonyle (Cbz)) ou encore le groupe R3 qui a été protégé à l'aide d'un groupe protecteur insensible aux conditions de réaction (lorsque R3 ≈ OH, R3' peut notamment représenter -O-CO-CH3 ou -O-CH2-Ph (i.e. OBn)). Les groupes protecteurs éventuels sont ensuite sélectivement retirés dans des conditions connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule générale (I').
La préparation des intermédiaires de formule générale (II) ou (III) non commerciaux est respectivement détaillée dans les parties B et C plus loin. La stratégie de synthèse pour obtenir les composés de formule générale (F) à partir des composés de formule générale (IV) différera légèrement selon la nature de X et le type de dérivé de thiazole souhaité, comme exposé ci-après. Deux cas seront principalement à distinguer : celui dans lequel X représente CH et celui dans lequel X représente N.
CAS. : X≈.ÇH.:
a) Lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, la synthèse du composé de formule générale (F) à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée selon la méthode représentée dans le schéma 2 ci-après.
Figure imgf000027_0001
Schéma 2
Selon cette méthode, la fonction aminé du composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' représente un groupe Boc ou Cbz (n étant un entier de 0 à 2, la double liaison représentée en pointillés étant éventuellement présente lorsque n = 1) est déprotégée par action d'un acide tel que HC1 (dans le cas où R1' représente un groupe
Boc) ou par hydrogénation ou action d'un mélange HC1 / acide acétique glacial (dans le cas où R1' représente un groupe Cbz). Le composé de formule générale (I') est ensuite éventuellement alkylée dans le cas où R1 représente un radical alkyle (par exemple par une réaction d' animation réductrice analogue à celle présentée pour le CAS 2, schéma
5), ces réactions étant effectuées dans des conditions classiques pour l'homme du métier. D'autres groupes protecteurs que le groupe Boc peuvent bien sûr être utilisés par l'homme du métier qui se référera alors aux méthodes de protection/déprotection décrites dans Protective groups in orgαnic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc.,
1991).
b) Lorsque R3 représente un groupe OH, la synthèse du composé de formule générale (F) à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée selon la méthode représentée dans le schéma 3 ci-après. alkylation
[éventuellement]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Schéma 3
La méthode de synthèse est analogue à celle présentée dans le paragraphe a) qui précède (n étant toujours un entier de 0 à 2), une ultime réaction de déprotection de la fonction alcoolique de l'intermédiaire de formule générale (IV.l) ou (IV.2). Par exemple, lorsque Gp représentera le groupe benzyle, l'intermédiaire de formule générale (IV.l) ou (IV.2) sera soumis à une réaction d'hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon. D'autres groupes protecteurs Gp peuvent bien sûr être utilisés par l'homme du métier qui se référera alors aux méthodes de protection/déprotection décrites dans Protective groups in orgαnic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991). Dans certains cas (option non représentée dans le schéma 3), l'on pourra se passer du groupe protecteur Gp et travailler avec l'intermédiaire de formule générale (IV) dans lequel R3' = OH.
CAS2 : X = N:
a) Lorsque X = N et le composé de formule générale (F) souhaité est du type pipérazinylthiazole, la synthèse du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée comme résumé dans les schémas 4 à 6 ci-après.
Lorsque l'un au moins de R1 et R2 représente un radical alkyle, une méthode de synthèse des composés de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être celle représentée dans le schéma 4 ci-après. Alkylation
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
Schéma 4
Lorsque le composé de formule générale (I') souhaité est tel que l'un au moins de R1 et R2 représente un radical alkyle, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' = Cbz et R2' = Boc (ou vice-versa, l'une des options seulement étant représentée dans le schéma) est d'abord soumis à une réaction d'hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV.3). Ledit intermédiaire peut alors être alkyle, par exemple par une réaction d' animation réductrice ou toute autre réaction adéquate d' alkylation d'une aminé à la disposition de l'homme du métier. La suppression du groupe protecteur Boc est ensuite effectuée en milieu acide (par exemple en utilisant HCI) pour donner un composé de formule générale (F) dans laquelle l'un de R1 et R2 représente un radical alkyle et l'autre représente un atome d'hydrogène. Cet atome d'hydrogène peut ensuite être remplacé, si l'on souhaite avoir un composé de formule générale (F) dans laquelle l'un de R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle, par un autre radical alkyle (Alk') au moyen d'une seconde réaction d' alkylation.
Selon une variante particulière, le composé de formule générale (F) souhaité sera tel que R1 = CH3 ou R2 = CH3. La préparation du composé de formule générale (F) à partir du composé de formule générale (IV) pourra alors se faire comme représenté dans le schéma 4bis.
Figure imgf000030_0001
Schéma 4bis
Dans ce cas particulier, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1 = Cbz ou R2' = Cbz et l'autre de R1' et R2' représente le radical Boc pourra être traité par de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH) pour donner directement l'intermédiaire de formule générale (IV.5). Cet intermédiaire est ensuite traité en milieu acide (par exemple en utilisant HCI) pour donner le composé de formule générale (F) avant d'être, dans le cas où l'autre des radicaux R1 et R2 représente un radical alkyle (Alk'), alkyle selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Une autre variante particulière, représentée dans le schéma 5 ci-après, concerne certains composés de formule générale (I') dans laquelle R1 et R2 représentent le même radical alkyle.
