WO2003051885A1 - Composes heterocycliques contenant de l'azote, et utilisation - Google Patents

Composes heterocycliques contenant de l'azote, et utilisation Download PDF

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WO2003051885A1
WO2003051885A1 PCT/JP2002/013209 JP0213209W WO03051885A1 WO 2003051885 A1 WO2003051885 A1 WO 2003051885A1 JP 0213209 W JP0213209 W JP 0213209W WO 03051885 A1 WO03051885 A1 WO 03051885A1
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alkoxy
substituent
alkyl
compound
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PCT/JP2002/013209
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Shuichi Furuya
Satoshi Sasaki
Nobuo Cho
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound exhibiting gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonistic activity, a method for producing the same, and a medicament containing the same.
  • GnRH gonadotropin releasing hormone
  • hypothalamic hormones such as thyroid stimulating hormone releasing hormone (TRH) or gonadotropin releasing hormone ⁇ GnRH (Gonadotropin releasing hormone): Luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH)
  • TRH thyroid stimulating hormone releasing hormone
  • ⁇ GnRH gonadotropin releasing hormone
  • LH-RH Luteinizing hormone releasing hormone
  • Examples of the compound having GnRH antagonistic activity include linear peptides which are derivatives of GnRH (US Pat. No. 5,140,009, US Pat. No. 5,171,835), cyclic hexapeptide derivatives (US Pat. No. 4,659,691), and the like. Bicyclic peptide derivatives [Journal of Medicinal Chemistry, 36, 3265-3273, 1993] are known.
  • Non-peptidic compounds having GnRH antagonistic activity include PCT International Publication Nos.W095 / 28405, W097 / 14697, W097 / 14682, W099 / 33831, WO00 / 0G493, and WO00 / 56739. And the compounds described in JP-A-W001 / 29044 and the like.
  • hypothalamic hormones exert their hormonal effects through receptors that are thought to be present in the anterior pituitary gland, and analysis of receptor genes specific to these, including in humans, is ongoing. ing. Therefore, these receptors Specific and selective antagonists or agonists regulate the action of hypothalamic hormones and control anterior pituitary hormone secretion. As a result, prevention or treatment of such an anterior pituitary hormone-dependent disease can be expected.
  • peptidic compounds remain problematic in many aspects such as oral absorption, dosage form, dosage, drug stability, sustained action, and metabolic stability. It has an excellent therapeutic effect on hormone-dependent cancers, such as prostate cancer, endometriosis and precocious puberty, and is not oral and does not cause transient pituitary-monogonal stimulation (acute effect). There is a strong demand for GnRH antagonists, especially non-peptide antagonists. Disclosure of the invention
  • the present inventors have produced various nitrogen-containing heterocyclic derivatives and studied the effects thereof.
  • One of the nitrogen-containing heterocyclic compounds has an excellent GnRH antagonistic effect and is useful as a medicament.
  • the present inventors who have found something have completed the present invention based on this finding.
  • B is a nitrogen atom or a carbon atom
  • R is a halogenobenzyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted I Ararukiru group which may have a substituent Ariru group, an amino group which may have an optionally substituted heterocyclic group, or a substituent
  • R 2 is substituted the good Ararukiru group optionally having also an alkyl group or substituent optionally
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 4 is formula
  • R 5 represents a halogen, an alkyl group, an acyl group, an esterified or amidated hydroxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, a thiol group, an alkylthio group, an amino group, a monoalkylamino group, dialkylamino group, a mono Ashiruamino group or Jiashiruamino group, ring E but it may also have a group or substituent represented by further have a substituent group indicates an even benzene ring) other than R 5
  • a dashed line indicates a single bond or a double bond] (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) or a salt thereof;
  • R 6 is a hydrogen atom, hydroxy group, C, - 6 alkyl or C, - 6 alkoxy group, R 7 represents a hydrogen atom or a C l-6 alkyl group
  • R 4 is (0 expression
  • R 5 is halogen, alkyl, C, _ 6 Ashiru group, a carboxyl group, d_ 6 ⁇ alkoxy - Karuponiru group, forces Rubamoiru group, N- mono- _ 6 alkyl force Rubamoiru group, N, N- di-C , _ 6 alkyl rubamoyl group, hydroxy group, C, _ 6 alkoxy group, thiol group, C 1-6 alkylthio group, amino group, mono C, _ 6 alkylamino group, di Cl-6 alkyl amino group, mono C Bok 6 Ashiruamino group or a di C, the _ 6 Ashiruamino group, ring E may further halogen, hydroxy, by C 1-6 alkyl or (showing the benzene ring which may have a substituent selected from 6 alkoxy) Groups represented by: (ii) halogen, alkyl, acyl, carboxyl, C 1-6 alkoxy)
  • R is a halogenobenzyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent.
  • R 2 has an alkyl group or a substituent which may have a substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent
  • R 4 is a group represented by the formula
  • R 5 represents a halogen, an alkyl group, an acyl group, an esterified or amidated hydroxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, a thiol group, an alkylthio group, an amino group, a monoalkylamino group, dialkylamino group, a mono Ashiruamino group or Jiashiruamino group, ring E but it may also have a group or substituent represented by further have a substituent group indicates an even benzene ring) other than R 5 Represents a heterocyclic group] or a salt thereof,
  • R 6 is a hydrogen atom, hydroxy group, C l-6 alkyl group or C, and _ 6 alkoxy group, R 7 represents a hydrogen atom or _ 6 alkyl group
  • R 2 is C 7 _ 12 Ararukiru group
  • R 3 is a C, _ 6 alkyl group
  • R 4 is the formula
  • R 5a is _ 6 alkoxy group shows a) a compound of the aromatic heterocyclic group group or 5-membered represented by [6], wherein,
  • the halogenobenzyl group represented by R includes, for example, a benzyl group in which a substitutable position on a benzene ring is mono- or di-substituted by a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • alkyl group of the "optionally substituted alkyl group” represented by R 1 if example embodiment, (- Bok 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n - butyl , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, trimethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1, tridimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3 -Dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, etc.).
  • (- Bok 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n - butyl , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-
  • the substituent of the "optionally substituted alkyl group" for example, (i) a hydroxy, (ii) C, _ 7 Ashiruokishi (e.g., Asetokishi, propionyl Ruo carboxymethyl, etc. Puchiriruokishi), (iii ) Benzoiruokishi, (iv ⁇ alkoxy - Karupo two Le (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni Le, propoxy carbonylation Le etc.), benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le, (: Bok 4 Ashiru (e.g., formyl, Asechi Le, propionyl, etc.
  • Ashiruokishi e.g., Asetokishi, propionyl Ruo carboxymethyl, etc.
  • Benzoiruokishi e.g., alkoxy - Karupo two Le (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal
  • _ 4 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s EC- butyl, t er t-butyl, etc.
  • _ 3 alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl , Isopropylsulfonyl, etc. 1 or Or two aminos, (V) CH.
  • Alkoxy e.g., methoxy, ethoxy alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s EC- butoxy, t er t-butoxy, pentoxy, to Kishirokishi, the Petit port carboxymethyl, etc.
  • Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, Bok naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, Trinaphthylethyl, 2-naphthylethyl, etc.
  • Examples of the substituent of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” include the same number of the same substituents as those of the “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • the heterocyclic group of the ⁇ heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R 1 means, for example, one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom. And a 5- to 7-membered heterocyclic group containing four.
  • heterocyclic group examples include: (1) chenyl, furyl, pyrrolyl, oxalinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, isooxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 , 3,4-oxaziazolyl, furazanil, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, bird 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like in addition to carbon atoms such as azinyl, triazolidinyl, 1H- or 2H-tetrazolyl; (2) pyridyl, pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, morpholinyl, triadinyl,
  • Examples of the substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the same number of the same substituents as those of the “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • R 1 Represented as "optionally substituted amino group" in R 1, for example, - NR 6 R 7 (R 6 is a hydrogen atom, hydroxy, (: me 6 alkyl or alkoxy radical, R 7 is a hydrogen atom or a C, _ 6 alkyl group).
  • the alkyl group represented by R 6 and R 7 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl And trimethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1, tridimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • the alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 includes, for example, ( 6 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, trimethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1, tridimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl , 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, etc.).
  • 6 alkyl groups for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl,
  • substituent of the “optionally substituted alkyl group” examples include (i) Hydroxy, (ii) CI_ 7 Ashiruokishi (e.g., Asetokishi, propionyl Ruo carboxymethyl, etc. Puchiriruokishi), (iii) Benzoiruokishi, (iv) (V 6 alkoxy - carbonylation Le (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl carbonylation Le ), Benzyloxycarbonyl, ( 4 acetyl (for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), C 1-4 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • V 6 alkoxy - carbonylation Le e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • C, _ 3 alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, 1 or substituent selected from such isopropylsulfonyl
  • C, _ 3 alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, 1 or substituent selected from such isopropylsulfonyl
  • alkoxy eg, methoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, heptoxy, octyloxy, etc.
  • ⁇ 3 alexoxy-C, _ 3 Alkoxy for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 1-ethoxyshethoxy, tripropoxyethoxy, 1-isopropoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxy Ethoxy, 2-propoxyethoxy, 2-isopropoxytoxy, 3-methoxypropoxy, 3-ethoxypropoxy, 3-propoxypropoxy, etc.), (vii) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg chenyl) , Frill, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl
  • the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 2 includes the same as the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 .
  • As the “optionally substituted alkyl group” represented by R 3 the same as the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 can be mentioned.
  • R 5 represents a halogen, an alkyl group, an acyl group, an esterified or amidated hydroxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, a thiol group, an alkylthio group, an amino group, a monoalkylamino group, dialkylamino group, a mono Ashiruamino group or Jiashiruamino group, ring E but it may also have a group or substituent represented by further have a substituent group indicates an even benzene ring) other than R 5 Shows a heterocyclic group.
  • Bok 6 alkyl group e.g., methyl, E chill, n- propyl, isopropyl, n - heptyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, n- Pentyl, isopentyl, neopenty
  • _ 4 Ashiru e.g., formyl, ⁇ Se chill, propionyl, etc. Puchiriru
  • Is an esterified or amidated may force even if Rupokishiru group represented by R 5, for example, Karupokishiru, C, _ 6 alkoxy - Power Ruponiru group (e.g., methoxyethanol, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxycarbonyl, isopropoxy force Ruponiru, butoxide deer Lupo sulfonyl, sec- butoxycarbonyl, ter t-Butokishika Ruponiru, etc.
  • Rupokishiru group represented by R 5 for example, Karupokishiru, C, _ 6 alkoxy - Power Ruponiru group (e.g., methoxyethanol, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxycarbonyl, isopropoxy force Ruponiru, butoxide deer Lupo sulfonyl, sec- butoxycarbonyl, ter t-Butokishika Ruponiru, etc.
  • the alkoxy group represented by R 5, for example, C, _ 6 alkoxy group (e.g., main Bok alkoxy, E Bok alkoxy, Purobokishi, isopropoxy, blanking Bok alkoxy, sec - butoxy, t er t-butoxy, pentoxy , Hexyloxy, etc.).
  • alkylthio group represented by R 5 examples include a C I i alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.) and the like. No.
  • mono- C, _ 6 alkylamino amino group e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, isopropyl Amino, Puchiruamino, sec- Puchiruamino, t er t-Puchiruamino, Penchiruami Bruno, Hexylamino.
  • di-C, _ 6 alkylamino group e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, dipropylamino, diisopropyl Piruamino, Jibuchiruamino, di- sec- Puchiruamino, di t er t-Puchiruamino etc.
  • mono- _ 6 Ashiruamino group e.g., Horumiruamino, Asechiruamino, propionyl Rua Mino, Puchiriru Amino and isopropoxy dust Rua Mino
  • Examples of the substituent which may have ring E is further halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, (6 alkyl (e.g., methyl, E Ji Le, n- propyl, isopropyl, n -Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, trimethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1, tridimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylcarbamoyl Rubuchiru, 3, 3-dimethylpropyl, 2-Echirubuchiru etc.), _ 6 alkoxy group (eg example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec- Bed Ethoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.).
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 4 , a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, phenyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl) , Thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, isooxosazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1 , 2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, triazinyl, triazolidinyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyranyl, thioviranyl, 1,4
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group is preferable, and pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl ,, imidazolinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4-oxaziazolyl, furzanil, 1 5-members such as 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl Is preferred. Particularly, pyrrolyl is preferred.
  • R 4 '_ 6 alkyl as the substituent which may have the” optionally heterocyclic group which may have a substituent "," C, - 6 Ashiru “,” (: I 6 alkoxy - power Rupoeru “,” N- mono ( ⁇ _ 6 alkyl force Rubamoiru “,” N, N- di-Ci_ 6 alkyl force Rubamoiru “,” ( ⁇ _ 6 alkoxy ", (" Cw alkylthio ",” mono ( ⁇ _ 6 Arukiruamino ",” di C l-6 ⁇ Rukiruamino ", a” mono-C Bok 6 Ashiruamino "and” di Ashiruamino ", represented by R 5 '(;, - 6 alkyl", “(: Bok 6 Ashiru”, "C l-6 alkoxy - carbonyl” ,
  • N- mono C l-6 alkyl force Rubamoiru "N, N- di _ 6 alkyl force Rubamoiru”
  • C, _ 6 alkylthio "mono-C 1-6 Arukiruamino”"di C l-6 ⁇ Rukiruamino" - represent the same as those of "mono 6 Ashiruamino" and "di-C 1-6 Ashiruamino".
  • R 1, 5 to 7-membered heterocyclic group, or - NR 6 R 7 (R 6 is a hydrogen atom, hydroxy group, _ 6 alkyl or C, and _ 6 alkoxy group, R 7 is a hydrogen atom or (6 Represents an alkyl group).
  • C 7 _ 12 Ararukiru group as R 2.
  • the R 3, _ 6 alkyl group is preferable.
  • R 5a represents a 6- alkoxy group
  • R 5a represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group
  • a or D represents a nitrogen atom and the other represents a carbon atom
  • B represents a nitrogen atom or a carbon atom. Therefore, as the compound represented by the compound (I),
  • each symbol has the same meaning as described above], and is preferably represented by the formula (a), (c), (d), (e) or (f) Compound.
  • B in compound (I) is a nitrogen atom
  • compounds represented by formula (c) or (e) particularly compounds represented by formula (e)
  • R is 2-fluorobenzyl, 2,6-difluorobenzyl or 2-chloro-6-fluorobenzyl
  • R 1 is a 5- to 7-membered heterocyclic group or -NR 7
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group or C, the _ 6 alkoxy group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C Bok 6 alkyl group
  • R 2 is C 7 - 12 Ararukiru group
  • R 3 is C physician 6 alkyl Le Group
  • R 4 is a formula
  • R 5a is C, _ 6 an alkoxy group
  • R 5a is C, _ 6 an alkoxy group
  • R is 2-fluorobenzyl, 2,6-difluorobenzyl or 2-chloro-6-fluorobenzyl
  • R 1 is a 5- to 7-membered heterocyclic group or -NR 7
  • R 6 is hydrogen atom, hydroxy group, C, _ 6 alkyl or C, and _ 6 alkoxy group
  • R 7 represents a hydrogen atom or C, _ 6 alkyl group
  • R 2 is C 7 - 12 7 aralkyl group
  • R 3 There (Bok 6 Aruki Le group, R 4 has the formula
  • R 5 C (In the formula, R 5 C, — 6 alkoxy group) or a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
  • the compound of the present invention (compound (I) or a salt thereof) can be produced by the methods described below, methods analogous thereto, and known methods. For example, a method for producing the compounds represented by the formulas (e) and (c) is described below.
  • a suitable solvent that does not adversely affect the reaction with 2-aminopyrimidine derivative (ii) eg, ethers such as ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethylformamide
  • amides such as dimethylacetamide, alcohols such as methanol and ethanol, dichloromethane, acetone, etc.
  • the mixture is stirred at about -10 to 40 ° C for about 1 to 24 hours to obtain a ring-closed derivative (iii).
  • a suitable solvent eg, acetic acid, etc.
  • a suitable metal eg, zinc dust
  • the aminopyrimidine derivative (ii) can be produced by a known method (for example, described in Journal of Indian, Chemical Society, 1925, Vol. 2, pp. 70, etc.).
  • the derivative (iv) is dissolved in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction (eg, dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, acetone, etc.), and 1 equivalent to a small excess (about 1 to 3 mol) ) (For example, potassium carbonate, triethylamine, sodium hydride, etc.) and one equivalent to an excess amount of the compound R-L (R is as defined above, and L is a leaving group such as halogen). And stir at about 0-80.
  • the reaction temperature is preferably about 15 to 25 ° C (about 20 ° C).
  • the reaction time of this reaction is about 1 to 24 hours.
  • a metal salt such as lithium iodide or sodium iodide may be added to the reaction.
  • the target compound (V) can be produced.
  • Dissolve compound (V) in a suitable solvent that does not affect the reaction eg, dichloromethane, chloroform, acetic acid, etc.
