WO2003048720A2 - Computersystem und verfahren zur berechnung von adme-eigenschaften - Google Patents

Computersystem und verfahren zur berechnung von adme-eigenschaften Download PDF

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WO2003048720A2
WO2003048720A2 PCT/EP2002/014150 EP0214150W WO03048720A2 WO 2003048720 A2 WO2003048720 A2 WO 2003048720A2 EP 0214150 W EP0214150 W EP 0214150W WO 03048720 A2 WO03048720 A2 WO 03048720A2
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adme
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molecular properties
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Jörg Keldenich
Jannis Batoulis
Michael Beck
Roger-Michael Brunne
Thorsten Bürger
Thorsten Pötter
Felix Reichel
Stefan Willmann
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/40—Searching chemical structures or physicochemical data

Definitions

  • the invention relates to a computer system and a method for calculating ADME properties of a substance, in particular for a substance with a pharmacological effect or a substance for crop protection applications.
  • the effectiveness of active substances is determined by their interaction with the molecular, biological target, as well as by the concentration at the target location. Both parameters are usually determined by different molecular parameters and can therefore be optimized independently of one another within certain limits. While the intrinsic biochemical effect can be determined in in-vitro tests at a very early stage of research for large numbers of substances, the concentration in the site of action can only be investigated by experiments on the whole organism (animal, plant or fungus). The latter means that due to the complexity of the tests, the information can only be carried out in late research stages and is therefore not available for the first optimization cycles.
  • ADME behavior absorption, distribution, metabolism, excretion
  • Typical properties that are usually taken into account are e.g. B.
  • the assessment of the substances is then usually carried out by observing certain limits, which are usually obtained from empirical values or from the statistical distribution of properties for commercial products [CA Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, PJ Feeney, Adv.
  • a computer program product for at least partially automatic calculation of molecular sizes based on a substance library is known from US Pat. No. 5,901,069. However, this method does not allow the calculation of ADME properties.
  • the invention is based on the object of providing an improved method for calculating an ADME property of a substance and a corresponding computer program and computer system.
  • the object on which the invention is based is achieved in each case with the features of the independent patent claims.
  • the invention can advantageously be used both for already synthesized substances and for “virtual structures” of substance libraries.
  • biophysical relationships between the molecular and physicochemical properties of the substances and the ADME properties under consideration are used to calculate the ADME properties
  • the mathematical description is then made either using an analytical formula or, in the case of more complex relationships, using a numerical simulation.
  • Biophysical model in which the molecular properties are entered as input variables.
  • the biophysical model establishes a connection between these molecular properties and the ADME property or properties. In this way, one obtains an immediate statement about the ADME properties and not just about correlated surrogate sizes, as is the case in the prior art.
  • lipophilicity, binding to proteins and molecular size are used as molecular properties. For example, this allows modeling the absorption of active substances in a human, animal or plant organism. Lipophilicity is determined by distribution coefficients between a lipoid phase (eg octanol, cooking oil, hexane, phospholipid membranes) and Described water. For example, the molecular weight or the molar volume can serve as a measure of the molecular size.
  • a lipoid phase eg octanol, cooking oil, hexane, phospholipid membranes
  • the molecular weight or the molar volume can serve as a measure of the molecular size.
  • the invention allows direct conclusions to be drawn from the molecular properties of the ADME properties, so that a calculation with improved accuracy is possible.
  • the biophysical model is a physiologically based pharmacokinetic model.
  • the model For the investigation of the ADME properties of a substance, for example in the human body, the model at least includes those for
  • Mass conservation equations expressed in the form of a system of differential equations the input variables of the system of differential equations being obtained directly from the calculated molecular properties.
  • the chemical structure can also be represented, for example, in the form of a descriptor or a so-called fingerprint.
  • the chemical structure can be entered decentrally from a client computer.
  • the client computer is located, for example, directly at a chemist's workplace for entering new chemical structures for which the ADME properties are to be predetermined.
  • This database is then queried cyclically, for example by a server computer. Once the new chemical structure is entered by the
  • the server computer can access a further database in which experimentally determined molecular properties of the substance are stored. After determining the molecular properties, these are incorporated into the biophysical model by another. Entered the program call so that the desired ADME properties are calculated automatically.
  • This process is preferably carried out repeatedly for different substances, for example the same chemical base body.
  • the results of the ADME calculations are then output in a structured form, for example sorted according to the value of a specific ADME property or sorted according to a weighted index of ADME properties.
  • a statistical method for calculating the molecular properties from the chemical structure is used, such as a QSAR or HQSAR method, or a method based on a neural network.
  • a QSAR or HQSAR method or a method based on a neural network.
  • the invention in particular enables the following ADME properties to be calculated:
  • fraction of a dose absorbed after oral application fraction absorbed
  • the invention in particular enables the calculation of the following ADME properties:
  • the calculated data are either stored directly in a database or output in a table.
  • the data available in this way form the basis for a
  • Evaluation is carried out manually using suitable data evaluation and visualization software.
  • the substances or structures that are in the optimal distribution of properties are searched for by ranking (e.g. the 10 substances with the highest absorption after oral application). If more than one property is taken into account in the ranking, an index can be calculated that includes this (in the simplest case, the sum of the values of all sizes), and the properties can be weighted according to relevance.
  • FIG. 1 shows a flow diagram for calculating ADME properties from the molecular properties of a substance
  • Figure 2 shows an embodiment of a biophysical model for
  • FIG. 3 shows a table for calculating organ / blood distribution coefficients for the model in FIG. 2,
  • Figure 4 shows an embodiment of a computer system according to the invention.
