WO2002057257A1 - Derives de cyclo`c!azepane utiles comme inhibiteurs de farnesyltransferase ainsi que leur procede de preparation - Google Patents

Derives de cyclo`c!azepane utiles comme inhibiteurs de farnesyltransferase ainsi que leur procede de preparation Download PDF

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WO2002057257A1
WO2002057257A1 PCT/FR2002/000148 FR0200148W WO02057257A1 WO 2002057257 A1 WO2002057257 A1 WO 2002057257A1 FR 0200148 W FR0200148 W FR 0200148W WO 02057257 A1 WO02057257 A1 WO 02057257A1
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methyl
stage
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PCT/FR2002/000148
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Patrick Casara
Thierry Le Diguarher
Gilbert Dorey
John Hickman
Alain Pierre
Gordon Tucker
Nicolas Guilbaud
Jean-Luc Fauchere
Jean-Claude Ortuno
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Les Laboratoires Servier
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Definitions

  • the present invention relates to new cyclo [c] azepane compounds, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the invention are useful as famesyltransferase inhibitors.
  • FTase catalyzes this transfer from farnesyl pyrophosphate to form a thioether link on the cysteine of the terminal tetrapeptide sequence consensus CAiA 2 X found on the protein substrates, where C denotes cysteine, A ⁇ and A 2 an aliphatic amino acid and X a serine, an alanine or a methionine.
  • GGTase-I uses geranylgeranyl pyrophosphate as a donor substrate to perform a similar transfer, but this time the CAAX consensus sequence ends in leucine or phenylalanine.
  • GGTase-II acts on terminal sequences of types XXCC and XCXC and has alpha and beta subunits different from those of the preceding enzymes.
  • FTase originates from the involvement of the prenylated oncogene Ras in tumor progression (Annu. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827).
  • Ras proteins exist in four major forms, Harvey or H-Ras, N- Ras and Kirsten or K-Ras A and B. These proteins are expressed in a mutated form in at least a quarter of cancers with an even higher incidence for certain histological types of tumors and according to the form of Ras.
  • K-Ras B mutations are found in 80 to 90% of pancreatic carcinomas and 30 to 60% of colon cancers (bit. J. Oncol, 7, 1995, 413-421).
  • these same inhibitors cause the regression of established tumors and block the appearance of new ones during duration of treatment.
  • these products are also active in reducing the growth of human xenografts in mice, with a possible effect of increasing survival, depending on the model.
  • Ras protein mutated is not the only indirect target of these inhibitors in tumor pathology.
  • the study of multiple tumor models has made it possible to note an inhibition of tumor growth independently of the presence of mutated Ras proteins. This effect could be partly linked to a direct antiangiogenic activity and therefore independent of the oncogenic profile of the tumor (Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-1401).
  • This observation reinforces and widens the antitumor use potential of this class of inhibitors and the absence of inhibitory side effects on normal cellular functions is also favorable to the inhibition of FTase in any pathology associated with impaired mechanisms or amplified by one or more farnesylated proteins. This is particularly the case, for example, apart from cancer, restenosis after angioplasty or vascular surgery, and neurofibromatosis type I (Mol Cell Biol, 17, 1997, 862-872).
  • the compounds of the invention have an original structure and have the power to selectively inhibit FTase with respect to GGTases. They will therefore be useful in the treatment of all pathologies associated with intracellular signaling passing through Ras proteins or other farnesylated proteins, and in pathologies associated with amplification of angiogenesis. Thus they will be useful in the treatment of cancer, but also of restenosis after angioplasty or vascular surgery, and neurofibromatosis type I.
  • the present invention relates to the compounds of formula (I):
  • / W represents a group CO or CH 2
  • / X represents a bond or an alkylene group, -CO-, -S (O) n -, * -S (O) n -A 1 -, "-CO-A, -A ⁇ -S (O) n -A ' ⁇ -, and -ArCO-A'i- (in which A and A'i, identical or different, represent an alkylene group and n is 0, 1 or 2), the symbol " * " representing the point of attachment of these groupings in the 7-membered cycle, / Y represents an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group, each of these groups being unsubstituted or substituted by one or more, identical or different, groups R 6 ,
  • Ri and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom or an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group, each of these groups being unsubstituted or substituted by a group R ⁇ ,
  • T represents a group -CH (R 3 ) -, -N (R 3 ) - or * -N (R 3 ) CO- (where R represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl or heteroarylalkyl group , each of these groups being unsubstituted or substituted by one or more, identical or different, groups R 5 ), the symbol " * " representing the point of attachment of this group to the 7-membered ring,
  • V represents a hydrogen atom or an aryl or heteroaryl group, each of these groups being unsubstituted or substituted by one or more group R 5 ,
  • A represents a group [C (R 4 ) (R ' 4 )] P where p is 0, 1, 2, 3 or 4 when T represents a group -CH (R 3 ) - or * -N (R 3 ) CO - or p is 1, 2, 3 or 4 when T represents a group -N (R 3 ) -, and R 4 and R ' 4 , identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, alkynyl group , optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, R 7 or alkyl substituted by a group R 7 (where R 7 represents a group -OR 3 , -N (R 3 ) (R ' 3 ), -S (O) m R 3 , -CON (R 3 ) (R'
  • R 5 represents an optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl or optionally substituted heterocycloalkylalkyl group
  • R 6 represents a halogen atom or an oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, perhaloalkyl, -UR 60 or -A 60 -UR 60 group (in which A 60 represents an alkylene group; U represents a bond, an oxygen atom, or a group - H-, -S (O) m -, -NHCO-, -CONH-, -SO 2 NH- or -NHSO 2 -, m being equal to 0, 1, or 2; and R ⁇ o represents an alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl group),
  • B forms, with the carbon atoms which carry it, an aryl or heteroaryl group, these groups being unsubstituted or substituted by one or more groups, identical or different, chosen from cyano, alkyl, alkoxy, hydroxy or halogen atoms, the aryls and heteroaryls thus defined can be partially hydrogenated,
  • alkyl denotes a linear or branched group containing 1 to 6 carbon atoms
  • alkoxy denotes a linear or branched alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms
  • alkylene designates a linear or branched bivalent group containing 1 to 6 carbon atoms
  • cycloalkyl designates a saturated cyclic group containing 3 to 8 carbon atoms
  • heterocycloalkyl designates a saturated or partially unsaturated cyclic group of 5 to 7 members containing from 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • aryl denotes a phenyl or naphthyl group
  • heteroaryl denotes a mono or bicyclic group, aromatic or containing at least one aromatic ring, of 5 to 11 members, containing from 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur ,
  • aryl, heteroaryl arylalkyl and heteroarylalkyl means that the cyclic part of these groups can be substituted by one or more groups, identical or different, chosen from cyano, alkylcarbonyl, aminocarbonyl (optionally substituted by one or two alkyl groups), or halogen atoms
  • - the term substituted assigned to the expressions, cycloalkyle, heterocycloalkyle, cycloalkylalkyle, and heterocycloalkylalkyle means that the cyclic part of these groups can be substituted by one or more groups, identical or different, chosen from oxo, cyano, alkylcarbonyl, aminocarbonyl (optionally substituted by one or two alkyl groups), or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, niethanesulfonic, camphoric acids, etc.
  • the preferred value for the Ri and R groups is the hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which T represents a group -N (R) - and even more preferably a group -NH-.
  • the preferred groups A are the methylene, ethylene, (4-cyanophenyl) methylene, (4-chlorophenyl) methylene, (4-cyanobenzyl) methylene or (4-chlorobenzyl) methylene group.
  • V represents a heteroaryl group such as, for example, the pyridyl and 1H-imidazolyl groups, these groups being preferably substituted with an optionally substituted alkyl or arylalkyl group, such as, for example, the j-cyanobenzyl group.
  • the preferred NA -T- group of the invention is the [(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] methylamino group.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which B represents a benzene nucleus.
  • An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents a CO group and XY represents a benzyl or benzene group in which the phenyl part is unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from alkyl and atoms halogen, such as for example the methyl-, chloro-, (methyl) (chloro) -, dimethyl- and dichlorobenzyl groups.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents a C ⁇ group and XY represents a benzyl or benzene group in which the phenyl part is unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from alkyl and atoms.
  • halogen such as for example the methyl-, chloro-, (methyl) (chloro) -, dimethyl- and dichlorobenzyl groups.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: (S) 4 ⁇ [5- ( ⁇ [2- (2-methylbenzyl) -3 -oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1H-2-benzazepin-4-yl] amino ⁇ methyl) -H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ benzonitrile, (S) 4 - [(5 - ⁇ [(3-oxo-2-phenyl- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-yl) amino] methyl ⁇ - 1H-imidazol-1 -yl) methyl] benzonitrile, (S) 4 - [(5 - ⁇ [( 2-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-yl) amino] methyl ⁇ -lH- imidazol-1-yl) methyl] benzonitrile, (S) 4 ⁇ [
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material: in which B, R ⁇ and R 2 are as defined in formula (I),
  • R ls R 2 , B, X, Y, N, W and A 2 are defined as above,
  • T ' represents a group - ⁇ (R “ 3 ) - or -N (R" 3 ) CO- where R " 3 is defined as above,
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles, pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention there may be mentioned more particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, transdermal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams , ointments, dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges from 0.05 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Crystals are thus obtained which are directly engaged in the next desulfurization step: 13 g (0.059 mole) of the crystals obtained previously are placed in 140 ml of a solution diluted to 10% of nitric acid in water. 0 ° C 0.1 g of sodium nitrite is added very slowly. There is a strong release of a brown gas and the mixture gradually becomes homogeneous.
  • the reaction medium is then stirred at room temperature for 3 hours then filtered and extracted once with AcOEt.
  • the aqueous phase is then basified with a 5N sodium hydroxide solution, then extracted twice with AcOEt.
  • the organic phase is washed with a saturated NaCl solution, then dried over MgSO 4 . After evaporation under vacuum, the title product is obtained in the form of beige crystals.
  • the 3-pyridine carboxaldehyde (1.9 ml / 0.02 mole) is dissolved in 20 ml of anhydrous THF, then phenyl chlorofomate (2.5 ml / 0.02 moles) is added at 0 ° C. solution in 10 ml of THF and the reaction medium is stirred at this temperature for 1 hour. The formation of a whitish precipitate is observed.
  • the bromozincic obtained above is then transferred to the protected pyridine and the whole is stirred at 0 ° C for 1.5 hours, then the mixture is gradually allowed to return to room temperature and the mixture is allowed to stir for 1.5 hours at this temperature. It is hydrolyzed with a saturated NH 4 C1 solution, extracted with AcOEt, washed with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , then evaporated to dryness. A brown oil is obtained which is purified by chromatography on silica gel (heptane, AcOEt 10%) to obtain the title product.