Figure imgf000030_0002
d') ("')
Schéma 5
Selon ladite variante, le composé de formule générale (F) dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène peut être soumis à une réaction d'amination réductrice, par exemple en le traitant, dans un solvant anhydre comme par exemple le méthanol ou l'acétonitrile, avec un aldéhyde de formule générale R-CHO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN, pour donner le composé de formule générale (F) dans laquelle R1 et R2 représentent le même radical alkyle.
Alternativement, on peut aussi utiliser l'intermédiaire de formule générale (IV.3) et le soumettre à une réaction de déprotection par action d'un acide tel que HCI pour obtenir le composé de formule générale (F) dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène.
Enfin, lorsque le composé de formule générale (F) souhaité est tel que R1 = H et R2 = H, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' = Bn et R2' = Bn pourra être débenzylé par action de chloroéthylchloroformate dans un solvant comme le dichloroéthane (laquelle permet d'obtenir l'intermédiaire mono-débenzylé de formule générale (IV.6), ce qui peut constituer une autre voie pour obtenir des dérivés monoalkylés) suivie d'une hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon, ou, alternativement, par une hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon, cette dernière permettant d'obtenir directement le composé de formule générale (I) dans laquelle R1 = H et R2 = H (cf. schéma 6 ci-après).
Chloroéthylchloroformate
Dichloroéthane
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0001
Hydrogénation Pd/C, H,
Schéma 6
b) Lorsque X = N et le composé de formule générale (F) souhaité est du type tétrahydropyrazinylthiazole, la synthèse du composé de formule générale (F) à partir du composé de formule générale (IV) peut être effectuée comme résumé dans les schémas 7 et 8 ci-après.
Lorsque l'un au moins de R1 et R2 représente un radical alkyle, une méthode de synthèse des composés de formule générale (F) à partir du composé de formule générale (IV) pourra être celle représentée dans le schéma 7 ci-après.
Figure imgf000032_0001
Schéma 7
L'intermédiaire de formule générale (IV) du type tétrahydropyrazinylthiazole de départ, dans lequel (par exemple) Zλ représente CH3 et Z2 représente OtBu (ou vice- versa) ou Zt représente OBn et Z2 représente OtBu (ou vice- versa) ou encore Zj représente Boc et Z2 représente Cbz (ou vice-versa), est soumis à une déprotection sélective de l'une des fonctions énamines pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV.7) ou (IV.9) avant d'être soumis à une réaction d' alkylation (par exemple une réaction d'amination réductrice comme décrit au CAS 2, a)) pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV.8) ou (IV.10). Ledit intermédiaire de formule générale (IV.8) ou (IV.10) est ensuite déprotégé dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Le composé de formule générale (F) obtenu dans lequel l'un de R1 et R2 représente un radical alkyle (Alk ou Alk') et l'autre représente un atome d'hydrogène peut alors être éventuellement alkyle une seconde fois pour donner un composé de formule générale (F) dans lequel chacun de R1 et R2 représente un radical alkyle.
Lorsque par contre le composé de formule générale (F) souhaité est tel que R1 = H et R2 = H, le composé de formule générale (F) pourra être préparé en une ou deux étapes comme représenté dans le schéma 8 ci-après.
Figure imgf000032_0002
Schéma 8 Selon cette variante, l'intermédiaire de formule générale (IV) du type tétrahydropyrazinylthiazole de départ est soumis à une double déprotection (une ou deux étapes selon les cas) des fonctions énamines pour donner le composé de formule générale (F) dans laquelle R1 = H et R2 = H. De préférence, les groupes Zλ et Z2 seront identiques (par exemple ï = 7L = CH3, Zx = Z2 = OtBu ou Zx = Z2 = OBn), ce qui permettra la double déprotection en une unique étape. En particulier, ces deux groupes pourront être chacun OtBu, ce qui permettra une déprotection en milieu acide, par exemple au moyen de HCI.
c) Lorsque X = N et le composé de formule générale (F) souhaité est du type tétrahydropyrazinylthiazole ou pipérazinylthiazole, la synthèse du composé de formule générale (F) peut avantageusement être effectuée à partir des composés de formules générales (II) et (IIIA) comme résumé dans le schéma 9 ci-après.
Figure imgf000033_0001
Schéma 9
Selon cette variante préférée, les composés de formules générales (II) et (IIIA) sont mis à réagir dans les mêmes conditions que celles déjà indiquées précédemment pour les composés de formules générales (II) et (III), la réaction produisant l'intermédiaire de formule générale (TVX). Ce dernier est ensuite soumis à une hydrogénation catalytique (catalyseur de type palladium sur charbon) et produit, selon les conditions employées (pression et température ambiantes pour l'hydrogénation partielle ou pression d'hydrogène plus importante et chauffage à une température comprise entre 25 et 100 °C et de préférence entre 50 et 100 °C pour l'hydrogénation totale), le dérivé de pipérazinylthiazole ou le dérivé de tétrahydropyrazmylthiazole correspondant. B. Préparation des intermédiaires de formule générale (II) :
Les α-chloro- ou α-bromocétones de formule générale (II) sont préparées, schéma 10, par chloration ou bromation des cétones correspondantes de formule générale (Il.i) selon des techniques connues de l'homme du métier. En particulier, dans le cas d'une bromation, l'α-bromo-cétone pourra être obtenue par réaction de la cétone avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), du brome (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, ΗBr ou Br2 dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918 ; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24), à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol Sci. Chem. (1977), Ail, (3) 507-514) ou encore en utilisant un agent de bromation sélectif comme le 5,5-dibromo-2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxane (cf. Synthesis (1978), 140-142).
