WO2003013445A1 - Nanocapsules contenant un steroide pour compositions cosmetiques - Google Patents

Nanocapsules contenant un steroide pour compositions cosmetiques Download PDF

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WO2003013445A1
WO2003013445A1 PCT/FR2002/002572 FR0202572W WO03013445A1 WO 2003013445 A1 WO2003013445 A1 WO 2003013445A1 FR 0202572 W FR0202572 W FR 0202572W WO 03013445 A1 WO03013445 A1 WO 03013445A1
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dhea
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acid
nanocapsules
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Jean-Thierry Simonnet
Pascal Richart
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L'oreal
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension of nanocapsules containing at least one steroid chosen from DHEA and its derivatives and precursors, as well as the cosmetic and / or dermatological compositions containing them and the cosmetic and dermatological uses of these compositions.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Exogenous DHEA administered topically or orally, is known for its ability to promote keratinization of the epidermis (JP-07
  • DHEA and its derivatives and precursors have the disadvantage of being very poorly soluble in the solvents conventionally used in cosmetics.
  • the use of these active ingredients in dissolved form in cosmetic and / or dermatological supports is desirable because it leads to better bioavailability in the skin than crystallized forms whose size of the crystals is poorly controlled.
  • bioavailability is meant in the sense of the present application the molecular penetration of the active ingredient concerned into the living layers of the skin and in particular of the epidermis. We will try to ensure that the penetrated concentration is as high as possible, so as to increase the level of active ingredient reaching the living layers of the skin.
  • steroid in a liquid, in the free molecular state, in particular in uncomplexed form. No crystallization of the steroid should be visible to the naked eye or under cross-polarized light microscopy.
  • nanospheres very small particles (less than a micron) called nanospheres. These are solid and solid particles made up either of the active ingredient alone, or of the association of the active ingredient with one or more polymers. Their size is less than a micron. This solution was notably applied to DHEA in patent application FR 00/15686 in the name of the Applicant.
  • nanoparticles mainly encompasses two different systems: “nanospheres” consisting of a polymer matrix in which the active principle is absorbed and / or adsorbed and / or mixed, as well as “nanocapsules” having a structure of the type nucleus-envelope, that is to say a structure consisting of a lipid core liquid at room temperature formed or containing the active principle under
  • the Applicant has discovered that it was possible to obtain such nanocapsules containing at least one steroid chosen from DHEA and / or its analogs solubilized in solvents at higher rates than what exists, and even going to- beyond the _25- - usual recrystallization limit rate.
  • the nanocapsules thus obtained make it possible to have aqueous suspensions of DHEA and / or derivatives or precursors, without recrystallization, which it is then possible to introduce into the cosmetic supports conventionally used.
  • the present invention therefore relates to an aqueous suspension of nanocapsules containing, in an aqueous medium, nanocapsules comprising a polymeric envelope and a lipid core containing an oily solvent, characterized in that said lipid core contains at least one steroid chosen from: DHEA, its chemical and biological precursors and its chemical and metabolic derivatives, and
  • That said oily solvent comprises at least one compound chosen from: - 2-alkyl alkanols having from 12 to 36 carbon atoms, or an ester of such an alcohol,
  • the triglycerides formed from at least one acid comprising from 6 to 20 carbon atoms, and / or the vegetable oils containing them, the liquid ethers of fatty alcohols and of polypropylene glycol, and
  • DHEA has the following formula (I):
  • precursors of DHEA is meant its biological precursors which are capable of transforming into DHEA during metabolism, as well as its chemical precursors which can transform into DHEA by exogenous chemical reaction.
  • biological precursors are ⁇ 5-pregnenolone, 17 ⁇ -hydroxy pregnenolone and 17 ⁇ -hydroxy pregnenolone sulfate, without this list being limiting.
  • Examples of chemical precursors are sapogenins and their derivatives, such as diosgenin (or spirost-5-en-3-beta-ol), hecogenin, hecogenin acetate, smilagenin and sarsapogenin, as well as natural extracts containing it, in particular fenugreek and extracts of Dioscorea such as wild yam root or Wild Yam, without this list being exhaustive.
  • DHEA derivatives is understood to mean both its metabolic derivatives and its chemical derivatives.
  • metabolic derivatives there may be mentioned in particular ⁇ 5- androstene-3,17-diol and ⁇ 4-androstene-3,17-dione, as well as 7 ⁇ -OH DHEA, 7 ⁇ -OH DHEA, and 7-keto-DHEA, without this list being exhaustive.
  • 7 ⁇ -OH DHEA is preferred for use in the present invention.
  • a process for the preparation of this compound is described in particular in patent applications FR-2 771 105 and WO 94/08588.
  • DHEA salts in particular water-soluble salts, such as DHEA sulfate.
  • esters such as the esters of hydroxycarboxylic acids and of DHEA described in particular in US Pat. No. 5,736,537 or the other esters such as salicylate, acetate, valerate (or n-heptanoate) and enanthate of DHEA.
  • DHEA derivatives DHEA carbamates, DHEA 2-hydroxy malonate esters and DHEA amino acid esters
  • Mention may also be made of the 3-alkylesters of 7-oxo-DHEA, in particular 3 ⁇ -acetoxy-7-oxo-DHEA.
  • R and R 2 are independently chosen from • • a C
  • an alkylcarbonyl group the CC 24 alkyl part of which is saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, and optionally substituted by one or more groups chosen from -OR "and / or -SR 'and / or -COOR' and / or -NR'R 'and / or halogen and / or sulfate and / or phosphate and / or aryl and / or heterocycle
  • said heterocycle can advantageously be chosen from an indole, a pyrimidine, a piperidine, a morpholine, a pyran, a furan , piperazine, pyridine;
  • an arylcarbonyl group preferably a phenylcarbonyl, or an arylalkylcarbonyl group, preferably a benzylcarbonyl, optionally substituted by one or more groups -OR 'and / or -SR' and / or -COOR 'and / or -NR'R' and / or halogen and or aryl and or heterocycle;
  • R ' is chosen from a hydrogen atom, an alkyl group in CC 12 , preferably in C ⁇ -C e , saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic which may optionally contain one or more heteroatoms, optionally functionalized with one or several groups -OR ", -COOR", halogen, -NR “R”; or by an aryl group, preferably a phenyl, optionally functionalized by one or more groups - OR ", -COOR", halogen or -NR “R”;
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl chain, preferably CC 6 , saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, it being understood that in each of the groups -NR'R 'and -NR “R”, the substituents R', respectively R ", are identical or different.
  • the diesters of 7-OH-DHEA and more preferably 3-O-acetyl-7-benzoyloxy-dehydroepiandrosterone which is in particular available from the company GATTEFOSSE under the trade name 3-acetoxy-7-benzoate DHEA.
  • the steroid content in the nanocapsules according to the invention is greater than the maximum solubility rate of the steroid in the oily solvent.
  • the nanocapsules according to the present invention are generally small in order to obtain optimal bioavailability of the steroid.
  • the size of these nanocapsules is between 10 nm and 1000 nm and more particularly between 30 nm and 500 nm.
  • nanocapsules can be used according to the present invention.
  • Nanocapsules made of biodegradable polymers penetrate into the skin and degrade in the epidermis under the action of enzymes present therein, while nanocapsules made of non-biodegradable polymers only penetrate into the surface layers of the stratum corneum and are eliminated naturally during of skin renewal.
  • biodegradable polymers any polymer capable of being degraded by the enzymes of the skin, and in particular those mentioned in document EP-A-447318, can be used. Mention may in particular be made, as biodegradable polymers, of poly-L- and DL-lactides and polycaprolactones, polyglycolides and their copolymers, as well as polymers resulting from the polymerization of alkyl cyanoacrylate (the alkyl chain having from 2 to 6 atoms of carbon).
  • biodegradable polymers which can be used to form the nanocapsules according to the invention, mention may be made of synthetic anionic hydrodispersible polymers such as in particular polyesters, poly (ester amides), polyurethanes and vinyl copolymers, all bearing dice carboxylic and / or sulfonic acid functions, and the natural hydrodispersible anionic polymers chosen from shellac resin, sandara gum and dammars.
  • synthetic anionic hydrodispersible polymers such as in particular polyesters, poly (ester amides), polyurethanes and vinyl copolymers, all bearing dice carboxylic and / or sulfonic acid functions, and the natural hydrodispersible anionic polymers chosen from shellac resin, sandara gum and dammars.
  • the anionic polyesters are obtained by polycondensation of aliphatic, cycloaliphatic and / or aromatic dicarboxylic acids and aliphatic, cycloaliphatic and / or aromatic diols or polyols, a certain number of these diacids and diols additionally carrying a free carboxylic acid or sulfonic acid function or in the form of salt.
  • dicarboxylic acids mention may be made of succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, sebacic acid, terephthalic acid, isophthalic acid or anhydride of it.
  • aliphatic diols mention may be made of ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol and tetraethylene glycol, di (hydroxymethyl) cyclohexane, dimethylolpropane or 4,4'- (1-methylpropylidene) -bisphenol.
  • the polyol monomers are for example glycerol, pentaerythitol, sorbitol.
  • the comonomers which make it possible to introduce anionic groups are for example dimethylolpropionic acid, trimellitic acid or mellitic anhydride, or a diol or dicarboxylic acid compound additionally carrying an SO 3 M group where M represents a hydrogen atom or an ion of an alkali metal, such as sodium 1, 5-dihydroxypentane-3-sulfonate or sodium 1, 3-dicarboxybenzene-5-sulfonate.
  • the poly (ester amides) which can be used as other synthetic anionic hydrodispersible polymers have a structure similar to that of the polyesters described above but also contain units derived from a diamine such as hexamethylenediamine, meta- or para-phenylenediamine, or an amino alcohol such as methanolamine.
  • the anionic water-dispersible polymer is chosen from aromatic, cycloaliphatic and / or aliphatic polyesters carrying sulfonic acid functions, that is to say copolyesters comprising at least units derived from isophthalic acid, sulfo-aryldicarboxylic acid and diethylene glycol.
  • polyesters comprising units derived from isophthalic acid, sulfoisophthalic acid, diethylene glycol and 1,4-di (hydroxymethyl) cyclohexane, such as those sold under the names AQ29, AQ38, AQ48 ULTRA, AQ 55S, AQ1350, AQ1045, AQ1950 and AQ14000 by EASTMAN CHEMICAL.
  • polyesters can also contain units derived from ethylene glycol, triethylene glycol and / or tetraethylene glycol and terephthalic acid, such as those sold under the names POLYCARE PS 20, POLYCARE PS30 and POLYCARE PS 32 by the company RHONE POULENC.
  • the proportion of units derived from sulfoisophthalic acid is generally between 2 and 20% by weight.