  • stage A The product obtained in stage A (2 g / 0.0058 mole) is dissolved in 80 ml of decalin, then 0.336 g (0.010 mole) of sulfur is added, and the whole is heated to 140-150 ° C for 24 hours. The reaction medium is filtered and then concentrated. We get an oil brown which is purified by chromatography on silica gel (heptane, AcOEt 10%) to yield the title product.
  • Stage B 2- [tert-Butyl (dimethyl) silyl] -N, N-dimethyl-1H-in ⁇ idazole-1-sulfonamide:
  • stage C The compound obtained in stage C (4 g, 9.5 mmol) is dissolved in 40 ml of THF. A 40 mL AcOH / HO mixture (7: 3) is then added and the whole is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction medium is then hydrolyzed in a mixture of ice and HO, extracted with AcOEt and washed with a saturated NaHCO 3 solution, then with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The residual solid is then triturated in heptane the expected compound is obtained in the form of white crystals 2.57 g, ie a yield of 89%.
  • the derivative obtained in stage E of preparation 21 is dissolved in DMF and 2 molar equivalents of Et 3 N and 1.1 molar equivalent of triphenylmethyl chloride are successively added. The whole is stirred at room temperature 96h.
  • the reaction medium is then hydrolyzed in a ⁇ O mixture with ice, and is extracted with AcOEt. After washing, with a dilute solution of HC1 at IN, then with a saturated NaHCO 3 solution, and finally a saturated NaCl solution, the reaction medium is concentrated to dryness and purified on silica gel (Heptane, AcOEt). 4 - [(1-trityl-1H-imidazol-5-yl) carbonyl] benzonitrile is obtained in the form of a crystalline derivative with a yield of 78%.
  • This derivative is obtained from the compound prepared in the previous step using the method described by I. M. Bell et al. J. Med. Chem. ; 44; 2933-2949 2001, in 2 stages by replacing the benzyl bromide by methyl iodide as an alkylating agent.
  • a purification step on silica gel makes it possible to isolate the 4 - [(l -methyl- l ⁇ -imidazol-5-yl) carbonyl] benzonitrile.
  • This derivative is obtained according to the same process as for preparation 21, using at least stage C 4- (cyanophenyl) acetaldehyde as an alkylating agent in place of p-cyanobenzaldehyde.
  • This derivative is obtained according to the same process as for preparation 22, using the compound obtained in preparation 23.
  • This derivative is obtained according to the same process as in preparation 21, using in stage C 4- (chlorophenyl) benzaldehyde in place of p-cyanobenzaldehyde as an alkylating agent.
  • This derivative is obtained according to the same process as preparation 22, using the compound obtained in preparation 25.
  • PREPARATION 27 2- (4-ChlorophényI) -l- (1H-imidazol-5-yl) ethanone
  • This derivative is obtained according to the same process as preparation 21, using in stage C 4- (chlorophenyl) acetaldehyde in place of p-cyanobenzaldehyde as an alkylating agent.
  • This derivative is obtained according to the same process as preparation 22, described above, using the compound obtained in preparation 27.
  • stage C (2.3 g / 9.81 mmol) in a THF / DMF mixture (15/5 ml).
  • Salification is carried out with fumaric acid to yield the corresponding bis-fumarate.
  • Salification is carried out with fumaric acid to yield the corresponding bis-fumarate.
  • Salification is carried out with hydrochloric acid to yield the corresponding hydrochloride.
  • Benzaldehyde (0.2 ml) is added to a solution of 350 mg of the compound obtained in stage B in methanol (5 ml). The reaction is stirred for 18 hours. Sodium cyanoborohydride is added (1.5 eq) and the reaction is stirred for 12 hours. The middle The reaction is concentrated and then taken up in ethyl acetate (10 ml) and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added (5 ml). The reaction medium is extracted again with twice 5 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness to yield the title product.
  • stage C The residue obtained in stage C is treated directly with a 4N solution of HCl in dioxane for 2 hours.
  • the reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in water (5 ml).
  • the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, then basified with 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and re-extracted with 2 times 10 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to obtain the title product.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (2-methylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (3-methylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (4-methylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (3-chlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (4-chlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (2-chlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (2,3-dichlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (2,4-dichlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth by sorting (2,5-dichlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (3,5-dichlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (3,4-dichlorophenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth by sorting (4-chloro-2- methylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth by sorting (4-fluoro-2- methylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth by sorting (2,4,6- trimethylphenyl) bismuth.
  • Example 37 The procedure is as in Example 37, replacing stage C with stage D 'of Example 2 starting from the compound obtained in stage B of Example 37, replacing triphenylbismuth with tri (3-methylphenyl) bismuth, and replacing in step E the compound obtained in Preparation 2 with the compound obtained in Preparation 16.
  • EXAMPLE 104 4- [2 - ⁇ [2- (3-Chlorophenyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-4-yl] amino ⁇ -2- (l- methyl-1H-imidazol-5-yl) ethyl] benzonitrile
  • KOMPLJE 114 4 - ⁇ [5 - ( ⁇ [(4S) -2- (Cyclohexylmethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-yl] amino ⁇ methyl) -lH-imidazol-l-yl] methyI ⁇ benzonitrile
  • the two enzymes FTase and GGTase-I were purified from rat brains. After grinding and centrifugation, the supernatant is precipitated with ammonium sulphate at 30%> and the corresponding supernatant subjected to another precipitation with ammonium sulphate at 50%.
  • the pellet is then passed over a phenyl agarose column and the fractions collected after elution with sodium chloride are evaluated for their enzymatic content according to the "scintillation proximity assay" method described below.
  • the fractions corresponding to one or other of the two enzymes are then pooled and frozen at -80 ° C until use.
  • the assay of the FTase enzyme activity is carried out in 96-well plates by the radioactive proximity assay scintillation method.
  • the acceptor substrate composed of the carboxyterminal sequence of lamin B (YRASNRSCAIM) coupled with biotin is incubated in the presence of the radiolabelled donor substrate ([HJfarioloyl pyrophosphate), and various concentrations of compounds to be tested in DMSO.
  • the reaction is initiated at 37 ° C. by adding the enzyme FTase for a period of one hour, then stopped with an appropriate buffer containing a suspension of beads impregnated with scintillant.
  • the compounds of the present invention have IC50s of the order of nanomolar with respect to FTase, revealing their character as a powerful inhibitor of this enzyme, and have a significant selectivity with respect to GGTase-I, the IC50 then being only of the order of micromolar.
  • the RAT2 line of rat fibroblasts and a transfectant corresponding to the insertion of the v-H-ras gene were used to test the cell power of the products claimed.
  • the RAT2 cells make it possible to characterize the intrinsic toxicity of the product tested, while the transfected cells which exhibit an altered morphology and a faster growth rate, are used to measure the specific effect sought for the intracellular FTase.
  • the parental and transfected cells are seeded in 96-well plates for cell culture in the presence of medium containing 10% "of serum. Twenty-four hours later, the test products are added to the same medium over a period of four days and the final quantity of cells is estimated indirectly by the 3- (4,5-dimethylthiazol-2 bromide) cell viability method. yl) -2,5-diphenyl
  • a slowdown in the growth of cells transfected with v-H-ras is observed for the compounds of the invention in the nanomolar range.
  • This effect translating the return of the transfected cells to the growth characteristics of the parental line is also accompanied by a reversal of the morphology of the transfectants towards the parental phenotype (spreading and loss of refringence).
  • Several logarithmic units separate this specific effect from the cytotoxic effect observed on RAT2 cells in the micromolar range, the most favorable differential being at least four units for the most active products.
  • the rat fibroblastic cells transfected with v-H-ras and the EJ138 bladder carcinoma cells exhibiting an H-Ras mutation are seeded at high density, then treated twenty-four hours after and for forty-eight hours with different concentrations of test compounds.
  • the cell lysates are deposited on a gel for electrophoresis and the separated proteins are transferred for exploitation in Western blot with an antibody directed against the Ras protein recognizing the prenylated forms or not.
  • the cells are seeded in the presence of serum and various concentrations of test compounds in agar to assess their growth independently of the substrate.
  • the RAT2 cells remain in the state of isolated and viable cells for the duration of the experiment (two weeks).
  • cells transfected with vH-ras form multicellular colonies that can be count and the size of which can be measured by image analysis.
  • the compounds of the invention inhibit the formation of aggregates with an IC50 of the order of 10 nM, without exerting a cytotoxic effect since the majority of the transfected cells treated with concentrations greater than 1TC50 remain in the form of isolated and viable cells as untreated parental RAT2 cells.
  • This test consists in cultivating in a perfectly defined medium and without serum fragments of rat aorta in a three-dimensional collagen gel according to a method described in Lab Invest 1990, 63, 115-122.
  • a vascular arborization is set up from the third day of culture, preceded by a significant emigration of individualized fibroblasts.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle : X représente une liaison ou un groupement alkylène, CO, S(O)n, -S(O)n-A1-, -CO-A1-, -A1-S(O)n-A'1-, ou -A1-CO-A'1- ; Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, non substitués ou substitués ; W représente un groupement CO ou CH2 ; R1 et R2 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, non substitués ou substitués ; T représente un groupement -CH(R3)-, -N(R3)- ou -N(R3)CO- ; V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle non substitués ou substitués ; A2 représente un groupement [C(R4)(R'4)]p ; R5 et R6 sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

DERIVES DE CYCLO* C !AZEPANE UTILES COMME INHIBITEURS DE FARNESYLTRANSFERASE AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention concerne de nouveaux composés cyclo[c]azépane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de famésyltransférase.
De nombreuses protéines subissent des altérations post-traductionnelles qui altèrent leur localisation et leur fonction. En particulier, des modifications de type lipidique permettent l'ancrage dans la membrane plasmique de certaines protéines inactives sous leur forme libre, une étape cruciale pour assurer leur fonction. C'est le cas de la prénylation
(Curr. Opin. Cell Biol, 4, 1992, 1008-1016) qui est catalysée par plusieurs enzymes: la farnésyltransférase (FTase) et les deux géranylgéranyltransférases (GGTase-I et GGTase-ïï) qui accrochent un groupe prényl à 15 (trans rans-famésyï) ou 20 carbones (all-tr<ms,-géranylgéranyl) sur la partie carboxytemrinale des protéines substrats (J Biol Chem., 271, 1996, 5289-5292 ; Curr. Opin. Struct. Biol, 7, 1997, 873-880). La FTase catalyse ce transfert à partir de farnésyl pyrophosphate pour former un lien thioéther sur la cystéine de la séquence tétrapeptidique terminale consensus CAiA2X retrouvée sur les substrats protéines, où C désigne la cystéine, A\ et A2 un acide aminé aliphatique et X une serine, une alanine ou une méthionine. La GGTase-I utilise du géranylgéranyl pyrophosphate comme substrat donneur pour effectuer un transfert similaire, mais cette fois la séquence consensus CAAX se termine par une leucine ou une phénylalanine. Ces deux enzymes hétérodimériques partagent une sous-unité alpha de 48 kDa, et possèdent deux chaînes bêta distinctes, quoique présentant 30% d'homologie de séquence en acides aminés. La GGTase-II agit sur des séquences terminales de types XXCC et XCXC et possède des sous-unités alpha et bêta différentes de celles des enzymes précédentes.