Figure imgf000034_0001
(il.i) (H)
Schéma 10
Dans le cas où les cétones de formule générale (Il.i) ne seraient pas commerciales, l'homme du métier pourra les préparer en utilisant des réactions qui lui sont connues, par exemple celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656 (cf. en particulier pages 87 à 99 de ce document).
C. Préparation des intermédiaires de formule générale (III) :
Les thioamides de formule générale (III) peuvent être obtenus, par exemple, schéma 11, par réaction des carboxamides de formule générale (TII.2) avec le réactif de Lawesson ou avec (P2S5)2, les carboxamides de formule générale (ΗI.2) étant eux-mêmes obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (III.1) selon des réactions bien connues de l'homme du métier.
Figure imgf000035_0001
(III.1 ) (IH.2) (III)
Schéma 11
Dans le cas où X représente CH, il pourra être nécessaire de protéger, lors de la synthèse des composés de formule générale (I), l'atome d'azote de l'hétérocycle
Figure imgf000035_0002
, par exemple à l'aide d'un groupement Boc ou Cbz.
Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que X représente un atome d'azote, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle ou bien R1 et R2 représentent des radicaux alkyle différents, il sera généralement utile de synthétiser des intermédiaires de formule générale (III) dans lesquels R1' et R2' représenteront respectivement des groupes protecteurs Gpi et Gp2. Par exemple, on pourra choisir Gpj représentant le radical Boc et Gp2 représentant le radical Cbz ou vice-versa.
Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que X représente un atome d'azote et R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène, les intermédiaires de formule générale (III) pourront être tels que R1' et R2' représentent respectivement des groupes protecteurs Gpj et Gp2. Dans ce cas, on pourra notamment faire les choix suivants : Gpj représentant le radical Boc et Gp2 le radical Cbz (ou vice-versa), ou Gpi et Gp2 représentant deux radicaux benzyle, ou encore Gpx et Gp2 représentant deux radicaux Boc. Lorsque le radical
Figure imgf000036_0001
ne comporte pas de double liaison, G j représente le radical Boc et Gp2 représente le radical Cbz (ou vice-versa), la conversion représentée dans le schéma 12 du dérivé de formule générale (III.3) en le dérivé di-protégé de formule générale (III.4) peut être effectuée, par exemple, selon le protocole décrit dans le brevet US 5,455,351 et les références suivantes : J. Med. Chem. (1999), 33, 2916 ; J.
Org. Chem. (1997), 62, 6439 ; et Tetrahedron Lett. (1989), 30, 5193.
Figure imgf000036_0002
(111.3) (III.4)
Schéma 12
Figure imgf000036_0003
Dans le cas particulier où le radical est un radical tétrahydropyrazinyle, l'acide intermédiaire de formule générale (III.8) dans laquelle G j représente le radical
Boc et Gp2 représente le radical Cbz ou vice-versa (Gpj et Gp2 pouvant être également les autres groupes protecteurs décrit dans Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6419-22) peut être obtenu selon la procédure résumée dans le schéma 13 (les deux premières étapes étant décrites dans Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6419-22 et les références qui y sont citées) via l'ester correspondant (R représentant un radical alkyle) qui peut ensuite être hydrolyse selon des réactions bien connues de l'homme du métier. L'hydrogénation sélective pour convertir le dérivé de pyrazine de formule générale (III.5) en le dérivé de tétrahydropyrazine de formule générale (III.6) peut être réalisée, selon des conditions analogues à celles décrites par Mager et Berends dans Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 109-125, par réaction, en présence catalytique de palladium sur charbon, dudit dérivé de pyrazine avec de l'hydrogène à pression et température ambiantes.
Figure imgf000037_0001
(111.5) (111.6) (III.7)
hydrolyse
1
Figure imgf000037_0002
(HI-3)
Schéma 13
Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que R3 représente un groupe OH, il pourra être nécessaire de protéger ce groupe selon des méthodes connues de l'homme du métier (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd éd., (John Wiley & Sons Inc., 1991), par exemple au moyen d'un groupe protecteur comme le groupe acétyle, tétrahydropyrannyle ou benzyle.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES :
Exemple 1 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-l,3-thiazol- 4-yl)phénol :
1.1) Acide l-(tert-butoxycarbonyl)pipéridine-2-carboxylique :
De l'acide pipéridine-2-carboxylique (acide pipécolinique ; 10,0 g ; 0,0774 mol) est mis en solution dans du dichlorométhane (100 ml) contenant de la diisopropyléthy lamine (16,2 ml ; 0,0774 mol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute par fractions Boc-O-Boc (20,3 g ; 0,0929 mol) et on laisse agiter le mélange une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1.2) 2-(aminocarbonyl)pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle :
A l'intermédiaire 1.1 (17,75 g ; 0,0774 mol) en solution dans du dichlorométhane (200 ml), on ajoute successivement du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthyl-carbodiimide (14,8 g ; 0,0774 mol), et de rhydroxybenzotriazole (10,46 g ; 0,0774 mol). De la triéthylamine (10,8 ml ; 0,0774 mol ) puis une solution d'hydroxyde d'ammonium à 20% (13,6 ml) sont ajoutés successivement goutte à goutte. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 °C, on dilue l'ensemble avec 200 ml d'eau. Le produit est extrait à l'aide de dichlorométhane et lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile jaune obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 53%. Point de fusion : 108-110 °C.
