WO2003024981A2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver, hydroxygruppen enthaltender verbindungen - Google Patents

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    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Definitions

  • Hydroxy group-containing, optically active compounds are important intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients
  • Plant protection products, fragrances and flavors and liquid crystalline substances Plant protection products, fragrances and flavors and liquid crystalline substances.
  • EP-A 718 265 discloses a process for the production of optically active alcohols, in which a keto compound is reacted with hydrogen in the presence of a homogeneous catalyst, a base and a nitrogen-containing compound, the catalyst - e.g. a ruthenium complex - contains an enantiomerically pure bisphosphine ligand and certain enantiomerically pure 1, 2-diamines are used as nitrogen compounds.
  • the catalyst - e.g. a ruthenium complex - contains an enantiomerically pure bisphosphine ligand and certain enantiomerically pure 1, 2-diamines are used as nitrogen compounds.
  • the achievement of this task is an object of the present invention.
  • a carrier material which contains reactive groups contains, which, by reaction with FG, enable a linkage with the bisphosphine, to a carrier-bound atropisomeric o, o ' bisphosphine in racemic form.
  • these novel, carrier-bound bisphosphines can be used as conformationally flexible ligands.
  • suitable Ru complexes and suitable 1, 2-diamines in enantiomerically pure form carrier-bound diastereomeric Ru complexes are obtained which can be converted into heat by thermal treatment chir ⁇ l uniform complexes or convert to a mixture containing one of the bound, diastereomeric complexes in a highly enriched form.
  • Such supported Ru complexes of formula 1 in chirally uniform or highly enriched form prove to be heterogeneous enantioselective hydrogenation catalysts.
  • Formula 1 describes the structure of a catalyst according to the invention using framed components, which are characterized below.
  • the lines between the components represent covalent bonds, whereby the special nature of the organometallic complex bonds is indicated by the broken line.
  • X stands for chlorine or bromine.
  • Inorganic and organic solids are suitable as support material for the catalysts to be used according to the invention.
  • the following may be mentioned as inorganic base materials: silicates or metal oxides in powder form with an average particle size between 10 nm and 2000 ⁇ m, preferably 10 nm and 500 ⁇ m.
  • the particles can be both compact and porous, in the latter case the inner surface between 1 and 1200 m 2 .
  • oxide supports are SiO ⁇ , Ti0 2 , Zr ⁇ 2, MgO, WO3, AI2O3 and La2 ⁇ 3, for silicates silica gels, Alumina, Zeolites and Porous Gl ⁇ s, (Controlled Pore Gl ⁇ ss).
  • Preferred carriers are silica gels and aluminum oxides.
  • the inorganic base material - in particular silica gels - can be modified by reaction with silica esters or chlorosilanes, each containing suitable functional groups, in a manner known per se in order to introduce reactive groups suitable for the desired linkage.
  • silica esters or chlorosilanes each containing suitable functional groups
  • Examples of compounds which can be considered for such a modification are 3-aminopropyl-triethoxysilane, trichlorovinylsilane and 3-mercaptopropyl-trimethoxysilane.
  • bisphosphine derivatives which contain groupings of the formula -Si (OR) 3-n (R) n or -Si (R ' JnCh-n as functional group FG, where R is alkyl, R ' is alkyl or alkoxy and n are 0 to 2.
  • R is alkyl
  • R ' is alkyl or alkoxy
  • n are 0 to 2.
  • the reaction is carried out analogously to known modifications of silica gels with chlorosilanes or silica esters.
  • Cross-linked polymers e.g. Crosslinked prepolymers obtained by suspension polymerization with the addition of bifunctional monomers from styrene, acrylic or methacrylic acid esters or (meth) acrylamides.
  • reactive groups which are suitable for the preparation of the linkage A takes place either directly in the preparation of the crosslinked organic polymer by adding suitable comonomers which contain reactive groups, or by subsequent polymer analogs Reactions.
  • suitable comonomers which are used for the modification in the preparation of the peripolymer are acrylic and methacrylic acid, p-styrene carboxylic acid, 3-hydroxypropyl acrylate and 2-methyl-2-isocyanatoethyl acrylate.
  • Organic polymers modified by polymer-analogous reactions which are suitable for the construction of the linkage A (see formula 1), are known and are e.g. used as an aid for solid phase reactions for peptide synthesis or for combinatorial chemistry.
  • chloromethylated crosslinked polystyrene bead polymers may be mentioned which can be used directly for the reaction with bisphosphine (derivatives) according to the invention or which, after a further modification, e.g. by aminolysis, hydrolysis and optionally subsequent polyether grafting for the linkage with correspondingly functionalized bisphosphines (derivatives).
  • Reactive groups of the support are, for example, hydroxyl groups, amino groups optionally substituted by alkyl or aryl, which still have at least one substitutable hydrogen atom, mercapto, carboxyl or NCO groups, araliphatically or aliphatically bonded chlorine, bromine or iodine, chlorocarbonyloxy, chlorocarbonyl and Chlorosulfonyl groups and polymerizable groups, such as.
  • the functional groups FG listed below as examples are suitable for linking the bisphosphine part of a catalyst according to the invention to the support material: a (hetero) aromatically or araliphatically bonded hydroxyl group, an aliphatic, araliphatic or aromatically bonded hydroxyl group alkyl-substituted amino group which contains at least one substitutable hydrogen atom, a carboxyl or an NCO group, a chlorocarbonyloxy, a chlorocarbonyl or a chlorosulfonyl group, (ar) aliphatic chlorine or bromine or iodine and (co) polymerizable groups, such as B. aromatically bound vinyl groups, (meth) acrylic ester or (meth) acrylamide groups.
  • Catalysts which contain an inorganic support material are preferably used in the process according to the invention.
  • a particularly preferred linking method leading to such embodiments of the invention is to carry out a radical polymerization of a flexible bisphosphine (oxide) containing a polymerizable group FG in the presence of a silica gel containing SH groups.
  • a silica gel containing SH groups are known and are modified by modifying base silica gels e.g. B. obtained by reaction with 3-mercapto-propyl-trimethoxysilane under acidic catalysis.
  • the occupancy density of the particle surface with catalyst groups can be controlled well via the easily adjustable content of SH groups on the carrier material. At the same time, it is possible with this method to obtain a high binding yield and occupancy density even with a polymerization reaction.
  • new atropoisomeric o, o ' bisphosphines or new atropisomeric o, o ' bisphosphine oxides are used which contain hydrogen in at least one of the remaining o-positions and a group in any other position , which is suitable for linking to a correspondingly modified carrier material.
  • Both biaryl bisphosphines corresponding to this condition for example of the biphenyl series, and corresponding bisphosphines of the aryl hetaryl series, for example o, o ' bisphosphines of phenyldibenzofuran, can be used as building blocks for the construction of the new catalysts.