  • a suitable solvent that does not affect the reaction
  • the compound (vi) or a salt thereof can be produced by stirring for about 24 hours, or by using a mixed acid that is a mixture of nitric acid and concentrated sulfuric acid. Further, it can also be produced using acetyl chloride prepared from acetic anhydride and fuming nitric acid.
  • Compound (vi) is dissolved in a suitable solvent that does not affect the reaction (eg, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.), and about 1 to 20 equivalents of an alkaline aqueous solution (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) Aqueous solution) and about 1 equivalent to a small excess (about 1 to about 3 mol) of R 4 B (0H) 2 (R 4 has the same meaning as described above), and 0.05 to 0.5 equivalents of tetrahydrofuran.
  • Compound (vii) or a salt thereof can be produced by adding kisstriphenylphosphine palladium [(Ph 3 P) 4 Pd] and stirring at about 15 to 150 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • the reaction is performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • suitable solvent include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as ethanol, ethers such as dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • nitriles such as acetonitrile
  • alcohols such as ethanol
  • ethers such as dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • ketones such as acetone
  • esters such as ethyl acetate.
  • a tertiary organic amine eg, triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • the reaction temperature is usually about 10-100 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 10 hours.
  • the reaction is preferably carried out with stirring.
  • compound (viii) can be produced.
  • Compound (viii) can also be produced from compound (x) described in WO99 / 33831.
  • a carboxylic acid obtained by hydrolyzing the compound (X) is subjected to Curtius rearrangement reaction to lead to an amine compound, which is used as a starting material for topyrrolyl, 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl, 1,3 -Dioxo-2-isoindolinyl, etc. can be produced.
  • compound (X) is dissolved in a suitable solvent (hydrous methanol, hydrated ethanol).
  • a suitable solvent hydroxide, sodium hydroxide, etc. for about 1 to 100 hours, and about 1 to 12 hours to obtain a carboxylic acid compound.
  • N-tert-butoxycarbonyl obtained by reacting this carboxylic acid compound with diphenylphosphoric azide in tert-butanol for about 1 to 24 hours in the presence of a base such as triethylamine in about 50 to 150 hours.
  • An amide compound can be obtained by reacting trifluoroacetic acid or ethyl acetate-based hydrochloric acid, etc. in a solvent suitable for the compound (such as dichloromethane or ethyl acetate) at about 0 to 50 for about 1 to 6 hours.
  • a topirolyl compound is produced.
  • a solvent such as acetic acid or the like
  • a base such as sodium acetate
  • the amine compound is dissolved in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, and toluene in the presence or absence of succinic anhydride, succinic acid dichloride, fumaric anhydride, phthalic acid dichloride, and the like, and a base such as triethylamine.
  • a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, and toluene
  • succinic anhydride succinic acid dichloride, fumaric anhydride, phthalic acid dichloride, and the like
  • a base such as triethylamine
  • the compound (vi ii) is dissolved in a suitable solvent (eg, ethanol, methanol, etc.), and (a) palladium-carbon is added and reacted under a hydrogen stream at about 15 to 25 for about 1 to 24 hours, or )
  • a suitable solvent eg, ethanol, methanol, etc.
  • Compound (ix) is prepared by adding a metal such as iron powder or tin powder and an acid such as hydrochloric acid, acetic acid and methanesulfonic acid to the above solution and reacting at about -10 to 100 for about 1 to 12 hours. can do.
  • R 1 represents an alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. When it is a heterocyclic group which may be possessed
  • Compound (ix) is dissolved in a suitable solvent that does not affect the reaction (eg, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.), and about 1 to about 10 equivalents of an organic or inorganic base (eg, triethylamine, potassium carbonate, carbonate)
  • a suitable solvent that does not affect the reaction
  • an organic or inorganic base eg, triethylamine, potassium carbonate, carbonate
  • Activated product of carboxylic acid (R'COX) X is a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Compound (e) is obtained by adding which leaving group R 1 has the same meaning as described above) and stirring at about 15 to about 150 for about 1 to about 24 hours.
  • Compound (e) can be prepared by reacting compound (ix) with a carboxylic acid compound (ITCOOH) in the presence of a base such as triethylamine, using a suitable condensing agent (eg, dicyclohexyl carpoimide, water-soluble carpoimide, It can also be produced by reacting triazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP).
  • a suitable condensing agent eg, dicyclohexyl carpoimide, water-soluble carpoimide, It can also be produced by reacting triazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP).
  • Compound (ix) is dissolved in a suitable solvent that does not affect the reaction (eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, pyridine, etc.), and about 1 to 10 equivalents of triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, etc.
  • a suitable solvent eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, pyridine, etc.
  • the compound (e) is reacted with about 1 to about 10 equivalents of isocyanate in the presence or absence of the base at about 15 to 100 for about 1 to 24 hours.
  • the compound (ix) a force Lupo sulfonyl diimidazole (New, New '- force Ruponirujiimi indazole; CDI) or phosgene (dimers and including trimer) by reacting the like, followed by Amin (R 6 R 7 NH) to give compound (e).
  • a force Lupo sulfonyl diimidazole New, New '- force Ruponirujiimi indazole; CDI
  • phosgene dimers and including trimer
  • compound (e) is obtained by combining compound (ix) with a chloroformate compound (eg, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate). , Etc.) and then an amine (R 6 R 7 NH).
  • a chloroformate compound eg, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate. , Etc.
  • the amount of the lipoeldiimidazole or phosgene used is about 1 to 3 mol per 1 mol of the compound (ix).
  • This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent examples include ethers (eg, ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetate) And halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.).
  • ethers eg, ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetate
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane, etc.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150: preferably at room temperature (about 15 to about 25 ° C).
  • the reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
  • This reaction is performed, if necessary, in the presence of a base.
  • base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • the amount of the “base” to be used is about 2-20 mol, preferably about 2-12 mol, per 1 mol of compound (ix).
  • the subsequent reaction conditions with amine may be the same as those for reacting compound (ix) with carbonyldiimidazole or phosgene.
  • the amount of the amine to be used is about 2-20 mol, preferably about 5-12 mol, per 1 mol of compound (ix).
  • the reaction temperature is usually about 0-150 ° C, preferably at room temperature (about 15-25).
  • the reaction time is usually about 1 to 6 hours.
  • heplonyldiimidazole or phosgene and amamine may be simultaneously reacted with the compound (ix).
  • X ' is a leaving group such as a halogen atom
  • R' a is _ 6 alkyl group, and other symbols are the same significance as described above]
  • the compound represented by the formula (xv) or a salt thereof is reacted with a 2-aminovirol derivative (xi) or a salt thereof and an acrylic acid derivative (xii) such as an ethoxymethylene carboxylic acid derivative. It is produced by reacting with L (R is as defined above, and L is a leaving group such as halogen).
  • the compound represented by the formula (xv) or a salt thereof is subjected to nitration ((xv) ⁇ (xvi)) and the conversion of a methyl group in the same manner as in the method for producing the compound represented by the formula (e).
  • the conversion ((xvi) ⁇ (xvii)), the amination ((xvii) ⁇ (xviii)) and the conversion of the amino group ((xviii) ⁇ (c)) allow the compound to be represented by the formula (I) of the present invention. Out of the compounds, compound (c) can be produced.
  • the acrylic acid derivative (xii) is used in an amount of 1 to 3 mol per 1 mol of the compound (xi) or a salt thereof.
  • the reaction is performed without solvent or in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • suitable solvent include ethers such as ethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; benzene; Aromatic hydrocarbons such as toluene, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • This reaction may be performed in the presence of a base.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, thallium hydroxide, or an organic base such as triethylamine is used.
  • the reaction temperature is about 0-150, preferably about 15-25.
  • the reaction time is about 1 to 12 hours.
  • the adduct (xiv) of the 2-aminopyrrolidine derivative (xi) or a salt thereof with the acrylic acid compound (xii) is isolated once, An operation of reacting compound RL in a suitable solvent that does not adversely affect the reaction may be added.
  • the suitable solvent for example, polyphosphoric acid (PPA), polyphosphate ester (PPE), diphenyl ether and the like are used.
  • a compound represented by the formula (c) or a salt thereof is produced by a method similar to the method for producing the compound represented by the formula (e) or a salt thereof. can do.
  • compound (xvi) is produced from compound (XV) in the same manner as in producing compound (vi) from compound (V).
  • Compound (xviii) is produced from compound (xvii) in the same manner as in producing compound (ix) from compound (viii).
  • Compound (c) is produced from compound (xviii) in the same manner as in producing compound (e) from compound (ix).
  • Compounds (i) to (xviii) shown in the above-mentioned production method may form a salt, and the salt is the same as the salt of compound (I) described later.
  • Compounds (i) to (xviii) may be hydrates.
  • Compounds (i) to (xviii) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary, after the reaction.
  • the protecting group of Amino groups for example optionally substituted C, - 6 alkyl - Cal Boniru (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, phenylene Rukaruponiru, _ 6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxy Carbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl (eg, benzoxycarbonyl, etc.).
  • Aralkyloxy-carbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • trityl phthaloyl and the like are used.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C, _ 6 alkyl - Karuponiru e.g., Asechiru, propionyl, etc. Puchiriru
  • the number of groups is about one to three.
  • carboxyl-protecting group examples include, for example, optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like.
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), _ 6 alkyl - carbonyl (for example example, Asechiru, propionyl, etc. Puchiriru), formyl, nitro group is found using, substituted
  • the number of groups is about one to three.
  • the protective group for hydroxy group for example may have a substituent group C, ⁇ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.), phenyl, C 7 _ IQ Ararukiru (e.g. , Benzyl, etc.), C l-6 alkyl-propionyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C 7 _ 1 () aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), vilanyl , Furanyl, silyl and the like are used.
  • C ⁇ alkyl
  • phenyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.
  • phenyl C 7 _ IQ
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), - 6 alkyl, Fuweniru, C 7 -,. Aralkyl and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for introducing and removing a protecting group a known method or a method analogous thereto [for example, a method described in Protective Group's' In 'Organic' Chemistry (JFW McOmie et al., Plenum Press) is used.
  • the removal method include acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, and fluorazine.
  • a method of treating with enylhydrazine, sodium N-methyldithiol-bamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) of the present invention may form a salt.
  • a physiologically acceptable acid addition salt is preferable.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid) , Tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid
  • Tartaric acid maleic
  • an inorganic base eg, an alkali metal salt or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, and magnesium, or an ammonia
  • an organic base eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, etc.
  • physiological May be formed to form an acceptable salt.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the hydrate includes, for example, monohydrate, 1.5-hydrate and dihydrate.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by a conventional separation means such as, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • a conventional separation means such as, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound of the present invention when it is obtained in a free form, it can be converted to a salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or another salt by a method analogous thereto.
  • Compound (I) or a salt thereof may have an asymmetric carbon atom.
  • it can be separated into each optically active substance by ordinary optical resolution means.
  • Compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) has excellent GnRH antagonistic activity and low toxicity. Moreover, it has excellent oral absorption and long-lasting action, and is also excellent in stability and pharmacokinetics. Furthermore, the manufacturing method is simple. Therefore, the compound of the present invention suppresses secretion of gonadotropin in mammals (for example, humans, monkeys, pests, pomas, dogs, cats, pawns, rats, mice, etc.) by GnRH receptor antagonism. However, by controlling the concentration of sex hormones in the blood, it can be used safely for the prevention and treatment of male or female hormone-dependent diseases and diseases caused by excess of these hormones.
  • the compound of the present invention may be used for sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), bone metastasis of sex hormone-dependent cancer, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis. , Uterine fibromas, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, multilocular ovarian syndrome, polycystic ovary syndrome, acne, baldness, Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, Alzheimer's disease It is useful for the prevention and / or treatment of sex hormone-dependent diseases such as senile dementia and mixed forms thereof.
  • sex hormone-dependent cancer eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • bone metastasis of sex hormone-dependent cancer eg., benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endo
  • the compounds of the present invention are also useful for regulating reproduction in males and females (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.).
  • the compounds of the present invention can further be used as contraceptives for men and women and as ovulation inducers for women.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of infertility by utilizing the recovery of hormone secretion after drug withdrawal. It can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for GnRH-sensitive benign or malignant tumors that are sex hormone independent.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for irritable bowel syndrome and a preventive agent for postoperative recurrence of sex hormone-dependent cancer (prostate cancer postoperative recurrence preventive agent, breast cancer or ovarian cancer recurrence before and after menopause). It can also be used as a prophylactic agent, particularly preferably as a preventive agent for recurrence after breast cancer or ovarian cancer surgery before menopause.
  • the compound of the present invention is useful in the field of animal husbandry for regulating estrus in animals, improving meat quality for meat, and promoting animal growth.
  • the compound of the present invention also promotes spawning of fish. It is also useful as an enhancer.
  • the compound of the present invention can be used to suppress a transient increase in blood testosterone concentration (flare phenomenon) observed when a GnRH superagonist such as leuprorelin acetate is administered.
  • the compounds of the present invention include leuprorelin acetate, gonadrelin, buserelin, triptrelin, triptrelin, goserelin, nafarelin, histrelin, destrelin, and destrelin. It can be used in combination with GnRH super agonists (preferably reuprorelin acetate) such as Meterelin) and Lecirelin.
  • the compound of the present invention is a steroidal or non-steroidal anti-androgen or anti-estrogen, a chemotherapeutic agent, a peptide GnRH antagonist, a hyperreductase inhibitor, an ⁇ -receptor inhibitor, Aroma Yuichi At least one drug such as a zease inhibitor, 17 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, an adrenal androgen production inhibitor, a phosphatase inhibitor, a hormonal therapy agent, a drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor It is also effective to use together.
  • chemotherapeutic agent examples include Ifosfamide, Adriamycin, Peplomycin, Cisplatin, Cyclophosphamide, 5-FU, UFT, Trexate (Methotrexate), Mitomycin C (Mitomycin 0), Mitoxantrone (Mitoxantrone) and the like.
  • peptide GnRH antagonist examples include parenterally administered peptide GnRH antagonists such as Cetrorelix, Ganirelix, and Abarelix.
  • adrenal androgen production inhibitor such as the rear one peptidase (C 17. 2 () -lyase ) inhibitors and the like.
  • Examples of the "phosphorase inhibitor” include tyrosine phosphorylase.
  • the “hormone therapy agent” includes an antiestrogen agent, a progestin agent (eg, MPA, etc.), androgen, estrogen, antiandrogen and the like.
  • the “cell growth factors” may be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide having a molecular weight of 20,000 or less, and has a low concentration due to binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • Insulin or a substance having substantially the same activity as it (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.)
  • FGF fibroblast growth factor
  • Other cell growth factors e.g., CSF (colony), substances having the same activity (e.g., aFGF, bFGF, KGF (Kerat inocyte Growth Factor), HGF (Hepatocyte Growth Factor), FGF-10, etc.) stimulating f actor), EP0 (erythropoiet in), IL-2 (interleu kin-2), NGF (nerve growth factor) 3 ⁇
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-described cell growth factor, and specifically, EGF receptor, Halledalin receptor (HER2), insulin receptor-1, insulin receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • EGF receptor EGF receptor
  • Halledalin receptor HER2
  • insulin receptor-1 insulin receptor-2
  • IGF receptor IGF receptor
  • FGF receptor-1 FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor include Herceptin (HER2 receptor antibody).
  • Examples of the drug that inhibits the action of the above-mentioned cell growth factor or its receptor include harpimycin and PD153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)).
  • HER2 inhibitors are also examples of agents that inhibit the action of cell growth factor or its receptor.
  • HER2 inhibitors include antibodies, low molecular weight compounds (synthetic compounds, natural products), antisense, HER2 ligand, haredalin or their structures if they inhibit HER2 activity (eg, phosphorylation activity). Modified or modified Any of the above may be used. It may also be a substance that inhibits HER2 activity by inhibiting HER2 receptor (eg, HER2 receptor antibody).
  • Examples of the low molecular weight compound having HER2 inhibitory activity include the compound described in WO98 / 03505, specifically, tri- [3- [4- [2-((E) -2-phenylethenyl) -4-] Oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -1,2,4-triazole.
  • GnRH superagonists for benign prostatic hyperplasia, GnRH superagonists, antiandrogens, antiestrogens, peptide GnRH antagonists, ⁇ -reductase inhibitors, ⁇ -receptor inhibitors, aromasease inhibitors, 17 ) Combinations of agents such as 3-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors and phosphorylase inhibitors with the compounds of the present invention.
  • GnRH super agonists for prostate cancer, GnRH super agonists, antiandrogens, antiestrogens, chemotherapeutics [eg, ifosfamide, UFT, adriamycin, peplomycin, cisplatin ) Etc.), peptidic GnRH antagonists, aromatase inhibitors, 17-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormonal therapies [eg, estrogen drugs (eg, DSB, EMP, etc.), anti-androgens (eg, CMA, etc.), and agents that inhibit the action of cell growth factor or its receptor, and the like, in combination with the compound of the present invention.
  • chemotherapeutics eg, ifosfamide, UFT, adriamycin, peplomycin, cisplatin ) Etc.