1.3) 2-(aminocarbonothioyl)pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle :
L'intermédiaire 1.2 (4,56 g ; 0,02 mol) est dissous dans du diméthoxyéthane (100 ml) et la solution obtenue est refroidie à 0 °C. Du bicarbonate de sodium (6,72 g ; 0,08 mol) puis, par petites portions, du pentasulfure de phosphore (P2S5)2 (17,8 g ; 0,04 mol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante tout en étant agité durant 24 heures. Après évaporation sous vide des solvants, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et la solution est extraite à l'aide d'acétate d' éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans de l'éther diisopropylique pour conduire à un solide de couleur blanche avec un rendement de 40%. Point de fusion : 144°C.
1.4) Chlorhydrate de 2, 6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-l, 3-thiazol-4-yl)phénol :
De l'intermédiaire 1.3 (1,4 g ; 5,73 mmol) et de la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl)éthanone (1,88 g ; 5,73 mmol) sont dissous dans du toluène (30 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité et chauffé à 85 °C durant 18 heures.
Le résidu est dilué avec de l'eau glacée et le mélange extrait à l'acétate d' éthyle. Après lavage avec une solution saturée en NaCl, la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. La pâte marron clair obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est dissous dans de l'éther anhydre (20 ml). La solution est refroidie à 0 °C puis on ajoute goutte à goutte une solution de HCI IN dans l'éther (4,5 ml). On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, un solide blanc-gris est récupéré avec un rendement de 18%. Point de fusion : 252,2-253,6 °C.
Exemple 2 : chlorhydrate de 2,6-di-ferr-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazoI- 4-yl)phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 1, l'acide pipéridine-4-carboxylique étant utilisé comme produit de départ à la place de l'acide pipéridine-2-carboxylique. On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 280 °C.
Exemple 3 : chlorhydrate de 2-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazol-4-yl)- lOH-phénothiazine :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 1, l'acide pipéridine-4-carboxylique étant utilisé comme produit de départ à la place de l'acide pipéridine-2-carboxylique et la 2-chloro-l-(10H-phénothiazine-3-yl)éthanone remplaçant la bromo-l-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. On obtient un solide vert foncé. Point de fusion : > 200 °C. Exemple 4 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-4-yl)- l,3-thiazol-4-yl]phénol :
A un ballon contenant de l'acétonitrile (30 ml), sous atmosphère inerte, on ajoute successivement le composé de l'exemple 2 (0,7 g ; 1,57 mmol), de la triéthylamine (0,48 ml) et du formaldéhyde (7 ml). Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures avant l'addition, par portions, d'un excès de borohydrure de sodium (0,2 g ; 5,28 mmol). L'agitation est maintenue 48 heures supplémentaires avant l'addition d'eau glacée. Le mélange obtenu est extrait par 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau puis 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide blanc obtenu est salifié sous forme de chlorhydrate de la même manière que décrit dans le protocole de l'exemple 1 pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 69%. MH+ = 387,2.
Exemple 5 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)- l,3-thiazol-4-yl] phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 1 remplaçant le composé de l'exemple 2. On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 148 °C (décomposition).
Exemple 6 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol- 4-yl)phénol :
6.1) Acide l,4-dibenzylpipérazine-2-carboxylique :
Du l,4-dibenzylpipérazine-2-carboxylate d' éthyle (10,0 g ; 0,0295 mol) est mis en solution dans de l'éthanol (44 ml). On ajoute goutte à goutte à cette solution une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10% (44,3 ml ; 0,0443 mol) puis on porte au reflux le milieu réactionnel pendant 4,5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite laissé revenir à température ambiante et l'éthanol évaporé. Le résidu est versé sur de l'eau glacée et la phase aqueuse est neutralisée avec une solution de HCI IN avant d'être extraite avec du dichlorométhane, lavée avec de l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié par cristallisation dans de l'éther. Après filtration, lavage avec de Fisopentane et séchage sous vide, un solide blanc est obtenu avec un rendement de 67%. 6.2) l,4-dibenzylpipérazine-2-carboxamide :
A l'intermédiaire 6.1 (3,3 g ; 0,01 mol) dans du tétrahydrofuranne (50 ml), on ajoute successivement du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (1,91 g ; 0,01mol), et de l'hydroxybenzotriazole (1,35 g ; 0,01 mol). De la triéthylamine (1,4 ml) est alors ajoutée goutte à goutte puis on laisser agiter le mélange pendant 18 heures à température ambiante. De l'ammoniac (gaz) est barboté pendant 20 minutes à travers le milieu réactionnel qui est à nouveau laissé agiter pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique, lavée avec de l'eau salée, est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. La pâte marron obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther pour conduire, après filtration et séchage, à un solide de couleur beige clair avec un rendement de 58%. Point de fusion : 128 °C.