  • the biodegradable polymer constituting the envelope of the nanocapsules can be a polyester of the poly (alkylene adipate) type, that is to say either a homopolymer of adipic acid and an alkane -diol, either a copolymer of poly (ester ether) type, linear or branched, obtained from adipic acid and one or more alkane-diols and / or ethers-diols and / or triols.
  • poly (alkylene adipate) type that is to say either a homopolymer of adipic acid and an alkane -diol, either a copolymer of poly (ester ether) type, linear or branched, obtained from adipic acid and one or more alkane-diols and / or ethers-diols and / or triols.
  • alkane diols used for the preparation of said poly (alkylene adipate) are C 26 alkane diols with a straight or branched chain chosen from ethylene glycol, propylene glycol, 1, 3-propanediol, 1, 4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol and neopentylglycol.
  • the ether diols are di-, tri- or tetra- (C 2 ⁇ alkylene) glycols such as diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, dipropylene glycol, tripropylene glycol, tetrapropylene glycol or dibutylene glycol, tributylene glycol or tetrabutylene glycol.
  • the triols used are generally chosen from glycerol, trimethylolethane and trimethylolpropane.
  • the envelope of the nanocapsules is formed by a poly (ethylene adipate) or a poly (butylene adipate).
  • the poly (alkylene adipate) used in the present invention have a weight-average molar mass (measured by gel permeation chromatography) which is preferably between 2000 and 50,000, more preferably between 5,000 and 15,000.
  • a whole range of products with different chemical compositions and different molar masses is marketed under the name FOMREZ® by the company WITCO.
  • the company SCIENTIFIC POLYMER PRODUCTS markets under the name POLY (ETHYLENE) ADIPATE ® a poly (ethylene adipate) with a weight-average molar mass (determined by GPC) of approximately 10,000.
  • Another class of polymers which can be used to form the envelope of the nanocapsules according to the invention consists of dendritic polymers. These are hyperbranched polymers having the chemical structure of a polyester and which are terminated by hydroxyl groups optionally modified with at least one chain terminator. The structure and preparation of such polymers is described in patent applications WO-A-93/17060 and WO 96/12754.
  • each of the hydroxyl functions (a) of the central molecule being the point of departure of a polycondensation reaction (by esterification) which begins with the reaction of the hydroxyl functions (a) of the central molecule with the carboxyl functions (b) of the chain extension molecules, then continues by reaction of the carboxyl functions (b) with the hydroxyl functions (c) of the chain extension molecules.
  • a “generation X” dendrimer is called a hyperbranched polymer prepared by X condensation cycles, each cycle consisting in reacting all of the reactive functions of the central unit or of the polymer with an equivalent of a chain-lengthening molecule.
  • the initiator compound carrying one or more hydroxyl functions and forming the central motif around which the dendritic structure will be constructed is a mono-, di- or polyhydroxylated compound. It is generally chosen from: (a) a monofunctional alcohol, (b) an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic diol,
  • Examples of preferred initiator compounds used to prepare the dendritic polyesters used in the present invention include ditrimethylolpropane, ditrimethylolethane, dipentaerythritol, pentaerythritol, an alkoxylated pentaerythritol, trimethylolethane, trimethylolpropane, trimethylolpropane alkoxyl glycerol, neopentylglycol, dimethylolpropane and 1, 3-dioxane-5,5-dimethanol.
  • chain extension molecules which are compounds of the diol-monoacid type chosen from:
  • - monocarboxylic acids comprising at least two hydroxyl functions, one or more of which bear a hydroxyalkyl substituent.
  • Preferred examples of such compounds are dimethylolpropionic acid, acid, a-bis (hydroxymethyl) -butyric, ⁇ , ⁇ , a-tris (hydroxymethyl) -acetic acid, ⁇ , a-bis ( hydroxymethyl) -valeric, ⁇ , a-bis (hydroxy) -propionic acid and 3,5 dihydroxybenzoic acid.
  • the initiator compound is chosen from trimethylolpropane, pentaerythritol and an ethoxylated pentaerythritol, and the chain extension molecule is dimethylolpropionic acid.
  • Part of the terminal hydroxyl functions of the dendritic polymers of polyester type used in the nanocapsules of the present invention may carry substituents derived from at least one chain terminator.
  • the fraction of these terminal hydroxyl functions carrying a chain termination motif is generally between 1 and 90 mol%, preferably between 10 and 50 mol% relative to the total number of terminal hydroxyl functions.
  • the choice of an appropriate chain termination agent makes it possible to modify, as desired, the physicochemical properties of the dendritic polyesters used in the compositions of the present invention.
  • Said chain-terminating agent can be chosen from a wide variety of compounds capable of forming covalent bonds with the terminal hydroxyl functions.
  • adducts derived from a saturated or unsaturated, aliphatic or cycloaliphatic mono-, di- or polycarboxylated acid, or from corresponding anhydrides adducts derived from an aromatic mono-, di- or polycarboxylated acid or from the corresponding anhydrides, x) the epoxides from a C 3 ⁇ 4 unsaturated monocarboxylic acid or from a corresponding triglyceride, xi) saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic monofunctional alcohols, xii) aromatic monofunctional alcohols, xiii) adducts derived from a saturated or unsaturated, mono-, di- or polyfunctional alcohol, and xiv) products addition derivatives of an aromatic mono-, di- or polyfunctional alcohol.
  • chain terminators particular preference is given to capric acid and caprylic acid or a mixture thereof.
  • Dendritic polymers of polyester type with terminal hydroxyl functions and optionally carrying chain termination groups are known and are marketed by the company PERSTORP.
  • Particularly preferred polymers used in the present invention are:
  • Ciendritic polyester obtained by polycondensation of dimethylolpropionic acid on trimethylolpropane and free of chain terminating agents, for example that marketed under the name "BOLTORN ® H40 (TMP core)" by the company PERSTORP;
  • a dendritic polyester obtained by polycondensation of dimethylolpropionic acid on polyoxyethylenated pentaerythritol (on average 5 ethylene oxide units on each hydroxyl function), free of chain terminating agent, for example that marketed under the name "BOLTORN ® H30 "by the company PERSTORP;
  • a generation 3 dendritic polyester obtained by polycondensation of dimethylolpropionic acid on polyoxyethylenated pentaerythritol (on average 5 ethylene oxide units on each hydroxyl function), 50% of the hydroxyl functions of which are esterified with C 8 acids.
  • the non-biodegradable polymers which can be used according to the invention can be chosen from all the polymers which are not degraded by the enzymes of the skin, and in particular those cited in document EP-A-557489.
  • nanocapsules capable of being formed from the above polymers comprise, in their lipid core, an oily solvent chosen from the different categories mentioned in claim 1.
  • - as 2-alkyl alkanols it is preferably possible to use: butyloctanol, hexyldecanol, octyldecanol, isostearyl alcohol, octyldodecanol, decyltetradecanol, undecylpentadecanol, dodecylhexadecanol, tetradecyloctadecanol, phexyldecyloctadecanol, tetradecyleicosanol, cetylarachidol and the mixture of iso-cetyl, iso-stearyl and iso-arachidyl alcohols.
  • esters of said alcohols there may be mentioned: octyldodecyl octanoate; hexldecyl ca rylate; hexyldecyl laurate; hexldecyl palmitate; hexldecyl stearate; and octyldodecyl meadowfoamate, which is an ester of octyldodecanol and fatty acids derived from Limnanthes Alba germ oil;
  • fatty acid or fatty alcohol esters there may be mentioned: isopropyl palmitate, isostearyl neopentanoate and octyl palmitate;
  • N-lauroyl isopropyl sarcosinate is preferably used; as triglycerides and oils containing them, octanoic acid triglycerides are preferred, or even sunflower, corn, soybean, squash, grapeseed, sesame, hazelnut, apricot, macadamia oils, arara, castor, avocado, caprylic / capric acid triglycerides such as those sold by the company Stearineries Dubois or those sold under the names Miglyol 810, 812 and 818 by the company Dynamit Nobel, jojoba oil, and shea butter oil;
  • liquid ether of fatty alcohol and of polypropylene glycol the stearyl ether of polypropylene glycol containing 15 propylene glycol units is advantageously used;
  • tocopheryl ester it is preferred to use tocopheryl acetate.
  • the preparation process used for the manufacture of nanocapsules is preferably that described in one of the applications cited above, in particular in application EP-0274961.
  • a particular process includes the following steps:
  • the steroid and the oily solvent in which it will be dissolved are mixed with an organic solvent miscible with water (for example acetone), with the polymer which will form the envelope of the nanocapsules and optionally to an amphiphilic lipid capable of forming a liquid crystal phase to form an organic phase;
  • an organic solvent miscible with water for example acetone
  • this organic phase is introduced with stirring into an aqueous phase containing a hydrophilic surfactant.
  • a spontaneous emulsion then forms.
  • the water-insoluble polymer precipitates around the oily globule and the amphiphilic lipid forms a liquid crystal phase coating the oily globule encapsulated by the polymer;
  • the amphiphilic lipid optionally used in step (a) above is a compound capable of spontaneously forming on contact with water a lyotropic liquid crystal phase of the lamellar type. Its use is intended to facilitate the formation of capsules but above all to improve the stability of the nanocapsules and of the encapsulation, by its deposition at the polymeric envelope / external aqueous phase interface.
  • phospholipids such as soy lecithins or egg lecithins, whether or not enriched with phosphatidyl choline, and oxyethylenated and / or oxypropylenated silicone surfactants.
  • This type of silicone surfactant is a silicone compound comprising at least one oxyethylenated chain -OCH 2 CH 2 - and / or oxypropylenated -OCH 2 CH 2 CH 2 -.
  • silicone surfactants which can be used according to the present invention, mention may be made of those described in documents US-A-5,364,633 and US-A-5,411,744.
  • the silicone surfactant used according to the present invention is a compound of formula (I):
  • B is an integer ranging from 0 to 50; provided that A and B are not equal to zero at the same time; x is an integer ranging from 1 to 6; y is an integer ranging from 1 to 30; z is an integer ranging from 0 to 5.
  • the alkyl radical is a methyl radical
  • x is an integer ranging from 2 to 6
  • y is an integer ranging from 4 to 30.
  • A is an integer ranging from 20 to 105
  • B is an integer ranging from 2 to 10
  • y is an integer ranging from 10 to 20.
  • a 'and y are whole numbers ranging from 10 to 20.
  • silicone surfactants those sold by the company Dow
  • the compounds DC 5329, DC 7439-146, DC 2-5695 are compounds of formula (II) where respectively A is 22, B is 2 and y is 12; A is 103, B is 10 and y is 12; A is 27, B is 3 and there is 12.
  • Compound Q4-3667 is a compound of formula (III) where A is 15 and y is 13.
  • the external aqueous phase containing the suspension of nanocapsules may contain, as indicated in step (b) of the above process, a hydrophilic water-soluble surfactant, such as a poloxamer, an alkylester or an alkyl ether. polyol, to facilitate the formation of nanocapsules.
