WO2003002087A1 - Use of a lys-pro-val (kpv) tripeptide in cosmetics - Google Patents

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WO2003002087A1
WO2003002087A1 PCT/FR2002/002270 FR0202270W WO03002087A1 WO 2003002087 A1 WO2003002087 A1 WO 2003002087A1 FR 0202270 W FR0202270 W FR 0202270W WO 03002087 A1 WO03002087 A1 WO 03002087A1
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peptide
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kpv
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tripeptide
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PCT/FR2002/002270
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Yann Mahe
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L'oreal
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    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
    • C07K14/685—Alpha-melanotropin

Definitions

  • the invention relates to the use of at least one peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine sequence (KPV), or at least one functional equivalent of such a peptide, in a composition for promoting renewal. epidermal and superficial skin healing, and / or promote the aesthetic appearance of wounds and scars.
  • the invention can be used in particular for the treatment of chronic venous ulcers.
  • the invention also relates to compositions capable of promoting healing of the skin and mucous membranes, as well as to a cosmetic treatment method intended to improve epidermal renewal and superficial cutaneous micro-healing by applying compositions to the skin. comprising at least one peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine (KPV) sequence, or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • Human skin is made up of two compartments, namely a deep compartment, the dermis and a superficial compartment, the epidermis.
  • the epidermis is in contact with the external environment.
  • One of its roles consists in protecting the organism from dehydration and from external aggressions, chemical, mechanical or infectious.
  • MG Gassman and S. Werner have shown that calveoline-1 is specifically expressed in the basal keratinocytes of regenerating epidermis, while calveoline-2 is expressed in all layers of the epidermis, and more specifically in the suprabasal layers of hyper-proliferative epithelia of healing wounds (MG Gassman and S. Werner, Exp. Cell Res., July 10, 2000;
  • the invention implements substances capable of influencing the expression of genes whose products are involved in the healing process, such as for example PAI-2 and calveolins 1 and 2.
  • the Applicant has demonstrated substances capable of significantly increasing the expression of the genes coding for PAI-2 and calveoline-2 and, to a lesser extent, the expression of genes coding for calveoline- 1. More particularly, substances capable of increasing the synthesis of these factors have been identified in the first line of skin defense, epidermal keratinocytes.
  • the tripeptide KPV corresponds to the three C-terminal amino acids of the hormone stimulating melanocytes type ⁇ ( ⁇ - MSH), or
  • a - MSH is a known natural peptide having 13 amino acid residues. This peptide was originally described as produced by the pituitary gland, but the brain in general, blood, skin and other tissues are capable of producing ⁇ - MSH activity.
  • keratinocytes of the epidermis can be a natural source of ⁇ - MSH.
  • a - MSH (1-13) is known for its antipyretic, anti-inflammatory and propigmenting activities.
  • This neuropeptide is known to inhibit inflammation induced by cytokines or other mediators of inflammation, as well as by products with an irritant effect.
  • the antipyretic signal of a - MSH as well as its anti-inflammatory activity, resides in its carboxy-terminal sequence and can be mimicked by the tripeptide 1 1-13 carboxy-terminal (L) Lys (L) Pro (L) Val.
  • patents US 5028592 and US 5,157,023 aim to protect the use of the tripeptide in an anti-inflammatory and antipyretic treatment process.
  • Pro-inflammatory cytokines are described in the scientific literature as early actors that induce scarring.
  • the tripeptide KPV which exerts an anti-inflammatory activity, should therefore, a priori, oppose scarring.
  • the enhancement of its activating activity of PAI-2 and of calveolins 1 and 2 is therefore new and surprising.
  • This increase in expression is moreover specifically seen in keratinocytes, not fibroblasts, which are the deepest part of the skin.
  • the invention therefore relates, firstly, to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or of at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to promote the epidermal renewal and wound healing.
  • a “functional equivalent” of a peptide containing the KPV motif is meant, within the meaning of the invention, any molecule capable of promoting superficial cutaneous micro-healing.
  • a “functional equivalent” of a peptide containing the KPV motif consists of any molecule having the capacity to increase the expression of the gene coding for PAI-2, in cultured keratinocytes.
  • a test to determine whether a molecule is a functional equivalent of the KPV peptide is to perform, in the presence and in the absence of this molecule, an analysis of the expression of certain genes, as is presented for example in example 1 .
  • a functional equivalent according to the invention comprises a peptide containing a KPV motif, at least one of the amino acid residues of which may have been substituted, for example by an amino acid residue having an index similar hydropathic.
  • the invention also includes, for this reason, a molecule comprising a peptide part comprising the motif
  • KPV covalently linked to one or more other non-peptide groups, for the purposes of protection and / or vectorization and / or targeting of the tripeptide.
  • the KPV tripeptide or a functional equivalent of this tripeptide are accessible within the molecules used in the context of the present invention, so that the functions of the KPV motif implemented in the context of the invention are essentially preserved.
  • the KPV motif is exposed on the surface of these molecules, in one or more copies.
  • peptide containing the tripeptide KPV will denote both a peptide or a protein of more than three amino acids, in which the tripeptide KPV is present, as the tripeptide KPV alone, or an equivalent functional of these peptides, as defined above.
  • the invention relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or of at least one functional equivalent of this peptide, for the preparation of a composition intended to promote superficial cutaneous micro-healing. .
  • One aspect of the present invention is the use of a peptide containing the tripeptide KPV, for the preparation of a composition intended to improve the aesthetic appearance and the comfort of wounds during healing and scarring.
  • the invention also relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to promote epidermal renewal.
  • such a composition can be used for example to promote the attenuation of skin spots, of tobacco, sun or other origin.
  • the conditions for the use of the peptide compositions according to the invention are adjusted according to the state of the treated skin, depending on whether it is a cosmetic treatment intended to attenuate scars marks, or a therapeutic treatment of a condition of the skin showing signs of deficient scarring.
  • the wounds have a pathological and non-traumatic origin. This is the case, for example, in subjects with venous ulcers. Chronic venous ulcers in the legs often appear in very old people. MC Stacey and SD Mata found a quantitative defect in inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2), at the periphery and at the base of chronic ulcers, compared to intact skin (Cardiovascular Surg. 2000, 8 (8): 381 -5).
  • Another aspect of the present invention is therefore the preparation of a composition intended for the therapeutic treatment of the skin.
  • the invention relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, to promote the healing of venous ulcers.
  • the KPV peptide can also be used to prepare a composition intended to attenuate, or even make disappear, bedsores, caused in particular by prolonged bed rest.
  • the invention also relates to the use of a peptide containing the tripeptide KPV, for the preparation of a composition intended to attenuate, or even to make disappear, blisters, cracks or crevices, or even after-effects of dermabrasions or of peeling, whether cosmetic or surgical, on the lips, hands, face or body.
  • the peptide used according to the invention can of course be of natural origin. This implies that it may have been purified from natural biological material.
  • the peptide can also be produced by genetic engineering.
  • a more specific subject of the invention is the use of at least one peptide as defined above, characterized in that the peptide (s) is (are) a peptide (s) ) of natural or synthetic origin.
  • the tripeptide KPV is found at the C-terminal end of the peptide.
  • the peptide is restricted to the tripeptide KPV.
  • it may be one of the salts of said tripeptide KPV, such as for example an acetate, citrate, tartrate, fumarate salt, etc.
  • a protected form of the peptide It may be that for reasons of resistance to degradation, it is necessary to use according to the invention a protected form of the peptide.
  • the form of protection must obviously be a biologically compatible form. Many forms of biologically compatible protection can be envisaged, such as, for example, acylation or acetylation of the amino-terminal end or amidation of the carboxy-terminal end.
  • the invention relates to a use as defined above, characterized in that the peptide is in a protected form or not.
  • protection based on either the acylation or acetylation of the amino-terminal end, or on the amidation of the carboxy-terminal end, or on both, is used.
  • the invention relates more particularly to the use of at least one peptide as defined above, characterized in that the amino acid residues of the tripeptide Lysine-Proline-Valine constituting the peptide are independently in the form of optical isomers dextrorotatory or levorotatory. It can also be a mixture of the two forms in any proportion, particularly a racemic mixture.
  • the mixture of peptides can consist of a combination of the peptides described above.
  • the Praline residue of the tripeptide KPV is in the form of a dextrorotatory optical isomer (DPro).
  • the peptides comprising the tripeptide KPV are preferably used according to the invention for the preparation of a composition suitable for topical administration, that is to say containing a cosmetically medium or dermatologically acceptable, ie a medium compatible with the skin, nails, mucous membranes, tissues and hair.
  • the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent can be used at a concentration of between 10 "12 M and 1 M, preferably between 10 " 9 M and 10 "1 M. It is clear that a person skilled in the art knows how to adjust this quantity of material according to whether he uses a peptide containing the tripeptide Lysine-Proline-Valine, or any functional biological equivalent of such a peptide.
  • the effective quantity of active agent corresponds to the quantity necessary to obtain the desired result, and that the formulation of the compositions according to the invention depends on the use for which these compositions are intended.
  • the first category corresponds to purely cosmetic compositions, that is to say intended to be applied to healthy skin in order to improve its aesthetics and, where appropriate, comfort.
  • Healthy skin is defined here by the absence of pathologies such as infections, strong inflammation, erythema, or purulent wounds. However, in this definition, healthy skin does not mean skin in perfect condition. In particular, healthy skin may have scars and / or areas that have been damaged and are in the process of scarring.
  • a peptide containing the tripeptide KPV is used for the preparation of a composition formulated for cosmetic use, on healthy skin presenting lesions during healing and / or scars. More particularly, in the cosmetic composition, the peptide is present in an amount such that the tripeptide Lysine-Proline-Valine is at a concentration between 10 "12 M and 10 " 3 M, and preferably between 10 "9 M and 10 "4 M.
  • the invention therefore relates to a cosmetic composition formulated to be applied to the skin when it has wounds during healing and / or scars, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of a such a peptide, said composition making it possible to improve the aesthetic appearance of said wounds and / or scars.
  • a peptide containing the tripeptide KPV can also be used for the preparation of a therapeutic composition, intended to improve the condition of damaged skin.
  • the lesion considered can be of any origin, for example infectious, allergic, nervous or traumatic.
  • a therapeutic composition can be applied directly to the injured area or in its vicinity.
  • the invention also relates to the use of at least one peptide comprising the tripeptide KPV, such as the uses mentioned above, for the preparation of a composition formulated for therapeutic use, on injured skin having sores and / or scars.
  • Special uses according to the invention, for the preparation of therapeutic compositions are intended for the treatment of venous ulcers and bedsores.
  • the peptide in the preparation of a composition for therapeutic use, is present in an amount such that the tripeptide Lysine-Proline-Valine can be used at a concentration between 10 "12 M and 1 M, and preferably included between 10 "6 M and 10 " 1 M.