  • FIG. 1 shows a flow chart for the calculation of ADME properties of a substance.
  • step 1 the molecular property of a substance is determined. This can be done experimentally if the substance has already been synthesized. Furthermore, the molecular properties can also be determined by means of a calculation.
  • step 1 it is possible to access both experimentally determined molecular properties and molecular properties of the substance determined by calculation. This way you can Supplement experimental methods with the calculation methods for determining the molecular properties.
  • the molecular properties of the substance determined in step 1 are entered in a biophysical model in step 2.
  • Model establishes a connection between the molecular sizes and the ADME properties of interest.
  • This can be, for example, a physiologically based pharmaco-kinetic model.
  • An embodiment of such a biophysical model is explained in more detail below with reference to FIGS. 2 and 3.
  • step 3 the ADME properties are output from the biophysical model. It is particularly advantageous here that the ADME properties are determined directly from the molecular properties, without the interposition of surrogate variables that require interpretation. This allows a fully automatic process for the calculation of the ADME properties.
  • FIG. 2 shows a biophysical model 4 of a warm-blooded animal, for example a human.
  • the biophysical model 4 contains a number of partial
  • Models for those organs that are most relevant for the distribution of the substance in the body are partial model 5 for the lungs, partial model 6 for the liver, partial model 7 for the kidneys and partial models 8 for various other organs X.
  • the partial models 5, 1, 8 are "interconnected” by venous blood 9 and arterial blood 10.
  • the venous blood 9 enters the partial model 5 for the lungs, where it is converted into arterial blood 10.
  • the arterial Blood 10 then passes into the further sub-models 6, 1 and 8, from where it emerges again as venous blood 9.
  • the various sub-models of the organs are thus rendered venous
  • biophysical model 4 contains an excretion model 11 for the sub-models 6 and 7, that is to say for the liver and the kidneys.
  • the biophysical model is provided for modeling the temporal concentration distribution of a dose of the substance to be examined.
  • the dose is supplied via the venous blood 9, that is to say, for example via the portal vein after oral administration or by injection into a vein.
  • a corresponding table of empirical values can be accessed for the flow rate Qu me of venous blood 9 through the lungs 5. Also, for the flow rate of arterial blood 10 through the other body part models 6, 7, 8 corresponding empirical values for the flow rates of O - he b, n e and r Que Qx be accessed.
  • the quantities C x are the concentration of the substance in the organ X in question at a specific point in time.
  • the parameter K x denotes the distribution coefficient of the substance between the blood and the organ X in the state of equilibrium.
  • the parameters CL e er and CLNieren denote the intrinsic excretion of the liver and kidneys.
  • V - 0 - C - O • ⁇ -
  • the parameter f u is calculated from the reciprocal of the distribution coefficient of the substance in the equilibrium between blood plasma and water.
  • Vj volume of the kidneys
  • C ar concentration of the substance that reaches the kidneys through the arterial blood
  • Kw partition coefficient of the substance between blood and kidneys in the
  • CL k intravenously added dose of the substance.
  • the term depends on Lipophilicity value of the substance can also be determined from a molecular property.
  • V ve volume of venous blood
  • K x distribution coefficient of the substance between blood and organ X in the state of equilibrium
  • Ciu concentration of the substance in the lungs
  • Ki u distribution coefficient of the substance in the balance between blood and lungs
  • Dose dose of the substance that is added to the venous blood over time t according to an input function I (t).
  • the distribution coefficients for a substance in the equilibrium between fat and water (K fat ) and between protein and water (Kp ro t e in) can be determined by calculation.
  • the distribution coefficients mentioned are determined either by calculation or experimentally; There are methods known per se from the prior art for the computational as well as the experimental determination.
  • organ compositions of water, fat and protein are used for the calculation. These can be determined from the table in FIG. 3.
  • the table in FIG. 3 shows the total mass of the organ in question and the absolute proportions in grams of water, fat and protein in the organ for various organs.
  • F aster total mass of water in the organ / total mass of the organ
  • F fat total mass of fat in the organ / total mass of the organ
  • Fprotein total mass of protein in the organ / total mass of the organ
  • K ⁇ rgan / water F aster + KFett ' FFett + Kp ro tein ' Fp ro tem (1)
  • the organ / blood or organ / plasma can be derived from this
  • the coefficients Kßiut / water and Kp ⁇ asm a / water are also calculated according to formula (1).
  • FIG. 4 shows a block diagram of a computer system for the calculation of ADME properties of a substance.
  • a file 12 contains the chemical structure of the substance, for example in the form of a so-called descriptor or a fingerprint.
  • File 12 is manually entered by a chemist or is part of one
  • the file 12 is entered into a database 13.
  • the database 13 is used to store files 12 describing chemical structures.
  • the file 13 is queried cyclically by a program 14, specifically to determine whether a new file 12 has been entered in the period between the previous query.
  • the file 12 can be entered from a client computer.
  • the database 13 is located on, for example Server computer and also the program 14, which polls the database 13 cyclically.
  • a distributed system can be implemented in this way.
  • the molecular properties calculated by the program 15 are temporarily stored in a file or stored in a database 16.
  • the program 15 After completion of the calculation of the molecular properties and their storage in the database 16, the program 15 automatically starts a program 17 for the calculation of one or more ADME properties of the substance.
  • the program 17 accesses the database 16 in order to call up the molecular properties of the substance previously calculated by the program 15.
  • the program 17 accesses a database 18, which contains further experimentally determined molecular properties of the substance. This assumes that the substance has been previously synthesized in order to experimentally determine the molecular properties of the substance in a file 19 in the database
  • the ADME properties calculated by the program 17 based on the molecular properties stored in the database 16 and / or the database 18 are stored in a database 20.
