WO2003023390A2 - Vorrichtung zur überwachung des koagulationsstatus - Google Patents

Vorrichtung zur überwachung des koagulationsstatus Download PDF

Info

Publication number
WO2003023390A2
WO2003023390A2 PCT/EP2002/010004 EP0210004W WO03023390A2 WO 2003023390 A2 WO2003023390 A2 WO 2003023390A2 EP 0210004 W EP0210004 W EP 0210004W WO 03023390 A2 WO03023390 A2 WO 03023390A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction vessel
blood
measuring
detector
coagulation
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/010004
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003023390A3 (de
Inventor
Wolf Bertling
Björn GRASSL
Original Assignee
november Aktiengesellschaft Gesellschaft für Molekulare Medizin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by november Aktiengesellschaft Gesellschaft für Molekulare Medizin filed Critical november Aktiengesellschaft Gesellschaft für Molekulare Medizin
Priority to AU2002339525A priority Critical patent/AU2002339525A1/en
Publication of WO2003023390A2 publication Critical patent/WO2003023390A2/de
Publication of WO2003023390A3 publication Critical patent/WO2003023390A3/de

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4905—Determining clotting time of blood

Definitions

  • the invention relates to a device for monitoring the coagulation status.
  • hemostasis An impending loss of blood as a result of vascular system injury is usually prevented by a physiological response called hemostasis.
  • the thrombocytic system, plasmatic coagulation factors and the injured vessels work together so that the blood that is liquid in the normal bloodstream forms a barrier to prevent blood from escaping.
  • the coagulation of the blood is based on a multi-stage process.
  • the proenzyme prothrombin is converted into thrombin, for which activated factor X is a prerequisite for conversion.
  • Factor X is activated via an extrinsic or an intrinsic one
  • Plate factor 3 (Platelet factor 3) a complex that is able to activate factor X.
  • factor Xa forms with factor V, calcium ions and phospholipid micelle len a complex that catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin.
  • Thrombin cleaves two fibrinopeptides from fibrinogen molecules. The fibrin monomers formed polymerize with cross-linking, creating a stable fibrin clot.
  • Hemostasis disorders can be determined by measuring the clotting time. The time between taking blood and the onset of coagulation is determined. In the global test developed by Quick for evaluating plasmatic blood coagulation, thromboplastin and calcium ions are added to citrated plasma and the time until coagulation is stopped (thromboplastin time, PT) (Quick, AJ, J. Bio. Chem. 109 (1939), 73. By comparison with a normal plasma, percentage values, so-called quick values, are calculated. This test is primarily used to assess the extrinsic reaction path and to monitor therapies with indirect anticoagulants.
  • the intrinsic pathway can be based on the activated
  • Partial thromboplastin time can be assessed. Kininogen, kallikrein and factor XII are activated using a surface-active substance. At the same time, coagulation-active synthetic phospholipids (partial thromboplastins) are added to form complexes with activated factor X and prothrombin. After adding calcium ions, the time until clot formation is measured.
  • aPTT Partial thromboplastin time
  • a device or a method for recording the blood clotting time is known.
  • a sample consisting of blood plasma is stirred by means of an electromagnetic stirrer and the cloudiness of the sample that occurs during coagulation is monitored optically. It is possible to automatically record the start of the measurement and the start of the coagulation.
  • the process is very complex. From the outset, blood plasma shows a cloudiness that only gradually increases during coagulation.
  • a threshold value for the turbidity must be defined, the time of which is stopped when it is exceeded. Since different blood plasma samples can be turbid from the outset or by adding different reagents, an individual setting of the threshold value is required for each sample. This can be done manually or using complex control electronics.
  • the method has the disadvantage that it cannot be carried out with undiluted whole blood, since it cannot be detected optically at the start of coagulation.
  • a blood coagulation analyzer for measuring a plurality of samples is known from DE 43 31 881 AI.
  • coagulation is detected by measuring the light of a measuring beam scattered by the sample solution.
  • the device is very complex and not suitable for home use.
  • the clotting time can only be determined using blood plasma and not using freshly obtained whole blood.
  • Methods for the combined determination of the fibrin formation time and the blood clot retraction kinetics are known from DE 38 14 838 Cl and DE 39 19 559 Cl.
  • the methods optically record the fibrin formation associated with diffuse plasma turbidity and the blood clot retraction associated with an increasing shortening of the primary clot.
  • the procedure is carried out exclusively with plasma. It requires a complex light-optical measuring device.
  • DE 43 37 278 describes a kit for individual control of an anticoagulation therapy, which consists of a device for perforating the skin, at least one capillary for collecting the escaping blood, a reaction vessel, a vessel with reagents, a stopwatch, and a regulated heating block with a bore to hold the reaction vessel and a check mark to stir the reaction mixture.
  • the patient With the device for perforating the skin, the patient injures a blood-carrying vessel, preferably located in the fingertip.
  • the blood emerging from the vessel is taken up by means of the capillary and added to a reaction solution which has previously been heated to a predetermined reaction temperature in the heating block.