  • the concentration will then be formulated with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the invention relates to a therapeutic composition formulated to be applied to the skin around wounds, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide , said composition for promoting the healing of said wounds.
  • a therapeutic composition formulated to be applied to the skin around wounds, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide , said composition for promoting the healing of said wounds.
  • the invention relates in particular to a composition as defined above, formulated for the treatment of venous ulcers.
  • the composition has a pH close to that of the skin, between 4 and 7.
  • the composition comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide can be applied to the face, the neck, the scalp, the mucous membranes and the nails or any other cutaneous zone of the body.
  • the composition is preferably in a form suitable for topical administration. It is in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, dispersions of the lotion or serum type, anhydrous or oily gels, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase. in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), of suspensions or emulsions of soft, semi-solid or solid consistency of the cream, gel, micro-emulsion or micro-capsule type, micro-particles, or ionic and / or non-ionic vesicular dispersions.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the compositions according to the invention can also be used for the scalp in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams.
  • compositions used according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
  • compositions constitute in particular protective, treatment or care creams for the face, for the hands or for the body, body protection or care milks, lotions, gels or foams for the care of the skin and mucous membranes. or for cleaning the skin, masks or patches.
  • compositions can also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
  • composition of the invention can also be used in the preparation of strips impregnated, for example, with gauze or tulle, or even with patches.
  • compositions used according to the invention may also contain adjuvants customary in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers and coloring matters.
  • the compositions according to the invention may also contain any other compound having hydrating properties and / or improving the barrier function.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, and for example from 0.01% to 20% of the total weight of the composition.
  • the person skilled in the art will take care to choose this or these optional additives and / or their quantities in such a way that the properties advantageous intrinsically attached to the composition according to the invention, are not, or not substantially, altered by the addition (s) envisaged.
  • Co-emulsifiers such as PPG-3 myristyl ether sold under the trade name Emcol 249-3K by the company Witco can be added to it.
  • hydrophilic gelling agents mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums
  • xanthan and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metallic soils of fatty acids such as aluminum stearates, hydrophobic silica, polyethylenes and ethylcellulose.
  • hydrophilic active agents it is possible to use proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, starch, bacterial extracts or plants, especially Aloe Vera.
  • lipophilic active agents one can use tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils.
  • composition according to the invention one or more complementary sunscreens, active in UVA and / or UVB, hydrophilic or lipophilic, optionally comprising a sulfonic function.
  • the sun filter is preferably chosen from organic filters and / or mineral filters.
  • organic filters mention may be made in particular of cinnamic derivatives, salicylic derivatives, camphor derivatives, triazine derivatives, benzophenone derivatives, dibenzoylmethane derivatives, ⁇ - ⁇ -diphenylacrylate derivatives, l derivatives p-aminobenzoic acid, the filter polymers and filter silicones described in application WO-93/04665 or else the organic filters described in patent application EP-A 0 487 404.
  • nanopigments average size of the primary particles: generally between 5 nm and 100 nm, preferably between 10 and 50 nm
  • coated or uncoated metal oxides such as for example nanopigments of titanium oxide (amorphous or crystallized in rutile form and / or anatase), iron, zinc, zirconium or cerium which are all well known photoprotective agents acting by physical blocking (reflection and / or diffusion ) UV radiation.
  • Conventional coating agents are moreover alumina and / or aluminum stearate.
  • Such nanopigments of metal oxides, coated or uncoated are in particular described in patent applications EP-A-0 518 772 and EP-A-0 518 773.
  • complementary sun filters active in UV-A and or UV-B we can cite:
  • UVINUL MS 40 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonate
  • UVINUL 400 2,4-dihydroxybenzophenone
  • the invention also relates to a method for stimulating the synthesis of the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) by keratinocytes in culture, comprising applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide comprising the tripeptide
  • KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • Another aspect of the invention is a method of stimulating the synthesis of calveoline-1 and / or calveoline-2 by keratinocytes in culture, consisting in applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide comprising the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • the above methods can be implemented for example in order to improve the quality of skin cultures intended for grafting. They can for example allow a faster or more homogeneous graft.
  • compositions comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • the invention relates to a method of stimulating the synthesis of the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) by cutaneous keratinocytes, consisting in applying to the skin, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • PAI-2 plasminogen activating factor
  • the invention also relates to a method for stimulating the synthesis of calveoline-1 and / or calveoline-2 by cutaneous keratinocytes, which consists in applying to the skin, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • the invention relates to a cosmetic treatment process for the skin intended to attenuate scars and / or cutaneous microlesions and / or to stimulate epidermal renewal, comprising applying to the skin, at and around said scars and / or lesions, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV, or at least one functional equivalent of such a peptide.
  • Example 1 The experimental part presents the results obtained from in vitro studies on the effect of a synthetic KPV peptide (Example 1). Examples of compositions used according to the invention to improve wound healing are indicated in Example 2, without being limiting.
  • NHEK Normal human epidermal keratinocytes
  • the culture medium is then replaced with medium containing the tripeptide KPV [(D) K (D) P (D) V] at a final concentration of 5 10 " % (w / v: g / 100 ml) or control medium
  • the cells of the various boxes are harvested after 18 h rapidly by trypsinization, in sterile RNAse-free tubes, according to the standard protocol and immediately frozen at -80 ° C.
  • RNA solutions are adjusted to 1 ⁇ g / ⁇ l and treated with DNAse I, to remove any trace of DNA contaminating the RNA, according to the supplier's recommendations.
  • the messenger RNAs are purified by hybridization of the poly (A) ends of the mRNAs to biotinylated oligo (dT) primers and capture selective on streptavidin beads, according to the AtlasPure protocol (Clontech).
  • the 32 P-labeled multiple DNA probes are produced by reverse transcription of the mRNAs linked on poly (dT) beads, using a pool of primers specific for the sequences immobilized on the “arrays”, in the presence of [ ⁇ 32 P] -dATP. This step used the reagents and the protocol recommended by Clontech.
  • the labeled probes are purified by chromatography on exclusion columns and the quality and equivalence of the labeled probes is evaluated by counting in liquid scintillation.
  • the analysis was carried out by direct quantification of the radioactivity of the spots using a Cyclone Phosphorlmager (Packard instruments; 24 h acquisition).
  • Example 2 Examples of formulations to be completed by the inventors
  • Composition 1 Face milk - Vaseline oil 7.0 g
  • Tripeptide KPV 0.05 g - Glyceryl monostearate, polyethylene glycol stearate (100 EO) 3.0 g
  • This composition is in the form of a facial milk, having good cosmetic properties, and being soft and comfortable to use.
  • the pH of the composition is approximately 5.5.
  • Composition 2 Lotion
  • This lotion which contains no surfactant, promotes flaking of the skin.
  • Composition 3 Milk
  • the milk obtained which contains no surfactant, has good cosmetic properties.
  • Composition 4 Face gel
  • composition 5 Cleansing gel with water
  • the gel obtained has good cosmetic properties.

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Abstract

The invention concerns the use of at least a peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine (KPV) sequence, or at least a functional equivalent of such a peptide, in a composition to promote epidermal renewal and superficial cutaneous micro-repair, and/or to promote the aesthetic appearance of wounds and scars. The invention can be used in particular for treating chronic venous ulcers of the legs. The invention also concerns compositions capable of promoting skin and mucosal repair, as well as a method for cosmetic treatment designed to improve epidermal renewal and superficial cutaneous micro-repair by applying on the skin compositions comprising at least a peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine (KPV) sequence, or at least a functional equivalent of such a peptide.

Description

UTILISATION DU TRIPEPTIDE LYS-PRO-VAL (KPV) EN COSMETIQUE USE OF LYS-PRO-VAL (KPV) TRIPEPTIDE IN COSMETICS
L'invention a trait à l'utilisation d'au moins un peptide contenant au moins la séquence Lysine-Proline-Valine (KPV), ou d'au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, dans une composition pour favoriser le renouvellement epidermique et la micro-cicatrisation cutanée superficielle, et/ou favoriser l'aspect esthétique des plaies et cicatrices. L'invention peut être utilisée notamment pour le traitement des ulcères veineux chroniques. L'invention porte aussi sur des compositions capables de favoriser la cicatrisation de la peau et des muqueuses, ainsi que sur un procédé de traitement cosmétique destiné à améliorer le renouvellement epidermique et la micro-cicatrisation cutanée superficielle par l'application sur la peau de compositions comprenant au moins un peptide contenant au moins la séquence Lysine-Proline-Valine (KPV), ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.The invention relates to the use of at least one peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine sequence (KPV), or at least one functional equivalent of such a peptide, in a composition for promoting renewal. epidermal and superficial skin healing, and / or promote the aesthetic appearance of wounds and scars. The invention can be used in particular for the treatment of chronic venous ulcers. The invention also relates to compositions capable of promoting healing of the skin and mucous membranes, as well as to a cosmetic treatment method intended to improve epidermal renewal and superficial cutaneous micro-healing by applying compositions to the skin. comprising at least one peptide containing at least the Lysine-Proline-Valine (KPV) sequence, or at least one functional equivalent of such a peptide.
La peau humaine est constituée de deux compartiments, à savoir un compartiment profond, le derme et un compartiment superficiel, l'épiderme.Human skin is made up of two compartments, namely a deep compartment, the dermis and a superficial compartment, the epidermis.
L'épiderme est en contact avec l'environnement extérieur. Un de ses rôles consiste à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures, chimiques, mécaniques ou infectieuses.The epidermis is in contact with the external environment. One of its roles consists in protecting the organism from dehydration and from external aggressions, chemical, mechanical or infectious.
Lorsque la barrière cutanée est rompue, par exemple suite à une agression extérieure, un processus cicatriciel est immédiatement déclenché, visant à restaurer rapidement et complètement cette barrière. Le processus cicatriciel physiologique est dépendant de mécanismes biologiques complexes faisant intervenir de nombreux facteurs de croissance, molécules d'adhésion, migration cellulaire et enzymes du remodelage et de la dégradation matricielle.When the skin barrier is broken, for example following an external attack, a scar process is immediately triggered, aimed at quickly and completely restoring this barrier. The physiological scarring process is dependent on complex biological mechanisms involving numerous growth factors, adhesion molecules, cell migration and enzymes of reshaping and matrix degradation.