6.3) l,4-dibenzylpipérazine-2-carbothioamide :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, excepté toutefois le fait que le mélange réactionnel est chauffé à 70 °C pendant 3 jours et que l'intermédiaire 6.2 remplace l'intermédiaire 1.2. On obtient une huile orange avec un rendement de 14%. MH+ = 326,3.
6.4) 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l,4-dibenzylpipérazin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 6.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient un solide blanc avec un rendement de 59%. Point de fusion : 197,0-198,1°C.
6.5) 2, 6-di-tert-butyl-4-[2-(l,4-dibenzylpipérazin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Sous atmosphère d'argon, l'intermédiaire 6.4 (1,0 g ; 1,81 mmol) est mis en solution dans du dichloro-l,2-éthane (70 ml) puis refroidi à 0 °C. Du 1 -chloroéthylchloroformate est ajouté goutte à goutte (0,2 ml ; 1,81 mmol) puis porté au reflux pendant 1 heure. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans du méthanol puis le mélange est porté de nouveau au reflux pendant 2 heures avant d'être laissé revenir à température ambiante. Après une nouvelle évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On extrait avec du dichlorométhane et lave la phase organique avec de l'eau salée avant de la sécher sur sulfate de magnésium, de la filtrer et de la concentrer sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à une mousse beige avec un rendement de 68%. Le produit obtenu est le dérivé mono-débenzylé. MH+ = 464,2. Le dérivé mono-débenzylé (0,760 g ; 1,64 mmol) est solubilisé dans un mélange d'éthanol (30 ml) et de HCI concentré (4 ml) et une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10% est ajoutée au mélange. L'ensemble est placé sous une pression de 3 bars d'hydrogène pendant 12 heures. Le catalyseur est filtré et rincé avec de l'éthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml), agite et décante le mélange. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 10% d'éthanol dans du dichlorométhane). La mousse beige obtenue est dissoute dans de l'éther anhydre (30 ml). La solution est refroidie à 0 °C puis on ajoute goutte à goutte un excès de solution IN de HCI dans l'éther. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration et séchage sous vide, un solide blanc est récupéré avec un rendement de 23%. Point de fusion : 260,0-262,0 °C.
Alternativement, on pourra aussi préparer le composé de l'exemple 6 selon la procédure décrite ci-après :
β.i) Pyrazine-2-carbothioamide :
Un mélange de carbonate de potassium (2,07 g ; 0,015 mol), de pentasulfure de phosphore (P2S5)2 (4,89 g ; 0,011 mol) et de chlorure de benzyltriéthylammonium (0,114 g ; 0,510 mmol) dans du dichloroéthane (20 ml) est porté au reflux pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel est ramené à la température de 40 °C et on ajoute alors goutte à goutte une suspension du pyrazinamide (1,23 g ; 0,01 mol) dans du dichloroéthane (20 ml). Le mélange résultant est maintenu au reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite laissé revenir à température ambiante et dilué avec de l'eau (100 ml) avant d'être extrait à l'aide de dichlorométhane. L'extrait est lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée et la phase organique séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est très pur (98% par HPLC) ; il s'agit d'un solide de couleur jaune-brun obtenu avec un rendement de 79%. Point de fusion : 186 °C.
6.ii) 2, 6-di-tert-butyl-4-(2-pyrazin-2-yl-l, 3-thiazol-4-yl)phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 6.i remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 40% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane) puis cristallisé dans de l'éther isopropylique. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, on obtient un solide gris-verdâtre avec un rendement de 47%. Point de fusion : 202,0-203,2 °C. 6.ϋi) 2, 6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol :
L'intermédiaire 6.ii (3,7 g ; 0,01 mol) est dissous dans de l'acide acétique glacial (100 ml). Du palladium sur charbon 10% (2 g) est ajouté et la solution est purgée avec de l'argon. Le mélange est ensuite mis sous pression de 3 bars d'hydrogène et agité ainsi pendant 18 heures. Après une nouvelle purge à l'aide d'argon, le catalyseur est récupéré par filtration et rincé avec de l'éthanol. L'acide acétique est évaporé à sec et soumis à une distillation azéotropique avec du toluène. Le résidu obtenu est remis à hydrogéner en utilisant les mêmes conditions durant 18 heures supplémentaires. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 20% d'éthanol dans du dichlorométhane au début, en augmentant ensuite la polarité de la phase mobile jusqu'à utiliser de l'éthanol pur contenant de rammoniaque). On obtient un solide beige avec un rendement de 61%.
6.iv) Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4~yl)phénol :
Le composé 6.iii (2,3 g) est mélangé avec de l'éther anhydre (50 ml) et de l'éthanol ajouté jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous. On ajoute alors goutte à goutte une solution de HCI IN dans de l'éther (31 ml). Après filtration, lavage avec de l'éther et séchage sous vide, un solide beige est récupéré, lequel est ensuite solubilisé dans un minimum d'eau et lyophilisé. On obtient un solide beige avec un rendement de 41%. Point de fusion : 250,0-251,5 °C.