  • a hydrophilic water-soluble surfactant such as a poloxamer, an alkylester or an alkyl ether. polyol, to facilitate the formation of nanocapsules.
  • water-soluble surfactant is meant that it is soluble at least 1% in water, the solution obtained having to be perfectly clear.
  • the suspension of nanocapsules according to the invention can then be introduced into a cosmetic or dermatological composition.
  • the invention therefore also relates to a cosmetic and / or dermatological composition comprising, in a physiologically acceptable support, a suspension of nanocapsules as defined above. .
  • the fraction represented by the nanocapsules in the cosmetic and or dermatological compositions of the present invention is generally between 0.1 and 50% by weight and preferably between 0.5 and 25% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention comprises an effective amount of steroid, sufficient to obtain the desired effect, and a physiologically acceptable medium.
  • physiologically acceptable medium is meant a medium suitable for topical application to the skin and / or its integuments.
  • the concentration of steroid (s) in the composition according to the invention is advantageously between 0.005% and 5% and preferably between 0.05% and 2.5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions according to the invention can be in all the galenical forms normally used for topical application to the skin and / or its integuments, for example in the form of a lotion, an aqueous or hydroalcoholic gel, water-in-oil or oil-in-water emulsion or multiple emulsion (W / O / W or O / W / W, for example).
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a foam. . It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. Alternatively it may be in the form of a shampoo or after shampoo.
  • oils which can be used in the composition of the invention there may be mentioned for example:
  • oils of vegetable origin such as liquid triglycerides of fatty acids containing from 4 to 10 carbon atoms
  • - synthetic esters and ethers in particular of fatty acids, such as oils of formulas R 1 COOR 2 and R 1 OR 2 in which R 1 represents the remainder of a fatty acid containing from 8 to 29 carbon atoms, and R 2 represents a branched or unbranched hydrocarbon chain containing from 3 to 30 carbon atoms, such as for example Purcellin oil, isononyl isononanoate, isopropyl myristate, ethyl palmitate 2 -hexyl, octyl-2-dodecyl stearate, octyl-2-dodecyl erucate, isostearyl isostearate; hydroxyl esters such as isostearyl lactate, octylhydroxystearate, octyldodecyl hydroxystearate,
  • - linear or branched hydrocarbons of mineral or synthetic origin, such as paraffin oils, volatile or not, and their derivatives, petrolatum, polydecenes, hydrogenated polyisobutene such as parlamam oil;
  • - fatty alcohols having from 8 to 26 carbon atoms such as cetyl alcohol, stearyl alcohol and their mixture (cetylstearyl alcohol), octyldodecanol, 2-butyloctanol, 2-hexyldecanol, 2-undecylpentadecanol, oleic alcohol or linoleic alcohol;
  • - partially hydrocarbon and / or silicone fluorinated oils such as those described in document JP-A-2-295912; - silicone oils such as polymethylsiloxanes (PDMS) volatile or not with a linear or cyclic silicone chain, liquid or pasty at room temperature, in particular cyclopolydimethylsiloxanes (cyclomethicones) such as cyclohexasiloxane; polydimethylsiloxanes comprising alkyl, alkoxy or phenyl groups, during or at the end of the silicone chain, groups having from 2 to 24 carbon atoms; phenylated silicones such as phenyltrimethicones, phenyldimethicones, phenyltrimethylsiloxydiphenyl-siloxanes, diphenyl-dimethicones, diphenylmethyldiphenyl trisiloxanes, 2-phenylethyltrimethyl-siloxysilicates, and polymethylphenyls;
  • Hydrocarbon oil is understood to mean, in the list of oils cited above, any oil mainly comprising carbon and hydrogen atoms, and optionally ester, ether, fluorinated, carboxylic acid and / or alcohol groups.
  • the other fatty substances which may be present in the oily phase are, for example, fatty acids containing from 8 to 30 carbon atoms, such as stearic acid, lauric acid, palmitic acid and oleic acid; waxes such as lanolin, beeswax, carnauba or candellila wax, paraffin, lignite or microcrystalline waxes, ceresin or ozokerite, synthetic waxes such as polyethylene waxes, waxes from Fischer-Tropsch; silicone resins such as trifluoromethyl-C1-4-alkyldimethicone and trifluoropropyldimethicone; and silicone elastomers such as the products sold under the names "KSG” by the company Shin-Etsu, under the names "Trefil", "BY29” or "EPSX” by the company Dow Corning or under the names "Gransil” by the Grant Industries.
  • fatty acids containing from 8 to 30 carbon atoms such as stearic acid,
  • fatty substances can be chosen in a variety of ways by those skilled in the art in order to prepare a composition having the properties, for example of consistency or texture, desired.
  • the composition containing the nanocapsules containing at least one steroid is a water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) emulsion.
  • W / O water-in-oil
  • O / W oil-in-water
  • the proportion of the oily phase of the emulsion can range from 5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and co-emulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic or dermatological field.
  • the emulsifier and the co-emulsifier are generally present in the composition, in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion may, in addition, contain lipid vesicles.
  • the emulsions generally contain at least one emulsifier chosen from amphoteric, anionic, cationic or nonionic emulsifiers, used alone or as a mixture.
  • the emulsifiers are chosen appropriately according to the emulsion to be obtained (W / O or O / W).
  • compositions of the invention may contain, in addition, known cosmetic and / or dermatological adjuvants such as pH regulating agents, preservatives, thickening agents, colorants, perfumes, fillers, UV filters, other active ingredients, pigments, odor absorbers, and coloring matter.
  • known cosmetic and / or dermatological adjuvants such as pH regulating agents, preservatives, thickening agents, colorants, perfumes, fillers, UV filters, other active ingredients, pigments, odor absorbers, and coloring matter.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the field under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, or into the aqueous phase.
  • fillers which can be used in the composition of the invention, mention may, for example, be made, in addition to pigments, of silica powder; talc; polyamide particles and in particular those sold under the name ORGASOL by the company Atochem; polyethylene powders; microspheres based on acrylic copolymers, such as those in ethylene glycol dimethacrylate / lauryl methacrylate copolymer sold by the company Dow Corning under the name of POLYTRAP; expanded powders such as hollow microspheres and in particular, microspheres sold under the name EXPANCEL by the company Kemanord Plast or under the name MICROPEARL F 80 ED by the company Matsumoto; microbeads of silicone resin such as those sold under the name TOSPEARL by the company Toshiba Siliconé; and their mixtures.
  • These fillers can be present in amounts ranging from 0 to 20% by weight and preferably from 1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention finds in particular an application in the care of the skin and / or its integuments, in particular the hair, and / or mucous membranes.
  • the present invention therefore also relates to the cosmetic use of the composition mentioned above for preventing and / or treating the signs of intrinsic or photo-induced skin aging.
  • the invention also relates to the use of the composition mentioned above for the manufacture of a preparation intended to prevent and / or treat atrophy of the skin or mucous membranes.
  • This example aims to demonstrate that DHEA is solubilized in the oily solvent contained in the nanocapsules according to the invention at a rate greater than its maximum solubility in the non-encapsulated oily solvent.
  • the solubility measurement was carried out as follows.
  • the DHEA was dispersed, in excess, in the solvent concerned, previously brought to 60 ° C. This temperature was maintained for one hour with stirring with the magnetic bar. The suspension was then brought to ambient temperature (Ta, 25 ° C).
  • solubility of DHEA is 0% in paraffin oil, 0.83% in cetearyl isononanoate, 0.04% in cyclopentasiloxane, 0.17% in polydimethylsiloxane (200-350 es) and 0.10% in squalane.
  • a suspension of nanocapsules having the following composition is prepared:
  • Vitamin E acetate 5% Polycaprolactone 1% Soy lecithin 1% Poloxamer 188 0.5% Distilled water 92%
  • This suspension was prepared as follows: DHEA, Vitamin E acetate, polycaprolactone, soy lecithin are dissolved in 200 ml of acetone. This clear solution is then introduced, with stirring, into 300 ml of water containing 0.5 g of poloxamer 188. A spontaneous emulsion is formed. The acetone is evaporated under reduced pressure along with part of the water. A suspension of nanocapsules, the size of which is 245 nm, is obtained, which contains a 10% solution of DHEA in vitamin E acetate, while the maximum solubility of DHEA in vitamin E acetate does not exceed 5%. The suspension shows no sign of recrystallization from DHEA, at room temperature and at 45 ° C for more than 15 days.
  • a suspension of nanocapsules having the following composition is prepared:
  • the above suspension is obtained according to the method described above.
  • the nanocapsules obtained are 176 nm in size and contain a 15% solution of DHEA in octyldodecanol, while the maximum solubility of DHEA in octyldodecanol does not exceed 4.7%.
  • the suspension shows no sign of recrystallization from DHEA, at room temperature and at 45 ° C for more than 15 days.
  • Aqueous phase B Triethanolamine 0.25% Preservatives 0.2% Glycerol 3% Phenoxyethanol 0.5% Water qs 80%
  • phases A and B are prepared separately and brought to 70 ° C.
  • Phase B is added to phase A with stirring at 70 ° C.
  • two homogenizers are carried out.
  • An oil-in-water fluid emulsion is obtained, the size of the oil globules of which is between 1 and 100 nm.
  • the temperature is brought back to 25 ° C., then the dispersed phase C is added to the deflocculator.
  • phase D is added to the emulsion obtained with gentle stirring.
  • a white day cream is obtained which can be used in single or twice daily applications as an anti-aging cream.

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Abstract

La présente invention concerne une suspension aqueuse de nanocapsules renfermant, dans un milieu aqueux, des nanocapsules comprenant une enveloppe polymérique et un coeur lipidique contenant un solvant huileux, caracterisée en ce que ledit coeur lipidique renferme au mains un stéroïde choisi parmi: la DHEA, ses précurseurs chimiques et biologiques et ses dérives chimiques et métaboliques et en ce que ledit solvant huileux comprend au mains un composé choisi parmi certaines classes de solvants de la DHEA. L'invention concerne également une composition cosmétique et/ou dermatologique comprenant ladite suspension de nanocapsules dans un milieu physiologiquement acceptable. Elle concerne enfin les utilisations cosmétiques et dermatologiques de cette composition, notamment pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané.

Description

NANOCAPSULES CONTENANT UN STEROIDE POUR COMPOSITIONS COSMETIQUES
La présente invention concerne une suspension aqueuse de nanocapsules contenant au moins un stéroïde choisi parmi la DHEA et ses dérivés et précurseurs, ainsi que les compositions cosmétiques et/ou dermatologique les contenant et les utilisations cosmétiques et dermatologiques de ces compositions.