Certaines pathologies sont liées à des défauts de cicatrisation notoires et chroniques, et constituent de ce fait des modèles d'étude de certains aspects des phénomènes de cicatrisation. Ainsi, les ulcères chroniques des jambes sont une pathologie au cours de laquelle un défaut de cicatrisation entraîne la persistance de plaies suitantes. M. C. Stacey et S. D. Mata ont constaté un défaut quantitatif en inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2), en périphérie et à la base des ulcères chroniques, comparé à la peau intacte (Cardiovascular Surg. 2000, 8(8) : 381-5). De plus, les niveaux de PAI-2 étaient plus importants dans les plaies en voie de cicatrisation que dans les plaies qui ne cicatrisent pas. Ainsi, ces auteurs concluent que des niveaux faibles de PAI-2 pourraient contribuer à des défauts de cicatrisation tels que ceux observés dans les ulcères chroniques.Certain pathologies are linked to noticeable and chronic scarring defects, and therefore constitute models for studying certain aspects of the healing phenomena. Thus, chronic leg ulcers are a pathology during which a defective scarring leads to the persistence of following wounds. MC Stacey and SD Mata found a quantitative defect in inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2), at the periphery and at the base of chronic ulcers, compared to intact skin (Cardiovascular Surg. 2000, 8 (8): 381 -5). In addition, PAI-2 levels were higher in healing wounds than in non-healing wounds. Thus, these authors conclude that low levels of PAI-2 could contribute to scarring defects such as those seen in chronic ulcers.
Par ailleurs, des études sur les épithélia des plaies en voie de régénération ont mis en valeur le rôle des calvéolines dans la cicatrisation. Ainsi, M. G. Gassman et S. Werner ont montré que la calvéoline-1 est spécifiquement exprimée dans les kératinocytes basaux des épidermes en voie de régénération, tandis que la calvéoline-2 est exprimée dans toutes les couches de l'épiderme, et plus spécifiquement dans les couches suprabasales des épithélia hyper-prolifératifs de plaies en voie de cicatrisation (M. G. Gassman et S. Werner, Exp. Cell Res., 10 Juillet 2000 ;In addition, studies on the epithelia of regenerating wounds have highlighted the role of calveolins in wound healing. Thus, MG Gassman and S. Werner have shown that calveoline-1 is specifically expressed in the basal keratinocytes of regenerating epidermis, while calveoline-2 is expressed in all layers of the epidermis, and more specifically in the suprabasal layers of hyper-proliferative epithelia of healing wounds (MG Gassman and S. Werner, Exp. Cell Res., July 10, 2000;
258(1 ) : 23-32). Enfin, dans un modèle expérimental de répression des calvéolines in vivo, Griffoni et al ont montré que la répression de 50% de l'expression de la calvéoline-1 réduisait significativement la vascularisation (néo-angiogénèse). Ainsi, l'inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2) et les calvéolines 1 et 2 constituent des cibles de choix pour des compositions destinées à favoriser la cicatrisation.258 (1): 23-32). Finally, in an experimental model of repression of calveolins in vivo, Griffoni et al showed that the 50% repression of the expression of calveoline-1 significantly reduced vascularization (neoangiogenesis). Thus, the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) and the calveolines 1 and 2 constitute prime targets for compositions intended to promote healing.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention met en œuvre des substances capables d'influencer l'expression de gènes dont les produits sont impliqués dans le processus de cicatrisation, comme par exemple le PAI-2 et les calvéolines 1 et 2.According to a particular embodiment, the invention implements substances capable of influencing the expression of genes whose products are involved in the healing process, such as for example PAI-2 and calveolins 1 and 2.
Dans ce cadre, la demanderesse a mis en évidence des substances capables d'augmenter significativement l'expression des gènes codant pour le PAI-2 et la calvéoline-2 et, dans une moindre mesure, l'expression des gènes codant pour la calvéoline-1. Plus particulièrement, il a été mis en évidence des substances capables d'augmenter la synthèse de ces facteurs dans la première ligne de défense cutanée, les kératinocytes épidermiques.In this context, the Applicant has demonstrated substances capable of significantly increasing the expression of the genes coding for PAI-2 and calveoline-2 and, to a lesser extent, the expression of genes coding for calveoline- 1. More particularly, substances capable of increasing the synthesis of these factors have been identified in the first line of skin defense, epidermal keratinocytes.
Parmi les substances testées pour leur capacité à augmenter l'expression de certains gènes dans les kératinocytes, le tripeptide de séquence Lysine- Proline-Valine, ci-après désigné par KPV, a donné des résultats positifs pour le PAI-2 et les calvéolines.Among the substances tested for their capacity to increase the expression of certain genes in keratinocytes, the tripeptide of sequence Lysine-Proline-Valine, hereinafter designated by KPV, gave positive results for PAI-2 and the calveolins.
Le tripeptide KPV correspond aux trois acides aminés C-terminaux de l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type α (α - MSH), ouThe tripeptide KPV corresponds to the three C-terminal amino acids of the hormone stimulating melanocytes type α (α - MSH), or
Mélanotropine.Melanotropin.
L'a - MSH est un peptide naturel connu ayant 13 résidus d'acides aminés. Ce peptide fut décrit initialement comme produit par la glande pituitaire, mais le cerveau en général, le sang, la peau et d'autres tissus sont capables de produire une activité α - MSH.A - MSH is a known natural peptide having 13 amino acid residues. This peptide was originally described as produced by the pituitary gland, but the brain in general, blood, skin and other tissues are capable of producing α - MSH activity.
En particulier, il a été montré que les kératinocytes de l'épiderme peuvent être une source naturelle d'α - MSH. L'a - MSH (1-13) est connue pour ses activités antipyrétique, anti- inflammatoire et propigmentante. Ce neuropeptide est connu pour inhiber l'inflammation induite par des cytokines ou d'autres médiateurs de l'inflammation, ainsi que par des produits à effet irritant.In particular, it has been shown that keratinocytes of the epidermis can be a natural source of α - MSH. A - MSH (1-13) is known for its antipyretic, anti-inflammatory and propigmenting activities. This neuropeptide is known to inhibit inflammation induced by cytokines or other mediators of inflammation, as well as by products with an irritant effect.
Le signal antipyrétique de l'a - MSH, ainsi que son activité anti- inflammatoire, réside dans sa séquence carboxy-terminale et peut être mimé par le tripeptide 1 1-13 carboxy-terminal (L)Lys(L)Pro(L)Val.The antipyretic signal of a - MSH, as well as its anti-inflammatory activity, resides in its carboxy-terminal sequence and can be mimicked by the tripeptide 1 1-13 carboxy-terminal (L) Lys (L) Pro (L) Val.
Ainsi, les brevets US 5028592 et US 5,157,023 visent à protéger l'utilisation du tripeptide dans un procédé de traitement anti-inflammatoire et antipyrétique.Thus, patents US 5028592 and US 5,157,023 aim to protect the use of the tripeptide in an anti-inflammatory and antipyretic treatment process.
En cosmétologie, des propriétés anti-sensibilisantes et anti-inflammatoires du peptide KPV ont été décrites (demandes de brevets EP-A-1092427, et EP-A-0764444), ainsi que l'utilisation de dérivés de l'a - MSH pour stimuler la pousse des cheveux (brevet EP-A-759292).In cosmetology, anti-sensitizing and anti-inflammatory properties of the KPV peptide have been described (patent applications EP-A-1092427, and EP-A-0764444), as well as the use of derivatives of a - MSH for stimulate hair growth (patent EP-A-759292).
Les cytokines pro-inflammatoires sont décrites dans la littérature scientifique comme des acteurs précoces inducteurs de la cicatrisation. Le tripeptide KPV, qui exerce une activité anti-inflammatoire, devrait donc, a priori, s'opposer à la cicatrisation. La mise en valeur de son activité activatrice de PAI-2 et des calvéolines 1 et 2, est donc nouvelle et surprenante.Pro-inflammatory cytokines are described in the scientific literature as early actors that induce scarring. The tripeptide KPV, which exerts an anti-inflammatory activity, should therefore, a priori, oppose scarring. The enhancement of its activating activity of PAI-2 and of calveolins 1 and 2 is therefore new and surprising.
Les inventeurs ont étudié l'expression de plusieurs gènes dans des kératinocytes et des fibroblastes, en réponse à un peptide de synthèse KPV. Les résultats, présentés à l'exemple 1 , montrent une augmentation de la transcription de l'expression des gènes codant pour le PAI-2 (x 6,27), la calvéoline-1 (x4,9) et la calvéoline-2 (x2,1 ) lorsqu'on stimule des kératinocytes en culture par un tripeptide synthétique KPV pendant 18 heures. Cette augmentation d'expression est par ailleurs spécifiquement observée dans les kératinocytes, et non dans les fibroblastes, qui représentent la partie plus profonde de la peau.The inventors studied the expression of several genes in keratinocytes and fibroblasts, in response to a synthetic peptide KPV. The results, presented in Example 1, show an increase in the transcription of the expression of the genes coding for PAI-2 (x 6.27), calveoline-1 (x4.9) and calveoline-2 ( x2.1) when stimulating keratinocytes in culture with a synthetic tripeptide KPV for 18 hours. This increase in expression is moreover specifically seen in keratinocytes, not fibroblasts, which are the deepest part of the skin.
L'invention porte donc, en premier lieu, sur l'utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, ou d'au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, pour la préparation d'une composition destinée à favoriser le renouvellement epidermique et la cicatrisation.The invention therefore relates, firstly, to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or of at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to promote the epidermal renewal and wound healing.
Par "équivalent fonctionnel" d'un peptide contenant le motif KPV, on entend, au sens de l'invention, toute molécule capable de favoriser la micro-cicatrisation cutanée superficielle. Alternativement, un « équivalent fonctionnel » d'un peptide contenant le motif KPV est constitué par toute molécule présentant la capacité d'augmenter l'expression du gène codant pour le PAI-2, dans des kératinocytes en culture. Un test pour déterminer si une molécule est un équivalent fonctionnel du peptide KPV est d'effectuer, en présence et en absence de cette molécule, une analyse de l'expression de certains gènes, tel que cela est présenté par exemple dans l'exemple 1.By “functional equivalent” of a peptide containing the KPV motif, is meant, within the meaning of the invention, any molecule capable of promoting superficial cutaneous micro-healing. Alternatively, a “functional equivalent” of a peptide containing the KPV motif consists of any molecule having the capacity to increase the expression of the gene coding for PAI-2, in cultured keratinocytes. A test to determine whether a molecule is a functional equivalent of the KPV peptide is to perform, in the presence and in the absence of this molecule, an analysis of the expression of certain genes, as is presented for example in example 1 .