  • the reaction vessel into which the individual components of the reaction solution have been added, is transferred into the bore for receiving the reaction vessel.
  • the stopwatch is started and the reaction mixture is stirred by the patient with a tick.
  • the clock is stopped.
  • This device enables in particular a comparatively simple and exact determination of the coagulation status of the blood by the patient himself in his normal living environment.
  • the measured value can have a relatively large error, which is associated with the manual start of the stopwatch after the drop of blood has been added to the reaction solution, the visual determination of the end point of the coagulation by the patient and the subsequent manual stop of the stopwatch. In order to reduce this error and obtain usable measured values, extensive patient training by specialist staff is required in practice.
  • the object of the invention is to eliminate the above-mentioned disadvantages according to the prior art.
  • an improved device for monitoring the coagulation status is to be specified which enables simple determination of the coagulation status more precisely and is easy to handle by patients in their familiar living environment.
  • a device for monitoring the coagulation status, in particular for individual control of anticoagulation therapy is provided, which
  • c) comprises a measuring device which
  • c4) has a first detector which detects the introduction of the blood into the reaction vessel and starts the time measurement
  • the first or a second detector detects removal of the coagulum after the onset of coagulation from the reaction vessel and stops the time measurement.
  • the proposed device allows the clotting time to be determined exactly with very little technical effort.
  • the procedure can be carried out with undiluted whole blood.
  • a sample preparation which includes the collection of blood plasma from whole blood or a defined dilution of the blood, is not necessary.
  • the device does not require a complex stirring device.
  • a complex measuring device or evaluation unit does not have to be present, because it is not necessary to determine only a gradual increase in an existing turbidity by a certain value. Rather, only the introduction of the blood into the reaction vessel has to be detected by the first detector and only the removal of the coagulum after the onset of coagulation by the first or second detector.
  • the signal is very easy to detect in relation to a gradually increasing slight turbidity. Elaborate electronics are not required for this.
  • the proposed device permits a significantly more precise determination of the clotting time.
  • the random error in the measurement of the clotting time is reduced.
  • the user has to carry out fewer work steps. In particular at the start and end of the measurement, lower demands are placed on the user's attention.
  • Handling of the device is simplified.
  • the components of the device can be accommodated in an easily transportable container so that a user can use them both in his home environment and when traveling.
  • the first and / or second detector is expediently an optoelectronic detector in the form of a light barrier. This is preferably arranged in such a way that the light path is opened by pulling out the coagulum, for example by lowering the liquid level or increasing the transparency of the sample.
  • the first and / or second detector can also be a detector that detects the weight of the reaction vessel, for example.
  • the introduction of the blood is characterized by an increase in weight and the removal of the coagulum by a decrease in weight.
  • the coagulate is preferably removed from the reaction vessel by means of a tick. Such a tick is known for example from DE 43 37 278.
  • the coagulation status can be determined as follows: The user switches on the measuring device provided with batteries, rechargeable battery or a power supply connection. He then prepares a fresh reaction solution.
  • the reaction vessel is preferably designed such that the reagents initially located there in different chambers are brought together.
  • the reagents include lyophilized, liquid or otherwise processed thromboplastin.
  • the reaction vessel with the freshly prepared reaction solution is placed in the bore of the measuring device and heated there to a predetermined temperature.
  • the user preferably opens a capillary in the area of the finger pad using the perforation device. He takes up the escaping blood with the device for collecting and measuring the blood in a suitable amount and transfers it to the reaction vessel.
  • the addition of the blood is detected by the first detector and the time measurement is started.
  • the user uses the check mark to stir the suspension in the reaction vessel.
  • the check mark can be arranged at one end of the device for receiving and measuring the blood or a stick.
  • the tick is always pulled out of the suspension while stirring.
  • the coagulate remains on the hook and is removed from the reaction vessel. This process is called "crochet".
  • the light path is released by removing the coagulum. This is detected by the first or second detector. The timekeeping will stopped.
  • the clotting time determined in this way can be indicated by the measuring device on a display as a percentage in relation to the normal thromboplastin time (PT) and / or depending on the International Sensitivity Index (ISI) as the International Normalized Ratio (INR).
  • PT normal thromboplastin time
  • ISI International Sensitivity Index
  • INR International Normalized Ratio
  • the checkmark can be automatically inserted into and withdrawn from the reaction vessel at regular intervals by a mechanism on the device. Manual mixing or stirring or crocheting is then not necessary.
  • the mechanism can e.g. be a crank mechanism or cause the insertion and withdrawal from the reaction vessel by means of a spring, in particular vibrating in an electric field.