L'intérêt d'inhiber une de ces enzymes, la FTase a pour origine l'implication de l'oncogène prénylé Ras dans la progression tumorale (Annu. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827). Les protéines Ras existent sous quatre formes majoritaires, Harvey ou H-Ras, N- Ras et Kirsten ou K-Ras A et B. Ces protéines sont exprimées sous une forme mutée dans au moins un quart des cancers avec une incidence encore plus forte pour certains types histologiques de tumeurs et selon la forme de Ras. Par exemple, des mutations de K-Ras B sont retrouvées dans 80 à 90% des carcinomes pancréatiques et 30 à 60% des cancers du côlon (bit. J. Oncol, 7, 1995, 413-421). De nombreuses données précliniques ont démontré le rôle de cet oncogène dans la progression tumorale, plus particulièrement dans les phénomènes de croissance cellulaire. Il s'agit d'un lien essentiel dans la transmission des signaux extracellulaires - comme ceux activés par les facteurs de croissance - vers diverses kinases cytosoliques puis vers le noyau, pour une intégration en terme de prolifération, mort cellulaire et survie cellulaire (Cancer Met. Rev., 13, 1994, 67-89 ; Curr. Opin. Genetics & Develop., 8, 1998, 49-54 ; J. Biol. Chem. 273, 1998, 19925-19928), ou de régulation avec l'environnement tumoral - angiogenèse en particulier (Cancer Res., 55, 1995, 4575-4580).
La recherche d'inhibiteurs de la FTase présente donc un intérêt majeur en oncologie (Curr. Opin. Chem. Biol, 2, 1998, 40-48). Comme 0.5% des protéines animales sont vraisemblablement prénylées et en majorité géranylgéranylées, des inhibiteurs spécifiques de la FTase par rapport aux GGTases, et plus particulièrement la GGTase-I, proche en structure de la FTase, sont d'un intérêt majeur. Les premiers travaux avec de tels inhibiteurs, des analogues peptidomimétiques de la séquence consensus de farnésylation, et les suivants avec des molécules issues de criblage de chimiothèques ont validé cette stratégie antitumorale lors d'expérimentations in vitro et chez l'animal (Annu. Rev. Pharmacol Toxicol, 37, 1997, 143-166 ; Biochim. Biophys. Acta, 1423, 1999, C19-C30 ; Cancer Res., 58, 1998, 4947-4956). Des fibroblastes spécialement transfectés avec le gène de la protéine H-Ras mutée et implantés chez l'animal développent une masse tumorale dont la croissance est diminuée en fonction de la dose d'inhibiteur de FTase reçue par l'animal. Pour des animaux transgéniques qui expriment une forme mutée de H-Ras sous le contrôle d'un promoteur approprié assurant l'apparition aléatoire de tumeurs salivaires ou mammaires spontanées, ces mêmes inhibiteurs entraînent la régression des tumeurs établies et bloquent l'apparition de nouvelles pendant la durée du traitement. Enfin, ces produits sont aussi actifs pour diminuer la croissance de xénogreffes humaines chez la souris, avec un effet possible d'augmentation de la survie, selon le modèle. La protéine Ras mutée n'est pas la seule cible indirecte de ces inhibiteurs dans la pathologie tumorale. L'étude de multiples modèles tumoraux a permis de constater une inhibition de la croissance tumorale indépendamment de la présence de protéines Ras mutées. Cet effet pourrait être en partie lié à une activité directe antiangiogénique et donc indépendante du profil oncogénique de la tumeur (Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-1401). Cette observation renforce et élargit le potentiel d'utilisation antitumorale de cette classe d'inhibiteurs et l'absence d'effet secondaire rédhibitoire sur les fonctions cellulaires normales est aussi favorable à l'inhibition de la FTase dans toute pathologie associée à des mécanismes altérés ou amplifiés par une ou des protéines farnésylées. C'est notamment le cas, par exemple, en dehors du cancer, de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I (Mol Cell Biol, 17, 1997, 862-872).
Les composés de l'invention présentent une structure originale et ont le pouvoir d'inhiber sélectivement la FTase vis à vis des GGTases. Ils seront donc utiles dans le traitement de toutes les pathologies associées à une signalisation intracellulaire passant par les protéines Ras ou d'autres protéines farnésylées, et dans les pathologies associées à une amplification de l'angiogenèse. Ainsi ils seront utiles dans le traitement du cancer, mais aussi de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I.
La présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
/ W représente un groupement CO ou CH2
/ X représente une liaison ou un groupement alkylene, -CO-, -S(O)n-, *-S(O)n-A1-, «-CO-A , -Aι-S(O)n-A'ι-, et -ArCO-A'i- (dans lesquels A et A'i, identiques ou différents, représentent un groupement alkylene et n vaut 0, 1 ou 2), le symbole "*" représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons, / Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, groupements R6,
Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement RÔ,
T représente un groupement -CH(R3)-, -N(R3)- ou *-N(R3)CO- (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, groupements R5), le symbole "*" représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons,
• V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement R5,
A représente un groupement [C(R4)(R'4)]P où p vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement -CH(R3)- ou *-N(R3)CO- ou p vaut 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement -N(R3)-, et R4 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, R7 ou alkyle substitué par un groupement R7 (où R7 représente un groupement -OR3, -N(R3)(R'3), -S(O)mR3, -CON(R3)(R'3), -N(R3)COR'3, -N(R3)SO2R'3, -SO2N(R3)(R'3), -N(R3)COO(R'3), m étant égal à 0, 1, ou 2, et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3),
/ R5 représente un groupement arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, • R6 représente un atome d'halogène ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, perhalogénoalkyle, -U-R60 ou -A60-U-R60, (dans lesquels A60 représente un groupement alkylene ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou un groupement - H-, -S(O)m-, -NHCO-, -CONH-, -SO2NH- ou -NHSO2-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et Rβo représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle),
• B forme, avec les atomes de carbone qui le portent un groupement aryle ou hétéroaryle, ces groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkyle, alkoxy, hydroxy ou atomes d'halogènes, les aryles et hétéroaryles ainsi définis pouvant être partiellement hydrogénés,
étant entendu que :
le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkoxy linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkylene désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant 3 à 8 atomes de carbone,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle arylalkyle et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, niéthanesulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
La valeur préférée pour les groupements Ri et R est l'atome d'hydrogène.
Plus particulièrement; l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels T représente un groupement -N(R )- et encore plus préférentiellement un groupement -NH-.
Les groupements A préférés sont le groupement méthylène, éthylène, (4-cyanophényl)méthylène, (4-chlorophényl)méthylène, (4-cyanobenzyl)méthylène ou (4-chlorobenzyl)méthylène.
Très avantageusement, V représente un groupement hétéroaryle comme par exemple les groupements pyridyle et lH-imidazolyle, ces groupements étant préférentiellement substitués par un groupement alkyl ou arylalkyle éventuellement substitué comme par exemple le groupement j^-cyanobenzyle. Le groupement N-A -T- préféré de l'invention est le groupement [(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels B représente un noyau benzénique.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle et atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, (méthyl)(chloro)-, diméthyl- et dichlorobenzyle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CΗ et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle et atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, (méthyl)(chloro)-, diméthyl- et dichlorobenzyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : le (S)4 { [5-( { [2-(2-méthylbenzyl)-3 -oxo-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile, le (S)4-[(5-{[(3-oxo-2-phényl-2,3,4,5- tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl)amino]méthyl} - lH-imidazol- 1 -yl)méthyl]benzonitrile, le (S)4-[(5-{[(2-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl)amino]méthyl}-lH- imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile, le (S)4-{[3-({[2-(2-méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-4-pyridinyl]méthyl}benzonitrile.
Les énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle B, R\ et R2 sont tels que définis dans la formule (I),
que l'on place dans les conditions d'une réaction de Schmidt (NaN3/H2SO ) ou dans les conditions d'un réarrangement de Beckmann (J Η OH H2SO4) pour obtenir le composé de formule (III) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment,
qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) :
Hal-CH(R3)-A2— V (V) dans laquelle R , A2 et V sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et N sont définis comme précédemment,
composé de formule (I/a) qui peut être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (NI) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et N sont définis comme précédemment,
que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme ΝaBH4 pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et V sont définis comme précédemment,
Φ ou composé de formule (IN) qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (NU) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R , B, X et Y sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à l'action d'une aminé aromatique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et N sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/c) qui peut être successivement soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme ΝaBH pour obtenir le composé de formule (Vd), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et N sont tels que définis précédemment,
ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'aminé de formule (NUI) :
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment,
dont la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle ou le méthoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur,
(composé de formule (IX) pour lequel B représente un cycle aromatique, qui peut être avantageusement obtenu, en particulier dans le but d'obtenir des composés énantiomériquement purs, à partir du composé de formule (II') :
dans laquelle Ri et B sont définis comme précédemment,
sur lequel on condense, en présence d'acide acétique, un composé de formule R2CHO dans lequel R2 est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule (III') :
Figure imgf000013_0003
dans laquelle Ri, R2 et B sont définis comme précédemment,
qui est cyclisé en présence d'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (TV') :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ri, R2 et B sont définis comme précédemment
que l'on protège par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (V') :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R et B sont définis comme précédemment,
sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (NI) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment),
composé de formule (IX) qui peut être successivement soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme ΝaBH pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Ri, R , B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur,
les composés de formule (IX) et (X) représentant les composés de formule (XI)
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et P sont définis comme précédemment et W est tel que défini dans la formule (I), dont on déprotège la fonction aminé sur laquelle on condense ensuite :
^ un composé de formule (XII) :
N— [C(R4)(R'4)]p— C-R"4 (XU)
O dans laquelle V est tel que défini précédemment, Ri et R'4 sont tels que définis comme dans la formule (I), R" représente les mêmes groupements ou atomes que ceux définis par t ou R' , et p est égal à 1, 2, 3 ou 4,
pour conduire, après réduction, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, N, W, R4, R' , R"4 et p sont définis comme précédemment,
^ ou un composé de formule (XIII) :
V—A—C—Z (XIII) O dans laquelle N et A2 sont tels que définis précédemment, et Z représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy,
pour obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Rls R2, B, X, Y, N, W et A2 sont définis comme précédemment,
les composés de formule (I/c), (I/d), (I/e) et (I/f) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"3 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"3 peut prendre toutes les valeurs de R3 à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au composé de formule (Fg), cas particulier des composés de formule (I):
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, N, W et A2 sont tels que définis précédemment, et T' représente un groupement -Ν(R"3)- ou -N(R"3)CO- où R"3 est défini comme précédemment,
l'ensemble des composés de formule (Va) à (Fg) formant l'ensemble des composés de formule (I) : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
PREPARATION 1 : l-Benzyl-lH-imidazole-5-carbaldéhyde Stade A : (l-Benzyl-lH-imidazolS-yl)méthanol
A une solution de benzylamine 25 g (0,233 mole) dans 100 mL d'isopropanol, on ajoute successivement la dihydroxyacétone sous forme de dimère (23,35 g/0,129 mole) et le thioisocyanate de potassium (25,18 g/0,259 mole), puis le mélange est placé dans un bain de glace, et l'on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 48 heures. On obtient un précipité qui est filtré, lavé avec 50 ml d'isopropanol, puis deux fois avec 50 ml d'H2O, puis séché. On obtient ainsi des cristaux qui sont directement engagés dans l'étape suivante de désulfuration : 13 g (0,059 mole) des cristaux obtenus précédemment sont placés dans 140 ml d'une solution diluée à 10% d'acide nitrique dans l'eau.A 0°C on ajoute très lentement 0,1 g de nitrite de sodium. On observe un fort dégagement d'un gaz brun et le mélange devient progressivement homogène. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 3 heures puis filtré et extrait une fois avec AcOEt. La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution de soude 5N, puis extraite 2 fois avec AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, puis séchée sur MgSO4. Après évaporation sous vide, on obtient le produit du titre sous la forme de cristaux beiges.