  • peptidic GnRH antagonists eg, aromatase inhibitor
  • GnRH super-agonists for breast cancer, GnRH super-agonists, anti-estrogens, chemotherapeutics [eg, Cyclophosphamide, 5-FU, UFT, Methotrexate, Adriamycin ), Mitomycin C (Mitomyc in C), mitoxantrone, etc.), peptide GnRH antagonist, aroma inhibitor, adrenal androgen production inhibitor, phosphorylase inhibitor, hormone therapy Agents (eg, anti-estrogenic agents (eg, Tamoxifen, etc.), luteinizing hormone agents (eg, MPA, etc.), androgens, estrogens, etc.), drugs that inhibit the action of cell growth factors or their receptors, etc. Combinations with the compounds of the present invention are mentioned.
  • chemotherapeutics eg, Cyclophosphamide, 5-FU, UFT, Methotrexate, Adriamycin ), Mitomycin C (Mitomyc in C), mitoxantrone, etc.
  • the compound of the present invention is used as a prophylactic and / or therapeutic agent for the above-mentioned diseases.
  • it when used in the livestock or fisheries field, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se, and can be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, usually in the form of tablets and capsules. It is orally administered as a solid preparation such as granules and powders, or parenterally as an injection, suppository or sublingual tablet intravenously, subcutaneously or intramuscularly. It may also be administered sublingually, subcutaneously, intramuscularly, etc. as a sustained release formulation such as sublingual tablets and microcapsules.
  • the daily dose varies depending on the severity of symptoms; age, sex, body weight, and sensitivity difference of administration; timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • sex hormone-dependent cancers eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • benign prostatic hyperplasia e.g., prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • the mammal 11 1 ⁇ body weight is about 0.01-1100 11 ⁇ , preferably about 0.02-20 11 ⁇ , more preferably 0.1-10mg, most preferably 0.5-10mg.
  • the dosage for use in the livestock or fisheries field is the same as described above, but about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.1 to 10 mg per kg body weight of the target organism, usually 1 to 3 times a day. Administer in divided doses.
  • the content of compound (I) in the medicament of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as drug substances are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and solvents in liquid preparations It is formulated as a solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • Preferable examples of the above-mentioned excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the above binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxy Mouth pill cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include, for example, starch, potassium oxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, and carboxymethylsunichinatium.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. .
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • a suspending agent a solubilizing agent, a stabilizing agent, an isotonic agent, a preservative and the like can be added to give an intravenous, subcutaneous or intramuscular injection by a method known per se.
  • a freeze-dried product can be obtained by a method known per se.
  • the compound of the present invention is administered to a human, for example, the compound itself or an appropriate drug It can be safely orally or parenterally administered as a medicament by mixing with a physiologically acceptable carrier, excipient, or diluent.
  • the above-mentioned medicines include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), parenteral preparations (eg, injections, infusions, external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, etc.), Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) and the like.
  • oral preparations eg, powders, granules, capsules, tablets
  • parenteral preparations eg, injections, infusions, external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, etc.)
  • Suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound of the present invention contains a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), a preservative (eg, methyl paraben, propyl) Aqueous injections with parabens, benzyl alcohol, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), or vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc. It can be dissolved, suspended or emulsified into an oily injection to give an injection.
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals)
  • polyethylene glycol carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc
  • the compound of the present invention can be prepared according to a method known per se, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (eg, starch, etc.) , Gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) and compression-molded.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • a binder eg, starch, etc.
  • Gum arabic carboxymethylcellulose
  • polyvinylpyrrolidone hydroxypropylcellulose
  • lubricants eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000,
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethyleneglycol, Tween 80, Pull Mic F68, cellulose acetate phthalate, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate. , Hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid, acrylic acid Polymerization) and dyes (eg, red iron oxide, titanium dioxide, etc.) are used.
  • an intermediate phase may be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases.
  • the compound of the present invention can be converted into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the compound of the present invention may be used as it is or as an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivative, acrylic) (Acid polymer, etc.) are added and mixed to form a powdery composition.
  • the liquid form should be an oily or aqueous suspension almost as in the case of injections.
  • the semi-solid gel is preferably an aqueous or oily gel or an ointment.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.
  • the compound of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, Witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel) , Germany) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • aqueous base examples include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Room temperature indicates a range of about 15 to 25, but is not particularly limited.
  • 2-Amino-4-hydroxypyrimidine (25.0 g, 225 mmol) is suspended in acetic acid (220 ml), and a solution of bromine (12.2 ml) in acetic acid (20 ml) is added at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with ether, and dried to give white powder crystals (59.9 g, 983 ⁇ 4).
  • the pyrimidine compound (15.0 g, 55.37 mmol) obtained in Reference Example 1 and lithium carbonate (22.96 g, 166.10 mmol) were suspended in dimethylformamide (200 ml), and 2-bromopropiophenone (16.85 ml, 110.73) was suspended. mmol) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 17 hours, partition between water (1000 ml) and chloroform (1000 ml), extract the aqueous layer with chloroform, combine the organic layers, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on silica gel to give a pale yellow solid (9.9 g), which is recrystallized from ethyl acetate and hexane to give pale yellow crystals (6.9 g, 37 g).
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 ml), added with chloroform (50 ml), and filtered through celite.
  • the aqueous layer is extracted with chloroform (50 ml), and the combined organic layers are washed with saturated saline (100 ml), dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash column chromatography to give a pale yellow amorphous solid (60 mg, 63 mg).
  • reaction mixture is added to a saturated aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml), and the mixture is extracted with chloroform (100 ml). The extract is washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash column chromatography to give a yellow amorphous material (0.18 g). This yellow non-crystalline substance (0.15 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (5 ml) and dichloromethane (2 ml), and iron powder (95 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) were added under ice-cooling. Stir at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was partitioned between a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) and chloroform (50 ml), the aqueous layer was extracted with chloroform (50 ml), and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a crude yellow product. Purification of this by flash column chromatography yields a white amorphous substance (100 mg, 89 mg).
  • Floating human GnRH receptor-expressing CH0 cells was prepared by the method described in European Patent Publication EP-0678577A (10 9) in 5 mM EDTA (Echirenjiamin tetraacetic acid) phosphate-buffered saline supplemented with (PBS-EDTA) And centrifuged at lOOXg for 5 minutes. Cell homogenate buffer foremost cells Peretsuto (10mMNaHC0 3, 5mM EDTA, pH7.5 ) was added 10 ml, and homogenate Ichiboku using Polytron homogenizer scratch.
  • EP-0678577A European Patent Publication EP-0678577A
  • the mixture was centrifuged at 400Xg for 15 minutes, and the supernatant was collected in an ultracentrifuge tube and centrifuged at 100, OOOXg for 1 hour to obtain a membrane fraction precipitate.
  • the precipitate was washed with 2 ml of Atsushi buffer (25 mM Tris-HC1, ImM EDTA, 0.
  • BSA serum albumin
  • PMSF phenyl methanesulfonyl-fluoride
  • lg / ml pusutin 20 g / ml leptin
  • lOO / ig / ml phosphoramidone 0.03% sodium azide, PH7.5
  • the membrane fraction recovered as a precipitate was resuspended in 20 ml of Assay buffer, aliquoted, stored at -80, and thawed each time it was used.
  • the human membrane fraction prepared in the above section (2) was diluted with Atsushi buffer to make 200 g / ml and dispensed into tubes in 188 l portions.
  • Compound 21 in 2 ⁇ dissolved in 60% DMS0 (dimethyl sulfoxide) and 125 1-leuprorelin 101 in 38 ⁇ were added simultaneously.
  • a reaction solution was prepared by adding 60% of DMS021 and 38 ⁇ of 125 1-leuprorelin 101.
  • Riyupurorerin 2 1 100 Micromax dissolved in 60% DMS0 the reaction solution was added with 125 l Riyupurorerin 10 1 38 ⁇ was also prepared at the same time.
  • the reaction was performed at 25 ° C for 60 minutes. After the reaction, the reaction liquid was subjected to suction filtration using a Whatman glass filter (GF-F) treated with polyethyleneimine. After filtration, the radioactivity of 125 1-leuprorelin remaining on the filter paper was measured using an a counter.
  • G-F Whatman glass filter
  • IC 5 obtained by measuring the compound obtained in the above example as a test compound by the above measurement method. The values are shown in the table below.
  • Example 3 The compound (5 g) produced in Example 3 was dissolved in distilled water for injection to make a total volume of 100 ml. This solution was aseptically filtered using a 0.22 m membrane filter Yuichi (manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd. or Sartorius), and dispensed in 2 ml portions into washed and sterilized vials. Lyophilize to produce a 100 mg / vial lyophilized injection.
  • Formulation Example 3 (1) 5 g of the compound produced in Example 3
  • (1), (3), (4), (5), (6), (7) and (8) are suspended or dissolved in purified water, coated on the core particles of (2) and finely divided. Make grains.
  • the fine granules are coated with (9) to (11) to form coated fine granules, and mixed with (12) to produce 500 g of fine granules 1% of the compound obtained in Example 3. . Divide this by 500 mg.
  • the compounds of the present invention have excellent gonadotropin releasing hormone antagonism. Furthermore, it has good oral absorption, and is excellent in stability and pharmacokinetics. It is also low in toxicity and excellent in safety. Therefore, it can be used, for example, as a prophylactic or therapeutic agent for hormone-dependent diseases.
  • sex hormone dependent cancer eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • benign prostatic hyperplasia e.g., prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • benign prostatic hyperplasia e.g., benign prostatic hyperplasia
  • uterine fibroids e.g., endometriosis
  • precocious puberty e.g.
  • amenorrhea syndrome eg, a prophylactic or therapeutic agent for multilocular ovarian syndrome, Nikipi, etc.
  • pregnancy regulator eg, contraceptive
  • infertility treatment eg., menstrual regulator
  • in animal husbandry e.g, Control of estrus, improvement of meat quality, regulation of animal growth, fisheries It is also effective as a spawning promoter for fish.

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Description

明細書
含窒素複素環化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH(Gonadotropin releasing hormone))拮抗作用を示す含窒素複素環化合物、 その製造法およびそれを含有す る医薬に関する。 背景技術
下垂体前葉ホルモンの分泌は、 それぞれのホルモンの標的臓器から分泌され る末梢ホルモン及び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌 促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、 本明細書においては、 これらホルモン群 を視床下部ホルモンと総称する。 ）の調節を受けている。 現在までのところ、 視 床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH)あるいは 性腺刺激ホルモン放出ホルモン {GnRH(Gonadotropin releasing hormone) ：黄 体形成ホルモン放出ホルモン〔LH-RH (Luteinizing hormone releasing hormone)] とも呼ばれる } など 9種の存在が確認されている。
GnRH拮抗作用を有する化合物としては、 GnRHの誘導体である直鎖状ペプチド (米国特許第 5,140,009号， 米国特許 5,171, 835号）、 環状へキサペプチド誘導 体（米国特許第 4，659，691号）や 2環性ペプチド誘導体 〔ジャーナル'ォブ 'メデ イシナル'ケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry), 36巻， 3265-3273 頁， 1993年〕 などが知られている。 GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合 物としては、 PCT国際公開 W095/28405号公報、 W097/14697号公報、 W097/14682号 公報、 W099/33831号公報、 WO00/0G493号公報、 WO00/56739号公報、 W001/29044 号公報などに記載の化合物が挙げられる。