  • the mechanism can be combined with the first and / or second detector.
  • the first and / or second detector can detect the weight gain on the tick when removing the coagulum.
  • the spring the change in a spring oscillation when the blood is introduced into the reaction vessel and / or when the coagulum that forms is removed from the first and / or second detector.
  • the measuring system can thus independently determine the end point of the coagulation and stop the time measurement. In this way, the accuracy of the measuring system is further increased.
  • the measuring device can have a data interface.
  • the data interface makes it possible to design the device according to the invention simply because the data itself does not have to be processed or evaluated in the device itself.
  • the data interface can be suitable for exchanging data with data processing devices, so that the data can be evaluated, for example, telemedically by a supervising body.
  • the interface mentioned above can be, for example, an acoustic coupler, an infrared or a Bluetooth interface. Via such an interface, the data obtained with the device according to the invention can be transmitted to the Internet, for example by means of a suitable mobile telephone, and can be read out there by the monitoring point.
  • the measurement results can be checked automatically after they have been transferred. If it is determined that predetermined values are exceeded, a warning signal can be triggered immediately on the measuring device according to the invention and / or a voice or text message can be transmitted to the mobile telephone device.
  • the measuring device can have an interface for receiving a chip card.
  • the measurement results and possibly patient data can be saved on the chip card.
  • the measuring device can also have an interface for reading batch-specific data, e.g. via chip card.
  • the device for taking up and measuring the amount of blood should be designed in such a way that the amount of blood that is transferred to the reaction vessel can be precisely determined.
  • the device preferably comprises a device for metering the amount of blood. This device can be integrated into the measuring device.
  • the device has a device for perforating skin.
  • the invention is explained in more detail below on the basis of an exemplary embodiment.
  • the device for monitoring the coagulation status comprises a perforation pin with replacement lancets; an application aid for taking up and measuring the amount of blood in the form of a capillary, which has a hook at one end and is suitable for "crocheting" blood; a reaction tube which contains the reagents required for measuring the coagulation status, in particular thromboplastin; a control solution to control the function of the device; a smart card that can be inserted into the meter; a table with norm and tolerance values and a measuring device.
  • the measuring device has a bore for receiving the reaction vessel, a regulated heating block, a device for time measurement, an optoelectronic first detector which detects the introduction of blood into the reaction vessel and the removal of the coagulum, an interface for receiving the chip card and an external one Power supply on. All components of the device can be accommodated in a container.
  • the coagulation status is determined using this device as follows: The patient turns on the meter. He then prepares the reaction solution.
  • the reaction vessel is designed in such a way that the reagents initially stored there separately in different chambers are brought together.
  • the reaction vessel with the freshly prepared reaction solution is placed in the bore of the measuring device and heated there to a predetermined temperature. The patient is informed when this temperature is reached.
  • the patient opens a capillary in the area using a perforation pin the fingertip. He takes up the escaping blood with the application aid for taking up and measuring the blood in a suitable amount and transfers it to the reaction vessel.
  • the addition of the blood is detected by the first detector and the time measurement is started.
  • the user uses the application aid to stir the suspension in the reaction vessel and pulls the application aid out of the suspension again and again.
  • the coagulate remains on the hook and is pulled out of the reaction vessel.
  • the up-down stirring movement is carried out by the device, the extraction is carried out “automatically” by the coagulum getting stuck.
  • the pulling out can result in the release of the light path of the first detector designed as a light barrier. Pulling out is detected by the first detector.
  • the time measurement is stopped automatically.
  • the measuring device automatically determines the clotting time in this way on a display in relation to the normal thromboplastin time (PT) and / or depending on the International Sensitivity Index (ISI) as the International Normalized Ratio (INR).
  • the determined values are optionally saved on the chip card.
  • the measuring device is checked at regular intervals using the control solution.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus, insbesondere zur individuellen Kontrolle einer Antikoagulationstherapie, die a) eine Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung einer vorgegebenen Blutmenge, b) mindestens ein Reaktionsgefäss, das die zur Messung des Koagulationsstatus benötigten Reagenzien enthält, und c) ein Messgerät umfasst, das c1) eine Bohrung zur Aufnahme des Reaktionsgefässes, c2) einen geregelten Heizblock, c3) eine Einrichtung zur Zeitmessung und c4) einen Detektor aufweist, der das Einbringen des Bluts in das Reaktionsgefäss erfasst und die Zeitmessung startet, wobei der erste oder ein zweiter Detektor ein Entfernen eines sich bildenden Koagulats nach dem Einsetzen der Gerinnung aus dem Reaktionsgefäss erfasst und die Zeitmessung stoppt.

