WO2002090354A1 - Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides - Google Patents
Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides Download PDFInfo
- Publication number
- WO2002090354A1 WO2002090354A1 PCT/FR2002/001521 FR0201521W WO02090354A1 WO 2002090354 A1 WO2002090354 A1 WO 2002090354A1 FR 0201521 W FR0201521 W FR 0201521W WO 02090354 A1 WO02090354 A1 WO 02090354A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- phenyl
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)(C=C(CN)C=C1)C=C1OC Chemical compound CC(*)(C=C(CN)C=C1)C=C1OC 0.000 description 4
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N O=C/C=C/c1ccccc1 Chemical compound O=C/C=C/c1ccccc1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Definitions
- Novel derivatives of 1 azole or triazole, process for their preparation and their use as fungicides are Novel derivatives of 1 azole or triazole, process for their preparation and their use as fungicides.
- the present invention relates to new azole or triazole derivatives, their preparation process and their use as fungicides.
- the objective of the present invention is to provide new compounds having an antifungal activity, in particular with regard to the Candida or Aspergillus strains.
- a subject of the invention is the compounds of formula (I)
- X is a nitrogen atom or a CH group
- Ar 1 represents a carbocyclic or heterocyclic aryl which is unsubstituted or substituted by one or more radicals R 2 , R 3 or R 4
- Ar 2 represents a phenylene or naphthylene unsubstituted or substituted by one or more radicals R 5 , R 6 or R 7
- Ar 3 represents a carbocyclic or heterocyclic aryl unsubstituted or substituted by one or more radicals R 8 , R 9 or R 10
- A represents a (C 1 -C 4 ) -alkylene radical or a C (O) radical
- R 1 represents a hydrogen atom, a group -S0 3 H or a radical (C ⁇ -C 6 ) -alkyl unsubstituted or substituted by a radical as defined for R 2 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10 identical or different, represent fluorine, chlorine, bromine, cyano, mono-bi- or trihalogeno (Ci-Ca) alkyl, mono-bi- or trihalogeno (Ci -Ce) - alkyloxy, hydroxy, nitro, carboxyl, formyl, -S0 3 H, -0S0 3 H, (R xl O) 2 P (0) -, (R xl 0) 2 P (0) -0-, amino, (Ci-Ce) - alkylamino, di ((C ⁇ -C 8 ) alkyl) amino, (C 5 -C14) -aryl
- R 11 represents hydrogen, (C1-C 10 ) -alkyl, (C 6 -C 1 4) -aryl or (C 6 -C ⁇ 4 ) -aryl- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, in all their stereoisomeric forms possible and their mixtures, as well as their physiologically acceptable addition salts and their prodrugs. All the radicals which can be found several times in the compounds of formula (I), for example, the radical R 2 , are independent of each other and can be identical or different.
- alkyl radicals mentioned above can be linear, branched or cyclic, saturated or mono- or polyunsaturated. This also applies when they have a substituent or when they are included in groups such as, for example, alkoxy, alkoxycarbonyl or aralkyl.
- (Ci-Ce) -saturated alkyl is meant methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl radicals, the n-isomers of these radicals, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, 3 -methylpentyl, 2, 3, 4-trimethylhexyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the n-isomers of these radicals.
- alkyloxy radical interrupted by one or more oxygen atoms is preferably meant radicals of the type 0-CH 2 -0- (CH 2 ) 2-0-CH 3 .
- Unsaturated alkyl radicals can contain one or more, for example one, two or three double and / or triple link.
- an unsaturated alkyl radical contains at least two carbon atoms.
- unsaturated alkyl radical is therefore meant, for example, alkenyl radicals such as vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl or alkynyl radicals such as ethynyl, 1-propynyl or propargyl.
- unsaturated bivalent alkylene radicals is meant the alkenylene and alkynylene radicals which can also be linear or branched. These are, for example, vinylene, propenylene, ethynylene or propynylene radicals.
- Cycloalkyl radicals can be monocyclic, bicyclic or tricyclic. These are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyle, cycloundecyle, cyclododecyle, cyclotetradecyle or cyclooctadecyle which may, where appropriate, be substituted, for example, by an alkyl containing 1 to 4 atoms. carbon.
- substituted cycloalkyl radicals mention may be made of 4-methylcyclohexyl, 2,3-dimethylcyclohexyl, dimethylcyclopropane and dichlorocyclopropane.
- the alkyl or cycloalkyl radicals may be unsubstituted or substituted by one or more identical or different radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy, hydroxyl, halogen such as fluorine, chlorine and bromine, nitro, amino, trifluoromethyl, mono, -0CF 3 , cyano, carboxyl, -S0 3 H, -OS0 3 H, P0 3 H 2 / OP0 3 H 2 , (C 1 -C 4 ) - alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl and benzyloxy.
- radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy, hydroxyl, halogen such as fluorine, chlorine and bromine, nitro, amino, trifluoromethyl, mono, -0CF 3 , cyano, carboxy
- alkyl radical is part of a group containing it, for example such as, (Ci-C ⁇ ) -alkyloxycarbonyle, (Ci-C ⁇ ) -alkylcarbonyle or (C ⁇ -C 6 ) -alkylaminocarbonyle
- Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- aryle means:
- the (C 6 -C ⁇ 4 ) -aryl carbocyclic radicals are - or the (C 6 -C ⁇ 4 ) -aryl carbocyclic radicals.
- the (C 6 -Ci) -aryl carbocyclic radicals mention may be made of phenyl, naphthyl, biphenylyl, anthryl or fluorenyl and very particularly 1-naphthyl, 2-naphthyl and phenyl.
- the aryl radicals, in particular phenyl may be unsubstituted or substituted by one or more identical or different radicals chosen from (C ⁇ -C 5 ) -alkyl, (C !
- -C 6 -alkoxy, hydroxyl, hydroxy (Ci-C ⁇ ) -alkyl, halogen such as fluorine, chlorine and bromine, nitro, amino, trifluoromethyl, -0CF 3 , cyano, carboxyl, -S0 3 H, -OS0 3 H, P0 3 H 2 , OP0 3 H 2 , (C ⁇ -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy and methylenedioxy.
- halogen such as fluorine, chlorine and bromine, nitro, amino, trifluoromethyl, -0CF 3 , cyano, carboxyl, -S0 3 H, -OS0 3 H, P0 3 H 2 , OP0 3 H 2 , (C ⁇ -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy and methylenedioxy
- the substituent can be located in position 2, 3 or 4, and preferably in position 3 or 4.
- Ar 3 represents a phenyl substituted in position 4.
- the substituents can be in position 2,3 or 2,4 or 2,5 or 2,6 or 3,4 or 3,5.
- Ar 1 represents a disubstituted phenyl
- the two substituents are in position 2,4.
- this phenyl is tri-substituted the positions are as follows: 2,3,4 or 2,3,5 or 2,3,6 or 2,4,5 or 2,4,6 or 3,4,5.
- naphthyl radicals or other aryl radicals can be substituted in any position, for example the 1-naphthyl radical in position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, and 8 and the 2-naphthyl radical in positions 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, and 7.
- the (C 5 -C 14 ) -aryl group can also represent a monocyclic or polycyclic aromatic system in which 1,2,3 or 4 ring carbon atoms are replaced by heteroatoms, in particular identical or different from the group consisting of l , oxygen and sulfur.
- the heterocyclic system can be substituted by the same substituents mentioned above for the carbocyclic system.
- aryl is a radical included in a group such as aryl-alkyl.
- aryl-alkyl groups mention may be made of benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
- heterocycle preferably means a 5 or 6-membered non-aromatic radical optionally containing one or two double bonds and one or more nitrogen or oxygen atoms substituted or unsubstituted by the same substituents mentioned above for the carbocyclic system as well as the oxo radical.
- the invention thus comprises the following heterocycles:
- the optically active carbon atoms contained in the compounds of formula (I) can independently of each other have the R configuration or the S configuration.
- the compounds of formula (I) may be in the form of pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture of enantiomers, for "example in the form of racemates or mixtures of diastereoisomers.
- the present invention therefore relates to pure enantiomers, mixtures of these enantiomers, pure diastereoisomers and mixtures of these diastereoisomers.
- the invention includes mixtures of two or more of two stereoisomers of formula (I) and all of the ratios of these stereoisomers within said mixtures.
- the compounds of formula (I) can optionally be present in the form of E isomers or Z isomers.
- the subject of the invention is therefore pure E isomers, pure Z isomers and E / Z mixtures in a ratio any.
- these compounds of formula (I) may be present in the form of cis or trans isomers.
- the subject of the invention is therefore pure cis isomers, pure trans isomers and cis / trans mixtures in any ratio.
- the invention also includes all the tautomeric forms of the compounds of formula (I).
- the diastereoisomers including the E / Z (or cis / trans) isomers can be separated into individual isomers, for example by chromatography.
- the racers can be separated into two enantiomers by standard methods such as chiral chromatography or by resolution methods.
- physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are in particular pharmaceutically usable or non-toxic or physiologically usable salts.
- the compounds of formula (I) contain an acid group such as the carboxylic acid, they are, for example, alkali or alkaline earth metal salts such as the sodium, potassium, magnesium, calcium salts, and also the salts formed with physiologically acceptable quaternary ammonium ions and the addition salts with acids such as ammonia and physiologically acceptable organic amines such as for example triethylamine, ethanolamine or tris- ( 2-hydroxyethyl) amine.
- the compounds of formula (I) contain a basic group, they can form an addition salt with acids, for example with inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric acid or with the om O LT) o LT) rH CM CN ro
- a subject of the invention is also the prodrugs of the compounds of formula (I) which can be transformed into compounds of formula (I) in vivo under physiological conditions.
- the prodrugs of the compounds of formula (I), namely the chemically modified derivatives of the compounds of formula (I) in order to obtain desired improved properties, are known to those skilled in the art.
- prodrugs of the compounds of formula (I) mention may preferably be made of: - the prodrugs in the form of esters of carboxylic, sulfonic or phosphonic groups, when, for example, Ar 3 is substituted respectively by a group -C0 2 H, -S0 3 H or -P0 3 H. the prodrugs in the form of acyl and carbamate for the groups containing an acylable nitrogen such as the amino or guanidine groups.
- prodrugs in the form of quaternary derivatives of cyclic nitrogen or not (substituted benzyl).
- acylated or carbamate prodrugs one or more times, for example twice, a hydrogen atom located on the nitrogen atom is replaced by an acyl or carbamate group.
- R ⁇ 2 CO-, R i3 OCO- in which R ⁇ 2 is hydrogen or a (C ⁇ -C ⁇ 8 ) -alkyl, (C 3 -C 14 ) - cycloalkyl, (C 3 -C ⁇ 4 ) -cycloalkyle- (C -C 8 ) -alkyle, (C 5 -C ⁇ 4 ) - aryl, in which 1 to 5 carbon atoms can be replaced by heteroatoms such as N, 0, S or (C 5 -C 14 ) - aryl- (C ⁇ -C 8 ) alkyl, in which 1 to 5 carbon atoms in the aryl part can be replaced by heteroatoms such as N, 0, S and R ⁇ 3 at the same values as R 12 with the exception of hydrogen.
- Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 may adopt the above definitions independently of each other.
- Ar 1 and Ar 3 represent phenyl groups
- Ar 1 represents a phenyl group and Ar 3 represents a heterocycle
- A is preferably a methylene group
- R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl or ethyl group unsubstituted or substituted by fluorine, -OH, -NH 2 , (C ⁇ -C 8 ) -alkyloxy, (C ⁇ -C 8 ) -alkylamino, or di - (Ci-Ce) -alkylamino, pyrrolidino or 2-oxo-pyrrolidino.
- R 2 and R 3 are preferably halogen atoms
- R 4 is preferably a hydrogen atom
- R 6 is preferably a hydrogen atom
- R 5 and R 7 preferably represent hydrogen
- R 9 and R 10 preferably represent hydrogen, CN, halogen, -CF 3 , -0CF 3 , OH, -S0 3 H, -P (O) (OH) 2 , Carboxy, -OS0 3 H, -OP0 3 H, -NH 2 , (Ci-Ce) -alkyle, a heterocyclic radical saturated or unsaturated non aromatic, amino- (Ci-C ⁇ ) -alkyle, hydroxy- (C ⁇ _C 6 ) -alkyle, (C ⁇ -C 6 ) -alkyloxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkylamino- (C ⁇ -C 6 ) - alkyloxy, (Ci-C ⁇ ) -alkyloxycarbonyle, (dC 6
- B, X, Ar, R and R are as defined above and R 2 and R 3 represent a chlorine or fluorine atom as well as their physiologically acceptable addition salts.
- a more particular subject of the invention is the compounds of formula (I) or (IA) as defined above in which R and R 3 are fluorine or chlorine atoms, X represents CH or N and Ar 3 represents a group phenyl unsubstituted or substituted by R 8 as defined above, as well as their physiologically acceptable addition salts.
- a very particular subject of the invention is the compounds of formula (I) or (IA) as defined above in which, R 1 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, unsubstituted or substituted by a group F, OH, NH 2 , (C ⁇ -C 6 ) -alkyloxy, (C ⁇ -C 6 ) - alkylamino, di- (Ci-Ce) -alkylamino, pyrrolidino or 2-oxo-pyrrolidino as well as their physiologically acceptable addition salts.
- R 1 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, unsubstituted or substituted by a group F, OH, NH 2 , (C ⁇ -C 6 ) -alkyloxy, (C ⁇ -C 6 ) - alkylamino, di- (Ci-Ce) -alkylamino, pyrrolidino or 2-oxo-pyrrol
- a very particular subject of the invention is the compounds of formula (IA) as defined above in which Ar 3 is a phenyl which is unsubstituted or substituted by R 8 representing a radical -Cl, -F, CN, -CF 3 , -0CF 3 , -OH, -NH 2 / (Ci-Ce) -alkyloxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkylamino, di- (Ci-Ce) - alkylamino or a heterocycle chosen from:
- the invention particularly relates to the following compounds:
- the subject of the invention is also a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is subjected:
- This reaction is carried out under the conventional nucleophilic substitution conditions of the R-OH + R'-OTs -> R-O-R 'type known to those skilled in the art, Ts being a Tosyle group.