視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、 そのホルモン作用などを発現すると推定されており、 ヒトの場合も含めこれら に特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。 従って、 これら受容体に対 する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、 視床下部ホルモンの作用を 調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。 この結果として、 こ うした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待 することが出来る。
しかし、 ペプチド性の化合物は、 経口吸収性、 投与形態、 投与量、 薬剤の安 定性、 作用の持続性、 代謝に対する安定性などの多くの面で問題点が残されて いる。 ホルモン依存性の癌、 例えば前立腺癌、 子宮内膜症や思春期早発症など に優れた治療効果を有し、 しかも一過性の下垂体一性腺刺激作用（急性作用）を 起こさない経口性の GnRH拮抗薬、 特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されて いる。 発明の開示
本発明者らは、 種々の含窒素複素環誘導体を製造し、 その作用を検討したと ころ、 含窒素複素環化合物のあるものが、 優れた GnRH拮抗作用を有し、 医薬と して有用であることを見いだした 本発明者らは、 この知見に基づいて本発明 を完成した。
すなわち本発明は、
〔1〕 式
n
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aまたは Dはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒 素原子を、
Bは窒素原子または炭素原子を、 Rはハロゲノベンジル基を、
R1は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァラルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していて もよい複素環基または置換基を有していてもよいアミノ基を、 R2は置換基を有し ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を、 R3 は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を、 R4は式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 ァシル基、 エステル化またはアミド化され ていてもよい力ルポキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジァシルァミノ基を、 環 Eは R5以外にさらに置換基を有し ていてもよいベンゼン環を示す） で表される基または置換基を有していてもよ い複素環基を、 破線部分は単結合または二重結合を示す〕 で表される化合物 （以 下、 化合物（I)と略記することがある） またはその塩、
〔2〕 が
(1)水素原子、
(2) (i)ヒドロキシ、 （ii)Cwァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （ivKwァ ルコキシ-カルポニル、 ベンジルォキシカルポニル、 （,_4ァシル、 Cl-4アルキルお よび _3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 (v ^。アルコキシおよび (vi ^アルコキシ -Cwアルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい C1-6アルキル基、
(3) (i)ヒ.ドロキシ、 （ii)Cwァシルォキシ、 (iii)ベンゾィルォキシ、 (iv)Cト sァ ルコキシ-カルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,_4ァシル、 C卜 4アルキルお よび C,_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （vK^。アルコキシおよび (vi)C1-3アルコキシ - C1-3アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい (：7-12ァラルキル基、
(4) (i)ヒドロキシ、 （iOCwァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （iv ^ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,-4ァシル、 アルキルお よび (^_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （ν ,-,。アルコキシおよび (vi)C1-3アルコキシ - C,_3アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい (6_|2ァリール基、
(5) (i)ヒドロキシ、 （ii)C,-7ァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （iv) C,_6 アルコキシ -力ルポニル、 ベンジルォキシカルポニル、 ァシル、 （^_4アルキル および ( 3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよ ぃァミノ、 (v w。アルコキシおよび (vi)( 3アルコキシ アルコキシから選ば れる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 5ないし 7員の複素環基または
(6) -NR6R7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 C,-6アルキル基または C,-6アルコキシ基 を、 R7は水素原子または Cl-6アルキル基を示す) 、
R2が
(1) (i)ヒドロキシ、 (ii)C,-7ァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 (iv)C,.B7 ルコキシ-力ルポニル、 ベンジルォキシカルポニル、 _4ァシル、 C,_4アルキルお よび C,_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （v ^。アルコキシ、 （vi)C,_3アルコキシ アルコキシおよび (vii)5ま たは 6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C1-6アルキル基、
(2) (i)ヒドロキシ、 （ii)C,-7ァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （iv)Cい 6ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルポニル、 C,-4ァシル、 4アルキルお よび C卜 3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （vK^アルコキシおよび (vi ^アルコキシ -Cwアルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい (：7_|2ァラルキル基、
R3が
(1)水素原子または
(2) (i)ヒドロキシ、 （ii)Cwァシルォキシ、 （i i i)ベンゾィルォキシ、 （ , ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルポニル、 C,_4ァシル、 C,_4アルキルお よび 3アルキルスルホエルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （v)C1 。アルコキシおよび (vi wアルコキシ アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい アルキル基、
R4が（0 式
Figure imgf000007_0001
(式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 C,_6ァシル基、 カルボキシル基、 d_6ァ ルコキシ-カルポニル基、 力ルバモイル基、 N-モノ _6アルキル力ルバモイル基、 N，N-ジ C,_6アルキル力ルバモイル基、 ヒドロキシ基、 C,_6アルコキシ基、 チオール 基、 C1-6アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ C,_6アルキルアミノ基、 ジ Cl-6アルキル アミノ基、 モノ C卜 6ァシルァミノ基またはジ C,_6ァシルァミノ基を、 環 Eはさらに ハロゲン、 ヒドロキシ、 C1-6アルキルまたは ( 6アルコキシから選ばれる置換基を 有していてもよいベンゼン環を示す） で表される基、 （i i)ハロゲン、 アルキ ル、 ァシル、 カルボキシル、 C1-6アルコキシ -力ルポニル、 力ルバモイル、 N - モノ Cl-6アルキル力ルバモイル、 N，N-ジ C1-sアルキル力ルバモイル、 ヒドロキシ、 _6アルコキシ、 チオール、 アルキルチオ、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジ C,_6アルキルァミノ、 モノ C,_6ァシルァミノおよびジ C,_sァシルァミノから選ば れる置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環基または（i i i) (V6ァ ルキル、 C,_6ァシル、 カルポキシル、 （：卜6アルコキシ-カルポニル、 力ルバモイル、 N -モノ アルキル力ルバモイル、 N，N-ジ (：卜6アルキル力ルバモイル、ヒドロキシ、 アルコキシ、 チオール、 C,_6アルキルチオ、 ァミノ、 モノ —6アルキルァミノ、 ジ Cl-6アルキルアミノ、 モノ ァシルアミノおよびジ C1-6ァシルァミノから選ば れる置換基を有していてもよい 5または 6員の非芳香族複素環基である前記 〔1〕 記載の化合物、
〔3〕 Aが窒素原子である前記 〔1〕 記載の化合物、
〔4〕 Bが窒素原子である前記 〔1〕 記載の化合物、
〔5〕 Dが窒素原子である前記 〔1〕 記載の化合物、
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Rはハロゲノベンジル基を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有していても よいァリール基、 置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有してい てもよぃァミノ基を、 R2は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を 有していてもよいァラルキル基を、 R3は水素原子または置換基を有していてもよ いアルキル基を、 R4は式
Figure imgf000008_0002
(式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 ァシル基、 エステル化またはアミド化され ていてもよい力ルポキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジァシルァミノ基を、 環 Eは R5以外にさらに置換基を有し ていてもよいベンゼン環を示す） で表される基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す〕 で表される化合物またはその塩、
〔7〕 が
(1) 5ないし 7員の複素環基または
(2) -NR6R7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 Cl-6アルキル基または C,_6アルコキシ基 を、 R7は水素原子または _6アルキル基を示す） 、
R2が C7_12ァラルキル基、
R3が C,_6アルキル基、
R4が式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R5aは _6アルコキシ基を示す） で表される基または 5員の芳香族複素環 基である前記 〔6〕 記載の化合物、
〔8〕 5員の芳香族複素環基が含窒素複素環基である前記 〔7〕 記載の化合物、 〔9〕 5員の芳香族複素環基がピロリルである前記 〔7〕 記載の化合物、
〔 1 0〕 3- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -8- (2, 6-ジフルォロベンジ ル）- 5， 8-ジヒドロ- 2- {4- (3-フリルカルボニルアミノ）フエ二ル} - 6- (4-メトキ シフエ二ル）- 5-ォキソイミダゾ [1 , 2- a]ピリミジン、
3 -（N-ベンジル -N-メチルアミノメチル）- 8- (2， 6-ジフルォロベンジル） -5， 8-ジ ヒドロ- 2- {4- (ェチルアミノカルボニルァミノ）フエ二ル} - 6- (4-メトキシフエ ニル） -5-ォキソイミダゾ [1， 2- a]ピリミジン、
3 -（N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -8- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5, 8 -ジ ヒドロ- 2- {4- (メトキシァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル} -6- (4-メトキシフ ェニル） -5-ォキソイミダゾ [1， 2-a]ピリミジン、
3- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル） -8- (2， 6-ジフルォロベンジル） -5, 8-ジ ヒドロ- 2- {4- (ェチルァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル} -5-ォキソ -6- (卜ピロ リル）イミダゾ [1，2- a]ピリミジンまたはそれらの塩である前記 〔1〕 記載の化 合物、
〔1 1〕 前記 〔1〕 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔1 2〕 前記 〔1〕 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬、
〔1 3〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記 〔1 2〕記載の医薬、 〔1 4〕 性ホルモン依存性疾患の予防 ·治療剤である前記 〔1 2〕 記載の医薬、 〔1 5〕 性ホルモン依存性ガン、 性ホルモン依存性ガンの骨転移、 前立腺肥大 症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症 候群、 月経困難症、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群またはホルモン非依存性で GnRH感 受性である良性または悪性腫瘍の予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避妊薬、 排卵誘 発剤または性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記 〔 1 .2〕 記載の医 薬、
〔1 6〕 哺乳動物に対し、 前記 〔1〕 記載の化合物またはその塩の有効量を投 与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
〔1 7〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記 〔1〕 記 載の化合物またはその塩の使用などに関する。
Rで表されるハロゲノベンジル基とは、 例えば、 ベンゼン環上の置換可能な位 置をハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） でモノまたはジ置換された ベンジル基が挙げられる。 好ましくは、 2-フルォロベンジル、 2 , 6-ジフルォロ ベンジル、 2-クロ口- 6-フルォロベンジルなどが挙げられ、より好ましくは、 2, 6- ジフルォロベンジルが挙げられる。
R1で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 のアルキル基とは、 例 えば、 （：卜6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 卜メチルプロピル、 n-へキシル、 イソへキシル、 1，卜ジメチル ブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルプロピル、 2 -ェチルブチルなど） などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の置換基としては、 例えば、 （i ) ヒドロキシ、 （i i ) C,_ 7ァシルォキシ（例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシなど） 、 （i i i)ベンゾィルォキシ、 （iv ^アルコキシ-カルポ二 ル （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボ二 ルなど） 、 ベンジルォキシカルポニル、 （：卜 4ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 C,_4アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec-ブチル、 t er t-ブチルなど） および _3アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニルなど） から選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよいァミノ、 （V) CH。アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s ec-ブトキシ、 t er t-ブトキシ、 ペントキシ、 へキシロキシ、 へプチ口キシ、 ォクチロキシなど） 、 （v i ) C,_3アル コキシ -( 3アルコキシ （例えば、 メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プロボ キシメ卜キシ、 イソプロボキシメ卜キシ、 1 -メトキシエトキシ、 1 -ェ卜キシェ トキシ、 卜プロポキシエトキシ、 1 -イソプロポキシエトキシ、 2-メトキシエト キシ、 2-エトキシエトキシ、 2-プロポキシエトキシ、 2-イソプロポキシェ卜キ シ、 3-メトキシプロボキシ、 3-エトキシプロポキシ、 3-プロポキシプロポキシ など） などが挙げられる。 これら置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個有し ていてもよい。
R1で表される「置換基を有していてもよいァラルキル基」のァラルキル基とは、 例えば、（：7_12ァラルキル基（例えば、ベンジル、 フエネチル、 卜ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 卜ナフチルェチル、 2-ナフチルェチルなど） などが挙げら れる。
該 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の置換基としては、 「置換基 を有していてもよいアルキル基」 の置換基と同様のものが同個数挙げられる。
R1で表される 「置換基を有していてもよいァリール基」 のァリール基とは、 例 えば、 （；6_12ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよいァリール基」 の置換基としては、 「置換基を 有していてもよいアルキル基」 の置換基と同様のものが同個数挙げられる。
R1で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基とは、例えば、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 7員複素環基などが挙げられる。
該複素環基の具体例としては、 .例えば、 （1 )チェニル、 フリル、 ピロリル、 ピ 口リニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 イミダゾ リニル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2， 4 -ォキサジァゾリル、 1 , 3, 4- ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2, 4-チアジアゾリル、 1 , 2, 3-チアジアゾリ ル、 1， 2, 5 -チアジアゾリル、 1， 2, 3-トリァゾリル、 1， 2， 4-トリァゾリル、 トリ アジニル、 トリァゾリジニル、 1H-または 2H-テトラゾリルなどの炭素原子以外 に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含 む 5員複素環基；（2)ピリジル、 ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、 卜リアジニル、 ピロリジニル、 ピベリジエル、 ピラニル、 チォビラニル、 1 , 4- ォキサジニル、 1， 4-チアジニル、 1， 3-チアジニル、 ピペラジニル、 トリアジ二 ル、 ォキソトリアジニル、 ピリダジニル、 ビラジニルなどの炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子、 窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員 複素環基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基としては、 「置換基を有 していてもよいアルキル基」 の置換基と同様のものが同個数挙げられる。
R1で表される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 とは、 例えば、 - NR6R7 (R6 は水素原子、ヒドロキシ、 （：卜6アルキル基または アルコキシ基を、 R7は水素原 子または C,_6アルキル基を示す） などが挙げられる。
R6および R7で表される アルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 n-ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 卜メチルプロピル、 n-へキシル、 イソ へキシル、 1 ,卜ジメチルブチル、 2， 2-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルプロピル、 2-ェチルブチルなどが挙げられる。
R6で表される C,_6アルコキシ基とは、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ、 ペントキシ、 へキシロキシなどが挙げられる。
R2で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 のアルキル基とは、 例 えば、 （ 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 卜メチルプロピル、 n-へキシル、 イソへキシル、 1，卜ジメチル プチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルブチル、 3, 3-ジメチルプロピル、 2 -ェチルブチルなど） などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の置換基としては、 例えば、 （i) ヒドロキシ、 （ii)Ci_7ァシルォキシ（例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシなど） 、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （iv)(V6アルコキシ-カルボ二 ル （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ二 ルなど） 、 ベンジルォキシカルポニル、 （ 4ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 C1-4アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなど） および C,_3アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニルなど） から選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよいァミノ、 （νΚ,-,。アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブ卜キシ、 ペントキシ、 へキシロキシ、 へプチ口キシ、 ォクチ口キシなど） 、 （νί)(^3ア レ コキシ -C,_3アルコキシ （例えば、 メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プロボ キシメ卜キシ、 イソプロボキシメトキシ、 1-メトキシェトキシ、 1-エトキシェ 卜キシ、 卜プロポキシエトキシ、 1-イソプロポキシエトキシ、 2-メトキシエト キシ、 2-エトキシエトキシ、 2-プロポキシエトキシ、 2-イソプロボキシェトキ シ、 3-メトキシプロボキシ、 3-エトキシプロポキシ、 3-プロポキシプロポキシ など） 、 （vii) 5または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロ リル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 イミダゾリニ ル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 1,2, 4-ォキサジァゾリル、 1,3, 4-ォ キサジァゾリル、 フラザニル、 1,2， 4-チアジアゾリル、 1， 2, 3-チアジアゾリル、 1,2, 5-チアジアゾリル、 1,2,3-トリァゾリル、 1,2,4-トリァゾリル、 トリアジ ニル、 トリアゾリジニル、 1H-または 2H-テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 トリアジニル、 ピラニル、 チォビラニル、 1,4 -才キサジニル、 1，4-チアジ ニル、 1,3-チアジニル、 トリアジニル、 ォキソトリアジニル、 ピリダジニル、 ピラジニルなど） などが挙げられる。 これら置換基を、 置換可能な位置に 1ない し 5個有していてもよい。
R2で表される 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 としては、 R1で表され る 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 と同様のものが挙げられる。 R3で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 R1で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同様のものが挙げられる。
R4は、
Figure imgf000014_0001
(式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 ァシル基、 エステル化またはアミド化され ていてもよい力ルポキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジァシルァミノ基を、 環 Eは R5以外にさらに置換基を有し ていてもよいベンゼン環を示す） で表される基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す。
R5で表されるアルキル基とは、 例えば、 （：卜6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t- ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1-メチルプロピル、 n -へ キシル、 イソへキシル、 1 ,卜ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3， 3-ジメ チルブチル、 3， 3-ジメチルプロピル、 2-ェチルブチルなど） などが挙げられる。
R5で表されるァシル基としては、例えば、 _4ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 プチリルなど） などが挙げられる。
R5で表されるエステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基と しては、例えば、 カルポキシル、 C,_6アルコキシ -力ルポニル基 （例えば、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ 力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 sec-ブトキシカルボニル、 ter t-ブトキシカ ルポニル、 ペントキシカルポニルなど） 、 力ルバモイル、 N-モノ C,_6アルキル力 ルバモイル （例えば、 N-メチルカルバモイル、 N-ェチルカルバモイル、 N-プロ ピル力ルバモイル、 N-イソプロピル力ルバモイル、 N-ブチルカルバモイル、 N-ter t -プチルカルバモイルなど） 、 ^ ジ(^6ァルキルカルバモィル （例えば、 Ν, Ν-ジメチルカルバモイル、 Ν，Ν-ジェチルカルバモイルなど） などが挙げられ る。
R5で表されるアルコキシ基としては、 例えば、 C,_6アルコキシ基 （例えば、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 sec -ブトキシ、 t er t-ブトキシ、 ペントキシ、 へキシロキシなど） などが挙げられる。
R5で表されるアルキルチオ基としては、例えば、 CI iアルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec- プチルチオ、 t er t-プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなど） などが挙げ られる。
R5で表されるモノアルキルアミノ基としては、 例えば、 モノ C,_6アルキルアミ ノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピル ァミノ、 プチルァミノ、 sec-プチルァミノ、 t er t-プチルァミノ、 ペンチルアミ ノ、 へキシルァミノなど） などが挙げられる。