La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrenales. La DHEA exogène, administrée par voie topique ou orale, est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07
196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). Il a également été décrit dans le brevet US-5,843,932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. Enfin, la Demanderesse a mis en évidence la capacité de la DHEA à lutter contre l'aspect papyracé de la peau (FR 00/00349), à moduler la pigmentation de la peau et des cheveux (FR 99/12773) et à lutter contre l'atrophie de l'épiderme
(FR 00/06154). Ces propriétés de la DHEA en font un candidat de choix comme actif anti-âge.
Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années à la 7α-hydroxy DHEA. Il a en effet été démontré que ce métabolite, qui ne possède pas l'activité hormonale de la DHEA, permettait d'augmenter la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes humains et-présentait-des-effets-ant - radicalaires (WO 98/40074). Il a également été mis en évidence sur le rat (WO 00/28996) que la 7α-hydroxy DHEA augmentait l'épaisseur du derme et le contenu en élastine et collagène de la peau. Il a ainsi été suggéré d'utiliser ce métabolite de DHEA pour prévenir et/ou traiter les effets néfastes des UV sur la peau, lutter contre les rides et augmenter la fermeté et la tonicité de la peau.
De la même façon que beaucoup d'autres actifs cosmétiques, la DHEA et ses dérivés et précurseurs présentent l'inconvénient d'être très faiblement solubles dans les solvants classiquement utilisés en cosmétique. Or, l'utilisation de ces actifs sous forme solubilisée dans les supports cosmétiques et/ou dermatologiques est souhaitable car elle conduit à une meilleure biodisponibilité dans la peau que des formes cristallisées dont la taille des cristaux est mal contrôlée.
Par "biodisponibilité", on entend au sens de la présente demande la pénétration 5 moléculaire de l'actif concerné dans les couches vivantes de la peau et en particulier de l'épiderme. On cherchera à ce que la concentration pénétrée soit la plus élevée possible, de façon à augmenter le taux d'actif arrivant jusqu'aux couches vivantes de la peau.
10 Par "forme solubilisée", on entend une dispersion du stéroïde dans un liquide, à l'état moléculaire libre, en particulier sous forme non complexée. Aucune cristallisation du stéroïde ne doit être visible à l'œil nu ou en microscopie optique en polarisation croisée.
15 II est possible de solubiliser la DHEA et ses dérivés et précurseurs dans certains solvants, mais il est nécessaire, pour cela, d'avoir de très fortes concentrations en solvants pour solubiliser des taux élevés de DHEA et ses dérivés et précurseurs. Or, il est préférable de limiter au maximum la quantité, dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques, de ces "bons solvants" qui peuvent présenter une mauvaise
20 innocuité ou se présenter sous des formes peu agréables (collantes, grasses,...).
Pour cette raison, la plupart des produits aujourd'hui disponibles possèdent des taux de DHEA et/ou dérivés qui sont inférieurs à 0,4% et le plus souvent inférieurs à 0,1% en poids, la DHEA se trouvant en outre sous forme cristallisée. Il subsiste donc le _ 5_^esQirj_dejdisposer_de-produits-^ relativement grande concentration, dans un support cosmétiquement acceptable.
Une approche intéressante pour résoudre ce problème d'insolubilité de certains actifs cosmétiques a consisté a former avec ces molécules d'actifs généralement lipophiles
30 des particules de très petites tailles (inférieure au micron) appelées nanosphères. Il s'agit de particules solides et pleines constituées soit de l'actif seul, soit de l'association de l'actif avec un ou des polymères. Leur taille est inférieure au micron. Cette solution a notamment été appliquée à la DHEA dans la demande de brevet FR 00/15686 au nom de la Demanderesse.
35 L'encapsulation ou l'absorption de principes actifs lipophiles dans des particules de dimensions submicroniques est connue depuis plusieurs années et est largement utilisée en particulier dans les domaines cosmétique et dermatologique. En effet, ces particules appelées nanoparticules sont capables de traverser les couches 5 superficielles du stratυm corneum et de pénétrer dans les couches supérieures de l'épiderme vivant pour y libérer le principe actif. Cette pénétration dans des couches plus profondes élargit l'espace d'action des principes actifs et les met à l'abri d'une élimination rapide par simple frottement.
10 Le terme de "nanoparticules" englobe principalement deux systèmes différents : des "nanosphères" constituées d'une matrice polymère dans laquelle le principe actif est absorbé et/ou adsorbé et/ou mélangé, ainsi que des "nanocapsules" ayant une structure de type noyau-enveloppe, c'est-à-dire une structure constituée d'un cœur lipidique liquide à température ambiante formé ou contenant le principe actif sous
15 forme solubilisée ou pure, lequel cœur est encapsulé dans une enveloppe protectrice continue insoluble dans le milieu.
A la connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré d'améliorer non seulement la biodisponibilité, mais aussi la solubilité de la DHEA et de ses 20 analogues par introduction dans le cœur lipophile de nanocapsules.
Or, la demanderesse a découvert qu'il était possible d'obtenir de telles nanocapsules contenant au moins un stéroïde choisi parmi la DHEA et/ou ses analogues solubilisé dans des solvants à des taux plus élevés que ce qui existe, et allant même au-delà du _25- -taux limite de recristallisation habituel. Les nanocapsules ainsi obtenues permettent de disposer de suspensions aqueuses de DHEA et/ou dérivés ou précurseurs, sans recristallisation, qu'il est ensuite possible d'introduire dans les supports cosmétiques classiquement utilisés.
30 La présente invention a donc pour objet une suspension aqueuse de nanocapsules renfermant, dans un milieu aqueux, des nanocapsules comprenant une enveloppe polymérique et un cœur lipidique contenant un solvant huileux, caractérisée en ce que ledit cœur lipidique renferme au moins un stéroïde choisi parmi : la DHEA, ses précurseurs chimiques et biologiques et ses dérivés chimiques et métaboliques, et en
35 ce que ledit solvant huileux comprend au moins un composé choisi parmi : - les 2-alkyl alcanols ayant de 12 à 36 atomes de carbone, ou un ester d'un tel alcool,
- les esters d'acide gras dont la fonction acide renferme de 8 à 26 atomes de carbone et la fonction alcool renferme de 2 à 8 atomes de carbone, - les esters d'alcools gras dont la fonction acide renferme 2 à 8 atomes de carbone et la fonction alcool renferme 8 à 26 atomes de carbone,
- les esters d'acides aminés N-acylés et d'alcools gras,
- les triglycérides formés à partir d'au moins un acide comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, et/ou les huiles végétales en contenant, - les éthers liquides d'alcools gras et de polypropylèneglycol, et
- le tocophérol et/ou les esters de tocophéryle.
La DHEA a la formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
Elle est par exemple disponible auprès de la société AKZO NOBEL.
Par précurseurs de la DHEA, on entend ses précurseurs biologiques qui sont susceptibles de se transformer en DHEA au cours du métabolisme, ainsi que ses précurseurs chimiques qui peuvent se transformer en DHEA par réaction chimique exogène. Des exemples de précurseurs biologiques sont la Δ5-prégnénolone, la 17α- hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17α-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines et leurs dérivés, tels que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-ol), l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative.
Par dérivés de la DHEA, on entend aussi bien ses dérivés métaboliques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés métaboliques, on peut citer notamment le Δ5- androstène-3,17-diol et la Δ4-androstène-3,17-dione, ainsi que la 7α-OH DHEA, la 7β- OH DHEA, et la 7-céto-DHEA, sans que cette liste soit limitative. La 7α-OH DHEA est préférée pour une utilisation dans la présente invention. Un procédé de préparation de ce composé est notamment décrit dans les demandes de brevet FR-2 771 105 et WO 94/08588.
Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels de DHEA, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits notamment dans US-5,736,537 ou les autres esters tels que le salicylate, l'acétate, le valerate (ou n- heptanoate) et l'énanthate de DHEA. On peut également citer les dérivés de DHEA (carbamates de DHEA, esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et esters d'amino- acides de DHEA) décrits dans la demande FR 00/03846 au nom de la Demanderesse. On peut aussi citer les 3-alkylesters de 7-oxo-DHEA, en particulier la 3β-acétoxy-7- oxo-DHEA.
D'autres dérivés chimiques de la DHEA convenant à la mise en ouvre de la présente invention sont les dérivés de formule (1) :
Figure imgf000006_0001
(D
dans laquelle :
R et R2 sont indépendamment choisis parmi • • un groupe alkyle en C|-Cι2, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou - NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
un groupe alkylcarbonyle, dont la partie alkyle en C C24 est saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisi parmi -OR" et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
• un groupe arylcarbonyle, de préférence un phénylcarbonyle, ou un groupe arylalkylcarbonyle, de préférence un benzylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et ou aryle et ou hétérocycle ;
• un groupe O=P(OH)OR' ;
• un groupe (O)2SOR' ;
• un groupe trialkylsilyle (SiR'3) dans lequel les 3 groupes R' peuvent être identiques ou différents ;
• un groupe carbonyloxyalkyle (R'OCO) ;
• un groupe carbonylaminealkyle (R'NHCO) ;
dans lesquels R' est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C C12, de préférence en Cι-Ce, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène, -NR"R"; ou par un groupe aryle, de préférence un phényle, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes - OR", -COOR", halogène ou -NR"R" ;
R" représentant un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle, de préférence en C C6, saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, étant entendu que dans chacun des groupes -NR'R' et -NR"R", les substituants R', respectivement R", sont identiques ou différents.
Parmi les dérivés de formule (1), on peut citer en particulier les diesters de 7-OH-DHEA et plus préférentiellement la 3-O-acetyl-7-benzoyloxy- déhydroépiandrostérone qui est notamment disponible auprès de la société GATTEFOSSE sous la dénomination commerciale 3-acetoxy-7-benzoate DHEA.
Selon un aspect avantageux de l'invention, la teneur en stéroïde dans les nanocapsules selon l'invention est supérieure au taux de solubilité maximale du stéroïde dans le solvant huileux.
Les nanocapsules selon la présente invention sont généralement de petite taille afin d'obtenir une biodisponibilité optimale du stéroïde. De façon préférentielle, la taille de ces nanocapsules est comprise entre 10 nm et 1000 nm et plus particulièrement entre 30 nm et 500 nm .
Différents types de nanocapsules peuvent être utilisés selon la présente invention. On peut citer à titre d'exemple, les nanocapsules décrites dans la demande de brevet EP- 0274961 , les nanocapsules pourvues d'un enrobage lamellaire décrites dans la demande EP-0780115, les nanocapsules dont l'enveloppe polymérique continue insoluble dans l'eau est constituée de polyesters tel que décrit dans les demandes EP- 1025901 , FR-2787730, et EP-1034839, ou bien encore les nanocapsules biodégradables décrites dans la demande de brevet FR-2 659 554, ou non biodégradables décrites dans la demande de brevet WO-93/05753.