  • Biaryl bisphosphines or bisphosphine oxides according to the invention correspond to formula 2:
  • R 1 , R 2 , R 3 u. R 4 are the same or different and represent aryl optionally substituted by alkyl or alkoxy, preferably phenyl optionally substituted by alkyl or alkoxy, or hetaryl optionally substituted by alkyl or alkoxy or (cyclo) alkyl, preferably cyclohexyl,
  • R ' , R “ , R '” u. R “" are the same or different and stand for hydrogen or alkyl or alkoxy, where two of these radicals can be linked to form a fused ring, provided that they are in an adjacent position to one another and X stands for chlorine, bromine or fluorine.
  • Y corresponds to the group "linkage B" in formula 1 and stands for -O-, -NH-, -Nalkyl-, - (CH2-O) -, - (CH2-O-CO) -, - (CH2-NH) -, - (CH2-Nalkyl) -, - (CH2-NH-CO) -, - (CH2-NH-CO-O) -, - (CH 2 -Nalkyl-CO-0) -, - (CH2-NH -CONH) -, - (CH2-Nalkyl-CO-NH) -, - (CH2-NH-CO-Nalkyl) -, - (CH2-CO-O) -, - (CH2-CO-NH) -, - (CH2-CO- -Nalkyl) -, -O-CO-, -O-CO-O-, -NH-CO- and -Nalkyl-CO-.
  • bridge B is a bridge member, ("bridge” in formula 1), and stands for alkylene, preferably with 2-16 C atoms, which may or may not have one or more Hetero ⁇ tom (e) such as O, N, (optionally substituted by alkyl, aryl or
  • AcylJ, or S and / or alkenylene and / or phenylene groups may contain, or for optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen
  • Phenylene or for aralkylene preferably with 1- 1 1 carbon atoms in the aliphatic chain.
  • the biaryl or (hetaryl-phenyl) systems required for the synthesis of the building blocks according to the invention are produced by an Ulimann coupling of appropriately substituted iodine or bromine (het) aryl compounds.
  • the fixed bisphosphine ligands can alternatively be produced either with the bisphosphine oxides or with the bisphosphines, each of which contains a group FG. Possible disorders of the phosphine group with certain other functional groups, such as with NCO groups that are known to the person skilled in the art.
  • the reduction to the carrier-bound ligand is carried out in a polymer-analogous manner using known reduction methods, for example by suspending carrier-bound bisphosphine oxide in suitable solvents, such as, for example, toluene or Xylene, reacted at the reflux temperature with tributylamine and trichlorosilane and then the filtered product was stirred with sodium hydroxide solution and water and dried after renewed filtration.
  • suitable solvents such as, for example, toluene or Xylene
  • the supported bisphosphines are reacted with suitable Ru (II) complexes.
  • suitable Ru (II) complexes are known.
  • X stands for Cl or Br, such as. B .. (p-Cymol) ruthenium (II) chloride, dimer, (see J. Org. Chem., 59,
  • the B.s- (2-methallyl-cycloocta-l, 5-diene-R ⁇ (II ⁇ ) complex is particularly suitable for the preparation of the fixed bisphosphine-Ru complexes.
  • the resulting Ru complex is suspended in solutions of the diamine.
  • the diamine for example, dichloromethane, acetonitrile, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-ethyl-1-hexanol or DMF are used as solvents. 1-10 equivalents of the diamine, based on Ru, are used in dilute solution and the reaction is carried out under protective gas at temperatures of 20 ° to 150 °, preferably 50 ° to 130 °, over the course of about 3 to 48 hours.
  • the temperature and duration of the thermal treatment which is suitable for the epimerization can be determined in individual cases by preliminary tests with a test substrate. As soon as the e.e. value of the hydrogenation product no longer increases as the thermal treatment time progresses, the end point of the desired epimerization is reached.
  • the catalyst of formula 1 which is filtered off and washed out under protective gas, is dried in vacuo and is stable in storage.
  • the carbonyl compounds used for the process according to the invention are, for. B. those of the formula (4) in question
  • R 1 u. R 2 can be the same or different and in each case for straight-chain or branched C 1 -C 2 -alkyl, For stand for C ⁇ -C.2-aryl or for C4-C ⁇ -heteroaryl each with 1 to 3 ring heteroatoms from the group N, O or S.
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl radicals can optionally be substituted with halogen, hydroxy, Di-C 6 -C 10 ⁇ arylamino, Ci-C ⁇ alkoxy, CC ⁇ alkoxycarbonyl, amide and / or urethane groups may be substituted, for example up to 3 identical or different
  • Aryl and heteroaryl radicals can optionally with C 1 -C 12 alkyl, alkylamino-C ⁇ -Ci2-alkyl, C 2 -C 12 - alkenyl, C 2 -C 12 - alkynyl, halogen, -C-C 12 - alkoxy, halogen-C r C 12 - alkoxy,
  • R 1 and R 2 together with the intervening CO group can also be a
  • alkyl groups are preferably Ci-Cg-alkyl groups.
  • alkenyl and alkynyl groups in combined radicals preferably C 2 -C 4 - alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl groups.
  • the cycloalkyl groups are preferably C 4 -C 7 cycloalkyl groups.
  • the aryl groups also in combined radicals, are preferably Cg-C j o-aryl groups, and the heteroaryl groups are preferably those which contain 5 to 9 ring C atoms.
  • the alkoxy groups in combined radicals are preferably C i -C_ alkoxy groups.
  • Halogen in combined residues is preferably fluorine or chlorine.
  • Particularly preferred alkyl groups are:
  • aryl groups are:
  • Phenyl 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-tert-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 4-isobutylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2- (2-dimethylaminoethyl) -phenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 4- (2-hydroxyethyl) -phenyl, 3-vinylphenyl, 4- (propinyl-l) -phenyl, 4-benzylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 3 , 4-dimethoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 1-naphthyl,
  • Particularly preferred hetaryl groups are:
  • Particularly preferred cyclo-C 4 -C [2 alkyl ketones are:
  • Suitable bases are for example, hydroxides or alkoxides may be used quaternary ammonium hydroxides of alkali metals or in the 'inventive process. These are in particular lithium, sodium or potassium hydroxides, lithium, sodium or potassium C 1 -C 4 -alkyl alcoholates or tetra-C
  • Preferred optically active amines for the preparation of the supported catalysts of the formula (1) are chirally uniform diamines, in particular those which are derived from 1,2-diaminoethane and 1,2-diaminocyclohexane and, if appropriate, C-Qs-alkyl , C 4 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C, 0 -aryl -CC 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl and / or optionally by -C 8 -alkyl and / or C ⁇ - C 8 - Alkoxy substituted C 6 - Cio-aryl groups can contain as substituents.
  • diamines of the formulas (5) and (6 ⁇ -6c) are particularly preferred for the preparation of the new catalysts of the formula (I)
  • optically active alcohols for the production of optically active alcohols according to the invention, these optically active amines can be used both as (S, S), (R, R), (R) or (S) stereoisomers.