- the base used can in particular be sodium hydride and the solvent can be DMF.
- the compound of formula (II) is reacted with an aryl of formula (III ') HO-C 4 H 6 -CHO in the presence of a base, the phenyl being unsubstituted or substituted by R 5 , in order to obtain a compound of formula (IIa)
- OHC-CH CH-C 6 H 4 -R 8 or OHC- (Cyclopropyl) -C 6 H 4 -R 8 followed by a reduction reaction in the presence of a reducing agent such as NaBH 3 CN or pyridine.
- a reducing agent such as NaBH 3 CN or pyridine.
- the first reductive amination reaction involving the aldehyde (11a) is preferably carried out in the presence of reagents such as NaBH 3 CN in methanol or pyridin.BH 3 .
- the second reductive amination reaction involving the amine (Ile) with a trans cinnamaldehyde derivative is also preferably carried out in the presence of NaBH 3 CN in methanol.
- the reaction involving the amine (Ile) with an allyl acetate is carried out in the presence of a palladium derivative, for example in acetonitrile / water medium (tppts / Pd (OAc) 2 ) •
- the compound of formula (IIa) is reacted with an amine of formula R ' 1 - (CH 2 ) 2 -NH 2 , R' 1 representing a group F, OH, an amine or an alkylamine which being suitably protected (such as NHC0 2 tbu, pyrrolidino, 2-oxo-pyrrolidino), or a dialkylamine in order to obtain a compound of formula (Ile), in the presence of a reducing agent such as NaBH 3 CN:
- the starting compounds of formula (II) or (III) can be prepared according to methods described in the literature or are accessible by analogy.
- the preparation of the compounds of formula (II) is described in Eur. J. Med. Che. (1995) 30, 617-626 or J. Heterocyclic Chemistry (1990), 27 2053, it being understood that the present invention is not limited to these syntheses or to these starting materials. There is no major difficulty for those skilled in the art to provide for modifications to the syntheses described in our application for the preparation of other compounds of formula (I) according to the invention.
- the compounds of formula (I) are compounds having a pharmacological activity and can thus be used as medicaments in particular as antifungal agents
- the subject of the present invention therefore is the compounds of formula (I) and / or their physiologically acceptable salts and / or their prodrugs as medicine.
- the compounds of formula (I) as well as their physiologically acceptable salts and their prodrugs can be administered to animals, preferably to mammals and in particular to humans as medicaments for therapeutic or prophylactic purposes.
- the compounds of formula (I) have interesting antifungal properties. They are particularly active on Candida albicans and other Candidas such as Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis and parapsilosis, on Aspergillus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Cryptococcus additionoformans, Mi crosporum cani s, Tri chophyton rubrun, Tri chophyton men tagry.
- the compounds of formula (I) can be used as a medicament in humans or animals, in particular for combating digestive, urinary, vaginal or skin candidiasis, cryptococcosis, for example neuromeningeal, pulmonary or skin cryptococcosis, bronchopulmonary and pulmonary aspergillosis and invasive aspergillosis of the immunocompromised.
- the compounds according to the invention can also be used in the prevention of fungal diseases in congenital or acquired immune depressed.
- the compounds of the invention are not limited to pharmaceutical use. They can also be used as fungicides in fields other than pharmaceuticals.
- the subject of the invention is therefore, as antifungal medicaments, the compounds of formula (I).
- a pharmacophore group having a fungicidal activity for example an azole or triazole derivative as defined above, for the preparation of medicaments exhibiting antifungal activity.
- the compounds according to the invention can be administered as such or in admixture with one or more other compounds of formula (I) or also in the form of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition) which allows enteral or parenteral administration and which contains as active compound an effective dose of at least one compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts and / or its prodrugs as well as common and pharmaceutically inert carriers and / or additives.
- a pharmaceutical preparation pharmaceutical composition
- compositions according to the invention allow enteral or parenteral administration which contain, as active compound, an effective dose of at least one compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts and / or its prodrugs as well as a or more pharmaceutically inert carriers, and / or one or several usual additives.
- a subject of the invention is therefore pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above as well as a vehicle.
- the drugs can be administered orally, for example, as a pill, tablet, coated tablet, film, granule, soft capsule or capsule, solution, syrup, emulsion, suspension, or mixture of aerosol. Administration can however be carried out rectally, for example in the form of a suppository, by parenteral route, for example in the form of injectable solutions or infusions, of microcapsules or implants, by percutaneous route, for example in the form ointment, solutions, pigments or dyes, transdermally in the form of patches or by other routes such as in the form of aerosol or nasal spray.
- compositions according to the invention are prepared according to methods known per se, pharmaceutically inert organic or inorganic supports being added to the compounds of formula (I) and / or their physiologically acceptable salts and / or their prodrugs.
- pharmaceutically inert organic or inorganic supports being added to the compounds of formula (I) and / or their physiologically acceptable salts and / or their prodrugs.
- suitable supports for soft gelatin capsules or for suppositories are for example fats, waxes, semi-solid or liquid polyols, natural or modified oils etc.
- the vehicles suitable for the preparation of solutions are for example water, alcohols, glycerol, polyols, sucrose, invert sugars, glucose, vegetable oils, etc.
- Suitable supports for microcapsules or implants are, for example, copolymers of glyoxilic acid and lactic acid.
- Pharmaceutical preparations - normally contain 0.5% to 90% by weight of compounds of formula (I) in • H CQ 1 CQ T3
- the daily dose generally varies from 0.01 to 100 mg / kg and preferably from 0.1 to 50 mg / kg, in particular from 0.1 to 5 mg / kg.
- the daily dose varies approximately from 0.01 to 100 mg / kg and preferably from 0.05 to 10 mg / kg.
- the daily dose can be divided, in particular in the case of the administration of large amount of active ingredient, into several, for example 2,3 or 4 parts. If necessary, depending on individual behavior, it may be necessary to administer the different doses in an increasing or decreasing manner.
- the compounds of formula (I) and their salts can also be used as intermediates for the preparation of other compounds, in particular other active agents, which are accessible from the compounds of formula (I), for example by modification or introduction of radicals or functional groups.
- DMSO dimethyl sulfoxide; Pd / C Palladium on carbon; Boc terbutoxycarbonyl; CBz: benzyloxycarbonyl; DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide; IR: Infrared; NMR: Nuclear Magnetic Resonance; SM: Mass spectrum; ESP: Electrospray positive mode; ep. : Shoulder; F: strong; s: singlet; d: doublet; t: triplet; quad: quadruplet; quint: quintuplet; 1: wide; m: multiplet or massive; J: coupling constant; Rf: retention factor (chromatography).
- the NMR spectra below have been interpreted and the aromatic hydrogens are thus identified
- 4-hydroxy-1-naphthalenecarboxaldehyde (860 mg, 5 mmol) to 260 mg of 55% sodium hydride in vaseline oil in 20 cm3 of DMF, then 2.41 g of [Cis- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl 4-methyl-benzenesulfonate and stir 6 hours at 60 ° C then 12 hours at room temperature.
- reaction medium is poured onto ice water, extracted with dichloromethane, washed with 2N sodium hydroxide solution then with a saturated NaCl solution, dried, filtered and then evaporated under reduced pressure until a crude product is obtained which purified by recrystallization from cyclohexane. 1.58 g of expected product are obtained.
- ethylamine hydrochloride (1.33 g, 20 immoles) then sodium cyanoborohydride (124 mg, 2 mmol) and stirred for 12 hours at room temperature.
- Example 1 cis-4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1- yl ethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] -N-methyl-N - (3-phenyl- 2 (E) -propenyl) -benzenemethanamine
- Example 2 cis-4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1- ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] -N- (3-phenyl -2 (E) - propenyl) -4- ⁇ hloro-benzenememethanamine
- TPPTS sodium salt of tris (3-sulfonatophenyl) phosphine tetrahydrate, STREM CHEMICAL
- P3_ amino derivative of tris (3-sulfonatophenyl) phosphine tetrahydrate
- P3_ amino derivative of tris (3-sulfonatophenyl) phosphine tetrahydrate
- P3_ amino derivative of tris (3-sulfonatophenyl) phosphine tetrahydrate
- E para-chloro- (E) -cinnamyl acetate
- Example 6 cis-4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] -N-methyl-N- (3-phenyl- 2 (E) -propenyl) -1-naphthalenemethanamine
- Example 9 cis-N- (2-aminoethyl) -N- [3- (4-chlorophenyl) -2 (E) - propenyl] -4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H -imidazol-1- ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] -benzenemethanamine
- N-CH 2 -Cq N-CH 2 -Cq
- Example 10 cis-2- [[[4- [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenylJmethyl] (3-phenyl-2 (E) -propenyl) amino] -ethanol
- Excipient q.s.p. 1 g Details of the excipient: starch, talc, magnesium stearate.
- mice Female mice weighing 18-22 g are used. They are administered a quantity of Candida albicans 44858 in the tail vein at the rate of 10 6 CFU per mouse (CFU: colony-forming unit). The mice are separated into 5 batches of 5 mice and they are treated as follows: One hour after the infection group 1: the mice are treated with the product P 25 mg / kg orally group 2: the mice are treated with product P intraperitoneally at a rate of 25 mg / kg - group 3: the mice are treated with fluconazole (25 mg / kg orally). group 4: the mice are treated with fluconazole (25 mg / kg intraperitoneally). group 5: the mice do not receive any antifungal treatment.
- CFU colony-forming unit
- Candida albicans cells are prepared as indicated in the Journal of Antimicrobial chemotherapy 38,
- the MICs are determined by the modification of a microtiter plate according to the standard method of the National Committee for clinical laboratory standards.
- RPMI-1640 is used as medium, and L-glutamine buffered to pH7 with a 0.15 M solution of MOPS (3- [N- morpholino] sulfonic propane).
- MOPS 3- [N- morpholino] sulfonic propane.
- Candida albicans cells (1.5 X 10 3 cells / ml) are added to the wells of a 96-well plate containing RPMI-1640 and the dilutions of antifungal agents. The results are read 48 hours after incubation at 35 ° C. and the MIC or minimum inhibitory concentration which inhibits the growth of Candida albicans cells is determined.
- Minimum fungicide concentration 1.5 X 10 3 cells / ml
- the plates are shaken and 10 ⁇ L of aliquot are removed from the wells which are placed on rectangular disks containing dextrose agar. The plates are incubated for 48 hours at 35 ° C; The minimum fungicidal concentration and the concentration of the antifungal agent at which the number of colony forming units is zero.
- the compounds according to the invention described in examples 1 to 10 have an activity of ⁇ 100 ⁇ g / ml in the MIC test.
Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'azole ou de triazole de foumule (I): X, Ar?1, Ar2, Ar3¿, A, B et R1 sont tels que définis dans la description, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
Description
Nouveaux dérivés d1 azole ou de triazole, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d' azole ou de triazole, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides.
De nombreux composés ayant une activité antifongique sont connus dans l'art antérieur. On peut citer notamment des dérivés d'azoles tels que définis dans les demandes suivantes : EP 0 121 753 A (Hoechst AG) , EP 0 050 298 A
(Hoechst AG) , US 2,813,872 (J schmutz), WO 00/20413 (Hoechst Marion Roussel) . Par ailleurs, les nouveaux composés antifongiques doivent pouvoir présenter une solubilité améliorée et doivent pouvoir également être plus facilement absorbés. Il existe néanmoins un réel besoin de mettre en oeuvre de nouveaux composés antifongiques, les souches actuelles pouvant être ou devenir résistantes aux agents conventionnels notamment lorsque ces derniers ne possèdent qu'une activité fongistatique. Enfin, l'incidence du Candida albicans comme agent infectieux, est de plus en plus importante, notamment vis-à-vis des patients im unodéprimés , par exemple suite à une infection au VIH, et nécessite donc de nouveaux traitements.
L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux composés ayant une activité antifongique, notamment vis-à-vis des souches Candida ou Aspergillus .
L'invention a pour objet, les composés de formule (I)
dans laquelle
X est un atome d'azote ou un groupement CH,
Ar1 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R2, R3
ou R4
Ar2 représente un phénylène ou naphtylène non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R5, R6 ou R7 Ar3 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R8, R9 ou R10
A représente un radical (C1-C4) -alkylène ou un radical C(O) , B représente un radical (C1-C4) -alkylène-CH=CH- ou un radical (C1-C4) -alkylène-cyclopropylène, les dits radicaux cyclopropylène ou -CH=CH- étant non substitués ou substitués par un radical R2 et/ou R3,
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement -S03H ou bien un radical (Cι-C6) -alkyle non substitué ou substitué par un radical tel que défini pour R2 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou R10 identiques ou différents, représentent fluor, chlore, brome, cyano, mono- bi- ou trihalogeno (Ci-Ca) alkyle, mono- bi- ou trihalogeno (Ci-Ce) - alkyloxy, hydroxy, nitro, carboxyle, formyle, -S03H, -0S03H, (RxlO)2P(0)-, (Rxl0)2P(0)-0-, amino, (Ci-Ce) - alkylamino, di ( (Cι-C8) alkyl) amino, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) - alkylènamino ou (C5-C14) -arylamino, (Ci-Ce) -alkyle, (C5-C14)- aryle, un hétérocycle éventuellement substitué par oxo, (C5-C14) -aryl- (d-Ce) alkyle, amino- (d-Ce) -alkyle, (Ci-Ce) - alkylamino- (Ci-Cε) -alkyle, di- ( (Cι-C8) alkyl) amino- (Cι-C6) - alkyle, hydroxy- (Ci-Cε) alkyle, (Cι-C6) -alkyloxy- (Cι-C6) - alkyle, (Ci-Ce) -alkyloxy éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) - alkylènoxy, (C5-C14) -aryloxy, hydroxy- (Ci-Ce) alkylènoxy, (Cι-C6) -alkyloxy- (Ci-Cε) alkylènoxy, amino- (Ci-Ce) -alkylènoxy, (Ci-Ce) -alkylamino- (Ci-Ce) -alkylènoxy, di ( (Cι-C8) - alkyl) amino- (Cι-C6) -alkylènoxy, méthylènedioxy, (Ci-Cβ)- alkyloxycarbonyle, (Ci-Ce) -alkylcarbonyle, (C5-C14) aryl- (Ci-Ce) -alkylènecarbonyl, (C5-C14) -aryl-carbonyle, (Ci-Cβ)- alkylaminocarbonyle, (Cι-C5) alkanoylamino, (Ci-Cε) -alkyl- sulfonylamino, (C5-C14) -arylsulfonylamino, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) -alkylènesulfonylamino, (Ci-Ce) -alkylaminosulfonyle, (C5-C14) -aryl- (Cι-C6) -alkylènaminosulfonyl, (Cι-C3) -alkyl-
sulfonyl, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) -alkylènesulfonyle ou (C5-C14) -aryl-sulfonyle, les dits radicaux alkyles, aryles ou hétérocycles étant eux même non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements cités ci-dessus. - R11 représente hydrogène, (C1-C10) -alkyl, (C6-C14) -aryle ou (C6-Cι4) -aryl- (Cι-C6) -alkyle, sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables et leurs prodrogues . Tous les radicaux qui peuvent se retrouver plusieurs fois dans les composés de formule (I) , par exemple, le radical R2, sont indépendants les uns des autres et peuvent être identiques ou différents.