A titre d'exemple, un équivalent fonctionnel selon l'invention comprend un peptide contenant un motif KPV, dont l'un au moins des résidus d'acide aminé peut avoir été substitué, par exemple par un résidu d'acide aminé ayant un index hydropathique similaire. L'invention comprend aussi à ce titre une molécule comportant une partie peptidique comprenant le motifBy way of example, a functional equivalent according to the invention comprises a peptide containing a KPV motif, at least one of the amino acid residues of which may have been substituted, for example by an amino acid residue having an index similar hydropathic. The invention also includes, for this reason, a molecule comprising a peptide part comprising the motif
KPV, liée covalemment à un ou plusieurs autres groupements non peptidiques, à des fins de protection et/ou de vectorisation et/ou de ciblage du tripeptide. Bien entendu, le tripeptide KPV ou un équivalent fonctionnel de ce tripeptide sont accessibles au sein des molécules utilisées dans le cadre de la présente invention, de sorte que les fonctions du motif KPV mises en œuvre dans le cadre de l'invention sont essentiellement préservées. De préférence, le motif KPV est exposé à la surface de ces molécules, en un ou plusieurs exemplaires. Dans la suite de ce texte, le terme "peptide contenant le tripeptide KPV" désignera aussi bien un peptide ou une protéine de plus de trois acides aminés, dans lequel le tripeptide KPV est présent, que le tripeptide KPV seul, ou qu'un équivalent fonctionnel de ces peptides, suivant la définition ci-dessus.KPV, covalently linked to one or more other non-peptide groups, for the purposes of protection and / or vectorization and / or targeting of the tripeptide. Of course, the KPV tripeptide or a functional equivalent of this tripeptide are accessible within the molecules used in the context of the present invention, so that the functions of the KPV motif implemented in the context of the invention are essentially preserved. Preferably, the KPV motif is exposed on the surface of these molecules, in one or more copies. In the remainder of this text, the term “peptide containing the tripeptide KPV” will denote both a peptide or a protein of more than three amino acids, in which the tripeptide KPV is present, as the tripeptide KPV alone, or an equivalent functional of these peptides, as defined above.
Plus particulièrement, l'invention porte sur l'utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, ou d'au moins un équivalent fonctionnel de ce peptide, pour la préparation d'une composition destinée à favoriser la micro-cicatrisation cutanée superficielle.More particularly, the invention relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or of at least one functional equivalent of this peptide, for the preparation of a composition intended to promote superficial cutaneous micro-healing. .
Après une lésion cutanée, une peau saine commence à cicatriser et, si la plaie est de taille suffisamment modeste (par exemple, une coupure sur une longueur inférieure à 0,5 cm), la cicatrisation est rapide (quelques jours) et ne laisse en général pas de séquelles visibles à long terme. Parfois, certaines micro-lésions liées à des simples frottements et des décollements des couches superficielles de l'épiderme (ampoules), si elles ne sont pas toujours visibles à l'œil nu et ne peuvent pas être considérées à proprement parler comme des plaies pouvant engendrer des cicatrices, sont néanmoins des altérations de la barrière cutanée dont il est utile, du simple point de vue de la cosmétique, de favoriser le retour rapide à un état normal en accélérant le renouvellement des couches même les plus superficielles de l'épiderme. Dans le cas de plaies plus étendues, il est préférable d'aider la cicatrisation, par exemple en effectuant des points de suture pour rapprocher les deux bords d'une coupure. Toutefois, cette mesure n'empêche pas, en général, l'apparition de cicatrices persistantes. De plus, et quelle que soit la taille de la plaie, le processus de cicatrisation entraîne souvent des tiraillements et des démangeaisons au niveau de la plaie. Un aspect de la présente invention est l'utilisation d'un peptide contenant le tripeptide KPV, pour la préparation d'une composition destinée à améliorer l'aspect esthétique et le confort des plaies en cours de cicatrisation et des cicatrices. L'invention porte aussi sur l'utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, ou d'au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, pour la préparation d'une composition destinée à favoriser le renouvellement epidermique. Outre les applications de cicatrisation mentionnée ci-dessus, une telle composition peut être employée par exemple pour favoriser l'atténuation de taches cutanées, d'origine tabagique, solaire ou autre.After a skin lesion, healthy skin begins to heal and, if the wound is small enough (for example, a cut on a length less than 0.5 cm), healing is rapid (a few days) and does not leave generally no visible long-term sequelae. Sometimes, certain micro-lesions linked to simple rubbing and detachment of the surface layers of the epidermis (blisters), if they are not always visible with the naked eye and cannot be considered strictly speaking as wounds which can generating scars, are nevertheless alterations of the skin barrier which it is useful, from the simple point of view of cosmetics, to promote the rapid return to a normal state by accelerating the renewal of even the most superficial layers of the epidermis. In the case of larger wounds, it is preferable to help healing, for example by making stitches to bring the two edges of a cut together. However, this measure does not generally prevent the appearance of persistent scars. In addition, and regardless of the size of the wound, the healing process often results in tightness and itching in the wound. One aspect of the present invention is the use of a peptide containing the tripeptide KPV, for the preparation of a composition intended to improve the aesthetic appearance and the comfort of wounds during healing and scarring. The invention also relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, or at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to promote epidermal renewal. In addition to the healing applications mentioned above, such a composition can be used for example to promote the attenuation of skin spots, of tobacco, sun or other origin.
Les conditions de l'utilisation des compositions peptidiques selon l'invention sont aménagées en fonction de l'état de la peau traitée, selon qu'il s'agit d'un traitement cosmétique destiné à atténuer des marques de cicatrices, ou d'un traitement thérapeutique d'un état de la peau présentant des signes de cicatrisation déficiente.The conditions for the use of the peptide compositions according to the invention are adjusted according to the state of the treated skin, depending on whether it is a cosmetic treatment intended to attenuate scars marks, or a therapeutic treatment of a condition of the skin showing signs of deficient scarring.
Dans certains cas en effet, les plaies ont une origine pathologique et non traumatique. Ceci est le cas, par exemple, chez des sujets présentant des ulcères veineux. Des ulcères veineux chroniques au niveau des jambes apparaissent souvent chez des sujets très âgés. M. C. Stacey et S. D. Mata ont constaté un défaut quantitatif en inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2), en périphérie et à la base des ulcères chroniques, comparé à la peau intacte (Cardiovascular Surg. 2000, 8(8) : 381-5). Un autre aspect de la présente invention est donc la préparation d'une composition destinée au traitement thérapeutique de la peau. Par exemple, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, pour favoriser la cicatrisation des ulcères veineux.In some cases, the wounds have a pathological and non-traumatic origin. This is the case, for example, in subjects with venous ulcers. Chronic venous ulcers in the legs often appear in very old people. MC Stacey and SD Mata found a quantitative defect in inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2), at the periphery and at the base of chronic ulcers, compared to intact skin (Cardiovascular Surg. 2000, 8 (8): 381 -5). Another aspect of the present invention is therefore the preparation of a composition intended for the therapeutic treatment of the skin. For example, the invention relates to the use of at least one peptide containing the tripeptide KPV, to promote the healing of venous ulcers.
Le peptide KPV peut aussi, selon l'invention, être utilisé pour préparer une composition destinée à atténuer, voire à faire disparaître, des escarres, provoqués notamment par un alitement prolongé. L'invention porte aussi sur l'utilisation d'un peptide contenant le tripeptide KPV, pour la préparation d'une composition destinée à atténuer, voire à faire disparaître, des ampoules, des gerçures ou crevasses, voire encore des séquelles de dermabrasions ou de peeling, qu'ils soient cosmétiques ou chirurgicaux, sur les lèvres, les mains, le visage ou le corps.According to the invention, the KPV peptide can also be used to prepare a composition intended to attenuate, or even make disappear, bedsores, caused in particular by prolonged bed rest. The invention also relates to the use of a peptide containing the tripeptide KPV, for the preparation of a composition intended to attenuate, or even to make disappear, blisters, cracks or crevices, or even after-effects of dermabrasions or of peeling, whether cosmetic or surgical, on the lips, hands, face or body.
Le peptide utilisé selon l'invention peut bien entendu être d'origine naturelle. Cela sous-entend qu'il peut avoir été purifié à partir de matériel biologique naturel.The peptide used according to the invention can of course be of natural origin. This implies that it may have been purified from natural biological material.
Le peptide peut également être produit par génie génétique.The peptide can also be produced by genetic engineering.
II est également aisé de synthétiser chimiquement à façon des peptides, même de longueur importante.It is also easy to chemically synthesize peptides, even of considerable length.
Ainsi, l'invention a plus précisément pour objet l'utilisation d'au moins un peptide tel que défini précédemment, caractérisée par le fait que le (ou les) peptide(s) est (sont) un (ou des) peptide(s) d'origine naturelle ou synthétique.Thus, a more specific subject of the invention is the use of at least one peptide as defined above, characterized in that the peptide (s) is (are) a peptide (s) ) of natural or synthetic origin.
Dans une utilisation particulière selon l'invention, le tripeptide KPV se trouve à l'extrémité C-terminale du peptide. Dans une autre utilisation particulière selon l'invention, le peptide est restreint au tripeptide KPV. Il peut enfin s'agir d'un des sels dudit tripeptide KPV, tel que par exemple un sel d'acétate, citrate, tartrate, fumarate...In a particular use according to the invention, the tripeptide KPV is found at the C-terminal end of the peptide. In another particular use according to the invention, the peptide is restricted to the tripeptide KPV. Finally, it may be one of the salts of said tripeptide KPV, such as for example an acetate, citrate, tartrate, fumarate salt, etc.
Il se peut que pour des questions de résistance à la dégradation, il soit nécessaire d'utiliser selon l'invention une forme protégée du peptide. La forme de la protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible. De nombreuses formes de protections biologiquement compatibles peuvent être envisagées, comme par exemple l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale ou l'amidation de l'extrémité carboxy-terminale.It may be that for reasons of resistance to degradation, it is necessary to use according to the invention a protected form of the peptide. The form of protection must obviously be a biologically compatible form. Many forms of biologically compatible protection can be envisaged, such as, for example, acylation or acetylation of the amino-terminal end or amidation of the carboxy-terminal end.
Ainsi, l'invention concerne une utilisation telle que précédemment définie, caractérisée par le fait que le peptide est sous une forme protégée ou non.Thus, the invention relates to a use as defined above, characterized in that the peptide is in a protected form or not.
De préférence, on utilise selon l'invention une protection basée soit sur l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, soit sur l'amidation de l'extrémité carboxy-terminale, soit encore sur les deux.Preferably, according to the invention, protection based on either the acylation or acetylation of the amino-terminal end, or on the amidation of the carboxy-terminal end, or on both, is used.
Dans le domaine des acides aminés, la géométrie des molécules est telle qu'elles peuvent théoriquement se présenter sous la forme d'isomères optiques différents. Il existe en effet une conformation moléculaire de l'acide aminé (aa) telle qu'elle dévie à droite le plan de polarisation de la lumière (conformation dextrogyre ou D-aa), et une conformation moléculaire de l'acide aminé (aa) telle qu'elle dévie à gauche le plan de polarisation de la lumière (conformation lévogyre ou L-aa).In the field of amino acids, the geometry of the molecules is such that they can theoretically be in the form of different optical isomers. There is indeed a molecular conformation of the amino acid (aa) such that it deviates to the right the plane of polarization of light (dextrorotatory conformation or D-aa), and a molecular conformation of the amino acid (aa) such that it deflects the plane of polarization of the light to the left (levorotatory conformation or L-aa).