Stade B : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile
A une solution de 4,6 g (24,9 mmoles) du composé obtenu au stade A dans 120 ml de DMSO, on ajoute successivement de la triéthylamine (13,8 πύ799,6 mmoles) puis le complexe SO3-pyridine (9,89 g/62,25 mmoles) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 30 minutes. L'ensemble est ensuite placé à 0°C, hydrolyse avec H O, puis extrait plusieurs fois avec AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, et évaporées à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre.
Les préparations 2 à 19 sont obtenues selon le même procédé en remplaçant la benzylamine par le substrat approprié :
PREPARATION 2 : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile - IM ¬
PREPARATION 3 : l-(4-FluorobenzyI)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 4 : l-(4-Méthylbenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 5 : 4-[l-(5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)éthyl]benzonitrile
PREPARATION 6 : 4-[l-(5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)-l-méthyIéthyl]benzonitrile
PREPARATION 7 : l-(4-Pyridinylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 8 : l-(Cyclohexylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 9 : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yI)méthyI]cyclohexane- carboxamide
PREPARATION 10 : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]cycIohexanecarbonitrile
PREPARATION 11 : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yI)méthyl]-l-pipéridine- carboxylate de méthyle
PREPARATION 12 : 4-[(5-Formyl-lH-imidazol-l-yI)méthyl]-l-pipéridine- carboxamide
PREPARATION 13 : l-[(l-Cyano-4-pipéridinyl)méthyl]-lH-imidazole-5- carb aldéhyde
PREPARATION 14 : 4-[2-(5-FormyI-lH-imidazol-l-yl)éthyl]benzonitrile
PREPARATION 15 : l-[3-(4-Chlorophényl)propyl]-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 16 : l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde - IM ¬
PREPARATION 17 : l-(4-Bromobenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 18 : l-(3-Phénylpropyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde
PREPARATION 19 : 4-{[5-(2-Oxoéthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
PREPARATION 20 : 4-[(3-FormyI-4-pyridmyl)méthyI]benzoιιitrile
Stade A : 4-(4-Cyanobenzyl)-3-formyl-l(4H)-pyridinecarboxylate de phényle
A une suspension de 1,44 g (0,022 mole) de zinc dans 20 ml de THF anhydre placée à -20°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 4-bromobenzonitrile en solution dans 20 ml de THF. L'ensemble est agité à température ambiante durant 4 heures.
Parallèlement, on solubilise la 3-pyridine carboxaldéhyde (1,9 ml/0,02 mole) dans 20 ml de THF anhydre, puis on ajoute à 0°C le chlorofomate de phényl (2,5 ml/0,02 moles) en solution dans 10 ml de THF et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure. On observe la formation d'un précipité blanchâtre.
On transfert ensuite le bromozincique obtenu précédemment sur la pyridine protégée et l'ensemble est agité à 0°C 1,5 heures puis on laisse revenir progressivement à température ambiante et on laisse agiter 1,5 heure à cette température. On hydrolyse avec une solution de NH4C1 saturée, on extrait avec l 'AcOEt, on lave avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4, puis on évapore à sec. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromato graphie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10 %) pour obtenir le produit du titre.
Stade B : 4-[(3-Formyl-4-pyridinyl)méthyl]benzonitrile
On solubilise le produit obtenu dans le stade A (2 g/0,0058 mole) dans 80 ml de décaline, puis on ajoute 0,336 g (0,010 mole) de soufre, et l'ensemble est chauffé à 140-150°C durant 24 heures. On filtre le milieu réactionnel, puis on le concentre. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromato graphie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10%) pour conduire au produit du titre. Microanalyse élémentaire :
C% H% N% Théorique : 75,65 4,53 12,60
Trouvée : 75,50 4,32 12,50
PREPARATION 21: 4-[(Imidazol-4-yl)-carbonyl]benzonitrile
Stade A : N.N-Diméthyl-lH-imidazole-l-sulfonamide :
Ce dérivé est préparé selon le protocole décrit par D. J. Chadwick and R. I. Ngochindo, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 481, 1984, à partir de 10,2 g (0,15 mole) d'imidazole. On obtient 20g d'une huile jaune translucide qui cristallise progressivement à température ambiante sous la forme d'un solide amorphe soit un rendement de 93%. IR 1177 et 1391 cm"1, v (NSO2). RMN (CDC13) : 7.35, d, (1H); 7.25 d, (1H ); 7.15 s, (1H) ; 2.31 s, (6H).
Microanalyse élémentaire : C% H% N% S%
Théorique : 34,28 5,18 23,98 18,30
Trouvée : 34,71 5,53 23,02 18,47
Stade B : 2-[tert-Butyl(diméthyl)silyl]-N,N-diméthyl-lH-inιidazole-l-sulfonamide :
Ce dérivé est préparé selon le protocole décrit par J. W. Kim, S. M. Abdelaal and L. Bauer J. Heterocyclic Chem., 611, 1995, par lithiation à - 78°C du composé obtenu au stade B avec le n-Butyllithium (1,6M solution dans l'hexane), suivie de l'addition de TBDMSiCl. Après chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle dans l'heptane) 2-[tert- butyl(diméthyl)silyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-l-sulfonamide est isolé avec 80 % de rendement sous la forme d'une huile jaune translucide. IR 1176 etl386 cm"1, v (NSO ) . RMN (CDC13) : 7.35, d, (1Η) ; 7.25 d, (1Η) ; 2.85 , s, (6Η) ; 1.0 s, (9H) ; 0.45, s, (6H). Stade C : 2-ftert-Butyl(diméthyl)silyl]-5-[(4-cyanov>hényl)Oιydroxy)méthyl]-N,N- diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide :
A une solution le composé obtenu au stade B (4,67g , 18 mmoles) dans 40 mL de THF anhydre placée à -78°C, on ajoute lentement une solution de n-Butyllithium (1,6M solution dans l'hexane), 12,5 mL (19,9 mmoles), puis l'ensemble est maintenu à cette température durant lh30. On ajoute ensuite une solution de p-cyanobenzaldéhyde dans 20 mL de THF, 3,3g (25.1 mmoles) . L'ensemble est agité à - 78°C pendant 0,5h, puis hydrolyse avec une solution aqueuse de NaHCO3 saturée. Lorsque le milieu réactionnel est à température ambiante, celui-ci est extrait avec AcOEt puis lavé avec une solution de NaCl saturée, séché sur MgSO et concentré à sec.
Après purification sur gel de silice (heptane/AcOEt 3/1), on obtient le composé attendu 5,8 g soit un rendement de 83 %. IR : 3449 v (OH) ; 2230 v(CN) ; 1609 v(c=c) ; 1376 et 1146 v cm"1 (NSO ). RMN (CDC13) : 7.7, d, (2H) ; 7.6 d, (2H) ;6.65 s (1H) ; 6.15 s (1H) ; 3.35 m (1H, OH) ; 2.85 , s, (6H) ; 1.0 s, (9H) ; 0.45, s, (6H).
Stade D : 5-[(4-Cyanophényl)(hydroxy)méthyl -N.N-diméthyl-lH-imidazole-l- sulfonamide
On solubilise le composé obtenu au stade C (4g , 9,5 mmoles) dans 40 mL de THF. On ajoute ensuite un mélange AcOH/H O (7:3) 40 mL et l'ensemble est agité à température ambiante pendant 2h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse dans un mélange de glace et d' H O, extrait avec AcOEt et lavé avec une solution de NaHCO3 saturée, puis avec une solution de NaCl saturée, séché sur MgSO4 et concentré à sec. Le solide résiduel est ensuite trituré dans l'heptane le composé attendu est obtenu sous la forme de cristaux blancs 2,57g soit un rendement de 89%. TR : 3200 2700 v(OH) ; 2230 v(CN) ; 1390 et 1152 v cm"1 (NSO2). RMN (CDC13) : 7.9, s, (1H) ; 7.75 et 7.55 2d, (4H) ;6.55 s (1H) ; 6.15 d (1H) ; 3.25 d (1H, OH) ; 3.0 , s, (6H) . Microanalyse élémentaire :
C% H% N% S%
Théorique : 50,97 4,61 18,29 10,47
Trouvée : 51,58 4,76 18 ,05 10 ,12 Stade E : 4-ÛH-Imidazol-5-ylcarbonyl)benzoniùile:
4-(lH-imidazol-5-ylcarbonyl)benzonitrile est obtenu selon la méthode décrite par F. Effenberger ; M. Roos ; R. Ahmad ; et A. Kxebs ; Chem. Ber. ; 124 (7) ; 1639-1650 ; 1991, à partir du composé obtenu au stade précédent par oxydation avec l'anhydride chromique dans l'acide acétique à reflux.