Description

Beschreibung
Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus .
Ein drohender Blutverlust infolge der Verletzung von Gefäßen des vaskulären Systems wird normalerweise durch eine physio- logische Reaktion, die als Hämostase bezeichnet wird, verhindert. Dabei wirken das thro bozytäre System, plasmatische Gerinnungsfaktoren und die verletzten Gefäße zusammen, so dass das im normalen Blutkreislauf flüssige Blut eine Barriere bildet, um den Austritt von Blut zu verhindern.
Die Gerinnung des Bluts beruht auf einem mehrstufigen Vorgang. In einer ersten Stufe wird das Proenzym Prothrombin in Thrombin überführt, wofür aktivierter Faktor X als Umwandlungsfaktor Voraussetzung ist. Die Aktivierung des Faktors X erfolgt über einen extrinsischen oder einen intrinsischen
Reaktionsweg. Beim extrinsischen Reaktionsweg bildet in allen Geweben vorkommendes Phospholipoprotein einen Komplex mit Faktor VII und Calciumionen, sobald es mit Blutplasma in Kontakt kommt. Dieser Komplex aktiviert den Faktor X, wo- durch Faktor Xa gebildet wird. Beim intrinsischen Reaktionsweg wird zunächst Faktor XII über das Kallikrein-Kinin- System aktiviert, der dann gemeinsam mit dem Fitzgerald- Faktor den Faktor XI aktiviert, der wiederum Faktor IX in seine aktive Form überführt. Faktor IXa, Faktor VIII und Calciumionen bilden gemeinsam mit Phospholipidmizellen
(Thrombozytenfaktor 3) einen Komplex, der in der Lage ist, Faktor X zu aktivieren. Bei beiden Reaktionswegen bildet Faktor Xa mit Faktor V, Calciumionen und Phospholipidmizel- len einen Komplex, der die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin katalysiert. Thrombin spaltet von Fibrinogenmolekü- len zwei Fibrinopeptide ab. Die gebildeten Fibrinmonomere polymerisieren unter Quervernetzung, wodurch ein stabiles Fibringerinnsel (Clot) entsteht.
Störungen der Hämostase können durch Messung der Gerinnungs- zeit festgestellt werden. Dabei wird die Zeit zwischen Blutentnahme und der einsetzenden Gerinnung ermittelt. Bei dem von Quick entwickelten Globaltest zur Beurteilung der plasmatischen Blutgerinnung wird Citratplasma mit Throm- boplastin und Calciumionen versetzt und die Zeit bis zur Gerinnung gestoppt (Thromboplastinzeit , PT) (Quick, A. J. , J. Bio. Chem. 109 (1939), 73. Durch Vergleich mit einem Nor- malplasma werden Prozentwerte, sogenannte Quick-Werte, errechnet. Dieser Test wird vor allem verwendet, um den extrinsischen Reaktionsweg zu beurteilen und um Therapien mit indirekten Antikoagulantien zu überwachen.
Der intrinsische Reaktionsweg kann anhand der aktivierten
Partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) beurteilt werden. Dazu werden unter Verwendung einer oberflächenaktiven Substanz Kininogen, Kallikrein und Faktor XII aktiviert. Gleichzeitig werden gerinnungsaktive synthetische Phospholipide (partiel- le Thromboplastine) zur Komplexbildung mit aktiviertem Faktor X und Prothrombin zugegeben. Nach der Zugabe von Calciumionen wird die Zeit bis zur Gerinnselbildung gemessen.
Insbesondere bei Langzeit-Therapien unter Verwendung von An- tikoagulantien ist eine regelmäßige Kontrolle der Gerinnungsfähigkeit (Gerinnungsstatus) erforderlich, da eine Über- oder Unterdosierung der Antikoagulantien schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben kann. Um die Häufigkeit von Arztbesu- chen zu verringern, sind Systeme entwickelt worden, mit denen Patienten den Gerinnungsstatus ihres Bluts selbst in ihrem gewohnten Umfeld bestimmen können.
Aus der DE 31 27 560 C3 und der DE 31 45 692 C3 ist ein Gerät bzw. ein Verfahren zum Erfassen der Blutgerinnungszeit bekannt . Dabei wird eine aus Blutplasma bestehende Probe mittels einer elektromagnetischen Rühreinrichtung gerührt und die bei der Gerinnung einsetzende Trübung der Probe lichtoptisch verfolgt. Dabei ist es möglich den Beginn der Messung und den Beginn der Gerinnung automatisch zu erfassen. Das Verfahren ist jedoch sehr aufwändig. Blutplasma weist von vornherein eine Trübung auf, die bei der Gerinnung nur graduell zunimmt. Für die Bestimmung des Gerinnungszeit- punkts muss daher ein Schwellenwert der Trübung definiert werden, bei dessen Überschreitung die Zeit gestoppt wird. Da unterschiedliche Blutplasmaproben von vornherein oder durch Zusatz unterschiedlicher Reagenzien unterschiedlich trüb sein können, ist hier für jede Probe eine individuelle Ein- Stellung des Schwellenwerts erforderlich. Das kann manuell oder durch eine aufwändige Regelelektronik erfolgen. Weiterhin weist das Verfahren den Nachteil auf, dass es nicht mit unverdünntem Vollblut ausführbar ist, da bei diesem eine Eintrübung am Beginn der Gerinnung lichtoptisch nicht er- fasst werden kann.
Aus der DE 43 31 881 AI ist ein Blutgerinnungsanalysator zur Messung einer Mehrzahl von Proben bekannt . Auch hier erfolgt die Erfassung der Gerinnung durch Messung des durch die Pro- benlosung gestreuten Lichts eines Messstrahls. Das Gerät ist sehr aufwändig und nicht für den Hausgebrauch geeignet . Die Gerinnungszeit kann hier nur mittels Blutplasma und nicht mittels frisch gewonnenem Vollblut ermittelt werden. Aus der DE 38 14 838 Cl und der DE 39 19 559 Cl sind Verfahren zur kombinierten Bestimmung der Fibrinbildungszeit und der Blutgerinnselretraktionskinetik bekannt. Die Verfahren erfassen optisch die mit einer diffusen Plasmatrübung einhergehende Fibrinbildung und die mit einer zunehmenden Verkürzung des primären Gerinnsels verbundene Blutgerinnsel- retraktion. Das Verfahren wird ausschließlich mit Plasma durchgeführt. Es erfordert eine aufwändige lichtoptische Messvorrichtung.