La nature n'a retenu pour les acides aminés naturels que la conformation lévogyre. En conséquence, si le peptide utilisé dans les compositions selon l'invention est d'origine naturelle, celui-ci sera constitué d'acides aminés de type L-aa.Nature has only retained the levorotatory conformation for natural amino acids. Consequently, if the peptide used in the compositions according to the invention is of natural origin, it will consist of amino acids of the L-aa type.
Cependant, la synthèse chimique en laboratoire permet de préparer des acides aminés ayant les deux conformations possibles. A partir de ce matériel de base, il est possible d'incorporer lors de la synthèse de peptides aussi bien des acides aminés sous la forme d'isomères optiques dextrogyre que lévogyre.However, chemical synthesis in the laboratory makes it possible to prepare amino acids having the two possible conformations. From this basic material, it is possible to incorporate, during the synthesis of peptides, both amino acids in the form of dextrorotatory and levorotatory optical isomers.
On peut ainsi incorporer lors de la synthèse de peptides des résidus d'acides aminés Lysine, Praline, Valine, indifféremment sous leur forme D- Lysine (D-Lys), L-Lysine (L-Lys), D-Proline (D-Pro), L-Proline (L-Pro), D- Valine (D-Val) ou L-Valine (L-Val).It is thus possible to incorporate, during the synthesis of peptides, amino acid residues Lysine, Praline, Valine, indifferently in their form D- Lysine (D-Lys), L-Lysine (L-Lys), D-Proline (D-Pro), L-Proline (L-Pro), D- Valine (D-Val) or L-Valine (L-Val ).
Ainsi, l'invention concerne plus particulièrement l'utilisation d'au moins un peptide tel que défini précédemment, caractérisée par le fait que les résidus acides aminés du tripeptide Lysine-Proline-Valine constituant le peptide sont indépendamment sous la forme d'isomères optiques dextrogyre ou lévogyre. Il peut s'agir aussi d'un mélange des deux formes en toute proportion, particulièrement d'un mélange racémique.Thus, the invention relates more particularly to the use of at least one peptide as defined above, characterized in that the amino acid residues of the tripeptide Lysine-Proline-Valine constituting the peptide are independently in the form of optical isomers dextrorotatory or levorotatory. It can also be a mixture of the two forms in any proportion, particularly a racemic mixture.
On peut citer ainsi les peptides contenant au moins l'un des tripeptides suivants :Mention may thus be made of peptides containing at least one of the following tripeptides:
D-Lys-D-Pro-D-Val,D-Lys-D-Pro-D-Val,
D-Lys-D-Pro-L-Val,D-Lys-D-Pro-Val-L,
D-Lys-L-Pro-D-Val,D-Lys-Pro-L-D-Val,
L-Lys-D-Pro-D-Val, D-Lys-L-Pro-L-Val,L-Lys-D-Pro-D-Val, D-Lys-L-Pro-L-Val,
L-Lys-D-Pro-L-Val,L-Lys-D-Pro-Val-L,
L-Lys-L-Pro-D-Val,L-Lys-L-Pro-D-Val,
L-Lys-L-Pro-L-Val.L-Lys-Pro-L-L-Val.
Selon l'invention, il peut bien entendu être utilisé plus d'un peptide. Dans ce cas, le mélange de peptides peut être constitué par une combinaison des peptides ci-dessus décrits.According to the invention, it can of course be used more than one peptide. In this case, the mixture of peptides can consist of a combination of the peptides described above.
Dans une utilisation particulière selon l'invention, le résidu Praline du tripeptide KPV est sous la forme d'isomère optique dextrogyre (DPro).In a particular use according to the invention, the Praline residue of the tripeptide KPV is in the form of a dextrorotatory optical isomer (DPro).
Les peptides comprenant le tripeptide KPV sont utilisés selon l'invention de façon préférée pour la préparation d'une composition appropriée pour l'administration topique, c'est-à-dire contenant un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, soit un milieu compatible avec la peau, les ongles, les muqueuses, les tissus et les cheveux.The peptides comprising the tripeptide KPV are preferably used according to the invention for the preparation of a composition suitable for topical administration, that is to say containing a cosmetically medium or dermatologically acceptable, ie a medium compatible with the skin, nails, mucous membranes, tissues and hair.
Dans les utilisations de l'invention, le peptide contenant le tripeptide KPV ou son équivalent fonctionnel, peut être utilisé à une concentration comprise entre 10"12 M et 1 M, de préférence entre 10"9 M et 10"1 M. Il est clair que l'homme du métier sait ajuster cette quantité de matériel selon qu'il utilise un peptide contenant le tripeptide Lysine-Proline-Valine, ou tout équivalent biologique fonctionnel d'un tel peptide.In the uses of the invention, the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent, can be used at a concentration of between 10 "12 M and 1 M, preferably between 10 " 9 M and 10 "1 M. It is It is clear that a person skilled in the art knows how to adjust this quantity of material according to whether he uses a peptide containing the tripeptide Lysine-Proline-Valine, or any functional biological equivalent of such a peptide.
Il est clair aussi que la quantité efficace d'actif correspond à la quantité nécessaire pour obtenir le résultat désiré, et que la formulation des compositions suivant l'invention dépend de l'usage auquel ces compositions sont destinées. En particulier, deux grandes catégories de compositions suivant l'invention peuvent être distinguées, en fonction des conditions dans lesquelles elles seront appliquées sur la peau. La première catégorie correspond aux compositions purement cosmétiques, c'est-à-dire destinées à être appliquées sur une peau saine afin d'en améliorer l'esthétique et, le cas échéant, le confort. Une peau saine se définit ici par l'absence de pathologies telles que des infections, une forte inflammation, un érythème, ou de blessures purulentes. Cependant, dans cette définition, une peau saine ne signifie pas une peau en parfait état. En particulier, une peau saine peut présenter des cicatrices et/ou des zones qui ont été lésées et sont encours de cicatrisation. Ces cicatrices et lésions peuvent être d'origine exogène (par exemple, une coupure), ou d'origine endogène (par exemple, après une crise d'eczéma). Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, un peptide contenant le tripeptide KPV est utilisé pour la préparation d'une composition formulée pour un usage cosmétique, sur une peau saine présentant des lésions en cours de cicatrisation et/ou des cicatrices. Plus particulièrement, dans la composition cosmétique, le peptide est présent dans une quantité telle que le tripeptide Lysine-Proline-Valine est à une concentration comprise entre 10"12 M et 10"3 M, et de préférence comprise entre 10"9 M et 10"4 M.It is also clear that the effective quantity of active agent corresponds to the quantity necessary to obtain the desired result, and that the formulation of the compositions according to the invention depends on the use for which these compositions are intended. In particular, two main categories of compositions according to the invention can be distinguished, depending on the conditions under which they will be applied to the skin. The first category corresponds to purely cosmetic compositions, that is to say intended to be applied to healthy skin in order to improve its aesthetics and, where appropriate, comfort. Healthy skin is defined here by the absence of pathologies such as infections, strong inflammation, erythema, or purulent wounds. However, in this definition, healthy skin does not mean skin in perfect condition. In particular, healthy skin may have scars and / or areas that have been damaged and are in the process of scarring. These scars and lesions can be of exogenous origin (for example, a cut), or of endogenous origin (for example, after an eczema attack). In a particular embodiment of the invention, a peptide containing the tripeptide KPV is used for the preparation of a composition formulated for cosmetic use, on healthy skin presenting lesions during healing and / or scars. More particularly, in the cosmetic composition, the peptide is present in an amount such that the tripeptide Lysine-Proline-Valine is at a concentration between 10 "12 M and 10 " 3 M, and preferably between 10 "9 M and 10 "4 M.
L'invention porte donc sur une composition cosmétique formulée pour être appliquée sur la peau lorsqu'elle présente des plaies en cours de cicatrisation et/ou des cicatrices, comprenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, ladite composition permettant d'améliorer l'aspect esthétique desdites plaies et/ou cicatrices.The invention therefore relates to a cosmetic composition formulated to be applied to the skin when it has wounds during healing and / or scars, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of a such a peptide, said composition making it possible to improve the aesthetic appearance of said wounds and / or scars.
Selon l'invention, un peptide contenant le tripeptide KPV peut aussi être utilisé pour la préparation d'une composition thérapeutique, destinée à améliorer l'état d'une peau lésée. La lésion considérée peut être d'origine quelconque, par exemple infectieuse, allergique, nerveuse ou traumatique. Une composition thérapeutique peut être appliquée directement sur l'endroit lésé ou dans son voisinage. Ainsi, l'invention porte aussi sur l'utilisation d'au moins un peptide comprenant le tripeptide KPV, telle que les utilisations mentionnées ci-dessus, pour la préparation d'une composition formulée pour un usage thérapeutique, sur une peau lésée présentant des plaies et/ou des cicatrices. Des utilisations particulières selon l'invention, pour la préparation de compositions thérapeutiques, sont destinées au traitement des ulcères veineux et des escarres.According to the invention, a peptide containing the tripeptide KPV can also be used for the preparation of a therapeutic composition, intended to improve the condition of damaged skin. The lesion considered can be of any origin, for example infectious, allergic, nervous or traumatic. A therapeutic composition can be applied directly to the injured area or in its vicinity. Thus, the invention also relates to the use of at least one peptide comprising the tripeptide KPV, such as the uses mentioned above, for the preparation of a composition formulated for therapeutic use, on injured skin having sores and / or scars. Special uses according to the invention, for the preparation of therapeutic compositions, are intended for the treatment of venous ulcers and bedsores.
Plus particulièrement, dans la préparation d'une composition à usage thérapeutique, le peptide est présent dans une quantité telle que le tripeptide Lysine-Proline-Valine peut être utilisé à une concentration comprise entre 10"12 M et 1 M, et de préférence comprise entre 10"6 M et 10"1 M. La concentration sera alors formulée avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'invention porte sur une composition thérapeutique formulée pour être appliquée sur la peau autour de plaies, comprenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, ladite composition permettant de favoriser la cicatrisation desdites plaies. L'homme du métier saura déterminer les autres composants des compositions thérapeutiques de l'invention, suivant le type de plaies visées (brûlures, ulcères, escarres, ...).More particularly, in the preparation of a composition for therapeutic use, the peptide is present in an amount such that the tripeptide Lysine-Proline-Valine can be used at a concentration between 10 "12 M and 1 M, and preferably included between 10 "6 M and 10 " 1 M. The concentration will then be formulated with a pharmaceutically acceptable vehicle. In another embodiment of the invention, the invention relates to a therapeutic composition formulated to be applied to the skin around wounds, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide , said composition for promoting the healing of said wounds. Those skilled in the art will be able to determine the other components of the therapeutic compositions of the invention, depending on the type of wounds targeted (burns, ulcers, bedsores, etc.).