PREPARATION 22: 4-[(l-Méthyl-lH-imidazol-5-yl)carbonyl]benzonitrile
Stade A : 4-[(l-trityl-lH-imidazol-5~yl)carbonyl]benzonitrile :
Le dérivé obtenu au stade E de la préparation 21 est solubilisé dans le DMF et on ajoute successivement 2 équivalents molaire de Et3N et 1,1 équivalent molaire de chlorure de triphénylméthyle. L'ensemble est agité à température ambiante 96h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse dans un mélange Η O avec de la glace, et est extrait avec AcOEt. Après lavage, avec une solution diluée HC1 à IN, puis avec une solution de NaHCO3 saturée, et finalement une solution de NaCl saturée, le milieu réactionnel est concentré à sec et purifié sur gel de silice (Heptane, AcOEt). On obtient le 4-[(l-trityl-lH-imidazol-5- yl)carbonyl]benzonitrile sous la forme d'un dérivé cristallin avec un rendement de 78 %.
Stade B : 4-ffl-Méthyl-lH-imidazol-5-yl)carbonyl]benzonitrile :
Ce dérivé est obtenu à partir du composé préparé à l'étape précédente en utilisant la méthode décrite par I. M. Bell et ail J . Med. Chem. ; 44 ; 2933-2949 2001, en 2 étapes en remplaçant le bromure de benzyle par l'iodure de méthyle comme agent alkylant. Une étape de purification sur gel de silice permet d'isoler le 4-[(l -méthyl- lΗ-imidazol-5- yl)carbonyl]benzonitrile.
PREPARATION 23: 4-[2-(lH-imidazol-5-yl)-2-oxoéthyl]benzonitrile
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que pour la préparation 21, en utilisant au stade C le 4-(cyanophényl)acétaldéhyde comme agent alkylant à la place du p-cyanobenzaldéhyde.
PREPARATION 24: 4-[2-(l-Méthyl-lH-imidazol-5-yl)-2-oxoéthyl]benzonitrile
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que pour la préparation 22, en utilisant le composé obtenu dans la préparation 23.
PREPARATION 25: (4-Chlorophényl)(lH-imidazol-5-yl)méthanone
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que dans la préparation 21, en utilisant au stade C le 4-(chlorophényl)benzaldéhyde à la place du p-cyanobenzaldéhyde comme agent alkylant.
PREPARATION 26: (4-Chlorophényl)(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthaιιoιιe
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que la préparation 22, en utilisant le composé obtenu dans la préparation 25.
PREPARATION 27: 2-(4-ChlorophényI)-l-(lH-imidazol-5-yl)éthanone
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que la préparation 21, en utilisant au stade C le 4-(chlorophényl)acétaldéhyde à la place du p-cyanobenzaldéhyde comme agent alkylant.
PREPARATION 28: 2-(4-Chlorophényl)-l-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)éthanone
Ce dérivé est obtenu selon le même procédé que la préparation 22, décrit précédemment, en utilisant le composé obtenu dans la préparation 27.
EXEMPLE 1 : (S)4-{[5-({[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]ammo}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile StadeA : (S)2-Amino-l-benzyl-2-oxoéthylcarbamate de méthyle
A une solution de 20 g (99,2 mmoles) de L phénylalanine carboxamide hydrochloride dans un mélange de 400 ml de CH C1 et 24 ml de pyridine placé à 0°C, on ajoute goutte à goutte le chloroformate de méthyle (9,2 ml/119 mmoles) en solution dans 200 ml de CH2C12, puis l'ensemble est agité à température ambiante durant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris avec AcOEt et lavé successivement avec une solution HC1 IN, une solution de NaHCO3 saturée, puis une solution de NaCl saturée. Après séchage sur Na2SO et concentration à sec, on obtient le produit du titre sous forme d'une poudre blanche.
Stade B : (S)({2-[(Méthoxycarbonyl)amino]-3-phérιylpropanoyl}amino) acétate de méthyle
Un mélange contenant 20,8 g (93,6 mmoles) du composé obtenu au stade A, 3,4 g de paraformaldehyde (113,23 mmoles) dans un mélange anhydride acétique (281 ml)/acide acétique (94 ml), est chauffé à 80°C durant une nuit. Puis l'ensemble est concentré à sec. On obtient une poudre blanche qui est triturée dans l'ether isopropylique, filtrée puis séchée pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux blancs.
Stade C : (S)3-Oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylcarbamate de méthyle
A une solution d'acide trifluorométhane sulfonique (11,5 ml/130 mmoles) dans 650 ml de CH2C12 anhydre placée à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade B (29,6 g/32,6 mmoles) dans 650 ml de CH C12 anhydre. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante durant 1 heure et 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse dans un mélange H2O/glace (1,5 litre) et extrait avec CH2C1 . Les extraits organiques sont alors regroupés et lavés successivement avec une solution de NaHCO3 saturée, et avec une solution de NaCl saturée. Après séchage sur Na SO , et concentration à sec, on obtient le produit du titre sous la forme d'une mousse blanche. Stade D : (S)2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4- ylcarbamate de méthyle
A une suspension de NaH (60% dans l'huile) préalablement lavée dans l'éther de pétrole (0,44 g/10,8mmoles), dans 10 mL de THF anliydre, on ajoute goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade C (2,3 g/9,81 mmoles) dans un mélange THF/DMF (15/5 ml).
L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite l'a bromoxylène (2 ml/14,7 mmoles), puis le catalyseur nBu4NI (0,36 g) et l'ensemble est agité à température ambiante 1 heure et 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse dans une solution de NH4C1 saturée, extrait avec AcOEt, puis lavé successivement avec une solution de LiCl saturée, et une solution de NaCl saturée. Après concentration à sec on obtient une huile jaunâtre qui est purifiée sur colonne de silice (éther de pétrole, AcOEt 17/3). Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile jaune translucide.
Stade E : (S)4-Amino-2-(2-méthylbenzyl)-l, 2, 4, 5-tétrahydro~3H-2-benzazépin-3-one
A une solution du composé obtenu au stade D (0,125 g/0,37 mmole) dans 5 ml de CH2C12, on ajoute goutte à goutte via une seringue, l'iodure de triméthylsilyle (0,28 ml/2 mmoles). L'ensemble est porté à reflux 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, repris avec AcOEt et extrait avec une solution HCl 2N. Les extraits aqueux sont ensuite regroupés , basifiés avec une solution de NaOH 5N, et extraits avec AcOEt. Les extraits organiques sont alors regroupés, lavés avec une solution de NaCl saturée, séchés sur
Na SO , puis concentrés à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade F : (S)4-{[5-({[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4- yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
A une solution de l'aminé obtenue au stade E (0,4 g/1,43 mmoles) dans 20 ml de CH3OH, on ajoute successivement 0,392 g (1,85 mmoles) du composé obtenu dans la Préparation 2, 0,6 ml d'acide acétique et 0,091 g (1,43 mmoles) de NaBH3CN et l'ensemble est agité à température ambiante durant 46 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse avec une solution de NaHCO saturée, puis extrait plusieurs fois avec AcOEt. Les extraits organiques sont ensuite regroupés, lavés avec une solution de NaCl saturée, séchés sur MgSO , filtrés et évaporés à sec. L'huile translucide obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (CH2C12, MeOH (2%), NH OH 0,5%). On obtient après concentration du solvant une gomme incolore correspondant au produit du titre. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant. Microanalyse élémentaire : C% H% N%
Théorique : 69,01 5,63 11,84
Trouvée : 63,39 5,35 11,47
EXEMPLE 2 : (S)4-[(5-{[(3-Oxo-2-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4- yl)amino]méthyl}-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le stade D par le stade D' suivant :
Stade D ' : (S)2-Phenyl-3-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylcarbamate de méthyle
A une solution du composé obtenu au stade C de l'Exemple 1(1 g/4,3 mmoles) dans 20 ml de CH2C12, on ajoute successivement 2,2 g (5 mmoles) de triphénylbismuth, 0,9 g (5 mmoles) de cuivre diacétate et 0,4 g (5 mmoles) de pyridine, et l'ensemble est agité à température ambiante durant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, lavé avec une solution de HCl diluée, séché sur MgSO , filtré et évaporé à sec. L'huile translucide obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole / AcOEt, 4/1). On obtient après concentration du solvant une gomme incolore correspondant au produit du titre.
Les stades E et F sont effectués avec ce produit et après salification avec de l'acide fumarique conduisent au bisfumarate correspondant au produit du titre. Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 63,62 4,89 10,30
Trouvée : 62,93 4,85 9,96
EXEMPLE 3 : (S)4-[(5-{[(2-BenzyI-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4- yl)amino]méthyl}-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromoxylène par le bromure de benzyle.
Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 64,06 5,09 10,10
Trouvée : 63,93 5,04 9,75
EXEMPLE 4 : (S)4-{[5-({[2-(2-Méthylphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 5 : (S)4-{[5-({[2-(3-Méthylphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazoM -yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-méthylphényl)bismuth. EXEMPLE 6 : (S)4-{[5-({[2-(3-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyI)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le 1 -(bromométhyl)-3-méthylbenzène.
EXEMPLE 7 : (S)4-{ [5-({ [2-(4-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazoI-l-yl]méthyI} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le 1 -(bromométhyl)-4-méthylbenzène.
EXEMPLE 8 : (S)4-{[5-({[2-(4-Méthylphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(4-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 9 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-iιnidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 60,61 4,72 12,62
Trouvée : 61,02 4,78 12,48 EXEMPLE 10 : (S)4-{ [5-({ [2-(3-Chlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le 1 -(bromométhyl)-3-chlorobenzène.
Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N% Cl% Théorique : 64,76 4,94 11,44 5,79
Trouvée : 65,38 4,93 11,80 6,49
EXEMPLE 11 : (S)4-{ [5-({ [2-(4-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yI]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(4-chlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 12 : (S)4-{ [5-({ [2-(4-ChlorobenzyI)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- b enzazépin-4-yl] amino} méthyl)- lH-imidazol-l -yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le
1 -(bromométhyl)-4-chlorobenzène.
EXEMPLE 13 : (S)4-{[5-({[2-(2-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépm-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyI} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2-chlorophényl)bismuth. EXEMPLE 14 : (S)4-{[5-({[2-(2-Chlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le 1 -(bromométhyl)-2-chlorobenzène.
Une salification est réalisée avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au bischlorhydrate correspondant.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N% Cl% Théorique : 61,22 4,96 12,31 18,89
Trouvée : 60,99 5,01 12,23 19,30
EXEMPLE 15 : (S)4-{ [5-({ [2-(2,3-DichlorophényI)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2,3-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 16 : (S)4-{[5-({[2-(2,3-Dichlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyI)-lH-imidazol-l-yI]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2,3-dichlorobenzène.