Exemple 7 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l,3-thiazol- 4-yl)phénol :
7.1) 3-(aminocarbonyl)pipéridine-I-carboxylate de benzyle :
Du nipécotamide (6,4 g ; 0,05 mol) est mis en solution dans un mélange dioxane/eau 50/50 (70 ml) puis le pH est ajusté à 11 avec une solution aqueuse de ΝaOH IN Une solution de Ν-(benzoyloxy-carbonyloxy)succinimide est ajoutée goutte à goutte (13,69 g ; 0,055 mol) dans du dioxane (30 ml) puis on laisse agiter le mélange pendant 18 heures avant de le verser sur de l'eau glacée et de l'extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, filtré puis rincé avec de l'isopentane pour donner, après séchage, un solide blanc avec un rendement de 90%. Point de fusion : 127-128 °C. 7.2) 3-(aminocarbonothioyl)pipéridine-l-carboxylate de benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 7.1 remplaçant l'intermédiaire 1.2. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 149,9-151,6 °C.
7.3) 3-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l, 3-thiazol-2-yl]pipéridine-l-carboxylate de benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 7.2 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient une huile jaune pâle.
7.4) 2, 6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l, 3-thiazol-4-yl)phénol :
L'intermédiaire 7.3 (3,04 g ; 6 mmol) est dissous dans de l'acide acétique glacial (130 ml). Du HCI concentré (41 ml) est ajouté goutte à goutte puis le milieu réactionnel est porté à 110°C pendant 1 heure et demie. L'acide est évaporé puis le pH ajusté à 11 avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%. Le mélange est extrait à l'aide de dichlorométhane et la phase organique lavée jusqu'à neutralité. On salifie le produit obtenu en le solubilisant dans de l'éther (50 ml) puis en ajoutant goutte à goutte en excès une solution de HCI IN dans l'éther (10,5 ml) avant de laisser agiter le mélange durant 12 heures. Après filtration et séchage sous vide, un solide blanc cassé est récupéré avec un rendement de 56%. Point de fusion : 208,5-210,4 °C.
Exemple 8 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-3-yl)- l,3-thiazol-4-yI] phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 7 remplaçant le composé de l'exemple 2 et le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 137,0-139,0 °C.
Exemple 9 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol- 4-yl)phénol :
9.1) 2-(aminocarbonyl) pyrrolidine-1-carboxylate de benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 7.1, le H-D,L-Pro- H2.HCl (chlorhydrate de D,L-prolinamide) remplaçant le nipécotamide. On obtient une huile j aune avec une rendement de 46%. MH+ = 249, 1. 9.2) 2-(aminocarbonothioyl)pyrrolidine-l-carboxylate de benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 9.1 remplaçant l'intermédiaire 1.2. On obtient un solide blanc avec un rendement de 85%. Point de fusion : 137,4-139,2 °C.
9.3) 2-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-1, 3-thiazol-2-yl]pyrrolidine- 1-carboxylate de benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 9.2 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient une huile jaune avec un rendement de 99%. MH+ = 493,2.
9.4) 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-I,3-thiazol-4-yl)phénol :
Sous atmosphère d'argon, on mélange dans de Facétonitrile anhydre (20 ml) du chlorure de triméthylsilane et de l'iodure de sodium. De l'intermédiaire 9.3 (1,5 g ; 3,04 mmol) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (10 ml) est ensuite ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est laissé agiter 48 heures. Du méthanol (10 ml) est alors ajouté et le mélange obtenu est laissé agiter encore 1 heure. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de HCI IN (30 ml) puis on extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCI à 10% et la phase aqueuse acide est neutralisée (pH d'environ 7-8) avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 10%. La phase aqueuse résultante est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide blanc obtenu est repris dans de l'éther, filtré et lavé avec de l'isopentane. On salifie le produit obtenu en le solubilisant dans de l'éther (30 ml) avant de lui ajouter goutte à goutte un excès de solution de HCI dans l'éther IN (5 ml), le mélange étant ensuite laissé agiter durant 12 heures. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, un solide jaune pâle est récupéré avec un rendement de 33%. Point de fusion : 226,2-227,8 °C.
Exemple 10 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l~méthylpyrrolidin-2-yl)- l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 9 remplaçant le composé de l'exemple 2 et le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium. On obtient un solide blanc cassé. Point de fusion : 146,9-147,6 °C. Exemple 11 : 2-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine :
11.1) 2-[4-(10H-phénothiazin-2-yl)-l,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-l-carboxylate de benzyle :
L'intermédiaire 9.2 (1,377 g ; 5 mmol) et de la 2-chloro-l-(10H-phénothiazine- 3-yl)éthanone (1,32 g ; 5 mmol) sont dissous dans du toluène (25 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité et chauffé à 85 °C durant 14 heures. Le résidu est dilué avec de l'eau glacée. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire un produit huileux avec une rendement brut de 72,7%, utilisé tel quel dans l'étape suivante. MH+ = 486,1.