Les nanocapsules en polymères biodégradables pénètrent dans la peau et se dégradent dans l'épiderme sous l'action des enzymes qui y sont présentes, tandis que les nanocapsules en polymères non biodégradables ne pénètrent que dans les couches superficielles du stratum corneum et sont éliminées naturellement lors du renouvellement de la peau.
Le recours à tel ou tel type de polymère dépend donc du mode d'action visé pour le stéroïde, et donc de l'effet cosmétique ou dermatologique recherché. 1) Comme polymères biodégradables, on peut utiliser tout polymère susceptible d'être dégradé par les enzymes de la peau, et notamment ceux cités dans le document EP- A-447318. On peut citer en particulier comme polymères biodégradables les poly-L- et DL-lactides et les polycaprolactones, les polyglycolides et leurs copolymères, ainsi que les polymères issus de la polymérisation d'alkyl cyanoacrylate (la chaîne alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone).
2) Parmi les autres polymères biodégradables utilisables pour former les nanocapsules selon l'invention, on peut citer les polymères anioniques hydrodispersibles synthétiques tels qu'en particulier les polyesters, les poly(ester amides), les polyuréthannes et les copolymères vinyliques, portant tous dés fonctions acide carboxylique et/ou sulfonique, et les polymères anioniques hydrodispersibles naturels choisis parmi la résine shellac, la gomme de sandaraque et les dammars.
Les polyesters anioniques sont obtenus par polycondensation de diacides carboxyliques aliphatiques, cycloaliphatiques et/ou aromatiques et de diols ou polyols aliphatiques, cycloaliphatiques et/ou aromatiques, un certain nombre de ces diacides et diols portant en outre une fonction acide carboxylique ou acide sulfonique libre ou sous forme de sel.
Comme diacides carboxyliques, on peut citer l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide pimélique, l'acide subérique, l'acide sébacique, l'acide téréphtalique, l'acide isophtalique ou l'anhydride de celui-ci. Comme diols aliphatiques, on peut citer l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol et le tétraéthylèneglycol, le di(hydroxyméthyl)cyclohexane, le diméthylolpropane ou le 4,4'- (l-méthylpropylidène)-bisphénol.
Les monomères polyols sont par exemple le glycérol, le pentaérytritol, le sorbitol. Les comonomères permettant d'introduire des groupements anioniques sont par exemple l'acide diméthylolpropionique, l'acide trimellitique ou l'anhydride mellitique, ou un composé diol ou diacide carboxylique portant en plus un groupe SO3M où M représente un atome d'hydrogène ou un ion d'un métal alcalin, tel que le 1 ,5- dihydroxypentane-3-sulfonate de sodium ou le 1 ,3-dicarboxybenzène-5-sulfonate de sodium. Les poly(ester amides) utilisables comme autres polymères anioniques hydrodispersibles synthétiques ont une structure similaire à celle des polyesters décrits ci-dessus mais contiennent en plus des motifs dérivés d'une diamine telle que l'hexaméthylènediamine, la meta- ou para-phénylènediamine, ou d'un aminoalcool tel que la méthanolamine.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le polymère anionique hydrodispersible est choisi parmi les polyesters aromatiques, cycloaliphatiques et/ou aliphatiques portant des fonctions acide sulfonique, c'est-à-dire des copolyesters comportant au moins des motifs dérivés d'acide isophtalique, d'acide sulfo- aryldicarboxylique et de diéthylèneglycol. Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement les polyesters comprenant des motifs dérivés d'acide isophtalique, d'acide sulfo-iso-phtalique, de diéthylèneglycol et de 1 ,4- di(hydroxyméthyl)cyclohexane, tels que ceux commercialisés sous les dénominations AQ29, AQ38, AQ48 ULTRA, AQ 55S, AQ1350, AQ1045, AQ1950 et AQ14000 par la société EASTMAN CHEMICAL.
Ces polyesters peuvent aussi contenir des motifs dérivés d'éthylèneglycol, de triéthylèneglycol et/ou de tétraéthylèneglycol et d'acide téréphtalique comme ceux commercialisés sous les dénominations POLYCARE PS 20, POLYCARE PS30 et POLYCARE PS 32 par la société RHONE POULENC. La proportion de motifs dérivés d'acide sulfoisophtalique est généralement comprise entre 2 et 20 % en poids.
3) Selon une variante de l'invention, le polymère biodégradable constituant l'enveloppe des nanocapsules peut être un polyester du type poly(alkylène adipate), c'est-à-dire soit un homopolymère d'acide adipique et d'un alcane-diol, soit un copolymère de type poly(ester éther), linéaire ou ramifié, obtenu à partir d'acide adipique et d'un ou de plusieurs alcane-diols et/ou éthers-diols et/ou triols. Les alcane-diols utilisés pour la préparation desdits poly(alkylène adipate) sont des alcane-diols en C26 à chaîne linéaire ou ramifiée choisis parmi l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le 1 ,3- propanediol, le 1 ,4-butanediol, le 1 ,5-pentanediol, le 1 ,6-hexanediol et le néopentylglycol. Les éther-diols sont des di-, tri- ou tétra-(alkylène en C2^)-glycols tels que le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol, le tétraéthylèneglycol, le dipropylèneglycol, le tripropylèneglycol, le tétrapropylèneglycol ou le dibutylèneglycol, le tributylèneglycol ou le tétrabutylèneglycol. Les triols utilisés sont généralement choisis parmi le glycérol, le triméthyloléthane et le triméthylolpropane.
La fraction des motifs de ramification dérivés des triols ci-dessus n'excède généralement pas 5 % en moles par rapport à l'ensemble des motifs dérivés de diols et de triols. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, l'enveloppe des nanocapsules est formée par un poly(éthylène adipate) ou un poly(butylène adipate).
Les poly(alkylène adipate) utilisés dans la présente invention ont une masse molaire moyenne en poids (mesurée par chrpmatographie de perméation de gel) qui est de préférence comprise entre 2000 et 50 000, plus préférentiellement entre 5 000 et 15 000.
Toute une gamme de produits de différentes compositions chimiques et de différentes masses molaires est commercialisée sous la dénomination FOMREZ ® par la société WITCO. La société SCIENTIFIC POLYMER PRODUCTS commercialise sous la dénomination POLY(ETHYLENE)ADIPATE ® un poly(éthylène adipate) d'une masse molaire moyenne en poids (déterminée par CPG) d'environ 10 000.
4) Une autre classe de polymères utilisables pour former l'enveloppe des nanocapsules selon l'invention est constituée des polymères dendritiques. Il s'agit de polymères hyperramifiés ayant la structure chimique d'un polyester et qui sont terminés par des groupements hydroxyle éventuellement modifiés par au moins un agent de terminaison de chaîne. La structure et la préparation de tels polymères est décrite dans les demandes de brevet WO-A-93/17060 et WO 96/12754.
Plus précisément, les polymères dendritiques utilisables dans les compositions de la présente invention peuvent être définis comme étant des macromolécules hautement ramifiées de type polyester, constituées :
- d'un motif central dérivé d'un composé initiateur portant une ou plusieurs fonctions hydroxyle (a),
- de motifs d'allongement de chaîne dérivés d'une molécule d'allongement de chaîne portant une fonction carboxyle (b) et au moins deux fonctions hydroxyle (c), chacune des fonctions hydroxyle (a) de la molécule centrale étant le point de départ d'une réaction de polycondensation (par estérification) qui débute par la réaction des fonctions hydroxyle (a) de la molécule centrale avec les fonctions carboxyle (b) des molécules d'allongement de la chaîne, puis se poursuit par réaction des fonctions carboxyle (b) avec les fonctions hydroxyle (c) des molécules d'allongement de la chaîne.
On appelle un dendrimère de "génération X" un polymère hyperramifié préparé parX cycles de condensation, chaque cycle consistant à faire réagir l'ensemble des fonctions réactives du motif central ou du polymère avec un équivalent d'une molécule d'allongement de chaîne. Le composé initiateur portant une ou plusieurs fonctions hydroxyle et formant le motif central autour duquel se construira la structure dendritique est un composé mono-, di- ou polyhydroxylé. Il est généralement choisi parmi : (a) un alcool monofonctionnel, (b) un diol aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique,
(c) un triol,
(d) un tétrol,
(e) un alcool de sucre,
(f) l'anhydro-ennéa-heptitol ou le dipentaérythritol, (g) un a-alkylglycoside,
(h) un polymère polyalcoxylé obtenu par polyalcoxylation d'un des alcools (a) à (g), ayant une masse molaire au plus égale à 8000.
On peut citer à titre d'exemples de composés initiateurs préférés servant à préparer les polyesters dendritiques utilisés dans la présente invention le ditriméthylolpropane, le ditriméthyloléthane, le dipentaérythritol, le pentaérythritol, un pentaérythritol alcoxylé, le triméthyloléthane, le triméthylolpropane, un triméthylolpropane alcoxylé, le glycérol, le néopentylglycol, le diméthylolpropane et le 1 ,3-dioxane-5,5-diméthanol.
On fait réagir sur ces composés initiateurs hydroxyles formant le motif central du futur dendrimère, des molécules dites molécules d'allongement de chaîne qui sont des composés de type diol-monoacide choisis parmi :
- les acides monocaφoxyliques comportant au moins deux fonctions hydroxyle, et
- les acides monocarboxyliques comportant au moins deux fonctions hydroxyle dont une ou plusieurs porte(nt) un substituant hydroxyalkyle. Des exemples préférés de tels composés sont l'acide diméthylolpropionique, l'acide ,a-bis(hydroxyméthyl)-butyrique, l'acide α,α,a-tris(hydroxyméthyl)-acétique, l'acide α,a-bis(hydroxyméthyl)-valérique, l'acide α,a-bis(hydroxy)-propionique et l'acide 3,5 dihydroxybenzoïque.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, le composé initiateur est choisi parmi le triméthylolpropane, le pentaérythritol et un pentaérythritol éthoxylé, et la molécule d'allongement de chaîne est l'acide diméthylolpropionique.
Une partie des fonctions hydroxyle terminales des polymères dendritiques de type polyester utilisés dans les nanocapsules de la présente invention peuvent porter des substituants dérivés d'au moins un agent de terminaison de chaîne. La fraction de ces fonctions hydroxyle terminales portant un motif de terminaison de chaîne est généralement comprise entre 1 et 90 % en moles, de préférence entre 10 et 50 % en moles rapporté au nombre total de fonctions hydroxyle terminales. Le choix d'un agent de terminaison de chaîne approprié permet de modifier à souhait les propriétés physico-chimiques des polyesters dendritiques utilisés dans les compositions de la présente invention. Ledit agent de terminaison de chaîne peut être choisi dans une grande variété de composés capables de former des liaisons covalentes avec les fonctions hydroxyle terminales.