  • a program 21 accesses the database 20 in order to generate a structured output. This can be done in the form of a table in the form of a spread sheet. The output can also be sorted according to certain ADME properties.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Computersystem und ein Verfahren zur Berechnung einer ADME-Eigenschaft einer Substanz mit folgenden Schritten: a. Eingabe von molekularen Eigenschaften der Substanz in ein biophysikalisches Modell, wobei das biophysikalische Modell einen Zusammenhang zwischen den molekularen Eigenschaften und der ADME-Eigenschaft beschreibt, b. Ausgabe der ADME-Eigenschaft.

Description

Computersystem und Verfahren zur Berechnung von ADME-Eigenschaften
Die Erfindung betrifft ein Computersystem und ein Verfahren zur Berechnung von ADME-Eigenschaften einer Substanz, insbesondere für eine Substanz mit pharma- kologischer Wirkung oder einer Substanz für Pflanzenschutzanwendungen.
Die Wirksamkeit von Wirkstoffen wird bestimmt durch deren Wechselwirkung mit dem molekularen, biologischen Target, sowie durch die Konzentration am Zielort. Beide Größen werden in der Regel von unterschiedlichen molekularen Parametern bestimmt und können daher in gewissen Grenzen unabhängig voneinander optimiert werden. Während die intrinsische biochemische Wirkung in in-vitro Tests in einem sehr f ühen Forschungsstadium für großen Anzahlen von Substanzen bestimmt werden kann, lässt sich die Konzentration im Wirkort nur über Versuche am ganzen Organismus (Tier, Pflanze oder Pilz) untersuchen. Letzteres bedeutet, dass die Informationen durch die Aufwändigkeit der Versuche erst in späten Forschungsstadien durchgeführt werden können, und daher für die ersten Optimierungszyklen nicht zur Verfügung stehen.
Dies hat in den letzten Jahren dazu geführt, dass in der pharmazeutischen und
Pflanzenschutz-Industrie nach alternativen Wegen gesucht wurde, frühzeitig Informationen über das ADME- Verhalten (Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion) von Wirkstoffen zu gewinnen. Da große Teile des ADME- Verhaltens durch einfach messbare physikochemische Eigenschaften, bzw. aus der chemischen Struktur berechenbare Größen beeinflusst werden, hat sich inzwischen die
Vorgehensweise etabliert, solche Größen mit hohem Durchsatz experimentell zu bestimmen, bzw. zu berechnen [H. van de Waterbeemd, D. A. Smith, K. Beaumont, D. K. Walker, J. Med. Chem. 44, 1-21 (2001)].
Typische Eigenschaften die dabei üblicherweise berücksichtigt werden, sind z. B.
Lipophilie, Wasserlöslichkeit, Permeabilitäten über künstliche Membranen oder Zellschichten, Molekülgewicht und Anzahlen bestimmter Stakturmerkmale wie Wasserstoffdonoren und -akzeptoren. Zur Beurteilung der Substanzen dient dann in der Regel die Einhaltung bestimmter Grenzen, welche üblicherweise aus Erfahrungswerten oder aus der statistischen Verteilung der Eigenschaften für Handelsprodukte gewonnen werden [C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv.
Drug Delivery Rev. 23, 3-25 (1997) und C. M. Tice, Pest Management Sei. 57, 3-16 (2001)].
Nachteil dieses Verfahrens ist, dass starre Grenzen für einzelne nur indirekt relevante Eigenschaften betrachtet werden. Die eigentlich wichtigen ADME-Eigenschaften hängen aber in der Regel von mehreren dieser Größen gleichzeitig ab, was dazu führt, auch die tolerierbaren Grenzen der Einzelgrößen von deren Wert abhängig werden, und daher absolute Grenzwerte nur sehr grob festzulegen sind.
Aus US-A-5.901,069 ist ein Computerprogrammprodukt zur zumindest teilweise automatischen Berechnung von molekularen Größen basierend auf einer Substanzbibliothek bekannt. Dieses Verfahren ermöglicht jedoch nicht die Berechnung von ADME-Eigenschaften.
Aus US-A-5 680 590 ist ein Simulationssystem zur Berechnung physiologischer
Daten hinsichtlich pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter bekannt. Nachteilig bei diesem Simulationssystem ist, dass die Berechnung nicht direkt basierend auf molekularen Eigenschaften einer zu bewertenden Substanz beruht. Dieses Modell ist nur für Ausbildungszwecke geeignet und erlaubt nicht die Berechnung der ADME-Eigenschaften einer neuen Substanz.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde ein verbessertes Verfahren zur Berechnung einer ADME-Eigenschaft einer Substanz sowie ein entsprechendes Computerprogramm und Computersystem zu schaffen. Die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe wird mit den Merkmalen der unabhängigen Patentansprüche jeweils gelöst.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Patent- ansprächen angegeben.