DE 43 37 278 beschreibt einen Kit zur individuellen Kontrolle einer Antikoagulationstherapie, das aus einem Gerät zur Perforation der Haut, zumindest einer Kapillare zum Auffan- gen des austretenden Bluts, einem Reaktionsgefäß, einem Gefäß mit Reagenzien, einer Stoppuhr, einem geregelten Heizblock mit einer Bohrung zur Aufnahme des Reaktionsgefäßes und einem Häkchen zum Rühren des Reaktionsgemisches besteht. Der Patient verletzt mit dem Gerät zur Perforation der Haut ein vorzugsweise in der Fingerbeere befindliches blutführendes Gefäß. Das aus dem Gefäß austretende Blut wird mittels der Kapillare aufgenommen und zu einer Reaktionslδsung gegeben, die zuvor in dem Heizblock auf eine vorgegebene Reaktionstemperatur erwärmt wurde. Dazu wird das Reaktionsgefäß, in das die einzelnen Bestandteile der Reaktionslösung gegeben wurden, in die Bohrung zur Aufnahme des Reaktionsgef ßes überführt. Nach der Zugabe des Bluttropfens zu der Reaktionslösung wird die Stoppuhr gestartet und das Reaktionsgemisch mit einem Häkchen vom Patient gerührt. Sobald beim re- gelmäßigen Hochziehen des Häkchens ein Gerinnsel erkennbar ist, wird die Uhr gestoppt. Diese Vorrichtung ermöglicht insbesondere eine vergleichsweise einfache und exakte Bestimmung des Gerinnungsstatus des Bluts durch den Patienten selbst in seinem normalen Lebensumfeld. Allerdings kann der gemessene Wert einen relativ großen Fehler aufweisen, der mit dem manuellen Starten der Stoppuhr nach Zugabe des Bluttropfens zu der Reaktionslδ- sung, der visuellen Bestimmung des Endpunktes der Gerinnung durch den Patienten sowie dem darauf folgenden manuellen Stoppen der Stoppuhr verbunden ist. Um diesen Fehler zu ver- ringern und brauchbare Messwerte zu erhalten, sind in der Praxis umfangreiche Schulungen der Patienten durch Fachpersonal erforderlich.
Aufgabe der Erfindung ist es, die oben genannten Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere eine verbesserte Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus angegeben werden, die mit einfachen Mitteln eine exaktere Bestimmung des Koagulationsstatus ermöglicht und durch Patienten in deren gewohnter Lebensumgebung leicht zu handhaben ist.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst . Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 10.
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus, insbesondere zur individuellen Kontrolle einer Antikoagulationstherapie, vorgesehen, die
a) eine Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung einer vorgegebenen Blutmenge , b) mindestens ein Reaktionsgefäß, das die zur Messung des Koagulationsstatus benötigten Reagenzien enthält, und
c) ein Messgerät umfasst, das
cl) eine Bohrung zur Aufnahme des Reaktionsgefäßes,
c2) einen geregelten Heizblock,
c3) eine Einrichtung zur Zeitmessung und
c4) einen ersten Detektor aufweist, der das Einbringen des Bluts in das Reaktionsgefäß erfasst und die Zeitmessung startet,
wobei der erste oder ein zweiter Detektor ein Entfernen des Koagulats nach dem Einsetzen der Gerinnung aus dem Reaktionsgefäß erfasst und die Zeitmessung stoppt .
Die vorgeschlagene Vorrichtung erlaubt es mit sehr geringem technischen Aufwand, die Gerinnungszeit exakt zu bestimmen. Das Verfahren kann mit unverdünntem Vollblut ausgeführt werden. Eine Probenaufarbeitung, die etwa die Gewinnung von Blutplasma aus dem Vollblut oder ein definiertes Verdünnen des Blutes umfasst, ist nicht erforderlich. Das Gerät erfordert keine aufwändige Rührvorrichtung. Eine aufwändige Mess- vorrichtung oder Auswerteeinheit muss nicht vorhanden sein, weil keine nur graduelle Zunahme einer vorhandenen Trübung um einen bestimmten Wert bestimmt werden muss . Vielmehr muss durch den ersten Detektor lediglich das Einbringen des Blutes in das Reaktionsgefäß und durch den ersten oder zweiten Detektor lediglich das Entfernen des Koagulats nach dem Einsetzen der Gerinnung erfasst werden. Handelt es sich beim ersten bzw. zweiten Detektor um einen optoelektronischen Detektor, kann dieser als einfache Lichtschranke ausgebildet sein, bei welcher der Lichtweg durch das Einbringen des Bluts versperrt und durch das Entfernen des Koagulats freigegeben wird. Das Signal ist im Verhältnis zu einer nur graduell zunehmenden leichten Trübung sehr einfach zu erfassen. Eine aufwändige Elektronik ist dazu nicht erforderlich.
Die vorgeschlagene Vorrichtung erlaubt im Vergleich zu der aus der DE 43 37 278 bekannten Vorrichtung eine deutlich genauere Bestimmung der Gerinnungszeit. Der zufällige Fehler bei der Messung der Gerinnungszeit wird vermindert. Der Anwender muss weniger Arbeitsschritte ausführen. Insbesondere beim Start und beim Ende der Messung werden geringere Anfor- derungen an die Aufmerksamkeit des Anwenders gestellt . Die
Handhabung der Vorrichtung ist vereinfacht. Die Bestandteile der Vorrichtung können in einem leicht zu transportierenden Behälter untergebracht werden, so dass ein Anwender diese sowohl in seinem häuslichen Umfeld als auch auf Reisen nutzen kann .
Bei dem ersten und/oder zweiten Detektor handelt es sich zweckmäßigerweise um einen optoelektronischen Detektor in Form einer Lichtschranke. Diese ist vorzugsweise so angeord- net, dass der Lichtweg durch das Herausziehen des Koagulats, etwa durch ein Absenken des Flüssigkeitsspiegels oder eine erhöhte Lichtdurchlässigkeit der Probe, freigegeben wird. Es kann sich bei dem ersten und/oder zweiten Detektor aber auch um einen beispielsweise das Gewicht des Reaktionsgefäßes er- fassenden Detektor handeln. Das Einbringen des Blutes ist dabei durch eine Gewichtszunahme und das Entfernen des Koagulats durch eine Gewichtsabnahme gekennzeichnet. Vorzugsweise wird das Koagulat mittels eines Häkchens aus dem Reaktionsgefäß entfernt. Ein solches Häkchen ist z.B. aus der DE 43 37 278 bekannt.