Ces composés englobent notamment :
i) les acides (ou anhydrides) monocarboxyliques aliphatiques ou cycloaliphatiques saturés ou insaturés, ii) les acides gras saturés ou insaturés, iii) les acides monocarboxyliques aromatiques, iv) les diisocyanates monomères ou oligomères ou des produits d'addition de ceux-ci, v) les épihalogénhydrines, vi) les esters glycidyliques d'un acide monocarboxylique ou d'un acide gras en G|.24 , vii) les éthers glycidyliques d'alcools monovalents en C,.2 , viii) les produits d'addition dérivés d'un acide mono-, di- ou polycarboxylé aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé, ou des anhydrides correspondants, ix) les produits d'addition dérivés d'un acide mono-, di- ou polycarboxylé aromatique ou des anhydrides correspondants, x) les époxydes d'un acide monocarboxylique insaturé en C3^4 ou d'un triglycéride correspondant, xi) les alcools monofonctionnels aliphatiques ou cycloaliphatiques, saturés ou insaturés, xii) les alcools monofonctionnels aromatiques, xiii) les produits d'addition dérivés d'un alcool mono-, di- ou polyfonctionnel, aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé, et xiv) les produits d'addition dérivés d'un alcool mono-, di- ou polyfonctionnel aromatique.
On peut citer à titre d'exemple d'agents de terminaison de chaîne l'acide laurique, les acides gras de graines de lin, les acides gras de soja, les acides gras de suif, les acides gras d'huile de ricin déshydrogénée, l'acide crotonique, l'acide caprique, l'acide caprylique, l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide benzoïque, l'acide para- tert- butylbenzoïque, l'acide abiétique, l'acide sorbinique, le 1-chloro-2,3- époxypropane, le 1 ,4-dichloro-2,3-époxybutane, les acides gras de soja époxydes, le maléate de l'éther diallylique de triméthylolpropane, le 5-méthyl-1 ,3-dioxane-5-méthanol, le 5-éthyl-1 ,3- dioxane-5-méthanol, l'éther diallylique de triméthylolpropane, l'éther triallylique de pentaérythritol, le triacrylate de pentaérythritol, le triacrylate de pentaérythritol triéthoxylé, le toluène-2,4-diisocyanate, le toluène-2,6-diisocyanate, l'hexaméthylène- diisocyanate ou l'isophorone-diisocyanate.
Parmi ces agents de terminaison de chaîne, on préfère en particulier l'acide caprique et l'acide caprylique ou un mélange de ceux-ci.
Les polymères dendritiques de type polyester à fonctions hydroxyle terminales et portant éventuellement des groupements de terminaison de chaîne sont connus et sont commercialisés par la société PERSTORP.
Des polymères particulièrement préférés utilisés dans la présente invention sont :
- un polyester ciendritique obtenu par polycondensation d'acide diméthylolpropionique sur du triméthylolpropane et exempt d'agents de terminaison de chaîne, par exemple celui commercialisé sous la dénomination "BOLTORN ® H40 (TMP core)" par la société PERSTORP ;
- un polyester dendritique obtenu par polycondensation d'acide diméthylolpropionique sur du pentaérythritol polyoxyéthyléné (en moyenne 5 motifs d'oxyde d'éthylene sur chaque fonction hydroxyle), exempt d'agent de terminaison de chaîne par exemple celui commercialisé sous la dénomination "BOLTORN ® H30" par la société PERSTORP ;
- un polyester dendritique de génération 3 obtenu par polycondensation d'acide diméthylolpropionique sur du pentaérythritol polyoxyéthyléné (en moyenne 5 motifs d'oxyde d'éthylene sur chaque fonction hydroxyle), dont 50 % des fonctions hydroxyle sont estérifiées par des acides en C8.ιo et notamment les acides caprique et caprylique, ("BOLTORN ® H30 (estérifié)" vendu par la société PERSTORP).
Parmi ces trois polymères, on préfère tout particulièrement le dernier.
5) Les polymères non-biodégradables utilisables selon l'invention peuvent être choisis parmi tous les polymères qui ne sont pas dégradés par les enzymes de la peau, et notamment ceux cités dans le document EP-A-557489. Parmi les polymères non- biodégradables, on peut citer en particulier les copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle, et les copolymères d'acide methacrylique et d'ester méthylique d'acide methacrylique, l'acéto-phtalate de polyvinyle, l'acéto-phtalate de cellulose, les copolymères de polyvinylpyrrolidone-acétate de vinyle réticulé, les polyéthylènesvinylacétates, les polyacrylonitriles, les polyacrylamides, les polyéthylèneglycols, les polyamides, les polyéthylènes, les polypropylènes et les organopolysiloxanes, sans que cette liste soit limitative.
Les nanocapsules susceptibles d'être formées à partir des polymères ci-dessus comprennent, dans leur cœur lipidique, un solvant huileux choisi parmi les différentes catégories citées dans la revendication 1.
Parmi ces solvants, des exemples préférés sont donnés ci-dessous : - comme 2-alkyl alcanols, on peut de préférence utiliser : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadécanol, Phexyldécyloctadécanol, le tétradécyleicosanol, le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique et iso-arachidylique. Tous ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la dénomination commerciale Isofol®, de EXXON CHEMICAL sous la dénomination Exxal® ou de JARCHEM sous la dénomination Jarcol®. On peut également utiliser le composé disponible auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters desdits alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le ca rylate d'hexyldécyle ; le laurate d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et l'octyldodécyle meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés d'huile de germe de Limnanthes Alba ;
- comme esters d'acides gras ou d'alcools gras, on peut citer : le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ;
- comme ester d'acide aminé N-acylé et d'alcool gras, on utilisera de préférence le N- lauroyl sarcosinate d'isopropyle ; - comme triglycérides et huiles en contenant, on préfère les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de ricin, d'avocat, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous les dénominations Miglyol 810, 812 et 818 par la société Dynamit Nobel, l'huile de jojoba, et l'huile de beurre de karité ;
- comme éther liquide d'alcool gras et de polypropylèneglycol, on utilise avantageusement l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol ; et
- comme ester de tocophéryle, on préfère utiliser l'acétate de tocophéryle.
Ces exemples ne sont toutefois pas limitatifs.
Le procédé de préparation utilisé pour la fabrication des nanocapsules est de préférence celui décrit dans l'une des demandes citée plus haut, en particulier dans la demande EP-0274961.
Un procédé particulier comprend les étapes suivantes :
(a) le stéroïde et le solvant huileux dans lequel il sera solubilisé sont mélangés à un solvant organique miscible à l'eau (par exemple l'acétone), au polymère qui formera l'enveloppe des nanocapsules et éventuellement à un lipide amphiphile susceptible de former une phase cristal liquide pour former une phase organique;
(b) cette phase organique est introduite sous agitation dans une phase aqueuse contenant un tensioactif hydrophile. Une émulsion spontanée se forme alors. Le polymère insoluble dans l'eau précipite autour du globule huileux et le lipide amphiphile forme une phase cristal liquide enrobant le globule huileux encapsulé par le polymère ;
(c) le solvant organique est évaporé ainsi qu'une partie de l'eau, afin de concentrer la suspension de nanocapsules. On obtient généralement une suspension de nanocapsules contenant environ 5% en poids du mélange de solvant huileux et de stéroïde.
Le lipide amphiphile éventuellement utilisé dans l'étape (a) ci-dessus est un composé susceptible de former spontanément au contact de l'eau une phase cristal liquide lyotrope de type lamellaire. Son utilisation a pour but de faciliter la formation des capsules mais surtout d'améliorer la stabilité des nanocapsules et de l'encapsulation, par son dépôt à l'interface enveloppe polymérique / phase aqueuse externe. A titre préférentiel, sans que ce soit limitatif, on citera les phospholipides tels que les lécithines de soja ou d'œuf enrichies ou non en phosphatidyl choline et les tensioactifs siliconés oxyéthylénés et/ou oxypropylénés.
Ce type de tensioactif siliconé est un composé siliconé comportant au moins une chaîne oxyéthylénée -OCH2CH2- et/ou oxypropylénée -OCH2CH2CH2-. Comme tensioactifs siliconés pouvant être utilisés selon la présente invention, on peut citer ceux décrits dans les documents US-A-5364633 et US-A-5411744.
De préférence, le tensioactif siliconé utilisé selon la présente invention est un composé de formule (I) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Ri, R2, R3> indépendamment les uns des autres, représentent un radical alkyle en d- C6 ou un radical -(CH2)X - (OCH2CH2)y - (OCH2CH2CH2)z - OR , au moins un radical R^ R2 ou R3 n'étant pas un radical alkyle ; R étant un hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle ; A est un nombre entier allant de 0 à 200 ;
B est un nombre entier allant de 0 à 50 ; à la condition que A et B ne soient pas égaux à zéro en même temps ; x est un nombre entier allant de 1 à 6 ; y est un nombre entier allant de 1 à 30 ; z est un nombre entier allant de 0 à 5.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans le composé de formule (I), le radical alkyle est un radical méthyle, x est un nombre entier allant de 2 à 6 et y est un nombre entier allant de 4 à 30.
On peut citer, à titre d'exemple de tensioactifs siliconés de formule (I), les composés de formule (II) :
(CH3)3SiO - [(CH3)2SiO]A - (CH3SiO)B - Si(CH3)3 I (II)
(CH2)2-(OCH2CH2)y-OH
dans laquelle A est un nombre entier allant de 20 à 105, B est un nombre entier allant de 2 à 10 et y est un nombre entier allant de 10 à 20.
On peut également citer à titre d'exemple de tensioactifs siliconés de formule (I), les composés de formule (III) :
HO - (OCH2CH2)y-(CH2)3 - [(CH3)2SiO]A' - (CH2)3 - (OCH2CH2)y - OH (III)
dans laquelle A' et y sont des nombres entiers allant de 10 à 20.
On peut ainsi utiliser comme tensioactifs siliconés ceux vendus par la société Dow
Corning sous les dénominations DC 5329, DC 7439-146, DC 2-5695 et Q4-3667. Les composés DC 5329, DC 7439-146, DC 2-5695 sont des composés de formule (II) où respectivement A est 22, B est 2 et y est 12 ; A est 103, B est 10 et y est 12 ; A est 27, B est 3 et y est 12.
Le composé Q4-3667 est un composé de formule (III) où A est 15 et y est 13.
Par ailleurs, la phase aqueuse externe renfermant la suspension de nanocapsules peut contenir, comme indiqué dans l'étape (b) du procédé ci-dessus, un tensioactif hydrophile soluble dans l'eau, tel qu'un poloxamer, un alkylester ou un alkyléther de polyol, afin de faciliter la formation des nanocapsules. Par tensioactif hydrooluble, on entend qu'il soit soluble à au moins 1% dans l'eau, la solution obtenue devant être parfaitement limpide.
La suspension de nanocapsules selon l'invention peut ensuite être introduite dans une composition cosmétique ou dermatologique. L'invention se rapporte donc également à une composition cosmétique et/ou dermatologique comprenant, dans un support physiologiquement acceptables, une suspension de nanocapsules telle que définie précédemment. .