EXEMPLE 17 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Dichlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2,4-dichlorobenzène.
EXEMPLE 18 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Dichlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazoI-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2,4-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 19 : (S)4-{[5-({[2-(2,5-Dichlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2,5-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 20 : (S)4-{[5-({[2-(2,5-Dichlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazoI-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2,5-dichlorobenzène.
EXEMPLE 21 : (S)4-{ [5-({ [2-(3,5-Dichlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l- yl] méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le l-(bromométhyι)-3,5-dichlorobenzène.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 57,73 4,51 11,61 Trouvée : 58,49 4,50 10,86 EXEMPLE 22 : (S)4-{[5-({[2-(3,5-Dichlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3,5-dichlorophényl)bismuth.
Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 57,06 4,28 11,88
Trouvée : 58,03 4,12 11,56
EXEMPLE 23 : (S)4-{[5-({[2-(3,4-DichIorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- b enzazépin-4-yI] amino} méthyI)-lH-imidazoI-l -yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le 1 -(bromométhyl)-3 ,4-dichlorobenzène.
EXEMPLE 24 : (S)4-{[5-({[2-(3,4-DichIorophényI)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl] amino}méthyl)-l H-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3,4-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 25 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chloro-2-méthyIphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chloro-2-methylphényl)bismuth. EXEMPLE 26 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chloro-2-méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'a bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chloro-2-méthylbenzène.
EXEMPLE 27 : (S)4-{[5-({[2-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl] amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(4-chloro-2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 28 : (S)4-{[5-({[2-(4-Fluoro-2-méthyIphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(4-fluoro-2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 29 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Diméthylphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- b enzazépin-4-yl] amino} méthyI)-lH-imidazol-l -yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2,4-diméthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 30 : (S)4-{l-[5-({[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]éthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5. Les 2 diastéréoisomères obtenus sont séparés par chromatographie sur silice et une salification est réalisée avec de l'acide chlorhydrique pour conduire aux bischlorhydrates correspondants. 1er diastéréoisomère
Microanalyse élémentaire
C% H% N% Cl%
Théorique : 66,19 5,91 12,45 12,60
Trouvée : 65,97 5,96 12,13 12,40
2eme diastéréoisomère
Microanalyse élémentaire
C% H% N% Cl%
Théorique : 66,19 5,91 12,45 12,60
Trouvée : 66,04 6,02 12,31 12,58
EXEMPLE 31 : (S)4-{r3-M2-(2-Méthvlbenzvï)-3-oxo benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-4-pyridinyl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 20.
Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant. Microanalyse élémentaire :
C% H% N%
Théorique : 67,59 5,83 6,57
Trouvée : 67,04 5,72 6,07
EXEMPLE 32 : (S)4-{ [5-({ [2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} cyclohexanecarbonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10. EXEMPLE 33 : (S)4-[({l-[(l-Cyano-4-pipéridinyl)méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyI)amino]-2-(2-méthylbenzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2- benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13.
EXEMPLE 34 : (S)4-{[5-({[2-(2,4,6-TriméthyIphényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2 ~benzazépin-4-yI]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(2,4,6-triméthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 35 : (S)4-{[[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl](3-pyridinylméthyl)amino]méthyl}benzonitrile
Stade A : (S)4-({[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazepin-4-yl] amino}méthyl)benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le 4-formylbenzonitrile.
Stade B : (S)4-{[[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] (3-pyridinylméthyl)amino]méthyl}benzonitrile
On procède comme au stade F de l'Exemple 1 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 2 par le nicotinaldéhyde.
EXEMPLE 36 : (S)4-{[5-(2-{[2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-253,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}éthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitriIe On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19.
EXEMPLE 37 : (S)4-[(5-{[(2-Benzyl-2,354,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl) amino]méthyl}-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile
Stade A : (S)3-Thioxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylcarbamate de méthyle
A une solution de 15 g du composé obtenu dans le stade C de l'Exemple 1 dans le tétrahydrofurane (300 ml) est ajouté le réactif de Lawesson (32 g). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 12 heures puis refroidi à température ambiante et filtré. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur silice pour conduire au produit titre.
Stade B : (S)2,3,4,5-Tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylcarbamate de méthyle
A une solution du composé obtenu au stade A (5,5 g) dans le dichlorométhane est ajouté le réactif de Meerwein à O°C et sous atmosphère inerte. La réaction est agitée 18 heures à température ambiante puis 20 ml d'éthanol sont ajoutés puis le milieu réactionnel est évaporé à sec.
Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) et sont successivement ajoutés le borohydrure de sodium puis goutte à goutte 12,9 ml d'acide acétique. La réaction est portée au reflux pendant 12 heures. L'excès d'hydrure est détruit par ajout goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec pour obtenir le produit titre.
Stade C : (S)2-Benzyl-2,3,4,5-tétrahydro~lH-2-benzazépin-4-ylcarbamate de méthyle
A une solution de 350 mg du composé obtenu au stade B dans le méthanol (5 ml) est ajouté le benzaldéhyde (0,2 ml). La réaction est agitée pendant 18 heures. Le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée (5 ml). Le milieu réactionnel est extrait à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour conduire au produit du titre.
Stade D : (S)2-Benzyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylamine
Le résidu obtenu au stade C est traité directement par une solution 4N de HCl dans le dioxane pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans l'eau (5 ml). La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle, puis basifiée avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et ré-extraite avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour obtenir le produit du titre.
Stade E : (S)4-[(5-{[(2-Benzyl-2, 3, 4, 5 -tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl)amino] méthyl} -lH-imidazol-l-yl)méthyl] benzonitrile
A une solution de 92 mg du composé obtenu au stade D dans le méthanol sont ajoutés 0,9 eq du composé obtenu dans la Préparation 2 et la réaction est agitée pendant 12 heures à température ambiante. Puis le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée (5 ml). Le milieu réactionnel est extrait à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie pour conduire au produit du titre.
EXEMPLE 38 : (S)4-[(5-{[(2-Phényl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl) amino]méthyl}-liï-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 EXEMPLE 39 : (S)4-{[5-({[2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde.
EXEMPLE 40 : (S)4-{[5-({[2-(2-Méthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 41 : (S)4-{[5-({[2-(3-Méthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 42 : (S)4-{[5-({[2-(3-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yI] méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3 -méthylbenzaldéhyde.
EXEMPLE 43 : (S)4-{ [5-({ [2-(4-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-méthylbenzaldéhyde. EXEMPLE 44 : (S)4-{[5-({[2-(4-MéthyIphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(4-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 45 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 46 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yI]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3 -chlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 47 : (S)4-{[5-({[2-(4-Chlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(4-chlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 48 : (S)4-{[5-({[2-(4-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazoI-l-yl]méthyl}benzonitriIe
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 4-chlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 49 : (S)4-{[5-({[2-(2-Chlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol~l -yl] méthyl} b enzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2-chlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 50 : (S)4-{[5-({[2-(2-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l~yl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 51 : (S)4-{[5-({[2-(2,3-Dichlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl] amin o}méthyl)-lH-imidazol-l -yl] méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2,3-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 52 : (S)4-{[5-({[2-(2,3-Dichlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol~l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2,3-dichlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 53 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Dichlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yI]méthyI} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2,4-dichlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 54 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Dichlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yI]amino}méthyI)-lH-imidazol-l-yl]méthyI} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2,4-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 55 : (S)4-{[5-({[2-(2,5-Dichlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2,5-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 56 : (S)4-{[5-({[2-(2,5-Dichlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyI} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2,5-dichlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 57 : (S)4-{[5-({[2-(3,5-Dichlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3,5-dichlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 58 : (S)4-{[5-({[2-(3,5-Dichlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3,5-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 59 : (S)4-{[5-({[2-(3,4-Dichlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3 ,4-dichlorobenzaldéhyde.
EXEMPLE 60 : (S)4-{[5-({[2-(3,4-Dichlorophényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3,4-dichlorophényl)bismuth.
EXEMPLE 61 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chloro2-méthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D1 de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3-chloro-2-méthylphényl)bismuth. EXEMPLE 62 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chloro-2-méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chloro-2-méthylbenzaldéhyde.
EXEMPLE 63 : (S)4-{[5-({[2-(4-Chloro-2-méthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(4-chloro-2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 64 : (S)4-{ [5-({ [2-(4-Fluoro-2-méthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(4-fluoro-2-méthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 65 : (S)4-{[5-({[2-(2,4-Diméthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2,4-diméthylphényl)bismuth. EXEMPLE 66 : (S)4-{l-[5-({[2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yI] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl]éthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.
EXEMPLE 67 : (S)4-{ [3-({ [2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-4-pyridinyl]méthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 20.
EXEMPLE 68 : (S)4-{[5-({[2-(2-MéthylbenzyI)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}cyclohexane- carbonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.
EXEMPLE 69 : (S)N-({l-[(l-Cyano-4-pipéridinyl)méthyl]-lH-imidazol-5-yl}méthyl) -iV-[2-(2-méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13. EXEMPLE 70 : (S)4-{[5-({[2-(2,4,6-Triméthylphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(2,4,6-triméthylphényl)bismuth.
EXEMPLE 71 : (S)4-{[[2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4- yl] (3-pyridinylméthyl)amino] méthyl}benzonitrile
Stade A : (S)4-({[2-(2-Méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-ylJ amino) méthyljbenzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2- méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le 4-formylbenzonitrile.
Stade B : (S)4-{[[2-(2-Méthylbenzyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl](3- pyridinylméthyl) amino] méthyljbenzonitrile
On procède comme au stade E de l'exemple 37 en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 2 par le nicotinaldéhyde.
EXEMPLE 72 : (S)4-{[5-(2-{[2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}éthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitriIe
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le
2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19. EXEMPLE 73 : (S)4-{[(l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]amino}-2-(2-méthyl- benzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1.
EXEMPLE 74 : (S)4-({[l-(4-Fluorobenzyl)-lH-imidazoI-5-yl]méthyl}amino)-2-(3- méthylbenzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par l'α-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.
EXEMPLE 75 : (S)2-(2-Chlorobenzyl)-4-({[l-(4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.
EXEMPLE 76 : (S)4-{l-[5-({[2-(3-Chlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]-l-méthyléthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6.
EXEMPLE 77 : (S)2-(2-Méthylbenzyl)-4-({[l-(4-pyridinylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-l ,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.
EXEMPLE 78 : (S)4-({[l-(Cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-2-(3- méthylbenzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin~3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par l'α-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8.