Mittels der vorgeschlagenen Vorrichtung kann der Koagulationsstatus folgendermaßen bestimmt werden: Der Anwender schaltet das mit Batterien, Akku oder einem Stromnetzanschluss versehene Messgerät ein. Er stellt anschließend eine frische Reaktionslösung her. Dazu ist das Reaktionsgefäß vorzugsweise so gestaltet, dass die dort zunächst in verschiedenen Kammern befindlichen Reagenzien zusammengeführt werden. Die Reagenzien umfassen lyophilisiertes, flüssiges oder anderweitig aufbereitetes Thromboplastin. Das Reaktionsgefäß mit der frisch hergestellten Reaktionslösung wird in die Bohrung des Messge- rätes gestellt und dort auf eine vorgegebene Temperatur erwärmt. In der Zwischenzeit öffnet der Anwender unter Verwendung des Gerätes zur Perforation vorzugsweise ein Kapillargefäß im Bereich der Fingerbeere. Das austretende Blut nimmt er mit der Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung des Bluts in geeigneter Menge auf und überführt es in das Reaktionsgefäß. Die Zugabe des Bluts wird von dem ersten Detektor erfasst und die Zeitmessung gestartet. Während dessen rührt der Anwender mittels des Häkchens die in dem Reaktionsgefäß befindliche Suspension. Das Häkchen kann an einem Ende der Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung des Bluts oder eines Stäbchens angeordnet sein. Das Häkchen wird beim Rühren immer wieder aus der Suspension herausgezogen. Sobald es zu einer Koagulation kommt, bleibt das Koagulat an dem Häkchen hängen und wird aus dem Reaktionsgefäß entfernt. Dieser Vorgang wird als "Häkeln" bezeichnet. Bei einem optoelektronischen ersten bzw. zweiten Detektor in Form einer Lichtschranke wird durch das Entfernen des Koagulats der Lichtweg freigegeben. Dies wird durch den ersten bzw. zweiten Detektor erfasst. Die Zeitmessung wird gestoppt. Die derart ermittelte Gerinnungszeit kann durch das Messgerät über ein Display prozentual in Bezug auf die normale Thromboplastinzeit (PT) und/oder in Abhängigkeit vom International Sensitivity Index (ISI) als International Norma- lized Ratio (INR) angegeben werden.
Das Häkchen kann automatisch durch einen Mechanismus an der Vorrichtung in regelmäßigen Abständen in das Reaktionsgef ß eingeführt und wieder herausgezogen werden. Ein manuelles Mi- sehen oder Rühren bzw. Häkeln ist dann nicht erforderlich.
Der Mechanismus kann z.B. ein Kurbelmechanismus sein oder das Einführen und Herausziehen aus dem Reaktionsgef ß mittels einer, insbesondere in einem elektrischen Feld schwingenden, Feder bewirken. Der Mechanismus kann mit dem ersten und/oder zweiten Detektor kombiniert werden. Der erste und/oder zweite Detektor kann die Gewichtszunahme am Häkchen beim Entfernen des Koagulats erfassen. Im Falle der Feder kann die Änderung einer FederSchwingung beim Einbringen des Bluts in das Reaktionsgefäß und/oder beim Entfernen des sich bildenden Koagu- lats vom ersten und/oder zweiten Detektor erfasst werden. Das
Messsystem kann so den Endpunkt der Gerinnung selbstständig ermitteln und die Zeitmessung stoppen. Auf diese Weise wird die Genauigkeit des Messsystems weiter erhöht .
Weiterhin kann das Messgerät eine Datenschnittstelle aufweisen. Die Datenschnittstelle ermöglicht es, die erfindungsgemäße Vorrichtung einfach zu gestalten, weil eine Aufarbeitung oder Auswertung der Daten nicht in der Vorrichtung selbst erfolgen muss. Die Datenschnittstelle kann zum Datenaustausch mit Datenverarbeitungseinrichtungen geeignet sein, so dass die Daten beispielsweise telemedizinisch durch eine betreuende Stelle ausgewertet werden können. Bei der vorerwähnten Schnittstelle kann es sich z.B. um einen Akkustik-Koppler, eine Infrarot- oder um eine Bluetooth-Schnittstelle handeln. Über eine solche Schnittstelle können die mit der erfindungs- gemäßen Vorrichtung gewonnenen Daten z.B. mittels eines geeigneten mobilen Telefons in das Internet übertragen und dort von der überwachenden Stelle ausgelesen werden. Selbstverständlich ist es auch möglich, das erfindungsgemäße Messgerät zur Übermittlung der Messergebnisse mit einem Kabel mit einem mobilen Telefon zu verbinden. Die Messergebnisse können nach deren Übertragung automatisch geprüft werden. Falls dabei festgestellt wird, dass vorgegebene Werte überschritten werden, kann sofort ein Warnsignal am erfindungsgemäßen Messgerät ausgelöst und/oder eine Sprach- oder Textnachricht auf das mobile Fernsprechgerät übermittelt werden. Die vorgenannten Merkmale ermöglichen eine verbesserte Überwachung sowie einen verbesserten Schutz des Patienten.
Das Messgerät kann eine Schnittstelle zur Aufnahme einer Chipkarte aufweisen. Auf der Chipkarte können die Messergebnisse und gegebenenfalls Patientendaten gespeichert werden. Das Messgerät kann auch eine Schnittstelle zum Einlesen chargenspezifischer Daten, z.B. via Chipkarte, aufweisen.
Die Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung der Blutmenge sollte derart ausgestaltet sein, dass die Blutmenge, die in das Reaktionsgefäß überführt wird, genau bestimmt werden kann. Um dabei jedoch Fehler zu vermeiden, umfasst die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zur Dosierung der Blutmenge. Diese Einrichtung kann in das Messgerät integriert sein.
Nach einem weiteren Ausgestaltungsmerkmal weist die Vorrichtung eine Einrichtung zur Perforation von Haut auf. Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbei- spiels näher erläutert.