11.2) 2-(2-pyrrolidin-2-yl-l , 3-thiazol-4-yl)-l OH-phénothiazine :
L'intermédiaire 11.1 (4,0 g ; 0,01 mol) est dissous dans du dioxane (200 ml). Après ajout, goutte à goutte, d'une solution de HCI 6N (50 ml), le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. L'acide est alors évaporé puis le pH ajusté à 9 avec une solution de ΝaOH IN. Le mélange est extrait à l'aide d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans de l'éther, filtration et séchage sous vide, on obtient un solide blanc avec un rendement de 69%. Point de fusion : 125,0-127,0 °C.
Exemple 12 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l,4-diméthylpipérazin-2-yl)- l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 6 remplaçant le composé de l'exemple 2, le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium et le formaldéhyde étant utilisé en excès. On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 148 °C (décomposition).
Exemple 13 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-2-yl)-l,3- thiazol-4-yl] phénol :
13.1) Acide 4-[(benzyloxy)carbonyl]-l-(tert-butoxycarbonyl)pipérazine- 2-carboxylique :
Ce produit est obtenu selon la procédure décrite dans le brevet US 5,455,351. 13.2) 2-(aminocarbonyl)pipérazine-l,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 6.2, l'intermédiaire 13.1 remplaçant l'intermédiaire 6.1. On obtient une huile jaune avec un rendement de 63%. MH+ = 364,3.
13.3) 2-(aminocarbonothioyl)pipérazine-l,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 13.2 remplaçant l'intermédiaire 1.2. On obtient une huile jaune avec un rendement de 16%. MH+ = 380,2.
13.4) 2-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l, 3-thiazol-2-yl]pipérazine- 1 ,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 13.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient une mousse jaune avec un rendement de 51%.
13.5) 2-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-l,3-thiazol-2-yl]-4-méthylpipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle :
L'intermédiaire 13.4 (0,140 g ; 0,23 mmol) est dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml). A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution l d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne (0,46 ml ; 0,46 mmol) puis le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir jusqu'à température ambiante avant de verser le mélange sur de l'eau glacée et d'extraire avec du dichlorométhane. Après lavage avec de l'eau salée, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à une mousse couleur violacée avec un rendement de 95%. MH+ = 488,3.
13.6) 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol :
Dans une solution de l'intermédiaire 13.5 (0,110 g ; 0,226 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), on passe un courant de HCI gaz bulle à bulle pendant 15 minutes puis laisser agiter à température ambiante pendant 2 heures. On fait passer un courant d'argon à travers la masse réactionnelle avant de l'évaporer à sec. Le résidu est repris dans un mélange de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et de dichlorométhane. Après agitation et décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide légèrement jaunâtre obtenu est dissous dans de l'éther anhydre (10 ml) puis on ajoute goutte à goutte un excès de solution de HCI IN dans de l'éther (0,8 ml). Après filtration et séchage sous vide, un solide beige hygroscopique est récupéré avec un rendement de 23%. Point de fusion : devient une colle à 180 °C. MH+ = 388,3.
Exemple 14 : 2-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine :
14.1) 2-(2-pyrazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 6.i remplaçant l'intermédiaire 1.3 et la 2-chloro-l-(10H-phénothiazin-2- yl)éthanone (intermédiaire 30.1 dans la demande PCT WO 01/26656) remplaçant la bromo-l-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 30% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane). Il est ensuite trituré avec de l'éther, récupéré par filtration, lavé avec de l'éther avant d'être séché sous vide. On obtient un solide jaune-marron avec un rendement de 20%. MH+ = 360,01.
14.2) 2-(2-pipérazin-2-yl-l, 3-thiazol-4-yl)-l OH-phénothiazine :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 6.iii, l'intermédiaire 14.1 remplaçant l'intermédiaire 6.ii et le mélange ternaire méthanol/tétrahydrofuranne/acide acétique glacial remplaçant l'acide acétique seul. En outre, l'hydrogénation est effectuée à une pression de 5 bars au lieu de 3. On obtient une mousse marron avec un rendement de 60%. MH+ = 367,00.
Exemple 15 : 2-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénoxazine :
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 14, la 2-chloro-l-(10H-phénoxazin-2-yl)éthanone (cf. exemple 91 de la demande PCT WO 02/083656) remplaçant la 2-chloro-l-(10H-phénothiazin-2-yl)éthanone. MH+ = 351,10. PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES DES COMPOSES DE L'INVENTION :
Etude des effets sur la peroxydation lipidique du cortex cérébral de rat
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de peroxydation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la peroxydation des acides gras insaturés est un bon indice de la peroxydation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 : 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 °C. Le culot est conservé à -80 °C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g / 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 °C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la peroxidation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 μl) est incubé à 37 °C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 μl). La réaction de peroxydation lipidique est initiée par l'ajout de 50 μl de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 °C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 μl d'une solution de di tertio butyl toluène hydroxyle (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogene (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 μl) avec 200 μl de l'homogénat pendant 1 heure à 45 °C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol (1995) 285, 203-206). Les composés des exemples 1 à 12 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 10 μM.