Die Erfindung kann vorteilhafterweise sowohl für bereits synthetisierte Substanzen als auch für „virtuelle Strukturen" von Substanzbibliotheken verwendet werden. Für die Berechnung der ADME-Eigenschaften werden erfindungsgemäß biophysi- kaiische Zusammenhänge zwischen molekularen und physikochemischen Eigenschaften der Substanzen und den betrachteten ADME-Eigenschaften verwendet. Die mathematische Beschreibung erfolgt dann entweder durch eine analytische Formel oder bei komplexeren Zusammenhängen durch eine numerische Simulation.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung liegt darin ,dass die Berechnung von ADME-
Eigenschaften unmittelbar basierend auf den molekularen Eigenschaften der zu untersuchenden Substanz erfolgt. Hierzu wird ein biophysikalisches Modell verwendet, in welches die molekularen Eigenschaften als Eingangsgrößen eingegeben werden. Das biophysikalische Modell stellt einen Zusammenhang zwischen diesen molekularen Eigenschaften und der oder den ADME-Eigenschaften her. Auf diese Art und Weise erhält man eine unmittelbare Aussage zu den ADME- Eigenschaften und nicht lediglich zu korrelierenden Surrogat-Größen, wie das im Stand der Technik der Fall ist.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als molekulare Eigenschaften die Lipophilie, die Bindung an Proteine und die Molekülgröße verwendet. Beispielsweise erlaubt dies die Modellierung der Absorption von Wirkstoffen in einem menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus. Die Lipophilie wird dabei durch Verteilungskoeffizienten zwischen einer lipoiden Phase (z.B. Oktanol, Speiseöl, Hexan, Phospholipid-Membranen) und Wasser beschrieben. Als Maß für die Molekülgröße können z.B. das Molgewicht oder das Molvolumen dienen.
Da diese in der Regel von einem Permeationsprozess bestimmt wird, und die Permeabilität bekanntermaßen von der Lipophilie und der Größe des permeierenden
Moleküls abhängt, können aus aus diesen Eigenschaften Schlüsse auf die Absorptionsrate gezogen werden. Da die Abhängigkeiten aber gegenläufig sind, können zum Beispiel mit steigender Lipophilie höhere Molgewichte toleriert werden, um die gleiche Absorptionsraten zu erreichen. Dieser Fakt kann aber im Stand der Technik auch durch feste Grenzwerte für optimale Lipophilie und Molekülgröße nicht ausreichend berücksichtigt werden.
Die Erfindung erlaubt dagegen unmittelbar von den molekularen Eigenschaften auf die ADME-Eigenschaften zu schließen, so dass eine Berechnung mit verbesserter Genauigkeit möglich ist.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem biophysikalischen Modell um ein physiologisch basiertes pharmakokinetisches Modell. Für die Untersuchung der ADME-Eigenschaften einer Substanz bei- spielsweise im menschlichen Körper umfasst das Modell zumindest die für die
Untersuchung wesentlichen Organe, wie z. B. die Lunge, Leber und Nieren sowie den Blutkreislauf. Die verschiedenen Teilmodelle der Organe werden durch Massenerhaltungsgleichungen miteinander verknüpft.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die
Massenerhaltungsgleichungen in der Form eines Differenzialgleichungssystems ausgedrückt, wobei die Eingangsgrößen des Differenzialgleichungssystems unmittelbar aus den berechneten molekularen Eigenschaften gewonnen werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die
Eingabe der chemischen Sfrukiur einer zu untersuchenden Substanz in eine Daten- bank. Die chemische Struktur kann für diesen Zweck beispielsweise auch in der Form eines Deskriptors oder eines sogenannten Fingerprints dargestellt werden.
Die Eingabe der chemischen Struktur kann dabei dezentral von einem Client- Computer erfolgen. Der Client-Computer befindet sich beispielsweise unmittelbar an dem Arbeitsplatz eines Chemikers zur Eingabe von neuen chemischen Strukturen, für die die ADME-Eigenschaften vorherbestimmt werden sollen.
Die Abfrage dieser Datenbank erfolgt dann zyklisch, beispielsweise durch einen Server-Computer. Sobald die Eingabe einer neuen chemischen Struktur durch den
Server-Computer festgestellt worden ist, werden die molekularen Eigenschaften dieser chemischen Struktur durch einen entsprechenden Programmaufruf automatisch berechnet.
Alternative oder zusätzlich kann der Server-Computer auf eine weitere Datenbank zugreifen, in der experimentell ermittelte molekulare Eigenschaften der Substanz abgespeichert sind. Nach der Ermittlung der molekularen Eigenschaften werden diese in das biophysikalische Modell durch eine weiteren. Programmaufruf eingegeben, so dass die Berechnung der gewünschten ADME-Eigenschaften automatisch erfolgt.
Vorzugsweise wird dieser Vorgang für verschiedene Substanzen, beispielsweise desselben chemischen Grundkörpers, wiederholt durchgeführt. Die Ergebnisse der ADME-Berechnungen werden dann in einer strukturierten Form ausgegeben, beispielsweise nach dem Wert einer bestimmten ADME-Eigenschaft sortiert oder nach einem gewichteten Index von ADME-Eigenschaften sortiert.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein statistisches Verfahren zur Berechnung der molekularen Eigenschaften aus der chemischen Struktur verwendet, wie zum Beispiel ein QSAR oder HQSAR Ver- fahren, oder ein auf einem neuronalen Netz basierenden Verfahren. Solche Verfahren zur Bestimmung von molekularen Eigenschaften - beispielsweise aus einem Deskriptor der chemischen Struktur - sind an sich aus dem Stand der Technik bekannt.
Für Pharma-Anwendungen ermöglicht die Erfindung insbesondere die Berechnung folgender ADME-Eigenschaften:
- absorbierter Anteil einer Dosis nach oraler Applikation (Fraction absorbed),
- Konzentrations-Zeit-Kurven in der Portalvene nach oraler Applikation,
- freie Fraktion im Plasma,
- Organ/Plasma- Verteilungskoeffizient,
- Blut/Plasma- Verteilungskoeffizient
- Konzentrations-Zeit-Kurven im Blutplasma und in Organen nach oraler oder intravenöser Applikation.