  • D i ese stereoisomers can in a known manner or analogous to advertising produced. den (see e.g. Tetrahedron, Lett. 34 (12), 1905 (1993).
  • catalysts of the formula (1) it is not necessary to add diamine to the reaction mixture or to dissolve the substrate, but it can be advantageous to increase the life of the heterogeneous catalyst.
  • the amount of such an addition of diamine is in the range from 0.01 to 1.0 equivalents, based on the mole Ru (II) complex used.
  • the amount of catalyst (1) used (calculated as equivalents Ru (II) per mole of carbonyl compound used) is in the range from 1: 100 to 1: 500,000, preferably from 1: 1000 to 1: 250,000.
  • the base used in carrying out the process is based on the heterogeneous catalyst of the formula (1) (calculated as moles Ru (II)) in amounts of 0.5 to 1000 equivalents, preferably in an amount of 2 - 40 equivalents of base per Mol Ru (ll) used.
  • Solvents which can be used to carry out the process are those which do not react undesirably with the substrates used and which have sufficient dissolving power for the starting product.
  • Examples include Ci-C ⁇ -alkyl alcohols such as methanol, ethanol, n- and i-propanol, n- and i-butanol, isoamyl alcohol and 2-ethyl-hexanol.
  • I-Propanol is preferably used as the solvent.
  • the hydrogen pressure to be used in the method according to the invention can e.g. be between 1 and 150 bar. It is preferably in the range from 3 to
  • the reaction temperature in the process according to the invention can e.g. are in the range from -20 to + 120 ° C. It is preferably in a range from +15 to + 100 ° C, in particular from +25 to + 100 ° C.
  • the response time depends on the embodiment of the method and the reaction conditions. It is generally in the range of, for example, 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction mixture is worked up simply because the catalyst can be removed, for example by filtration, and the bases and amines present in the reaction mixture can be removed with the aid of an ion exchanger.
  • the isolated catalyst can be reused.
  • the '' rge, optionally optically active alcohols, are after working up the
  • Reaction mixture not contaminated with catalysts or their components.
  • the method according to the invention can also be carried out continuously without problems.
  • the present invention provides a wide variety of new heterogeneous catalysts for the enantioselective hydrogenation of carbonyl compounds.
  • the new bisphosphines used for the preparation of the catalysts can advantageously be used in comparison with the bisphosphines used in known processes without prior resolution, since they can surprisingly also be epimerized as carrier-bound complexes in the fixed state.
  • example 1
  • Example 1 After the mixture had cooled to room temperature, the catalyst was filtered off, washed with DMF (2 ⁇ 10 ml) and then with i-propanol (2 ⁇ 10 ml) and dried under high vacuum. 40 mg of the catalyst obtained were used in Example 1.
  • TentaGel reactive resins are products of Rapp Polymer GmbH, Tübingen,

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Abstract

Optisch aktive, Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen werden aus einer Carbonylverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in vorteilhafter Weise hergestellt, wenn man einen Katalysator verwendet, der einen trägergebundenen Ru(ll)-Komplex enthält, der aus einem racemischen bzw. Proatropisomeren Bisphosphin und einem enantiomerenreinen Diamin hergestellt wird.

Description

Verfahren zυr Herstellung optisch aktiver, Hydroxygrυppen enthaltender
Verbindungen
Hydroxygruppen enthaltende, optisch aktive Verbindungen sind wichtige Zwischenprodu te zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen,
Pflanzenschutzmitteln, Riech- und Geschmacksstoffen und flüssigkristallinen Substanzen.
Aus der EP-A 718 265 ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Allkoholen bekannt, bei dem man eine Ketoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines homogenen Katalysators, einer Base und einer Stickstoff enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei der Katalysator - z.B. einRuthenium- Komplex - einen enantiomerenreinen Bisphosphinliganden enthält und als Stickstoffverbindung bestimmte enantiomerenreine 1 ,2-Diamine verwendet werden.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Einsatz eines homogenen Katalysators, weil die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Herstellung eines von Katalysator bzw. dessen Bestandteilen freien Produktes erschwert bzw. technisch aufwendig ist. Außerdem ist die Wiedergewinnung des wertvollen Katalysators oder seiner Bestandteile , wenn überhaupt, nur mit hohem technischen und wirtschaftlichen Aufwand möglich. Schließlich ist es schwierig, Verfahren unter Verwendung
Figure imgf000002_0001
homogenen Katalysatoren kontinuierlich durchzuführen. Es ist bekannt, (Synlett 2000, No.5, 680 - 682), daß ein spezielles heterogenes Katalysatorsystem, das in einem modifizierten oligomeren Harnstoff eingebaute (S)-BINAP-Gruppierungen enthält, in Gegenwart von bestimmten en- antiomerenreinen 1 ,2-Diaminen und einer Base ebenfalls eine enantioselektive Hydrierung bestimmter Ketone,wie z.B. Acetophenon und Acetonaphthon, ermöglicht, wobei allerdings die erhaltenen Enantio- Selektivitäten eine große Substratabhängigkeit zeigen und teilweise für eine praktische Anwendung ungenügend sind. Außerdem zeigt sich in diesem Falle bei Wiederholung der Hydrierung mit wiedergewonnenem Katalysator relativ schnell einAbfall der Enantioselektivität, wodurch ein erwarteter Vorteil des heterogenen Verfahrens hinfällig wird.
Es ist weiter bekannt, ( R. Noyori et al., Adv. Synth. Catal. 2001 , 343, No.4,369- 375), daß ein spezieller trägergebundener (R)-BINAP-Ligand, (DJ. Bayston et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3137 -3140), in Kombination mit (R,R)-DPEN einen Ru-Komplex ergibt, der als heterogener Katalysator im Vergleich mit dem vorgenannten bessere Ergebnisse, sowohl hinsichtlich der Enantioselektivität als auch der Wiederverwendbarkeit, ergibt.
Wegen der allgemein bekannten Substratspezifität der homogenen Bisphosphin-Ru-Komplexkatalysatoren ist es wünschenswert, auch neue heterogene Ru-Komplexkatalysatoren mit vorteilhaften Eigenschaften gegenüber den bis jetzt bekannten zur Verfügung zu stellen.
Die Erfüllung dieser Aufgabenstellung ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein weiteres Problem, das die breite technische Anwendung auch der ana- log wirkenden homogenen Katalysatoren behindert, ist der technische und damit verbundene wirtschaftliche Aufwand, der für die Herstellung der enantiomerenreinen Liganden , insbesondere für die in Frage kommenden Bisphosphine , aufgewendet werden muß. In vielen Fällen ist die Bereitstellung enantiomerenreiner Bisphosphinliganden in den Mengen, die für einen industriellen Prozess benötigt werden, mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand nicht möglich.