EXEMPLE 79 : (S)4-{[5-({[2-(2-ChIorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} cyclohexanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 9.
EXEMPLE 80 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}-l- pipéridinecarboxylate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11.
EXEMPLE 81 : (S)4-{ [5-({ [2-(2-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl}-l- pipéridinecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12. EXEMPLE 82 : (S)4-{2-[5-({[2-(3-Méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]éthyl}benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par l'α-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 14.
EXEMPLE 83 : (S)2-(2-ChIorobenzyl)-4-[({l-[3-(4-chlorophényl)propyl]-lH- imidazol-5-yl}méthyl)amino]-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin- 3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 15.
EXEMPLE 84 : (S)2-(3-Chlorobenzyl)-4-({[l-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl}amino)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
EXEMPLE 85 : (S)4-({[l-(4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}amino)-2-(2- méthylbenzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17.
EXEMPLE 86 : (S)2-(3-MéthylbenzyI)-4-({[l-(3-phényIpropyI)-lH-imidazoI-5-yIJ méthyl} amino)-l ,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par l'α-bromo-m-xylène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 18.
EXEMPLE 87 : (S)N-[(l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]-N-[2-(2-méthylbenzyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]amine
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le
2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1.
EXEMPLE 88 : (S)N-{[l-(4-Fluorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-N-[2-(3- méthylbenzyI)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le
3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.
EXEMPLE 89 : (S)N-[2-(2-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]- N- { [1 -(4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le
2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.
EXEMPLE 90 : (S)4-{l-[5-({[2-(3-ChIorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]-l-méthyléthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6. EXEMPLE 91 : (S)N-[2-(2-Méthylbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] -N-{[l-(4-pyridinylméthyl)-lH-imidazoI-5-yl]méthyl}amine
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.
EXEMPLE 92 : (S)N-{[l-(Cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-7Y-[2-(3- méthyIbenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lf?-2-benzazépin-4-yl] aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8.
EXEMPLE 93 : (S)4-{ [5-({ [2-(2-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yI]méthyl}cyclohexane- carboxamide
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 9.
EXEMPLE 94 : (S)4-{[5-({[2-(3-Chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yI]méthyl}-l-pipéridine- carboxylate de méthyle
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le
3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11. EXEMPLE 95 : (S)4-{[5-({ [2-(2-MéthylbenzyI)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin- 4-yl] amino}méthyl)-lH-imidazol-l~yl] méthyl}-l-pipéridine- carboxamide
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12.
EXEMPLE 96 : (S)/V-{[l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-iV-[2-(3- méthylbenzyl)-2,354,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]amine
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
EXEMPLE 97 : (S)N-{[l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyI}-N-[2-(2- chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
EXEMPLE 98 : (S)N-{[l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-N-[2-(3- chlorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl] aminé
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
EXEMPLE 99 : (S)/V-{[l-(4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-/V-[2-(2- méthyIbenzyI)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yI] aminé On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant au stade C le benzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17.
EXEMPLE 100 : (S)N-{[l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}-iV-[2-(3- méthylphényI)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yI]amine
On procède comme dans l'Exemple 37 en remplaçant le stade C par le stade D' de l'Exemple 2 à partir du composé obtenu au stade B de l'Exemple 37 en remplaçant le triphénylbismuth par le tri(3-méthylphényl)bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.
EXEMPLE 101 : 4-[{[2-(3-ChlorophényI)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-
4-yl]amino}(lH-imidazol-5-yl)méthyl]benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 21.
EXEMPLE 102 : 4-[{[2-(3-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyI] benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 22.
EXEMPLE 103 : 4-[2-{[2-(3-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}-2-(lH-imidazol-5-yl)éthyl]benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de paladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 23.
EXEMPLE 104 : 4-[2-{[2-(3-Chlorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}-2-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)éthyl] benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 24.
EXEMPLE 105 : 2-(3-Chlorophényl)-4-{[(4-chlorophényl)(lH-imidazol-5- yl)méthyl] amino}-l ,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 25.
EXEMPLE 106 : 2-(3-Chlorophényl)-4-{[(4-chlorophényl)(l-méthyl-lH-imidazol-5- yl)méthyl]amino}-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 26.
EXEMPLE 107 : 2-(3-Chlorophényl)-4-{[2-(4-chlorophényI)-l-(lH-imidazol-5- yI)éthyl]amino}-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 27. EXEMPLE 108 : 2-(3-ChlorophényI)-4-{ [2-(4-chlorophényl)-l-(l-méthyl-lH- imidazol-5-yl)éthyl]amino}-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3- one
On procède comme dans l'Exemple 2 en remplaçant au stade D' le triphénylbismuth par le tri(3-chlorophényl)bismuth en présence de palladium diacétate et de pyridine et en remplaçant au stade F la préparation 2 par la préparation 28.
EXEMPLE 109 : 4-{[5-({[(4S)-2-(3,5-Difluorophényl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le tri(3,5-difluorophényl)bismuth en présence de diacétate de cuivre et de pyridine.
Microanalyse élémentaire
C% H% N% Théorique : 60,44 4,53 12,59
Trouvée : 63,93 5,04 9,75
EXEMPLE 110 : (4S)-4-({[l-(4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}amino)-2- (3,5-difluorobenzyl)-l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépm-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3,5-difluorobenzène et en remplaçant au stade
F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17.
Microanalyse élémentaire
C% H% N%
Théorique : 53,86 4,36 8,97 Trouvée : 54,17 4,09 8,92 EXEMPLE 111 : 4-{[5-({[(4S)-2-(2,4-Difluorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2,4-difluorobenzène.
Microanalyse élémentaire
C% H% N%
Théorique : 61,06 4,77 12,28
Trouvée : 62,45 4,71 12,44
EXEMPLE 112 : 4-{[5-({[(4S)-2-(3,5-Difluorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3,5-difluorobenzène. Microanalyse élémentaire
C% H% N%
Théorique : 61,06 4,77 12,28
Trouvée : 60,05 4,43 11,95
EXEMPLE 113 : 4-{[5-({[(4S)-3-Oxo-2-(2,3,5-trifluorobenzyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH- 2-benzazépin-4-yl] amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-2,3,5-trifluorobenzène. Microanalyse élémentaire C% H% N%
Théorique : 59,19 4,45 11,90
Trouvée : 59,16 4,35 11,75 KŒMPLJE 114 : 4-{[5-({[(4S)-2-(Cyclohexylméthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2- benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH-imidazol-l-yl]méthyI} benzonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'agent alkylant α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)cyclohexyle.
Microanalyse élémentaire
C% H% N%
Théorique : 64,44 6,53 12,96
Trouvée : 64,88 6,23 12,81
EXEMPLE 115 : (4S)-2-(3-Chlorobenzyl)-4-({[5-(4-chIorobenzyl)-4-isoxazolyl]- méthyl} amino)-l ,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépin-3-one
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par le 5-(4-chlorobenzyl)-4-(chlorométhyl)isoxazole. Microanalyse élémentaire
C% H% N%
Théorique : 61,95 4,83 7,74
Trouvée : 62,13 4,64 7,77
EXEMPLE 11 : 5-(4-Chlorobenzyl)-/Y-[(4S)-2-(3-chlorobenzyl)-3-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]-4-isoxazolecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D l'α-bromo-o-xylène par le l-(bromométhyl)-3-chlorobenzène, et en remplaçant au stade F le composé obtenu dans la Préparation 2 par l'acide 5-(4-chlorobenzyl)-4-isoxazolecarboxylique. Microanalyse élémentaire C% H% N%
Théorique : 64,62 4,45 8,07
Trouvée : 64,49 4,35 8,08 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Tests enzymatiques
Les deux enzymes FTase et GGTase-I ont été purifiées à partir de cerveaux de rat. Après broyage et centrifugation, le surnageant est précipité au sulfate d'ammonium à 30%> et le surnageant correspondant soumis à une autre précipitation au sulfate d'ammonium à 50%.
Le culot est alors passé sur une colonne de phényl agarose et les fractions collectées après élution au chlorure de sodium sont évaluées pour leur teneur enzymatique selon la méthode de "scintillation proximity assay" décrite ci-dessous. Les fractions correspondant à l'une ou l'autre des deux enzymes sont alors regroupées et congelées à -80°C jusqu'à utilisation.
Le dosage de l'activité enzymatique de la FTase est réalisé en plaques de 96 puits par la méthode radioactive de scintillation proximity assay. Le substrat accepteur composé de la séquence carboxyterminale de la lamine B (YRASNRSCAIM) couplée à la biotine est incubé en présence du substrat donneur radiomarqué (le [ HJfarnésyl pyrophosphate), et de diverses concentrations de composés à tester dans le DMSO. La réaction est initiée à 37°C en ajoutant l'enzyme FTase pour une durée d'une heure, puis stoppée avec un tampon approprié contenant une suspension de billes imprégnées de scintillant. Ces billes sont de plus couplées à la streptavidine pour piéger, par couplage à la biotine, le peptide susceptible d'être farnésylé et mettre ainsi en contact le farnésyl radiomarqué avec le scintillant. Les plaques sont lues dans un compteur pour radioactivité et les données converties en pourcentages du contrôle pour exprimer les résultats sous forme de concentration du produit testé entraînant 50% d'inhibition de la farnésylation (IC50).
Pour la GGTase-I, un test équivalent a été utilisé en remplaçant le substrat accepteur par la séquence biotinylée TKCVIL et le substrat donneur par du [3H]géranylgéranyl pyrophosphate.
Résultats :
Les composés de la présente invention possèdent des IC50 de l'ordre du nanomolaire vis à vis de la FTase, révélant leur caractère de puissant inhibiteur de cet enzyme, et présentent une sélectivité importante par rapport à la GGTase-I, les IC50 étant alors seulement de l'ordre du micromolaire.
EXEMPLE B : Tests de prolifération cellulaire :
a) La lignée RAT2 de fibroblastes de rat et un transfectant correspondant à l'insertion du gène v-H-ras ont été utilisés pour tester la puissance cellulaire des produits revendiqués. Les cellules RAT2 permettent de caractériser la toxicité intrinsèque du produit testé, alors que les cellules transfectées qui exhibent une morphologie altérée et une vitesse de croissance plus rapide, servent à mesurer l'effet spécifique recherché sur la FTase intracellulaire.
Les cellules parentales et transfectées sont ensemencées en plaques 96 puits pour la culture cellulaire en présence de milieu contenant 10%» de sérum. Vingt-quatre heures après, les produits à tester sont ajoutés dans le même milieu sur une période de quatre jours et la quantité finale de cellules est estimée indirectement par la méthode de viabilité cellulaire au bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium
(MTT).