- Aus den Konzentrations-Zeit-Kurven abgeleitete übliche pharmakokinetische Parameter wie z.B. Maximale Konzentration, Zeitpunkt der max. Konzentration, Verteilungsvolumen, Halbwertzeiten.
Für Pflanzenschutzanwendungen ermöglicht die Erfindung insbesondere die Berechnung der folgenden ADME-Eigenschaften:
- Kennzahl für Geschwindigkeit der Aufnahme in das Blatt nach Spritzapplikation,
- Kennzahl für Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Insekt über die Kutikula, - Kennzahl für Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Blattapplikation (Phloemmobilität),
- Kennzahl für Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Wurzel- applikation(Xylemmobilität),
- Konzentrationsverteilung zwischen den Organen eines Insekts.
Die berechneten Daten werden entweder direkt in einer Datenbank abgelegt, oder in einer Tabelle ausgegeben. Die so vorliegenden Daten bilden die Grundlage für ein
Ranking der betrachteten Substanzen oder Strukturen und die Auswahl der Kandidaten für weitere Optimierungen anhand dieses Rankings.
Für ein Rahking sind zunächst diejenigen Eigenschaften auszuwählen, die für die angestrebte Anwendung des zu optimierenden Wirkstoffs entscheidend sind. Die
Auswertung erfolgt manuell mit einer geeigneten Datenauswerte- und Visuali- sierungssof ware. Dabei werden durch Ranking die Substanzen oder Strukturen gesucht, die in der Eigenschaftsverteilung im optimalen Bereich liegen ( z.B. die 10 Substanzen mit höchster Absorption nach oraler Applikation). Werden mehr als eine Eigenschaft beim Ranking berücksichtigt, so kann ein Index berechnet werden, der dies beinhaltet (im einfachsten Fall die Summe der Werte aller Größen), dabei können auch Wichtungen der Eigenschaften nach Relevanz vorgenommen werden.
Alternativ zur manuellen Auswertung besteht auch die Möglichkeit Ausgabemasken für die Daten zu verwenden, die eine automatische Bewertung vornehmen, indem sie für jede Struktur beim Heranziehen der Daten überprüfen, ob bestimmte Werte oder auch Kombinationen von Werten (Indizes) in einem für die betrachtete Anwendung optimalen Bereich liegen (Anzeige, z. B. über Ampelfarben). Die projektspezifischen . Regeln werden dann in der Auswerte Maske hinterlegt (z.B. in einem Tabellen- kalkulationsprogramm) . Im Weiteren werden die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung mit Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 ein Flussdiagramm zur Berechnung von ADME-Eigenschaften aus den molekularen Eigenschaften einer Substanz,
Figur 2 eine Ausführungsform eines biophysikalischen Modells zur
Herstellung eines Zusammenhangs zwischen den molekularen Eigenschaften und den ADME-Eigenschaften,
Figur 3 eine Tabelle zur Berechnung von Organ/Blut- Verteilungskoeffizienten für das Modell der Figur 2,
Figur 4 eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Computersystems.
Die Figur 1 zeigt ein Flussdiagramm für die Berechnung von ADME-Eigenschaften einer Substanz. In dem Schritt 1 wird die molekulare Eigenschaft einer Substanz ermittelt. Dies kann experimentelle erfolgen, wenn die Substanz bereits synthetisiert worden ist. Ferner kann die Bestimmung der molekularen Eigenschaften auch durch eine Berechnung erfolgen.
Hierzu sind an sich aus dem Stand der Technik Verfahren bekannt, welche es erlauben, aus der chemischen Struktur molekulare Eigenschaften zu berechnen. Beispiel für solche Verfahren sind QSAR, HQSAR und neuronale Netze. Als Eingangsgröße für solche Berechnungs verfahren dienen Deskriptoren oder
Fingerprints der chemischen Struktur der zu untersuchenden Substanz.
Ferner ist es möglich, in dem Schritt 1 sowohl auf experimentell ermittelte molekulare Eigenschaften als auch auf durch Berechnung ermittelte molekulare Eigenschaften der Substanz zuzugreifen. Auf diese Art und Weise können sich experimentelle Verfahren mit den Berechnungs verfahren zur Bestimmung der molekularen Eigenschaften ergänzen.
Die in dem Schritt 1 ermittelten molekularen Eigenschaften der Substanz werden in dem Schritt 2 in ein biophysikalisches Modell eingegeben. Das biophysikalische
Modell stellt einen Zusammenhang her zwischen den molekularen Größen und den interessierenden ADME-Eigenschaften. Hierbei kann es sich beispielsweise um ein physiologisch basiertes pharmako-kinetisches Modell handeln. Eine Ausfüh- rungsform eines solchen biophysikalischen Modells wird unten mit Bezugnahme auf die Figuren 2 und 3 näher erläutert.
In dem Schritt 3 werden die ADME-Eigenschaften aus dem biophysikalischen Modell ausgegeben. Von besonderem Vorteil ist hierbei, dass die ADME-Eigenschaften unmittelbar aus den molekularen Eigenschaften bestimmt werden, und zwar ohne Zwischenschaltung von interpretationsbedürftigen Surrogat-Größen. Dies erlaubt einen vollautomatischen Ablauf für die Berechnung der ADME-Eigenschaften.
Die Figur 2 zeigt ein biophysikalisches Modell 4 eines Warmblüters, beispielsweise eines Menschen. Das biophysikalische Modell 4 beinhaltet eine Anzahl von Teil-
Modellen für diejenigen Organe, die für die Verteilung der Substanz im Körper am relevantesten sind. In dem Beispiel der Figur 2 sind dies das Teil-Modell 5 für Lunge, Teil-Modell 6 für die Leber, Teil-Modell 7 für die Nieren und Teil-Modelle 8 jeweils für verschiedene andere Organe X.