Außerdem ist es bei der in jedem Falle erforderlichen Racemattrennung prinzipiell nur möglich aus dem bereits aufwendig über zahlreiche Stufen hergestellten racemischen Material stets nur maximal die halbe Menge des für den gewünschten Zweck erforderlichen enantiomerenreinen Liganden zu erhalten.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue trägergebundene Ru- Komplexe mit den oben dargelegten vorteilhaften
Eigenschaften für die enantioselektive Hydrierung von Ketoverbindungen zur
Verfügung zu stellen, die aus racemischen Bisphosphinliganden erhältlich sind, wobei der Aufwand für die sonst übliche und notwendige Racemattrennung, verbunden mit dem Zwangsanfall des nicht benötigten Enantiomeren entfällt.
Es ist bekannt, ( Angew. Chem. 1999, 1 1 1 , Nr.4, 517 -519 und Adv. Synth. Catal. 2001 ,343,No.3, 284 - 288), daß konformativ flexible 2,2'-Bis(phosphanyl)- biphenyle mit einem geeigneten Ru-komplex-Precursor in Gegenwart einer äquimolaren Menge bestimmter enantiomerenreiner 1 ,2-Diamine ein 1 : 1 -Ge- misch der entsprechenden diαstereomeren Ru-Bisphosphin-Diαmin-Komplexe bilden. Ein solches Diαstereomerengemisch steht durch eine Epimerisie- rungsreαktion im Gleichgewicht, wobei sich abhängig von den speziellen Phosphin- und Diamin - Komponenten unterschiedliche Mengenverhältnisse dieser Ru-Komplexe ergeben. Solche angereicherten bzw. sterisch einheitlichen Komplexe lassen sich mit Erfolg als Hydrierkatalysatoren einsetzen, wobei die Enantioselektivität im Einzelfalle differiert.
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß man durch Umsetzung von einem atropisomeren o,o'- Bisphosphin, das in mindestens einer der verbleibenden o- Positionen zur Chiralitätsachse Wasserstoff besitzt
(d.h. in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen keinen Substituenten enthält), und das in einer beliebigen anderen Position eine funktioneile Gruppe FG als Substituenten enthält oder durch eine Gruppierung substituiert ist, die eine funktioneile Gruppe FG besitzt, mit einem Trägermaterial, das reaktive Gruppen enthält, die durch Reaktion mit FG eine Verknüpfung mit dem Bisphosphin ermöglichen, zu einem trägergebundenen atropisomeren o,o '-Bisphosphin in racemischer Form gelangt.
Überraschenderweise lassen sich trotz der Einschränkung der molekularen Beweglichkeit durch den verknüpfenden und gegebenenfalls weitere Substituenten, auch wenn dieser sich in einer der o-Positionen befindet, diese neuartigen, trägergebundenen Bisphosphine als konformativ flexible Liganden verwenden. Nach Umsetzung mit geeigneten Ru-Komplexen und geeigneten 1 ,2-Diaminen in enantiomerenreiner Form erhält man trägergebundene diastereomere Ru-Komplexe, die sich durch thermische Behandlung in chirαl einheitliche Komplexe bzw. in ein Gemisch umwandeln lassen, das einen der gebundenen, diastereomeren Komplexe in hoch angereicherter Form enthält.
Solche trägergebundenen Ru-Komplexe der Formel 1 in chiral einheitlicher oder hoch angereicherter Form erweisen sich als heterogene enantioselektive Hydrierkatalysatoren.
TrägerjH Verknüpfung A — [Brücke]— [Verknüpfung B— {flexibles o,o - Bis -
- phosphinj^ Z\ RuX ^enantiomerenreines Diamin|
Formel 1
In Formel 1 ist der Aufbau eines erfindungsgemäßen Katalysators durch um- rahmte Bauelemente beschrieben, die nachfolgend charakterisiert werden. Die Striche zwischen den Bauelementen stellen covalente Bindungen dar, wobei die Besonderheit der metallorganischen Komplexbindungen durch die gebrochene Linie angedeutet wird. X steht für Chlor oder Brom.
Als Trägermaterial für die erfindungsgemäß einzusetzenden Katalysatoren kommen anorganische und organische Feststoffe in Betracht. Als anorganische Basismaterialien seien beispielsweise genannt: Silicate oder Metalloxide in Pulverform mit einer durchschnittlichen Partikelgröße zwischen 10 nm und 2000 ^m, vorzugsweise 10 nm und 500^m. Die Partikel können sowohl kompakt als auch porös sein, wobei im letzteren Falle die innere Oberfläche zwischen 1 und 1200 m2. Als Beispiele für oxidische Träger seien SiO∑, Ti02, Zrθ2, MgO, WO3, AI2O3 und La2θ3 genannt, für Silicate Kieselgele, Tonerden, Zeolithe und poröses Glαs,(Controlled Pore Glαss). Bevorzugte Träger sind Kieselgele und Aluminiumoxide.
Das anorganische Basismaterial - insbesondere Kieselgele - kann durch Umsetzung mit Kieselsäureestern oder Chlorsilanen, die jeweils geeignete funk tionelle Gruppen enthalten, in an sich bekannter Weise modifiziert werden, um für die gewünschte Verknüpfung geeignete Reaktivgruppen einzuführen. Als Verbindungen , die für eine solche Modifizierung in Betracht kommen, seien beispielsweise genannt 3-Aminopropyl-triethoxysilan, Trichlorvinylsilan und 3-Mercaptopropyl-trimethoxysilan.
Es ist auch möglich das anorganische Basismaterial mit geeignet modifizierten Bisphosphinderivaten direkt zu den erfindungsgemäßen, fixierten Bisphosphin- (derivaten) umzusetzen. Für diese Modifizierung werden Bisphosphinderivate eingesetzt, die als funktioneile Gruppe FG Gruppierungen der Formel -Si (OR)3-n(R)n oder-Si (R'JnCh-n enthalten, wobei R für Alkyl, R'für Alkyl oder Alk oxy und n für 0 -2 stehen. Die Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Modifizierungen von Kieselgelen mit Chlorsilanen bzw. Kieselsäureestern.
Als organische Tägermaterialien dienen vernetzte Polymere , z.B. vernetzte Peripolymerisate, die durch Suspensionspolymerisation unter Zusatz von bifunktionellen Monomeren aus Styrol, Acryl- oder Methacrylsäureestern oder (Meth)acrylamiden erhalten werden.
Die Einführung von reaktiven Gruppen, die zur Herstellung der Verknüpfung A (s. Formel 1 ) geeignet sind, erfolgt entweder direkt bei der Herstellung des ver- netzten organischen Polymeren durch Zusatz von geeigneten Comonomeren, die reaktive Gruppen enthalten, oder durch nachfolgende polymeranaloge Reaktionen. Als Comonomere, die für die Modifizierung bei der Herstellung des Peripolymerisates eingesetzt werden, seien beispielsweise genannt Acryl- und Methacrylsäure, p-Styrolcarbonsäure, Acrylsäure-3-hydroxypropylester und Acrylsäure-2-methyl-2-isocyanatoethylester.