L'invention porte en particulier sur une composition telle que définie ci- dessus, formulée pour le traitement des ulcères veineux.The invention relates in particular to a composition as defined above, formulated for the treatment of venous ulcers.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition a un pH proche de celui de la peau, compris entre 4 et 7. Lorsqu'elle est appliquée par voie topique, la composition comprenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, peut être appliquée sur le visage, le cou, le cuir chevelu, les muqueuses et les ongles ou tout autre zone cutanée du corps.According to a preferred embodiment of the invention, the composition has a pH close to that of the skin, between 4 and 7. When applied topically, the composition comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide can be applied to the face, the neck, the scalp, the mucous membranes and the nails or any other cutaneous zone of the body.
La composition se présente de préférence sous une forme appropriée pour une administration par voie topique. Elle se présente notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion ou sérum, de gels anhydres ou huileux, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), de suspensions ou d'émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, gel, de micro-émulsions, ou encore de micro-capsules, de micro-particules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Les compositions selon l'invention peuvent être également utilisées pour le cuir chevelu sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses.The composition is preferably in a form suitable for topical administration. It is in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, dispersions of the lotion or serum type, anhydrous or oily gels, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase. in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), of suspensions or emulsions of soft, semi-solid or solid consistency of the cream, gel, micro-emulsion or micro-capsule type, micro-particles, or ionic and / or non-ionic vesicular dispersions. These compositions are prepared according to the usual methods. The compositions according to the invention can also be used for the scalp in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams.
Les quantités des différents constituants des compositions utilisées selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.The amounts of the various constituents of the compositions used according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
Ces compositions constituent notamment des crèmes de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains ou pour le corps, des laits corporels de protection ou de soin, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau et des muqueuses ou pour le nettoyage de la peau, des masques ou encore des patches.These compositions constitute in particular protective, treatment or care creams for the face, for the hands or for the body, body protection or care milks, lotions, gels or foams for the care of the skin and mucous membranes. or for cleaning the skin, masks or patches.
Les compositions peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.The compositions can also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
La composition de l'invention peut également entrer dans la préparation de bandelettes imprégnées, par exemple, de gaze ou de tulle, ou encore de patches.The composition of the invention can also be used in the preparation of strips impregnated, for example, with gauze or tulle, or even with patches.
De façon connue, les compositions utilisées selon l'invention peuvent contenir également des adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges et les matières colorantes. Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir tout autre composé ayant des propriétés hydratantes et/ou améliorant la fonction barrière. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 % à 20% du poids total de la composition. Bien entendu, l'homme de l'art veillera à choisir ce ou ces éventuels additifs et/ou leurs quantités de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition conforme à l'invention, ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par la ou les adjonctions envisagées.In a known manner, the compositions used according to the invention may also contain adjuvants customary in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers and coloring matters. The compositions according to the invention may also contain any other compound having hydrating properties and / or improving the barrier function. The amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, and for example from 0.01% to 20% of the total weight of the composition. Of course, the person skilled in the art will take care to choose this or these optional additives and / or their quantities in such a way that the properties advantageous intrinsically attached to the composition according to the invention, are not, or not substantially, altered by the addition (s) envisaged.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (huile de karité, huile d'amande douce), les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras, des acides gras (acide stéarique), des cires (paraffine, carnauba, cire d'abeilles).As oils which can be used in the invention, there may be mentioned mineral oils (petroleum jelly oil), vegetable oils (shea oil, sweet almond oil), animal oils, synthetic oils, silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). Fat can also be used as fatty alcohols, fatty acids (stearic acid), waxes (paraffin, carnauba, beeswax).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer leAs emulsifiers which can be used in the invention, mention may be made of
Polysorbate 60 et le stéarate de sorbitane vendus respectivement sous les dénominations commerciales Tween 60 et Span 60 par la Société ICI. On peut y ajouter des co-émulsionnants tels que le PPG-3 myristyl éther vendu sous la dénomination commerciale Emcol 249-3K par la société Witco.Polysorbate 60 and sorbitan stearate sold respectively under the trade names Tween 60 and Span 60 by the company ICI. Co-emulsifiers such as PPG-3 myristyl ether sold under the trade name Emcol 249-3K by the company Witco can be added to it.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer l'eau, les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.As solvents which can be used in the invention, mention may be made of water, lower alcohols, in particular ethanol and isopropanol, propylene glycol.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que hydroxypropylcellulose, les gommes naturellesAs hydrophilic gelling agents, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums
(xanthane) et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sols métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium, la silice hydrophobe, les polyéthylènes et l'éthylcellulose.(xanthan) and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metallic soils of fatty acids such as aluminum stearates, hydrophobic silica, polyethylenes and ethylcellulose.
Comme actifs hydrophiles, on peut utiliser les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucres, les vitamines hydrosolubles, l'amidon, les extraits bactériens ou végétaux, notamment d'Aloe Vera. Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles.As hydrophilic active agents, it is possible to use proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, starch, bacterial extracts or plants, especially Aloe Vera. As lipophilic active agents, one can use tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils.
En vue de lutter efficacement contre le photovieillissement, il est en outre possible d'ajouter à la composition selon l'invention un ou plusieurs filtres solaires complémentaires, actifs dans l'UVA et/ou l'UVB, hydrophiles ou lipophiles, comportant éventuellement une fonction sulfonique. Le filtre solaire est de préférence choisi parmi les filtres organiques et/ou les filtres minéraux.In order to effectively fight against photoaging, it is also possible to add to the composition according to the invention one or more complementary sunscreens, active in UVA and / or UVB, hydrophilic or lipophilic, optionally comprising a sulfonic function. The sun filter is preferably chosen from organic filters and / or mineral filters.
Comme filtres organiques, on peut notamment citer les dérivés cinnamiques, les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre, les dérivés de triazine, les dérivés de la benzophénone, les dérivés du dibenzoylméthane, les dérivés de β- β-diphénylacrylate, les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque, les polymères filtres et silicones filtres décrits dans la demande WO-93/04665 ou encore les filtres organiques décrits dans la demande de brevet EP-A 0 487 404.As organic filters, mention may be made in particular of cinnamic derivatives, salicylic derivatives, camphor derivatives, triazine derivatives, benzophenone derivatives, dibenzoylmethane derivatives, β- β-diphenylacrylate derivatives, l derivatives p-aminobenzoic acid, the filter polymers and filter silicones described in application WO-93/04665 or else the organic filters described in patent application EP-A 0 487 404.
Comme filtres minéraux, on peut notamment citer des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires : généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non, comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs bien connus en soi agissant par blocage physique (réflection et/ou diffusion) du rayonnement UV. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP-A-0 518 772 et EP-A-0 518 773. Comme exemples de filtres solaires complémentaires actifs dans l'UV-A et ou l'UV-B, on peut citer :As mineral filters, mention may in particular be made of pigments or else nanopigments (average size of the primary particles: generally between 5 nm and 100 nm, preferably between 10 and 50 nm) of coated or uncoated metal oxides, such as for example nanopigments of titanium oxide (amorphous or crystallized in rutile form and / or anatase), iron, zinc, zirconium or cerium which are all well known photoprotective agents acting by physical blocking (reflection and / or diffusion ) UV radiation. Conventional coating agents are moreover alumina and / or aluminum stearate. Such nanopigments of metal oxides, coated or uncoated, are in particular described in patent applications EP-A-0 518 772 and EP-A-0 518 773. As examples of complementary sun filters active in UV-A and or UV-B, we can cite:
- l'acide p-aminobenzoïque,- p-aminobenzoic acid,
- le p-aminobenzoate oxyéthyléné (25 mol), - le p-diméthylaminobenzoate de 2-éthylhexyle,- oxyethylenated p-aminobenzoate (25 mol), - 2-ethylhexyl p-dimethylaminobenzoate,
- le p-aminobenzoate d'éthyle N-oxypropyléné,- N-oxypropylenated ethyl p-aminobenzoate,
- le p-aminobenzoate de glycérol,- glycerol p-aminobenzoate,
- le salicylate d'homomenthyle,- homomenthyl salicylate,
- le salicylate de 2-éthylhexyle, - le salicylate de triéthanolamine,- 2-ethylhexyl salicylate, - triethanolamine salicylate,
- le salicylate de 4-isopropylbenzyle,- 4-isopropylbenzyl salicylate,
- le 4-ter-butyl-4'-méthoxy-dibenzoylméthane (PARSOL 1789 de GIVAUDAN ROURE)- 4-ter-butyl-4'-methoxy-dibenzoylmethane (PARSOL 1789 by GIVAUDAN ROURE)
- le p-méthoxycinnamate de 2-éthylhexyle (PARSOL MCX de GIVAUDAN ROURE)- 2-ethylhexyl p-methoxycinnamate (PARSOL MCX by GIVAUDAN ROURE)
- le 4-isopropyl-dibenzoylméthane (EUSOLEX 8020 de MERCK),- 4-isopropyl-dibenzoylmethane (EUSOLEX 8020 from MERCK),
- l'anthranilate de menthyle,- menthyl anthranilate,
- le 2-éthylhexyl-2-cyano-3,3'-diphénylacrylate, (UVINUL N539 de BASF),- 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3'-diphenylacrylate, (UVINUL N539 from BASF),
- l'éthyl-2-cyano-3,3'-diphénylacrylate, - l'acide 2-phényl benzimidazole 5-sulfonique et ses sels,- ethyl-2-cyano-3,3'-diphenylacrylate, - 2-phenyl benzimidazole 5-sulfonic acid and its salts,
- le 3-(4'-triméthylammonium)-benzylidèn-bornan-2-on-méthylsulfate,- 3- (4'-trimethylammonium) -benzylidèn-bornan-2-on-methylsulfate,
- le 2-hydroxy-4-méthoxybenzophénone (UVINUL MS 40 de BASF),- 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (UVINUL MS 40 from BASF),
- le 2-hydroxy-4-méthoxybenzophénone-5-sulfonate (UVINUL MS 40 de BASF), - le 2,4-dihydroxybenzophénone (UVINUL 400 de BASF),- 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonate (UVINUL MS 40 from BASF), - 2,4-dihydroxybenzophenone (UVINUL 400 from BASF),
- le 2,2',4,4'-tétrahydroxybenzophénone (UVINUL D 50 de BASF),- 2,2 ', 4,4'-tetrahydroxybenzophenone (UVINUL D 50 from BASF),
- le 2,2'-dihydroxy-4,4'-diméthoxybenzophénone (HELISORB II de NORQUAY),- 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone (HELISORB II from NORQUAY),
- le 2-hydroxy-4-n-octoxybenzophénone, - le 2-hydroxy-4-méthoxy-4'-méthylbenzophénone,- 2-hydroxy-4-n-octoxybenzophenone, - 2-hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenone,
- l'acide α-(2-oxoborn-3-ylidène)-tolyl-4-sulfonique et ses sels,- α- (2-oxoborn-3-ylidene) -tolyl-4-sulfonic acid and its salts,
- le 3-(4'-sulfo)benzylidèn-bornan-2-one et ses sels,- 3- (4'-sulfo) benzyliden-bornan-2-one and its salts,
- le 3-(4'-méthylbenzylidène)-d,l-camphre, - le 3-benzylidène-d,l-camphre,- 3- (4'-methylbenzylidene) -d, l-camphor, - 3-benzylidene-d, l-camphor,
- l'acide benzène 1 ,4-di(3-méthylidène-10-camphosulfonique) et ses sels (MEXORYL SX de CHIMEX),- benzene acid 1, 4-di (3-methylidene-10-camphosulfonic) and its salts (MEXORYL SX from CHIMEX),
- l'acide urocanique,- urocanic acid,
- le 2,4-6-tris-[p-(2'-éthylhexyl-1 '-oxycarbonyl)anilino]-1 ,3,5-triazine, - le 2-[p-(tertiobutylamido)anilino]-4,6-bis [p-(2'-éthylhexyl-1'- oxycarbonyl)anilino]-1 ,3,5-triazine,- 2,4-6-tris- [p- (2'-ethylhexyl-1 '-oxycarbonyl) anilino] -1, 3,5-triazine, - 2- [p- (tertiobutylamido) anilino] -4, 6-bis [p- (2'-ethylhexyl-1'- oxycarbonyl) anilino] -1, 3,5-triazine,
- le 2,4-bis i [4-2-éthyl-hexyloxyl]-2-hydroxyl-phenyl K6-(4-méthoxy- phenyl)-1 ,3,5-triazine,2,4-bis i [4-2-ethyl-hexyloxyl] -2-hydroxyl-phenyl K6- (4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine,
- le polymère de N-(2 et 4)-[2-oxoborn-3-ylidèn)méthyl)benzyl]- acrylamide,- the polymer of N- (2 and 4) - [2-oxoborn-3-ylidèn) methyl) benzyl] - acrylamide,
- l'acide 4,4-bis-benzimidazolyl-phénylèn-3,3',5,5'-tétrasulfonique et ses sels,- 4,4-bis-benzimidazolyl-phenylen-3,3 ', 5,5'-tetrasulfonic acid and its salts,
- le 2,2'-méthylèn-bis-[6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4- (1 ,1 ,3,3-tétraméthylbutyl) phénol], - les polyorganosiloxanes à fonction malonate.- 2,2'-methylen-bis- [6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1, 1, 3,3-tetramethylbutyl) phenol], - polyorganosiloxanes with malonate function.