Les radicaux alkyles cités plus haut peuvent être linéaires, ramifiés ou cyclique, saturés ou mono- ou poly- insaturés . Ceci s'applique également lorsqu'ils portent un substituant ou lorsqu'ils sont inclus dans des groupements tels que par exemple alkoxy, alkoxycarbonyle ou aralkyle.
Par (Ci-Ce) -alkyle saturé on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, les n-isomères de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, néopentyle, isohexyle, 3-méthylepentyle, 2, 3, 4-triméthylhexyle, sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Parmi les radicaux préférés on peut citer méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tert-butyle. Par (Cι-C6) -alkyle on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les n-isomères de ces radicaux.
Par radical alkyloxy interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygènes, on entend de préférence des radicaux du type 0-CH2-0-(CH2)2-0-CH3.
Les radicaux alkylènes bivalents correspondant aux radicaux monovalents cités plus haut sont par exemple les radicaux méthylène, éthylène, 1, 3-propylène, 1 , 2-propylène (=l-méthyléthylène) , 2,3-butylène (=1, 2-diméthyléthylène) , 1, 4-butylène, ou 1, 6-hexylène.
Les radicaux alkyles insaturés peuvent contenir une ou plusieurs, par exemple une, deux ou trois double et/ou triple
liaison. Bien entendu, un radical alkyle insaturé contient au moins deux atomes de carbone. Par radical alkyle insaturé on entend donc par exemple, les radicaux alkényles tels que vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, 3-méthyle-2-butényle ou les radicaux alkynyles tels que éthynyle, 1-propynyle ou propargyle.
Par radicaux alkylène bivalents insaturés on entend les radicaux alkénylène et alkynylène qui peuvent également être linéaires ou ramifiés. Il s'agit par exemple des radicaux vinylène, propénylène, éthynylène ou propynylène.
Les radicaux cycloalkyles peuvent être monocycliques, bicycliques ou tricycliques . Il s'agit par exemple des radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodecyle, cycloundecyle, cyclododecyle, cyclotetradecyle ou cyclooctadécyle qui le cas échéant peuvent être substitués par exemple par un alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme radicaux cycloalkyles substitués, on peut citer le 4-méthylcyclohexyle, le 2 , 3-diméthylcyclohexyle, le diméthylcyclopropane et le dichlorocyclopropane.
Sauf indication contraire, les radicaux alkyles ou cycloalkyles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (Cι-C6) -alkyle, (Cι-C6) -alkoxy, hydroxyle, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, amino, trifluoromethyle, mono, -0CF3, cyano, carboxyl, -S03H, -OS03H, P03H2/ OP03H2, (C1-C4)- alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle et benzyloxy. Bien entendu ceci s'applique également lorsque le radical alkyle fait parti d'un groupement le renfermant, par exemple tel que, (Ci-Cε) -alkyloxycarbonyle, (Ci-Cε) -alkylcarbonyle ou (Cι-C6) -alkylaminocarbonyle
Par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode. Par le terme aryle on entend :
- soit les radicaux (C5-C14) -aryle hétérocycliques (= (C5-C14)- hétéroaryle) , dans lesquels les atomes de carbone du cycle sont remplacés par un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre,
- soit les radicaux (C6-Cι4) -aryle carbocyclique.
Parmi les radicaux (C6-Ci ) -aryle carbocycliques, on peut citer le phényle, le naphtyle, le biphénylyle, l'anthryle ou le fluorényle et tout particulièrement le 1-naphtyle, le 2- naphtyle et le phényle. Sauf indication contraire, les radicaux aryles, en particulier phényle, peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (Cι-C5) -alkyle, (C!-C6) -alkoxy, hydroxyle, hydroxy (Ci-Cε) -alkyle, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, amino, trifluoromethyle, -0CF3, cyano, carboxyl, -S03H, -OS03H, P03H2, OP03H2, (Cι-C4) -alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle, benzyloxy et méthylènedioxy.
Dans le cas du phényle monosubstitué, le substituant peut être situé en position 2, 3 ou 4, et de préférence en position 3 ou 4. De préférence, Ar3 représente un phényle substitué en position 4. Dans le cas où le phényle est disubstitue, les substituants peuvent être en position 2,3 ou 2,4 ou 2,5 ou 2,6 ou 3,4 ou 3,5. De préférence, lorsque Ar1 représente un phényle disubstitue, les deux substituants sont en position 2,4. Lorsque ce phényle est tri-substitué les positions sont les suivants : 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,3,6 ou 2,4,5 ou 2,4,6 ou 3,4,5. De la même manière, les radicaux naphtyles ou d'autres radicaux aryles peuvent être substitués en toute position, par exemple le radical 1-naphtyle en position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, et 8 et le radical 2-naphtyle en position 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , et 7.
Le groupement (C5-C14) -aryle peut représenter également un système aromatique monocyclique ou polycyclique dans lequel 1,2,3 ou 4 atomes de carbone du cycle sont remplacés par des heteroatomes, en particulier identiques ou différents du groupe constitué de l'azote, l'oxygène et le soufre. Parmi les groupements (C5-C14) -aryle hétérocycliques (= (C5-C14) - hétéroaryle) on peut citer les groupements 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazo- lyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimi- dinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle,
cinnolinyle, β-carbolinyle, ou encore des dérivés benzo- condensés, cyclopenta-, cyclohexa-, ou cyclohepta- condensés de ces radicaux.
Le système hétérocyclique peut être substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique .
Bien entendu, le description ci-dessus concernant les groupes aryles s ' applique également lorsque aryle est un radical inclus dans un groupement tel que aryl-alkyle. Comme exemples préférés de groupements aryl-alkyle, on peut citer benzyle, 1-phényléthyl ou 2-phényléthyle.
Par hétérocycle, on entend de préférence un radical à 5 ou 6 chaînons, non aromatique, renfermant éventuellement une ou deux doubles liaisons et un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène substitué ou non substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique ainsi que le radical oxo. L'invention comprend ainsi les hétérocycles suivants :
Ces hétérocycles pouvant être substitués. Il peut alors s'agir des radicaux suivants :
Les atomes de carbone optiquement actifs contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R ou la configuration S . Les composés de formule (I) peuvent être sous la forme d' énantiomères purs ou de diastéréoisomères purs ou sous la forme d'un mélange d' énantiomères, par"' exemple sous forme de racémates ou de mélanges de diastéréoisomères.
La présente invention a donc pour objet les énantiomères purs, les mélanges de ces énantiomères, les diastéréoisomères purs et les mélanges de ces diastéréoisomères.
L'invention comprend les mélanges de deux ou plus de deux stéréoisomères de formule (I) et tous les rapports de ces stéréoisomères au sein des dits mélanges .
Les composés de formule (I) peuvent le cas échéant être présent sous forme d'isomères E ou d'isomères Z. L'invention a donc pour objet les isomères E purs, les isomères Z purs et les mélanges E/Z selon un rapport quelconque. Lorsque les composés de formule (I) renferment un cyclopropane, ces composés de formule (I) peuvent être présent sous forme d'isomères cis ou trans . L'invention a donc pour objet les isomères cis purs, les isomères trans purs et les mélanges cis/trans selon un rapport quelconque. ' invention comprend également toutes les formes tautomères des composés de formule (I) .Les diastéréoisomères, incluant les isomères E/Z (ou cis/trans) peuvent être séparés en isomères individuels, par exemple par chromatographie. Les racé ates peuvent être séparés en deux énantiomères par des méthodes courantes telles que la chromatographie en phase chirale ou par des méthodes de résolution.
Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) sont en particulier des sels pharmaceutiquement utilisables ou non toxiques ou physiologiquement utilisables.
Lorsque les composés de formule (I) renferment un groupe acide tel que l'acide carboxylique, il s'agit par exemple des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux tels que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, et égale- ment les sels formés avec des ions ammonium quaternaires physiologiquement acceptables et les sels d'addition avec les acides tel que l'ammoniac et des aminés organiques physiologiquement acceptables telles que par exemple la triéthyla- mine, 1 ' éthanolamine ou le tris- (2-hydroxyéthyle) aminé . Lorsque les composés de formule (I) contiennent un groupe basique, ils peuvent former un sel d'addition avec les acides par exemple avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou avec les
o m O LT) o LT) rH CM CN ro
et autres dérivés physiologiquement acceptables, ainsi que les métabolites des composés de formule (I) .
L'invention a également pour objet les prodrogues des composés de formule (I) qui peuvent être transformées en composés de formule (I) in vivo dans les conditions physiologiques. Les prodrogues des composés de formule (I) , à savoir les dérivés chimiquement modifiés des composés de formule (I) afin d'obtenir des propriétés améliorées de manière désirée, sont connus de l'homme du métier.
Pour avoir plus d'information sur le type de prodrug envisagé dans la présente invention, on peut citer les ouvrages suivants : Fleicher et al., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16
(1991) 443; Saulnier et al. Bioorg. Med. Chem. Lett . 4 (1994) 1985; Safadi et al. Pharmaceutical Res . 10 (1993) 1350. Parmi les prodrugs appropriées des composés de formule (I) on peut citer de préférence : - les prodrogues sous forme d'esters des groupes carboxyliques, sulfonique ou phosphonique, lorsque, par exemple, Ar3 est substitué respectivement par un groupement -C02H, -S03H ou -P03H. les prodrogues sous forme d' acyle et de carbamate pour les groupes contenant un azote acylable tel que les groupes amino ou guanidine . les prodrogues sous forme de dérivés quaternaires d'azote cyclique ou non (benzyl substitué) . Dans les prodrogues acylés ou sous forme de carbamate, une ou plusieurs fois, par exemple deux fois, un atome d'hydrogène situé sur l'atome d'azote est remplacé par un groupe acyle ou carbamate. Parmi les groupes acyles ou carba ates préférés, on peut citer les groupes Rι2CO-, Ri3OCO-, dans lesquels Rι2 est un hydrogène ou un radical (Cι-Cι8) -alkyle, (C3-C14)- cycloalkyle, (C3-Cι4) -cycloalkyle- (C -C8) -alkyle, (C5-Cι4)- aryle, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone peuvent être remplacés par des heteroatomes tels que N,0,S ou (C5-C14)- aryle- (Cι-C8) alkyle, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone dans
la partie aryle peuvent être remplacés par des heteroatomes tels que N,0,S et Rι3 à les mêmes valeurs que R12 à 1 ' exception d ' hydrogène .
Bien entendu, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 et R13 peuvent adopter les définitions ci- dessus de manière indépendantes les unes par rapport aux autres .
Parmi les définitions concernant la formule (I) , on peut citer les valeurs préférées suivantes : Ar1 et Ar3 représentent des groupements phényles,
Ar1 représente un groupement phényle et Ar3 représente un hétérocycle
A est de préférence un groupement méthylène, B est de préférence un groupement -CH2-CH=CH- ou -CH2- (cyclopropyle) - , les dits groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs halogènes ou (C1-C4) -alkyle,
R1 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle non substitué ou substitué par fluor, -OH, -NH2, (Cι-C8) -alkyloxy, (Cι-C8) -alkylamino, ou di- (Ci-Ce) -alkylamino, pyrrolidino ou 2-oxo-pyrrolidino . R2 et R3 sont de préférence des atomes d'halogène R4 est de préférence un atome d'hydrogène R6 est de préférence un atome d'hydrogène R5 et R7 représentent de préférence hydrogène R8, R9 et R10 représentent de préférence hydrogène, CN, halogène, -CF3, -0CF3, OH, -S03H, -P(O) (OH)2, Carboxy, -OS03H, -OP03H, -NH2, (Ci-Ce) -alkyle, un radical hétérocyclique saturé ou insaturé non aromatique, amino- (Ci-Cε) -alkyle, hydroxy- (Cι_C6) -alkyle, (Cι-C6) -alkyloxy, (Cι-C6) -alkylamino- (Cι-C6) - alkyloxy, (Ci-Cε) -alkyloxycarbonyle, (d-C6) -alkylcarbonyle, (Ci-Cε) -alkylaminocarbonyle, (Cι-C5) -alkylamino, di-(Cι-C6)- alkyla ino ou di- (d-C6) -alkylamino- (Ci-Ce) -alkyloxy, les dits radicaux alkyles ou hétérocycles étant non substitués ou substitués par halogène, OH, S03H, P(O) (OH)2, oxo, Carboxy, -OS03H, -OP03H2, -NH2 , phényle, (Ci-Ce) -alkyle, (Cι-C6)- alkyloxy, hydroxy- (Cι-C6) -alkyle, (Ci-Cε) -alkylamino ou di-'(d-Ce) -alkylamino.