Durch polymeranaloge Reaktionen modifizierte organische Polymere, die sich für den Aufbau der Verknüpfung A (s.Formel 1 ) eignen, sind bekannt und werden z.B. als Hilfsmittel für Festphasenreaktionen zur Peptidsynfhese oder für die kombinatorische Chemie verwendet.
Beispielsweise seien hier genannt chlormethylierte vernetzte Polystyrolperl- polymerisate, die direkt für die Umsetzung mit erfindungsgemäßen Bisphosphin (derivaten) eingesetzt werden können oder die nach einerweiteren Modi Fizierung, z.B. durch Aminolyse, Hydrolyse und gegebenenfalls nachfolgende Polyether-Pfropfung für die Verknüpfung mit entsprechend funktionalisierten Bisphosphin (derivat)en in Frage kommen.
Um die Verknüpfung A zwischen Träger und Bisphosphin herzustellen, werden diese Komponenten so kombiniert, daß die reaktiven Gruppierungen des Trägers mit der funkionellen Gruppe FG, die im erfindungsgemäßen Bisphos- phin(oxid) enthalten sein muß, daß beide Komponenten eine covalente Bindung eingehen können.
Reaktive Gruppierungen des Trägers sind beispielsweise Hydoxylgruppen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Aminogruppen, die mindestens noch ein substituierbares Wasserstoffatom besitzen, Mercapto-, Carboxyl- oder NCO-Gruppen, araliphatisch oder aliphatisch gebundenes Chlor, Brom oder Jod, Chlorcarbonyloxy-, Chlorcarbonyl- und Chlorsulfonyl- Gruppen und polymerisationsfähige Gruppierungen , wie z. B. Si-gebundene Vinylgruppen in modifizierten Kieselgelen oder (Meth)αcrylsäureester- oder (Meth)αcrylαmid- Gruppen in modifizierten organischen Trägermaterialien.
Zur Verknüpfung des Bisphosphinteiles eines erfindungsgemäßen Katalysators mit dem Trägermaterial eignen sich neben den auf S. 6 dieser Beschreibung angegebenen siliciumorganischen Gruppen die als Beispiele nachfolgend aufgezählten funktionellen Gruppen FG: eine (hetero)aromatisch oder araliphatisch gebundene Hydroxylgruppe, eine aliphatisch, araliphatisch oder aromatisch gebundene gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Amino- gruppe, die mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom enthält, eine Carboxyl- oder eine NCO-Gruppe, eine Chlorcarbonyloxy, einChlorcarbonyl- oder eine Chlorsulfonyl-Gruppe, (ar)aliphatisches Chlor oder Brom oder Jod und (co) polymerisationsfähige Gruppierungen, wie z. B. aromatisch gebun - dene Vinylgruppen, (Meth)acrylester- oder (Meth)acrylamid-Gruppierungen.
Die Methoden, Stoffe mit solchen reaktiven Gruppen FG an entsprechend modifizierte Festphasen zu koppeln sind bekannt.
Bevorzugt werden Katalysatoren in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, die ein anorganisches Trägermaterial enthalten.
Eine besonders bevorzugte Verknüpfungsmethode, die zu solchen Ausführungsformen der Erfindung führt, besteht darin, eine radikalische Polymerisation eines flexiblen Bisphosphin(oxid)s , das eine polymerisationsfähige Gruppe FG enthält, in Gegenwart eines Kieselgels auszuführen, das SH-Gruppen enthält. Derartige SH-gruppenhaltige Kieselgele sind bekannt und werden durch Modifizierung von Basiskieselgelen z. B. durch Umsetzung mit 3-Mercapto- propyl-trimethoxysilan unter saurer Katalyse erhalten.
Bei dieser Vorgehensweise ist die Belegungsdichte der Partikeloberfläche mit Katalysatorgruppierungen über den leicht einstellbaren Gehalt an SH-grup- pen auf dem Trägermaterial gut zu steuern. Zugleich ist es mit dieser Methode möglich, auch mit einer Polymerisationsreaktion eine hohe Bindungsausbeute und Belegungsdichte zu erhalten.
Ein besonderer Vorteil solcher heterogener Komplex-Katalysatoren mit anorganischem Trägermaterial im Vergleich mit den vorbeschriebenen auf organischem Materials, z. B. Adv. Synth. Catal. 2001 , 343, No. 4 , S. 375, Note (7) ), besteht in ihrer mechanischen Stabilität, insbesondere einer hohen Druckstabilität, die vor allem für den Einsatz in kontinuierlichen Verfahren eine wichtige Voraussetzung ist.
Zur Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel 1 werden neue atrop- isomere o,o'-Bisphosphine bzw. neue atropisomere o,o'-Bisphosphinoxide verwendet, die in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen Wasserstoff und in einer beliebigen anderen Position eine Gruppierung enthalten, die zur Verknüpfung mit einem entsprechend modifizierten Trägermaterial geeignet ist. Es können sowohl dieser Bedingung entsprechende Biaryl-Bisphosphine, beispeilsweise der Biphenylreihe, als auch entsprechende Bisphosphine der Aryl-Hetarylreihe, beispielsweise o,o'- Bisphosphine des Phenyl-dibenzofurans, als Bausteine zum Aufbau der neuen Katalysatoren eingesetzt werden. Erfindungsgemäße Biaryl-bisphosphine bzw. -bisphosphinoxide entsprechen der Formel 2 :
Figure imgf000011_0001
Formel 2
In der
R1, R2, R3 u. R4 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl, vorzugsweise gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl, oder für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Hetaryl oder für (Cyclo)alkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, stehen,
R', R", R'"u. R" " gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxy stehen, wobei zwei dieser Reste zu einem annelierten Ring verknüpft sein können, sofern diese zueinander in benachbarter Position stehen und X für Chlor , Brom oder Fluor steht.
Y entspricht der Gruppierung „Verknüpfung B" in Formel 1 und steht für -O-, -NH-, -Nalkyl-, -(CH2-O)-, -(CH2-O-CO)-, -(CH2-NH)-, -(CH2-Nalkyl)-, -(CH2-NH- CO)-, -(CH2-NH-CO-O)-, -(CH2-Nalkyl-CO-0)-, -(CH2-NH-CONH)-, -(CH2-Nalkyl- CO-NH)-, -(CH2-NH-CO-Nalkyl)-, -(CH2-CO-O)-, -(CH2-CO-NH)-, -(CH2-CO- -Nalkyl)-, -O-CO-, -O-CO-O-, -NH-CO- und -Nalkyl-CO-.
B ist ein Brückenglied, („Brücke" in Formel 1 ), und steht für Alkylen, vorzugsweise mit 2 - 16 C-Atomen, das gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroαtom(e) wie O, N, (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Aryl oder
AcylJ, oder S und/oder Alkenylen- und/oder Phenylen-Gruppierungen enthalten kann, oder für gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiertes
Phenylen oder für Aralkylen, vorzugsweise mit 1- 1 1 C- Atomen in der aliphatischen Kette.