Test de liaison sur les canaux sodiques de cortex cérébraux de rat
Le test consiste à mesurer l'interaction des composés vis-à-vis de la liaison de la batrachotoxine tritiée sur les canaux sodiques dépendants du voltage selon le protocole décrit par Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Préparation des homogénats de cortex cérébraux de rat
Les cortex cérébraux de rat Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, France) sont prélevés, pesés et homogénéisés à l'aide d'un broyeur Potter muni d'un piston en téflon (10 allers/retours) dans 10 volumes de tampon d'isolement dont la composition est la suivante (sucrose 0,32 M ; K2HPO4 5 mM ; pH 7,4). L'homogénat subit une première centrifugation à 1000 g pendant 10 minutes. Le surnageant est prélevé et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot est repris dans le tampon d'isolement et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot obtenu est remis en suspension dans du tampon d'incubation (HEPES 50 mM ; KC1 5,4 mM ; MgSO4 0,8 mM ; glucose 5,5 mM ; chlorure de cholme 130 mM pH 7,4) puis aliquoté et conservé à -80 °C jusqu'au jour du dosage. La concentration finale en protéines est comprise entre 4 et 8 mg/ml. Le dosage de protéines se fait par un kit commercialisé par BioRad (France).
Mesure de la liaison de la batrachotoxine tritiée
La réaction de liaison se fait en incubant pendant 1 h 30 à 25 °C 100 μl d'homogénat de cortex de rat contenant 75 μg de protéines avec 100 μl de [3H] batrachotoxine- A 20-alpha benzoate (37,5 Ci/mmol, NEN) à 5 nM (concentration finale), 200 μl de tétrodotoxine à 1 μM (concentration finale) et de venin de scorpion à 40 μg/ml (concentration finale) et 100 μl de tampon d'incubation seul ou en présence des produits à tester aux différentes concentrations. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 μM de veratridine et la valeur de cette liaison non spécifique est soustraite à toutes les autres valeurs. Les échantillons sont ensuite filtrés à l'aide d'un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) en utilisant des plaques Unifilter GF/C préincubées avec 0,1 % de polyéthylène imine (20 μl/puits) et rincées 2 fois avec 2 ml de tampon de filtration (HEPES 5 mM ; CaCl2 1,8 mM ; MgSO4 0,8 mM ; chlorure de choline 130 mM ; BSA 0,01 % ; pH 7,4). Après avoir ajouté 20 μl de Microscint 0 ®, la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Topcount, Packard). La mesure est réalisée en duplicat. Les résultats sont exprimés en % de la liaison spécifique de la batrachotoxine tritiée par rapport au témoin.
Résultats
Les composés des exemples 1, 2, 6 et 9 à 11 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 5 μM.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (V)
Figure imgf000051_0001
(V)
sous forme racémique, d'énantiomères ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente le radical
Figure imgf000051_0002
(ou 3 ,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényle),
le radical
Figure imgf000051_0003
(ou 10H-phénothiazin-2-yle)
ou le radical
Figure imgf000051_0004
(ou 10H-phénoxazin-2-yle) ; et
Figure imgf000052_0001
représente un hétérocycle comptant de 5 à 6 chaînons lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent, ledit hétérocycle comprenant par ailleurs des chaînons -CH2- ainsi qu'un chaînon -NCR1)- et un chaînon -X(R2)- non adjacents, X représentant CH ou N et R1 et R2 représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, étant entendu toutefois que X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ;
ou sel d'un composé de formule générale (V).
2. Composé de formule générale (V) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène lorsque X représente CH ;
ou sel d'un tel composé.
3. Composé de formule générale (V) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que
Figure imgf000052_0002
A représente le radical
ou sel d'un tel composé.
4. Composé de formule générale (V) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente le radical
Figure imgf000052_0003
ou sel d'un tel composé.
5. Composé de formule générale (V) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène ;
ou sel d'un tel composé.
6. Composé de formule générale (V) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le radical
Figure imgf000053_0001
représente l'un des radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et pipérazinyle attachés par un atome de carbone au noyau thiazole qui les porte, chacun des atomes d'azote desdits radicaux pouvant être indépendamment substitué par un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
ou sel d'un tel composé.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants :
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
- 2-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-4-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-3-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpyrrolidin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l,4-diméthylpipérazin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ;
- 2-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine ;
- 2-(2-pipérazin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénoxazine ; ou d'un sel de ces derniers.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V)
Figure imgf000054_0001
(V)
dans laquelle A a la même signification que celle indiquée dans la revendication 1 et le
radic
Figure imgf000054_0002
, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) réaction d'un composé de formule générale (II')
(II') avec un composé de formule générale (III'A)
Figure imgf000054_0004
(IU'A)
et b) réduction de l'intermédiaire obtenu après l'étape a) à l'aide d'hydrogène sous pression et en présence d'un catalyseur de type palladium sur charbon.
9. A titre de médicament, un composé de formule générale (V) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
10. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (V) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
11. Utilisation d'un composé de formule générale (V) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique ; la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; les maladies auto-immunes ; les gliomes et les neuroblastomes ; les pathologies inflammatoires ; les complications nerveuses des maladies virales ; et l'addiction aux substances toxiques.
12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique et les maladies auto-immunes.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisé en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la douleur et la sclérose en plaques.
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