La fraction que représentent les nanocapsules dans les compositions cosmétiques et ou dermatologiques de la présente invention est généralement comprise entre0,1 et 50 % en poids et de préférence entre 0,5 et 25% en poids, rapporté au poids total de la composition.
La composition selon l'invention comprend une quantité efficace de stéroïde, suffisante pour obtenir l'effet recherché, et un milieu physiologiquement acceptable. Par "milieu physiologiquement acceptable", on entend un milieu adapté à une application topique sur la peau et/ou ses phanères.
Ainsi, la concentration en stéroïde(s) dans la composition selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,005 % et 5% et de préférence entre 0,05 % et 2,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau et/ou ses phanères, par exemple sous forme de lotion, de gel aqueux ou hydroalcoolique, d'émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau ou d'émulsion multiple (E/H/E ou H/E/H, par exemple).
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. En variante elle peut se présenter sous forme de shampooing ou d'après shampooing.
Comme huiles utilisables dans la composition de l'invention, on peut citer par exemple :
- les huiles hydrocarbonées d'origine animale, telles que le perhydrosqualène ;
- les huiles hydrocarbonées d'origine végétale, telles que les triglycérides liquides d'acides gras comportant de 4 à 10 atomes de carbone ; - les esters et les éthers de synthèse, notamment d'acides gras, comme les huiles de formules R1COOR2 et R1OR2 dans laquelle R1 représente le reste d'un acide gras comportant de 8 à 29 atomes de carbone, et R2 représente une chaîne hydrocarbonée, ramifiée ou non, contenant de 3 à 30 atomes de carbone, comme par exemple l'huile de Purcellin, l'isononanoate d'isononyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'éthyl- 2-hexyle, le stéarate d'octyl-2-dodécyle, l'érucate d'octyl-2-dodécyle, l'isostéarate d'isostéaryle ; les esters hydroxyles comme Pisostéaryl lactate, l'octylhydroxystéarate, l'hydroxystéarate d'octyldodécyle, le diisostéaryl-malate, le citrate de triisocétyle, les heptanoates, octanoates, décanoates d'alcools gras ; les esters de polyol, comme le dioctanoate de propylène glycol, le diheptanoate de néopentylglycol et le diisononanoate de diéthylèneglycol ; et les esters du pentaérythritol comme le tétraisostéarate de pentaérythrityle ;
- les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique, tels que les huiles de paraffine, volatiles ou non, et leurs dérivés, la vaseline, les polydécènes, le polyisobutène hydrogéné tel que l'huile de parléam ; - les alcools gras ayant de 8 à 26 atomes de carbone, comme l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et leur mélange (alcool cétylstéarylique), l'octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyldécanol, le 2-undécylpentadécanol, l'alcool oléique ou l'alcool linoléique ;
- les huiles fluorées partiellement hydrocarbonées et/ou siliconées comme celles décrites dans le document JP-A-2-295912 ; - les huiles de siliconé comme les polyméthylsiloxanes (PDMS) volatiles ou non à chaîne siliconée linéaire ou cyclique, liquides ou pâteux à température ambiante, notamment les cyclopolydiméthylsiloxanes (cyclométhicones) telles que la cyclohexasiloxane ; les polydiméthylsiloxanes comportant des groupements alkyle, alcoxy ou phényle, pendant ou en bout de chaîne siliconée, groupements ayant de 2 à 24 atomes de carbone ; les siliconés phénylées comme les phényltriméthicones, les phényldiméthicones, les phényltriméthylsiloxydiphényl-siloxanes, les diphényl- diméthicones, les diphénylméthyldiphényl trisiloxanes, les 2-phényléthyltriméthyl- siloxysilicates, et les polyméthylphénylsiloxanes ; - leurs mélanges.
On entend par « huile hydrocarbonée » dans la liste des huiles citées ci-dessus, toute huile comportant majoritairement des atomes de carbone et d'hydrogène, et éventuellement des groupements ester, éther, fluoré, acide carboxylique et/ou alcool.
Les autres corps gras pouvant être présents dans la phase huileuse sont par exemple les acides gras comportant de 8 à 30 atomes de carbone, comme l'acide stéarique, l'acide laurique, l'acide palmitique et l'acide oléique ; les cires comme la lanoline, la cire d'abeille, la cire de Carnauba ou de Candellila, les cires de paraffine, de lignite ou les cires microcristallines, la cérésine ou l'ozokérite, les cires synthétiques comme les cires de polyéthylène, les cires de Fischer-Tropsch ; les résines de siliconé telles que la trifluorométhyl-C1-4-alkyldimethicone et la trifluoropropyldimethicone ; et les élastomères de siliconé comme les produits commercialisés sous les dénominations « KSG » par la société Shin-Etsu, sous les dénominations «Trefil », « BY29 » ou « EPSX » par la société Dow Corning ou sous les dénominations « Gransil » par la société Grant Industries.
Ces corps gras peuvent être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés, par exemple de consistance ou de texture, souhaitées.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition contenant les nanocapsules renfermant au moins un stéroïde est une émulsion eau-dans-huile (E/H) ou huile-dans-eau (H/E). La proportion de la phase huileuse de l'émulsion peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont généralement présents dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Les émulsions contiennent généralement au moins un émulsionnant choisi parmi les émulsionnants amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques, utilisés seuls ou en mélange. Les émulsionnants sont choisis de manière appropriée suivant l'émulsion à obtenir (E/H ou H/E).
Les compositions de l'invention peuvent contenir, en outre, des adjuvants cosmétiques et/ou dermatologiques connus tels que des agents régulateurs de pH, des conservateurs, des agents épaississants, des colorants, des parfums, des charges, des filtres UV, d'autres actifs, des pigments, des absorbeurs d'odeur, et des matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, ou dans la phase aqueuse.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés supplémentaires, et leur quantité, de manière à ce que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition cosmétique ou dermatologique conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par la ou les adjonctions envisagées.
Comme charges qui peuvent être utilisées dans la composition de l'invention, on peut citer par exemple, outre les pigments, la poudre de silice ; le talc ; les particules de polyamide et notamment celles vendues sous la dénomination ORGASOL par la société Atochem ; les poudres de polyéthyène ; les micro-sphères à base de copolymères acryliques, telles que celles en copolymère diméthacrylate d'éthylene glycol/ methacrylate de lauryle vendues par la société Dow Corning sous la dénomination de POLYTRAP ; les poudres expansées telles que les microsphères creuses et notamment, les microsphères commercialisées sous la dénomination EXPANCEL par la société Kemanord Plast ou sous la dénomination MICROPEARL F 80 ED par la société Matsumoto ; les microbilles de résine de siliconé telles que celles commercialisées sous la dénomination TOSPEARL par la société Toshiba Siliconé ; et leurs mélanges. Ces charges peuvent être présentes dans des quantités allant de 0 à 20 % en poids et de préférence de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention trouve en particulier une application dans le soin de la peau et/ou de ses phanères, notamment des cheveux, et/ou des muqueuses.
La présente invention concerne donc également l'utilisation cosmétique de la composition mentionnée ci-dessus pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit.
Elle concerne aussi l'utilisation cosmétique de cette composition pour prévenir et/ou traiter la canitie ou la chute des cheveux.
L'invention concerne également l'utilisation de la composition mentionnée ci-dessus pour la fabrication d'une préparation destinée à prévenir et/ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les quantités sont indiquées en pourcentage pondéral, sauf indication contraire.
Exemple 1 : solubilité de la DHEA
Cet exemple vise à démontrer que la DHEA est solubilisée dans le solvant huileux contenu dans les nanocapsules selon l'invention à un taux supérieur à sa solubilité maximale dans le solvant huileux non encapsulé.
a) Solubilité de la DHEA dans différents solvants huileux
La mesure de la solubilité a été effectuée de la manière suivante. La DHEA a été dispersée, en excès, dans le solvant concerné, préalablement porté à 60°C. Cette température a été maintenue pendant une heure sous agitation au barreau magnétique. La suspension a ensuite été ramenée à température ambiante (Ta, 25°C).
Après 24 heures, la suspension a été centrifugée pour éliminer les cristaux de DHEA non solubilisée. Le surnageant a été prélevé et on a contrôlé en microscopie optique en polarisation croisée l'absence de cristaux de DHEA. Ce surnageant a ensuite été analysé par HPLC. On considère que la quantité de DHEA détectée correspond à la solubilité maximale de celle-ci dans le solvant concerné.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau ci-dessous.
Figure imgf000024_0001
A titre de comparaison, la solubilité de la DHEA est de 0% dans l'huile de paraffine, de 0,83% dans l'isononanoate de cétéaryle, de 0,04% dans le cyclopentasiloxane, de 0,17% dans le polydiméthylsiloxane (200-350 es) et de 0,10% dans le squalane. Ces composés lipophiles ne sont donc pas des bons solvants de la DHEA.
b) Solubilité de la DHEA dans les solvants huileux encapsulés
α) dans l'acétate de vitamine E
On prépare une suspension de nanocapsules ayant la composition suivante :
DHEA 0,5 %
Acétate de Vitamine E 5 % Polycaprolactone 1 % Lécithine de soja 1 % Poloxamer 188 0,5 % Eau distillée 92 %
Cette suspension a été préparée de la manière suivante : La DHEA, l'acétate de Vitamine E, la polycaprolactone, la lécithine de soja sont solubilisées dans 200 ml d'acétone. Cette solution limpide est ensuite introduite, sous agitation dans 300 ml d'eau contenant 0,5 g de poloxamer 188. Une émulsion spontanée se forme. L'acétone est évaporée sous pression réduite ainsi qu'une partie de l'eau. On obtient une suspension de nanocapsules dont la taille est de 245 nm, qui contient une solution à 10% de DHEA dans l'acétate de vitamine E, alors que la solubilité maximale de la DHEA dans l'acétate de vitamine E n'excède pas 5%. La suspension ne montre aucun signe de recristallisation de la DHEA, à température ambiante et à 45°C sur plus de 15 jours.
β) dans l'octyl dodécanol
On prépare une suspension de nanocapsules ayant la composition suivante :
DHEA 0,75 % Octyl dodécanol 5 % Polycaprolactone 1 % Lécithine de soja 1 % Poloxamer 188 0,5 % Eau distillée 91 ,25 %
La suspension ci-dessus est obtenue selon le procédé décrit ci-dessus. Les nanocapsules obtenues ont une taille de 176 nm et contiennent une solution de DHEA à 15 % dans l'octyldodécanol, alors que la solubilité maximale de la DHEA dans l'octyldodécanol n'excède pas 4,7 %. La suspension ne montre aucun signe de recristallisation de la DHEA, à température ambiante et à 45°C sur plus de 15 jours.