Die Formeln 2a - 2s erläutern beispielhaft die allgemeine Formel 2:
Figure imgf000012_0001
2a: n=0, 2b: n=l 2c: n=0, 2d: n=l 2e
Xyl=3,5-Dimethylphenyl Cy=Cyclohexyl
Figure imgf000012_0002
2f: n=0, 2g: n=l 2h: n=0, 2i: n=l
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
2l: n=0, 2m: n=l 2n
Figure imgf000013_0002
2o: R= Ph, 2p: R= Cy 2q
Figure imgf000013_0003
2Γ 2S
Erfindungsgemäße Bisphosphin (oxid)e der Aryl-Hetaryl-Reihe werden beispielhaft durch die Formeln 3a - 3d beschrieben:
Figure imgf000013_0004
Die Herstellung der neuen o,o'-Bisphosphin(oxid)e erfolgt in an sich bekannter Weise in Analogie zur Herstellung zahlreich beschriebener Synthesen von atropisomeren Bisphosphin (oxid)en, (s. z. B. Helvetica Chim. Acta, Vol. 7(1988) 897 - 929; Pure & Appl. Chem.Nol. 68, No.l , 131 - 138, (1996).
Im allgemeinen werden die für die Synthese der erfindungsgemäßen Bau- steine benötigten Biaryl- bzw (Hetaryl-phenyl)-Systeme durch eine Ulimann- Kupplung von entsprechend substituierten Jod- oder Brom-(Het)arylverbin- dungen hergestellt.
Die Herstellung unsymmetrischer Biaryle durch Ulimannkupplung ist bekannt, (s. z. B. Sy nthesis 1974, 9 - 21 ) .
Bei Verwendung von Substratmischungen verschiedener (hetero) aromatischer Phosphinoxide bzw. Phosphonate kommt auch die Methode der oxid- ativen Kupplung, die bislang nur für symmetrische Bisphosphonate oder Bis- phosphinoxide beschrieben wurde, ( EPA 0926 152 AI ), für die Herstellung ge= eigneter Zwischenprodukte in Betracht, die zu den Bisphosphinbauelementen der erfindungsgemäßen Katalysatoren führen.
Typische Synthesesequenzen, die für die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Bisphosphine bzw. Bisphophinoxide angewandt werden, sind in den Schematal -3 dargestellt:
Figure imgf000014_0001
Fortsetzung Schema 1 :
Figure imgf000015_0001
0 Legende zu Schema 1 :
(a): Cu,DMF; (b): H2, Kat.; (c): NaN02,HCI,KJ; (d): Buü,Et20,- 20°/Xyl2POCI; (e): BBr3/H20; (f): Br(CH2)ιoCOOH,K2Cθ3,DMF,80θ; (g):
Figure imgf000015_0002
DMF,800; (h): HSi(EtO)3, Pt-Kat.
5
Figure imgf000015_0003
Legende zu Schema 2:
(a), (b), (c),(e): s. Schema 1 ; (d'): BuLi, Et2O,-200/ Ph2POCI, (i): HSiCI3, NBu3 $
Schema 3
Figure imgf000015_0004
0 Legende zu Schema 3 = Legende zu Schema l Die Ausgαngsmαteriαlien für die Synthese der erfindungsgemäßen Bisphos- phin(oxid)bausteine, wie o-Nitro-halogenbenzol-derivate, beispielsweise
2-Brom-nitrobenzol, 4-Brom-3-nitroanisol, 2-Jod-3-nitrotoluol, oder o-ßrom- bzw. o-Jod-substituierte (Het)aryl-phosphonate und -phosphinoxide, wie z. B.
Diphenyl-(3-methoxy-2-jodphenyl)phosphinoxid oder Bis-(1 ,3-dimethyl-phenyl)
-(2-jod-dibenzofur-3-yl)phosphinoxid, sind bekannt oder können nach bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der fixierten Bisphosphinliganden kann alternativ entweder mit den Bisphosphinoxiden oder mit den Bisphosphinen erfolgen , die jeweils eine Gruppe FG enthalten. Dabei sollten mögliche Störungen der Phosphingruppe mit bestimmten anderen funktionellen Gruppen, wie z.B. mit NCO-Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, berücksichtigt werden. Erfolgt die Herstellung der „Verknüpfung A"( Formel 1 ) auf der Stufe des Bis- phosphinoxids, wird die Reduktion zum trägergebundenen Liganden polymeranalog nach bekannten Reduktionsmethoden durchgeführt, z.B. indem man suspendiertes, trägergebundenes Bisphosphinoxid in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur mit Tributylamin und Trichlorsilan umsetzt und nachfolgend das abfiltrierte Produkt mit Natronlauge undWasser ausrührt und nach erneuter Filtration trocknet.
Es liegen dann an einen Träger gebundene, flexible Bisphosphine vor.
Um zu erfindungsgemäß verwendbaren, heterogenen Ru(ll)-Komplex- Katalysatoren der Formel 1 zu gelangen, werden die an trägergebundenen Bisphosphine mit geeigneten Ru(ll)-Komplexen umgesetzt. Solche Komplexe sind bekannt. Beispielsweise kommen dafür die Komplexe der Formel [Ru(aren)X2] in der
X für Cl oder Br steht, zum Einsatz, wie z. B.. (p-Cymol)-ruthenium(ll)chlorid, dimer, (s. J. Org. Chem.,59,
3064, 1994). Insbesondere ist der B.s-(2-methallyl-cycloocta-l ,5-dien-Rυ(ll}-Kom- plex für die Herstellung der fixierten Bisphosphin-Ru-Komplexe geeignetes.
Tetrahedron: Asym etry, Vol.2, No. 7, S.565, 1991 ).
Nach der Umsetzung mit solchen Ru-Verbindungen wird der entstandene, fixierte Ru-Komplex in Lösungen des Diamins suspendiert. Als Lösungsmittel werden dafür beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, 2-Ethyl- 1 -hexanol oder DMF verwendet. Man setzt 1 - 10 Äquivalente des Diamins bezogen auf Ru in verdünnter Lösung ein und führt die Umsetzung unter Schutzgas bei Temperaturen von 20° bis 150°, vorzugsweise 50° bis 130° im Verlauf von etwa 3 bis 48 Stunden aus. Die Temperatur und Zeitdauer der thermischen Behandlung, die für die Epimerisierung , ( s. Beschreibung S.3, Zeile 27 bis S.5, Zeile ό), des sich unter diesen Bedingungen bildenden Diamin-Bisphosphin-Ru(ll)-Komplexes geeignet ist, kann im Einzelfalle durch Vorversuche mit einem Testsubstrat ermittelt werden. Sobald der e.e.-Wert des Hydrierproduktes mit fortschreitender thermischer Behandlungszeit nicht mehr ansteigt, ist der Endpunkt der erwünschten Epimerisierung erreicht.