L'invention a plus particulièrement pour objet les
composés de formule (I) tels que définis plus haut dans lesquels A est un groupement -CH2-, B est un groupement -CH- CH=CH- ou -CH2-Cyclopropyle-, Ar1 représente un phényle et Ar2 représente un phénylène ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables .
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que définis plus haut répondant à la structure :
dans laquelle, B, X, Ar , R et R sont tels que définis plus haut et R2 et R3 représentent un atome de chlore ou de fluor ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables .
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (IA) telles que définis plus haut dans lesquelles R et R3 sont des atomes de fluor ou de chlore, X représente CH ou N et Ar3 représente un groupement phényle non substitué ou substitué par R8 tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (IA) telle que définies précédemment dans lesquelles, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou éthyle non substitué ou substitué par un groupement F, OH, NH2, (Cι-C6) -alkyloxy, (Cι-C6)- alkylamino, di- (Ci-Ce) -alkylamino, pyrrolidino ou 2-oxo- pyrrolidino ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables .
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (IA) telles que définies précédemment dans laquelle Ar3 est un phényle non substitué ou substitué par R8 représentant un radical -Cl, -F, CN, -CF3, -0CF3, -OH, -NH2/ (Ci-Ce) -alkyloxy, (Cι-C6) -alkylamino, di- (Ci-Ce) - alkylamino ou un hétérocycle choisi parmi :
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés suivants :
- cis-4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) - propenyl) -benzèneméthanamine - 4-[ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-l,3- dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- [3- (4-chloro-phényl-2 (E) - propenyl] -1-benzèneméthanamine
- cis-4- [3- [ [ [4-[ [2-(2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] - 1 (E) -propenyl] -phénol
- cis-4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) - benzèneméthanamine
- Phosphate et trifluoroacétate de Cis-4- [3- [ [ [4- [ [2- (2 , 4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] -1 (E) -propenyl] -phénol
- 4-[ [2-(2,4-dichlorophényl).-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-l,3- dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -1- naphtalèneméthanamine - cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -4- chloro-benzè emëthânamine
- Trifluoroacétate de cis-N- (2-aminoéthyl) -4- [ [2- (2 , 4-
dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4- ylj éthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -benzèneméthanamine
- cis-N- (2-aminoéthyl) -N- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] - 4- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3- dioxolan-4-yl]méthoxy] -benzèneméthanamine
- cis-2- [ [ [4-[ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl] (3-phényl- 2 (E) -propenyl) amino] -éthanol .
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle Y représente un groupe partant après substitution nucleophile tel que mesylate ou tosylate et les autres substituants conservent leur signification précédentes à l'action, en présence d'une base, d'un composé de formule (III)
H0-Ar2-A-N(Rx) -B-Ar3 (III)
dans laquelle Ar2, /R^B et Ar3 conservent leur précédente signification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant .
Cette réaction s'effectue dans les conditions classiques de substitution nucleophile du type R-OH + R'-OTs —> R-O-R' connues de l'homme du métier, Ts étant un groupe Tosyle. La base utilisée peut être notamment 1 ' hydrure de sodium et le solvant peut être le DMF .
Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départs sont des produits connus d'une façon générale, notamment lorsque Ar1 est un phényle. Ils peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem. (1979) 22(8) 1003.
Certains composés de formule (III) (R1 = Me) sont aisément accessibles. Ils peuvent être préparés comme indiqué dans le schéma ci-dessous ou dans la partie expérimentale.
A titre de variante de procédé, on fait réagir le composé de formule (II) avec un aryle de formule (III') HO-C4H6-CHO en présence d'une base, le phényle étant non substitué ou substitué par R5, afin d'obtenir un composé de formule (lia)
que l'on fait réagir
- soit avec un dérivé de formule :
OHC-CH=CH-C6H4-R8 ou OHC- (Cyclopropyle) -C6H4-R8 suivi d'une réaction de réduction en présence d'un agent de réduction tel que NaBH3CN ou pyridine.BH3
- soit avec un composé de formule :
AcO-CH2-CH=CH-C6H4-R8 en présence d'un dérivé du palladium afin d'obtenir les composés de formules (IAA) et (IAB) suivantes :
De préférence, on fait réagir le composé de formule (lia) avec une aminé de formule R' 1- (CH2) 2-NH2, R'1 représentant un groupement F, OH, une aminé ou une alkylamine lesquelles étant convenablement protégées (telle que NHC02tbu, pyrrolidino, 2-oxo-pyrrolidino) , ou une dialkylamine afin d'obtenir un composé de formule (Ile), en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN :
Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et peuvent ainsi être utilisés à titre de médicaments notamment comme antifongiques La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs à titre de médicament.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique .
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques. Ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candidas comme Candida glabrata, krusei , tropicalis, pseudotropicalis et parapsilosis, sur Aspergillus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Cryptococcus néoformans, Mi crosporum cani s, Tri chophyton rubrun , Tri chophyton men tagrophyte . Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicament chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroméningées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de 1 ' immunodéprimé .
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez
les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutiques. Ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques .
L'invention a donc pour objet à titre de médicaments antifongiques, les composés de formule (I) .
L'invention a également pour objet l'application d'entités chimiques présentant à une extrémité les groupements suivants :
Les composés selon l'invention peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi que des supports et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes.
Les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention permettent une administration entérale ou parentérale qui renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi qir'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement inertes, et/ou un ou
plusieurs additifs usuels.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) tel que défini précédemment ainsi qu'un véhicule. Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pellicules, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol. L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire, par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique sous forme de patches ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal.
Les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles natu- relies ou modifiées etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injectables, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxilique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques - contiennent normalement de 0,5% à 90% en poids de composés de formule (I)
en •H CQ 1 CQ T3
4-1 CQ SH 1 Φ 0 SH Φ fi fi CQ -H CQ CQ r-l rH 4-1 P P Φ CQ Φ
CQ φ P fi Φ • vφ A O Φ O O vφ CQ O
4H CQ a
Cn cd Φ SH ω CQ rd -H cn \ a φ 4-> rH & Ti 4-1 vφ
-H Φ rd 4 a 4-1 0 4-> P CQ MH -, 4 -H Φ fi Ti
4 Ti 4-> A fi & a O -H 5> Φ 4-> & > en CQ CQ Φ fd
CQ -H CQ Φ O cd cd g Φ A fi 4-> g fi -H rH Φ > -ri rH o Φ Ti - Φ H Ti o u fi a Φ υ . — . Φ CQ 4-J en φ rH -H υ c-: r-H Ti CQ Ti CQ ^ υ υ P > rd • o H CQ g r υ SH 4-J CQ O Φ φ ta. rd 4J Φ CQ P SH X cd en P Φ CQ o — SH Φ φ cd P 4-1 -. T3 u Ti
H -. fi CQ -, Tl fi 0 Φ o CQ CQ rH Φ en fi -n P SH 4-J φ CQ fi . — . u CQ CQ rd Φ CQ O a -H -H SH fi φ a Φ & O Φ φ '- φ 4-1 rH en φ H 4 • 4-1 α. 4-> Φ SH Ti SH P a MH 4-) P fi -H cn a -ri -H ^rd rH rH -H CQ fi φ P g — - Φ SH Φ
• SH T) en P 0 g CQ -H fi φ Φ 0 CQ -H 4-1 4-> P rH en P P SH cd Φ
CQ 0 vφ Φ cd 4-1 Ti td -ri g g CQ H υ O -H M g P P en P A 0 T5 u Φ en 4J Φ
Φ a ri 4-1 4-1 4 CQ 4-) fi 0 en Φ SH -H β rd CQ -. SH 0 U rH SH 4-> 0 N 0 -H rH Φ -ri SH rH a -ri fi β cd ri Φ g CQ P P P -H rH O σ 0 ~^ -H φ Ti fi 4-J M Ti P en td P
A P fi •H td > P CQ Cn Φ rH & rd Φ -. ri & MH 4-> 4-J CQ O cd u Φ a vφ g SH SH 4-1 rd CQ Φ CQ H ri φ 4J cd SH Ti a -H - rH CQ a Λ g Φ φ SH SH P g SH rd 4-J cd
4J 4-> vφ r- Φ > fi P en Ti en a O Ti φ cd CQ a rd 0 ,— , en 0 rH fi a CQ fi Ti -ri CQ cd Φ CQ O P P o P P CQ 0 U Ti CQ a φ a H SH φ MH 'td
Φ Φ 0 P vφ rH Cn φ a O o rH CQ o SH φ SH • — 4J Φ CQ en 4-1 - — • P Ti m cd u T5 ϋ CQ O in MH cd Ti 0 P ^ T5 SH a fi vφ H CQ Φ fi 4-1 Φ φ Φ Φ H υ Φ g a CQ Φ x -H rH 4-1 0 4-1 en Φ CQ A P P cn Φ fi Φ rH fi Ti 4-> fi td 4-> 4-1 Ti Φ CQ P rH en P en a Φ SH P P φ g O td H 0 g φ rH 0 -H fi Φ
Φ fi CQ CQ Ti φ 0 Φ rd Φ >i a rd 0 Φ
& & 4-> a \ P rd g P P -H CQ g 0 T3
4-> Φ <. 4-) Φ TJ CQ A ? A β . — . r-l g a JJ O υ φ g O -P vφ -H CQ fi CQ > CQ fi Ti CQ CQ O a Φ H CQ CQ φ -H ~i o Φ υ φ \ -H rH SH \ td en rH SH P o Φ m P 4-1 Φ 4-> -. 4 en U SH — ri SH 4-1 g u υ fi 4-J T3 rd 0 4-> SH 0 Φ 0
CN g -ri φ fi en -. fi cn fi Φ fi -H en -. P P & P SH u 0 ,— , Φ vφ en m Φ rd & φ a
Φ 4-1 a rd fd CQ Φ 4-1 cd Ti Φ fi rH Φ Φ φ Φ -H Φ O φ rd Ti H g vφ a g Ti vφ
O P 4 en fi CQ - Φ φ rH rH -ri 4-> υ fi Ti •— ' CQ φ en vφ o rd b^ td CQ rH CQ fi rd td -H 4-> J 4-1 CQ P cn P td 4-> cd Φ Φ cd Ti Φ Sπ' o SH rH O
-H Φ -H Φ rd CQ rH β fi P g P P φ g 4-1 i Φ rH Ti rH a P rH en CQ Ti Ti -H Q CQ -H Φ CQ 0 CQ O SH 0 rH a ri β S g1 f
Φ fi H A fi CQ A CQ Φ Φ o φ 5^ -M Φ -H A g 4-1 U SH 0 ^ a cd rd φ g o P rd Φ O vφ cd rd Φ -ri T3 & g rH a -H CQ ~. -H Ti CQ P Φ fi P fi 4H SH ,fi g o Φ -H g 4-1 SH -H CQ 4-1 H rH SH Φ o -H 4-> Φ CQ CQ CQ rH rH Φ 4J φ W Φ P vφ a SH o 4 SH a 4-J O a vφ fi
-ri U P Ti 4-1 r-l CQ -H O cd en β rH Φ o A Φ CN & fi 0 Φ - i fi & Φ SH Φ 4-> 0 vφ
CQ fi Φ fi P 4-1 rd CQ en fd Φ • T5 CQ CQ <u -H Φ > U 4-1 φ g u P CQ fi -H en
^ -H O Φ td g fi a vφ g P CQ Φ β fi β 'fd en > u > 0 u O -H -ri 4-> 0
A SH td r-H -ri vφ cd vφ CQ cn Φ O en CQ rH P Φ o Φ o fi Φ rd 'td β u rd a rH - U a a & g & 4H Φ φ rH ^ P vφ -Q ri -H SH H rH -H Ti -H -H rH fi g g -H CQ 0 CQ TJ Φ Ti cd 4-1 SH CQ cd en 4-1 4-1 O 4-1 4-J CQ 4-J 4-> 4-> 0 0
CQ CQ rd Φ ri Φ rH Φ Cn Φ Ti 0 β -H cd .-— . φ -H Φ vφ fi P φ Φ fi P P 'rd 4H υ r- φ A X A Ti 0 5 P Ti -. φ O & a -H 4-> SH CQ Ti CQ 4-> CQ Φ cd 4-1 Ti φ rd
Φ Ti a φ P U O φ -— SH g φ 0 td Φ fi O g ,fi fi g Λ . fi SH fi
CQ r-l -. -. cd -3 ê 4J H a O u g 'C a φ
5^ Λ Φ & Φ • Φ fi φ CQ O Φ Φ Ti
CQ CQ ri CQ CQ CQ CQ 4-1 β - — U υ vφ υ a CQ g CQ Φ CQ O CQ Φ - -H
CQ P β rd CQ 4-> Φ 4-> 4J Φ -H φ CQ rd P cn SH -H fi vφ 0 & β vφ -H & β P SH en Φ
SH H 0 a Φ fi Ti β β ri 4-> > Φ SH fd φ a 4-> Φ CQ SH U -H H 5^ SH 4-1 -H rH 5^ σ cd Φ H
P a -H Ti cd rd cd 0 P rH P CQ 4-> rH P H
4 φ CQ -. CQ > 4-1 g φ P Φ ri β SH A CQ Φ vφ Φ CQ • a Cn a -H rd -H > vφ en a en CQ
CQ o a en SH X &
-^ Φ fi o g
H n rd -ri A -H H φ en a g rH P Φ -H cd Φ U 4H CQ Cn rd P r-H CQ fi cd -H t-H CQ β 0 4-1 -H Φ w SH & CQ H fi 4 0 4H o SH φ g fi CQ hH- cd vφ P J o -H 0 rH o -H 0 fi MH 'X
P td 4-1 -H cd rd CQ 4H CQ O P -H Φ Φ -H g SH CQ SH 4-) -ri fi 4-1 -H -H β MH Φ Φ o 0 CQ
\ fi v aφ A SH g Φ fi Φ 4H O CQ 4 rH SH
<-t d & a ri Ti φ CQ -H -H 4-> cn -H -H > Φ rî o td ϋ O CQ o rH \ P fi -H rd P O -|— > 4 P 4H P SH SH
4-> iH Φ -H 4-1 P SH Φ fi -H rH Φ 4-> H -H O A Φ φ SH A -fi vφ fi A vφ fi Φ 4-J cd
O Φ a 4-> H CQ CQ rd Ti β en W T5 Φ a Cn υ P a Ti H a 0 a Ti td H a Ti cd a <Φ a m O m o O
H H CN CN n ro
conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,01 à lOOmg/kg et de préfé- rence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg.
Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,05 à 10 mg/kg. La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2,3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante . Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent également être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés, en particulier d'autres agents actifs, qui sont accessibles à partir des composés de formule (I) , par exemple par modification ou introduction de radicaux ou de groupes fonctionnels.
Enfin, l'invention a pour objet à titre de composés intermédiaires des procédés tels que définis précédement, les composés de formules (lia) , (Ilb) , et (Ile) .
Exemples Les produits ont été identifiés par spectre de masse
(MS) , infrarouge (IR) et/ou spectre RMN. Les composés ont été purifiés par chromatographie en phase normale (notamment en présence du mélange CH2Cl2/MeOH) ou en phase inverse (en présence d'acide acétique ou trifluoroacétique) . Les composés de formule (I) purifiés en utilisant un éluant qui contient par exemple de l'acide trifluoroacétique, et qui ensuite sont séchés ou dans lesquels, lors de la dernière étape de synthèse, par exemple de l'acide trifluoroacétique a été utilisé pour éliminer un groupe protecteur tert-butyl, contiennent parfois, en fonction de la manière dont le produit a été séché, l'acide provenant de 1 ' éluant ou de la dernière étape de synthèse et donc se trouvent partiellement ou complètement sous la forme du sel de l'acide utilisé, par
exemple sous la forme d'un sel d'acide acétique ou trifluoroacétique. Ils peuvent également être plus ou moins hydratés .
Abbrévations/noms chimiques éventuellement employés: AcOEt : acétate d' éthyle ; DMF : diméthylformamide ; HOBt : 1-hydroxybenzotriazole hydrate, MeOH : methanol ; TEA : triéthylamine ; TFA : acide trifluoroacétique ; THF : tétrahydrofurane ; MCPBA : acide méta-chloroperoxybenzoique DBU : 1, 8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene; APTS : acide paratoluènesulfonique ; DPPA : diphénylphosphorylazide ;
DMSO : diméthylsuifoxyde ; Pd/C Palladium sur charbon ; Boc terbutoxycarbonyl ; CBz : benzyloxycarbonyl ; DCC 1,3- dicyclohexylcarbodiimide ; IR : Infrarouge ; RMN : Résonnance Magnétique Nucléaire ; SM : Spectre de Masse ; ESP : Electrospray mode positif ; ep. : Épaulement ; F : fort ; s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; quad : quadruplet ; quint : quintuplet ; 1 : large ; m : multiplet ou massif; J : constante de couplage ; Rf : facteur de rétention (chromatographie) . Les spectres RMN ci-dessous ont été interprétés et les hydrogènes aromatiques sont identifiées ainsi
Préparation 1 : 4-hydroxy-N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) - propenyl) -benzèneméthanamine (PI)
Stade a) : 4-métho y-N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) - benzèneméthanamine
On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes une solution constituée de trans-cinnamaldehyde (Jansen, d=l,048, 13,2 g, 0,1 mol) et de 4-méthoxybenzylamine (Fluka, d=l,057, 13,7 g, 0,1 mol) dans 250 ml de toluène, tout en éliminant l'eau formée au cours' 'de la réaction à l'aide d'un « Dean- Starck », puis évapore sous pression réduite le toluène. Le
résidu obtenu (base de Schiff) est ensuite solubilisé dans 150 ml de methanol puis on réduit la base de Schiff en ajoutant à 40°C 3,8 g de NaBH4. On ajoute enfin au milieu réactionnnel 81 ml de formaldehyde à 37% (réaction d' amino réduction) , porte le mélange au reflux pendant 30 minutes et agite une nuit à température ambiante. Après evaporation du methanol, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sèche sur MgS0 , filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/AcOEt 70/30. On obtient 9,07 g de produit attendu cristallisé. Rf 0,20 CH2C12 / AcOEt 70/30 RMN -B. (300MHZ CDC13) 2,23 (s, 3H, CH3-N) ; 3,18 (dl, 2H, N- CH2-CH=CH-Ph) ; 6,31 (td, J= 16; 6,5 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ;
6,54 (d, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 3,49 (s, 2H, Ph-CH2- N) ; 3,80 (s, 3H, Ph-0-CH3) ; 6,86 et 7, 25 AA'BB' ; 7,31 (tl, 2H, H meta) ; 7,38 (dl, 2H, H ortho) ; 7,24 (masqué 1H, H para) . Stade b) : -hydroxy-N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) - benzèneméthanamine
A une solution de produit préparé au stade précédent (1 g, 3,74 mmol) dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % et chauffe au reflux pendant 5 heures et 30 minutes. Après evaporation sous pression réduite en entraînant l'eau avec de l'acétate d' éthyle, on obtient un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 95/5 pour obtenir 660 mg de produit attendu. Rf 0,46 CH2Cl2/MeOH 95/5. Préparations 2 et 3 : 4- [cis- [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl- benzèneméthanamine
Stade a) : 4- [cis- [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -benzaldéhyde (P2) A une suspension de NaH (1,723 g) dans le DMF (150 ml), on ajoute une solution de 4 -hydroxybenzaldéhyde (4,59 g, 0,0376 mol) dans 80 ml de DMF et agite 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 20 g de 4-méthyl-
benzènesulfonate de [cis- [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] méthyle] et chauffe une nuit à 90 °C. Après être revenu à température ambiante, on verse sur 500 ml d'eau et extrait avec 4 fois 300 ml de dichlorométhane, lave les phases organiques avec de l'eau saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgS04, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on reprend avec 40 ml d'éther. On observe la cristallisation. Les cristaux sont essorés, rincés et lavés avec 4 fois 20 ml d'éther. On obtient 14,48 g de produit attendu (ainsi que 5,84 g de produit récupéré dans les liqueurs-mères) . Rf 0,18 CH2Cl2/MeOH 98/2.
RMN 300 MHz CDC13
3,35 (dd) et 3,77 (dd) 2H , 3,80 (dd) et 3,91 (dd) 2H : 0-CH2- CH-CH2-0; 4,41 (m, IH O-CH2-CH-CH2-O) ; 4,45 et 4,55 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,42 et 7,85 (AA'BB') 9,90 (s, IH, CHO) ; 7,03 (dl, 2H, H4 et H5) ; 7,29 (dd, IH, Hb) ; 7,49 (d, IH, Ha) ; 7,61 (d, IH, Hc) ; 7,70 (s, IH, H2 ) . Stade b) : 4- [cis- [2- (2,4-diσhlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylπiéthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-benzène- méthana ine ( amino-réduction) (P3)
A une solution du produit P2 préparé au stade précédent (5,70 g ; 0,0131 mol) dans le methanol (170 ml), on ajoute le chlorhydrate de méthylamine ( 8,833 g, 0,131 mol) et du NaBH3CN (1,654 g, 0,026 mol) et agite 19 heures. On évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec et reprend avec un mélange eau/CH2Cl2/NaOH 2N (50 ml/20 ml/70 ml) , reextrait la phase aqueuse avec 70 ml de dichlorométhane, lave avec de l'eau saturée en NaCl, sèche sur MgS04, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir 6,1 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CHCl2/MeOH 95/5 puis CH2Cl2/MeOH 87/13 auquel on a ajouté 1 % de TEA. On obtient 4,2 g de produit pur attendu. Rf 0,46 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN (300 MHz, CDC13)
2,44 (s, 3H, N-CH3) ; 3,33 (dd) et 3,76 (dd) 2H , 3,73 (dd) et 3,88 (dd) 2H : : 0-CH2-CΗ-CH2-0; 4 ,35 '""(m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 3,68 (s, 2H, N-CH2-Cq) ; 4,45 (AB, 2H) ; 6,78 et 7, 23
(AA'BB1) ; 7,46 (d, IH, Ha) ; 7,26 (dd, IH, Hb) ; 7,58 (d, IH, Hc) ; 7,50 (s, IH, H2 ) . 6,98 (d, 2H, H4 et H5). Préparation 4 : 3-[4-[(2-méthoxyéthoxy)méthoxy] phényl] -2 (E) - propènal Stade a) Protection : 4- [ (2-méthoxyéthoxy)méthoxy] - benzaldéhyde
A une solution de 4-hydroxybenzaldehyde (24,4 g, 0,2 mol) dans 500 ml 1 'acétonitrile , on ajoute la diisopro- pylamine (70 ml, 0,4 mol) et refroidit à environ 9°C. On ajoute ensuite le chlorure de MEM (40,30 ml, 0,4 mol en 30 minutes, laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure et évapore le milieu réactionnel sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu que l'on reprend avec 500 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 500 ml) puis avec de la soude aqueuse IN (2 x 500 ml) et enfin avec de l'eau saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur MgS0 , filtrée et amenée à sec. On obtient 41,322 g de produit attendu (huile). Rf 0,32 Cyclohexane / acétate d' éthyle 70/30.
RMN 300 MHz CDC13
3,38 (s, 3H, CH3-0-(CH2)2-0-CH2-0) ; 3,57 (m) et 3,89 (m) 4H CH3-0-(CH2)2-0-CH2-0) ; 5,36 (s, 2H, CH3-0- (CH2) 2-0-CH2-0) ) ; 7,18 et 7,85 (AA'BB'); 4,92 (s, IH, CHO) . Stade b) ittig : 3- [4- [ (2-méthoxyéthoxy)methoxy]phényl] - 2 (E) -propènoate d' éthyle
A une solution constituée de (diéthoxyphosphinyl) - acétate d' éthyle (15,8 ml, 0,0786 mol), et de LiBr à 99% (6,895g, 0,0786 mol) dans 100 ml de THF, on ajoute 11 ml de TEA, agite pendant 10 minutes puis ajoute le dérivé préparé plus haut (15 g, 0,0714 mol) dans le THF (55 ml). On agite 12 heures, filtre afin d'éliminer le sel de TEA puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on reprend avec du dichlorométhane (200 ml) . On lave avec de l'acide chlorhydrique puis avec une solution aqueuse de
NaCl saturée. La phase organique est séchée sur MgSÛ4, filtrée et amenée à sec pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange
AcOEt/Cyclohexane 30/70. On obtient 13,02 g du produit attendu purifié. Rf 0,43 Cyclohexane/acétate d' éthyle 70/30. RMN 300 MHz CDC13
1,33 (t, 3H, CH3-CH2-0) ; 4,25 (q, 2H, CH3-CH2-0) ; 3,37 (s, 3H, CH3-0-(CH2)2-0-CH2-0) ; 3,55 (m) et 3,82 (m, 4H, CH3-0-
(CH2)2-0-CH2-0) ; 5,30 (s, 2H, CH3-0- (CH2) 2-0-CH2-0) ) ; 6,32 (d, IH) , 7,64 (d, IH) : Ph-CH=CH-CO ; 7,05 et 7,47 AA'BB'. Stade c) réduction : 3- [4- [ (2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl] - 2 (E) -propèn-1-ol A une solution du dérivé préparé au stade précédent
(10 g, 0,0357 mol) dans 100 ml de dichlorométhane refroidit à -60°C, on ajoute le DIBAL (65 ml à IM dans le dichlorométhane puis 6,5 ml à 1,5 mol dans le toluène) et agite 1 heure à -60°C. On laisse ensuite la température revenir à -10°C après avoir ajouté 40 ml d'acétate d' éthyle et verse le milieu réactionnel sur une solution IM de tartrate de potassium et de sodium (750 ml) . On ajoute 550 ml de dichlorométhane, lave, sèche et amène à sec pour obtenir 8,734 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/methanol 98/2. On obtient 8,287 g du produit attendu purifié. Rf 0,14 Cyclohexane/acétate d' éthyle 70/30. RMN 300 MHz CDC13 1,41 (tl, IH, HO-CH2-CH=CH-Ph) ; 4,30 (1, 2H, H0-CH2-CH=CH- Ph) ; 6,25 (td, IH, J = 6, 16 Hz, HO-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,56 (dl, IH, J=16 Hz, HO-CH2-CH=CH-Ph) ; 3,37 (s, 3H, CH3-0- (CH2) 2-0- CH2-0) ; 3,56 (m) et 3,82 (m) 4H CH3-0- (CH2) 2-0-CH2-0; 5,27 (si, 2H, CH3-0- (CH2)2-0-CH2-0) ; 7,01 et 7,32 AA'BB'. Stade d) Oxydation : 3- [4- [ (2-méthoxyéthoxy)méthoxy]phényl] - 2 (E) -propènal
On agite pendant une nuit le mélange constitué de (I) (8 g, 0,034 mol) et de Mn02 (28,9 g, 0,34 mol) dans le dichlorométhane 80 ml, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 7,668 g d'une huile corres- pondant au produit attendu. Rf 0,38 Cyclohexane/acétate d' éthyle 60/40.
Préparation 5 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (ÎK- imidazol-1- lméthyl) -l,3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthy1-1-
naphtalèneméthanamine
Stade a) Couplage : cis-4- [ [2- (2,4-diσhlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -1- naphtalènecarboxaldéhyde On ajoute à température ambiante du 4-hydroxy-l- naphtalènecarboxaldéhyde (860 mg, 5 mmol) à 260 mg d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile de vaseline dans 20 cm3 de DMF, puis on ajoute 2,41 g de 4-méthyl-benzènesulfonate de [cis- [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3- dioxolan-4-yl] méthyle] et agite 6 heures à 60°C puis 12 heures à température ambiante. On verse le milieu reactionnel sur de l'eau glacée, extrait au dichlorométhane, lave avec de la soude 2N puis avec une solution saturée de NaCl, sèche, filtre puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un produit brut que l'on purifie par recristallisation dans le cyclohexane. On obtient 1,58 g de produit attendu. F=160°C. Rf 0,15 Cyclohexane/acétate d' éthyle 5/5. RMN CDC13 300 MHz 3,49 (dd, IH) et 3,94 (dd, IH) , 3,92 (dd) et 4,01 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,59 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 4,46 et 4,55 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,80 (d, IH, H10) ; 7,93 (d, IH, H9 ) ; 9,30 (d) et 8,19 (dl) 2H H3 et H6 ; 7,57 (td) et 7,70 (td) 2H H4 et H5 ; 9,31 ; 7,50 (d, IH, Ha) ; 7,63 (d, IH, Hc) ; 7,31 (dd, IH, Hb) ; 7,00 (si, 2H, H'4 et H'5) ; 7,59 (si, IH, H'2) ; 10,20 (s, IH, CHO) . Les H' correspondent aux hydrogènes de l'imidazole.