L'invention porte également sur un procédé de stimulation de la synthèse de l'inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2) par des kératinocytes en culture, consistant à appliquer sur lesdits kératinocytes, une composition contenant au moins un peptide comprenant le tripeptideThe invention also relates to a method for stimulating the synthesis of the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) by keratinocytes in culture, comprising applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide comprising the tripeptide
KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
Un autre aspect de l'invention est un procédé de stimulation de la synthèse de la calvéoline-1 et/ou de la calvéoline-2 par des kératinocytes en culture, consistant à appliquer sur lesdits kératinocytes, une composition contenant au moins un peptide comprenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.Another aspect of the invention is a method of stimulating the synthesis of calveoline-1 and / or calveoline-2 by keratinocytes in culture, consisting in applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide comprising the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
Les procédés ci-dessus peuvent être mis en œuvre par exemple en vue d'améliorer la qualité des cultures de peau destinées à la greffe. Ils peuvent par exemple permettre la prise plus rapide ou plus homogène d'une greffe.The above methods can be implemented for example in order to improve the quality of skin cultures intended for grafting. They can for example allow a faster or more homogeneous graft.
Ces procédés peuvent être effectués sur des cultures pures de kératinocytes, mais aussi sur des cultures mixtes, par exemple des co- cultures de kératinocytes et de fibroblastes.These methods can be carried out on pure cultures of keratinocytes, but also on mixed cultures, for example cocultures of keratinocytes and fibroblasts.
Ces procédés peuvent aussi être mis en œuvre aussi in vivo, par administration topique d'une composition comportant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.These methods can also be implemented also in vivo, by topical administration of a composition comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
Ainsi, l'invention porte sur un procédé de stimulation de la synthèse de l'inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2) par des kératinocytes cutanés, consistant à appliquer sur la peau, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.Thus, the invention relates to a method of stimulating the synthesis of the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) by cutaneous keratinocytes, consisting in applying to the skin, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
L'invention porte également sur un procédé de stimulation de la synthèse de la calvéoline-1 et/ou de la calvéoline-2 par des kératinocytes cutanés, consistant à appliquer sur la peau, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.The invention also relates to a method for stimulating the synthesis of calveoline-1 and / or calveoline-2 by cutaneous keratinocytes, which consists in applying to the skin, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide.
Bien entendu, dans les procédés ci-dessus, les augmentations de PAI-2 et de calvéoline ne sont pas exclusives l'une de l'autre. L'invention porte enfin sur un procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à atténuer des cicatrices et/ou des microlésions cutanées et/ou à stimuler le renouvellement epidermique, consistant à appliquer sur la peau, au niveau et autour desdites cicatrices et/ou lésions, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, ou au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.Of course, in the above methods, the increases in PAI-2 and calveoline are not mutually exclusive. Finally, the invention relates to a cosmetic treatment process for the skin intended to attenuate scars and / or cutaneous microlesions and / or to stimulate epidermal renewal, comprising applying to the skin, at and around said scars and / or lesions, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV, or at least one functional equivalent of such a peptide.
La partie expérimentale présente les résultats obtenus des études in vitro sur l'effet d'un peptide de synthèse KPV (Exemple 1 ). Des exemples de compositions utilisées selon l'invention pour améliorer la cicatrisation sont indiqués à l'exemple 2, sans être limitatifs.The experimental part presents the results obtained from in vitro studies on the effect of a synthetic KPV peptide (Example 1). Examples of compositions used according to the invention to improve wound healing are indicated in Example 2, without being limiting.
Exemple 1 : Etude de l'effet d'un peptide synthétique KPV sur l'expression de 475 gènes dans des kératinocytes en cultureExample 1 Study of the Effect of a Synthetic KPV Peptide on the Expression of 475 Genes in Cultured Keratinocytes
Les kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK), sont précultivés à forte densité en 4 flasks de 175 cm2, dans du milieu SFM (Gibco 17005034), milieu défini, pauvre en calcium (0,09 mM), sans EGF & sans extrait pituitaire, jusqu'à quasi-confluençe, à 37°C, 5% C02. Le milieu de culture est alors remplacé par du milieu contenant le tripeptide KPV [(D)K(D)P(D)V] à la concentration finale de 5 10" % (en poids/volume : g/100 ml) ou du milieu contrôle. Les cellules des diférentes boîtes sont récoltées après 18 h rapidement par trypsinisation, en tubes stériles RNAse-free, selon le protocole standard et immédiatement congelées à -80°C.Normal human epidermal keratinocytes (NHEK) are precultured at high density in 4 flasks of 175 cm 2 , in SFM medium (Gibco 17005034), defined medium, low in calcium (0.09 mM), without EGF & without pituitary extract , until near confluence, at 37 ° C, 5% C0 2 . The culture medium is then replaced with medium containing the tripeptide KPV [(D) K (D) P (D) V] at a final concentration of 5 10 " % (w / v: g / 100 ml) or control medium The cells of the various boxes are harvested after 18 h rapidly by trypsinization, in sterile RNAse-free tubes, according to the standard protocol and immediately frozen at -80 ° C.
L'extraction/purification de l'ARN total de chaque culture est réalisée selon la méthode préconisée par Clontech (Palo Alto, USA).The extraction / purification of the total RNA of each culture is carried out according to the method recommended by Clontech (Palo Alto, USA).
Les solutions d'ARN total sont ajustées à 1 μg/μl et traitées par la DNAse I, pour éliminer toute trace d'ADN contaminant l'ARN, selon les recommandations du fournisseur.The total RNA solutions are adjusted to 1 μg / μl and treated with DNAse I, to remove any trace of DNA contaminating the RNA, according to the supplier's recommendations.
Les ARN messagers (ARNm) sont purifiés par hybridation des extrémités poly(A) des ARNm à des amorces d'oligo(dT) biotinylées et capture sélective sur billes de streptavidine, selon le protocole AtlasPure (Clontech).The messenger RNAs (mRNAs) are purified by hybridization of the poly (A) ends of the mRNAs to biotinylated oligo (dT) primers and capture selective on streptavidin beads, according to the AtlasPure protocol (Clontech).
Les sondes ADN multiple marquées au 32P sont réalisées par réverse- transcription des ARNm liés sur billes de poly(dT), à l'aide d'un pool de primers spécifiques des séquences immobilisées sur les « arrays », en présence de [α32P]-dATP. Cette étape a utilisé les réactifs et le protocole préconisé par Clontech.The 32 P-labeled multiple DNA probes are produced by reverse transcription of the mRNAs linked on poly (dT) beads, using a pool of primers specific for the sequences immobilized on the “arrays”, in the presence of [α 32 P] -dATP. This step used the reagents and the protocol recommended by Clontech.
Les sondes marquées sont purifiées par chromatographie sur colonnes d'exclusion et la qualité et l'équivalence des sondes marquées est évaluée par comptage en scintillation liquide.The labeled probes are purified by chromatography on exclusion columns and the quality and equivalence of the labeled probes is evaluated by counting in liquid scintillation.
Quatre membranes « Custom ATLAS B Oalternatives » sont prétraitées puis les cDNAs immobilises sur chaque membrane sont hybrides (68°C, une nuit) aux sondes marquées correspondantes ; les filtres sont ensuite lavés extensivement (68°C) et placés dans des sacs plastiques individuels pour analyse.Four “Custom ATLAS B Oalternatives” membranes are pretreated, then the cDNAs immobilized on each membrane are hybridized (68 ° C., overnight) to the corresponding labeled probes; the filters are then washed extensively (68 ° C) and placed in individual plastic bags for analysis.
L'analyse a eu lieu par quantification directe de la radioactivité des spots à l'aide d'un Phosphorlmager Cyclone (Packard instruments ; 24 h d'acquisition).The analysis was carried out by direct quantification of the radioactivity of the spots using a Cyclone Phosphorlmager (Packard instruments; 24 h acquisition).