Der unter Schutzgas abfiltrierte und ausgewaschene Katalysator der Formel 1 wird im Vakuum getrocknet und ist lagerstabil.
Als Carbonylverbindungen zum Einsatz für das erfindungsgemäße Verfahren kommen z. B. solche der Formel (4) in Frage
R1— CO— R2 (4) in der
R1 u. R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für geradkettiges oder verzweigtes Cι-Ci2-Alkyl,
Figure imgf000017_0001
für
Figure imgf000017_0002
für Cά-C.2-Aryl oder für C4-Cπ-Heteroaryl mit jeweils 1 bis 3 Ring-Heteroatomen aus der Gruppe N, O oder S stehen. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy,
Figure imgf000018_0001
Di-C6-C10~ arylamino-, Ci-C^-Alkoxy-, C C^-Alkoxycarbonyl-, Amid- und/oder Urethan- Gruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder verschiedene
Substituenten vorliegen können.
Aryl- und Heteroarylreste können gegebenenfalls mit Cι-C12- Alkyl-,
Figure imgf000018_0002
alkylamino-Cι-Ci2-alkyl-,
Figure imgf000018_0003
C2-C12- Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, Halogen-, Cι-C12- Alkoxy-, Halogen-CrC12- Alkoxy-,
Cg-CiQ-Aralkoxy-, Hydroxy-, Carboxyl-, C C^-Alkoxycarbonyl-, Amid- und/oder Urethangruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können.
R1 und R2 können gemeinsam mit der dazwischenliegenden CO-Gruppe auch ein
Cyclo-C4-Cj2-alkylketon bilden, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls wie oben für R1 = Alkyl angegeben, substituiert und gegebenenfalls auch ungesättigt sein kann.
Bei den Alkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um Ci-Cg- Alkylgruppen. Bei den Alkenyl- und Alkinylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C2-C4- Alkenyl- bzw. C2-C4-Alkinyl- gruppen.
Bei den Cycloalkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C4-C7-Cycloalkylgruppen.
Bei den Arylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um Cg-Cjo-Arylgruppen, bei den Heteroarylgruppen vorzugsweise um solche, die 5 bis 9 Ring-C-Atome enthalten. Bei den Alkoxygruppen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um C i -C_- Alkoxygruppen.
Bei Halogen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um Fluor oder Chlor.
Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind:
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Dibenzylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl, 2-Ethoxyelhyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-(N-
Methyl-N-methoxycarbonylamino)-ethyl, Vinyl, Methallyl, Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methyl-cyclohexyl, Benzyl, Pyridyl-2- methyl und (5-Trifluormethyl-pyridyl-2)-methyl.
Besonders bevorzugte Arylgruppen sind:
Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-tert.-Butylphenyl, 3-Pentylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-(2- Dimethylaminoethyl)-phenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl, 3-Vinylphenyl, 4-(Propinyl-l)-phenyl, 4-Benzylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphe- nyl, 2-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 1-Naphthyl,
2-Naphthyl und 2-Indenyl.
Besonders bevorzugte Hetarylgruppen sind:
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl und Indolyl, wo- bei als Substituenten solche in Frage kommen, die oben bei besonders bevorzugten
Arylgruppen genannt worden sind.
Besonders bevorzugte Cyclo-C4-C[2-alkylketone sind:
Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, 4-Methyl-cyclohexanon, 2-Methyl- cyclohexanon, 2-tert.-Butyl-cyclohexanon, 4-tert.-Butyl-cyclohexanon, Cyclohexanon und 2,4,4-Trimethyl-2-cyclohexanon. Als Basen können in das ' erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise Hydroxide oder Alkoholate von Alkalimetallen oder quatemäre Ammoniumhydroxide eingesetzt werden. Es handelt sich dabei insbesondere um Lithium-, Natrium- oder Kalium- hydroxide, Lithium-, Natrium- oder Kalium-Cι-C4-alkylalkoholate oder Tetra-C
C4-alkyIammoniumhydroxide. Besonders bevorzugt sind Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliummethylat, Natriummethylat, Natriumisopropylat, Kalium-tert.-bu- tylat, Tetramethylammoniumhydroxid und Tetrabutylamoniumhydroxid.
Bei der Hydrierung von Ketonen , die in Gegenwart von starken Basen instabil sind, können auch als Basen Karbonate wie K2C03 oder Lösungen von Tetralkylammoni- umhydroxiden und C02 in i-Propanol verwendet werden. Bevorzugte, optisch aktive Amine zur Herstellung der trägergebundenen Katalysatoren der Formel (1 ) sind chiral einheitliche Diamine, insbesondere solche, die sich vom 1,2-Diamino-ethan und vom 1,2-Diaminocyclohexan ableiten und gegebenen- falls C-Qs-Alkyl, C4-C8-Cycloalkyl-, C6-C,0-Aryl-Cι-C8-alkyl, C2-C8-Alkenyl- und/oder gegebenenfalls durch Cι-C8-Alkyl und/oder Cι-C8- Alkoxy substituierte C6- Cio-Arylgruppen als Substituenten enthalten können.
Besonders bevorzugt werden für die Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel (I) die Diamine der Formeln (5) und (6α - 6c)
Phenyl — CH CH — Phenyl . „
NH, NH.,
R— CH C (p-Methoxyphenyl),
1 - ' [6a -6c)
NH, NH 2 (6α) R = CH3
(6b) R = CH(CH3)2
(6c) R = CH2-CH(CH3)2
Für die erfindungsgemäße Herstellung von optisch aktiven Alkoholen können diese optisch aktiven Amine sowohl als (S,S)-, (R,R)-, (R)- oder (S)-Stereoisomer eingesetzt werden.
Diese Stereoisomeren können auf bekannte Weise oder analog dazu hergestellt wer- . den (siehe z.B. Tetrahedron, Lett. 34 (12), 1905 (1993).
Im Falle der Verwendung von Katalysatoren der Formel (1 ) ist ein Zusatz von Di- amin zum Reaktionsgemisch bzw. zur Lösung des Substrates nicht notwendig, kann aber zur Steigerung der Lebensdauer des heterogenen Katalysators vorteilhaft sein. Die Menge eines solchen Zusatzes von Diamin liegt im Bereich von 0,01 bis 1,0 Äquivalenten, bezogen auf eingesetzte Mole Ru(II)-Komplex.
Die eingesetzte Menge des Katalysators (1 ), (berechnet als Äquivalente Ru(ll) pro Mol eingesetzte Carbonylverbindung), liegt im Bereich von 1 :100 bis 1 : 500.000, vorzugsweise bei 1 : 1000 bis 1 : 250.000.
Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendete Base wird bezogen auf den heterogenenKatalysator der Formel (1 ) , (berechnet als Mole Ru(ll)), in Mengen von 0,5 bis 1000 Äquivalenten , vorzugsweise in einer Menge von 2 - 40 Äquivalenten Base pro Mol Ru(ll) eingesetzt.