Die Teil-Modelle 5, 1, 8 werden durch venöses Blut 9 und arterielles Blut 10 miteinander „verschaltet". Das venöse Blut 9 tritt in das Teil-Modell 5 für die Lunge ein, wo es in arterielles Blut 10 überführt wird. Das arterielle Blut 10 gelangt dann in die weiteren Teil-Modelle 6, 1 und 8, von wo es jeweils wieder als venöses Blut 9 austritt. Die verschiedenen Teil-Modelle der Organe werden also durch das venöse
Blut 9 und das arterielle Blut 10 „parallel geschaltet". Ferner beinhaltet das biophysikalische Modell 4 ein Ausscheidungs-Modell 11 für die Teil-Modelle 6 und 7, das heißt, für die Leber und die Nieren.
In dem betrachteten Beispielsfall der Figur 2 ist das biophysikalische Modell für die Modellierung der zeitlichen Konzentrationsverteilung einer Dosis der zu untersuchenden Substanz vorgesehen. Die Dosis wird dabei über das venöse Blut 9 zugeführt, das heißt, beispielsweise über die Portalvene nach oraler Applikation oder durch Injektion in eine Vene.
Für die Durchflussrate Qum e von venösem Blut 9 durch die Lunge 5 kann auf eine entsprechende Tabelle von Erfahrungswerten zugegriffen werden. Ebenso kann für die Durchflussraten von arteriellem Blut 10 durch die weiteren Organteil-Modelle 6, 7, 8 auf entsprechende Erfahrungswerte für die Durchflussraten O -ber, Queren und Qx zugegriffen werden.
Bei den Größen Cx handelt es sich um die Konzentration der Substanz in dem betreffenden Organ X zu einem bestimmten Zeitpunkt. Der Parameter Kx bezeichnet den Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und dem Organ X im Gleichgewichtszustand. Die Parameter CL e er und CLNieren bezeichnen die intrinsische Ausscheidung der Leber bzw. der Nieren.
Basierend auf dem biophysikalischen Modell 4 lässt sich für jedes Organ X eine Massengleichgewichtsbeziehung durch eine Differenzialgleichung der folgenden Form aufstellen:
dC C
V - = 0 - C - O •~ -
Vχ dt üx ar ü* Kx
Vx = Volumen des Organs X Cx = Konzentration der Substanz in dem Organ X Qx = Durchflussrate von Blut durch das Organ X fu = Anteil der Substanz, die nicht in Plasma gebunden ist
Car = Konzentration der Substanz, die das Organ über das arterielle Blut erreicht Kx - Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Organ X im Gleich- gewichtszustand
Der Parameter fu berechnet sich aus dem Kehrwert des Verteilungskoeffizienten der Substanz im Gleichgewicht zwischen Blutplasma und Wasser.
Die entsprechenden Differenzialgleichungen für die Leber und die Nieren beinhalten einen zusätzlichen Ter , der die Ausscheidung der Substanz beschreibt. Eine solche Differenzialgleichung ist unten für die Nieren angegeben; für die Leber gilt Entsprechendes:
Figure imgf000012_0001
Vj = Volumen der Nieren
C i = Konzentration der Substanz in den Nieren
Qki = Durchflussrate des Bluts durch die Nieren fu = Anteil der Substanz, die nicht in Plasma gebunden ist
Car = Konzentration der Substanz, die die Nieren über das arterielle Blut erreicht
Kw = Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Nieren im
Gleichgewichtszustand
CLw = intrinsische Ausscheidung der Nieren
Daraus lässt sich eine Gleichung für das venöse Blut aufstellen, und zwar durch
Aufsummierung aller „Output" Konzentrationen der verschiedenen Organe und der
CLk. intravenös zugefügten Dosis der Substanz. Der Term ist abhängig vom
Figure imgf000012_0002
Lipophilie-Wert der Substanz, kann also auch aus einer molekularen Eigenschaft bestimmt werden.
Die Differentialgleichung für die Lunge stellt eine Verbindung zwischen dem venösen und dem arteriellen Blut her. Die entsprechenden Gleichungen sind unten angegeben:
~ = ∑Qx -Q, - vs +dose . l(t)
V dClu - Q . r -O .^i dt Klυ
Vve = Volumen des venösen Bluts
Cve = Konzentration der Substanz in der Lunge zugeführtem venösen Blut
Qx = Durchflussraten von Blut durch das Organ X fu = Anteil der Substanz, die nicht in Plasma gebunden ist Cx = Konzentration der Substanz in dem Organ X
Kx = Verteilungskoeffizient der Substanz zwischen Blut und Organ X im Gleichgewichtszustand
Qιu = Blutdurchfluss durch die Lunge = Σ aller Blutdurchflüsse
Viu = Lungenvolumen Ciu = Konzentration der Substanz in den Lungen
Kiu = Verteilungskoeffizient der Substanz im Gleichgewicht zwischen Blut und Lungen
Dosis = Dosis der Substanz, die dem venösem Blut über die Zeit t gemäß einer Eingabefunkti on I(t) zugefügt wird.
Zur Lösung des hieraus resultierenden Differenzialgleichungssystems des biophysikalischen Modells 4 ist die Kenntnis der verschiedenen Verteilungskoeffizienten im Gleichgewichtszustand erforderlich. Diese lassen sich aus molekularen Eigenschaften der Substanz, welche zuvor experimentell ermittelt oder berechnet worden sind, bestimmen.