Exemple 2 : composition cosmétique
Phase grasse A :
Stéarate de glycérol 2,5 %
PEG 8-stéarate 2,5 %
Acide stéarique 1 %
Conservateurs 0,1 % Myglyol 812 10 %
Huile d'abricot 8 %
Cyclopentasiloxane 6 %
Phase aqueuse B : Triéthanolamine 0,25 % Conservateurs 0,2 % Glycérol 3 % Phénoxyéthanol 0,5 % Eau qsp 80 %
Phase C :
Carbopol 980 ' 0,15 %
Eau 9,6 %
Soude à 10 % 0,25 % Phase D :
Suspension de nanocapsules de l'exemple 1.α) 10 %
La composition ci-dessus est préparée de la manière suivante : Les phases A et B sont préparées séparément et portées à 70°C. La phase B est ajoutée à la phase A sous agitation à 70°C. Après 30 minutes, deux passages en homogéneisateurs sont effectués. On obtient une émulsion fluide huile-dans-eau dont la taille des globules d'huile est comprise entre 1 et 100 nm. La température est ramenée à 25°C, puis on ajoute la phase C dispersée à la défloculeuse. Enfin la phase D est ajoutée à l'émulsion obtenue sous agitation douce.
On obtient une crème de jour blanche qui peut être utilisée en applications mono- ou biquotidienne comme crème anti-âge.

Claims

REVENDICATIONS
1. Suspension aqueuse de nanocapsules renfermant, dans un milieu aqueux, des nanocapsules comprenant une enveloppe polymérique et un cœur lipidique contenant un solvant huileux, caractérisée en ce que ledit cœur lipidique renferme au moins un stéroïde choisi parmi : la DHEA, ses précurseurs chimiques et biologiques et ses dérivés chimiques et métaboliques, et en ce que ledit solvant huileux comprend au moins un composé choisi parmi : - les 2-alkyl alcanols ayant de 12 à 36 atomes de carbone, ou un ester d'un tel alcool,
- les esters d'acide gras dont la fonction acide renferme de 8 à 26 atomes de carbone et la fonction alcool renferme de 2 à 8 atomes de carbone,
- les esters d'alcools gras dont la fonction acide renferme de 2 à 8 atomes de carbone et la fonction alcool renferme de 8 à 26 atomes de carbone,
- les esters d'acides aminés N-acylés et d'alcools gras,
- les triglycérides formés à partir d'au moins un acide comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, et/ou les huiles végétales en contenant,
- les éthers liquides d'alcools gras et de polypropylèneglycol, et - le tocophérol et/ou les esters de tocophéryle.
2. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit stéroïde est la DHEA.
3. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit dérivé métabolique de DHEA est choisi parmi : 7αOH-DHEA, la 7βOH-DHEA et la 7-céto-DHEA.
4. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit dérivé chimique de DHEA est un 3-alkylester de 7-oxo DHEA.
5. Suspension selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit dérivé chimique de DHEA est la 3β-acétoxy-7-oxo DHEA.
6. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit dérivé chimique de DHEA est un dérivé de formule (1 ) :
Figure imgf000029_0001
(1)
dans laquelle : i et R2 sont indépendamment choisis parmi :
• un groupe alkyle en C1-C12, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OR" et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou - NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indolè, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
un groupe alkylcarbonyle, dont la partie alkyle en C1-C24 est saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisi parmi -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou aryle et/ou hétérocycle, ledit hétérocycle pouvant avantageusement être choisi parmi un indole, une pyrimidine, une pipéridine, une morpholine, un pyrane, un furane, une pipérazine, une pyridine ;
un groupe arylcarbon le, de préférence un phénylcarbonyle, ou un groupe arylalkylcarbonyle, de préférence un benzylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OR' et/ou -SR' et/ou -COOR' et/ou -NR'R' et/ou halogène et/ou aryle et ou hétérocycle ;
un groupe O=P(OH)OR* ; un groupe (O)2SOR' ; • un groupe trialkylsilyle (SiR'3) dans lequel les 3 groupes R' peuvent être identiques ou différents ;
• un groupe carbonyloxyalkyle (R'OCO) ;
• un groupe carbonylaminealkyle (R'NHCO) ;
dans lesquels R' est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cι-C12l de préférence en C C6, saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes -OR", -COOR", halogène, -NR"R"; ou par un groupe aryle, de préférence un phényle, éventuellement fonctionnalisé par un ou plusieurs groupes- OR", -COOR", halogène ou -NR"R" ; R" représentant un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle, de préférence en
Figure imgf000030_0001
saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, étant entendu que dans chacun des groupes -NR'R' et -NR"R", les substituants R', respectivement R", sont identiques ou différents.
7. Suspension selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit dérivé chimique de DHEA est la 3-O-acetyl-7-benzoyloxy-déhydroépiandrostérone.
8. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit précurseur chimique de DHEA est une sapogénine, un extrait végétal en contenant ou un dérivé chimique de sapogénine.
9. Suspension selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite sapogénine est la diosgénine.
10. Suspension selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit dérivé chimique de sapogénine est l'acétate d'hécogénine.
11. Suspension selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit extrait végétal est un extrait de racine d'igname sauvage.
12. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en stéroïde(s) dans les nanocapsules est supérieure au taux de solubilité maximale dudit stéroïde dans le solvant huileux.
13. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite enveloppe polymérique comprend au moins un polymère choisi parmi les poly-L- et DL-lactides et les polycaprolactones, les polyglycolides et leurs copolymères, les polymères issus de la polymérisation d'alkyl cyanoacrylate (la chaîne alkyle ayant de 2 à 6 carbone) ; les polymères anioniques hydrodispersibles synthétiques ou naturels ; les polyesters du type poly(alkylène adipate) ; les polymères dendritiques ; les copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle, les copolymères d'acide methacrylique et d'ester méthylique d'acide methacrylique, l'acéto-phtalate de polyvinyle, l'acéto-phtalate de cellulose, les copolymères de polyvinylpyrrolidone-acétate de vinyle réticulé, les polyéthylènevinylacétates, les polyacrylonitriles, les polyacrylamides , les polyéthylèneglycols, les polyamides, les polyéthylènes, les polypropylènes et les organopolysiloxanes.
14. Suspension selon la revendication 13, caractérisée en ce que lesdits polymères anioniques hydrodispersibles synthétiques sont choisis parmi : les polyesters, les poly(ester amides), les polyuréthannes et les copolymères vinyliques, portant tous des fonctions acide carboxylique et/ou sulfonique, et les polymères anioniques hydrodispersibles naturels sont choisis parmi la résine shellac, la gomme de sandaraque et les dammars.
15. Suspension selon la revendication 14, caractérisée en ce que lesdits polymères anioniques hydrodispersibles synthétiques sont choisis parmi les copolyesters comportant au moins des motifs dérivés d'acide isophtalique, d'acide sulfo- aryldicarboxylique et de diéthylèneglycol.
16. Suspension selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit poly(alkylène adipate) est un poly(éthylène adipate) d'une masse molaire moyenne en poids d'environ 10 000.
17. Suspension selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit polymère dendritique est un polyester dendritique de génération 3 obtenu par polycondensation d'acide diméthylolpropionique sur du pentaérythritol polyoxyéthyléné (en moyenne 5 motifs d'oxyde d'éthylene sur chaque fonction hydroxyle), dont 50 % des fonctions hydroxyle sont estérifiées par des acides en C8-10 et notamment les acides caprique et caprylique.
18. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit 2-alkyl alcanol est choisi parmi : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadécanol, l'hexyldecyloctadecanol, le tetradecyleicosanol, le cetylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique et iso-arachidylique.
19. Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que lesdits esters d'acides gras ou d'alcools gras sont choisis parmi : le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle.
20. Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que l'ester d'acide aminé N-acylé et d'alcool gras est le N-lauroyl sarcosinate d'isopropyle.
21. Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que les triglycérides formés à partir d'au moins un acide comprenant de 6 à 20 atomes de carbone, ou les huiles végétales en contenant, sont choisis parmi les triglycérides caprylique/caprique, l'huile de sésame et l'huile de jojoba.
21. Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que l'éther liquide d'alcool gras et de polypropylèneglycol est l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol.
23. Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que l'ester de tocophéryle est l'acétate de tocophéryle.
24. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la taille des nanocapsules est comprise entre 10 nm et 1000 nm.
25. Suspension selon la revendication 24, caractérisée en ce que la taille des nanocapsules est comprise entre 30 nm et 500 nm.
26. Composition cosmétique et/ou dermatologique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, une suspension de nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 25.
27. Composition cosmétique et/ou dermatologique selon la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 50 % en poids de nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 25.
28. Composition cosmétique et/ou dermatologique selon la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 25 % en poids de nanocapsules.
29. Composition cosmétique et/ou dermatologique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,005 à 5 % en poids de stéroïde, par rapport au poids total de la composition.
30. Composition cosmétique et/ou dermatologique selon la revendication 29, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,05 à 2,5 % en poids de stéroïde, par rapport au poids total de la composition.
31. Composition cosmétique et/ou dermatologique selon l'une quelconque des revendications 26 à 30, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau.
32. Utilisation cosmétique de la composition selon l'une quelconque des revendications 26 à 31 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit.
33. Utilisation cosmétique de cette composition pour prévenir et/ou traiter la canitie ou la chute des cheveux.
34. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 26 à 31 pour fabriquer une préparation destinée à prévenir et/ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.
35. Procédé de fabrication de la suspension de nanocapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) le stéroïde et le solvant huileux sont mélangés à un solvant organique miscible à l'eau (par exemple l'acétone), au polymère qui formera l'enveloppe des nanocapsules et éventuellement à un lipide amphiphile susceptible de former une phase cristal liquide, pour former une phase organique ;
(b) cette phase organique est introduite sous agitation dans une phase aqueuse contenant un tensioactif hydrophile ;
(c) le solvant organique est évaporé ainsi qu'une partie de l'eau.
36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que ledit lipide amphiphile est choisi parmi : les phospholipides tels que les lécithines de soja ou d'œuf enrichies ou non en phosphatidyl choline et les tensioactifs siliconés oxyéthylénés et/ou oxypropylénés.
37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que ledit tensioactif siliconé est choisi parmi les composés de formule (II) :
(CH3)3SiO - [(CH3)2SiO]A - (CH3SiO)B - Si(CH3)3
(II) (CH2)2-(OCH2CH2)y-OH
dans laquelle A est un nombre entier allant de 20 à 105, B est un nombre entier allant de 2 à 10 et y est un nombre entier allant de 10 à 20, et les composés de formule (III) :
HO - (OCH2CH2)y-(CH2)3 - [(CH3)2SiO]A' - (CH2)3 - (OCH2CH2)y - OH (III)
dans laquelle A' et y sont des nombres entiers allant de 10 à 20.
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