Stade b) Formation de l'aminé : σis-4- [ [2- (2,4-dichloro- phényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] méthoxy] -N-méthyl-1-naphtalèneméthanamine A une solution d'aldéhyde préparé au stade précédent (960 mg, 2 mmol) dans 20 cm3 de methanol et 8 cm3 de dichlorométhane, on ajoute le chlorhydrate de éthylamine (1,33 g, 20 immoles) puis du cyanoborohydrure de sodium (124 mg, 2 mmoles) et agite 12 heures à température ambiante. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 9/1. On obtient en plusieurs fractions 240 mg de produit atendu, 150 mg de produit attendu partiellement
salifié et 90 mg d'un mélange des deux. Rf 0,20 CH2Cl2/MeOH 90/10.
RMN CDC13 300 MHz
3,12 (m, 2H) et 3,80 (m, 2H) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,40 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 4,34 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 4,41 (AB, 2H,
N-CH2-Cq) ; 2,70 (s, 3H, N-CH3) ; 7,46 (d, IH, Ha) ; 7,28 (dd, IH, Hb) ; 7,57 (d, IH, Hc) ; 6,68 (si, IH) ; 6,82 (si, IH) ; 7,20 (si, IH) : H de l'midazole ; 7,54 (d, IH) , 6,27 (d, IH) H10 et H9 ; 8,13 (d) et 7,50 (masqué) et 7,64 (tl) et 7,99 (d) 4H : H3 , H4, H5 et H6.
Exemple 1 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- yl éthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl- 2 (E) -propenyl) -benzèneméthanamine
A une suspension constituée de 4-méthyl-benzènesulfonate de [cis- [2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthyle] (180 mg, 0,372 mmol) (préparé selon J. Med Chem. (1979) Vol 22, n° 8 1003-1008), de Pi (104 mg, 0,410 mmol), de chlorure de tribenzylammonium (TEBAC) (10,4 mg) , d' isobutylméthylcétone (MIBUC) (1,8 ml) et de carbonate de potassium (52 mg) , on ajoute 1 goutte d'eau et chauffe à 80-90°C pendant 1 heure 15 puis 5 heures au reflux. On ajoute encore du 4-méthyl-benzènesulfonate de [cis- [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3- dioxolan-4-yl]méthyle] (78 mg, 0,161 mmol) et maintient le reflux pendant 2 heures 30 minutes puis on ajoute enfin une pointe de spatule de TEBAC et carbonate de potassium et maintien 13 heures 30 minutes au reflux. Après evaporation du milieu reactionnel, on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 98/2. On obtient deux
fractions de 56 mg et 57 mg qui sont repurifiées pour obtenir 53 mg de produit attendu. Rf=0,40 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN H (300MHz CDCl3) 2,23 (s, 3H, CH3-N) ; 3,19 (dl, 2H, N- CH-CH=CH-) ; 6,31 (td, IH, J= 7 , 16 Hz, N-CH2-CH=CH- ) ; 6,54
(dl, IH, J= 16 Hz, N-CH2-CH=CH-) ; 3,33 (dd) et 3,75 (m) 2H , 3,75 (m) et 3,89 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0; 4,36 (m, IH, 0-CH2- CH-CH2-0) ; 7,26 (m, IH, Hb) ; 3,51 (si, 2H, N-CH2-Cq) 4,40 et 4,51 (AB, 2H, Ph-CH2-N) ; 6,78 et 7,25 (AA'BB', O-Ph) ; 6,99
(dl, 2H, H4 et H5) ; 7,52 (si, IH, H2 ) ; 7,58 (d, IH, Hc) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,39 (dl, 2H) , 7,32 (dl, 2H) , 7,26
(masqué) : H aromatiques.
Exemple 2 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) - propenyl) -4-σhloro-benzèneméthanamine
On mélange pendant une heure à température ambiante sous atmosphère d'azote 2 cm3 d'eau, 42 mg de TPPTS (sel de sodium du tris (3-sulfonatophényl)phosphine tétrahydraté, STREM CHEMICAL) et 18 mg d'acétate de palladium II puis ajoute une solution du dérivé aminé P3_ (312 mg, 0,7 mmole) et d'acétate de para-chloro- (E) -cinnamyle (105 mg, 0,5 mmole dans 1 'acétonitrile (2 cm3 ) . On agite 1 heure 30 minutes à 50°C, laisse revenir à température ambiante, ajoute de l'eau et extrait plusieurs fois au dichlorométhane, sèche sur MgS04, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir le produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 90/10. On obtient 154 mg de produit purifié attendu. Rf 0,15 CH2Cl2/MeOH 9/1. RMN XH (300MHz CDC13) 2,32 (si, 3H, CH3-N) ; 3,30 (m, 2H,
N-CH2-CH=CH- ) ; 6,32 (dt, 1H, J = 16 et 7Hz, N-CH2-CH=CH-) ; 6,52 (d, IH, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-) ; 3, 30 "(m) èt 3,75 (m) 2H , 3,75 (m) et 3,89 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0; 4,36 (m, IH,
O-CH2-CH-CH2-O) ; 3,64 (si, 2H, Cq-CH2-N) ; 6,81 et 7,31 (AA'BB', Ph-O) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,25 (masqué, IH, Hb) ; 7,60 (d, IH, Hc) ; 7,31 (AA'BB', Ph) ; 7,53 (si, H, H2) ; 6,92 (dl, 2H, H4 et H5) .
Exemple 3 : cis-4- [3- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] -1 (E) -propenyl] -phénol
A une solution de P3 (1,225 g, 0,0027 mol) dans le methanol (40 ml) on ajoute P4 (1,232 g, 0,0052 mol), ajuste le pH à 6-7 par ajout de 100 μl d'acide acétique puis le NaBH3CN à 95 % (373 mg, 0,00564 mol). Après 24 heures de réaction, on évapore sous pression réduite, et reprend le résidu obtenu avec le dichlorométhane (60 ml), lave, sèche et évapore à nouveau sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/Méthanol 95/5. On obtient 1,097 g du produit attendu purifié. Rf 0,47 dichlorométhane/Méthanol 93/7. RMN 300 MHz DMSO
2,45 (s, 3H, N-CH3) ; 3,23 (s, 3H, CH3-O- (CH2) 2-0-CH2-0) ; 3,47 (m, 2H) et 3,73 (m, 2H) : CH3-0- (CH2) 2-0-CH2-0 ; 5,25 (s, 2H, CH3-0-(CH2)2-0-CH2-0) ; 3,54 (dl, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,22 (td, IH, J = 7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,66 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 3,94 (1, 2H, Ph-CH2-N) ; 3,69 (m) et 3,90 (dd) 2H, 3,68 à 3,84 (m, 2H) : 0-CH2-CH-CH2-0; 4,38 (m, IH, 0-CH2-CH-eH2-0) ; 4,54 (s, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,94 et 7,38 AA'BB', 7,01 et 7,42 AA'BB' : Ph-0 ; 6,83 (si) et 7,00 (m)
2H H4 et H5 ; 7 , 51 ( si , IH, H2 ) ; 7 , 63 (d, IH, Ha) ; 7 , 57 (d, IH, Hc) ; 7 , 42 (m, IH, Hb) .
Stade b) Déprotection : cis-4- [3- [[ [4- [ [2- (2,4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- lméthyl) -1, 3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]methylamxno] -1 (E) -propenyl] -phénol On agite pendant 3 heures à 0°C le mélange constitué de (I) (1,028 g, 1,5 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane et 20 ml de TFA (acide trifluoroacétique) , puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu qui est repris dans du dichlorométhane (60 ml) . La phase organique est lavée, séchée et évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/ éthanol 93/7. On obtient 425 mg du produit attendu purifié. Rf 0,16 dichlorométhane/Méthanol 93/7. RMN 300 MHz CDCl3
2,38 (s, 3H, N-CH3) ; 3,69 (1, 2H, N-CH2-Ph) ; 3,42 (dd) et 3,69 (masqué) 2H, 3,28 (masqué) et 3,75 (dd) 2H : 0-CH2-CH- CH2-0 ; 4,35 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 3,30 (m, 2H, N-CH2- CH=CH-Ph) ; 5,90 (td, IH, J = 7,5 ; 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,40 (d, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 4,52 et 4,43 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,76 et 7,26 (AA'BB'), 6,80 et 7,09 (AA'BB') 8H ; 7,63 (si, IH, H2) ; 7,64 (d, IH, Hc) ; 7,49 (d, IH, Ha) ; 7,29 (masqué Hb) ; 7,03 (m, 2H, H4 et H5) . Exemple 4 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] éthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) - propenyl) -benzèneméthanamine
Stade a) Phosphorylation : Phosphate de [cis-4- [3- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -l,3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] -1 (E) -propenyl]phényle] et de bis(phénylméthyl)
A une solution de (I) (400 mg, 0,689 mmol) dans le dichlorométhane (12 ml) refroidie à -5 °C, on ajoute 665 μl de CCI4, 17 mg de DMAP, 480 μl de diisopropylethylamine puis goutte à goutte du dibenzylphosphite (460 μl, 2,08 mmol). On agite 3 heures à 0°C puis lave le milieu reactionnel avec 30 ml de NaH2Pθ4 (IM) puis 10 ml de solution aqueuse saturée
en NaCl . Les phases organiques sont ensuite séchées puis évaporées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par filtration sur silice en éluant avec le mélange dichlorométhane/MeOH 95/5. On obtient 234 mg de produit attendu. Rf 0,42 dichlorométhane/methanol 93/7.