Im Wege der Berechnung lassen sich für eine Substanz die Verteilungskoeffizienten im Gleichgewicht zwischen Fett und Wasser (KFett) und zwischen Protein und Wasser (Kprotein) bestimmen. Die genannten Verteilungskoeffizienten werden entweder rechnerisch oder experimentell ermittelt; sowohl für die rechnerische als auch die experimentelle Ermittlung gibt es an sich aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren.
Ferner werden für die Berechnung die Organzusammensetzungen aus den Bestandteilen Wasser, Fett und Protein herangezogen. Diese können aus der Tabelle gemäß Figur 3 ermittelt werden. Die Tabelle der Figur 3 gibt für verschiedene Organe die Gesamtmasse des betreffenden Organs sowie die absoluten Anteile in Gramm von Wasser, Fett und Protein in dem Organ an.
Daraus lassen sich Fwasser, Fpett und Fprotein bestimmen, wobei
F asser = Gesamtmasse von Wasser in dem Organ / Gesamtmasse des Organs
FFett = Gesamtmasse von Fett in dem Organ / Gesamtmasse des Organs
Fprotein = Gesamtmasse von Protein in dem Organ / Gesamtmasse des Organs
Daraus lassen sich die Verteilungskoeffizienten der Substanz zwischen einem Organ und Wasser im Gleichgewichtszustand (Koi-gan /Wasser) berechnen:
Kθrgan/Wasser= F asser+ KFett' FFett+ Kprotein' Fprotem (1)
Daraus lassen sich wiederum die Organ/Blut oder Organ/Plasma
Verteilungskoeffizienten berechnen: Kθrgan Blut — Korgan/Wasser/ Kfilut/Wasser (2)
-^Organ/Plasma — -"^Organ/Wasser ' piasma Water ( )
Die Koeffizienten Kßiut/wasser und Kpιasma/Wasser werden ebenso nach Formel (1) berechnet.
Mit Hilfe des biophysikalischen Modells 4 (vgl. Figur 2) ist es also möglich unmittelbar aus den molekularen Eigenschaften der Substanz KFett und Kprotein die Konzentration der Substanz in einem bestimmten Organ X (Cx) sowie die
Konzentration der Substanz in dem arteriellem Blut (Car) durch Lösung der oben genannten Gleichungssysteme zu bestimmen wie auch den zeitlichen Verlauf dieser Konzentrationen.
Die Figur 4 zeigt ein Blockdiagramm eines Computersystems für die Berechnung von ADME-Eigenschaften einer Substanz.
Eine Datei 12 beinhaltet die chemische Struktur der Substanz, beispielsweise in Form eines sogenannten Deskriptors oder eines Fingerprints. Die Datei 12 wird von einem Chemiker per Hand eingegeben oder es handelt sich um einen Teil einer
Substanzbibliothek chemischer Strukturen deren ADME-Eigenschaften zu bestimmen sind.
Die Datei 12 wird in eine Datenbank 13 eingegeben. Die Datenbank 13 dient zur Speicherung von chemische Stnikturen beschreibende Dateien 12. Die Datei 13 wird zyklisch von einem Programm 14 abgefragt, und zwar dahingehend, ob eine neue Datei 12 in dem Zeitraum zwischen der vorhergehenden Abfrage eingegeben worden ist.
Beispielsweise kann die Eingabe der Datei 12 von einem Client-Computer aus vorgenommen werden. Die Datenbank 13 befindet sich beispielsweise auf einem S erver-Computer sowie auch das Programm 14, welches die Datenbank 13 zyklisch abfragt. Auf diese Art und Weise lässt sich ein verteiltes System realisieren.
Wenn das Programm 14 feststellt, dass eine neue Datei 12 zwischenzeitlich in die Datenbank 13 eingegeben worden ist, so startet das Programm 14 automatisch ein
Programm 15 zur Berechnung der molekularen Eigenschaften der durch die Datei 12 beschriebenen Substanz. Die von dem Programm 15 berechneten molekularen Eigenschaften werden in einer Datei zwischengespeichert oder in einer Datenbank 16 gespeichert.
Nach Beendigung der Berechnung der molekularen Eigenschaften und deren Speicherung in der Datenbank 16 startet das Programm 15 automatisch ein Programm 17 für die Berechnung von einer oder mehreren ADME-Eigenschaften der Substanz. Dazu greift das Programm 17 auf die Datenbank 16 zu, um die zuvor von dem Programm 15 berechneten molekularen Eigenschaften der Substanz abzurufen.
Alternativ oder zusätzlich greift das Programm 17 auf eine Datenbank 18 zu, welche weitere experimentell ermittelte molekulare Eigenschaften der Substanz beinhaltet. Dies setzt voraus, dass die Substanz zuvor synthetisiert worden ist, um experimentell ermittelte molekulare Eigenschaften der Substanz in einer Datei 19 in die Datenbank
18 eingeben zu können.
Die von dem Programm 17 basierend auf den in der Datenbank 16 und / oder der Datenbank 18 gespeicherten molekularen Eigenschaften berechneten ADME- Eigenschaften werden in einer Datenbank 20 gespeichert. Auf die Datenbank 20 greift ein Programm 21 zu, um eine strukturierte Ausgabe zu erzeugen. Dies kann in der Form einer tabellarischen Ausgabe in Form eines Spread Sheets erfolgen. Ferner kann die Ausgabe sortiert nach bestimmten ADME-Eigenschaften erfolgen. Bezugszeichenl iste
biophysikalisches Modell 4 Teil-Modell 5
Teil-Modell 6
Teil-Modell 7
Teil-Modell 8 venöses Blut 9 arterielles Blut 10
Ausscheidungsmodell 11
Datei 12
Datenbank 13
Programm 14 Programm 15
Datenbank 16
Programm 17
Datenbank 18
Datei 19 Datenbank 20
Programm 21

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Berechnung von ADME-Eigenschaften einer Substanz mit folgenden Schritten:
Eingabe von molekularen Eigenschaften der Substanz in ein biophysikalisches Modell, wobei das biophysikalische Modell einen Zusammenhang zwischen den molekularen Eigenschaften und der ADME-Eigenschaft beschreibt,
Ausgabe der ADME-Eigenschaft.