Als Lösungsmittel für die Durchführung des Verfahrens können solche verwendet werden, die mit den eingesetzten Substraten nicht in unerwünschter Weise reagie- Ren und , die ein ausreichend Lösevermögen für das Einsatzprodukt besitzen. Genannt seien beispielsweise Ci- Cβ-Alkylalkohole wie Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol, n- und i-Butanol, Isoamylalkohol und 2-Ethyl-hexanol. Vorzugsweise wird i-Propanol als Lösungsmittel verwendet.
Man kann auch ohne Lösungsmittel arbeiten oder mit Lösungsmittelzusätzen bis Hinunter zu einer Substratkonzentration von 1 Gew.% oder weniger. Vorzugsweise nimmt man soviel Lösungsmittel, dass sich eine Substratkonzentration im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% ergibt.
Der beim erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendende Wasserstoffdruck kann z.B. zwischen 1 und 150 bar betragen. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 3 bis
120 bar, insbesondere zwischen 5 und 100 bar.
Die Reaktionstemperatur kann beim erfindungsgemäßen Verfahren z.B. im Bereich von -20 bis +120°C liegen. Vorzugsweise liegt sie in einem Bereich von +15 bis +100°C, insbesondere von +25 bis +100°C.
Die Reaktionszeit ist abhängig von der Ausfuhrungsform des Verfahrens und den Reaktionsbedingungen. Sie liegt im allgemeinen in einem Bereich von beispielsweise 5 Minuten bis 12 Stunden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches einfach, da man den Katalysator beispielsweise durch Filtration und die im Reaktionsgemisch vorhandenen Basen und Amine mit Hilfe eines Ionenaustauschers entfernen kann. Der isolierte Katalysator kann wiederverwendet werden. Die '' rge - stellten, gegebenenfalls optisch aktiven Alkohole, sind nach der Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches nicht mit Katalysatoren oder deren Bestandteilen verunreinigt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch problemlos kontinuierlich durchgeführt werden.
Durch die vorliegende Erfindung werden in großer Vielfalt neue heterogene Kataly- satoren für die enantioselektive Hydrierung von Carbonylverbindungen zur Verfügung gestellt.
Die für die Herstellung der Katalysatoren verwendeten neuen Bisphosphine können im Vergleich mit den in bekannten Verfahren verwendeten Bisphosphinen vorteilhaft ohne vorherige Racemattrennung eingesetzt werden, da sie sich überraschender Weise auch im fixierten Zustand als trägergebundene Komplexe epimerisieren lassen. Beispiel 1
In einem 250 ml Rϋhrαutoklαven wurde eine Lösung von 5,1 g 1-Aceto- nαphthon in 100 ml i-Propαnol unter Zusatz von 40 mg eines trägergebundenen Ruthenium-Komplexes der Formel 1 a
Figure imgf000023_0001
und von 420 μl einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhydroxid in i-Propanol mehrfach unter Gefriertrocknungsbedingungen („freeze-thaw-cycles") entgast und die Gasphase durch Wasserstoff ersetzt. Unter Rühren wurde anschließend bei 30° und einem Wasserstoffdruck von 40 bar 6 Stunden lang hydriert. Nach Filtration und Auswaschen des abfiltrierten Katalysators mit wenig i-Propanol wurde die Produktlösung im Vakuum eingeengt und durch Silicagel filtriert. Durch Säulenchromatographie, (Silicagel, Eluent: Hexan/EtOAc ,5/1 ), wurden 5g reines 1-Naphthylethanol erhalten, mit einem Gehalt von 91% an R-Enantiomer,(CSP-HPLC-Analyse).
Beispiel 2
Herstellung des in Beispiel 1 verwendeten Ru-Komplexes
a) 1 17 μl einer 1 ,6 molaren Lösung von n-Buü in Hexan wurden zu einer Suspension von 133 mg des Hydroxy-Bisphosphins der Formel 3c, (S.12 der Beschreibung, hergestellt gemäß Schema 3 auf Seite 14 der Be- Schreibung) , in 3ml THF tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde die entstandene Lösung zu einer Suspension von 490 mg TentaGel® S-Br a)in 5ml THF hinzugegeben. Die Mischung wurde 50 Stunden bei einer Temperatur von 30° unter Argonatmosphäre gerührt. Danach wurde abfiltriert und das erhaltene Produkt sukzessive mit Wasser(2x 10 ml), THF/Wasser 1 :1 (2x10 ml), THF (10 ml), EtOH (2 x 10 ml) und Et20 (10 ml) gewaschen und im Hochvakuum bei 50° 18 Stunden getrocknet.
b) 88 mg des nach a) erhaltenen trägergebundenen Phosphins wurden unter Argon zu einer Lösung von 53 mg Bis-(2-methallyl)-cyclooct-l ,5-dien -Ru(ll)-Komplex in 20 ml wasserfreiem und entgastem Aceton und anschließend 1 ,38 ml 0,29 molare Bromwasserstoffsäure hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Argon filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter Argon mit Aceton u. nachfolgend mit i-Propanol gewaschen, bis das Filtrat frei von Ruthenium war.
c) Der nach b) erhaltene Feststoff wurde in seiner Gesamtheit unter Argon in 20 ml entgastem DMF suspendiert und 100 mg (S,S)-1 ,2 -Diphenyl- ethylendiamin ,( Formel (5)), hinzugegeben. Die Suspension wurde unter Rühren 48 Stunden auf 105° erwärmt. Der erhaltene trägergebundene
Katalysator wurde nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur abfiltriert, mit DMF (2 x 10 ml) und nachfolgend mit i-Propanol (2 x 10 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 40 mg des erhaltenen Katalysators wurden in Beispiel 1 eingesetzt. a) TentaGel-Reaktivharze sind Produkte der Rapp Polymere GmBH, Tübingen,
Deutschland.

Claims

Pαtentαnsprüche
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen, bei dem man eine Carbonylverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators u. einer Base umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen trägergebun- denen (Ru(ll)-Komplex verwendet, der sowohl einen atropisomeren Bisphosphinliganden, der konformativ beweglich ist, als auch einen enantiomerenreinen Diaminliganden enthält.
2. Heterogener Ru(ll)-Komplex, dadurch gekennzeichnet, dass der Kom- plex an einen Träger gebunden ist u. sowohl einen atropisomeren u. konformativ beweglichen Bisphosphinliganden als auch einen enantiomerenreinen Diaminliganden enthält.
3. o,o'-Bisphosphine und o,o'-Bisphosphinoxide, die jeweils in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen Wasserstoff u. in einer beliebigen anderen Position eine fυnktionelle Gruppe oder eine Gruppierung mit einer solchen funktionellen Gruppe enthalten , die zur Verknüpfung mit einem entsprechend modifiziertem Trägermaterial geeignet ist.
4. Enantiomerenreine oder enantiomeren-angereicherte Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen, hergestellt gemäß Anspruch 1.
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