Stade b) Déprotection : Phosphate de mono[cis-4- [3- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxan-4- yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] -1 (E) -propenyl] phényle] (sel de trifluoroacétate)
On agite pendant 5 heures à température ambiante le mélange constitué de (I) (234 mg) dans 5 ml de dichlorométhane et 5 ml de TFA (acide trifluoroacétique) , puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec que l'on purifie par HPLC sur Kromasil C18 10 μ en éluant avec le mélange acétonitrile/eau 40/60 (+ 0,03 % de TFA). On obtient 119 mg du produit attendu purifié. Rf 3,24 acétonitrile/eau 40/60. RMN 300 MHz DMSO 2,65 (s, 3H, N-CH3) ; 4,28 (si, 2H, N-CH2-Ph) ; 3,85 (dl, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,29 (td, IH, J = 6,5 ; 16 Hz, N-CH2-CH=CH- Ph) ; 6,80 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 4,76 et 4,83 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 9,00 (si, IH, H2 ) ; 3,68 (dd) et 3,43 (dd) 2H, 3,71 (dd) et 3,87 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,41 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 6,96 et 7,46 AA'BB', 7,18 et 7,49
AA'BB' (8H) ; 7,54 (m, 3H, Hb, H4 et H5 ) ; 7,65 (d, IH, Hc) ; 7,74 (d, IH, Ha) ; 9,97 (si, IH mobiles)
Exemple 6 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl- 2 (E) -propenyl) -1-naphtalèneméthanamine
(tl, IH, J = 7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,58 (dl, IH J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 4,45 et 4,54 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 3,92 (si, 2H, N-CH2-Ph) ; 3,54 (dd) et 3,96 (dd) 2H, 3,88 (dd) et 3,98 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,54 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0 ; 8,18 (dl, IH) et 8,23 (dl, IH) : H3 et H6 ; 7,49 (d, IH, Ha) ; 7,60 (d, IH, Hc) ; 6,65 (dl, IH, H10) ; 7,37 (m, IH, H9) ; 7,00 (si, 2H) , 7,16 à 7,58 (m, 9H) : Hb, H2 ' , H4 ' , H5', H3, H6, H du phényle. Exemple 7 : cis-4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N- [3- [4- (2-hydroxy- ethoxy)phényl] -2 (E) -propenyl] -N-méthyl-benzèneméthanamine
On agite une nuit à 80°C le mélange constitué du phénol préparé à l'exemple 3 (89 mg, 0,15 mmol), de K2C03 (23 mg, 0,16 mmol) et de 1, 3-dioxolan-2-one (68 mg, 0,77 mmol) dans 2 ml de DMF, puis dilue le mélange reactionnel avec 10 ml d'acétate d' éthyle. Après lavage et séchage, on évapore sous pression réduite pour obtenir 110 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 93/7. On obtient 32 mg de produit pur attendu. Rf 0,30 CH2Cl /MeOH 93 , 00/7, 00 P'*: 3,33 (dd) et 3,76 (m) 2H , 3,75 (m) et 3,84 (dd) 2H : 0-CH2-
CH-CH2-0 ; 4,37 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 3,97 (m, 2H) , 4,07
(m, 2H) : 0-(CH2)2-0 ; 4,41 et 4,52 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,97
(m, 2H, H4 et H5) ; 3,24 (si, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,20 (td, IH J = 16 et 7 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,51 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 2,28 (si, 3H, N-CH3) ; 3,57 (si, 2H, Ph-CH2- N) ; 6,79 et 7,28 (AA'BB'), 6,87 et 7,33 (AA'BB') : 8H ; 7,26
(masqué, IH, Hb) ; 7,59 (d, IH, Hc) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,51
(si, IH, H2) . Exemple 8 : Trifluoroacétate de cis-N- (2-aminoéthyl) -4- [ [2-
(2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1,3-dioxolan- 4-yl] éthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -benzèneméthanamine
Stade a) cis- [2-[ [ [4-[ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol- 1-yl éthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl] amino] éthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle (P6)
A une solution de P2 (1 g, 2,30 mmol) dans le MeOH (30 ml) on ajoute la N-Boc-éthylènediamine (400 μl) , ajuste le pH à environ 6 en ajoutant de l'acide acétique (200 μl) puis au bout de 15 minutes, on ajoute le NaBH3CN (227 mg) et agite 18 heures à température ambiante. Le milieu reactionnel est ensuite filtré, et amené à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée sous pression réduite pour obtenir 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH (9/1) . On obtient 875 mg de produit attendu. Rf 0,16 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN CDCI3 300 MHz
1,43 (s, 9H, 0-C(CH3)3) ; 3,42 (dd) et 3,66 (dd) 2H, 3,78 (dd) et 3,89 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,37 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2- 0) ; 3,00 (m, IH, Ph-CH2-NH-CH2-CH-NH) ; 3,00 (tl, 2H) ; 3,94
( si , 2H , Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 3 , 35 (m, 2H , Ph-CH2-NH-CH2- CH2-NHCO) ; 5 , 42 ( tl , IH, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 4 , 41 et 4 , 48 (AB , 2H , N-CH2-Cq) ; 6 , 80 et 7 , 35 (AA ' BB ' 4H , O-Ph) ; 7 , 28 (m, IH, Hb) ; 7 , 47 (d, IH, Ha ) ; 7 , 58 ( d, lHc ) ; 7 , 46 (masqué , IH, H2 ) ; 6 , 93 ( si , 2H, H4 et H5 )
Stade b) cis- [2- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol- 1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] phényl]méthyl] (3- phényl-2 (E) -propenyl) amino] éthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle A un mélange constitué de (I) (287 mg, 0,498 mmol) et de trans-cinnamaldehyde (69,2 μl) dans le methanol (6 ml) on ajoute après 15 minutes, en maintenant un pH de l'ordre de 6, le NaBH3CN (54 mg) et laisse réagir pendant 1 heure 10 minutes sous agitation. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 95/5 pour obtenir 135 mg de produit attendu. Rf 0,49 CH2Cl2/MeOH 95/5. RMN CDC13 300 MHz 1,43 (s, 9H, O-C (CH3)3) ; 2,62 (tl, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2- NHCO) ; 3,24 (tl, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 4,99 (si, IH, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 3,34 (dd) et 3,76 (dd) 2H , 3,75 (dd) et 3,90 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,37 (m, IH, 0-CH2-CH- CH2-0) ; 4,41 et 4,53 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 3,60 (si, 2H, Ph- CH2-N) ; 3,27 (masqué, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,27 (td, IH, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,52 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2- CH=CH-Ph) ; 6,79 et 7,25 (AA'BB' 4H, Ph-O) ; 6,99 (m, 2H, H4 et H5) ; 7,58 (m, IH, Hc) ; 7,52 (si, IH, H2) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,26 (m, IH, Hb) ; 7,20 à 7,40 (m, 5H Ph) Stade c) Trifluoroacétate de cis-N- (2-aminoéthyl) -4- [ [2- (2,4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -l,3-dioxolan-4- yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -benzèneméthanamine
A une solution de (I) (130 mg, 0,178 mmol) dans le dichlorométhane (1,4 ml), on ajoute à 0 - 5°C, l'acide trifluoroacétique (3,4 ml) agite 20 minutes à cette température puis laisse évoluer à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore sous pression réduite, reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave, sèche et amèrie-'à sec pour obtenir 115 mg de produit brut que l'on purifie par HPCL
sur Kramasil C18 en éluant avec le mélange acétonitrile/eau 60/40 auquel on a ajouté 0,03 % de TFA. On obtient 79 mg de produit pur attendu. Rf 3,68 acétonitrile/eau 60/40 auquel + 0,03 % de TFA RMN CDC13 300 MHz
4,57 et 4,67 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 4,00 (1, 2H, N-CH2-CH=CH- Ph) ; 6,39 (1, IH, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,85 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 7,33 (masqué, IH, Hb) ; 7,50 (d, IH, Ha) ; 7,66 (dd, IH, Hc) ; 6,76 et 7,37 (AA'BB' 4H, Ph- 0) ; 3,88 (m) et 3,50 (m) et 3,47 (m) 4H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,40 (si, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 3,41 (1) et 3,62 (1) 4H : N- (CH2)2-NH2 ; 4,19 (1, 2H, N-CH2-Ph) ; 8,66 (s, IH, H2 ) ; 7,19, (si) et 7,37 (si) 2H : H4 et H5 ; 7,45 (m, 2H) et 7,36 (m, 3H) : H du phényle. Exemple 9 : cis-N- (2-aminoéthyl) -N- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) - propenyl] -4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -benzèneméthanamine
Stade a) cis- [2- [ [ [ [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -4- [ [2- (2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-ylméthyl)-l,3-dioxolan- 4-yl]méthoxy]phényl]méthyl] amino] éthyl] -carbamate de 1,1- diméthyléthyle
On agite à température ambiante pendant 1 heure le mélange constitué d'acétate de palladium (II) (7 mg) et de Tris (3-Sulfonatophényl) phosphine tétrahydrate de sodium (tppts, Strem Chemical) (52,6 mg) dans de l'eau déminéralisée (2 ml), puis ajoute une solution de Para-chloro- (E) -cinnamyl acétate (130 mg, 0,617 mol) et de P6 (500 mg) dans l'acétonitrile (2 ml) . On agite 2 heurs'' £à",i'"50°C puis évapore 1 ' acétonitrile et extrait la phase aqueuse restante avec du
dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un extrait sec ((650 mg) que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CHCl2/MeOH (95/5) puis (98/2) . On obtient 134 mg de produit attendu. Rf 0,63 CH2Cl2/MeOH (90/10) . RMN (CDC13) 300 MHz
1,43 (s, 9H, OC(CH3)3) ; 2,62 (si, 2H, N-CH2-CH2-NH) ; 3,24 (1, 2H, N-CH2-CH2-NH) ; 3,26 (m, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,23 (td, IH, J= 6,5 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,47 (dl, IH, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 3,31 (dd) et 3,74 (dd) 2H , 3,74 (dd) et 3,89 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,36 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 4,41 et 4,52 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 3,60 (si, 2H, Ph-CH2-N) ; 4,97 (si, IH, H mobile) ; 6,78 et 7,24 (AA'BB', 4H, Ph-O) ; 7,29 (m, 4H, H du phényle) ; 7,27 (m, IH, Hb) ; 7,59 (d, IH, Hc) ; 7,47 (d, 1, Ha) ; 6 , 99 (m, 2H, H4 et H5) ; 7,52 (si, IH, H2) .
Stade b) Déprotection : cis-N- (2-aminoéthyl) -N- [3- (4- chlorophényl) -2 (E) -propenyl] -4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] éthoxy] - benzèneméthanamine
A une solution du dérivé préparé au stade précédent (130 mg, 0,178 mmol) dans le dichlorométhane (1,4 ml) on ajoute, à 0°C - 5°C, de l'acide trifluoroacétique (3,4 ml), agite 20 minutes à cette température puis laisse le milieu évoluer à la température ambiante pendant 2 heures . Après evaporation sous pression réduite, on reprend dans du dichlorométhane, lave avec de la soude 2N puis avec une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée, filtrée et amenée à sec. On obtient 108 mg de produit attendu. Rf 0,09 CH2Cl2/MeOH (85/15). RMN (CDCI3) 300 MHz
2,78 (m, 2H, N-CH2-CH2-N) ; 2,54 (m, 2H, N-CH2-CH2-N) ; 3,39 (dd) et 3,60 (dd) 2H, 3,76 (dd) et 3,87 (dd) 2H : 0-CH2-CH- CH2-0 ; 4,37 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 4,39 et 4,50 (AB, 2H,
N-CH2-Cq) ; 3,27 (d, 2H, N-CH2-CH=CH-P ) ; 6,26 (td, IH J = 7 , 16 Hz; NH_H2-CH=CH-Ph) ; 6,48 (dl, IH, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH- Ph) ; 3,57 (si, 2H, Ph-CH2-N) ; 6,77 et 7,23 (AA'BB', 4H, Ph-
O) ; 6,96 (m, 2H, H4 et H5) ; 7,29 (m, 4H, H du phényle) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,43 (si, IH, H2) ; 7,60 (d, IH, Hc) ; 7,27 (m, 1, Hb) .
Exemple 10 : cis-2- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (1H- imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phénylJméthyl] (3-phényl-2 (E) -propenyl) amino] -éthanol
On mélange P2 (1 g, 2,30 mmol) et de 1 ' éthanolaminé (153 μl) dans 30 ml de methanol, ajoute de l'acide acétique (200 μl) en ajustant le pH à 5,5 puis après 15 minutes le NaBH3CN (174 mg) . Après 1 heure 30 minutes d'agitation, on évapore sous pression réduite, reprend le résidu avec du dichlorométhane, lave la phase organique, sèche et amène à sec pour obtenir 1,31 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange
CH2Cl2/MeOH/eau 90/10/0,01. On obtient 818 mg de produit attendu. Rf 0,09 CH2Cl2/MeOH (85/15).
3,07 (si, 2H, N-CH2-CH2-0) ; 3,81 (m, 2H, N-CH2-CH2-0) ; 3,39 (dd) et 3,53 (dd) 2H et 3,83 (m, 2H) : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,38 (m, IH, 0-CH2-CH-CH2-0) ; 4,09 (si, 2H, Ph-CH2-N) ; 4,41 et 4,50 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6,79 et 7,41 (AA'BB' 4H, Ph-O) ; 6,92 (si) et 6,97 (si, 2H, H4 et H5 ) ; 7,54 (si, IH, H2) ; 7,29 (dd, IH, Hb) ; 7,47 (d, IH, Ha) ; 7,62 (d, IH, Hc) ; 6,24 (si, 4H, H mobiles) . Stade b) Cis-2- [ [ [4- [ [2- (2,4-dichlorophényl) -2- (lH-i idazol- 1-ylméthyl) -l,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl] (3- phényl-2 (E) -propenyl) amino] -éthanol
A un mélange constitué de de l'alcool préparé au stade
précédent) (300 mg, 0,627 mmol) et de Trans-cinnamaldehyde (111 μl) dans le methanol (6 ml) on ajoute après 15 minutes, en maintenant un pH de l'ordre de 5,5, le NaBH3CN (59 mg) et laisse réagir pendant 3 heures 45 minutes sous agitation. On évapore ensuite sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2CI2/ MeOH 95/5 pour obtenir 127 mg de produit attendu. Rf 0,78 CH2Cl2/MeOH 90/10. RMN CDC13 300 MHz 3,23 (dl, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,33 (td, IH, J=6,5, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6,55 (dl, IH, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 2,53 (masqué, 2H, N-CH2-CH2-OH) ; 3,49 (1, 2H, N-CH2-CH2-OH) ; 4,38 (m, IH, N-CH2-CH2-OH) ; 3,58 (m) et 3,69 (m) 2H , 3,68 (m) et 3,88 (dd) 2H : 0-CH2-CH-CH2-0 ; 4,38 (m, IH, 0-CH2-CH- CH2-0 ) ; 3,32 (si, 2H, N-CH2-Ph) ; 4,51 et 4,56 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 7,68 (d, IH, Ha) ; 7,58 (dd, IH, Hc) ; 7,46 (m, IH, Hb) ; 6,81 (si) et 7,01 (si) 2H H4 et H5 ; 7,46 (si, IH, H2) ; 6,84 et 7,26 (AA'BB' 4H, Ph-O) ; 7,22 (tl, IH, H en para du phényle) ; 7,32 (tl, 2H, H eta du phényle) ; 7,43 (dl, 2H, H en ortho du phényle) .
De manière similaire aux exemples précédents, on a préparé les produits suivants :
On a préparé des composés renfermant
Produit de l'exemple 1 50 mg
Excipient q.s.p. 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium.
Activité biologique
1) Activité antifongique des composés selon l'invention. On utilise des souris femelles pesant de 18 à 22 g. On leur administre dans la veine de la queue une quantité de Candida albicans 44858 à raison de 106CFU par souris (CFU : unité formant des colonies) . On sépare les souris en 5 lots de 5 souris et on les traite de la façon suivante : Une heure après 1 ' infection groupe 1 : les souris sont traitées avec le produit P 25 mg/kg par voie orale groupe 2 : les souris sont traitées avec le produit P par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg - groupe 3 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25 mg/kg par voie orale) . groupe 4 : les souris sont traitées avec le fluconazole (25 mg/kg par voie intrapéritonéale) . groupe 5 : les souris ne reçoivent aucun traitement antifongique.
Pendant une période de 22 jours, on compte les souris mortes.
2) Concentration minimale inhibitrice (CMI)
Des cellules de Candida albicans sont préparées comme indiqué dan Journal of Antimicrobial chemotherapy 38,
579-587, lavées 3 fois avec une solution 0,1 M de phosphate et utilisées immédiatement pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) .
Les CMI sont déterminés par la modification d'une plaque microtitré selon la méthode standard du Comité National des standards cliniques de laboratoire.
On utilise comme milieu RPMI-1640, 'et de la L-glutamine tamponnée à pH7 avec une solution 0,15 M de MOPS (acide 3- [N-
morpholino] propane sulfonique) . On ajoute les cellules de Candida albicans (1,5 X 103 cellules/ml) dans les puits d'une plaque de 96 puits contenant RPMI-1640 et les dilutions d'agents antifongiques. On fait la lecture des résultats 48 heures après incubation à 35°C et on détermine la CMI ou concentration minimale inhibitrice qui inhibe la croissance des cellules du Candida albicans . Concentration minimale fongicide
Après la lecture à 48 heures des CMI, on secoue les plaques et retire 10 μL d'aliquote des puits que l'on place sur des disques rectangulaires contenant du dextrose agar. Les plaques sont incubées pendant 48 heures à 35°C ; La concentration minimale fongicide et la concentration de l'agent antifongique à laquelle le nombre d'unité formant des colonies est zéro. Conclusion
Les composés selon l'invention décrits aux exemples 1 à 10 présentent une activité à < 100 μg/ml dans le test CMI.