Résultats :
Un ralentissement de la croissance des cellules transfectées par v-H-ras est observé pour les composés de l'invention dans la gamme du nanomolaire. Cet effet traduisant le retour des cellules transfectées aux caractéristiques de croissance de la lignée parentale, s'accompagne aussi d'une réversion de la morphologie des transfectants vers le phénotype parental (étalement et perte de réfringence). Plusieurs unités logarithmiques séparent cet effet spécifique de l'effet cytotoxique observé sur les cellules RAT2 dans la gamme des micromolaires, le différentiel le plus favorable étant d'au moins quatre unités pour les produits les plus actifs.
b) Des tests complémentaires sur des lignées de carcinomes humains issues de biopsies cliniques sont effectués. Les lignées utilisées proviennent toutes de l'ATCC (American Type Culture Collection) et le test est réalisé en plaques 96 puits sur une durée de contact avec le produit correspondant à quatre temps de doublement.
Résultats :
Une observation au microscope et un dénombrement indirect par la méthode du MTT ont permis de mettre en évidence une activité anti-proliférative avec des IC50s de l'ordre d'une centaine de nanomolaires pour les composés de l'invention sur la lignée EJ138, un carcinome de vessie exhibant une mutation de la protéine H-Ras. Cette inhibition s'accompagne d'un effet sur la morphologie des cellules similaire à celui observé sur les transfectants v-H-ras de rat.
EXEMPLE C : Test de prénylation in vitro de la protéine Ras :
Les cellules fîbroblastiques de rat transfectées par v-H-ras et les cellules de carcinome vésical EJ138 exhibant une mutation H-Ras sont ensemencées à forte densité, puis traitées vingt-quatre heures après et pendant quarante-huit heures avec différentes concentrations de composés à tester. Les lysats cellulaires sont déposés sur un gel pour électrophorèse et les protéines séparées sont transférées pour une exploitation en Western blot avec un anticorps dirigé contre la protéine Ras reconnaissant les formes prénylées ou non.
Résultats :
On observe avec les composés de l'invention une modification de la famésylation de Ras avec un effet moitié de l'ordre de 10 nM, coïncidant avec la puissance sur l'enzyme FTase purifiée.
EXEMPLE D : Test de croissance en agar :
Les cellules sont ensemencées en présence de sérum et de diverses concentrations de composés à tester dans de l'agar pour évaluer leur croissance indépendamment du substrat. Dans ces conditions de croissance dite clonogénique, les cellules RAT2 restent à l'état de cellules isolées et viables pendant la durée de l'expérience (deux semaines). Par contre, les cellules transfectées par v-H-ras forment des colonies multicellulaires que l'on peut dénombrer et dont on peut mesurer la taille par analyse d'images.
Résultats :
Les composés de l'invention inhibent la formation d'agrégats avec une IC50 de l'ordre de 10 nM, sans exercer un effet cytotoxique puisque la majorité des cellules transfectées traitées par des concentrations supérieures à 1TC50 restent sous forme de cellules isolées et viables comme les cellules RAT2 parentales non traitées.
EXEMPLE E : Test d'angiogenèse in vitro :
Ce test consiste à cultiver dans un milieu parfaitement défini et sans sérum des fragments d'aorte de rat dans un gel tridimensionnel de collagène selon une méthode décrite dans Lab Invest 1990, 63, 115-122. Une arborisation vasculaire se met en place dès le troisième jour de culture, précédée par une émigration importante de fibroblastes individualisés.
Résultats :
Dans ces conditions de culture et après cinq jours de contact avec les composés de l'invention, un effet sélectif sur l'inhibition de l'excroissance cellulaire est observé : seules les cellules endothéliales sont affectées avec une IC50 de l'ordre d'une centaine de nanomolaires.
EXEMPLE F : Composition Pharamceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 3 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
Figure imgf000062_0001
dans laquelle :
/ W représente un groupement CO ou CH2
/ X représente une liaison ou un groupement alkylene, -CO-, -S(O)n-, *-S(O)n-Aι-, *-CO-Aι-, -Aι-S(O)n-A'ι-, et -Aι-CO-A'ι- (dans lesquels Ai et A'i, identiques ou différents, représentent un groupement alkylene et n vaut 0, 1 ou 2), le symbole "*" représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons,
/ Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, groupements R6,
/ Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement Rg,
/ T représente un groupement -CH(R3)-, -N(R3)- ou *-N(R3)CO- (où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, groupements R5), le symbole "*" représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons,
/ V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement R5, S A2 représente un groupement [C(R4)(R'4)]P où p vaut 0, 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement -CH(R3)- ou *-N(R3)CO- ou p vaut 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement -N(R3)-, et Ri et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, R ou alkyle substitué par un groupement R7 (où R représente un groupement -OR3, -N(R3)(R'3), -S(O)mR3, -CON(R3)(R'3), -N(R3)COR'3, -N(R3)SO2R'3, -SO2N(R3)(R'3), -N(R3)COO(R'3), m étant égal à 0, 1, ou 2, et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3),
• R5 représente un groupement arylalkyle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué,
RÔ représente un atome d'halogène ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, perhalogénoalkyle, -U-RÔO OU -A6O-U-R60, (dans lesquels
A60 représente un groupement alkylene ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou un groupement -NH-, -S(O)m-, -NHCO-, -CONH-, -SO2NH- ou -NHSO2-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et R60 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle),
B forme, avec les atomes de carbone qui le portent un groupement aryle ou hétéroaryle, ces groupements étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkyle, alkoxy, hydroxy ou atomes d'halogènes, les aryles et hétéroaryles ainsi définis pouvant être partiellement hydrogénés,
étant entendu que :
le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkoxy linéaire ou ramifié, contenant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkylene désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant 3 à 8 atomes de carbone,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle arylalkyle et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène,
leurs énantiomeres, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels T représente un groupement -N(R )-, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels T représente un groupement -NH-, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base phaπnaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement -CH2- ou -CH2-CH2-, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement (4-cyanophényl)méthylène, (4-chlorophényl)méthylène, (4-cyanobenzyl) méthylène ou (4-chlorobenzyl)méthylène, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par R5, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement imidazolyle éventuellement substitué par R5, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 3, 4 et 5 pour lesquels V-A2-T représente un groupement [(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un noyau benzénique, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique non substitués ou substitués par R6, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement CH2 et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique non substitués ou substitués par Re, leurs énantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composés de formule (I), selon la revendication 1 qui sont le (S)4{[5-({[2-(2- méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-lH- imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile, le (S)4-[(5-{[(3-oxo-2-phényl-2,3,4,5-tétrahydro- lH-2-benzazépin-4-yl)amino]méthyl}-lH-imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile, le (S)4-
[(5-{[(2-benzyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl)amino]méthyl}-lH- imidazol-l-yl)méthyl]benzonitrile, le (S)4-{[3-({[2-(2-méthylbenzyl)-3-oxo-2,3,4,5- téfrahydro-lH-2-benzazépin-4-yl]amino}méthyl)-4-pyridinyl]méthyl}benzonitrile.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000066_0001
dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis dans la formule (I),
que l'on place dans les conditions d'une réaction de Schmidt (NaN3/Η2SO4) ou dans les conditions d'un réarrangement de Beckmann (NH2OH/H2SO4) pour obtenir le composé de formule (III)
Figure imgf000067_0001
dans laquelle B, Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IN) :
Figure imgf000067_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment,
* qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) :
Hal-CH(R3)-A N (V) dans laquelle R3, A2 et N sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
pour obtenir le composé de formule (Fa), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000067_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et N sont définis comme précédemment, composé de formule (Fa) qui peut être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (VI) :
Figure imgf000068_0001
dans laquelle Ri, R , R3, A2, B, X, Y et N sont définis comme précédemment,
que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme ΝaBH4 pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000068_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, A2, B, X, Y et N sont définis comme précédemment,
ou composé de formule (IN) qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000068_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à l'action d'une aminé aromatique pour conduire au composé de formule (Fc), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et V sont tels que définis précédemment,
composé de formule (Fc) qui peut être successivement soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH pour obtenir le composé de formule (Fd), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000069_0002
dans laquelle Ri, R , B, X, Y et V sont tels que définis précédemment,
ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'aminé de formule (VIII) :
Figure imgf000069_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment,
dont la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle ou le méthoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000070_0001
dans laquelle Ri, R , B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur,
(composé de formule (IX) pour lequel B représente un cycle aromatique, qui peut être avantageusement obtenu, en particulier dans le but d'obtenir des composés énantiomériquement purs, à partir du composé de formule (II') :
Figure imgf000070_0002
dans laquelle Ri et B sont définis comme précédemment,
sur lequel on condense, en présence d'acide acétique, un composé de formule R2CHO dans lequel R est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule (III') :
Figure imgf000070_0003
dans laquelle Ri, R2 et B sont définis comme précédemment,
qui est cyclisé en présence d'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (IV') :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle Ri, R et B sont définis comme précédemment
que l'on protège par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000071_0002
dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R et B sont définis comme précédemment,
sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (NI') :
Figure imgf000071_0003
dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R2, B, X et Y sont tels que définis précédemment),
composé de formule (IX) qui peut être successivement soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme ΝaBH4 pour obtenir le composé de formule (X) :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle Ri, R , B, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur,
les composés de formule (IX) et (X) représentant le composé de formule (XI)
Figure imgf000072_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y et P sont définis comme précédemment et W est tel que défini dans la formule (I), dont on déprotège la fonction aminé sur laquelle on condense ensuite :
un composé de formule (XII)
V— [C(R4)(R'4)]p— C-R" (Xïï) O dans laquelle V est tel que défini précédemment, 4 et R' sont tels que définis comme dans la formule (I), R"4 représente les mêmes groupements ou atomes que ceux définis par R4 ou R'4, et p est égal à 1, 2, 3 ou 4,
pour conduire, après réduction, au composé de formule (Fe), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000072_0003
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, V, W, i, R'4, R"4 et p sont définis comme précédemment,
f ou rni composé de formule (XIII) :
V-A— c— z (xm)
O dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, et Z représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy,
pour obtenir le composé de formule (Ff), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000073_0001
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, V, W et A sont définis comme précédemment,
les composés de formule (Fc), (Fd), (Fe) et (Ff) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"3 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"3 peut prendre toutes les valeurs de R3 à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au composé de formule (Fg), cas particulier des composés de formule (I):
Figure imgf000073_0002
dans laquelle Ri, R2, B, X, Y, V, W et A2 sont tels que définis précédemment, et T' représente un groupement -N(R"3)- ou -N(R"3)CO- où R"3 est défini comme précédemment,
l'ensemble des composés de formule (Fa) à (Fg) formant l'ensemble des composés de formule (I) : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I.
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