R5で表されるジアルキルアミノ基としては、 例えば、 ジ C,_6アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジイソプロ ピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジ sec-プチルァミノ、 ジ t er t-プチルァミノなど） などが挙げられる。
R5で表されるモノァシルァミノ基としては、 例えば、 モノ _6ァシルァミノ基 (例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリル ァミノ、 イソプチリルァミノなど） などが挙げられる。
R5で表されるジァシルァミノ基としては、 例えば、 ジ ( 6ァシルァミノ基 （例 えば、 ジホルミルァミノ、 ジァセチルァミノなど） などが挙げられる。
環 Eがさらに有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ヒドロキシ、 （ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチ ル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t -ブ チル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 卜メチルプロピル、 n-へキ シル、 イソへキシル、 1 ,卜ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3， 3-ジメチ ルブチル、 3, 3-ジメチルプロピル、 2-ェチルブチルなど） 、 _6アルコキシ基（例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 sec-ブ トキシ、 ter卜ブトキシ、 ペントキシ、 へキシロキシなど） などが挙げられる。
R4で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、 5または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ォキサ ゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 イミダゾリニル、 イソォキ サゾリル、 イソチアゾリル、 1,2,4-ォキサジァゾリル、 1,3,4-ォキサジァゾリ ル、 フラザニル、 1， 2, 4-チアジアゾリル、 1,2, 3-チアジアゾリル、 1,2, 5 -チア ジァゾリル、 1,2, 3-トリァゾリル、 1,2， 4 -トリァゾリル、 トリアジニル、 トリ ァゾリジニル、 1H-または 2H-テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリァ ジニル、 ピラニル、 チォビラニル、 1,4 -才キサジニル、 1,4-チアジニル、 1，3- チアジニル、 トリアジニル、 ォキソトリアジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル など） 、 5または 6員の非芳香族複素環基 （例えば、 前記の芳香族複素環の一部 または全てが還元された複素環など） などが挙げられる。 なかでも、 5員の芳香 族複素環基が好ましく、 ピロリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル,、 イミダゾリニル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 1，2，4- ォキサジァゾリル、 1,3， 4-ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1,2, 4-チアジアゾ リル、 1,2， 3-チアジアゾリル、 1, 2, 5-チアジアゾリル、 1,2， 3-トリァゾリル、 1， 2， 4-トリァゾリル、 1H-または 2H-テトラゾリルなどの 5員の含窒素複素環基が 好ましい。 特にピロリルが好ましい。
R4で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の有していてもよい置換 基としては、 ハロゲン、 — 6アルキル、 ァシル、 カルポキシル、 _6アルコキ シ-カルボニル、 力ルバモイル、 N-モノ C1-6アルキル力ルバモイル、 Ν,Ν-ジ (：卜6ァ ルキルカルバモイル、ヒドロキシ、 C,-6アルコキシ、チオール、 C,_6アルキルチオ、 ァミノ、モノ Cl-6アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、モノ ァシルァミノ、 ジ C卜 6ァシルァミノなどが挙げられる。
R4で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の有していてもよい置換 基としての 「 _6アルキル」 、 「C,-6ァシル」 、 「(：ぃ6アルコキシ -力ルポエル」 、 「N-モノ (^_6アルキル力ルバモイル」、 「N,N-ジ Ci_6アルキル力ルバモイル」、 「(^_6 アルコキシ」 、 （"Cwアルキルチオ」 、 「モノ (^_6アルキルァミノ」 、 「ジ Cl-6ァ ルキルァミノ」 、 「モノ C卜 6ァシルァミノ」 および 「ジ ァシルァミノ」 とは、 R5で表される 「(； ,-6アルキル」 、 「(：卜6ァシル」 、 「Cl-6アルコキシ -カルボニル」 、
「N-モノ Cl-6アルキル力ルバモイル」、 「N, N-ジ _6アルキル力ルバモイル」、 「Cト 6 アルコキシ」 、 「C,_6アルキルチオ」 、 「モノ C1-6アルキルァミノ」 、 「ジ Cl-6ァ ルキルァミノ」 、 「モノ -6ァシルァミノ」 および 「ジ C1-6ァシルァミノ」 と同様 のものを示す。
としては 2-フルォロベンジル、 2， 6-ジフルォ口べンジルまたは 2-ク口口- 6 - フルォロベンジルが好ましい。
R1としては、 5ないし 7員の複素環基または- NR6R7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ 基、 _6アルキル基または C,_6アルコキシ基を、 R7は水素原子または ( 6アルキル 基を示す） が好ましい。
R2としては C7_12ァラルキル基が好ましい。
R3としては、 _6アルキル基が好ましい。
R4としては式
Figure imgf000017_0001
(式中、 R5aは 6アルコキシ基を示す） で表される基または 5員の含窒素芳香族 複素環基である場合が好ましい。
Aまたは Dは、 いずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子を示し、 Bは窒素原子 または炭素原子を示す。 従って、 化合物（I)で表される化合物としては、
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が挙げられ、好ましくは、 式（a)、 （c)、 （d)、 （e)または（f)で表される化合物である。 中でも好ましくは、 化合物 （I) において Bが窒素原子である化合物、 とりわけ式（c)または（e)で表 される化合物、 最も好ましくは式（e)で表される化合物が挙げられる。
なかでも、 化合物（I)中、 式
Figure imgf000019_0001
で表される化合物において、 Rが 2-フルォロベンジル、 2, 6-ジフルォロベンジル または 2-クロ口- 6-フルォロベンジル、 R1が 5ないし 7員の複素環基または- NR 7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基または C,_6アルコキシ基を、 R7は 水素原子または C卜 6アルキル基を示す) 、 R2が C7— 12ァラルキル基、 R3が Cい 6アルキ ル基、 R4が式
Figure imgf000019_0002
(式中、 R5aは C,_6アルコキシ基を示す） で表される基または 5員の含窒素芳香族 複素環基である場合が好ましい。
とりわけ化合物（I)中、 式
Figure imgf000019_0003
で表される化合物において、 Rが 2-フルォロベンジル、 2， 6-ジフルォ口べンジル または 2-クロ口- 6-フルォロベンジル、 R1が 5ないし 7員の複素環基または- NR 7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 C,_6アルキル基または C,_6アルコキシ基を、 R7は 水素原子または C,_6アルキル基を示す） 、 R2が C7-127ラルキル基、 R3が (卜6ァルキ ル基、 R4が式
Figure imgf000020_0001
(式中、 R5 C,_6アルコキシ基を示す） で表される基または 5員の含窒素芳香族 複素環基である場合が好ましい。
より具体的には、
3-( べンジル- メチルァミノメチル）-8-(2,6-ジフルォロべンジル）-5，8-ジ ヒドロ- 2-{4- (3-フリルカルポニルァミノ）フエ二ル}-6- (4-メ トキシフエ二 ル）- 5-ォキソイミダゾ [1, 2-a]ピリミジン、 3- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチ ル） -8- (2， 6-ジフルォロベンジル） -5, 8-ジヒドロ -2- {4- (ェチルァミノ力ルポ二 ルァミノ）フエニル卜 6- (4-メトキシフエニル） -5-ォキソイミダゾ [1， 2-a]ピリ ミジン、 3- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -8-(2，6-ジフルォロベンジ ル）- 5, 8-ジヒドロ- 2-{4- (メトキシァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル}- 6-(4- メトキシフエニル） -5-ォキソイミダゾ [1, 2-a]ピリミジンまたは 3-(N-ベンジル -N-メチルアミ ノメチル）-8-(2，6-ジフルォロべンジル）-5,8-ジヒ ド口 - 2-{4- (ェチルァミノカルボニルァミノ）フエ二ル}-5-ォキソ -6T (卜ピロリル） イミダゾ [1 , 2-a]ピリミジンまたはこれらの塩などが挙げられる。
本発明の化合物 （化合物（I)またはその塩） は， 以下の述べる方法およびそれ らに準ずる方法、 また公知の方法を行うことにより製造することができる。 例 えば、 前記式（e)および (c)で表される化合物の製造法を以下に示す。
式（e)で表される化合物またはその塩の製造法
Figure imgf000021_0001
( i x) (e)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕
2-アミノビリミジン誘導体（i i)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒 （例 えば、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン などのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 メタノール、 エタノール などのアルコール類、 ジクロロメタン、 アセトンなど） に溶解させ、 等量から 小過剰 （約 1〜3モル） のひ-八ロケトン誘導体（i)を加え、 約- 10〜40°Cで約 1〜 24時間撹拌して閉環誘導体（i i i)とする。 これを適当な溶媒 （例、 酢酸など） に 加え、 約 0〜100°Cで適当な金属 （例、 亜鉛末） を攪拌しながら加え、 縮合誘導 体（iv)を製造する。 該ァミノピリミジン誘導体（i i)は、 公知 （例えば、 ジャー ナル ·ォブ ·インディアン .ケミカル · ソサイァティ一、 1925年、 2巻、 6卜 70 頁などに記載） の方法により製造することができる。 該誘導体（iv)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒 （例、 ジメチルホルム アミド、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 アセトンなど） に溶解させ、 これに 1当量から小過剰 （約 1〜3モル） の塩基（例、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 水素化ナトリウムなど） および 1当量から過 剰量の化合物 R- L (Rは前記と同意義を、 Lはハロゲンなどの脱離基を示す） を加 え、 約 0〜80でで撹拌する。 反応温度としては、 好ましくは約 15〜25°C (約 20°C) である。 本反応の反応時間は、 約 1〜24時間である。 また、 本反応にはよう化力 リウム、 よう化ナトリウムなどの金属塩を加えてもよい。 このようにして、 目 的化合物（V)を製造することができる。
化合物 （V) を、 反応に影響を及ぼさない適当な溶媒 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸など） に溶解し、 約 1当量から約 10当量の硝酸を加え、 約- 10 〜150°Cで、 約 1〜24時間攪拌することにより、 あるいは、 濃硫酸中に溶解し約 1当量から小過剰の硝酸塩 （例、 硝酸ナトリウム、 硝酸カリウムなど） を加え、 約 0〜約 50 で、 約 1〜約 24時間攪拌することにより、 また、 硝酸と濃硫酸の混 合物である混酸によっても化合物（v i)またはその塩を製造することができる。 さらには、 無水酢酸と発煙硝酸から調製される硝酸ァセチルを用いても製造す ることができる。
化合物 (v i)を、 反応に影響を及ぼさない適当な溶媒 （例、 テトラヒドロフラ ン、 ジメトキシェタンなど） に溶解し、 約 1当量から約 20当量のアルカリ性水溶 液（例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどの水溶液） と約 1当量から少過剰（約 1〜約 3モル） の R4B (0H) 2 (R4は前記と同意義を示す） 、 0. 05当量から 0. 5当量のテ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム 〔（Ph3P) 4Pd〕 を加え、 約 15〜150°C で、 約 1〜24時間攪拌することにより、 化合物（v i i)またはその塩を製造するこ とができる。
化合物（v i i )を反応に悪影響を及ぼさない溶媒 （例、 四塩化炭素， クロ口ホル ム、 クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類） 中、 α， ひ' -ァゾビスイソブ チロニトリル（ΑΙΒΝ)存在下、 Ν-プロモコハク酸イミ ド（NBS)と約 30〜100°Cで約 0. 5〜6時間撹拌して、 イミダゾピリミジン環 3位にブロモメチル基を有する化合 物を得る。 さらに、 ほぼ当モル量の R2R3NH (R2および R3は前記と同意義を示す） とを反応させることにより本発明の化合物（v i i i)またはその塩が製造される。 該反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。 該適当な溶媒と しては、 例えば、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセタミドなどのアミド類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 エタノールなどのアルコール類、 ジメトキ シェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンなどのエーテ ル類、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、 アセトンなどのケトン類、 酢酸ェチルなどのエステル類などが用いられる。 本反応は、 求核性のない塩基 の存在下に行われる。 該塩基としては、 例えば、 三級の有機アミン （例、 トリ ェチルァミン， トリメチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモ ルホリンなど） が用いられる。 反応温度は、 通常約 10〜100°Cである。 反応時間 は、 約 1〜10時間である。 反応は、 撹拌下におこなうのが好ましい。 このように して、 化合物（v i i i)を製造することができる。
また、 化合物（v i i i)は W099/33831号公報記載の化合物（x)からも製造できる。
Figure imgf000023_0001
例えば、 化合物 ωから容易に誘導される 6位カルボン酸、 アルデヒド、 二トリ ル、 アミド、 チオアミド、 イミダート、 チォイミダートから公知の方法 （日本 化学会編：実験化学講座、 第 24巻、 有機合成 VIなど） により 2-ォキサゾリニル、 2-チアゾリル、 2-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 5-テ卜ラゾリルなどの複素 環化合物が製造できる。 また、 化合物（X)を加水分解して得られるカルボン酸に Cur t i us転位反応を適用してァミン化合物へ導き、 これを原料として卜ピロリル、 2, 5-ジォキソ -1-ピロリジニル、 1 , 3-ジォキソ -2-ィソインドリニルなどが製造 できる。 詳しくは、 化合物（X)を適当な溶媒 （含水メタノール、 含水エタノール 等） 中で水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどで約 0〜100 ：、 約 1〜12時間反 応させるとカルボン酸化合物が得られる。 このカルボン酸化合物とジフエ二ル りん酸アジドをトリエチルァミンなどの塩基存在下、 ter t-ブ夕ノール中約 50〜 150 、 約 1〜24時間反応させて得られる N- ter t-ブトキシカルポニル化合物に適 当な溶媒 （ジクロロメタン、 酢酸ェチルなど） 中、 トリフルォロ酢酸あるいは 酢酸ェチル性塩酸などを約 0〜50で、 約 1〜6時間作用させるとァミン化合物を得 ることが出来る。 このアミン化合物に、 酢酸などの溶媒中、 酢酸ナトリウムなど の塩基の存在下、 2, 5-ジメトキシテトラヒドロフランを約0〜100°<0、 約 1〜12時間 反応させると卜ピロリル化合物を製造することができる。また、ァミン化合物を、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 トルエンなどの溶媒中、 無水こはく酸、 こはく 酸ジクロリド、 フ夕ル酸無水物、 フタル酸ジクロリドなどとトリェチルァミンなど の塩基の存在下もしくは非存在下、 約 0〜150で、 約 1〜12時間反応させると 2，5- ジォキソ-卜ピロリジニルおよび 1， 3-ジォキソ -2-ィソィンドリニル化合物を製 造することができる。
化合物（vi i i)を適当な溶媒 （例、 エタノール， メタノールなど） に溶かし、 (a)パラジウム-炭素を加え、 約 15〜25 で約 1〜24時間水素気流下に反応させる か、 あるいは（b)上記の溶液に鉄粉末またはすず粉末などの金属および塩酸、 酢 酸、 メタンスルホン酸などの酸を加え、 約- 10〜100 で約 1〜12時間反応させる ことにより、 化合物（ix)を製造することができる。
化合物（e)の製造法
1)化合物（e)において、 R1が置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有 していてもよいァラルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基 を有していてもよい複素環基である場合
化合物（ix)を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタンなど） に溶解し、 約 1当量から約 10当量の有機あるいは無機塩 基 （例、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなど） と 1当量から 約 10当量のカルボン酸の活性化物（R'COX) (Xはハロゲン原子 （塩素、 臭素、 ヨウ 素など） あるいは活性エステルに含まれるフエノール、 4-ニトロフエノールな どの脱離基を、 R1は前記と同意義を示す） を加え、 約 15〜約 150 で、 約 1〜約 24 時間攪拌することにより、 化合物（e)を得る。
また、 化合物（e)は、 化合物（i x)とカルボン酸化合物（ITCOOH)をトリェチルァ. ミンなどの塩基の存在下、 適当な縮合剤 （例、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 水溶性カルポジイミド、 ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシトリピロリジノ ホスフォニゥム へキサフルォロホスフェート （PyBOP) など） を反応させて、 製造することも可能である。
2)化合物（e)において、 R1が置換基を有していてもよいアミノ基 （_NR 7 (R6およ び R7は前記と同意義を示す） ） である場合
化合物（ix)を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 ピリジンなど） に溶解し、 約 1当量から約 10 当量のトリェチルァミン、 Ν, Ν-ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在 下または非存在下、約 1当量から約 10当量のイソシアナ一卜と、約 15〜100 で、 約 1〜24時間反応させ、 化合物（e)を得る。
もしくは、 化合物（ix)と力ルポニルジイミダゾール （Ν, Ν' -力ルポニルジイミ ダゾール； CDI) またはホスゲン （二量体および三量体も含む） などとを反応さ せ、 次いでァミン（R6R7NH)を反応させ、 化合物（e)を得る。
また、 化合物（e)は、 化合物（i x)とクロ口ぎ酸エステル化合物 （例、 クロ口ぎ 酸 2, 2, 2-トリクロロェチル、 クロ口ぎ酸フエニル、 クロ口ぎ酸 4-ニトロフエ二 ルなど） などとを反応させて、 次いでァミン（R6R7NH)を反応させ得ることも可能 である。
化合物（i x)とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどとの反応におい て、 力ルポエルジイミダゾールまたはホスゲンなどの使用量は、 化合物（ix) lモ ルに対し、 それぞれ約 1〜3モルである。
本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、 例えば、 エーテル類 （例、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフランなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベン ゼン、 トルエンなど） 、 アミド類 （例、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ トアミ ドなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン など） などが用いられる。
反応温度は、 通常、 約 0〜約 150 ：、 好ましくは、 室温下 （約 15〜約 25°C) で ある。 反応時間は通常約 1〜約 36時間である。
本反応は、 必要に応じ、 塩基の存在下に行われる。
該 「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化夕 リウムなどの無機塩基、 あるいはトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基 が用いられる。
該 「塩基」 の使用量は、 化合物（ix) lモルに対し、 約 2モル〜 20モル、 好まし くは、 約 2モル〜 12モルである。
次いで行われるァミンとの反応条件は、 化合物（i x)とカルボニルジイミダゾ ールまたはホスゲンとを反応させる条件と同様に行えばよい。 ァミンの使用量 は、 化合物（i x) lモルに対し、 約 2〜20モル、 好ましくは、 約 5〜12モルである。 反応温度は、 通常、 約 0〜150°Cであり、 好ましくは室温下 （約 1 5〜25 ） であ る。 反応時間は、 通常約 1〜6時間である。
また、 力ルポニルジイミダゾールまたはホスゲンとァミンとは、 同時に化合 物（ix)と反応させてもよい。
式（c)で表される化合物またはその塩の製造法
Figure imgf000027_0001
(xv i i i) (c)
〔式中、 X' はハロゲン原子などの脱離基を、 R' は _6アルキル基を、 その他の 各記号は、 前記と同意義を示す〕
式（xv)で表される化合物またはその塩は、 2-アミノビロール系誘導体（xi)ま たはその塩とエトキシメチレンカルボン酸誘導体などのァクリル酸誘導体 (xii)とを反応させ、 次いで化合物 R- L (Rは前記と同意義を、 Lはハロゲンなど の脱離基を示す） と反応させることにより製造される。
さらに式（xv)で表される化合物またはその塩に対して、 式（e)で表される化合 物の製造法と同様にして、 ニトロ化 （（xv)→(xvi)) 、 メチル基の変換 （（xvi) →(xvii)) 、 アミノ化 （（xvii)→(xviii)) およびァミノ基の変換 （（xviii)→ (c)) を行うことにより本発明の式（I)で表される化合物のうち、 化合物（c)を製 造することができる。
本反応において化合物（xi)またはその塩 1モルに対し、 アクリル酸誘導体 (xii)を 1〜3モル用いる。 反応は無溶媒または反応に悪影響を及ぼさない適当な 溶媒中で行われる。 該適当な溶媒としては、 例えば、 ェチルエーテル、 ジォキ サン、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトァ ミ ド等のアミド類、 メタノール、エタノール等のアルコール類等が用いられる。 本反応は、 塩基の存在下に行われる場合もある。 該塩基としては、 例えば、 炭 酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化タリウムなどの無機塩基、 あるいはト リエチルァミンなどの有機塩基が用いられる。 反応温度は約 0〜150でであり、 約 15〜25 が好ましい。 反応時間は約 1〜12時間である。 目的とする縮合環化合 物を製造するためには、 2-ァミノピロ一ル系誘導体（xi)またはその塩とァクリ ル酸系化合物（xii)との付加体（xiv)を一度単離し、 これに化合物 R-Lを反応に悪 影響を及ぼさない適当な溶媒中で反応させる操作を追加してもよい。 該適当な 溶媒としては、 例えば、 ポリリン酸（PPA)、 ポリリン酸エステル（PPE)、 ジフエ ニルエーテル等が用いられる。
このようにして製造した化合物（XV)から、 式（e)で表される化合物またはその 塩の製造法と同様の方法を行うことにより、 式（c)で表される化合物またはその 塩を製造することができる。
すなわち、 化合物 (xvi)は、 化合物（V)から化合物 (vi)を製造する時と同様に して、 化合物（XV)から製造される。
化合物（xvi i)は、 化合物（vii)から化合物（viii)を製造する時と同様にして、 化合物（xvi)から製造される。
化合物（xvi i i)は、 化合物（vi i i)から化合物（ix)を製造する時と同様にして、 化合物（xvii)から製造される。
化合物（c)は、 化合物（ix)から化合物（e)を製造する時と同様にして、 化合物 (xviii)から製造される。
前記の製造法で示した、 化合物（i)〜(xviii)は塩を形成していてもよく、 その塩は 後述の化合物（I)の塩と同様のものが挙げられる。 また、 化合物（i)〜 (xviii)は水和 物であってもよい。化合物（i)〜 (xviii)は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製するこ とができる。 また、 前記各反応において、 原料化合物は、 置換基としてアミノ基、 カルボキシル 基、 ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ るような保護基が導入されたものであってもよぐ反応後に必要に応じて保護基を除 去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C, - 6アルキル-カル ボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエ二ルカルポニル、 _ 6アルコキシ-カルボニル （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 ter t-ブトキシカルポニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル （例えば、 ベンズォキ シカルボニルなど） 、 。ァラルキルォキシ -カルポニル （例えば、 ベンジルォキ シカルポニルなど） 、 トリチル、 フタロイルなどが用いられる。 これらの置換基とし ては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C, _ 6アルキル - カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ニトロ基などが用 いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t-ブチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン 原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 _ 6アルキル -カルボニル （例 えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ホルミル、 ニトロ基などが用いら れ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C, ^アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert-ブチルなど） 、 フエニル、 C7 _ I Qァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 Cl - 6アルキル-力ルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエニルォキシカルボニル、 C7 _ 1 ()ァラルキルォキシ-カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 ビラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン 原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 — 6アルキル、 フヱニル、 C7 - ,。 ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の導入および除去方法としては、 公知またはそれに準じる方法〔例え ば、 プロテクティブ ·グループス'イン'オーガニック 'ケミストリー（J. F. W. McOmi e ら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除去方法としては、 例えば 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N-メチルジチォ力ルバ ミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処 理する方法が用いられる。