Claims
REVENDICATIONS
1) Les composés de formule ( I )
dans laquelle - X est un atome d'azote ou un groupement CH,
- Ar1 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R , R ou R4
- Ar2 représente un phénylène ou naphtylene non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R5, R6 ou R7
- Ar3 représente un aryle carbocyclique ou hétérocyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux R8, R9 ou R10
A représente un radical (C1-C4) -alkylène ou un radical C(O),
- B représente un radical (C1-C4) -alkylène-CH≈CH- ou un radical (C1-C4) -alkylène-cyclopropylène, les dits radicaux cyclopropylène ou -CH=CH- étant non substitués ou substitués par un radical R2 et/ou R3, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement -S03H ou bien un radical (Cι~C6) -alkyle non substitué ou substitué par un radical tel que défini pour R2
- R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 ou R10 identiques ou différents, représentent fluor, chlore, brome, cyano, mono- bi- ou trihalogeno (Ci-Cs) alkyle, mono- bi- ou trihalogeno (Ci-Cs) - alkyloxy, hydroxy, nitro, carboxyle, formyle, -SO3H, -OS03H, (R O)2P(0)-, (RlxO)2P(0)-0-, amino, (Cι-C8)- alkylamino, di ( (Ci-Cg) alkyl) amino, (C5-C14) -aryl- (Cι-C6) - alkylènamino ou (C5-C14) -arylamino, (Ci-Ce) -alkyle, (C5-C14)- aryle, un hétérocycle éventuellement substitué par oxo, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) alkyle, amino- (d-C6) -alkyle, (Cι-C8)- alkylamino- (Ci-Cε) -alkyle, di- ( (Ci-Ce) alkyl) âmi'rio- (Ci-Ce) - alkyle, hydroxy- (Cι-C6) alkyle, (Cι-C6) -alkyloxy- (Cι-C6) -
alkyle, (Cι-C8) -alkyloxy éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, (C5-C14) -aryl- (Cι-C6) - alkylènoxy, (C5-C14) -aryloxy, hydroxy- (Ci-Cε) alkylènoxy, (CI-CÔ) -alkyloxy- (Ci-Ce) alkylènoxy, amino- (Ci-Cε) -alkylènoxy, (Ci-Ce) -alkylamino- (Ci-Cε) -alkylènoxy, di ( (Cι-C8) -alkyl) amino- (Ci-Ce) -alkylènoxy, méthylènedioxy, (Cι-C6) -alkyloxycarbonyle, (Ci-Ce) -alkylcarbonyle, (C5-C14) aryl- (Ci-Cε) - alkylènecarbonyl, (C5-C14) -aryl-carbonyle, (Cι-C6) -alkyl- aminocarbonyle, (Ci-Cε) alkanoylamino, (Ci-Cε) -alkylsulfonyl- amino, (C5-C14) -arylsulfonylamino, (C5-C14) -aryl- (Ci-Ce) - alkylènesulfonylamino, (Ci-Cε) -alkylaminosulfonyle, (C5-C14) -aryl- (Ci-Cε) -alkylènaminosulfonyl, (Ci-Ce) -alkyl- sulfonyl, (C5-C14) -aryl- (Cι-C8) -alkylènesulfonyle ou (C5-C14) -aryl-sulfonyle, les dits radicaux alkyles, aryles ou hétérocycles étant eux même non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements cités ci-dessus. R11 représente hydrogène, (C1-C10) -alkyl, (C6-C14) -aryle ou (C6-Cι4) -aryl- (Cι-C6) -alkyle, sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables et leurs prodrogues .
2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels A est un groupement -CH2-, B est un groupement -CH-CH=CH- ou -CH-Cyclopropyle- et Ar1 représente un phényle et Ar2 représente un phénylène ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables.
3) Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 à la structure :
6) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles Ar3 est un phényle non susbtitué ou substitué par R8 représentant un radical -Cl, -F, CN, -CF3, -0CF3, -OH, -NH2, (Cι-C6) -alkyloxy, (Ci-Ce) -alkylamino, ou di- (Ci-Cε) -alkylamino ou un hétérocycle choisi parmi :
ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement acceptables.
7) Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent :
- cis-4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) - propenyl) -benzèneméthanamine
- 4- [ [2- (2, 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3- dioxolan-4-yl] méthoxy] -N-méthyl-N- [3- (4-chloro-phényl-2 (E")~- propényl] -1-benzèneméthanamine . (?)
- cis-4- [3-[ [ [4-[ [2-(2,4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1- ylméthyl) -1, 3-dioxan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl]méthylamino] - 1 (E) -propenyl] -phénol
- cis-4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) - benzèneméthanamine
- Phosphate et trifluoroacétate de Cis-4- [3- [ [ [4- [ [2- (2 , 4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxan-4- yl] méthoxy] phényl]méthyl]méthylamino] -1 (E) -propenyl] -phénol - 4- [ [2- (2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3- dioxolan-4-yl]méthoxy] -N-méthyl-N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -1- naphtalèneméthanamine
- cis-4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) - 1, 3-dioxolan-4-yl] éthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -4- chloro-benzèneméthanamine
- Trifluoroacétate de cis-N- (2-aminoéthyl) -4- [ [2- (2 , 4- dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4- yl]méthoxy] -N- (3-phényl-2 (E) -propenyl) -benzèneméthanamine
- cis-N- (2-aminoéthyl) -N- [3- (4-chlorophényl) -2 (E) -propenyl] - 4- [ [2- (2 , 4-dichlorophényl) -2- (lH-imidazol-1-ylméthyl) -1,3- dioxolan-4-yl] méthoxy] -benzèneméthanamine
- cis-2- [ [ [4-[ [2-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l- ylméthyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]méthyl] (3-phényl- 2 (E) -propenyl) amino] -éthanol . 8) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
dans laquelle Y représente un groupe partant après substitution nucleophile tel que mesylate ou tosylate et les autres substituants conservent leur signification précédentes à l'action, en présence d'une base, d'un composé de formule (III) :
HO-Ar^A-N f R1 ) -B-Ar3 ( III )
dans laquelle Ar2, A, R1, B et Ar3 sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant .
9) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) avec un aryle de formule (III') HO-C6H4-CHO, en présence d'une base, le phénylène étant non substitué ou substitué par R5 afin d'obtenir un composé de formule (lia) :
- soit avec un dérivé de formule
OHC-CH=CH-C6H4-R8 ou OHC- (Cyclopropyle) -C6H-R8 suivi d'une réaction de réduction en présence d'un agent de réduction tel que NaBH3CN ou pyridine.BH3 soit avec un composé de formule :
AcO-CH2-CH=CH-C6H4-RB en présence d'un dérivé du palladium afin d'obtenir les composés de formules (IAA) et (IAB) suivantes :
10) Un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule on fait réagir le composé de formule (lia) tel que défini à la revendication 9 avec une a iné de formule R' x- (CH2) 2-NH2, R'1 représentant un groupement F, OH, une a iné ou une alkylamine convenablement protégée, pyrrolidino ou 2-oxo-pyrrolidino ou une dialkylamine afin d'obtenir un composé de formule (Ile) en présence d'un agent réducteur tel que NaBH3CN
que l'on fait réagir avec une aldéhyde conjuguée telle que définie précédemment afin d'obtenir un composé de formule (IAB) :
11) A titre de médicament les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs prodrogues.
12) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs prodrogues pour leur utilisation à titre d'antifongique. 13) Application d'entités chimiques présentant à une extrémité les groupements suivants :
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002587433A JP4434589B2 (ja) | 2001-05-04 | 2002-05-02 | 新規なアゾールまたはトリアゾール誘導体、それらの製造方法およびそれらの殺菌剤としての使用 |
| DE60209708T DE60209708T2 (de) | 2001-05-04 | 2002-05-02 | Azol- oder triazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| US10/477,112 US6946460B2 (en) | 2001-05-04 | 2002-05-02 | Azole or triazole derivatives, method for preparing same and use thereof as fungicides |
| EP02730384A EP1387841B1 (fr) | 2001-05-04 | 2002-05-02 | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR01/05958 | 2001-05-04 | ||
| FR0105958A FR2824325B1 (fr) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2002090354A1 true WO2002090354A1 (fr) | 2002-11-14 |
Family
ID=8862966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2002/001521 WO2002090354A1 (fr) | 2001-05-04 | 2002-05-02 | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6946460B2 (fr) |
| EP (1) | EP1387841B1 (fr) |
| JP (1) | JP4434589B2 (fr) |
| AT (1) | ATE319708T1 (fr) |
| DE (1) | DE60209708T2 (fr) |
| DK (1) | DK1387841T3 (fr) |
| ES (1) | ES2258625T3 (fr) |
| FR (1) | FR2824325B1 (fr) |
| PT (1) | PT1387841E (fr) |
| WO (1) | WO2002090354A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012177986A2 (fr) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vyome Biosciences | Promédicaments antifongiques et antibactériens à base d'un conjugué |
| WO2014195872A1 (fr) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Particules enrobées et compositions les comprenant |
| EP3698793A1 (fr) | 2014-01-29 | 2020-08-26 | Vyome Therapeutics Limited | Bésifloxacine pour traiter l'acné résistante |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5958905B2 (ja) * | 2011-10-20 | 2016-08-02 | 公立大学法人秋田県立大学 | 植物成長調節剤 |
| CN111387185A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-07-10 | 兰州大学 | 一种萘替芬类似物在防治农业植物病害中的用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050298A2 (fr) * | 1980-10-16 | 1982-04-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-(1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-azoles, procédé pour leur préparation et leur application |
| EP0121753A2 (fr) * | 1983-03-10 | 1984-10-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-(1,3-Dioxolan-2-ylméthyl)-azoles, leur sels, leurs procédés de préparation et les préparations pharmaceutiques les contenant |
| WO2000020413A1 (fr) * | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Aventis Pharma S.A. | Nouveaux derives de la 2-[3-phenyl-2-propenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| WO2001074808A1 (fr) * | 2000-04-05 | 2001-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
-
2001
- 2001-05-04 FR FR0105958A patent/FR2824325B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-02 DK DK02730384T patent/DK1387841T3/da active
- 2002-05-02 ES ES02730384T patent/ES2258625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 US US10/477,112 patent/US6946460B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 EP EP02730384A patent/EP1387841B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 PT PT02730384T patent/PT1387841E/pt unknown
- 2002-05-02 WO PCT/FR2002/001521 patent/WO2002090354A1/fr active IP Right Grant
- 2002-05-02 AT AT02730384T patent/ATE319708T1/de active
- 2002-05-02 JP JP2002587433A patent/JP4434589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 DE DE60209708T patent/DE60209708T2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050298A2 (fr) * | 1980-10-16 | 1982-04-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-(1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-azoles, procédé pour leur préparation et leur application |
| EP0121753A2 (fr) * | 1983-03-10 | 1984-10-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-(1,3-Dioxolan-2-ylméthyl)-azoles, leur sels, leurs procédés de préparation et les préparations pharmaceutiques les contenant |
| WO2000020413A1 (fr) * | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Aventis Pharma S.A. | Nouveaux derives de la 2-[3-phenyl-2-propenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| WO2001074808A1 (fr) * | 2000-04-05 | 2001-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012177986A2 (fr) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vyome Biosciences | Promédicaments antifongiques et antibactériens à base d'un conjugué |
| WO2014195872A1 (fr) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Particules enrobées et compositions les comprenant |
| EP3698793A1 (fr) | 2014-01-29 | 2020-08-26 | Vyome Therapeutics Limited | Bésifloxacine pour traiter l'acné résistante |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4434589B2 (ja) | 2010-03-17 |
| US6946460B2 (en) | 2005-09-20 |
| DK1387841T3 (da) | 2006-07-03 |
| DE60209708T2 (de) | 2006-09-21 |
| PT1387841E (pt) | 2006-06-30 |
| FR2824325B1 (fr) | 2003-08-15 |
| JP2004529942A (ja) | 2004-09-30 |
| EP1387841B1 (fr) | 2006-03-08 |
| EP1387841A1 (fr) | 2004-02-11 |
| ATE319708T1 (de) | 2006-03-15 |
| DE60209708D1 (de) | 2006-05-04 |
| US20050043540A1 (en) | 2005-02-24 |
| FR2824325A1 (fr) | 2002-11-08 |
| ES2258625T3 (es) | 2006-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2321323B9 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
| EP3164393B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| LU85826A1 (fr) | Alpha-aminoacides substitues,leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2002090354A1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| EP2331555B1 (fr) | Dérives ferroceniques a activite anticancereuse | |
| EP1257552B1 (fr) | Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l'osteoporose | |
| EP0318392B1 (fr) | Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1387837B1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques | |
| FI105270B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-1H-1-pyrindiini-4,5,6,7-terolien valmistamiseksi | |
| EP1272485A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| EP1409461B1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| EP0992502B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 2-/3-phényl-2-propényl/-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides | |
| FR2582305A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| EP0384812A1 (fr) | Trifluorométhoxy-5 benzimidazolamine-2, procédé pour sa préparation et médicaments la contenant | |
| FR2793796A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazoles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2706464A1 (fr) | Nouveaux dérivés de spirodiaza ou spirooxaaza alkylcyclotriphosphazènes substitués par des méthyl ou diméthyl aziridines, leur préparation et leur utilisation en tant que médicament. | |
| LU86001A1 (fr) | Nouveau compose azolique,sa preparation et son utilisation comme antifongique et fongicide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AU BA BB BG BR BZ CA CN CO CR CU CZ DM DZ EC EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KP KR LC LK LR LT LV MA MG MK MN MX NO NZ OM PH PL RO SG SI SK TN TT UA US UZ VN YU ZA |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2002730384 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2002587433 Country of ref document: JP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2002730384 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 10477112 Country of ref document: US |
|
| WWG | Wipo information: grant in national office |
Ref document number: 2002730384 Country of ref document: EP |