2. Verfahren nach Anspruch 1 mit folgenden weiteren Schritten:
- Eingabe der chemischen Struktur der Substanz in eine Datenbank,
zyklisches Abfragen der Datenbank auf eine Eingabe einer chemischen Struktur,
- automatische Berechnung von molekularen Eigenschaften der
Substanz, basierend auf der chemischen Struktur, nachdem die Eingabe in die Datenbank durch das zyklische Abfragen festgestellt worden ist,
- automatische Eingabe der molekularen Eigenschaften in das biophysikalische Modell.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 mit folgenden weiteren Schritten:
- Zugriff auf eine zweite Datenbank mit weiteren experimentell ermittelten molekularen Eigenschaften der Substanz, automatische Eingabe der berechneten und der weiteren molekularen Eigenschaften in das biophysikalische Modell.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei es sich bei den biophysikalischen Modell um ein physiologisch basiertes pharma- kokinetisches Modell handelt, wobei das Modell mehrere Organe umfasst und für jedes der Organe ein Teil-Modell beinhaltet, wobei die Teil-Modelle durch ein Blutflussmodell miteinander verbunden sind und der Zusam- - menhang durch Massengleichgewichtsbeziehungen beschrieben wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, wobei die molekularen Eigenschaften der Substanz aus der chemischen Struktur, vorzugsweise in Form eines Deskriptors oder eines Fingerprints, durch ein statistisches Verfahren, vorzugsweise QSAR oder HQSAR, oder mittels eines neuronalen Netzes berechnet werden.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich um eine Substanz mit einer pharmakologischen Wirkung auf den mensch- liehen und/oder tierischen Körper handelt und eine oder mehrere der folgenden ADME-Eigenschaften berechnet werden:
absorbierter Anteil einer Dosis der Substanz nach oraler Applikation,
- Konzentrations-Zeit-Kurvenverlauf in der Portalvene nach oraler
Applikation der Substanz,
freie Fraktion im Plasma,
- Organ - Plasma -Verteilungskoeffizienten, Konzentrations-Zeit-Kurven im Blutplasma und in den Organen nach oraler oder intravenöser Applikation der Substanz.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, wobei es sich bei der Substanz um eine Substanz für eine Pflanzenschutzanwendung handelt, und eine oder mehrere der folgenden ADME-Eigenschaften bereclmet werden:
a. Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufnahme in ein Blatt nach . einer Spritzapplikation,
b. Kennzahl für die Geschwindigkeit der Aufhahme in ein Insekt über die Kutikula,
c. Kennzahl für die Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach
Blattapplikation (Phloemmobilität),
d. Kennzahl für die Geschwindigkeit der Verteilung in der Pflanze nach Wurzelapplikation (Xylemmobilität),
e. Konzentrationsverteilung zwischen den Organen eines Insekts.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7 mit folgenden weiteren Schritten:
a. wiederholte Berechnung der ADME-Eigenschaft verschiedener Substanzen, insbesondere von verschiedenen Substanzen desselben chemischen Grundkörpers,
b. Sortierung der Substanzen nach dem Wert der ADME-Eigenschaft.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei jeweils mehrere ADME-Eigenschaften für jede der Substanzen berechnet werden und die Sortierung der Substanzen durch die Bildung eines Index aus zwei oder mehreren der ADME-Eigenschaften erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Index durch eine gewichtete Summe der zumindest zwei ADME-Eigenschaften gebildet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei die Ausgabe der ADME- Eigenschaften der Substanzen in tabellarischer Form, vorzugsweise in einer relationalen Tabelle, erfolgt.
12. Computerprogramm zur Durchführung eines Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 11.
13. Computersystem zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 11.
14. Computersystem nach Anspruch 13 mit
a. einer ersten Datenbank (13) zur Eingabe der chemischen Struktur einer Substanz,
b. Mitteln (14) zum zyklischen Abfragen der Datenbank auf eine Eingabe einer chemischen Struktur,
c. Mitteln (15) zur automatischen Berechnung von molekularen Eigenschaften der Substanz basierend auf der chemischen Struktur, nachdem durch das zyklische Abfragen der Datenbank die Eingabe der chemischen Struktur erkannt worden ist, d. Mitteln (17) zur automatischen Berechnung einer oder mehrerer der ADME-Eigenschaften.
15. Computersystem nach Anspruch 13 oder 14 mit einer zweiten Datenbank (18) zur Speicherung von weiteren experimentell ermittelten molekularen
Eigenschaften der Substanz, wobei die automatische Berechnung der ADME- Eigenschaft basierend auf den berechneten und/oder den weiteren experimentell ermittelten molekularen Eigenschaften erfolgt.
16. Computersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche 13, 14 oder 15 mit Mitteln (21) zur Ausgabe der berechneten ADME-Eigenschaften verschiedener Substanzen in einer strukturierten Form, vorzugsweise in Tabellenform, insbesondere in Form einer relttionalen Tabelle.
17. Computersystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche 13 bis 16 mit
Mitteln zur Berechnung eines Index aus den ADME-Eigenschaften zur Sortierung der Substanzen.
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