このようにして得られる本発明の化合物（I)は、 塩を形成していてもよい。 該 塩としては、 生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩として は、 例えば無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸など） との塩、 あるいは有機酸 （例、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸など） との生理学的に許容される酸 付加塩などが用いられる。 さらに本発明の化合物（I)が- C00Hなどの酸性基を有 している場合は、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネ シゥムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、 アンモニアなど） また は有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへ キシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミンなど） と生理学的に許容され る塩を形成してもよい。
また、 化合物（I)またはその塩は、 水和物であってもよく、 非水和物であって もよい。 該水和物としては、 例えば、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物などが 挙げられる。
かくして得られる本発明の化合物（I)またはその塩は、 例えば再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製することができる。 かくして本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるい はそれに準じる方法によって塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合 には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体または、 他の 塩に変換することができる。
化合物（I)またはその塩が不斉炭素を有する場合もあるが、 光学活性体の混合 物 （ラセミ体） として得られた場合には、 通常の光学分割手段によりそれぞれ の光学活性体に分離することができる。
化合物（I)またはその塩（以下、 「本発明化合物」 と略記することもある） は、 優れた GnRH拮抗作用を有し、 毒性は低い。 しかも、 経口吸収性や作用持続性に 優れ、 また、 安定性や薬物動態の面でも優れている。 さらに、 製造法も簡便で ある。 従って、 本発明化合物は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 GnRH受容体拮抗作用に より性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、 血中の性ホルモン濃度を制御すること によって、 雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病およびこれらホルモ ンの過剰に起因する疾病などの予防および治療に安全に用い得る。
例えば、 本発明化合物は、 性ホルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン， 子宮ガ ン， 乳ガン， 下垂体腫瘍など） 、 性ホルモン依存性ガンの骨転移、 前立腺肥大 症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症 候群、 月経困難症、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルツハイマー病 （アルツハイマー病、 アルツハイマー型老年性痴呆症および それらの混合型） などの性ホルモン依存性疾患などの予防および （または） 治 療に有用である。また、本発明化合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、 妊娠調節剤， 月経周期調節剤など） にも有用である。 本発明化合物は、 さらに 男性および女性の避妊薬として、 また女性の排卵誘発剤として使用することが できる。 本発明化合物は、 その休薬後のホルモン分泌の回復を利用して、 不妊 症の治療に使用することができる。 また、 性ホルモン非依存性で GnRH感受性で ある良性または悪性腫瘍などの予防 ·治療剤としても用いることができる。 ま た、 本発明化合物は過敏性腸症候群の予防 ·治療剤および性ホルモン依存性ガ ン術後再発予防剤 （前立腺ガン術後再発予防剤、 閉経前および閉経後における 乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤など、 特に好ましくは閉経前における乳 ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤） としても用いることができる。
さらに、 本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、 食肉用の肉質 の改善や動物の成長促進にも有用である。 本発明化合物は、 また魚類の産卵促 進剤としても有用である。
本発明化合物は、 酢酸リュープロレリンなどの GnRH超作動薬の投与時に認め られる、 一過性の血中テストステロン濃度の上昇 （フレアー現象） を抑制する ために用いることができる。 本発明化合物は、 酢酸リュープロレリ ン (Leuprorel in) 、 ゴナドレリン （Gonadrelin) 、 ブセレリン （Buserelin) 、 トリプトレリン （Triptorelin) 、 ゴセレリン （Goserelin) 、 ナファレリン (Nafarelin) 、 ヒストレリン （Histrelin) 、 デスロレリン （Deslorelin) 、 メテレリン （Meterelin) 、 レシレリン （Lecirelin) などの GnRH超作動薬 （好 ましくは酢酸リユープロレリン） と併用して用いることができる。
また、 本発明化合物は、 ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲ ン剤または抗エストロゲン剤、 化学療法剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ひ-レダク ターゼ阻害薬、 α-受容体阻害薬、 ァロマ夕一ゼ阻害薬、 17^-ヒドロキシステ ロイド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害 薬、 ホルモン療法剤、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤な どの少なくとも一種と併用することも有効である。
該 「化学療法剤」 としては、 ィホスフアミド （Ifosfamide) 、 アドリアマイ シン (Adriamycin)、ぺフロマイシン (Peplomycin)、シスプラチン (Ci splat in)、 シクロフォスフアミ ド （Cyclophosphamide) 、 5- FU、 UFT、 メ トレキセート (Methotrexate) 、 マイ トマイシン C (Mitomycin 0 、 マイ トキサントロン (Mitoxantrone) などがあげられる。
該 「ペプチド性 GnRH拮抗薬」 としては、 セトロレリクス （Cetrorelix) 、 ガ 二レリクス （Ganirelix) 、 アバレリクス （Abarelix) などの非経口投与ぺプチ ド性 GnRH拮抗薬があげられる。
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」 としては、例えばリア一ゼ（C17.2()-lyase) 阻害薬などがあげられる。
該 「りん酸化酵素阻害薬」 としては、 例えばチロシンりん酸化酵素などがあ げられる。
該 「ホルモン療法剤」 としては、 抗エストロゲン剤、 黄体ホルモン剤 （例、 MPAなど） 、 アンドロゲン剤、 エストロゲン剤、 抗アンドロゲン剤などがあげら れる。
該 「細胞増殖因子 （growth factors) 」 とは、 細胞の増殖を促進する物質で あればどのようなものでもよく、 通常、 分子量が 20, 000以下のペプチドで、 受 容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 (l)EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する 物質 （例、 EGF、 ハレダリン （HER2リガンド） など） 、 （2)インシュリンまたは それと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシユリン、 IGF (insulin-like growth factor) -1、 IGF- 2など） 、 （3)FGF (fibroblast growth factor) また はそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、 aFGF、 bFGF、 KGF (Kerat inocyte Growth Factor) 、 HGF (Hepatocyte Growth Factor) 、 FGF- 10など） 、 （4)その 他の細胞増殖因子（例、 CSF (colony stimulating f actor)、 EP0 (erythropoiet in)、 IL-2 (interleukin-2) 、 NGF (nerve growth factor) ¾ PDGF (.platelet-derived growth factor) 、 TGF/3 (transforming growth factor /3 ) など） などがあげ られる。
該 「細胞増殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有す る受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、 ハレ ダリン受容体 （HER2) 、 インシュリン受容体- 1、 インシュリン受容体- 2、 IGF 受容体、 FGF受容体- 1または FGF受容体- 2などがあげられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、 ハーセプチン （HER2レセ プター抗体） などがあげられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、 例えば、 ハーピマイシン、 PD153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)) などがあげ られる。
また、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤として HER2阻害 剤もあげられる。 HER2阻害剤としては、 HER2の活性 （例、 リン酸化活性） を阻 害する物質であれば、 抗体、 低分子化合物 （合成化合物、 天然物） 、 アンチセ ンス、 HER2リガンド、 ハレダリンまたはこれらの構造を一部修飾、 改変したも のの何れであってもよい。 また、 HER2レセプ夕一を阻害することにより HER2活 性を阻害する物質 （例、 HER2レセプ夕一抗体） であってもよい。 HER2阻害作用 を有する低分子化合物としては、 例えば、 WO98/03505号に記載の化合物、 具体 的には卜 [3- [4- [2- ( (E) -2-フエ二ルェテニル） -4-ォキサゾリルメトキシ]フェ ニル]プロピル]- 1， 2 , 4-トリァゾールなどがあげられる。
前立腺肥大症に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗エストロゲ ン剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 α-レダクターゼ阻害薬、 α-受容体阻害薬、 ァ ロマ夕ーゼ阻害薬、 17)3-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アン ドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物との併 用が挙げられる。
前立腺癌に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗エストロゲン剤、 化学療法剤 〔例、 ィホスフアミ ド （Ifosfamide) 、 UFT、 アドリアマイシン (Adr iamycin) 、 ぺプロマイシン （Peplomycin) 、 シスプラチン （Cisplatin) など〕 、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17 -ヒドロキシステロ ィド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホルモン療法剤 〔例、 エストロゲン剤 （例、 DSB、 EMPなど） 、 抗アンドロゲン 剤 （例、 CMAなど） など〕 、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬 剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
乳癌に対しては、 GnRH超作動薬、 抗エストロゲン剤、 化学療法剤 〔例、 シク 口フォスフアミ ド （Cyclophosphamide) 、 5- FU、 UFT、 メ ト レキセ一 ト (Methotrexate)、アドリァマイシン（Adr iamycin)、マイトマイシン C (Mi tomyc in C) 、 マイトキサントロン （Mitoxantrone) など〕 、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ァ ロマ夕一ゼ阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホ ルモン療法剤 〔例、 抗エストロゲン剤 （例、 Tamoxifenなど） 、 黄体ホルモン剤 (例、 MPAなど） 、 アンドロゲン剤、 エストロゲン剤など〕 、 細胞増殖因子また はその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙 げられる。
本発明化合物を上記の疾病に対して予防および （または） 治療剤として、 ま たは畜産もしくは水産分野で使用する場合は、 自体公知の方法に従い、 経口投 与または非経口投与のいずれも可能であり、'薬学的に許容される担体と混合し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など固形製剤として経口投与されるか、 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射剤、 坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投 与される。 また、 舌下錠、 マイクロカプセルなどの徐放製剤として、 舌下、 皮 下および筋肉内などに投与してもよい。 一日の投与量は、 症状の程度；投与対 象の年齢、 性別、 体重、 感受性差；投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類などによって異なり、 特に限定されないが、 前述の性ホ ルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍など） 、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 思春期早発症などの治療に用いる場合 は、 通常、 哺乳動物1 1^体重ぁたり約0. 01〜100 11^、 好ましくは約0. 02〜20 11^、 更に好ましくは 0. 1〜10 mg、 最も好ましくは 0. 5〜10 mgを、 通常 1日 1〜4回に分 けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、 投与対象生 物 1 kg体重あたり約 0. 01〜30 mg、 好ましくは約 0. 1〜10 mgを、 通常一日 1〜3回 に分けて投与する。
化合物（I)の本発明の医薬中の含有量は、 組成物全体の約 0. 01ないし 100重量％ である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩 壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無 痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デン プン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 上記滑沢剤の好適 な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 力 ルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロス カルメロースナトリウム、 カルポキシメチルス夕一チナトリゥムなどが挙げら れる。 上記溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレ ングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 上 記溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 D-マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスアミ ノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン 酸ナトリウムなどが挙げられる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例えばス テアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノブ ロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノス テアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロー ス、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシ プロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 上記等張化剤の好 適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D-マンニトールなどが 挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸 塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 上記防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコー ル、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 上 記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げ られる。
本発明化合物に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤など を添加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすることができ る。 その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能であ る。 本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、 それ自体あるいは適宜の薬 理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医薬として経口的または 非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬としては、 経口剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤） 、 非経 口剤 〔例、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤など） 、 坐 剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） など〕 が挙げられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に より製造することができる。
本発明化合物は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 80 (アトラスパウダー社製、 米国） 、 HC060 (日光ケミカルズ製） ポリエチレングリコール、 カルボキシメチ ルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコールなど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウ ム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖など） などと共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレング リコールなどに溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とす ることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビ ニールピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6000など） など を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは 持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製 剤とすることができる。 そのコーティング剤としては、 例えばヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリオキシエチレングリコール、 ツイ一ン 80、 プル口ニック F68、 セルロースアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレート、 ヒドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネ ート、 オイ ドラギット （ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 · アクリル酸共 重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタンなど） などが用いられる。 腸 溶性製剤とする場合、 腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を固状、 半固状ま たは液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、 本発明化合物をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロースなど） 、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘 導体、 アクリル酸重合体など） などを添加、 混合して粉状の組成物とする。 上 記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤 とする。 半固状の塲合は、 水性または油性のゲル剤、 あるいは軟膏状のものが よい。 また、 これらはいずれも、 pH調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩 酸、 水酸化ナトリウムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を油性または 水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用 いる油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイ テプゾル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物 油 （例 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤と しては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル 基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 ァク リル酸重合体などが挙げられる。 以下に参考例、 実施例、 製剤例および試験例を挙げて、 本発明を更に具体的 に説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
- NMRスぺクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン GEMINI 200 (200MHz)型スペク トルメーター、 日本電子（JEOL) LAMBDA300 (300MHz)型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500 (500MHz)型スぺクト ルメーターで測定し、 全 δ値を ppmで示す。 」 は特記しない限り重量パーセ ントを示す。 ただし、 収率は mol/mo を示す'。 その他の、 本明細書中で記号は 以下の意味を示す。
シングレツ卜
ダブレツ卜 · トリプレツト
カルテツ卜
ダブルトリプレツ卜
マルチプレツト
幅広い
トリフルォロ酢酸
テトラヒドロフラン
メチル基
ェチル基
ベンゾトリアゾール -卜ィルォキシトリピロリジノホスフォニゥム へキサフルォロホスフエ一ト
室温とは、約 15〜25での範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。 実施例
参考例 1
2-ァミノ- 5-ブロモ -4-ヒドロキシピリミジン
C2-Amino-5-bromo-4-hydroxypyr imidine の製造
2-ァミノ- 4-ヒドロキシピリミジン （25.0 g, 225 mmol) を酢酸（220 ml)に懸 濁させ、 臭素（12.2 ml)の酢酸 （20 ml) 溶液を室温下で加える。 室温下 2時間攪 拌後、析出した結晶をろ取し、エーテルで洗浄し乾燥すると白色粉末結晶（59.9 g， 98¾)が得られる。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 7.97 (2Η, br), 8.08 (1H， s)， 9.0-10.5 (2H, br). 参考例 2 6 -ブロモ -5， 8-ジヒドロ- 3-メチル -5-ォキソ -8- (卜ォキソ -1-フエニル- 2-プロ ピル） -2-フエ二ルイミダゾ [1,2- a]ピリミジン
〔6 - Bromo - 5, 8-d ihydro-3-me thy l-5-oxo-8-(l -oxo-1 -phenyl -2-propyl) -2- phenyl imidazo LI, 2-aj yrimidine] の製造
参考例 1で得られるピリミジン化合物 （15.0 g, 55.37 mmol) と炭酸力リウ ム （22.96 g, 166.10 mmol) をジメチルホルムアミド（200 ml)に懸濁させ、 2- ブロモプロピオフエノン（16.85 ml, 110.73 mmol)を氷冷下加える。 室温下 17時 間攪拌後、 水（1000 ml)とクロ口ホルム（1000 ml)とに分配し、 水層をクロロホ ルムで抽出後、 有機層を合せ硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得ら れる残渣をシリカゲルで精製して淡黄色固体（9.9 g)を得、 酢酸ェチルエステル とへキサンから再結晶して淡黄色結晶 （6.9 g， 37¾) を得る。
mp 144 - 145で
Ή-NMR (CDC13) δ 1.76 (3Η, d)， 2.88 (3H, s), 6.81 (1H, q), 7.34 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.54 (2H, t)， 7.6-7.7 (3H, m), 8.15 (2H, d) .
参考例 3
6-ブロモ -5-ヒドロキシ- 3-メチル -2-フエ二ルイミダゾ [1,2- a]ピリミジン 〔6_Bromo - 5 - hydroxy - 3 - me thyト 2- phenyl imidazo [1, 2-a]pyrimidine] の製造 参考例 2で得られる化合物 （5.11 g, 11.71 mmol) の酢酸溶液 （150 mL) に 亜鉛粉末 （7.79 g) を加えて、 20分間 60 で加熱攪拌する。 反応混合物をセラ イ トろ過して亜鉛を除いたろ液をして得られる物質をクロ口ホルム（500 mL) に溶解させ、 水 （500 mL) で 2回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下濃縮する。 残渣を再結晶 （クロ口ホルム-へキサン） により精製し、 白色結晶 (2.85 g， 80¾) を得る。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.92 (3Η, s), 7.5-7.6 (5H, m), 7.84 (1H, s).