Die Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus um- fasst einen Perforationsstift mit Ersatzlanzetten; eine Applikationshilfe zur Aufnahme und Abmessung der Blutmenge in Form einer Kapillare, welche an ihrem einen Ende ein Häkchen aufweist und zum "häkeln" von Blut geeignet ist; ein Reakti- onsröhrchen, das die zur Messung des Koagulationsstatus benδ- tigten Reagenzien, insbesondere Thromboplastin enthält; eine Kontroll-Lösung zur Kontrolle der Funktion der Vorrichtung; eine Chipkarte, die in das Messgerät eingeführt werden kann; eine Tabelle mit Norm- und Toleranzwerten sowie ein Messgerät. Das Messgerät weist eine Bohrung zur Aufnahme des Reak- tionsgefäßes, einen geregelten Heizblock, eine Einrichtung zur Zeitmessung, einen optoelektronischen ersten Detektor, der das Einbringen des Bluts in das Reaktionsgefäß und das Entfernen des Koagulats erfasst, eine Schnittstelle zur Aufnahme der Chipkarte sowie ein externes Netzteil auf. Sämtli- ehe Bestandteile der Vorrichtung können in einem Behälter untergebracht werden.
Der Koagulationsstatus wird unter Verwendung dieser Vorrichtung folgendermaßen bestimmt: Der Patient schaltet das Mess- gerät ein. Er stellt anschließend die Reaktionslösung her. Dazu ist das Reaktionsgefäß so gestaltet, dass die dort zunächst getrennt in verschiedenen Kammern aufbewahrten Reagenzien zusammengeführt werden. Das Reaktionsgefäß mit der frisch hergestellten Reaktionslösung wird in die Bohrung des Messgerätes gestellt und dort auf eine vorgegebene Temperatur erwärmt. Das Erreichen dieser Temperatur wird dem Patienten mitgeteilt. In der Zwischenzeit öffnet der Patient unter Verwendung eines Perforationsstifts ein Kapillargefäß im Bereich der Fingerbeere. Das austretende Blut nimmt er mit der Applikationshilfe zur Aufnahme und Abmessung des Bluts in geeigneter Menge auf und überführt es in das Reaktionsgefäß. Die Zugabe des Bluts wird von dem ersten Detektor erfasst und die Zeitmessung gestartet. Währenddessen rührt der Anwender mittels der Applikationshilfe die in dem Reaktionsgefäß befindlichen Suspension und zieht die Applikationshilfe dabei immer wieder aus der Suspension heraus. Sobald es zu einer Koagulation kommt, bleibt das Koagulat an dem Häkchen hängen und wird aus dem Reaktionsgefäß herausgezogen. Alternativ erfolgt das Herausziehen bei entsprechend von der Vorrichtung ausgeführter Auf-Ab-Rührbewegung "automatisch" durch Hängenbleiben des Koagulats. Das Herausziehen kann die Freigabe des Lichtweges des als Lichtschranke ausgebildeten ersten Detektors bewirken. Das Herausziehen wird durch den ersten Detektor erfasst. Die Zeitmessung wird automatisch gestoppt. Die derart automatisch ermittelte Gerinnungszeit wird durch das Messgerät über ein Display prozentual in Bezug auf die normale Thromboplastinzeit (PT) und/oder in Abhängigkeit vom Interna- tional Sensitivity Index (ISI) als International Normalized Ratio (INR) angegeben. Die ermittelten Werte werden optional auf der Chipkarte gespeichert. Durch Vergleich der ermittelten Daten mit dem vom behandelnden Arzt vorgegebenen Zielbereich wird festgestellt, ob sich die gemessene Gerinnungszeit innerhalb der vorgegebenen, auf den Patienten abgestimmten Toleranz befindet.
In regelmäßigen Abständen wird das Messgerät mittels der Kontroll-Lösung überprüft.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus, insbesondere zur individuellen Kontrolle einer Antikoagulati- onstherapie, umfassend
a) eine Einrichtung zur Aufnahme und Abmessung einer vorgegebenen Blutmenge,
b) mindestens ein Reaktionsgefäß, das die zur Messung des Koagulationsstatus benötigten Reagenzien enthält, und
c) ein Messgerät, das
cl) eine Bohrung zur Aufnahme des Reaktionsgefäßes,
c2) einen geregelten Heizblock,
c3) eine Einrichtung zur Zeitmessung und
c4) einen ersten Detektor aufweist, der das Einbringen des Bluts in das Reaktionsgefäß erfasst und die Zeitmessung startet,
wobei der erste oder ein zweiter Detektor ein Entfernen eines sich bildenden Koagulats nach dem Einsetzen der Gerinnung aus dem Reaktionsgefäß erfasst und die Zeitmessung stoppt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der erste und/oder zweite Detektor ein optoelektronischer Detektor in Form einer
Lichtschranke ist.
3. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Koagulat mittels eines Häkchens aus dem Reaktionsgefäß entfernt wird.
4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Häkchen automatisch in regelmäßigen Abständen in das Reaktionsgefäß eingeführt und wieder herausgezogen wird.
5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Messgerät weiterhin eine Datenschnittstelle aufweist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Datenschnittstelle zum Datenaustausch mit Datenverarbeitungseinrichtungen geeignet ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Datenschnittstelle ein Akkustik-Koppler, eine Infrarot- oder eine Bluetooth-Schnittstelle ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Datenschnittstelle zur Aufnahme einer, insbesondere als Speichermedium für Messergebnisse dienenden, Chipkarte geeignet ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung weiterhin eine, insbesondere in das Messgerät integrierte, Einrichtung zur Dosierung der Blutmenge umfasst.
10. Vorrichtung nach einen der vorhergehenden Ansprüche umfassend eine Einrichtung zur Perforation der Haut .
PCT/EP2002/010004 2001-09-07 2002-09-06 Vorrichtung zur überwachung des koagulationsstatus WO2003023390A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002339525A AU2002339525A1 (en) 2001-09-07 2002-09-06 Device for monitoring coagulation status