Les résultats montrent une stimulation de l'expression des gènes du PAI-2 (x 6,27), mais aussi de la calvéoline 2 (x 4,9) et, dans une moindre mesure, de la calvéoline 1 (x 2,1).The results show a stimulation of the expression of the genes of PAI-2 (x 6.27), but also of calveoline 2 (x 4.9) and, to a lesser extent, of calveoline 1 (x 2.1) ).
Exemple 2 : Exemples de formulations fà compléter par les inventeurs)Example 2: Examples of formulations to be completed by the inventors)
Composition 1 : Lait pour le visage - Huile de vaseline 7,0 gComposition 1: Face milk - Vaseline oil 7.0 g
- Tripeptide KPV 0,05 g - Monostéarate de glycéryle, stéarate de polyéthylène glycol(100 OE) 3,0 g- Tripeptide KPV 0.05 g - Glyceryl monostearate, polyethylene glycol stearate (100 EO) 3.0 g
- Polymère carboxyvinylique 0,4 g- 0.4 g carboxyvinyl polymer
- Alcool stéarylique 0,7 g - Protéines de soja 3,0 g- Stearyl alcohol 0.7 g - Soy protein 3.0 g
- NaOH 0,4 g- NaOH 0.4 g
- Conservateur qs- Preservative qs
- Eau qsp 100 g- Water qs 100 g
Cette composition se présente sous forme d'un lait pour le visage, ayant de bonnes propriétés cosmétiques, et étant doux et confortable à utiliser.This composition is in the form of a facial milk, having good cosmetic properties, and being soft and comfortable to use.
Le pH de la composition est d'environ 5.5.The pH of the composition is approximately 5.5.
Composition 2 : LotionComposition 2: Lotion
- Tripeptide KPV 0,01 g- Tripeptide KPV 0.01 g
- Palmitate d'éthyl-2 hexyle 10,0 g - Cyclopentadiméthylsiloxane 20,0 g- 2-ethylhexyl palmitate 10.0 g - Cyclopentadimethylsiloxane 20.0 g
- Butylène glycol 5,0 g- Butylene glycol 5.0 g
- Conservateur qs- Preservative qs
- Eau qsp 100 g- Water qs 100 g
Cette lotion, qui ne contient pas de tensioactif, favorise la desquamation de la peau.This lotion, which contains no surfactant, promotes flaking of the skin.
Composition 3 : LaitComposition 3: Milk
- Palmitate d'octyle 35,0 g- Octyl palmitate 35.0 g
Glygérine 2,0 gGlygerine 2.0 g
- Tripeptide KPV 0,0001 g - Polymère réticulé acrylates C10-C30/alkylacrylates 0,1 g- Tripeptide KPV 0.0001 g - Crosslinked polymer acrylates C10-C30 / alkylacrylates 0.1 g
- Triéthanolamine 0,1 g- Triethanolamine 0.1 g
Acides aminés de blé 1 ,0 g Conservateur qsWheat amino acids 1.0 g Conservative qs
Eau qsp 100 gWater qs 100 g
Le lait obtenu, qui ne contient pas de tensioactif, possède de bonnes propriétés cosmétiques.The milk obtained, which contains no surfactant, has good cosmetic properties.
Composition 4 : Gel pour le visageComposition 4: Face gel
Glycérine 10,0 gGlycerin 10.0 g
- Tripeptide KPV 0,005 g- Tripeptide KPV 0.005 g
Cocoamphodiacétate de disodium 1 ,0 g - Conservateur qsDisodium cocoamphodiacetate 1.0 g - Preservative qs
Eau qsp 100 gWater qs 100 g
Le gel obtenu possède de bonnes propriétés cosmétiques. Composition 5 : Gel nettoyant à l'eauThe gel obtained has good cosmetic properties. Composition 5: Cleansing gel with water
Butylène glycol 7,0 gButylene glycol 7.0 g
Sarcosinate de lauroyl sodium 4,0 gSauroslate sodium lauroyl 4.0 g
- Tripeptide KPV 0,005 g- Tripeptide KPV 0.005 g
Triéthanolamine 0,8 g - Carbomer 0,5 gTriethanolamine 0.8 g - Carbomer 0.5 g
Conservateur qsConservative qs
Eau qsp 100 gWater qs 100 g
Le gel obtenu possède de bonnes propriétés cosmétiques. The gel obtained has good cosmetic properties.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou d'au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, pour la préparation d'une composition destinée à favoriser la cicatrisation.1. Use of at least one peptide containing the tripeptide KPV or at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to promote healing.
2. Utilisation selon la revendication 1 , pour la préparation d'une composition destinée à favoriser le renouvellement epidermique et/ou la micro-cicatrisation cutanée superficielle.2. Use according to claim 1, for the preparation of a composition intended to promote epidermal renewal and / or superficial cutaneous micro-healing.
3. Utilisation d'au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou d'au moins un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, pour la préparation d'une composition destinée à améliorer l'aspect esthétique et le confort des plaies en cours de cicatrisation et des cicatrices.3. Use of at least one peptide containing the tripeptide KPV or of at least one functional equivalent of such a peptide, for the preparation of a composition intended to improve the aesthetic appearance and the comfort of wounds during healing and scars.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'une composition destinée à favoriser la cicatrisation des ulcères veineux.4. Use according to one of claims 1 or 2, for the preparation of a composition intended to promote the healing of venous ulcers.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'une composition destinée à atténuer des gerçures ou crevasses sur les lèvres, les mains, le visage ou le corps.5. Use according to any one of claims 1 to 4, for the preparation of a composition intended to reduce chapping or crevices on the lips, hands, face or body.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le tripeptide KPV se trouve à l'extrémité C- terminale du peptide.6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the tripeptide KPV is located at the C-terminal end of the peptide.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le peptide contenant le tripeptide KPV, est le tripeptide KPV.7. Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the peptide containing the tripeptide KPV, is the tripeptide KPV.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le peptide contenant le tripeptide KPV ou son équivalent fonctionnel, est un des sels dudit tripeptide KPV. 8. Use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent, is one of the salts of said tripeptide KPV.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le peptide contenant le tripeptide KPV ou son équivalent fonctionnel, est protégé par acylation ou acétylation et/ou amidation.9. Use according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent, is protected by acylation or acetylation and / or amidation.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que les résidus Lysine, Praline et Valine du tripeptide KPV sont indépendamment sous la forme d'isomères optiques lévogyre ou dextrogyre, ou sous forme de mélange racémique.10. Use according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the Lysine, Praline and Valine residues of the tripeptide KPV are independently in the form of levorotatory or dextrorotatory optical isomers, or in the form of a racemic mixture.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le résidu Praline du tripeptide KPV est sous la forme d'isomère optique dextrogyre (DPro).11. Use according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the Praline residue of the tripeptide KPV is in the form of a dextrorotatory optical isomer (DPro).
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que la composition comprend également au moins un filtre solaire complémentaire, actif dans l'UVA et/ou l'UVB, hydrophile ou lipophile, et comportant éventuellement une fonction sulfonique.12. Use according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the composition also comprises at least one complementary sunscreen, active in UVA and / or UVB, hydrophilic or lipophilic, and optionally comprising a function sulfonic acid.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition est formulée pour l'administration topique.13. Use according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the composition is formulated for topical administration.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisée en ce que le peptide contenant le tripeptide KPV ou son équivalent fonctionnel, est utilisé à une concentration comprise entre 10"12 M et 1 M, de préférence entre 10"9 M et 10"1 M.14. Use according to any one of claims 1 to 13 characterized in that the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent, is used at a concentration between 10 "12 M and 1 M, preferably between 10 " 9 M and 10 "1 M.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 à 14, pour la préparation d'une composition formulée pour un usage cosmétique, sur une peau saine présentant des cicatrices. 15. Use according to any one of claims 1 to 3 and 5 to 14, for the preparation of a composition formulated for cosmetic use, on healthy skin having scars.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que le peptide contenant le tripeptide KPV ou son équivalent fonctionnel, est utilisé à une concentration comprise entre 10"12 M et 10"3 M, de préférence entre lO^ M et lO^ M.16. Use according to claim 15, characterized in that the peptide containing the tripeptide KPV or its functional equivalent, is used at a concentration between 10 "12 M and 10 " 3M, preferably between 10 ^ M and 10 ^ M .
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 4 à 14, pour la préparation d'une composition formulée pour un usage thérapeutique, pour le traitement d'une peau lésée présentant des plaies et/ou des cicatrices.17. Use according to any one of claims 1, 2 and 4 to 14, for the preparation of a composition formulated for therapeutic use, for the treatment of injured skin with wounds and / or scars.
18. Composition cosmétique formulée pour être appliquée sur la peau lorsqu'elle présente des plaies en cours de cicatrisation et/ou des cicatrices, comprenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, ladite composition permettant d'améliorer l'aspect esthétique desdites plaies et/ou cicatrices.18. Cosmetic composition formulated to be applied to the skin when it has wounds during healing and / or scars, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or a functional equivalent of such a peptide, said composition making it possible to '' improve the aesthetic appearance of said wounds and / or scars.
19. Composition thérapeutique formulée pour être appliquée sur la peau autour de plaies, comprenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou un équivalent fonctionnel d'un tel peptide, ladite composition permettant de favoriser la cicatrisation desdites plaies.19. A therapeutic composition formulated to be applied to the skin around wounds, comprising at least one peptide containing the tripeptide KPV or a functional equivalent of such a peptide, said composition making it possible to promote the healing of said wounds.
20. Composition thérapeutique selon la revendication 19, dans laquelle les plaies sont des ulcères veineux.20. The therapeutic composition of claim 19, wherein the wounds are venous ulcers.
21. Procédé d'augmentation de l'expression de l'inhibiteur du facteur activateur du plasminogène (PAI-2) par des kératinocytes en culture, consistant à appliquer sur lesdits kératinocytes, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.21. Method for increasing the expression of the inhibitor of the plasminogen activating factor (PAI-2) by cultured keratinocytes, consisting in applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or a functional equivalent of such a peptide.
22. Procédé d'augmentation de l'expression de calvéoline par des kératinocytes en culture, consistant à appliquer sur lesdits kératinocytes, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV ou un équivalent fonctionnel d'un tel peptide.22. Method for increasing the expression of calveoline by keratinocytes in culture, consisting in applying to said keratinocytes, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV or a functional equivalent of such a peptide.
23. Procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à atténuer des cicatrices, consistant à appliquer sur la peau, au niveau et autour desdites cicatrices, une composition contenant au moins un peptide contenant le tripeptide KPV, ou un équivalent fonctionnel d'un tel peptide. 23. A method of cosmetic treatment of the skin intended to attenuate scars, consisting in applying to the skin, at and around said scars, a composition containing at least one peptide containing the tripeptide KPV, or a functional equivalent of such a peptide .
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