FAB-MS m/e 304.1 (MH+).
参考例 4
6 -ブロモ -8-(2， 6-ジフルォロベンジル） -5, 8-ジヒドロ- 3-メチル -5-ォキソ -2- フエ二ルイミダゾ [1， 2-a]ピリミジン 〔 6 - Bromo- 8 -（2， 6-di f luorobenzyl) -5, 8 - dihydro - 3 - methyト 5 - oxo - 2 - phenyl im idazotl, 2-a] pyr imidine] の製造
参考例 3で得られる化合物（500 mg, 1.64 mmol) の DMF (25 ml) 溶液に炭酸 カリウム （340 mg， 2.47 mmol) 、 2， 6-ジフルォ口べンジルクロリ ド （320 mg, 1.97 匪 ol) およびよう化カリウム （136 mg, 0.82 mmol) を加えて、 室温で 16 時間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮して得られる結晶性物質を、 クロロホ ルム （300 ml) と水 （300 ml) に分配する。 水層をクロ口ホルム （100 ml) で 抽出して、 あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去す ると茶白色結晶性粗生成物 （700 mg) が得られる。 これをフラッシュカラムク 口マトグラフィ一により精製すると白色結晶 （514 mg, 73¾) が得られる。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.89 (3Η, s), 5.47 (2H, s), 7.00 (2H, t)， 7.3-7.5 (4H, m), 7.6-7.7 (3H, m) .
参考例 5
6 -ブロモ -8_(2, 6-ジフルォロベンジル） -5， 8-ジヒドロ- 3-メチル -2- (4-二ト口 フエ二ル）- 5-ォキソィミダゾ [1， 2- a]ピリミジン
〔 6-Bromo-8-(2, 6 - di f luorobenzyl)- 5， 8-d i hydr ο-3-me t hy 1 -2- (4-n i t r opheny 1 j一 5-oxoimidazo[l, 2-a] pyr imidine) の製造
参考例 4で得られる化合物（500 mg, 1.16 mmol) の濃硫酸 （4 ml) 溶液に硝 酸ナトリウム （104 mg， 1.22 mmol)の 1M硫酸溶液を氷冷下滴下し 、 30分間氷冷 下攪拌する。 反応混合物を氷水 （150 ml) に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出する。 あわせた有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去する と茶黄色結晶性粗生成物 （590 mg) が得られる。 これをフラッシュカラムクロ マトグラフィ一により精製すると黄色結晶 （370 mg, 67¾) が得られる。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.95 (3Η, s), 5.46 (2H, s)， 7.00 (2H, t)， 7.3-7.5 (1H, m), 7.76 (1H, s)， 7.90 (2H, d) , 8.30 (2H, d) .
FAB-MS m/e 475.0 (MH+) .
参考例 6
8- (2， 6-ジフルォロベンジル） -5， 8-ジヒドロ- 6- (4-メトキシフエ二ル）- 3-メチ ル -2- (4-二トロフエニル） - 5-ォキソイミダゾ [1,2-a]ピリミジン
〔 8-(2, 6-Difluorobenzyl) - 5, 8-dihydro-6-(4-methoxyp enyl)-3-methyl-2-(4 -ni tropheny D-5-0X0 i mi dazo [1, 2-a] pyr imidine] の製造
参考例 5で f辱られる化合物（500 mg， 1.05 mmol)を、 アルゴン気流下脱気した 1,2-ジメトキシェタン（60 ml)溶液に加え、 さらに 4-メトキシフエニルほう酸 (176 mg, 1.16 mmol) ， 2N炭酸ナトリウム水溶液 （5 ml) 、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム （122 mg, 0.11 mmol) を加え 21時間加熱還流する。 反応混合物をクロ口ホルム （200 ml) と水 （100 ml) とに分配し、 水層をさら にクロ口ホルム （100 ml) で抽出する。 有機層を乾燥後、 減圧下濃縮して得ら れる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると橙色固体 (380 mg, 72 が得られる。 この橙色固体をクロ口ホルム-エーテルにより再結 晶し、 黄色結晶 （358 mg, 68¾) を得る。
即 240-241°C
■H-NMR (CDC13) δ： 2.99 (3Η, s), 3.84 (3H, s)， 5.48 (2H, s), 6.94-7.03 (4H, m), 7.3-7.4 (1H， m), 7.45 (2H， d)， 7.56 (1H, s), 7.92 (2H, d)， 8.31 (2H, d). 参考例 7
3- (N-ベンジル -N-メチルァミノメチル） -8- (2, 6-ジフルォ口ベンジル） -5, 8 -ジ ヒドロ _6-(4-メ トキシフエ二ル）- 2- (4-二ト口フエニル） -5-ォキソィミダゾ [1,2-a]ピリミジン
〔 3- (N-Benzy 1 -N-me t hy 1 am i nome t hy 1 ) -8- (2 , 6-di f luorobenzyl)-5, 8-dihydro- 6- (4-methoxyphenyl) -2- (4-n i toropheny 0-5-oxo imi dazo [1， 2-a] pyr imidine 〕 の製造
参考例 6で得られる化合物 （150 mg, 0.30 mmol) 、 N-ブロモスクシンイミ ド (56 mg, 0.31 mmol) および 2,2'-ァゾビス （イソブチロニトリル） （5 mg, 0.03 mmol) のクロ口ベンゼン （15 ml) 懸濁溶液を 1時間加熱還流すると、 透明茶色 溶液になる。 反応混合物を室温まで戻した後、 N-ェチルジイソプロピルアミン (75 mg, 0.60 mmol) および N-メチルベンジルァミン （43 mg, 0.36 mmol) を加 えて、室温で 3時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100 ml) とクロ口ホルム （100 ml) に分配する。 水層をクロ口ホルム （50 ml) で抽 出して、 あわせた有機層を飽和食塩水 （100 ml) で洗浄した後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去、 フラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 酢酸ェチル -n-へキサンより再結晶して黄色結晶 （112 mg, 60%) を 得る。
m 152-153°C
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.27 (3Η, s)， 3.69 (2H, s) , 3.85 (3H, s)， 4.40 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m) , 7.1-7.3 (5H， m) , 7.3-7.4 (1H, m), 7.48 (2H, d)， 7.59 (1H, s), 8.2-8.4 (4H, m) .
参考例 8
2- (4-アミノフェニル） -3- (N-ベンジル -N-メチルァミノメチル） -8- (2, 6-ジフル ォロベンジル） - 5，8-ジヒドロ- 6- (4-メ トキシフエ二ル） -5-ォキソィミダゾ [1,2-a]ピリミジン
L 2-(4-Aminophenyl) -3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl) -8-(2, 6-di f luorobe nzyl)-5, 8-dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -5-oxoimidazo LI, 2-a]pyr imidine) の 参考例 7で得られる化合物 （100 mg, 0.16 mmol) 、 鉄粉 （45 mg, 0.80 mmol) のエタノール （2 ml) 懸濁液を氷冷し、 これにメタンスルホン酸 （155 mg, 1.61 匪 ol) を滴下し、 室温で 3時間攪拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （100 ml)に注ぎ、 さらにクロ口ホルム （50 ml) を加えてセライトろ過 する。 水層をクロ口ホルム （50 ml) で抽出して、 あわせた有機層を飽和食塩水 (100 ml) で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去する。 得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、 淡黄色非 晶性固体 （60 mg, 63¾) を得る。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.17 (3Η, s), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 4.35 (2H, s), 5.48 (2H, s)， 6.75 (2H, d) , 6.9—7.0 (5H, m) , 7.1-7.4 (5H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.90 (2H, d) .
参考例 9 6 -ァミノ- 3- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -8-(2, 6-ジフルォロベンジ ル） -5，8-ジヒドロ- 2-(4-ニトロフエニル） -5-ォキソイミダゾ [1,2- a]ピリミジ ン
〔 6 - Amino - 3 - (Ν-benzyト N - methylami画 ethyl) - 8 - (2, 6-di f luorobenzyl)-5, 8 - dihydro - 2_(4 - ni trophenyl) - 5_oxoimidazo[l, 2 - ajpyrimidinej の製造
8- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5， 8-ジヒドロ -3- (N-メチル -N-ベンジルァミノ メチル）-2- (4-二トロフエニル） -5-ォキソィミダゾ [1,2- a]ピリミジン- 6-カル ボン酸ェチルエステル （W099/33831号公報） （4.0 g, 6.81 mmol)を、 水含有 エタノール（100 ml)に溶解し、 これに水酸化カリウム（0.46 g， 8.17 mmol)を加 え、 80 で 1時間攪拌する。 反応混合物を氷冷し、 1規定塩酸で中和し、 減圧下 濃縮する。残渣をァセトン-水から再結晶すると、黄色結晶（2.98 g)が得られる。 この結晶（1.0 g)を tert-ブタノール（20 ml)に溶解し、 次いで、 トリェチルアミ ン（0.76 ml)とジフエニルりん酸アジド （0.45 ml)を加え、 2時間加熱還流する。 得られる反応混合物を室温まで冷却し、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口ホルム と水で分配し、 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮して 得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると黄色非結晶 性物質 （0.87 g)が得られる。 この黄色非結晶性物質 （0.7 g)のジクロロメタン (20 ml)溶液を氷冷し、 TFA (5 ml)を加え、 室温で 3時間攪拌する。 反応混合物 の溶媒を減圧下留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホル ムで抽出する。 抽出液を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下クロ 口ホルムを留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精 製し、 黄色非結晶性物質 （0.52 g， 53«を得る。
FAB-MS m/e 531.1 (MH+).
Anal. Calcd for C28H24N603F2 - 0.5H20 ： C， 62.33; H, 4.67; N, 15.58. Found: C, 62.17; H， 4.81; , 15.57.
参考例 10
2-(4-ァミノフエ二ル）- 3-(N-ベンジル- N-メチルアミノメチル） - 8-(2，6-ジフル ォロベンジル） -5, 8-ジヒドロ- 5-ォキソ -6- (卜ピロリル）ィミダゾ [1,2- a]ピリ ミジン
〔 2-(4-Aminophenyl)-3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-8-(2, 6-di f luorobe nzyl) - 5， 8 - dihydro_5 - oxo- 6 -（卜 pyrro 1) imidazo [1 , -a] yr imidine] の製造 参考例 9で得られる化合物（0.47 g, 0.89誦 ol)の酢酸（10 ml)溶液に、 2， 5-ジメ トキシテトラヒドロフラン（129 mg, 0.98 腿 ol)と酢酸ナトリウム（80 mg, 0.98 mmol)を加え、 60 で 4時間攪拌する。得られる反応混合物を飽和水酸化ナトリウム 水溶液（200 ml)に加え、 クロ口ホルム（100 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィーで精製すると黄色非結晶性物質 （0.18 g)が得られる。 この 黄色非結晶性物質（0.15 g)をエタノール（5 ml)とジクロロメタン（2 ml)の混合 溶媒に溶解し、 鉄粉（95 mg)と濃塩酸（0.5 ml)を氷冷下加えた後、 室温で 3時間 攪拌する。 反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 不溶物をろ去 する。 ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液と クロ口ホルムで分配し、 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、 淡 黄色非結晶性物質 （50 mg, 13%)を得る。
FAB-MS m/e 551.1 (MH+).
実施例 1
3-(N-ベンジル -N-メチルァミノメチル )-8- (2, 6-ジフルォロベンジル) -5, 8-ジヒドロ -2- {4-(3-フリルカルボニルァミノ）フエ二ル}-6- (4-メトキシフエ二ル) -5-ォキソィ ミダゾ [1,2 - a]ピリミジン
(3- (N-Benzy 1 -N-me t hy 1 am i nome t hy 1 ) -8- (2 , 6-di f luorobenzyl)-5, 8-dihydro-2-{4- (3-furylcarbonyl amino) henyl} -6- (4-methoxyphenyl) -5-oxo imidazo[l, 2-a] -pyrim idine) の製造
参考例 8で得られる化合物（100 mg， 0.17 mmol) と 3-フランカルボン酸 （42 mg， 0.37 mmol) および —ェチルジイソプロピルアミン （98 mg， 0.76 mmol)のジクロ口 メタン （5 ml) 溶液に PyBOP (194 mg, 0.37醒 ol) を氷冷下加えた後、 室温で 19時間 攪挣する。 反応混合物をクロ口ホルム （50 ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml) に分配する。 また水層をクロ口ホルム （30 ml) で抽出し、 あわせた有機層 を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去、 フラッシュ力 ラムクロマトグラフィーで精製すると淡黄色非結晶性物質 （70mg, 60%)が得られる。 Ή-NMR (CDC13) (5： 2.19 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.49 (2H, s)， 6.76 (1H, s), 6.9-7.0 (4H， s)， 7.1-7.3 (4H, m), 7.3-7.4(lH, m), 7.4-7.5 (4H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 8.0-8.1 (3H, m).
この淡黄色非結晶性物質 （70 mg)のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下、 1Mエー テル性塩酸 (0.2ml) を加え、 溶媒を減圧下留去、 クロ口ホルム-酢酸ェチル -ェ一テ ルから再結晶し、 塩酸塩 (64 mg) を得る。
mp 203-204 :
FAB-MS m/e 686.2 (MH+).
Anal. Calcd for C40H33N504F2 · 1.0HC1 · 0.5H20： C, 65.71; H, 4.82; N， 9.58. Found: C, 65.51; H， 4.89; N, 9.56.
実施例 2
3- (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル) -8-(2, 6-ジフルォロベンジル) -5, 8-ジヒドロ -2- {4- (ェチルァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル} -6- (4-メトキシフエニル） 5-ォキ ソイミダゾ [1,2-a]ピリミジン
[3- (N-Benzy 1 -N-me t hy 1 am i nome t hy 1 ) -8- (2 , 6 - di f luorobenzyl) - 5, 8-dihydro-2-{4- (ethylaminocarbonylamino) henyl} -6- (4-methoxyphenyl)-5-oxoimidazo [1， 2-a] yr imidine) の製造
参考例 8で得られる化合物（70 mg, 0.12 mmol) とイソシアン酸ェチル （42 mg, 0.59iMol)のピリジン （5 ml) 溶液を室温で 16時間攪拌する。 反応混合物を減圧濃 縮し、 酢酸ェチル -n-へキサンより再結晶して淡黄色結晶 （49 mg, 62¾) を得る。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.18 (3Η, t)， 2.21 (3H, s)， 3.33 (2H, q), 3.67 (2H, s), 3.84 (3H, s)， 4.37 (2H, s)， 4.74 (1H, br), 5.49 (2H, s)， 6.30 (1H, br), 6.9—7.0 (4H, s), 7.1-7.5 (11H, m)， 8.06 (2H, d).
mp 171-173T:
FAB-MS m/e 663.2 (MH+). Anal. Calcd for C38H36N603F2 · 0.5H20： C, 67.95; H, 5.55; N, 12.51. Found: C, 67.57; H, 5.51; N， 12.40.
実施例 3
3 - (N-ベンジル -N-メチルアミノメチル)- 8- (2, 6-ジフルォロベンジル) -5, 8-ジヒド 口 -2- U- (メトキシァミノカルボニルァミノ）フエニル卜 6-(4-メトキシフエ二ル) - 5 - ォキソイミダゾ [1 , 2-a]ピリミジン
〔3 - (N-Benzy 1 -N-me t hy 1 ami nome t hy 1 ) -8- (2 , 6-di f luorobenzyl)-5, 8 - di hydro - 2 - {4 - (methoxyaminocarbonylamino) pheny 1 } -6- (4-me t hoxypheny 1 ) -5-oxo imi dazo [1 , 2-aJ p yrimidine] の製造
参考例 8で得られる化合物 （100 mg, 0.17 mmol) の塩化メチレン（5 ml) 溶液に力 ルポニルジイミダゾ一ル (55 mg, 0.34 mmol) とトリエチルァミン（0.047 ml, 0.34 塵 ol)を氷冷下加え、 さらに 19時間室温下攪拌する。 この反応液に氷冷下、 0-メチル ヒドロキシルァミン塩酸塩 (141 mg, 1.69腿 ol)とトリエチルァミン（0.24 ml, 1.69 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml) とクロ口ホルム（50 ml) で分配し、 水層をクロ口ホルム （50 ml) で抽出し て、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去すると黄色粗生成 物 が得られる。 これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると茶白 色非結晶性物質（100 mg， 89¾が得られる。
Ή- MR (CDC13) δ： 2.19 (3H， s), 3.65 (2H, s), 3.83 (6H, d), 4.37 (2H, s), 5.49 (2H， s), 6.95-7.01 (4H， s), 7.14-7.26 (4H， m), 7.33-7.38 (1H， m), 7.49 (3H, 0， 7.60 (3H, t), 8.10 (2H， d).
この茶白色非結晶性物質を実施例 1と同様の方法で塩酸塩とする。
即 200-204°C
FAB-MS m/e 665.2 (MH+).
Anal. Calcd for C37H34N604F2 · 1.0HC1 · 0.5H20： C, 62.58; H, 5.11; , 11.83. Found: C, 62.72; H, 5.06; N, 11.71.
実施例 4
3-(N-ベンジル -N-メチルアミノメチル)- 8- (2， 6-ジフルォロベンジル) -5， 8-ジヒド 口- 2-{4- (ェチルァミノカルボニルァミノ）フエニル卜 5-ォキソ -6- (卜ピロリル)イミ ダゾ [1,2-a]ピリミジン
〔3 - (N-Benzy 1 -N-me t hy 1 am i nome t hy 1 ) -8- (2, 6-di f luorobenzyl)-5, 8 - dihydro - 2 - {4 - (ethyl ami nocarbonyl amino) henyl }-5-oxo-6-(l-pyrrolyl) imidazotl, 2 - a] yrimidi ne) の製造
参考例 10で得られる化合物（40 mg, 0.07 mmol)の THF(3 ml)溶液にトリェチル ァミン（10 1)とイソシアン酸ェチル（55 μΐ)を加え、 室温で 16時間攪拌する。反 応混合物を減圧下濃縮し、 水とクロ口ホルムで分配する。 クロ口ホルム層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィ一により精製すると茶白色非結晶性物質（32 mg， 75¾が得られる。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.07 (3H， t), 2.21 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.08-3.12 (2H, m), 4.30 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.29-6.32 (2H, m), 6.75 (2H, d), 6.85-6.89 (2H, m), 6.92-7.03 (2H, m), 7.14-7.27 (5H, m), 7.34-7.45 (1H， m), 7.58 (1H, s)， 7.90(2H, d), 8.24(1H, d), 8.52(1H, s).
この茶白色非結晶性物質を実施例 1と同様の方法で塩酸塩とする。
m 181-185 :
FAB-MS m/e 622.3 (MH+).
Anal. Calcd for C35H33N702F2 · 2.0HC1 · 2. OEtOAc ： C, 60.16; H, 5.32; N, 13.27.
Found: C, 60.34; H, 5.13; N, 13.15.
試験例 1
(l) I -リュープロレリンの調製：
3X10—4 M リュープロレリン水溶液 10 K 及び 0.01 mg/mlラクトパ一ォキシ ダ一ゼ 10 n 1をチューブにとり、 Na125I溶液を 10 a 1 (37 MBq)加え、撹拌後、 0.001¾
H202 10 1を加えて、 約 15〜25°Cで 20分間反応させた。 0.05% TFA (トリフルォ 口酢酸） 溶液を 700 ^1加えて反応を停止し、 逆相 HPLCにより精製した。 HPLCの 条件を以下に示す。 '251-リユープロレリンは保持時間 26〜27分で溶出された。 カラム ： TSKgel ODS- 80TM(TMは登録商標であることを示す。 以下同様） CTR
(4.6mm X 10cm) 溶離液： .
溶媒 A (0.05¾ TFA)
溶媒 B (40¾ CH3CN-0.05¾ TFA)
0分（100%溶媒 A) -3分（100%溶媒 A) -7分（50%溶媒 A+50%溶媒 B) -40分（100%溶媒 B) 溶出温度：約 15〜25
溶出速度： 1 ml/min
(2)ヒト GnRHレセプ夕一を含有する CH0 (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞膜 画分の調製：
ヨーロッパ特許出願公開公報 EP-0678577A に記載の方法により調製したヒ ト GnRHレセプター発現 CH0細胞（109個）を 5mMEDTA (エチレンジァミン四酢酸） を 添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA)に浮遊させ、 lOOXgで 5分間遠心した。 細胞のペレツトに細胞用ホモジネートバッファ一（10mMNaHC03、 5mM EDTA, pH7.5) を 10 ml加え、 ポリトロンホモジナイザ一を用いてホモジネ一卜した。 400Xgで 15分遠心し、 上清を超遠心管に取り 100, OOOXgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物 を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファー（25mM Tris - HC1、 ImM EDTA、 0. BSA (ゥシ血清アルブミン） 、 0.25mMPMSF (フエニルメタンスルフォニル - フルオライド） 、 l g/mlぺプス夕チン、 20 g/mlロイぺプチン、 lOO/ig/mlフ ォスフオラミドン、 0.03% アジ化ナトリウム、 PH7.5)に懸濁し、 100, OOOXgで 1 時間遠心した。 沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバッファ 一に懸濁し、 分注して、 - 80 で保存し、 使用の都度解凍して用いた。
(3) I-リュープロレリン結合阻害率の測定：
前記（2)項で調製したヒトの膜画分をアツセィバッファ一で希釈して、 200 ； g/mlとし、 チューブに 188 lずつ分注した。 60%の DMS0 (ジメチルスルホキ シド） に溶解した 2ιηΜの化合物 2 1と、 38ηΜの1251-リュープロレリン 10 1とを 同時に添加した。 最大結合量を測定するために、 60%の DMS02 1と、 38ηΜの1251- リュープロレリン 10 1とを添加した反応液を調製した。 また、 非特異的結合 量を測定するために、 60%の DMS0に溶解した 100 Μのリユープロレリン 2 1と、 38ηΜの1251-リユープロレリン 10 1とを添加した反応液も同時に調製した。 25°Cで 60分反応させた。 反応後、 ポリエチレンィミン処理したワットマング ラスフィルター（GF-F)を用いて反応液を吸引ろ過した。 ろ過後、 ァ-カウンター を用いてろ紙上に残った1251-リュープロレリンの放射活性を測定した。
次式：
PMB= (TB-SB) / (TB-NSB) X 100
(式中、 TB :最大結合放射活性、 SB :被検化合物を加えたときの放射活性、 NSB : 非特異結合放射活性を示す）
で計算して、 被検化合物の結合阻害率 ）（PMB)を求め、 ついで、 被検化合物の 濃度を変化させて阻害率を求め、 結合を 50 阻害する被検化合物の濃度 （すなわ ち PMB=50%を与える濃度、 IC5。値） を Hi 1 1プロットより算出した。
上記実施例で得られた化合物を被検化合物として、 上記の測定法で測定して 得られた I C5。値を下表に示す。
〔表 1〕
Figure imgf000050_0001
製剤例 1
実施例 3で製造した化合物 （100 mg) 、 ラクトース 165 mg、 コーンスターチ 25 mg、 ポリビニールアルコール 4 mgおよびステアリン酸マグネシウム 1 mgを用 いて、 常法により錠剤を製造する。
製剤例 2
実施例 3で製造した化合物 （5 g) を注射用蒸留水に溶かし、 全量 100 mlとし た。 この液を 0. 22 mのメンブランフィル夕一（住友電気工業 （株） またはザル トリウス社製）を用いて無菌濾過し、 洗浄滅菌済バイアルに 2 mlずつ分注し、 こ れを常法により凍結乾燥し、 100 mg/バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例 3 (1) 実施例 3で製造した化合物 5 g
(2) 乳糖 ·結晶セルロース （粒） 330 g
(3) D-マンニトール 29 g
(4) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20 g
(5) タルク 25 g
(6) ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
(7) アスパルテーム 3 g
(8) グリチルリチン酸二カリウム 3 g
(9) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 30 g
(1 0) 酸化チタン 3.5 g
(1 1) 黄色三二酸化鉄 0.5 g
( 1 2) 軽質無水ケィ酸 1 g
(1) 、 (3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) 、 (7) および （8) を精製水に懸濁あ るいは溶解し、 （2) の核粒にコーティングし素細粒を作製する。 この素細粒 上に （9) 〜 （1 1) をコーティングしコーティング細粒を作り、 （ 1 2) と 混合して実施例 3で得られた化合物の細粒 1%、 500 gを作製する。 これを 500 mg ずつ分包する。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。 さらに、 経口吸収性がよく、 安定性、 薬物動態の面でも優れている。 また、 毒 性も低く安全性の面でも優れている。 従って、 例えばホルモン依存性疾患の予 防または治療剤として用いることができる。 具体的には、 例えば医薬として性 ホルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍など） 、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 思春期早発症、 無月経症候群、 多房性 卵巣症候群、 ニキピなどの予防または治療剤として、 あるいは妊娠調節剤 （例、 避妊剤など） 、 不妊症治療剤、 月経調節剤として有効であり、 さらに、 畜産分 野で、 動物の発情の調節、 食肉用の肉質の改善、 動物の成長調節、 水産分野に おいて魚類の産卵促進剤としても有効である。

Claims

請求の範囲 式 〔式中、 Aまたは Dはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒 素原子を、 Bは窒素原子または炭素原子を、 Rはハロゲノベンジル基を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァラルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していて もよい複素環基または置換基を有していてもよいアミノ基を、 R2は置換基を有し ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を、 R3 は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を、 R4は式 (式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 ァシル基、 エステル化またはアミド化され ていてもよいカルボキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジァシルァミノ基を、 環 Eは R5以外にさらに置換基を有し ていてもよいベンゼン環を示す） で表される基または置換基を有していてもよ い複素環基を、 破線部分は単結合または二重結合を示す〕 で表される化合物ま たはその塩。 2 . が (1)水素原子、 (2) (i)ヒドロキシ、 （ii)Cl-7ァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 (iv)Cト 6ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,_4ァシル、 C,_4アルキルお よび ( _3アルキルスルホエルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （νΚ,-,。アルコキシおよび (viK^アルコキシ -C,-3アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい Cl-6アルキル基、 (3) (i)ヒドロキシ、 （ii)Cl-7ァシルォキシ、 (iii)ベンゾィルォキシ、 (iv)C,.67 ルコキシ-カルポニル、 ベンジルォキシカルポニル、 C,_4ァシル、 C,_4アルキルお よび C,_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 (ν ,-,。アルコキシおよび (vi uアルコキシ -Cwアルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい (：ト|2ァラルキル基、 (4) (i)ヒドロキシ、 （ii)(V7ァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （ ^ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,_4ァシル、 C1-4アルキルお よび _3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （V H。アルコキシおよび (vi ^アルコキシ -C アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい (6_12ァリール基、 (5) (i)ヒドロキシ、 （ii wァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 （iv)Cい 6ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルポニル、 _4ァシル、 _4アルキルお よび _3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （v w。アルコキシおよび (viK^アルコキシ アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい 5ないし 7員の複素環基または (6) -NR6R7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 Cl-6アルキル基または C,_6アルコキシ基 を、 R7は水素原子または C卜 6アルキル基を示す) 、 R2が (l) (i)ヒドロキシ、 （ii)Cwァシルォキシ、 （iii)ベンゾィルォキシ、 (iv)Cト 6ァ ルコキシ-カルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,_4ァシル、 C,_4アルキルお よび アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 (v)( ,。アルコキシ、 (vi アルコキシ - C,_3アルコキシおよび (vii)5ま たは 6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい アルキル基、 (2) (i)ヒドロキシ、 (i iKwァシルォキシ、 （i i i)ベンゾィルォキシ、 (iv) C,_67 ルコキシ-カルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 C,-4ァシル、 C,_4アルキルお よび C,_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （v) CMQアルコキシおよび (vi) Cl-3アルコキシ - -3アルコキシから選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい C7_,2ァラルキル基、 が
(1)水素原子または
(2) (i)ヒドロキシ、 （i i wァシルォキシ、 （i i i)ベンゾィルォキシ、 （iv) C1-6ァ ルコキシ-カルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 （ 4ァシル、 アルキルお よび C,_3アルキルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい ァミノ、 （ν) ( ΐ()アルコキシおよび (vi) アルコキシ -Cwアルコキシから選ば れる置換基を 1ないし 5個有していてもよい -6アルキル基、 '
R4が（i)式
Figure imgf000055_0001
(式中、 R5はハロゲン、 C,_6アルキル基、 _6ァシル基、 力ルポキシル基、 C,_6ァ ルコキシ-カルポニル基、 力ルバモイル基、 N-モノ C1-6アルキル力ルバモイル基、 N，N-ジ (^_6アルキル力ルバモイル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール 基、 C,_6アルキルチオ基、 アミノ基、 モノ Cl-6アルキルアミノ基、 ジ C1-6アルキル アミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジ C,_6ァシルァミノ基を、 環 Eはさらに ハロゲン、 ヒドロキシ、 C,_6アルキルまたは (^_6アルコキシから選ばれる置換基を 有していてもよいベンゼン環を示す） で表される基、 （i i)ハロゲン、 C,_6アルキ ル、 -6ァシル、 カルボキシル、 C,_6アルコキシ-カルポニル、 力ルバモイル、 N - モノ _6アルキル力ルバモイル、 Ν, Ν-ジ C,_6アルキル力ルバモイル、 ヒドロキシ、 C,-6アルコキシ、 チオール、 C卜 6ァルキルチオ、 ァミノ、 モノ C,-6アルキルァミノ、 ジ C1-6アルキルァミノ、 モノ C,_6ァシルァミノおよびジ C,_6ァシルァミノから選ば れる置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環基または（i i i) C,_6ァ ルキル、 ァシル、 カルボキシル、 C,_6アルコキシ -カルボニル、 力ルバモイル、 N -モノ _6アルキル力ルバモイル、 N，N-ジ C,_6アルキル力ルバモイル、ヒドロキシ、 C,_6アルコキシ、 チオール、 -6アルキルチオ、 ァミノ、 モノ C,_6アルキルァミノ、 ジ _6アルキルァミノ、 モノ C,_6ァシルァミノおよびジ _6ァシルァミノから選ば れる置換基を有していてもよい 5または 6員の非芳香族複素環基である請求項 1 記載の化合物。
3 . Aが窒素原子である請求項 1記載の化合物。
4 . Bが窒素原子である請求項 1記載の化合物。
5 . Dが窒素原子である請求項 1記載の化合物。
6 . 式
Figure imgf000056_0001
〔式中、 Rはハロゲノベンジル基を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有していても よいァリール基、 置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有してい てもよぃァミノ基を、 R2は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を 有していてもよいァラルキル基を、 R3は水素原子または置換基を有していてもよ いアルキル基を、 R4は式
Figure imgf000056_0002
(式中、 R5はハロゲン、 アルキル基、 ァシル基、 エステル化またはアミド化され ていてもよいカルボキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 モノ ァシルァミノ基またはジァシルァミノ基を、 環 Eは R5以外にさらに置換基を有し ていてもよいベンゼン環を示す） で表される基または置換基を有していてもよ い複素環基を示す〕 で表される化合物またはその塩。
7 . が、
(1) 5ないし' 7員の複素環基または
(2) -NR6R7 (R6は水素原子、 ヒドロキシ基、 C1-6アルキル基または _6アルコキシ基 を、 R7は水素原子または C,_6アルキル基を示す） 、
R2が 12ァラルキル基、
R3が (：ぃ6アルキル基、
R4が式
Figure imgf000057_0001
(式中、 R5aは C,_6アルコキシ基を示す） で表される基または 5員の芳香族複素環 基である請求項 6記載の化合物。
8 . 5員の芳香族複素環基が含窒素複素環基である請求項 7記載の化合物
9 . 5員の芳香族複素環基がピロリルである請求項 7記載の化合物。
1 0 . 3- (N -ベンジル -N-メチルァミノメチル）- 8_ (2, 6-ジフルォロベンジ ル） -5， 8-ジヒドロ- 2- {4- (3-フリルカルボニルァミノ）フエ二ル} -6- (4-メトキ シフエ二ル）- 5-ォキソイミダゾ [l，2-a]ピリミジン、
3- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル）- 8- (2, 6 -ジフルォロベンジル） -5， 8-ジ ヒドロ- 2-U - (ェチルァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル} - 6- (4-メトキシフエ ニル） -5-ォキソィミダゾ [1， 2- a]ピリミジン、
3- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル）- 8- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5, 8-ジ ヒドロ- 2- {4- (メトキシァミノカルボニルァミノ）フエ二ル} - 6- (4-メトキシフ ェニル）-5-ォキソィミダゾ [1， 2-a]ピリミジン、
3 -（N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -8- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5， 8-ジ ヒドロ- 2-U- (ェチルァミノ力ルポニルァミノ）フエ二ル} - 5-ォキソ -6- (卜ピロ リル）イミダゾ [ 1， 2- a]ピリミジンまたはそれらの塩である請求項 1記載の化合 物。
1 1 . 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
1 2 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなる医薬。
1 3 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である請求項 1 2記載の医薬。
1 4 . 性ホルモン依存性疾患の予防 ·治療剤である請求項 1 2記載の医薬。
1 5 . 性ホルモン依存性ガン、 性ホルモン依存性ガンの骨転移、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アル ッハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群またはホルモン非依存性で GnRH感受性 である良性または悪性腫瘍の予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避妊薬、 排卵誘発剤 または性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である請求項 1 2記載の医薬。
1 6 . 哺乳動物に対し、 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与す ることを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法。
1 7 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための請求項 1記載の 化合物またはその塩の使用。
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