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001143869 DE10143869B4 (de) 2001-09-07 2001-09-07 Vorrichtung zur Überwachung des Koagulationsstatus
DE10143869.9 2001-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003023390A2 true WO2003023390A2 (de) 2003-03-20
WO2003023390A3 WO2003023390A3 (de) 2004-03-11

Family

ID=7698033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/010004 WO2003023390A2 (de) 2001-09-07 2002-09-06 Vorrichtung zur überwachung des koagulationsstatus

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002339525A1 (de)
DE (1) DE10143869B4 (de)
WO (1) WO2003023390A2 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116361A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Placor Inc. Methods and devices for monitoring platelet function
US7309607B2 (en) 2002-09-10 2007-12-18 Placor Inc. Method and device for monitoring platelet function
CN104111322A (zh) * 2013-04-18 2014-10-22 镇江太阳圣华医疗科技有限公司 无线集成及模块管理式血凝仪
CN104730260A (zh) * 2015-04-14 2015-06-24 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种便携移动式血凝分析系统及方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145692A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Jochimsen, Siegfried, 2300 Kiel Geraet und verfahren zum erfassen und messen der blutgerinnungszeit mit einem zur aufnahme der messkuevette dienenden temperierbaren metallblock, einer ruehreinrichtung ....
DE4337278A1 (de) * 1993-11-02 1995-05-04 W Dr Bertling Test zur individuellen Kontrolle der Antikoagulantientherapie
US5800781A (en) * 1994-10-21 1998-09-01 International Technidyne Corporation Blood sampling device
EP0645012B1 (de) * 1992-06-09 2001-08-01 Medical Devices Corporation Vorrichtung und verfahren zur optischen, hämostatischen blutanalyse

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814838C1 (en) * 1988-05-02 1989-05-24 Aribert 5010 Bergheim De Komanns Method for the combined determination of the fibrin formation time and the kinetics of blood clot retraction
DE3919559C1 (en) * 1988-05-02 1990-11-15 Komanns, Aribert, Dr., 5010 Bergheim, De Measuring fibrin formation time and blood clot retraction dynamics - using several photometers arranged at various angles to measurement chute for optical recording in vitro
JP2616360B2 (ja) * 1992-09-30 1997-06-04 株式会社島津製作所 血液凝固分析装置
JPH07103967A (ja) * 1993-10-05 1995-04-21 Syst Sutatsuku:Kk 検体処理装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145692A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Jochimsen, Siegfried, 2300 Kiel Geraet und verfahren zum erfassen und messen der blutgerinnungszeit mit einem zur aufnahme der messkuevette dienenden temperierbaren metallblock, einer ruehreinrichtung ....
EP0645012B1 (de) * 1992-06-09 2001-08-01 Medical Devices Corporation Vorrichtung und verfahren zur optischen, hämostatischen blutanalyse
DE4337278A1 (de) * 1993-11-02 1995-05-04 W Dr Bertling Test zur individuellen Kontrolle der Antikoagulantientherapie
US5800781A (en) * 1994-10-21 1998-09-01 International Technidyne Corporation Blood sampling device

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1995, no. 07, 31. August 1995 (1995-08-31) & JP 07 103967 A (SYST SUTATSUKU:KK), 21. April 1995 (1995-04-21) *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7309607B2 (en) 2002-09-10 2007-12-18 Placor Inc. Method and device for monitoring platelet function
US7534620B2 (en) 2002-09-10 2009-05-19 Placor Inc. Method and device for monitoring platelet function
WO2006116361A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Placor Inc. Methods and devices for monitoring platelet function
WO2006116361A3 (en) * 2005-04-25 2007-04-19 Placor Inc Methods and devices for monitoring platelet function
CN104111322A (zh) * 2013-04-18 2014-10-22 镇江太阳圣华医疗科技有限公司 无线集成及模块管理式血凝仪
CN104730260A (zh) * 2015-04-14 2015-06-24 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种便携移动式血凝分析系统及方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002339525A1 (en) 2003-03-24
DE10143869A1 (de) 2003-04-03
DE10143869B4 (de) 2006-04-13
WO2003023390A3 (de) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1598788C3 (de) Apparat zur Bestimmung der Blutgerinnungszeit
DE2848552A1 (de) Verfahren zur bestimmung der koagulationszeit von blut und eine vorrichtung zur durchfuehrung dieses verfahrens
DE19821903A1 (de) Blutanalysesystem
EP0239002B1 (de) Testträger und Verfahren zur Bestimmung von Gerinnungsparametern
DE2817617A1 (de) Einrichtung zum ueberwachen sowie steuern und/oder regeln der glykaemie
DE102005028018A1 (de) Verfahren zur Standardisierung von Gerinnungstesten
DE4424267C2 (de) Vorrichtung zur kontinuierlichen Erfassung von Blutparametern
EP0349934B1 (de) Verfahren zur Bestimmung der Ionenstärke oder des spezifischen Gewichts von wässrigen Flüssigkeiten
DE602004009665T2 (de) SYSTEM UND VERFAHREN ZUR MESSUNG einer KOAGULATIONSZEIT OHNE THERMOSTATISCHE Kontrolle
DE2612719C3 (de) Verfahren zur Ermittlung der Gerinnungsfähigkeit von Blut
DE2431342C3 (de) Verfahren zur Messung des Plasminogengehaltes durch Bestimmung der Bildung von Fibrin in einer Probe
EP3759472B1 (de) Verfahren zur messung der permeabilität von superabsorbern
EP1669761A2 (de) Verfahren zur automatischen Bestimmung des endogenen Thrombinpotenzials
WO2003023390A2 (de) Vorrichtung zur überwachung des koagulationsstatus
DE2635081C3 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von Blutplasma-Gerinnungsfaktorpegeln
EP1134584A1 (de) Induzierte Aggregation und Agglutination von Plättchen
DE102011001952B4 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Koagulationszeit von Blut
DE3441149A1 (de) Verfahren zur vollblutauftrennung
DE212014000136U1 (de) Automatisch synchronisiertes Austausch-Transfusionsgerät
DE2549231A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum reproduzierbaren messen der koagulationsrate
DE4337278C2 (de) Kit zur individuellen Kontrolle einer Antikoagulantientherapie
DE69233376T2 (de) Testvorrichtung und verfahren für vielfachgerinnungstest
DE69826723T2 (de) Verfahren und vorrichtung zum bestimmen von therapiefaktoren der antikoagulation
WO2006063789A1 (de) System zur bestimmung von blutkoagulationsparametern
EP1363129A1 (de) Kontroll-und Kalibrationsmaterial für Blutgerinnungstests

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP