WO2002051810A2 - Integrin receptor ligands - Google Patents

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WO2002051810A2
WO2002051810A2 PCT/EP2001/014924 EP0114924W WO02051810A2 WO 2002051810 A2 WO2002051810 A2 WO 2002051810A2 EP 0114924 W EP0114924 W EP 0114924W WO 02051810 A2 WO02051810 A2 WO 02051810A2
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Herve Geneste
Andreas Kling
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Werner Seitz
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Wilfried Hornberger
Michael Kluge
Rainer Spriesterbach
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Abbott Gmbh & Co. Kg
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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new compounds which bind to integrin receptors, their use as ligands of integrin receptors, in particular as ligands of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor, their use, and pharmaceutical preparations containing these compounds.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells and between cells and extracellular matrix proteins 15. They are involved in physiological processes such as
  • Embryogenesis Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
  • Disruptions in the gene expression of ZeiladPSsionsmolekülen and 20 dysfunction of the receptors may contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic EVENT ⁇ nisse, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the central nervous system, kidney, gastrointestinal tract or inflammation contribute.
  • Integrins are heterodes of one and one ß-transmembrane subunit, which are non-covalently linked. So far, 16 different 0C and 8 different ß subunits and 22 different combinations have been identified.
  • Integrin 0Cvß 3 also called vitronectin receptor, mediates the adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extra ⁇ cellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44,
  • vitonectin such as vitonectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, laminin, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial proteins, natural integrin anti-
  • gonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and leech proteins - Decorsin, Ornatin - as well as some non-RGD ligands such as Cyr-61 and PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460 Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Che. 1998, 273, 3090-3096).
  • Integrin CCn b ß also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
  • Integrin 0Jvß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, osteosarcomas or neuroblastomas.
  • An increased expression is observed under various pathological conditions, such as, for example, in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or "macrophages.
  • Integrin ⁇ ß 3 is involved in the following, among others
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Particularly advantageous o ⁇ ßs integrin receptor ligands have an increased selectivity compared to the integrin 0Cvß 3 and are less effective with respect to the integrin ⁇ n b ß 3 by at least a factor of 10, preferably at least by a factor of 100.
  • peptides which contain the RGD binding sequence, natural, RGD-containing proteins (eg disintegrins) and low molecular weight compounds is an integrin antagonistic effect and a positive in vivo effect has been demonstrated (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
  • EP 166355 describes ortho-substituted aniline derivatives as cholecystokinin and gastrin antagonists.
  • WO 9708934 describes aryl acrylic acid derivatives as PTK inhibitors.
  • fibrinogen receptor antagonists heteroarylalkanoic acid derivatives in WO 9412181, sulfonamide-phenylalkanoic acid derivatives in EP 478363 and amino-phenylalkanoic acid derivatives in EP 478328.
  • substituted alkanoic acid derivatives are furthermore used as inhibitors platelet aggregation and in EP 381033 amidino and guanidino aryl substituted alkanoic acid derivatives are described as fibrinogen antagonists.
  • EP 820991 discloses cyloalkyl derivatives and US 6,017,925 aryl derivatives as vitronectin receptor antagonists.
  • the compounds of the prior art in particular the vitronectin receptor antagonists described, have the disadvantage that they have an unsatisfactory affinity for the ⁇ v ß 3 integrin receptor and an unsatisfactory specificity for the 0C ⁇ i b ß 3 integrin receptor.
  • the object of the invention was therefore to provide further integrin receptor ligands with advantageous properties which do not have the disadvantages of the compounds of the prior art.
  • T a group COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH,
  • U is a structural element - (XTJ) a - (CR ⁇ y 2 ) y_- (CH 2 ) c -, - (uJa-CRu ⁇ CRu 2 - or - (XT J ) a -C ⁇ C-, whereby
  • Ru 4 independently of one another hydrogen, -T, -OH, -CO-NH 2 , a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -CO-NH (-CC 6 alkyl), -CO-N (-C 6 alkyl) 2 or C 1 -C 4 -
  • Alkoxy radical an optionally substituted C 1 -C 2 -alkylene-T, C 2 -alkenylene-T or C 2 -alkynylene-T, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or, independently of one another, two radicals RT J 1 and Ru 2 or RTJ 3 and R J 4 or optionally
  • R T J 1 and RT J 3 together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • G is an optionally substituted, mono- or bicyclic Cg-Cio-aryl radical or Cs-Cio-hetaryl radical which is bonded to the structural element U and the structural element X, the structural elements U and X being bonded to G in a 1,2-substitution pattern , symbolized by the formula I G
  • Rx 1 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C -C8-alkyl, C2-C8 alkenyl or C2-C8 alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical -0-R x 5 , an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted radical -CO-Ci-C ⁇ -alkyl, -CO-0-C ⁇ -C 6 alkyl, -S0 2 -C 1 - C 6 alkyl, -CO-0-alkylene-aryl, -CO-alkylene-aryl, -CO-aryl, -S0 2 -aryl, -CO-hetaryl, -S0 2 -alkylene-aryl, -S0 2 -hetaryl or -S0 2 alkylene he
  • R ⁇ 3 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl-, C x -C 4 -alkoxy-, C -C 5 -alkenyl-,
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C -Cs alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which up to 4 heteroatoms, selected from the group 0, N or S, can contain, each independently of the other, the optionally contained ring nitrogen or the carbons can be substituted, with the proviso that at least one heteroatom, selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, O or S, the ring nitrogen or the carbons optionally present in each case being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • a 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
  • R A 18, R A 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -C-C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, d . -C 5 alkylene -CC 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR
  • R A 20 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene- C 1 -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene -C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical,
  • E is a spacer structural element which connects structural element A covalently to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 2 to 15.
  • T is understood to mean a group of COOH, a radical which can be hydrolyzed to COOH or a radical which is bioisosteric to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • RT 1 has the following meaning: a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • C 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion such as, for example, ONa, OK or OLi,
  • Ci-Ca alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dirnethylethoxy, especially 'methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2 -Trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • Rpi also a radical - (0) m -N (R i8 ) (R 19 ), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning:
  • Ci-Cs-alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dirnethylbutyl, 1, 1-Dirn thylbutyl, 2, 2 -Dirnethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the
  • C -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1 , 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2 -pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pen
  • C 2 -C 6 alkynyl such as, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3- butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentiny
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • a phenyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2, 4-dichlorophenyl, 2-methoxy -3-ethylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-difluorophenyl,
  • R 18 and R 19 together form a closed, optionally substituted, for example by C ⁇ -C 4 alkyl substituted C 4 -C 7 alkylene chain which forms a hetero atom, selected from the group consisting of oxygen, sulfur or
  • a residue that is bioisostere to COOH is understood to be residues which can replace the function of a group of COOH in active substances by equivalent binding donor / acceptor capabilities or by equivalent charge distribution.
  • Preferred radicals T are composed of preferred partial structural elements of structural element T.
  • radicals T are -COOH, -CO-0-C ⁇ -C 8 alkyl or -CO-0-benzyl.
  • Structural element U represents a spacer selected from the group - (X ⁇ j) a - (CR u 1 R u 2 ) b - (CH 2 ) c -, - (X ⁇ ) a -C ⁇ CRu 2 - or - (X ⁇ j) a -C ⁇ C-.
  • the structural element U represents a residual (X ⁇ j) a - ) b ⁇ (CH 2 ) C -.
  • Xu means a rest - Oxygen or sulfur, preferably a residue - (CR ⁇ Ru ⁇ a- or oxygen, particularly preferably a residue - (CR ⁇ j 3 R ⁇ j 4 ) _ -
  • the index parameter a means 0 or 1 and b, c and d independently of one another 0, 1 or 2.
  • a 0 or 1
  • the sum of the index parameters b, c and d is 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2.
  • a 0, and the sum of the index parameters b and c is 1, 2 or 3, particularly preferably 2.
  • a particularly preferred structural element U is ethyleneyl.
  • a halogen radical is taken to mean Ru 1 , RT J 2 , R TJ 3 or R TJ 4, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • Ci-C ß- alkyl radical for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1- under Ru 1 , R T J 2 , RU 3 or Ru.
  • R 1 , 2 R 3 or R ⁇ 4 are, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 -Methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl , 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3rd -Hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl,
  • R 1 , Ru 2 , Ru 3 or R are, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl , 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2nd -Methyl-3-
  • a branched or unbranched C 3 -C 7 cycloalkyl radical is understood to mean Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or RTJ 4, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkoxy radical is understood as Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or Ru, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy ,
  • residues -CO-NH (C; L -C 6 alkyl), -CO-N (-C-C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and consist of the amide bond and the corresponding Ci C ⁇ -alkyl radicals as described above for Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or Ru 4 together.
  • the residues Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or R 4 can still be a residue
  • C ⁇ -C -alkylene-T such as methylene-T or ethylene-T
  • C-alkenylene-T such as ethenylene-T or C -alkynylene-T, such as ethinylene-T
  • an aryl radical such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
  • arylalkyl radical such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl)
  • two radicals Ru 1 and Ru 2 or Ru 3 and Ru or optionally Ru 1 and Ru 3 can each independently together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which has up to three may contain different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • Substituents form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • Preferred radicals Ru 1 or R 4 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, or C 3 -C cyclo- alkyl.
  • Preferred radicals R or R 3 are, independently of one another, hydrogen, halogen or Ci-Cg-alkyl, in particular methyl.
  • Preferred structural elements U are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements U are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • the structural element G is a bonded to the structural element U and the structural element X, optionally substituted mono- or bicyclic C6-C 10 aryl or C 5 -C ⁇ 0 -Hetarylrest, wherein the structural elements U and X in a 1, 2-substitution - are bound to G, symbolized by the formula I G.
  • the mono- or bicyclic Cs-Cir j -hetaryl radical preferably contains up to three heteroatoms selected from the group 0, N or S.
  • a 1,2 substitution pattern is understood to mean an ortho substitution pattern, regardless of the nomenclature of the aromatic ring of the structural element G.
  • a 1,2-substitution pattern is thus present on the aromatic ring of the structural element G for the substituents U and X.
  • the mono- or bicyclic C6-C10 aryl residues or C 5 -C 10 -hetaryl residues of the structural element G can optionally be substituted with further, preferably with up to four, substituents described above.
  • Preferred for the structural element G are optionally substituted monocyclic Cg-aryl radicals or C5-C6-hetaryl radicals, the structural elements U and X being bonded to these Cg-aryl radicals or C5-C6-hetaryl radicals in a 1,2-substitution pattern.
  • a particularly preferred structural element G is a structural element selected from the group of structural elements I Q 1 to I G 24
  • a very particularly preferred structural element G is a structural element selected from the group of structural elements I G 1, I G 7, I G 8, r ⁇ s and I G 2 0.
  • X E and Q E are preferably understood to be the radicals described below in structural element E for X E and Q E.
  • the structural element X means a double-bonded structural element, selected from the group -CO-NRx 1 -, -NR ⁇ -CO-, -NRx 1 -, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -NR ⁇ 1 -,
  • -NR x 1 S0 2 -, -O-, -CR ⁇ 2 CR x 3 - and an optionally substituted, 4-11-membered, mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, can contain.
  • the structural element X means a double-bonded structural element, selected from the group -CO-NRx 1 -, -NRx 1 -, -S0 2 -NR x 1 - and -NR ⁇ i -CO-, in particular selected from the group -CO-NRx 1 - and -NR x 1 -C0-.
  • -CC 8 alkyl preferably C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, preferably C -Cg alkenyl, C -C 8 alkynyl , preferably C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical, for R x x, independently of Ru 1, are preferably the corresponding radicals described above for Ru 1 .
  • Rx 1 denotes a branched or unbranched, optionally substituted radical -0-R ⁇ 5 or an optionally substituted one
  • Aryl radical preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • Arylalkyl radical preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
  • Hetaryl radical preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolvl. 4-0xazolvl. 5-0xazolvl. 2-Pvrimidvl. 4-Pvrimidv " !.
  • hetarylalkyl preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or - CH 2 -CH 2 -5-thi
  • Rx 1 furthermore represents an optionally substituted radical -CO-Ci-Cg-alkyl, -CO-0-C ⁇ -C alkyl, -S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl, -CO-O-alkylene-aryl, -CO-alkylene-aryl, -CO-aryl, -S0 2 -aryl, -CO-hetaryl, -S0 2 -alkylene-aryl, -S0 2 -hetaryl or -S0 2 -alkylene-hetaryl.
  • These residues are preferably composed of the residues described above for Rx 1 .
  • structural element X is -CO-NRx 1 -.
  • Rx 1 the following radicals are preferred for Rx 1 : hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radical, in particular -CH, -CH 2 CH 3 , -CHCF 3 , an optionally substituted C 3 -C 7 cyclo - Alkyl or aryl radical, in particular optionally substituted phenyl or an optionally substituted arylalkyl radical, in particular optionally substituted benzyl or ethylene phenyl.
  • structural element X means -NRx; 1 -.
  • Rx 1 the following radicals are preferred for Rx 1 :
  • Ci-Cg-alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C -Cg alkynyl radical for R x 2 and R x 3, independently of one another and independently of R 1, are preferably understood to mean the corresponding radicals described above for Ru 1 .
  • An optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical means, for R ⁇ 2 and R x 3, independently of one another and independently of Rx 1, preferably the corresponding radicals described above for Rx 1 .
  • the branched or unbranched, optionally substituted alkylene-cycloalkyl radical, preferably C ⁇ -C 4 alkylene-C -C 7 cycloalkyl radical, for R x 2 and R x 3 independently of one another is preferably composed of branched or unbranched C 1 -C 4 ⁇ Alkylene radicals such as, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, isobutylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals together.
  • Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R x 4 and R ⁇ 5, independently of one another and independently of R x 2, are preferably the radicals described above for R ⁇ 2 .
  • the structural element A means a structural element selected from the group:
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N or S, where the ring nitrogen or the carbons optionally present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring nitrogen or the carbons optionally present in each case being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • ZA 1 is oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen and Z A 2 is optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur,
  • R A 18 , R A 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cs-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene C 1 -C 4 -alkoxy, ono and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -RA 20 , -CO-ORA 20 , -CO-NRA 20 R
  • R A 20 , R A 20 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 -Alkylene-C 4 -C alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 - Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkylene-heterocycloalkyl, -C ⁇ C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical.
  • a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C 8 alkyl * are independently of each other, for example, the above-mentioned for R ⁇ l Ci-C 8 R A 20 and R A 20 - meant alkyl radicals, plus the residues heptyl and octyl.
  • an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R A 20 and R A 20 * are, for example, independently of one another understood the corresponding radicals mentioned above for Ru 1 and Rx 1 .
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted -C-C 5 alkylene-C 4 -C 4 alkoxy radicals for R A 20 and R A 20 * are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxy methylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for RA 20 and R A 20 * are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C ⁇ -C 4 -alkylene-NH (C ⁇ -C -alkyl), -C ⁇ -C 4 -alkylene-N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -Alkylen-NH-CO-C ⁇ -C 4 alkyl.
  • Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C ⁇ -C4-alkylene-heterocycloalkyl or C ⁇ _-C4 -Alky- len-Heterocycloalkenylreste for R 20 and A 20 * RA are independently C -C 7 -Heterocycloalkylreste such as optionally substituted aziridinyl, diaziridinyl, oxiranyl, oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1, -dioxanyl, oxahydrolanylanyl, or oxahydroiozepine oxazolidinyl,
  • C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radicals such as, for example, optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, dihydropyranyl, 2,5-dihydro- pyrrolinyl or 4,5-di-hydro-oxazolyl,
  • a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radical which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 alkylene Residues such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C heterocycloalkyl or C 3 -C heterocycloalkenyl residues, with the residues being preferred, which are preferred cyclic part contain one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds,
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A 1 to IA 18 ,
  • RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl or CO-C ⁇ _-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR ⁇ 15 R A 16 , C0-NR ⁇ 15 R ⁇ 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals RA 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from group 0, Can contain N or S
  • RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or C0-NRA 15 R A 15 ,
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl, alkylene-C ⁇ -C 4 alkoxy, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cg alkynyl or C ⁇ -Cg alkylene -C 3 -C 7 cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R A 15 , R A 16 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, CO-Ci-Cg-alkyl, S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl, C00-C ⁇ -Cg -Alkyl-, CO-NH-Ci-Cg-alkyl-, arylalkyl-, COO-alkylene-aryl-, S0 2 -alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-hetaryl- or hetarylalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl, or CO-hetaryl radical mean,
  • R A 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) -RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further identical or can contain different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted with -C-C 4 ⁇ alkyl or aryl substituted C -Cg alkynyl or C 2 -Cg alkenyl radical or one with up to three of the same or different radicals substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, two radicals together being one fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
  • Heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused to this cycle, or the radical R A 12 forms together with R x 6 or R x 5 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • R ⁇ 6 'R ⁇ 6 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -C 3 alkenyl,
  • C 2 -C 2 alkynyl CO-Ci-Cg-alkyl, C0-0-C ⁇ -Cg-alkyl or S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl , Arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl-, hetaryl, CO-hetaryl- or S0 2 -alkylene-
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or
  • -0-C0-C ⁇ -C 4 alkyl radical or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-C0 Allyl radical, or both radicals R A 6 and RA 7 together an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C0-C 1 -C 4 alkyl, S0 -C 4 -C 4 alkyl or C0-0-C 4 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO aryl, S0 2 aryl, C0-0 aryl, CO alkylene aryl, S0 2 alkylene aryl, C0-0 A1 alkylene aryl or alkylene aryl,
  • RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 ⁇ cycloalkyl radical or one Remainder CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NRA 15 RA 16 or CO-NRA 15 RA 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic
  • Carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or
  • R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -Cg -alkenyl, C -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-C -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
  • R A °, R A 20 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl-, -C-C 5 - Alkylene C 1 -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or
  • Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical /
  • the structural element A is a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 , I A 6 , I A 7 , IA 8 , IA 12 , I A 14 , IA 15 , IA 16 and I A 17 , in particular selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 , IA 6 , IA 7 , IA 8 , I A 15 , IA 16 and I A 17 , on the most preferably selected from the group of structural elements of the formulas I A X , IA 7 , IA 8 , IA 15 and I A 17 .
  • Ci-Cg-alkyl radical for RA 1 or R A 2 independently of one another, means, for example, the corresponding radicals described above for R T J 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for Rx 1 .
  • the optionally substituted radicals C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , RA 15 R A 16 , C0-NR A 15 RA 16 or S0 2 NRA 15 RA 16 are substituted for RA 1 or R A 2 for example from the groups CO-0, 0, S, N, CO-N or ⁇ 0 2 -N and the radicals RA 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S. can form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • C 1 -C 6 -alkyl radical as described above for Ru 1 , for example, preferably methyl or trifluoromethyl or
  • R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or arylalkyl or a radical C0-0-R A 14 , 0 -R A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NRA 15 R A 15 or CO-NR A 15 RA 16 •
  • Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene-cycloalkyl, alkylene -CC 4 alkoxy, C 2 -Cg alkenyl or C 2 - Cg-alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for Ru 1 and Rx 1 .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for Rx 1 .
  • Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • a radical - (CH 2 ) n - (X A ) JR A 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another as a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) and RA 12 .
  • N can mean 0, 1, 2 or 3 and: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-N (R x 6 ) -, -N (R x 6 ) -CO-, -N (R X 6 ) -CO-N ( R ⁇ 6 *) -, -N (R x 6 ) -CO-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R X 6 ) -, -S0 2 -0- , -CO-O-, -0-CO-, -0-CO-N (R x 6 ) -, -N (R x e ) - or -N (R ⁇ 6 ) -S0 2 -.
  • R A 12 means hydrogen
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical as described above for R 1 ,
  • R A 12 and R x s or R ⁇ 6 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radical R A 12 together with the radical R x 6 or R x s * preferably forms a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where in heterocycles the free amine protons carry, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl ), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced .
  • Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 2 alkynyl, preferably C2-C6-A1-kinyl or C 2 -Cg alkenyl radical an optionally substituted C 3 -C -Cycloalkyl, aryl, arylalkyl or hetaryl are for R x 6 and R x 6 * are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for Rx 1 .
  • Ci-Cg-alkoxyalkyl for R x 6 and R x 6 * are, independently of one another, methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted residues CO-Ci-Cg-alkyl, CO-O-Ci-Cg-alkyl, S0 2 -C 1 -C 6 alkyl, CO-0-alkylene-aryl, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl are preferably composed of the above-described Ci-Cg-alkyl, arylalkyl, aryl or hetaryl radicals and the radicals -CO- , -0-, -S0 2 - together.
  • Preferred radicals for R ⁇ 6 and R ⁇ 6 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substi - Tuiert aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, as described for example for Rx 1 above.
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 4 -alkyl radical such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C 4 -alkyl or -C0-C 4 -C 4 -alkyl radical such as composed, for example, from the group -C0-0- or -CO- and the above-described C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • both radicals R A 6 and R A S * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S ,
  • R A 7 means hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C 1 -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R 1 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO -CC 4 -alkyl radical, which consists of the group -O-CO- and for example the above-mentioned C 1 -C 4 -alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical resulting from the Groups -O- or -OC O - and for example from the corresponding above for Rx; 1 residues described.
  • both radicals R A 5 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical means for R A 8 in structural element A, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals CO -C ⁇ ⁇ C 4 alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, CO-0-C ⁇ -C 4 alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-0-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, S0 2 or COO and for example from the corresponding C 1 -C 4 -alkyl-, aryl- described above for R A 15 or the arylalkyl radicals and these radicals can optionally be substituted.
  • each of R A 9 or R A 10 is independently, for example, the corresponding, above radicals described for R A 14 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , S0 -NR A 15 R A 16 , NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 are each for R A 9 or R A 10 independently of one another, for example, understood the corresponding radicals described above for R A 13 .
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0- NR A 15 R A 15 are understood for R 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
  • -CC 8 -alkyl Under a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 -alkyl, C-Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-CC 4 -alkoxy-, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl - C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR A 20 , -CO-NR A 20 R A 20 * or -
  • z ⁇ , Z 2 , Z 3 , z 4 independently of one another denote nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, which is composed of a carbon radical and, for example, one for R A 6 described -CC alkyl radical is composed or a branched or unbranched, optionally substituted C -CC- 4 alkoxy radical, which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkoxy radical described above for R A 7 ,
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a residue NR A 8 -
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • Structural element E means a spacer structural element which covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 2 to 15.
  • the number of atomic bonds along the shortest possible path along structural element framework E is preferably 3 to 14, preferably 4 to 13, particularly preferably 5 to 12, very particularly preferably 5 to 10.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 30 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, optionally substituted and heteroatom-containing, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the series the link between the substructure elements is arbitrary and E 1 and E 2 have the following meaning:
  • E 1 is a partial structural element of the formula I E ⁇
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E2
  • XE, QE independently an optionally substitutability ⁇ th 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon containing up to 6 double bonds and up to 6 identical or various ⁇ dene heteroatoms selected from the group N, 0 or S may contain, wherein the ring carbons and / or the
  • Ring nitrogen may optionally be substituted
  • YE, ZE independently of one another CO, C0-NR E 12 , NR E 12 -C0, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 1 -CS, CS-0,
  • R * ⁇ w - independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C 2 -Cg-alkenyl-, C 2 -C 8 -alkynyl-, C0-C ⁇ -C 6 -Al- kyl-, CO-0-C 6 -alkyl or S0 2 -C-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl,
  • R E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ -C 4- alkyl or aryl-substituted C-Cg-alkynyl or C 2 -Cg-alkenyl radical, an optionally substituted Cg-C ⁇ 2 -bicycloalkyl-, Ci-Cg- alkylene-Cg-C ⁇ 2 -Bicycloalkyl-, C 7 - C 2 o-tricycloalkyl or -C-Cg-alkylene-C7-C 20 -tricycloalkyl radical, or one, substituted by up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated
  • Heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, can represent and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R E 17 forms together with R w 2 or R 2 * a saturated or unsaturated CC 7 - Heterocycle optionally can contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • RE 11 , RE 11 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 - alkynyl, CO- Ci-Cg-alkyl, CO-0-C ⁇ -Cg-alkyl, C0- NH-Ci-Cg-alkoxalkyl, CO-NH-C ⁇ -C 6 alkyl or S0 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or one optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-0-A1-kylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH Aryl, S0 2 aryl, CO hetaryl, S0 2 alkylene aryl, S0 2 hetaryl or S
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cs alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl, Arylalkyl or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , COOR E 1 ⁇ or S0 2 -R E 15 ,
  • RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, -C-C 4 alkoxy, C-Cg alkenyl,
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl -, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -CG-alkenyl, C-alkynyl or -CG C ⁇ -C 5 -Alky- len-C ⁇ ⁇ C4 Alkoxy radical, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
  • the coefficient c is preferably 0 or 1
  • the coefficient d is preferably 1 or 2
  • the coefficients f, g, h g inde one another preferably 0 or 1
  • k is preferably 0.
  • the sum of the W erte the coefficients c, d, f, g, and h equal to or less than 6.
  • Aliphatic hydrocarbons are understood to mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
  • Z 5 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 20 .
  • rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • X E and Q E particularly preferably, independently of one another, optionally substituted phenylene, represent a radical
  • radicals as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formulas I E X , I E 2 , I E 3 , IE 4 and I E 7 , it being possible for the radicals to be incorporated in both orientations.
  • R E 18 and R E 19 independently of one another are hydrogen, -N0 -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, -C-C -alkoxy-, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described above in each case.
  • R E 20 independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 3 -C ⁇ 2 -alkynyl, CO-Ci-Cg-alkyl-, CO-
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl , Arylalkyl or hetarylalkyl radical, such as, for example, correspondingly above for R 1 and Rx ; 1 or a residue CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 15 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
  • Ci-Cg-alkyl, C-Cg-alkenyl or C 2 -Cg alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or Hetarlyalkyl radical, for R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals described above for R x 2 .
  • Ci-Cg-alkyl Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or -C-C 5 alkylene -CC-C 4 alkoxy radical, or an optionally substituted aryl -, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, C ⁇ -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocycloalkyl-, -C-C-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical are understood for R E 15, for example, the corresponding radicals described above for R A 18 .
  • Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical for RE are 1, R e 2, R e 3, RE 4, 5 RE, RE 6, 7 RE, RE 8, 9 or RE R e 10 independently of one another example, the corresponding, above for Rx 1 mentioned residues understood.
  • two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together independently of one another can each form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, form.
  • the rest - (CH 2 ) X - (W E ) 2 -R E 17 consists of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element W E selected from the group -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w ) -C0-, -N (R W 2 ) -CO-N (R w 2 *) -, -N (R W 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -S0 2 -0-, -C0-0-, -O-CO-, -0-C0-N (R w 2 '-, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R w 2 ) -, -N (R
  • R w 2 and R w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C -Cg-alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-C ⁇ -C 6 -Alkyl-, CO-0-C ⁇ . -Cg-alkyl- or
  • R E 17 and R w 2 or R 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
  • radicals R E 17 and R w 2 or R w 2 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, for example N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protecting groups, such as methyl, ben- zyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
  • N-pyrrolidinyl N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl
  • R B 1 , R E 2 , R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 are, independently of one another, hydrogen, halogen branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical
  • radicals for RE 1, R E 2, R E 3, RE 4, R E 5, R E 6, RE 7, RE 8, R E 9 and R E 10 independently of one another hydrogen, F, a branched or unbranched , optionally substituted C 1 -C 4 alkyl radical, in particular methyl.
  • Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -Cg alkenyl, C -C 2 alkynyl or arylalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl or C 3 - C 7 -cycloalkyl are understood for R E X1 and R E 1: L * in structural element E independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R ⁇ x .
  • the branched or unbranched, optionally substituted radicals C 1 -C 6 -alkyl, CO-0-C 5 -C 5 alkyl, CO-NH-C 1 -C 6 -alkoxalkyl,
  • R E ⁇ - or R E l * are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 - alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for R E 11 or R E 1; L * are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • the structural element Ei represents a radical -CH-CH 2 -C0-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C0- or a -C-C 5 alkylene radical.
  • the structural element E used is a structural element of the formula I E I E 2 •
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • Structural elements A are suitable which release the structural element A under physiological conditions.
  • one of the six structural elements T, U, G, X, E or A each has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • three of the six structural elements T, U, G, X, E or A each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the. Formula I for example, have the preferred structural element T, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element U, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element X, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element E, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element A, while the remaining structural elements are widely variable.
  • bras-penta2-propame-ps 20 bras-penta2-propame-ps 20 23 amim-penta2-paproph-zs
  • bras-apma2-propaph-zs 45 95 bras-apma2-paproph-ps
  • bras-penta2-benzame-ps 20 117 thpym-apmae-paproph-zs
  • amim-apma2-paproh-ps 15 amim-apma2-paproph-ps
  • am2py-achma2-paproph-zs 256 mam2py-bam2-propame-zs 257 amim-ap ae-paproph-ps
  • bim-edia2-propaph-zs 736 bras-edia2-paproh-ps 737 gua-mepipe2-paprome-ps

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Abstract

The invention relates to novel compounds, to the use thereof as the ligands of integrin receptors, especially for the use as the ligands of the alpha >v< beta >3< integrin receptor, as well as to pharmaceutical preparations that contain said compounds.

Description

Integrinrezeptorliganden integrin
Beschreibung 5Description 5
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Ver- 10 bindungen.The invention relates to new compounds which bind to integrin receptors, their use as ligands of integrin receptors, in particular as ligands of the α v β 3 integrin receptor, their use, and pharmaceutical preparations containing these compounds.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen 15 vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B.Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells and between cells and extracellular matrix proteins 15. They are involved in physiological processes such as
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie 20 Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereig¬ nisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.Disruptions in the gene expression of Zeiladhäsionsmolekülen and 20 dysfunction of the receptors may contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic EVENT ¬ nisse, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the central nervous system, kidney, gastrointestinal tract or inflammation contribute.
2525
Integrine sind Heterodi ere aus jeweils einer - und einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene 0C- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.Integrins are heterodes of one and one ß-transmembrane subunit, which are non-covalently linked. So far, 16 different 0C and 8 different ß subunits and 22 different combinations have been identified.
3030
Integrin 0Cvß3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra¬ zelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44,Integrin 0Cvß 3 , also called vitronectin receptor, mediates the adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extra ¬ cellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44,
35 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitro- nectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombo- spondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Anta-35 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as vitonectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, laminin, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial proteins, natural integrin anti-
40 gonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Mambin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht-RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Che . 1998, 273, 3090-3096).40 gonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and leech proteins - Decorsin, Ornatin - as well as some non-RGD ligands such as Cyr-61 and PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460 Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Che. 1998, 273, 3090-3096).
45 Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin CCnbß , auch Plattchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.45 Several integrin receptors show cross-reactivity with ligands that contain the RGD motif. Integrin CCn b ß, also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
Integrin 0Jvß3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Pros ata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome .Integrin 0Jvß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, osteosarcomas or neuroblastomas.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder" Makrophagen.An increased expression is observed under various pathological conditions, such as, for example, in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or "macrophages.
Eine Beteiligung von Integrin θ ß3 ist unter anderem bei folgendenIntegrin θ ß 3 is involved in the following, among others
Krankheitsbildern nachgewiesen:Disease patterns demonstrated:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nachCardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after
Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glatt uskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19,Vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19,
125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc .acute kidney failure (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc.
Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48,Natl. Acad. Be. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48,
1375-1385) ,1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,arterial thrombosis,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting) ,Stroke (phase II studies with ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502) , Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp . Cell Res . 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336) ,Cancer, such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454) ,High blood pressure (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus ,Hyperparathyroism,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810 - 1820) ,Paget's disease (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),malignant hypercalcemia (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393) ,metastatic osteolytic lesions (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393),
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. An- giogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663 - 672)Pathogen protein (e.g. HIV-1 tat) induced processes (e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma) (Blood 1999, 94, 663 - 672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Imunol . 1998, 102, 376 - 381),Inflammation (J. Allergy Clin. Imunol. 1998, 102, 376 - 381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie beiHeart failure, CHF, and at
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156 - 166; J. Virology 1995, 69, 2664 - 2666; Cell 1993, 73, 309 - 319).anti-viral, anti-parasitic, anti-fungal or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156 - 166; J. Virology 1995, 69, 2664 - 2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin 0Cvß3 Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.Because of its key role, pharmaceutical preparations containing low-molecular integrin 0C v ß 3 ligands are of great therapeutic and diagnostic use, inter alia, in the indications mentioned.
Vorteilhafte
Figure imgf000004_0001
binden an den Integrin 0Cvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.advantageous
Figure imgf000004_0001
bind to the integrin 0Cvß 3 receptor with increased affinity.
Besonders vorteilhafte o^ßs-Integrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin 0Cvß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αnbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.Particularly advantageous o ^ ßs integrin receptor ligands have an increased selectivity compared to the integrin 0Cvß 3 and are less effective with respect to the integrin αn b ß 3 by at least a factor of 10, preferably at least by a factor of 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-0Cvß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-BindungsSequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin
Figure imgf000005_0001
antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208) .For a variety of compounds, such as anti-0Cvß 3 monoclonal antibodies, peptides which contain the RGD binding sequence, natural, RGD-containing proteins (eg disintegrins) and low molecular weight compounds is an integrin
Figure imgf000005_0001
antagonistic effect and a positive in vivo effect has been demonstrated (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
EP 166355 beschreibt ortho-substituierte Anilin-Derivate als Cholecystokinin - und Gastrin-Antagonisten.EP 166355 describes ortho-substituted aniline derivatives as cholecystokinin and gastrin antagonists.
WO 9708934 beschreibt Aryl-acrylsäure-Derivate als PTK-Inhibi- toren.WO 9708934 describes aryl acrylic acid derivatives as PTK inhibitors.
Als Fibrinogen-Rezeptor Antagonisten sind beschrieben: Hetero- arylalkansäure-Derivate in WO 9412181, Sulfonamid-phenylalkan- säure-Derivate in EP 478363 und Amino-phenylalkansäure-derivate in EP 478328. In WO 9421599 werden weiterhin substituierte Alkan- säure-Derivate als Inhibitoren der Plättchenagreggation und in EP 381033 Amidino- und Guanidino-aryl substituierte Alkansäure- Derivate als Fibrinogen-Antagonisten beschrieben.The following are described as fibrinogen receptor antagonists: heteroarylalkanoic acid derivatives in WO 9412181, sulfonamide-phenylalkanoic acid derivatives in EP 478363 and amino-phenylalkanoic acid derivatives in EP 478328. In WO 9421599 substituted alkanoic acid derivatives are furthermore used as inhibitors platelet aggregation and in EP 381033 amidino and guanidino aryl substituted alkanoic acid derivatives are described as fibrinogen antagonists.
EP 820991 offenbart Cyloalkylderivate und US 6,017,925 Arylderi- vate als Vitronectin-Rezeptorantagonisten.EP 820991 discloses cyloalkyl derivatives and US 6,017,925 aryl derivatives as vitronectin receptor antagonists.
Die Verbindungen des Standes der Technik, insbesondere die beschriebenen Vitronectin-Rezeptorantagonisten weisen den Nachteil auf, daß sie eine noch nicht befriedigende Affinität zum αvß3-In- tegrinrezeptor und eine noch nicht befriedigende Spezifität gegenüber dem 0Cχibß3-Integrinrezeptor aufweisen.The compounds of the prior art, in particular the vitronectin receptor antagonists described, have the disadvantage that they have an unsatisfactory affinity for the α v ß 3 integrin receptor and an unsatisfactory specificity for the 0Cχi b ß 3 integrin receptor.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, weitere Integrinre- zeptorliganden, mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik nicht aufweisen.The object of the invention was therefore to provide further integrin receptor ligands with advantageous properties which do not have the disadvantages of the compounds of the prior art.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,Accordingly, compounds of the formula I were found
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
wobei die Strukturelemente A, E, X, G, U und T folgende Be- deutung haben: T ■ eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest,where the structural elements A, E, X, G, U and T have the following meaning: T ■ a group COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH,
U ein Strukturelement - (XTJ) a- (CR^ y2 ) y_- (CH2 ) c- , -( uJa-CRu^CRu2- oder - (XTJ) a-C≡C- , wobeiU is a structural element - (XTJ) a - (CR ^ y 2 ) y_- (CH 2 ) c -, - (uJa-CRu ^ CRu 2 - or - (XT J ) a -C≡C-, whereby
a 0 oder 1,a 0 or 1,
b, c unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,b, c independently of one another 0, 1 or 2,
Xu -(CR^Ru^a-, Sauerstoff oder Schwefel,Xu - (CR ^ Ru ^ a-, oxygen or sulfur,
d 0, 1 oder 2,d 0, 1 or 2,
Ru1, Ru2, Ru3. Ru4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -CO-NH2 , einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 . Ru 4 independently of one another hydrogen, -T, -OH, -CO-NH 2 , a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -CO-NH (-CC 6 alkyl), -CO-N (-C 6 alkyl) 2 or C 1 -C 4 -
Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Ary- lalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RTJ 1 und Ru2 oder RTJ3 und RJ 4 oder gegebenenfallsAlkoxy radical, an optionally substituted C 1 -C 2 -alkylene-T, C 2 -alkenylene-T or C 2 -alkynylene-T, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or, independently of one another, two radicals RT J 1 and Ru 2 or RTJ 3 and R J 4 or optionally
RTJ1 und RTJ 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthal- ten kann,R T J 1 and RT J 3 together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S,
bedeuten,mean,
G einen an das Strukturelement U und das Strukturelement X gebundenen, gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicy- clischen Cg-Cio-Arylrest oder Cs-Cio-Hetarylrest, wobei die Strukturelemente U und X in einem 1,2-Substitutionsmuster an G gebunden sind, symbolisiert durch die Formel IG G is an optionally substituted, mono- or bicyclic Cg-Cio-aryl radical or Cs-Cio-hetaryl radical which is bonded to the structural element U and the structural element X, the structural elements U and X being bonded to G in a 1,2-substitution pattern , symbolized by the formula I G
Figure imgf000006_0001
und der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann,
Figure imgf000006_0001
and the structural element G can be installed in both orientations,
X ein zweifach gebundenes Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NRx1-, -NRχ l-CO-, -NRx1-, -S- , -SO-, -S02-, -SOji-NRx1-, -NRx1S02-, -CS-, -CS-NRx1-, -NRX 1-CS~ , -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CRx 2-0-CRx 3-, -C(Rχ2Rχ3>-, -C(RχRχ 3)-NRχ1-, -C (=CRχRx 3) -, -CRχ=CRx 3-, -CRχ2(ORx )-CRχ3-, -CRχ2-CRx 3(ORx 4)- und ein, gegebenenfalls substituierter, 4-11-gliedriger, mono- oder polycyclischer, aliphatischer oder aromatischer Carbocyclus, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, wobeiX is a double-bonded structural element selected from the group -CO-, -CO-NRx 1 -, -NR χ l -CO-, -NRx 1 -, -S-, -SO-, -S0 2 -, -SOji- NRx 1 -, -NRx 1 S0 2 -, -CS-, -CS-NRx 1 -, -NR X 1 -CS ~, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O -CO-, -0-, ethynylene, -CR x 2 -0-CR x 3 -, -C (Rχ 2 Rχ 3 > -, -C (RχR χ 3 ) -NRχ 1 -, -C (= CRχR x 3 ) -, -CRχ = CR x 3 -, -CRχ 2 (OR x ) -CRχ 3 -, -CRχ 2 -CR x 3 (OR x 4 ) - and an optionally substituted, 4-11-membered, mono - or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S, where
Rx1 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest -0-Rx 5, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Rest -CO-Ci-Cβ-Alkyl, -CO-0-Cι-C6-Alkyl, -S02-C1-C6-Alkyl, -CO-0-Alkylen-Aryl , -CO-Alkylen-Aryl, -CO-Aryl, -S02-Aryl, -CO-Hetaryl, -S02-Alkylen-Aryl, -S02-Hetaryl oder -S02-Alkylen-Heta- ryl,Rx 1 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C -C8-alkyl, C2-C8 alkenyl or C2-C8 alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical -0-R x 5 , an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted radical -CO-Ci-Cβ-alkyl, -CO-0-Cι-C 6 alkyl, -S0 2 -C 1 - C 6 alkyl, -CO-0-alkylene-aryl, -CO-alkylene-aryl, -CO-aryl, -S0 2 -aryl, -CO-hetaryl, -S0 2 -alkylene-aryl, -S0 2 -hetaryl or -S0 2 alkylene hetaryl,
Rχ2. Rχ3 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cs-Alkyl-, Cx-C4-Alkoxy-, C -C5-Alkenyl-,Rχ 2 . Rχ 3 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl-, C x -C 4 -alkoxy-, C -C 5 -alkenyl-,
C2-C6-Alki yl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen ge- gebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,C 2 -C 6 alkyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
Rx 4 ' Rχ5 R x 4 ' Rχ 5
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -Cs-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen ge- gebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Ary- lalkyl-, Hetaryl- oder HetarylalkylrestHydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C -Cs alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical
bedeuten,mean,
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:A a structural element selected from the group:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon, which up to 4 heteroatoms, selected from the group 0, N or S, can contain, each independently of the other, the optionally contained ring nitrogen or the carbons can be substituted, with the proviso that at least one heteroatom, selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, un- gesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, O or S, the ring nitrogen or the carbons optionally present in each case being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein Resta rest
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
wobeiin which
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff undZ A 1 oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen and
A 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel A 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
bedeuten,mean,
und ein Restand a rest
$ ι N.$ ι N.
wobeiin which
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, d.-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylami- noalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RA 2°, -CO-ORA 20, -CO-NRA 20RA 20* oder -CO-RA 20 undR A 18, R A 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -C-C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, d . -C 5 alkylene -CC 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, Cι -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR A 20 , -CO-NR A 20 R A 20 * or -CO-R A 20 and
RA20, RA20* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C -C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylami- noalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl- , Cα-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, RA 20, R A 20 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene- C 1 -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C α -C 4 alkylene -C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical,
bedeuten,mean,
E ein Spacer-Strukturelement , das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 2 bis 15 beträgt .E is a spacer structural element which connects structural element A covalently to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 2 to 15.
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.as well as the physiologically acceptable salts, prodrugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms.
Unter T wird eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest verstanden.T is understood to mean a group of COOH, a radical which can be hydrolyzed to COOH or a radical which is bioisosteric to COOH.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.A residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die GruppeThe group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
erwähnt, in der RT1 die folgende Bedeutung hat: a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäresmentioned, in which RT 1 has the following meaning: a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
Cι-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,C 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion, such as, for example, ONa, OK or OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Ci-Ca-Alkoxyrest , wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dirnethylethoxy, insbesondere ' Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxyb) a branched or unbranched, optionally halogen-substituted Ci-Ca alkoxy radical, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dirnethylethoxy, especially 'methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2 -Trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cι-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropyl hio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorestc) a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 4 alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropyl hio or 1, 1-dimethylethylthio
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest , wie beispielsweise -O-Benzyld) an optionally substituted -O-alkylene-aryl radical, such as -O-benzyl
e) Rpi ferner ein Rest - (0)m-N(Ri8) (R19) , in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:e) Rpi also a radical - (0) m -N (R i8 ) (R 19 ), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning:
Wasserstoff,Hydrogen,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertena branched or unbranched, optionally substituted
Ci-Cs-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1 , 1-Dimethylpropyl , 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl , 1, 2-Dimethylbutyl, 1 , 3-Dirnethylbutyl , 2 , 3-Dirnethylbutyl , 1, 1-Dirn thylbutyl , 2 , 2-Dirnethylbutyl , 3,3-Dimethylbutyl , 1,1, 2-Trimethylpropyl , 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,Ci-Cs-alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dirnethylbutyl, 1, 1-Dirn thylbutyl, 2, 2 -Dirnethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted Radicals, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or i-butyl,
C -C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2- butenyl , 1 , l-Dimethyl-3-butenyl , 1,2-Dirnethyl-2-butenyl , l,2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2 , 2-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2- butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- e hyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C -C 6 alkenyl, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1 , 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2 -pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl , 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-entenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, 1-dimethyl-2-butenyl, 1, l-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dirnethyl -2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3 -Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1 , 1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl and 1-ethyl-2-ethyl -2-propenyl, in particular 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl or 3-methyl-2-pentenyl or the corresponding substituted radicals,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl , 1, 1-Dimethyl-2-butinyl , 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1,2-Dirnethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C 2 -C 6 alkynyl, such as, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3- butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentinyl, 4-methyl-2-pentinyl, 1, 1-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dirnethyl-3-butynyl, 2,2 Dimethyl-3-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably 2-propynyl, 2-butynyl , l-methyl-2-propynyl or 1-methyl-2-butynyl or the corresponding substituted radicals,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C 3 -C 8 cycloalkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl , 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trif luorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2 , 4-Dichlorphenyl , 2 -Methoxy-3 - ethylphenyl , 2 , 4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-Difluorphenyl,or a phenyl radical, optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2, 4-dichlorophenyl, 2-methoxy -3-ethylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-difluorophenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Cχ-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Hetero- atom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oderor R 18 and R 19 together form a closed, optionally substituted, for example by Cχ-C 4 alkyl substituted C 4 -C 7 alkylene chain which forms a hetero atom, selected from the group consisting of oxygen, sulfur or
Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2.5-. -(CH2.6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2) 2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -C0- (CH2 ) 2-C0- oder -CO-(CH2)3-CO-.Nitrogen, such as - (CH 2 ) 4 -, - (CH2.5-. - (CH2.6-, - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -S- (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 3 -, -NH- (CH 2 ) 3 -, -CH 2 -NH- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -, -CH = CH- (CH 2 ) 3 -, -C0- (CH 2 ) 2 -C0- or -CO- (CH 2 ) 3 -CO -.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äquivalente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.A residue that is bioisostere to COOH is understood to be residues which can replace the function of a group of COOH in active substances by equivalent binding donor / acceptor capabilities or by equivalent charge distribution.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG. Wermuth, Acade ic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, insbesondere die Reste -P=0(OH)2, -S03H, Tetrazol oder Acylsul- fonamide .The residues as described in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG. Wermuth, Acade ic Press 1996, pages 125 and 216," in particular the residues -P = 0 (OH) 2 , -S0 3 H, tetrazole or acylsulfonamide.
Bevorzugte Reste T setzten sich aus bevorzugten Teilstrukturelementen des Strukturelementes T zusammen.Preferred radicals T are composed of preferred partial structural elements of structural element T.
Besonders bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-0-Cι-C8-Alkyl oder -CO-0-Benzyl .Particularly preferred radicals T are -COOH, -CO-0-Cι-C 8 alkyl or -CO-0-benzyl.
Strukturelement U stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe -(Xτj)a-(CRu 1Ru 2)b-(CH2)c-, - (Xπ) a-C ^CRu2- oder -(Xτj)a-C≡C- dar.Structural element U represents a spacer selected from the group - (Xτj) a - (CR u 1 R u 2 ) b - (CH 2 ) c -, - (X π ) a -C ^ CRu 2 - or - (Xτj) a -C≡C-.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Strukturelement U einen Rest- (Xτj)a-
Figure imgf000012_0001
) b ~ (CH2)C- dar.In a preferred embodiment, the structural element U represents a residual (Xτj) a -
Figure imgf000012_0001
) b ~ (CH 2 ) C -.
Xu bedeutet einen Rest -
Figure imgf000012_0002
Sauerstoff oder Schwefel, vor- zusgweise einen Rest - (CR^Ru^a- oder Sauerstoff, besonders bevorzugt einen Rest - (CRτj3Rχj4) _ -Xu means a rest -
Figure imgf000012_0002
Oxygen or sulfur, preferably a residue - (CR ^ Ru ^ a- or oxygen, particularly preferably a residue - (CRτj 3 Rχj 4 ) _ -
Der Indexparameter a bedeutet 0 oder 1 und b, c und d unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet a = 0 oder 1, und die Summe der Indexparameter b, c und d beträgt 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2.The index parameter a means 0 or 1 and b, c and d independently of one another 0, 1 or 2. In a preferred embodiment, a = 0 or 1, and the sum of the index parameters b, c and d is 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet a = 0, und die Summe der Indexparameter b und c beträgt 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 2.In a particularly preferred embodiment, a = 0, and the sum of the index parameters b and c is 1, 2 or 3, particularly preferably 2.
Ein insbesondere bevorzugtes Strukturelement U ist Ethylenyl.A particularly preferred structural element U is ethyleneyl.
Unter einem Halogenrest wird unter Ru1, RTJ 2, RTJ 3 oder RTJ 4 beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.A halogen radical is taken to mean Ru 1 , RT J 2 , R TJ 3 or R TJ 4, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Cß-Alkylrest werden unter Ru1, RTJ2, RU3 oder Ru beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1,1-Dime- thylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethyl- propyl , 1 , 1-Dime hylpropyl , 2 , 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 3-Dime hylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl , 2 , 2-Dime hylbutyl, 3,3-Di- methylbutyl , 1,1,2-Trimethylpropyl , 1,2,2-Trimethylpropyl , 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cχ-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methyl- propyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.Under a branched or unbranched Ci-C ß- alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1- under Ru 1 , R T J 2 , RU 3 or Ru. Dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl , 1, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl , 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl, preferably branched or unbranched Cχ-C 4 alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl, particularly preferably methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden unter R 1, 2 R3 oder Rσ 4 beispielsweise Vinyl, 2-Pro- penyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl,Under a branched or unbranched C 2 -C 6 alkenyl radical, R 1 , 2 R 3 or R σ 4 are, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 -Methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl , 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3rd -Hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl,
2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, -Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl , 3-Methyl-4-entenyl , 4-Methyl-4-pentenyl , 1 , l-Dimethyl-2-butenyl , 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1 , 2-Dime- thyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 2-Dimeτ_.hyl-3-butenyl, 2,3-Dime- thyl-2-butenyl , 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl , l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl verstanden. Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden unter R1, Ru2, Ru3 oder R beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl , 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl , 1 , 1-Dimethyl-2-butinyl , 1 , 1-Dimethyl-3-buti- nyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2- butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-l- methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl verstanden.2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl -4-pentenyl, 3-methyl-4-entenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, l-dimethyl-2-butenyl, 1, 1-dimethyl-3-butenyl, 1, 2-dimethyl-2 -butenyl, 1, 2-dimethyl-3-butenyl, 1, 3-dimethyl-2-butenyl, 1, 3-dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimeτ_.hyl-3-butenyl, 2,3-dime - thyl-2-butenyl, 2, 3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1 , 1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-methyl-2-propenyl and l-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2- understood butenyl or 3-methyl-2-pentenyl. Under a branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl radical, R 1 , Ru 2 , Ru 3 or R are, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl , 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2nd -Methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-buti - nyl, l, 2-dimethyl-3-butynyl, 2, 2-dimethyl-3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl -l-methyl-2-propynyl, preferably ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl or l-methyl-2-butynyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter Ru1, Ru2, Ru3 oder RTJ4 beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.A branched or unbranched C 3 -C 7 cycloalkyl radical is understood to mean Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or RTJ 4, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι_-C4-Alkoxyrest werden unter Ru1, Ru2, Ru3 oder Ru beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden.A branched or unbranched C 1 -C 4 -alkoxy radical is understood as Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or Ru, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy ,
Die Reste -CO-NH(C;L-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl) 2 stellen sekun- däre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Ci-Cς-Alkylresten wie vorstehend für Ru1, Ru2, Ru3 oder Ru4 beschrieben zusammen.The residues -CO-NH (C; L -C 6 alkyl), -CO-N (-C-C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and consist of the amide bond and the corresponding Ci Cς-alkyl radicals as described above for Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or Ru 4 together.
Die Reste Ru1, Ru2, Ru3 oder R4 können weiterhin einen RestThe residues Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or R 4 can still be a residue
Cχ-C -Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C -Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C -Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,Cχ-C -alkylene-T, such as methylene-T or ethylene-T, C-alkenylene-T, such as ethenylene-T or C -alkynylene-T, such as ethinylene-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oderan aryl radical, such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)an arylalkyl radical, such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein könne .represent, where the radicals may be substituted.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Ru1 und Ru2 oder Ru3 und Ru oder gegebenenfalls Ru1 und Ru3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.Furthermore, two radicals Ru 1 and Ru 2 or Ru 3 and Ru or optionally Ru 1 and Ru 3 can each independently together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which has up to three may contain different or identical heteroatoms 0, N, S.
Alle Reste für Ru1, Ru2, Ru3 oder Ru4 können gegebenenfalls substi- tuiert sein.All of the residues for Ru 1 , Ru 2 , Ru 3 or Ru 4 can optionally be substituted.
Für die Reste Ru1, Ru2, u3 oder Ru4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:For the radicals Ru 1 , Ru 2 , u 3 or Ru 4 and all further substituted radicals in the description below, if the substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another:
-N02/ -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-C00H, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3 , C2F5 oder-N0 2 / -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -0-CH 2 -C00H, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, CF 3 , C 2 F 5 or
CH2F, -CO-0-Cι-C4-Alkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, Cι-C4~Alkoxy-, C1-C -Thioalkyl-, -NH-C0-0-Cl-C4-Alkyl, -0-CH2-COO-Cι-C4-Alkyl, -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl) 2, -NH-Cι-C4-Alkyl-, oder -Sθ2-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl- , -CO-NH-Aryl- , -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl-, -S02-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -S0 -NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NRs 2Rs 3 oder -C0-NRs 2Rs 3 wobei die Reste Rs 2 und Rs 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RA 15 haben können oder beide Reste Rs und Rs 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringsticksto f bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.CH 2 F, -CO-0-C 4 -C 4 -alkyl-, C 3 -Cg-cycloalkyl-, -C-C 4 ~ alkoxy-, C 1 -C -thioalkyl-, -NH-C0-0-Cl- C4-alkyl, -0-CH 2 -COO-Cι-C 4 alkyl, -NH-CO-Cι-C 4 alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 alkyl, -NH-S0 2 - C 1 -C 4 -alkyl, -S0 2 -NH-C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C 1 -C 4 -alkyl-, or -Sθ 2 -Cι- C 4 alkyl, such as -S0 2 -CF 3 , an optionally substituted -NH-CO-aryl-, -CO-NH-aryl-, -NH-CO-O- aryl-, -NH-CO- O-alkylene-aryl, -NH-S0 2 -aryl, -S0 2 -NH-aryl, -CO-NH-benzyl, -NH-S0 2 -benzyl or -S0 -NH-benzyl radical, one optionally substituted radical -S0 2 -NR s 2 R s 3 or -C0-NR s 2 R s 3 where the radicals R s 2 and R s 3 independently of one another can have the meaning as below R A 15 or both radicals Rs and R s 3 together form a 3 to 6-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen f, has up to three further different or identical heteroatoms 0, N, S en can, and optionally two radicals substituted on this heterocycle together represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and the cycle optionally substituted or on this cycle further, optionally substituted cycle can be fused.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zweiIf not specified in more detail, all of the terminally linked, substituted hetaryl radicals in the description can have two
Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden. Bevorzugte Reste Ru1 oder R 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy- , oder C3-C -Cyclo- alkylrest .Substituents form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle. Preferred radicals Ru 1 or R 4 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted Cι-C4 alkyl, Cι-C 4 alkoxy, or C 3 -C cyclo- alkyl.
Bevorzugte Reste R oder R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Ci-Cg-Alkyl, insbesondere Methyl.Preferred radicals R or R 3 are, independently of one another, hydrogen, halogen or Ci-Cg-alkyl, in particular methyl.
Bevorzugte Strukturelemente U setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.Preferred structural elements U are composed of the preferred residues of the structural element.
Besonders bevorzugte Strukturelemente U setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.Particularly preferred structural elements U are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
Das Strukturelement G bedeutet einen an das Strukturelement U und das Strukturelement X gebundenen, gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicyclischen C6-C10-Arylrest oder C5-Cι0-Hetarylrest , wobei die Strukturelemente U und X in einem 1, 2-Substitutions- uster an G gebunden sind, symbolisiert durch die Formel IG.The structural element G is a bonded to the structural element U and the structural element X, optionally substituted mono- or bicyclic C6-C 10 aryl or C 5 -Cι 0 -Hetarylrest, wherein the structural elements U and X in a 1, 2-substitution - are bound to G, symbolized by the formula I G.
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Der Einbau des Strukturelernents G in die Verbindungen der Formel I kann in beiden Orientierungen erfolgen.The incorporation of the structural element G into the compounds of the formula I can take place in both orientations.
Vorzugsweise enthält der mono- oder bicyclische Cs-Cirj-Hetarylrest bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S.The mono- or bicyclic Cs-Cir j -hetaryl radical preferably contains up to three heteroatoms selected from the group 0, N or S.
Die Bindung vom Strukturelement G zum Strukturelement U ist am Strukturelement G in ortho-Position zur Bindung vom Strukturelement G zum Strukturelement X. Unter einem 1, 2-Substitutionsmuster wird ein ortho-Substitutionsmuster, unabhängig von der Nomenklatur des aromatischen Ringes des Strukturelementes G verstanden. Am aromatischen Ring des Strukturelements G liegt somit zu den Substituenten U und X ein 1, 2-Substitutionsmuster vor.The bond from the structural element G to the structural element U is at the structural element G in the ortho position to the bond from the structural element G to the structural element X. A 1,2 substitution pattern is understood to mean an ortho substitution pattern, regardless of the nomenclature of the aromatic ring of the structural element G. A 1,2-substitution pattern is thus present on the aromatic ring of the structural element G for the substituents U and X.
Die mono- oder bicyclischen C6-C10-Arylreste oder C5-Cιo-Hetaryl- reste des Strukturelementes G können gegebenenfalls mit weiteren, vorzugsweise mit bis zu vier, vorstehend beschriebenen Substi- tuenten substituiert sein. Bevorzugt sind für das Strukturelement G, gegebenenfalls substituierte monocyclische Cg-Arylreste oder C5-C6-Hetarylreste , wobei die Strukturelemente U und X in einem 1 , 2 -Substitutionsmuster an diese Cg-Arylreste oder C5-C6-Hetarylreste gebunden sind.The mono- or bicyclic C6-C10 aryl residues or C 5 -C 10 -hetaryl residues of the structural element G can optionally be substituted with further, preferably with up to four, substituents described above. Preferred for the structural element G are optionally substituted monocyclic Cg-aryl radicals or C5-C6-hetaryl radicals, the structural elements U and X being bonded to these Cg-aryl radicals or C5-C6-hetaryl radicals in a 1,2-substitution pattern.
Ein besonders bevorzugtes Strukturelement G ist ein Strukturelement , ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente IQ 1 bis IG 24 A particularly preferred structural element G is a structural element selected from the group of structural elements I Q 1 to I G 24
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Ein ganz besonders bevorzugtes Strukturelement G ist ein Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente IG1, IG7, IG8, r^s und IG 20.A very particularly preferred structural element G is a structural element selected from the group of structural elements I G 1, I G 7, I G 8, r ^ s and I G 2 0.
Das Strukturelement X bedeutet ein zweifach gebundenes Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NRx1-, -NRx^—CO-, -NRx1-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-NRX 1-, -NRxS02-, -CS- , -CS-NRx-, -NRX 1-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -0-C0- , -0-, Ethinylen, -CRχ2-0-CRχ3-, -C(Rχ2Rχ3>-, -C(RχRx 3)-NRχ1-, -C (=CRχ2Rχ3) -, -CRx=CRχ3-, -CRχ2(0Rx 4)-CRx 3-, -CRX 2-CRX 3 (ORχ4) - und ein, gegebenen- falls substituierter, 4-11-gliedriger, mono- oder polycyclischer, aliphatischer oder aromatischer Carbocyclus, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann.The structural element X means a double-bonded structural element, selected from the group -CO-, -CO-NRx 1 -, -NRx ^ —CO-, -NRx 1 -, -S-, -SO-, -S0 2 -, - S0 2 -NR X 1 -, -NR x S0 2 -, -CS-, -CS-NRx-, -NR X 1 -CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O- , -0-C0-, -0-, ethynylene, -CRχ 2 -0-CRχ 3 -, -C (Rχ 2 Rχ 3 > -, -C (RχR x 3 ) -NRχ 1 -, -C (= CRχ 2 Rχ 3 ) -, -CR x = CRχ 3 -, -CRχ 2 (0R x 4 ) -CR x 3 -, -CR X 2 -CR X 3 (ORχ 4 ) - and one, given- if substituted, 4-11-membered, mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S.
Unter einem gegebenenfalls substituierten, 4-11-gliedrigen, mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Carbocyclus, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann werden für Strukturelement X unabhängig von XE und QE vorzugsweise die nachstehend in Strukturelement E für XE und QE beschriebenen Reste verstanden.An optionally substituted, 4-11-membered, mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, are independent of structural element X. X E and Q E are preferably understood to be the radicals described below in structural element E for X E and Q E.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement X ein zweifach gebundenes Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe -CO-NRx1-, -NR^-CO- , -NRx1-, -S- , -S02-, -S02-NRχ1-,In a preferred embodiment, the structural element X means a double-bonded structural element, selected from the group -CO-NRx 1 -, -NR ^ -CO-, -NRx 1 -, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -NRχ 1 -,
-NRx 1S02-, -O-, -CRχ2=CRx 3- und ein, gegebenenfalls substituierter, 4-11-gliedriger, mono- oder polycyclischer, aliphatischer oder aromatischer Carbocyclus, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthal- ten kann.-NR x 1 S0 2 -, -O-, -CRχ 2 = CR x 3 - and an optionally substituted, 4-11-membered, mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, can contain.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsforrα bedeutet das Strukturelement X ein zweifach gebundenes Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe -CO-NRx1-, -NRx1-, -S02-NRx 1- und -NRχ i-CO-, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe -CO-NRx1- und -NRx 1-C0- .In a particularly preferred embodiment, the structural element X means a double-bonded structural element, selected from the group -CO-NRx 1 -, -NRx 1 -, -S0 2 -NR x 1 - and -NR χ i -CO-, in particular selected from the group -CO-NRx 1 - and -NR x 1 -C0-.
Unter einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, vorzugsweise Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C8-Alke- nyl-, vorzugsweise C -Cg-Alkenyl-, C -C8-Alkinyl-, vorzugsweise C2-C6-Alkinyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden für Rx x unabhängig von Ru1 vorzugsweise die entsprechenden für Ru1 vorstehend beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, preferably C -Cg alkenyl, C -C 8 alkynyl , preferably C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical, for R x x, independently of Ru 1, are preferably the corresponding radicals described above for Ru 1 .
Ferner bedeutet Rx1 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebe- nenfalls substituierten Rest -0-Rχ5 oder einen gegebenenfalls substituiertenFurthermore, Rx 1 denotes a branched or unbranched, optionally substituted radical -0-Rχ 5 or an optionally substituted one
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,Aryl radical, preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) ,Arylalkyl radical, preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrro- lyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolvl. 4-0xazolvl . 5-0xazolvl. 2-Pvrimidvl. 4-Pvrimidv"! . 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Iso- xazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren an- ellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzo- thiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazo- lyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,Hetaryl radical, preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolvl. 4-0xazolvl. 5-0xazolvl. 2-Pvrimidvl. 4-Pvrimidv " !. 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4- Pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl or triazinyl or their fused derivatives such as indazolyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, indolylyl, benzimyl , Benzthiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl or isoquinolinyl,
oder Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenf lls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazo- lyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl .or hetarylalkyl, preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or - CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl.
Ferner bedeutet Rx1 einen gegebenenfalls substituierten Rest -CO-Ci-Cg-Alkyl, -CO-0-Cι-C -Alkyl, -S02-Cι-C6-Alkyl , -CO-O-Alky- len-Aryl, -CO-Alkylen-Aryl, -CO-Aryl, -S02-Aryl, -CO-Hetaryl, -S02-Alkylen-Aryl , -S02-Hetaryl oder -S02-Alkylen-Hetaryl . Diese Reste setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend für Rx1 beschriebenen Resten zusammen.Rx 1 furthermore represents an optionally substituted radical -CO-Ci-Cg-alkyl, -CO-0-Cι-C alkyl, -S0 2 -Cι-C 6 alkyl, -CO-O-alkylene-aryl, -CO-alkylene-aryl, -CO-aryl, -S0 2 -aryl, -CO-hetaryl, -S0 2 -alkylene-aryl, -S0 2 -hetaryl or -S0 2 -alkylene-hetaryl. These residues are preferably composed of the residues described above for Rx 1 .
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Strukturelement X gleich -CO-NRx1-. In diesem Fall sind für Rx1 folgende Reste bevorzugt: Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C8-Alkylrest, insbesondere -CH , -CH2CH3, -CHCF3 , einen gegebenenfalls substituierter C3-C7-Cyclo- alkyl- oder Arylrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein gegebenenfalls substituierte Arylalkylrest , insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylen- phenyl .In a preferred embodiment, structural element X is -CO-NRx 1 -. In this case, the following radicals are preferred for Rx 1 : hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radical, in particular -CH, -CH 2 CH 3 , -CHCF 3 , an optionally substituted C 3 -C 7 cyclo - Alkyl or aryl radical, in particular optionally substituted phenyl or an optionally substituted arylalkyl radical, in particular optionally substituted benzyl or ethylene phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Struktur- element X gleich -NRx;1-. In diesem Fall sind für Rx1 folgende Reste bevorzugt: Gegebenenfalls substituiertes CO-Ci-Cg-Alkyl, CO-Aryl, CO-0-Cι-Cg-Alkylenaryl, S02-Aryl- oder S02-Alkylen-Aryl, insbesondere Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenyl- sulfonyl, Benzylsulfonyl, Methansulfonyl oder Trifluormethyl- sulfonyl.In a further preferred embodiment, structural element X means -NRx; 1 -. In this case, the following radicals are preferred for Rx 1 : Optionally substituted CO-Ci-Cg-alkyl, CO-aryl, CO-0-Cι-Cg-alkylene aryl, S0 2 aryl or S0 2 alkylene aryl, especially acetyl , Propionyl, benzoyl, phenylacetyl, phenylsulfonyl, benzylsulfonyl, methanesulfonyl or trifluoromethylsulfonyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C -Cg-Alkinylrest werden für Rx 2 und Rx 3 unab- hängig voneinander und unabhängig von R1 vorzugsweise die entsprechenden, vorstehend für Ru1 beschriebenen Reste verstanden. Unter einem gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, werden für Rχ2 und Rx 3 unabhängig voneinander und unabhängig von Rx1 vorzugsweise die entsprechenden, vorstehend für Rx1 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Cχ-C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C -Cg alkynyl radical for R x 2 and R x 3, independently of one another and independently of R 1, are preferably understood to mean the corresponding radicals described above for Ru 1 . An optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical means, for Rχ 2 and R x 3, independently of one another and independently of Rx 1, preferably the corresponding radicals described above for Rx 1 .
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylen-Cycloalkylrest , vorzugsweise Cχ-C4-Alkylen-C -C7-Cycloal- kylrest, setzt sich für Rx 2 und Rx 3 unabhängig voneinander vorzugsweise aus verzweigten oder unverzweigten Cι-C4~Alkylenresten wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Buty- len oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C -Cycloalkylresten zusammen.The branched or unbranched, optionally substituted alkylene-cycloalkyl radical, preferably Cχ-C 4 alkylene-C -C 7 cycloalkyl radical, for R x 2 and R x 3 independently of one another is preferably composed of branched or unbranched C 1 -C 4 ~ Alkylene radicals such as, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, isobutylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals together.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C -C6-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für Rx 4 und Rχ5 unabhängig voneinander und unabhängig von Rx 2 vorzugsweise die vorstehend für Rχ2 beschriebenen Reste verst nden .Under a branched or unbranched, optionally substituted C -C 6 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl -, Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R x 4 and Rχ 5, independently of one another and independently of R x 2, are preferably the radicals described above for Rχ 2 .
Das Strukturelement A bedeutet ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:The structural element A means a structural element selected from the group:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N or S, where the ring nitrogen or the carbons optionally present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroa- tome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring nitrogen or the carbons optionally present in each case being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein Resta rest
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wobei ZA1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
Figure imgf000020_0001
where ZA 1 is oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen and Z A 2 is optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur,
und ein Restand a rest
,^8 ijjr., ^ 8 ijjr.
wobeiin which
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cs-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C -Alkoxy- , ono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι~C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cι-C -Alky- len-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RA20, -CO-ORA20, -CO-NRA20RA 20* oder -CO-RA 20 undR A 18 , R A 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cs-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene C 1 -C 4 -alkoxy, ono and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -RA 20 , -CO-ORA 20 , -CO-NRA 20 R A 20 * or -CO-R A 20 and
RA 20, RA 20* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cι~C4-Alky- len-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest bedeuten.R A 20 , R A 20 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 -Alkylene-C 4 -C alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cι-C 4 - Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkylene-heterocycloalkyl, -C ~ C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkylrest werden für RA 20 und RA 20* unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für Rσl erwähnten Ci-C8- Alkylreste verstanden, zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.A branched or unbranched, unsubstituted or substituted Cι-C 8 alkyl * are independently of each other, for example, the above-mentioned for R σ l Ci-C 8 R A 20 and R A 20 - meant alkyl radicals, plus the residues heptyl and octyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 20 und RA 20* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Ru1 und Rx1 erwähnten Reste verstanden. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte -Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-Reste für RA 20 und RA 20* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxy- methylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.Under a branched or unbranched, optionally substituted C -C 6 alkenyl, C 2 -Cg alkynyl or C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R A 20 and R A 20 * are, for example, independently of one another understood the corresponding radicals mentioned above for Ru 1 and Rx 1 . Preferred, branched or unbranched, optionally substituted -C-C 5 alkylene-C 4 -C 4 alkoxy radicals for R A 20 and R A 20 * are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxy methylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenre- ste für RA20 und RA 20* sind unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -Cχ-C4-Alky- len-NH(Cι-C -Alkyl) , -Cι-C4-Alkylen-N(C1-C4-Alkyl)2 bzw. -C1-C4-AI- kylen-NH-CO-Cι-C4-Alkyl .Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for RA 20 and R A 20 * are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -Cχ-C 4 -alkylene-NH (Cι -C -alkyl), -Cι-C 4 -alkylene-N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -Alkylen-NH-CO-Cι-C 4 alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cι_-C4-Alky- len-Heterocycloalkenylreste für RA 20 und RA20* sind unabhängig voneinander C -C7-Heterocycloalkylreste, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxa- ziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl , Pipera- zinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropy- ranyl, 1, -Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathio- lanyl oder Oxazolidinyl,Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, Cι-C4-alkylene-heterocycloalkyl or Cι_-C4 -Alky- len-Heterocycloalkenylreste for R 20 and A 20 * RA are independently C -C 7 -Heterocycloalkylreste such as optionally substituted aziridinyl, diaziridinyl, oxiranyl, oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1, -dioxanyl, oxahydrolanylanyl, or oxahydroiozepine oxazolidinyl,
C3-C7-Heterocycloalkenylreste, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrroli- nyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, ß-Pyranyl, γ-Pyranyl, Dihydropyranyle, 2, 5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Di- hydro-oxazolyl ,C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radicals, such as, for example, optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, α-pyranyl, β-pyranyl, γ-pyranyl, dihydropyranyl, 2,5-dihydro- pyrrolinyl or 4,5-di-hydro-oxazolyl,
einen verzweigter oder unverzweigter gegebenenfalls substituier- ten Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C -Heterocycloalkyl- oder C3-C -Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten,a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radical, which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 alkylene Residues such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C heterocycloalkyl or C 3 -C heterocycloalkenyl residues, with the residues being preferred, which are preferred cyclic part contain one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds,
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA18,
Figure imgf000023_0001
In a preferred embodiment, the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A 1 to IA 18 ,
Figure imgf000023_0001
00
RA3 RA 3
RA3 IA4 ^ IRA 3 IA 4 ^ I
RX RA4 RX RA 4
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
wobeiin which
m, p , q - unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,m, p, q - independently of one another 1, 2 or 3,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder CO-Cι_-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRÄ 15RA 16, C0-NRΛ 15RΛ 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RA1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl or CO-Cι_-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR Ä 15 R A 16 , C0-NR Λ 15 R Λ 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals RA 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from group 0, Can contain N or S
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder C0-NRA15RA 15,RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or C0-NRA 15 R A 15 ,
wobeiin which
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl- , Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy- , C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Cι-Cg-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cg-alkyl, alkylene-Cχ-C 4 alkoxy, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cg alkynyl or Cι-Cg alkylene -C 3 -C 7 cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, CO-Ci-Cg-Alkyl-, S02-Cι-Cg-Alkyl-, C00-Cι-Cg-Alkyl-, CO-NH-Ci-Cg-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,R A 15 , R A 16, independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, CO-Ci-Cg-alkyl, S0 2 -Cι-Cg-alkyl, C00-Cι-Cg -Alkyl-, CO-NH-Ci-Cg-alkyl-, arylalkyl-, COO-alkylene-aryl-, S0 2 -alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-hetaryl- or hetarylalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl, or CO-hetaryl radical mean,
RA 3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, - (CH2)n-(XA) -RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenf lls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R A 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) -RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further identical or can contain different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
wobei n 0, 1, 2 oder 3 ,in which n 0, 1, 2 or 3,
j 0 oder 1,j 0 or 1,
XA -C0-, -C0-N(Rχ6)-, -N(RX 6)-C0-, -N(RχS) -CO-N(Rχ6*) -,X A -C0-, -C0-N (Rχ 6 ) -, -N (R X 6 ) -C0-, -N (Rχ S ) -CO-N (R χ 6 *) -,
-N(Rχs)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 6)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Rχ6)-, -N(RX6)- oder - N(RX 6)-S02-,-N (Rχ s ) -CO-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R X 6 ) -, - S 0 2 -0-, -CO-O- , -O-CO-, -0-CO-N (R χ 6) -, -N (R X 6) - or - N (R X 6 ) -S0 2 -,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest , einen gegebenenfalls mit Cι-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C -Cg-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest , wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oderR A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted with -C-C 4 ~ alkyl or aryl substituted C -Cg alkynyl or C 2 -Cg alkenyl radical or one with up to three of the same or different radicals substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, two radicals together being one fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx 6 oder Rx 5* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, aus- gewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,Heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused to this cycle, or the radical R A 12 forms together with R x 6 or R x 5 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
Rχ6' Rχ6* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl, C2-C3-Alkenyl-,Rχ 6 'Rχ 6 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -C 3 alkenyl,
C2-Cι2-Alkinyl-, CO-Ci-Cg-Alkyl-, C0-0-Cι-Cg-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-C 2 -C 2 alkynyl, CO-Ci-Cg-alkyl, C0-0-Cι-Cg-alkyl or S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl , Arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl-, hetaryl, CO-hetaryl- or S0 2 -alkylene-
Arylrest,aryl,
RA6, RA6*RA 6 , RA 6 *
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- ,Hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl,
-CO-0-Cι-C -Alkyl-, Arylalkyl-, -C0-0-Alkylen-Aryl-, -CO-0-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C -Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA7 beide Reste RA 5 und RA6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring- Stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche-CO-0 -CC -alkyl-, arylalkyl-, -C0-0-alkylene-aryl-, -CO-0-allyl-, -CO-C 1 -C 4 -alkyl-, -CO-alkylene- aryl, C 3 -C -cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element IA 7 both radicals R A 5 and RA 6 * together an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, up to two more different or same
Heteroatome 0, N, S enthalten kann,Can contain heteroatoms 0, N, S,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- , Cι-C -Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oderR A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or
-0-C0-Cι-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-C0-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substi- tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,-0-C0-Cι-C 4 alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-C0 Allyl radical, or both radicals R A 6 and RA 7 together an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, C0-Cι-C4-Alkyl-, S0 -Cι-C4-Alkyl- oder C0-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, C0-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, C0-0-A1- kylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C0-C 1 -C 4 alkyl, S0 -C 4 -C 4 alkyl or C0-0-C 4 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO aryl, S0 2 aryl, C0-0 aryl, CO alkylene aryl, S0 2 alkylene aryl, C0-0 A1 alkylene aryl or alkylene aryl,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7~Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischenRA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 ~ cycloalkyl radical or one Remainder CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NRA 15 RA 16 or CO-NRA 15 RA 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic
Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,Carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA11 Wasserstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA14 , 0-RA 14 , S-RA 14 , NRA 15RA16 , S02-NRA 15RA 16 oderRA 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or
C0-NRA 15RA16 > RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus , der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0 , N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist ,C0-NR A 15 RA 16 > R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8- Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C -C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alky- len-C -C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -Cg -alkenyl, C -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-C -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RA 2°, -CO-ORA 20 -CO-NRA 20RA°* oder -CO-RA 20,Hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 alkyl- -Cycloal-, arylalkyl, Cι-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 - alkylene Heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR A 20 -CO-NR A 20 R A ° * or -CO-R A 20 ,
RA°, RA 20* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oderR A °, R A 20 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl-, -C-C 5 - Alkylene C 1 -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,Acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 Alkylene-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl,
Zl, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι~C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest/ Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical /
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder SchwefelZ 5 NR A 8 , oxygen or sulfur
bedeuten.mean.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1, IA 6, IA 7, IA8, IA12, IA 14, IA15, IA16 und IA 17, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe der Struktur- elemente der Formeln IA1, IA6, IA7, IA8, IA 15 , IA16 und IA 17, am be- vorzugsten ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA X, IA7, IA8, IA15 und IA 17.In a further preferred embodiment, the structural element A is a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 , I A 6 , I A 7 , IA 8 , IA 12 , I A 14 , IA 15 , IA 16 and I A 17 , in particular selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 , IA 6 , IA 7 , IA 8 , I A 15 , IA 16 and I A 17 , on the most preferably selected from the group of structural elements of the formulas I A X , IA 7 , IA 8 , IA 15 and I A 17 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cg-Alkylrest werden für RA1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RTJ1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.A branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical for RA 1 or R A 2, independently of one another, means, for example, the corresponding radicals described above for R T J 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Ci-Cg-Alkyl setzt sich für RA1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1, IA2, IA3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- resten zusammen.The branched or unbranched, optionally substituted radical CO-Ci-Cg-alkyl for RA 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , IA 2 , IA 3 or I A 17, for example from the group CO and the above for R A 1 or R A 2 described, branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radicals together.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C -C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vor- stehend für Rx1 beschriebenen, Reste verstanden.Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for Rx 1 .
Die gegebenenfalls substituierten Reste C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, RA15RA 16, C0-NRA 15RA16 oder S02NRA15RA16 setzten sich für RA1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-0, 0, S, N, CO-N bzw. Ξ02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA14, RA 15 bzw. RA 16 zusammen.The optionally substituted radicals C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , RA 15 R A 16 , C0-NR A 15 RA 16 or S0 2 NRA 15 RA 16 are substituted for RA 1 or R A 2 for example from the groups CO-0, 0, S, N, CO-N or Ξ0 2 -N and the radicals RA 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättig- ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 1 and R A 2 together can contain a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S. can form.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,Halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für Ru1 be- schrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl odera branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, as described above for Ru 1 , for example, preferably methyl or trifluoromethyl or
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14 ' 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben. Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA15RA 15 oder CO-NRA 15RA16 •an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 ' 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 as described above for R A 1 . Preferred radicals for R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or arylalkyl or a radical C0-0-R A 14 , 0 -R A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NRA 15 R A 15 or CO-NR A 15 RA 16 •
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl- , Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, C2-Cg-Alkenyl- oder C2-Cg-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Ru1 und Rx1 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene-cycloalkyl, alkylene -CC 4 alkoxy, C 2 -Cg alkenyl or C 2 - Cg-alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for Ru 1 and Rx 1 .
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Rx1 beschriebenen Reste verstanden.Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for Rx 1 .
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical and optionally substituted benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl or arylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R A 15 or R A 16 independently, for example, the corresponding ones , understood above for R A 14 radicals.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Ci-Cg-Alkyl-, S02-Cι-Cg-Alkyl-, C00-Cι-C5-Alkyl-,The branched or unbranched, optionally substituted CO-Ci-Cg-alkyl, S0 2 -Cι-Cg-alkyl, C00-Cι-C 5 alkyl,
CO-NH-Ci-Cg-Alkyl- , COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-He- taryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 15 bei- spielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S0 -, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten zusammen.CO-NH-Ci-Cg-alkyl, COO-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl- , S0 2 -aryl, CO-NH-aryl, CO-NH-tertaryl or CO-hetaryl radicals for R A 15 or R A 15 consist, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, hetarylalkyl or arylalkyl radicals described above, or the corresponding optionally substituted aryl or hetaryl radicals together.
Unter einem Rest - (CH2)n- (XA) J-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA) und RA12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und : 0 oder 1 bedeuten. XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Rx 6)-, -N(Rx 6)-CO-, -N(RX 6) -CO-N(Rχ6*) - , -N(Rx 6)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 6)-, -S02-0-, -CO-O-, -0-CO-, -0-CO-N(Rx 6)-, -N(Rx e)- oder -N(Rχ 6) -S02- dar.A radical - (CH 2 ) n - (X A ) JR A 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another as a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) and RA 12 . N can mean 0, 1, 2 or 3 and: 0 or 1. X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-N (R x 6 ) -, -N (R x 6 ) -CO-, -N (R X 6 ) -CO-N ( Rχ 6 *) -, -N (R x 6 ) -CO-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R X 6 ) -, -S0 2 -0- , -CO-O-, -0-CO-, -0-CO-N (R x 6 ) -, -N (R x e ) - or -N (R χ 6 ) -S0 2 -.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,R A 12 means hydrogen,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest, wie vorstehend für R1 beschrieben,a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cε-alkyl radical, as described above for R 1 ,
einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest ,a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 -alkenyl radical optionally substituted with C 1 -C 4 -alkyl or aryl,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso- thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl , 2- (1, 3 , 4-Thia- diazolyl) , 2- (1, 3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, such as optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-0xazolyl, 5- 0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4- Imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (1, 3, 4-thia-diazolyl), 2- (1, 3, 4) -oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, triazinyl.
Ferner können RA 12 und Rx s oder Rχ6* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.Furthermore, R A 12 and R x s or Rχ 6 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx 6 oder Rx s* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl , N-Hexahydroazepinyl , N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie bei- spielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert . -Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl ) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können..The radical R A 12 together with the radical R x 6 or R x s * preferably forms a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where in heterocycles the free amine protons carry, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl ), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cι-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced ..
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C2-Alkinyl-, vorzugsweise C2-C6-A1- kinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetarylrest werden für Rx 6 und Rx 6* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Rx1 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 2 alkynyl, preferably C2-C6-A1-kinyl or C 2 -Cg alkenyl radical, an optionally substituted C 3 -C -Cycloalkyl, aryl, arylalkyl or hetaryl are for R x 6 and R x 6 * are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for Rx 1 .
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi- tuierte Ci-Cg-Alkoxyalkyl für Rx 6 und Rx 6* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Metho- xyethylen oder Ethoxyethylen.Preferred, branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkoxyalkyl for R x 6 and R x 6 * are, independently of one another, methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi- tuierte Reste CO-Ci-Cg-Alkyl, CO-O-Ci-Cg-Alkyl , S02-C1-C6-Alkyl, CO-0-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl oder S02-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cg-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten und den Resten -CO-, -0-, -S02- zusammen.Preferred, branched or unbranched, optionally substituted residues CO-Ci-Cg-alkyl, CO-O-Ci-Cg-alkyl, S0 2 -C 1 -C 6 alkyl, CO-0-alkylene-aryl, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl are preferably composed of the above-described Ci-Cg-alkyl, arylalkyl, aryl or hetaryl radicals and the radicals -CO- , -0-, -S0 2 - together.
Bevorzugte Reste für Rχ6 und Rχ6* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.Preferred radicals for Rχ 6 and Rχ 6 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkyl-C3-C7-Cycloal- kyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substi- tuierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalke- nylrest, wie beispielsweise vorstehend für Rx1 beschrieben.R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substi - Tuiert aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, as described for example for Rx 1 above.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenR A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl ,C 1 -C 4 -alkyl radical, such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
-CO-0-Cι-C4-Alkyl- oder -C0-Cι-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -C0-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cι-C4-Alkylresten zusammengesetzt,-CO-0-C 4 -alkyl or -C0-C 4 -C 4 -alkyl radical such as composed, for example, from the group -C0-0- or -CO- and the above-described C 1 -C 4 -alkyl radicals,
Arylalkylrest, wie vorstehend für Rx1 beschrieben, -CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,Arylalkyl radical as described above for Rx 1 , -CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -CO-0- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,-CO-O-allyl or -CO-allyl radical,
oder C -C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für Ru1 beschrieben.or C -C 7 cycloalkyl, as described above for Ru 1 , for example.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA S* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 6 and R A S * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S ,
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C4-Alkylrest , beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cι-C4-Alkoxy- , Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor- stehend für R 1 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-CO-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -O-CO- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cι~C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für Rx;1 beschriebenen Resten zusammensetzt.R A 7 means hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C 1 -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R 1 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO -CC 4 -alkyl radical, which consists of the group -O-CO- and for example the above-mentioned C 1 -C 4 -alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical resulting from the Groups -O- or -OC O - and for example from the corresponding above for Rx; 1 residues described.
Ferner können beide Reste RA 5 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 5 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cι~C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cι~C4-Alkyl, S02-Cι-C4-Alkyl, CO-0-Cι-C4-Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-0-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, S02 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cι-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl .A branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical means for R A 8 in structural element A, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals CO -Cι ~ C 4 alkyl, S0 2 -Cι-C 4 alkyl, CO-0-Cι-C 4 alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-0-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, S0 2 or COO and for example from the corresponding C 1 -C 4 -alkyl-, aryl- described above for R A 15 or the arylalkyl radicals and these radicals can optionally be substituted. Under a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical, each of R A 9 or R A 10 is independently, for example, the corresponding, above radicals described for R A 14 , preferably methyl or trifluoromethyl.
Unter einem Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S0 -NRA 15RA 16, NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden.Under a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , S0 -NR A 15 R A 16 , NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 are each for R A 9 or R A 10 independently of one another, for example, understood the corresponding radicals described above for R A 13 .
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.Furthermore, both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 15 oder - ( (RA 8) HN) C=N-RA 7 verstanden.Substituents in this case are in particular halogen, CN, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, such as methyl or trifluoromethyl or the radicals 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 15 or - ((R A 8 ) HN) C = NR A 7 understood.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder C0- NRA 15RA 15 werden für R 11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0- NR A 15 R A 15 are understood for R 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.Furthermore, in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl-, C1-C5-AI- kylen-C-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloal- kyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RA 2°, -CO-ORA 20, -CO-NRA 20RA 20* oder -CO-RA 20 werden für RÄ 18 und RA 19 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 und RA 10 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8- Alkylrest verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 -alkyl, C-Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-CC 4 -alkoxy-, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl - C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR A 20 , -CO-NR A 20 R A 20 * or -CO-R A 20 for R Ä 18 and R A 19 independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 and R A 10 , preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radical Roger that.
zι, Z 2, Z 3, z4. bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C -Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cι-C -Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkoxyrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cι-C4-Alkoxyrest zusammensetzt. z ι, Z 2 , Z 3 , z 4 . independently of one another denote nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, which is composed of a carbon radical and, for example, one for R A 6 described -CC alkyl radical is composed or a branched or unbranched, optionally substituted C -CC- 4 alkoxy radical, which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkoxy radical described above for R A 7 ,
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8 -Z 5 means oxygen, sulfur or a residue NR A 8 -
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
Struktutrelement E bedeutet ein Spacer-Strukturele ent , das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 2 bis 15 beträgt.Structural element E means a spacer structural element which covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 2 to 15.
Vorzugsweise beträgt in Strukturelement E die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14, vorzugsweise 4 bis 13, besonders bevorzugt, 5 bis 12, ganz besonders bevorzugt 5 bis 10.In structural element E, the number of atomic bonds along the shortest possible path along structural element framework E is preferably 3 to 14, preferably 4 to 13, particularly preferably 5 to 12, very particularly preferably 5 to 10.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser- Stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.In a preferred embodiment, the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 30 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, optionally substituted and heteroatom-containing, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihen- folge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:In a further preferred embodiment, the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the series the link between the substructure elements is arbitrary and E 1 and E 2 have the following meaning:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEιE 1 is a partial structural element of the formula I E ι
- (YE)ki- (CRE^-RE2) c- (QE) k2- (CRE 3RE 4) d- IE1 - (Y E ) ki- (CRE ^ -RE 2 ) c - (QE) k2- (CR E 3 R E 4 ) d - I E1
undand
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 E 2 is a partial structural element of the formula I E2
- ( RE") k3- (C E5RE 6) f- (ZE) k4- (CRE7RE8) g-(χE) k5_ (CRE9RE10)h_ (^11*)^-- (RE ") k3 - (C E 5R E 6 ) f - (Z E ) k4 - (CR E 7R E 8) g - (χ E ) k5 _ ( CRE 9 RE 10) h _ (^ 1 1 * ) ^ -
IE2 , wobeiIE2, where
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,c, d, f, g, h independently of one another 0, 1 or 2,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,kl, k2, k3, k4, k5, k6 independently of one another 0 or 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier¬ ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschie¬ dene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder dieXE, QE independently an optionally substitutability ¬ th 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon containing up to 6 double bonds and up to 6 identical or various ¬ dene heteroatoms selected from the group N, 0 or S may contain, wherein the ring carbons and / or the
Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,Ring nitrogen may optionally be substituted,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 1 -CS, CS-0,YE, ZE independently of one another CO, C0-NR E 12 , NR E 12 -C0, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 1 -CS, CS-0,
O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE14) , CRE 13=CRE 14, -CRE 13 (ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E 13-CRE 14(0RE 15)-,O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 RE 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CR E 13 (OR E 15 ) -CHR E 14 - or -CHR- E 13 -CR E 14 (0R E 15 ) -,
RE1, RE2, E3 RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydro- xygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebe¬ nenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C -Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)X-(WE)Z-RE17, einen gegebenenfalls substituiertenXygruppe RE 1, RE 2, E 3 RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, R E 9, R E 10 independently of one another hydrogen, halogen, hydro, a branched or unbranched, gegebe ¬ appropriate, substituted Ci-Cg-alkyl, C -CG-alkenyl, C 2 -CG-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2) x - (W e) Z -RE 17, an optionally substituted
C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Re- ste E und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE5 und RE6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE l° zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, two re- ste E and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E l ° together form a 3 to 7-gliedri- gen, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,x 0, 1, 2, 3 or 4,
z 0 oder 1,z 0 or 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(RW 2) -C0-N(Rw 2*) - ,W E -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w 2 ) -CO-, -N (R W 2 ) -C0-N (R w 2 *) -,
-N(Rw2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RW 2)-, -S02-0-, -CO-0-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02- ,-N (R w 2) -C0-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R W 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-0- , -O-CO-, -0-C0-N (R w > -, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -,
R* ^w- unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cα-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder ei- nen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl,R * ^ w - independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C 2 -Cg-alkenyl-, C 2 -C 8 -alkynyl-, C0-C α -C 6 -Al- kyl-, CO-0-C 6 -alkyl or S0 2 -C-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl,
Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-A1- kylen-Arylrest,Arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -A1- kylene-aryl radical .
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substi- tuierten C-Cg-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cg-Cι2-Bicycloalkyl-, Ci-Cg- Alkylen-Cg-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-Cg-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier- ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigtenR E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cι-C 4- alkyl or aryl-substituted C-Cg-alkynyl or C 2 -Cg-alkenyl radical, an optionally substituted Cg-Cι 2 -bicycloalkyl-, Ci-Cg- alkylene-Cg-Cι 2 -Bicycloalkyl-, C 7 - C 2 o-tricycloalkyl or -C-Cg-alkylene-C7-C 20 -tricycloalkyl radical, or one, substituted by up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder R2* einen gesättigten oder ungesättigten C-C7-Heterocyclus, der ge- gebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,Heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, can represent and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R E 17 forms together with R w 2 or R 2 * a saturated or unsaturated CC 7 - Heterocycle optionally can contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RE11 , RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl- , C2-Cg-Alkenyl- , C2-Cι2- Alkinyl- , CO-Ci-Cg-Alkyl-, CO-0-Cι-Cg-Alkyl-, C0- NH-Ci-Cg-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S0 -Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Arylalkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-A1- kylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl , CO-NH-Aryl , S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl- , S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetarylrest,RE 11 , RE 11 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cι 2 - alkynyl, CO- Ci-Cg-alkyl, CO-0-Cι-Cg-alkyl, C0- NH-Ci-Cg-alkoxalkyl, CO-NH-Cι-C 6 alkyl or S0 -Cι-Cg-alkyl radical or one optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-0-A1-kylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH Aryl, S0 2 aryl, CO hetaryl, S0 2 alkylene aryl, S0 2 hetaryl or S0 2 alkylene hetaryl radical,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cs-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, COORE 1^ oder S02-RE 15,R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cs alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl, Arylalkyl or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , COOR E 1 ^ or S0 2 -R E 15 ,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C-Cg-Alkenyl-,RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, -C-C 4 alkoxy, C-Cg alkenyl,
C-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,C-Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl -, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 16 Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl- , C -Cg-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι~C4-Alkoxyrest , oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- ,R E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -CG-alkenyl, C-alkynyl or -CG Cι-C 5 -Alky- len-Cι ~ C4 Alkoxy radical, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder HetarylalkylrestHetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Cycloal- alkyl-, arylalkyl, Cι-C4-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical
bedeuten. Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die Summe der Werte der Koeffizienten c, d, f, g, und h maximal gleich 6.mean. The coefficient c is preferably 0 or 1, the coefficient d is preferably 1 or 2, the coefficients f, g, h g inde one another, preferably 0 or 1, k is preferably 0. In a further 6 g of Favor th embodiment, the sum of the W erte the coefficients c, d, f, g, and h equal to or less than 6.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclisehen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, ent¬ halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe ge¬ gebenenf lls substituiert sein können werden für QE und XE unab¬ hängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie bei¬ spielsweise die ResteUnder a ge g also substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclisehen aliphatic or aromatic hydrocarbon containing up to 6 double bonds and up to 6 identical or different hetero atoms selected from the group N, O, S, ent can hold ¬, wherein may be substituted, the ring carbons or ring nitrogens ge ¬ g ebenenf lls be another, preferably, where appropriate, Q e, and X e inde ¬ hän g i g substituted arylene, such as beis p ielsweise optionally substituted P henylen or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as at ¬ play, the leftovers
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1 bis IE 1;L verstanden, as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formulas IE 1 to I E 1; L ,
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispielsweise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.the remnants can be installed in both orientations. Aliphatic hydrocarbons are understood to mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
Z5 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.Z 5 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NHZ 8 means oxygen, sulfur or NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 20 .
rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2.s and u are independently 0, 1 or 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen RestX E and Q E particularly preferably, independently of one another, optionally substituted phenylene, represent a radical
Figure imgf000039_0002
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE X, IE 2, IE 3, IE4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
Figure imgf000039_0002
as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formulas I E X , I E 2 , I E 3 , IE 4 and I E 7 , it being possible for the radicals to be incorporated in both orientations.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N0 -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.R E 18 and R E 19 independently of one another are hydrogen, -N0 -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, -C-C -alkoxy-, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described above in each case.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Ci-Cg-Alkyl-, CO-R E 20 independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 3 -Cι 2 -alkynyl, CO-Ci-Cg-alkyl-, CO-
O-Ci-Cg-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-,' CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-AIkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest .O-Ci-Cg-alkyl or S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, ' CO-alkylene-aryl -, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical.
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 1 -CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12 , NRE 2-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14) , CRE 13=CRE 14, -CRE13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise CO, S02 und Sauerstoff .Y E and Z E are independently CO, C0-NR E 12 , NR E 1 -CO, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 2 -CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CRE 13 (OR E 15 ) -CHR E 14 - or -CHR E 13 -CR E 14 (OR E 15 ) -, preferably CO, S0 2 and oxygen.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für R1 und Rx; 1 beschrieben oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder S02-RE 15, vorzugs- weise Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl , Arylalkyl or hetarylalkyl radical, such as, for example, correspondingly above for R 1 and Rx ; 1 or a residue CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 15 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C-Cg-Alkenyl- oder C2-Cg-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13 , RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen Cι-C4-Alkoxyreste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C-Cg-alkenyl or C 2 -Cg alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or Hetarlyalkyl radical, for R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 . A branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für Rx 2 beschriebenen Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals described above for R x 2 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cι-C-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 15 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 18 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or -C-C 5 alkylene -CC-C 4 alkoxy radical, or an optionally substituted aryl -, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -Heterocycloalkyl-, -C-C-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical are understood for R E 15, for example, the corresponding radicals described above for R A 18 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE1, RE 2, RE 3 , RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder RE 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Rx1 erwähnten Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical for RE are 1, R e 2, R e 3, RE 4, 5 RE, RE 6, 7 RE, RE 8, 9 or RE R e 10 independently of one another example, the corresponding, above for Rx 1 mentioned residues understood.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, bilden.Furthermore, two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together independently of one another can each form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, form.
Der Rest - (CH2)X- (WE) 2-RE 17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselernent WE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw )-C0-, -N(RW 2) -CO-N(Rw 2*) -, -N(RW 2) -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -C0-0-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw 2'-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw )-C0-, -0-, -S02-N(Rw 2) -, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobeiThe rest - (CH 2 ) X - (W E ) 2 -R E 17 consists of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element W E selected from the group -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w ) -C0-, -N (R W 2 ) -CO-N (R w 2 *) -, -N (R W 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -S0 2 -0-, -C0-0-, -O-CO-, -0-C0-N (R w 2 '-, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w ) -C0-, -0-, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -, and the rest R E 17 together, where
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C -Cg-Alke- nyl- , C2-C8-Alkinyl- , CO-Cι-C6-Alkyl- , CO-0-Cτ.-Cg-Alkyl- oderR w 2 and R w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C -Cg-alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-Cι-C 6 -Alkyl-, CO-0-Cτ . -Cg-alkyl- or
S0 -Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Hetarylalkyl , Arylalkyl , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S0 -Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, undS0 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-0-alkylene Aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0-aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
RE 17 R E 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, He- teroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι~C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cg-C2-Bicycloalkyl-, Cι~Cg- Alkylen-C6-Cι -Bicycloalkyl-, C7-C 0-Tricycloalkyl- oder Ci-C-Alky- len-C7-C o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Py- ridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyr- rolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- lyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimi- dyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazo- lyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3 , 4-Thiadiazolyl) ,Hydrogen, a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 -Alkyl or aryl substituted C 2 -Cg alkynyl or C 2 -Cg alkenyl radical, an optionally substituted Cg-C 2 bicycloalkyl, C ~ ~ Cg alkylene-C 6 -C bicycloalkyl, C 7 -C 0 -Tricycloalkyl- or Ci-C-alkylene-C 7 -C o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which has up to three different or may contain the same heteroatoms 0, N, S, where two radicals together may represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle may be substituted or unsubstituted he can be fused to this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle, such as optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (1, 3, 4-thiadiazolyl),
2- (1,3,4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,2- (1,3,4) -oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl or triazinyl,
bedeuten.mean.
Ferner können RE 17 und Rw 2 oder R2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.Furthermore, R E 17 and R w 2 or R 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl , N-Piperidinyl , N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ben- zyl, Boc (tert .-Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.The radicals R E 17 and R w 2 or R w 2 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, for example N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protecting groups, such as methyl, ben- zyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cι-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
Bevorzugte Reste für RB 1, RE 2, RE 3 , RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg- Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest
Figure imgf000043_0001
Preferred radicals for R B 1 , R E 2 , R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 are, independently of one another, hydrogen, halogen branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical
Figure imgf000043_0001
Besonders bevorzugte Reste für RE1, RE 2, RE 3 , RE4, RE 5, RE 6, RE7, RE8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4- Alkylrest, insbesondere Methyl.Particularly preferred radicals for RE 1, R E 2, R E 3, RE 4, R E 5, R E 6, RE 7, RE 8, R E 9 and R E 10 independently of one another hydrogen, F, a branched or unbranched , optionally substituted C 1 -C 4 alkyl radical, in particular methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl- , C2-Cg-Alkenyl-, C -Cι2-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE X1 und RE 1:L* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für Rχx beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -Cg alkenyl, C -C 2 alkynyl or arylalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl or C 3 - C 7 -cycloalkyl are understood for R E X1 and R E 1: L * in structural element E independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for Rχ x .
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-Cι-C6-Alkyl, CO-0-Cι-C5-Alkyl, CO-NH-Ci-Cg-Alkoxalkyl ,The branched or unbranched, optionally substituted radicals C 1 -C 6 -alkyl, CO-0-C 5 -C 5 alkyl, CO-NH-C 1 -C 6 -alkoxalkyl,
CO-NH-Ci-Cg-Alkyl oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-0-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl , CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl, S02-Alkylen-Aryl, S02-Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE 1:L und RE 1:L* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO , C00, CONH oder S02 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.CO-NH-Ci-Cg-alkyl or S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-0-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO -NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S0 2 -hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl independently represent, for example, R E 1: L and R E 1: L * from the corresponding groups CO, C00, CONH or S0 2 and the corresponding radicals mentioned above together.
Bevorzugte Reste für RE ια- oder RE l * sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxy- , C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cι2- Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest .Preferred radicals for R E ια - or R E l * are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -Cι 2 - alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
Besonders bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 1;L* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.Particularly preferred radicals for R E 11 or R E 1; L * are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungs orm des Strukturelements Ei stellt das Strukturelement Ei einen Rest -CH-CH2-C0- , -CH2-CH2-CH2-C0- oder einen Cι-C5-Alkylenrest dar. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Struktur- element der Formel IEIE2 •In a particularly preferred embodiment of the structural element Ei, the structural element Ei represents a radical -CH-CH 2 -C0-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C0- or a -C-C 5 alkylene radical. In a particularly preferred embodiment of the structural element E, the structural element E used is a structural element of the formula I E I E 2 •
-E2-Eι- IEIE2-E 2 -Eι- I E I E 2
wobei die Strukturelemente E und Ei die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.wherein the structural elements E and Ei have the meaning described above.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den be- vorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. The compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. The use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.The compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen.The compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf das Strukturelement T verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbon- säuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierteThe compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions. As an example, reference is made here to the structural element T, some of which contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions. They are also derivatized
Strukturelemente A geeignet, die das Strukturelement A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.Structural elements A are suitable which release the structural element A under physiological conditions.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der sechs Strukturelemente T, U, G, X, E oder A den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils drei der sechs Strukturelemente T, U, G, X, E oder A den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.In preferred compounds of the formula I, one of the six structural elements T, U, G, X, E or A each has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable. In the case of particularly preferred compounds of the formula I, three of the six structural elements T, U, G, X, E or A each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle sechs Strukturelemente T, U, G, X, E oder A den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.In the case of very particularly preferred compounds of the formula I, all six structural elements T, U, G, X, E or A each have the preferred range, while the remaining structural element is widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der. Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement T auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the. Formula I, for example, have the preferred structural element T, while the remaining structural elements are widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement U auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element U, while the remaining structural elements are widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the remaining structural elements are widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement X auf, während die restlichen Struk- turelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element X, while the remaining structural elements are widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement E auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element E, while the remaining structural elements are widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement A auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element A, while the remaining structural elements are widely variable.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind im folgenden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E- (X-G) - (U-T) die Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes oder zusammengestztes Strukturelement A, E, X-G oder U-T stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.Very particularly preferred compounds of the formula I are listed below, the number in front of the text block representing the number of an individualized compound of the formula I, and in the text block AE- (XG) - (UT) the abbreviations separated by a dash for each stand alone or assembled structural element A, E, XG or UT and the meaning of the abbreviations of the structural elements is explained according to the table.
Nr. A-E- (X-G) -(U-T)No. A-E- (X-G) - (U-T)
1 amim-bam2-propaph-ps1 amim-bam2-propaph-ps
2 bhs-bam2-paprome-ps2 bras-bam2-paprome-ps
3 bim-apma2-paprome-ps 4 im-edia2-paproh-zs3 bim-apma2-paprome-ps 4 im-edia2-paproh-zs
5 im-bam2-paproh-ps5 im-bam2-paproh-ps
6 pippy-bam2-benzame-zs6 pippy-bam2-benzame-zs
7 imhs-apma2-paproh-zs7 imhs-apma2-paproh-zs
5 8 pippy-mepipe2-paproh-zs5 8 pippy-mepipe2-paproh-zs
9 mam2py-apmae-propame-zs9 mam2py-apmae-propame-zs
10 im-penta2-paprome-ps10 im-penta2-paprome-ps
11 2py-mepipe2-paproh-ps11 2py-mepipe2-paproh-ps
12 imhs-achma2-propaph-ps 10 13 im-achma2-benzame-zs12 imhs-achma2-propaph-ps 10 13 im-achma2-benzame-zs
14 am2py-edia2-paprome-ps14 am2py-edia2-paprome-ps
15 imhs-apma2-propame-zs15 imhs-apma2-propame-zs
16 am2py-penta2-paproh-zs16 am2py-penta2-paproh-zs
17 im-edia2-propame-zs17 im-edia2-propame-zs
15 18 amim-mepipe2-propaph-ps15 18 amim-mepipe2-propaph-ps
19 pippy-apma2-benzame-ps19 pippy-apma2-benzame-ps
20 im-achma2-paproph-zs20 im-achma2-paproph-zs
21 dhim-baιrt2-propaph-ps21 dhim-baιrt2-propaph-ps
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772 gua-apma2-benzame-zs772 gua-apma2-benzame-zs
773 mam2py-mepipe2-paprome-zs773 mam2py-mepipe2-paprome-zs
774 im-mepipe2-propame-ps 20 775 2py-bam2-benzame-ps774 im-mepipe2-propame-ps 20 775 2py-bam2-benzame-ps
776 mam2py-apma2-propame-zs776 mam2py-apma2-propame-zs
777 imhs-bam2-paproh-ps777 imhs-bam2-paproh-ps
778 dhim-apmae-paproh-ps778 dhim-apmae-paproh-ps
779 gua-achma2-paproph-zs 25 780 gua-mepipe2-paproh-zs779 gua-achma2-paproph-zs 25 780 gua-mepipe2-paproh-zs
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782 2py-apmae-propaph-zs782 2py-apmae-propaph-zs
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872 gua-apmae-paproph-zs872 gua-apmae-paproph-zs
873 gua—bam2-paprome-zs873 gua-bam2-paprome-zs
25 874 imhs-mepipe2-paproh-zs25 874 imhs-mepipe2-paproh-zs
875 im-bam2-propaph-ps875 im-bam2-propaph-ps
876 imhs-apma2-benzame-zs876 imhs-apma2-benzame-zs
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878 amim-edia2-paproph-zs 30 879 amim-apmae-propaph-ps878 amim-edia2-paproph-zs 30 879 amim-apmae-propaph-ps
880 amim-penta2-paproh-zs880 amim-penta2-paproh-zs
881 am2py-penta2-benzame-zs881 am2py-penta2-benzame-zs
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896 im-achma2-benzame-ps 897 thpym-apma2-paproh-zs896 im-achma2-benzame-ps 897 thpym-apma2-paproh-zs
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910 im-achma2-paproh-zs910 im-achma2-paproh-zs
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912 am2py-bam2 -papr oph- zs912 am2py-bam2 -papr oph- zs
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917 imhs-apmae-paproph-zs917 imhs-apmae-paproph-zs
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920 imhs—edia2-benzame-ps 25 921 pippy-bam2-propame-zs920 imhs — edia2-benzame-ps 25 921 pippy-bam2-propame-zs
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35 931 imhs-mepipe2-propame-ps35 931 imhs-mepipe2-propame-ps
932 bim-penta2-benzame-zs932 bim-penta2-benzame-zs
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934 amim-apmae-propaph-zs934 amim-apmae-propaph-zs
935 am2py-bam2-paprome-zs 40 936 2py-apmae-propame-ps935 am2py-bam2-paprome-zs 40 936 2py-apmae-propame-ps
937 imhs-bam2-benzame-zs937 imhs-bam2-benzame-zs
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940 bim-apmae-propa e-ps 45 941 2py-penta2 -paprome-ps940 bim-apmae-propa e-ps 45 941 2py-penta2-paprome-ps
942 amim-apma2-propaph-zs942 amim-apma2-propaph-zs
943 bim-bam2-paproph-zs 944 bhs-apma2-propame-zs943 bim-bam2-paproph-zs 944 bras-apma2-propame-zs
945 gua-penta2-paproh-zs945 gua-penta2-paproh-zs
946 am2py-mepipe2-paprome-zs946 am2py-mepipe2-paprome-zs
947 imhs-bam2-propame-ps947 imhs-bam2-propame-ps
5 948 thpym-achma2-paproph-zs5,948 thpym-achma2-paproph-zs
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950 amim-mepipe2-propame-zs950 amim-mepipe2-propame-zs
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952 imhs-mepipe2-paproh-ps 10 953 amim-apma2-benzame-ps952 imhs-mepipe2-paproh-ps 10 953 amim-apma2-benzame-ps
954 pippy-apmae-propaph-ps954 pippy-apmae-propaph-ps
955 pippy-achma2-paproph-zs955 pippy-achma2-paproph-zs
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957 2py-apmae-paproph-ps957 2py-apmae-paproph-ps
15 958 pippy-mepipe2-paproh-ps15 958 pippy-mepipe2-paproh-ps
959 dhim-apmae-propame-ps959 dhim-apmae-propame-ps
960 thpym-edia2-paproph-zs960 thpym-edia2-paproph-zs
961 dhim-apmae-benzame-zs961 dhim-apmae-benzame-zs
962 pippy-apma2-paproph-zs 20 963 im-apma2-paproh-zs962 pippy-apma2-paproph-zs 20 963 im-apma2-paproh-zs
964 imhs-penta2-paprome-ps964 imhs-penta2-paprome-ps
965 pippy-apmae-paprome-zs965 pippy-apmae-paprome-zs
966 am2py-penta2-propame-zs966 am2py-penta2-propame-zs
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969 gua-achma2-paproph-ps969 gua-achma2-paproph-ps
970 thpym-bam2-benzame-zs970 thpym-bam2-benzame-zs
971 am2py-apmae-paprome-ps971 am2py-apmae-paprome-ps
972 gua-apmae-propaph-ps 30 973 pippy-apma2-propame-zs972 gua-apmae-propaph-ps 30 973 pippy-apma2-propame-zs
974 im-bam2-paproph-zs974 im-bam2-paproph-zs
975 imhs-penta2-propaph-ps975 imhs-penta2-propaph-ps
976 dhim-mepipe2-paproh-ps976 dhim-mepipe2-paproh-ps
977 am2py-edia2-propaph-zs 35 978 thpym-apma2-benzame-ps977 am2py-edia2-propaph-zs 35 978 thpym-apma2-benzame-ps
979 bim-apma2-paprome-zs979 bim-apma2-paprome-zs
980 gua—apmae-paprome-ps980 gua-apmae-paprome-ps
981 2py-apmae-benzame-ps981 2py-apmae-benzame-ps
982 am2py-penta2-paprome-ps 40 983 bim-bam2-paprome-zs982 am2py-penta2-paprome-ps 40 983 bim-bam2-paprome-zs
984 im-apma2-propaph-ps984 im-apma2-propaph-ps
985 thpym-apma2-propaph-zs985 thpym-apma2-propaph-zs
986 pippy-apma2-benzame-zs986 pippy-apma2-benzame-zs
987 bim—apmae-propaph-ps 45 988 thpym-bam2-paproh-zs987 bim-apmae-propaph-ps 45 988 thpym-bam2-paproh-zs
989 amim-edia2-paproh-ps989 amim-edia2-paproh-ps
990 bim-bam2-propame-ps 991 im-edia2-paprome-ps990 bim-bam2-propame-ps 991 in-edia2-paprome-ps
992 thpym-apmae-paproph-ps992 thpym-apmae-paproph-ps
993 imhs-edia2-propaph-zs993 imhs-edia2-propaph-zs
994 maια2py-bam2-propame-ps 5 995 bim-achma2 -paproph-ps994 maια2py-bam2-propame-ps 5 995 bim-achma2 -paproph-ps
996 amim-mepipe2-paprome-ps996 amim-mepipe2-paprome-ps
997 thpym-apma2-paprome-ps997 thpym-apma2-paprome-ps
998 dhim-apma2-paproh-zs998 dhim-apma2-paproh-zs
999 bhs-bam2-paproh-ps999 bhs-bam2-paproh-ps
10 1000 am2py-edia2-propame-ps10 1000 am2py-edia2-propame-ps
1001 im-apma2-propame-zs1001 im-apma2-propame-zs
1002 gua-apmae-propaph-zs1002 gua-apmae-propaph-zs
1003 2py-apma2-paprome-zs1003 2py-apma2-paprome-zs
1004 am2py-apma2-propame-ps 15 1005 2py-mepipe2-paproh-zs1004 am2py-apma2-propame-ps 15 1005 2py-mepipe2-paproh-zs
1006 am2py-penta2-propame-ps1006 am2py-penta2-propame-ps
1007 pippy-edia2-benzame-zs1007 pippy-edia2-benzame-zs
1008 im-bam2-propaph-zs1008 im-bam2-propaph-zs
0 In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Strukturelemente A und E und Zusammengesetzen Strukturelemente X-G und U-T verwendet.0 In the list above, the following abbreviations are used for the structural elements A and E and the composite structural elements X-G and U-T.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
U- l = Abkürzung u-τ = Abkürzung ps zs
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
U- l = abbreviation u-τ = abbreviation ps zs
OH OHOH OH
Generell lassen sich die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie ", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4 h Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben.In general, the compounds of the formula I and the starting materials used for their preparation can be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Thieme-Verlag, Stuttgart, or March "Advanced Organic Chemistry", 4h Edition, Wiley & Sons. Further production methods are also described in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989.
Im folgenden steht der Index " ' " für ein Fragment des entsprechenden Strukturelements. So bedeutet beispielsweise E' ein Fragment des Strukturelements E wie in der Formel I definiert. Beispielsweise bildet ein Baustein E'-NH erst nach Anknüpfung an eine Säure des Bausteins G (G'-COOH) das Strukturelement E (E'-NH-) .In the following, the index "" stands for a fragment of the corresponding structural element. For example, E 'means a fragment of the structural element E as defined in formula I. For example, a building block E'-NH only forms the structural element E (E'-NH-) after being linked to an acid of the building block G (G'-COOH).
Enthalten die Strukturelemente T, U, G, X, E, A oder die Bausteine T' , U' , G' , X', E', A' noch eine funktioneile Gruppe die bei der Synthese der Verbindungen der Formel- I mit anderen Bausteinen reagiert, so werden diese "aktivierten" Bausteine oder Strukturelemente mit einem tiefergestellten b gekennzeichnet.The structural elements T, U, G, X, E, A or the building blocks T ', U', G ', X', E ', A' still contain a functional group which is involved in the synthesis of the compounds of the formula I with others Blocks reacts, these "activated" blocks or structural elements are marked with a lower-case b.
Die Bausteine bilden nach geeigneten Modifikationen (z.B. Umsetzung mit geeigneten Reagenzien oder Kupplung mit entsprechenden Bausteinen) in der Gesamtheit die entsprechenden Strukturfragmente aus Formel I .After suitable modifications (e.g. implementation with suitable reagents or coupling with corresponding building blocks), the building blocks form the overall structural fragments from formula I.
Werden die Strukturelemente oder die Bausteine aus einzelnen Teilstrukturelementen oder Teilbausteinen aufgebaut so werden diese Teilstrukturelemente oder Teilbausteine mit hochgestellten Ziffern gekennzeichnet.If the structural elements or the building blocks are constructed from individual partial structural elements or partial building blocks, these partial structural elements or partial building blocks are identified with superscript numbers.
Beispielsweise kann der Aufbau eines Strukturelements E durch einen Baustein Eb erfolgen, der noch eine funktionelle Gruppe enthält die beispielsweise mit einem Baustein AB erst zum Strukturelement E wird.For example, the construction of a structural element E can be carried out by a building block E b which also contains a functional group which, for example with a building block A B, first becomes the structural element E.
Der Baustein E kann dabei aus zwei Teilstrukturelemeten E^ und E2b aufgebaut werden, die jeweils wieder funktioneile Gruppen enthalten. Verbindungen der Formel I können beispielsweise in einer konvergenten Synthese durch Verknüpfung verschiedener Fragmente hergestellt werden, wobei diese Fragmente sich retrosynthetisch aus der Struktur I ableiten lassen. So kann z.B. die Verknüpfung der entsprechend aktivierten Einzelbausteine A und E bzw. E1^ oder E2 untereinander bzw. die Anknüpfung an Fragment X in beliebiger Reihenfolge erfolgen (Gleichungen la-c) ,- dies trifft auch für den Aufbau bzw. die Anknüpfung der Fragmente U und T zu (Gleichung 2) .The building block E can be constructed from two substructure elements E ^ and E 2 b, each of which again contains functional groups. Compounds of the formula I can be prepared, for example, in a convergent synthesis by linking different fragments, these fragments being able to be derived from structure I retrosynthetically. For example, the correspondingly activated individual building blocks A and E or E 1 ^ or E 2 can be linked to one another or linked to fragment X in any order (equations la-c) - this also applies to the structure or the linking of fragments U and T to (Equation 2).
Alternativ zu den hier gezeigten Beispielen ist der Aufbau von Strukturen des Typs I prinzipiell auch in anderer Reihenfolge bzw. über andere Teilbausteine möglich.As an alternative to the examples shown here, the construction of type I structures is in principle also possible in a different order or via other sub-components.
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Bei der Darstellung von Verbindungen des Typs I kann es generell notwendig sein, funktioneile Gruppen, die im Verlauf der Synthese zu unerwünschten Reaktionen führen könnten, durch geeignete und dem Fachmann bekannte Schutzgruppen zeitweise zu blockieren und dann wieder abzuspalten. Eine Übersicht der Schutzgruppen, ihrer Einführung, Stabilität und Abspaltung ist in Th. Greenes "Protec- tive Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, New York 1991 gegeben.In the preparation of compounds of type I, it may generally be necessary to temporarily block functional groups which could lead to undesirable reactions in the course of the synthesis by suitable protective groups known to the person skilled in the art and then to split them off again. An overview of the protective groups, their introduction, stability and separation is given in Th. Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, New York 1991.
Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt Boc, Fmoc, Benzyloxycar- bonyl (Z) , Acetyl, verwendet. Ein Schutz der Aminogruppe erübrigt sich, wenn die zu generierende Aminofunktion als Nitril oder - Nitrogruppe im Molekül schon vorliegt, und z.B. nach einer Kupplung durch Reduktion, z.B. Hydrierung, gebildet wird. Als Säureschutzgruppen werden Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabio- chem) bevorzugt.Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, are preferably used as amino protecting groups. Protection of the amino group is unnecessary if the amino function to be generated is already present as a nitrile or nitro group in the molecule and is formed, for example, after a coupling by reduction, for example hydrogenation. Preferred acid protective groups are methyl, ethyl, tert-butyl, or also benzyl or trityl, or else polymer-bound protective groups in the form of the commercially available polystyrene resins, such as, for example, 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem) ,
Die Aktivierung und Verknüpfung der Bausteine im Sinne der gewünschten Reaktion ist in der Regel durch eine Reihe von Reagenzien möglich und erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Schutzgruppen: Greene, T. , "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991) , im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptidsynthese, wie in Standardwerken z.B. in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis ", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984, beschrieben ist.The activation and linking of the building blocks in the sense of the desired reaction is generally possible by means of a series of reagents and is usually carried out using known methods (see Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Protective Groups: Greene, T.," Protective Groups in Organic synthesis ", New York 1991), in the case of amide bonds and analogous to the methods of peptide synthesis, as described in standard works such as in Bodanszky" the Practice of peptide synthesis ", 2 nd Edition, Springer-Verlag, 1994, and Bodanszky" Principles of peptide synthesis ", Springer Verlag 1984, is described.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I ist in den folgenden Schemata beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtli- ehe Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden herstellen.The synthesis of compounds of formula I is described in the following schemes. Unless otherwise stated, all starting materials and reagents are commercially available, or they can be prepared from commercially available pre-products using standard methods.
Verbindungen der Formel I, in denen X für einen Rest der allge- meinen Formel -CO-NRx1- steht, können analog der in Schema la beschriebenen Sequenz hergestellt werden, wobei generell dem Fachmann bekannte Methoden, wie sie z.B. in Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, S. 167ff beschrieben sind, wobei auch hier nicht erwähnte Verfahren zur Anwendung kom- men können. Compounds of the formula I in which X represents a radical of the general formula -CO-NRx 1 - can be prepared analogously to the sequence described in scheme la, generally using methods known to the person skilled in the art, such as, for example, in Larock, "Comprehensive Organic Transformations ", Weinheim 1989, p. 167ff., Processes which are not mentioned here can also be used.
Schema la:Scheme la:
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sxs -xr-coosGi
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sxs -xr-coosGi
IIIIII
X2 b-E-AX 2 b -EA
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VV
Ein Beipiel für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel III ist die Umsetzung von Ketonen oder Aldehyden II mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel (EtO) PO (CRτj4H) (U'~ COOSG1) in Gegenwart einer Base.An example of the synthesis of compounds of the general formula III is the reaction of ketones or aldehydes II with a phosphonic ester of the general formula (EtO) PO (CRτj 4 H) (U '~ COOSG1) in the presence of a base.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel statt, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylfor- mamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1 , 3-Dimethyltetrahydro-2 ( 1H) -pyri- midinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon; in einem Tempera- turbereich -je nach Art des verwendeten Solvens- von -40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels . Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalime- tallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat, Lithium-methanolat eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkalia- mide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis-(trimethylsilyl) -a id dienen.The reaction preferably takes place in a polar aprotic solvent, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane; Dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; Dimethyl sulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; in a temperature range - depending on the type of solvent used - from -40 ° C to the boiling point of the corresponding solvent. As a base there can be an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as e.g. Sodium methoxide, potassium tert.butanolate, lithium methoxide serve an organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) -a id.
Die Umsetzung zu IV wird durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen durchgeführt . Auch hier kann von an sich bekannten aber nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkata- lysators, wie z.B Pd auf Aktivkohle, Pt, Pt02, Rh auf A1203 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von 1-200 bar durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle .The conversion to IV is carried out by hydrogenation of the double bond under standard conditions. Here too, use can be made of variants which are known per se but not mentioned. The hydrogenation is preferably carried out in the presence of a noble metal catalyst, such as, for example, Pd on activated carbon, Pt, Pt0 2 , Rh on A1 2 0 3 in an inert solvent at a temperature of 0-150 ° C. and a pressure of 1-200 bar ; the addition of an acid like eg acetic acid or hydrochloric acid can be advantageous. Hydrogenation in the presence of 5-10% Pd on activated carbon is particularly preferred.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie z.B. Kohlenwasserstoffe- wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahy- drofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Ace- ton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF) , Di ethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyltetrahydro-2 ( 1H) -pyrimidinon (DMPU) , l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel .All common inert solvents can be used as solvents, e.g. Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert. butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), diethyl acetamide or acetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane; Pyridine, N-methylpyrrolidone, 1, 3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, water or mixtures of the solvents mentioned.
Die Verknüpfung von IV mit dem Fragmenten X2 b-E-A, bespielsweise mit dem Fragment H2N-E-A erfolgt in diesem Fall nach bekannten Verfahren analog den Methoden der Peptidsynthese, wie in Standardwerken z.B. in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, oder Houben-Weyl : Methoden der org. Chemie, Band 15/1 und 15/2, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der aktuell gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthesis Handbook" .The combination of IV with the fragments X 2 b -EA, recordable example with the fragment H 2 NEA in this case by known methods analogously to the methods of peptide synthesis, as described in standard works, for example, in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2 nd Edition , Springer-Verlag 1994, or Houben-Weyl: Methods of the org. Chemistry, Volume 15/1 and 15/2, is described. A general overview of current methods for peptide synthesis and a list of suitable reagents can also be found in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthesis Handbook".
Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungsreagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino- und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäurehalogeniden, symmetrischen oder gemisch- ten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate können auch in-situ hergestellt werden.The amide couplings mentioned can be carried out using customary coupling reagents using suitably protected amino and carboxylic acid derivatives. Another method consists in using preactivated carboxylic acid derivatives, preferably carboxylic acid halides, symmetrical or mixed anhydrides or so-called active esters, which are usually used for acylation be used by amines. These activated carboxylic acid derivatives can also be prepared in situ.
Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugsweise einer organischen Base wie z.B. Triethyla in, Pyridin, Dii- sopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 100°C.The couplings can generally be carried out in inert solvents in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as, for example, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline; the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can also be favorable. The response time is between depending on the conditions used Minutes and 14 days, the reaction temperature between -40 ° C and 140 ° C, preferably between -20 ° C and 100 ° C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropy- lether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmo- nomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether,- Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulf- oxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1,3-Di- methyltetrahydro-2 (liϊ) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imida- zolidinon, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ; Wasser; oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert. butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (liϊ) pyrimidinone (DMPU), 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate (ethyl acetate); Water; or mixtures of the solvents mentioned.
Abspaltung der Schutzgruppe SGI nach den nachstehend ausführlich beschriebenen Standardbedingungen führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGI gleich Cl-4-Alkyl oder Benzyl bedeutet, entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel V direkt den Verbindungen des Typs I .Elimination of the protective group SGI according to the standard conditions described in detail below leads to the compounds of the general formula I. For the case where SGI is C1-4-alkyl or benzyl, the compounds of the general formula V correspond directly to the compounds of type I.
Verbindungen der Formel V (mit X gleich -NR^-CO-) lassen sich analog Schema lb ausgehend von Bausteinen der Formel III'' (mit X h gleich NH2) darstellen, wobei diese Bausteine entweder bekannt sind oder analog zu Heterocycles 1998, 48, 215-219 hergestellt werden können. Um eine intramolekulare Cyclisierung der Seitenkette nach Hydrierung der Doppelbindung auf die Aminogruppe Xx zu vermeiden, wird in Abweichung zu Schema la zuerst das Fragment -X-E-A (Verbindung III") durch Umsetzung von III' mit X2 b-E-A, wobei X2 ~ für eine Carbonsäurefunktion oder eine aktivierte Car- bonsäurefunktion steht, aufgebaut und erst anschließend zur Verbindung V hydriert. Die entsprechenden Reaktionen III' zu III'' und III' ' zu V wurden bereits vorstehend beschrieben. Schema lb :Compounds of the formula V (where X is -NR ^ -CO-) can be prepared analogously to Scheme 1b starting from building blocks of the formula III ″ (where X h is NH 2 ), these building blocks either being known or analogous to heterocycles 1998, 48, 215-219 can be produced. In order to avoid intramolecular cyclization of the side chain after hydrogenation of the double bond on the amino group X x , the fragment -XEA (compound III ") is first deviated from scheme la by reaction of III 'with X 2 b -EA, where X 2 ~ stands for a carboxylic acid function or an activated carboxylic acid function, built up and only then hydrogenated to the compound V. The corresponding reactions III 'to III ″ and III ″ to V have already been described above. Scheme lb:
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Der Aufbau von Bausteinen des Strukturelements E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden; die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben.Building blocks of structural element E are generally carried out using methods known to those skilled in the art; the building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the experimental section.
Für den Fall, daß die in E enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zug- anglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7 : Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Isoxa- zole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoan- nellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren ben- zoannelierte Vertreter sowie Purine) . Auch die Verknüpfung dieser Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino- oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.In the event that the containing fragments in E Q E, and X E represents a hetaryl radical, the verwendenten blocks are either commercially available or methods known to those skilled in tensile accessible. A large number of production methods are described in detail in Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" (vol. E6: furans, thiophenes, pyrroles, indoles, benzothiophenes, furans, pyrroles; vol. E7: quinolines, pyridines, vol. E8: isoxa - Zoles, oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, as well as oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles; Vol. E9: pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines). Depending on the structure of E, these fragments can also be linked to E via the amino or acid function using methods which are known to the person skilled in the art.
Der Aufbau von Strukturen der allgemeinen Formel A-E'b bzw. A-Eb erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, die z.B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Beispiele hierfür sind die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel HNRE 12-E'b (VI) und NC-E'b (VII) in Verbindungen der allgemeinen Formel A-Eb (VIII) Diese Bausteine können dann dann entweder direkt -z.B. im Fall der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren- oder nach Abspaltung der Schutzgruppen- zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1 und 2) umgesetzt werden, wobei die angeführten Reaktionsbedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.Structures of the general formula A-E ' b or AE b are constructed by methods known to the person skilled in the art, which are described, for example, in WO 97/08145. Examples include the conversion of compounds of the general formula HNR E 12 -E ' b (VI) and NC-E' b (VII) into compounds of the general formula AE b (VIII) These building blocks can then be converted either directly, for example in the case of the corresponding free amines or carboxylic acids, or after the protective groups have been split off, to give compounds of the general formula I (Schemes 1 and 2), the reaction conditions just as well as variants not described here can be used.
In den Schemata 2 und 3 wird die Synthese verschiedener Bausteine A-E'b bzw. A-E beschrieben.Schemes 2 and 3 describe the synthesis of various building blocks A-E ' b and AE.
Schema 2 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen der Formel IA_Eb-l wie es z.B. von Blakemoore et al . in Eur . J. Med . Chem . 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al . in Bioorg. Med. Chem. Lett . 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.Scheme 2 shows, by way of example, the representation of compounds of the formula I A _ Eb- 1 as described, for example, by Blakemoore et al. in Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, or by Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170.
Schema 2Scheme 2
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Hai = F, Cl, Br ΪA-Eb-lHai = F, Cl, Br ΪA-Eb-l
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Unsubstituier e oder cycl . Guanidin-Derivate der allgemeinen For- mel IA-Eb~2 und lA-Eb~3 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem . 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem . 1996, 6, 1185-1208/ Bioorg. Med . Chem . 1998, 1185, oder Synth . Comm . 1998, 28, 741-746, beschrieben. Unsubstituted or cycl. Guanidine derivatives of the general formulas I A - Eb ~ 2 and I A - Eb ~ 3 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208 / Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
Schema 3Scheme 3
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Figure imgf000077_0001
,-«-3) N kv/NNHH _ NN S//]^H, - «- 3) N kv / N N H H _ NN S / / ] ^ H
"2" *b * V Dioxan/HjO HN\ "2" * b * V dioxane / H j O HN \
^E'b IA-Eb-^ E ' b IA-Eb-
-S x HI-S x HI
Hjj -Ej- +H jj -E j - +
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
NoNo
Figure imgf000078_0001
E'
Figure imgf000078_0001
e '
H mit ( ) = ankondensiertes cycl. System wie Aryl oder Hetaryl HgO; cat . S Ethanol /RückflußH with () = fused cycl. System such as aryl or hetaryl HgO; cat. S ethanol / reflux
Figure imgf000078_0002
H H lA-Eb-5
Figure imgf000078_0002
HH LA-Eb-5
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0003
CH.ICH.I
AcβtonAcβton
Figure imgf000078_0004
HN N E'b
Figure imgf000078_0004
HN N E ' b
H H A-E _7 Dioxan/I^OHH A - E _ 7 dioxane / I ^ O
CN -CNCN -CN
/ N/ N
NN
^N-^^ N ^
Pyri H3CS — E'*>Pyri H 3 CS - E '*>
H CS Λ äinH CS Λ äin
3 SCH Rückfluß H3 SCH reflux H
E-HH. Dioxan/H ,0E-HH. Dioxane / H, 0
HH
Figure imgf000078_0005
Figure imgf000078_0005
H H H H lA-Eb-9 lA-Eb-8 Die Darstellung vo Verbindungen der allgemeinen Formel ∑A-Eb- kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel lΑ-Eb-6, lA-Eb-7, lA-Eb-8 und IA-Eb_9 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel A-Eb-5 lassen sich, wie in Schema 3 gezeigt, 5 z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen.HHHH lA-Eb-9 l A -Eb-8 The representation of compounds of the general formula ∑ A - Eb - can be analogous to US Pat. No. 3,202,660, compounds of the formula IΑ- Eb -6, I A - Eb -7, IA-Eb-8 and I A -Eb _ 9 analogous to WO 97 / 08145. Compounds of the formula A-Eb-5 can, as shown in Scheme 3, 5 for example according to that of Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106.
Verbindungen der allgemeinen Formel IA-Eb-10 lassen sich gemäß Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Co m. 1997, 27 (15), 10 2701-2707, IA_Eb-ll analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen.Compounds of the general formula I A - Eb -10 can be according to Synthesis 1981, 963-965 or Synth. Co m. 1997, 27 (15), 10 2701-2707, I A _Eb-II analog to J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262.
Die Darstellung von Fragmenten des Typs IA 17 kann analog zu WO 00/09503 erfolgen. rFragments of type I A 17 can be represented analogously to WO 00/09503. r
Schema 4Scheme 4
1) IJS; Triethylamin /1) IJS; Triethylamine /
Pyridin 2 > dJI; CE[OH — E 0 NC-Eb Pyridine 2>dJI; CE [OH - E 0 NC-E b
HNHN
1, 2-Et.hylendiamin1,2-ethylenediamine
CHjOH CHjOHCH j OH CH j OH
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
00
Figure imgf000079_0002
5 o = ankon ensiertes cycl. System wie Aryl, Hetaryl,- Cycloalkyl
Figure imgf000079_0002
5 o = cyclized. System such as aryl, hetaryl, cycloalkyl
0 Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of the formula I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral 5 oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapere- toneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.The compounds according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapertoneally) in the usual way. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. Can also the compounds according to the invention are introduced by direct contact with the tissue concerned.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew. -%.The new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way. The active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al.: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The administration forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel .The invention further relates to the compounds of formula I for use as a medicament.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Be- handlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.The invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases. The compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases. The compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is misregulated, that is to say increased or decreased ,
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.Integrin receptor ligands are understood to mean agonists and antagonists.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine über- höhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/ oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.An excessive or decreased interaction means both an excessive or decreased expression of the natural ligand or and / or the integrin receptor and thus an excessive or decreased amount of natural ligand or and / or integrin receptor or an increased or decreased affinity of the natural ligand for the integrin receptor.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.The interaction between integrins and their natural ligands is then incorrectly regulated compared to the normal state, that is, it is exaggerated or decreased if this incorrect regulation does not correspond to the physiological condition. An increased or decreased interaction can lead to pathophysiological situations.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.The amount of incorrect regulation that leads to a pathophysiological situation depends on the individual organism and on the location and type of disease.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel I verwendet werden können, sind die αMß- αßs- und αß3~Integrinrezeptoren.Preferred integrin receptors for which the compounds of the formula I according to the invention can be used are the αMß-αßs- and αß 3 ~ integrin receptors.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3_In e9'rinrezePtors un& zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.The compounds of the formula I bind particularly preferably to the αvß 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the α v β 3 _In e 9 'r i nreze P tors and for the treatment of diseases in which the interaction between αvß 3 integrin receptor and its natural ligand is raised or lowered.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:The compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neoin- timabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation) ,Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neoinimal formation, smooth muscle cell migration and proliferation),
akutes Ni renversagen,acute renal failure,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis ,Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,Platelet mediated vascular occlusion, arterial thrombosis,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,Stroke, reperfusion damage after myocardial infarction or stroke,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) , Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) ,Cancer, such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis), Osteoporosis (bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus , Paget'sche Erkran- kung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie beiHypertension, psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti-bakte- rieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) , insbesondere bei mykotisch vermittelten Erkrankungen, insbesondere Infektionen durch Candida albicans .anti-viral, anti-mycotic, anti-parasitic or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization), in particular in the case of mycotic mediated diseases, in particular infections by Candida albicans.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombi- nation mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.The compounds of the formula I can advantageously be administered in combination with at least one further compound in order to achieve an improved healing effect in a number of indications. These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
Die ArzneimittelZubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.In addition to the compounds of the formula I and the customary pharmaceutical excipients, the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below, depending on the indication.
Gruppe 1 :Group 1 :
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetylsalicy- lat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tirofiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlo- pidin oder Clopidogrel,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylic, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or inhibitor aggregation such as ADP or clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ha, Xa, XIa, IXa oder Vlla,Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation, such as inhibitors of Ha, Xa, XIa, IXa or Vlla,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-AntagonistenAntagonists of platelet activating compounds and selectin antagonists
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oderfor the treatment of platelet-mediated vascular occlusion or thrombosis, or
Gruppe 2 :Group 2:
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor Xa- Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten, Serin-Protease Inhibitoren, Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration, Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Strep- tokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien, TAFI-Inhibi- toren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten, Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien und Interleukin 8 AntagonistenInhibitors of platelet activation or aggregation, such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor Xa inhibitors or ADP receptor antagonists, serine protease inhibitors, fibrinogen-lowering compounds, Selectin antagonists, antagonists of ICAM-1 or VCAM-1 inhibitors of leukocyte adhesion inhibitors of vascular wall transmigration, fibrinolysis-modulating compounds such as streptokinase, tPA, plasminogen activation stimulants, TAFI inhibitors, XIa 1 inhibitors or PAI inhibitors or Antagonists, complement factor inhibitors, endothelin receptor antagonists, tyrosine kinase inhibitors, antioxidants and interleukin 8 antagonists
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oderfor the treatment of myocardial infarction or stroke, or
Gruppe 3 :Group 3:
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,Endothelin antagonists, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker,Angiotensin receptor antagonists, endopeptidase inhibitors, beta blockers,
Kalziumkanal-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmer und CaspaseinhibitorenCalcium channel antagonists, phosphodiesterase inhibitors and caspase inhibitors
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oderfor the treatment of congestive heart failure, or
Gruppe 4 :Group 4:
Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa,Thrombin inhibitors, inhibitors of factor Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation, such as heparin or low molecular weight heparins,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagoni- sten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blutplättchenadhäsiion und Aktivierung,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as, for example, GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,Endothelin receptor antagonists,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten,CD44 antagonists, selectin antagonists,
MCP-1-Antagonisten,MCP-1 antagonists,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,Inhibitors of signal transduction in proliferating cells,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermitteltenAntagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
Zellantwort und Antioxidantien zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentim- plantation, oderCell response and antioxidants for the treatment of restenosis after vascular injury or stent implantation, or
Gruppe 5 : Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermitteltenGroup 5: antagonists mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
Zellantwort,Cell response,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs,
Inhibitoren von MMPs,Inhibitors of MMPs,
Selectin-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten,Selectin antagonists, endothelin antagonists,
ACE-Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten undAngiotensin receptor antagonists and
Glycosilierungshe mer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Glycosylation inhibitor or AGE formation inhibitors or AGE
Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE,Breakers and antagonists of your receptors, such as RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oderfor the treatment of diabetic angiopathies or
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,Group 6: fat-lowering compounds,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1Antagonists of ICAM-1 or VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,Heparin or low molecular weight heparins or other G A Gs,
Inhibitoren von MMPs, Endothelinantagonisten,Inhibitors of MMPs, endothelin antagonists,
Apolipoprotein AI-Antagonisten,Apolipoprotein AI antagonists,
Cholesterol-Antagonisten,Cholesterol antagonists,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,HMG CoA reductase inhibitors,
ACAT Inhibitoren, ACE Inhibitoren,ACAT inhibitors, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten,angiotensin receptor antagonists,
Tyrosinkinaseinhibitoren,tyrosine kinase inhibitors,
Proteinkinase C-Inhibitoren,Protein kinase C inhibitors,
Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,Calcium channel antagonists, LDL receptor function stimulants,
Antioxidantienantioxidants
LCAT-Mi etika undLCAT-Mi etika and
Freie Radikal-FängerFree radical scavenger
zur Behandlung von Atherosklerose oderfor the treatment of atherosclerosis or
Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren undGroup 7: cytostatic or antineoplastic compounds, compounds which inhibit proliferation, such as, for example, kinase inhibitors and
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumorwachstum oder -metastase, oderHeparin or low molecular weight heparins or other GAGs for the treatment of cancer, preferably for inhibiting tumor growth or metastasis, or
Gruppe 8 : Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,Group 8: connections to anti-resorptive therapy,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweiseConnections to hormone exchange therapy, such as
Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,Estrogen or progesterone antagonists,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,Recombinant human growth hormone,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate Verbindungen zur Calcitonintherapie,Bisphosphonates, such as, for example, alendronate compounds for calcitonin therapy,
Calcitoninsti ulantien,Calcitonin ulcers,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,Calcium channel antagonists,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktora- gonisten, Interleukin-6-Antagonisten undBone formation stimulants, such as growth factor agonists, interleukin-6 antagonists and
Src Tyrosinkinase-InhibitorenSrc tyrosine kinase inhibitors
zur Behandlung von Osteoporose oderfor the treatment of osteoporosis or
Gruppe 9 :Group 9:
TNF-Antagonisten,TNF antagonists,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,VLA-4 or VCAM-1 antagonists,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,Antagonists of LFA-1, Mac-1 or ICAMs,
Komplementinhibitoren, Immunosuppressiva,Complement inhibitors, immunosuppressants,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten,Interleukin 1, 5 or 8 antagonists,
Dihydroorotatdehydrogenase- undDihydroorotate dehydrogenase and
Dihydrofolatreduktase-InhibitorenDihydrofolate reductase inhibitors
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oderfor the treatment of rheumatoid arthritis or
Gruppe 10 : Collagenase, PDGF-Antagonisten und MMPs zur verbesserten Wundheilung.Group 10: collagenase, PDGF antagonists and MMPs for improved wound healing.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils ausgewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebe- nenfalls ArzneimittelhilfStoffen, verstanden. Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.From a pharmaceutical preparation containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication in each case selected from one of the above groups, a combined administration of at least one of the compounds of the formula 1 with at least one further compound is selected in each case understood from one of the groups described above and, where appropriate, pharmaceutical auxiliary substances. The combined administration can be carried out by a mixture of substances containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication, in each case selected from one of the above groups, but also spatially and / or chronologically separated.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzuberei- tung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/ oder zeitlich getrennt.In the case of spatially and / or chronologically separate administration, the components of the pharmaceutical preparation, the compounds of the formula 1 and the compounds selected from one of the groups mentioned above are administered spatially and / or chronologically separately.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.For the treatment of restenosis after vascular injury or stenting, the compounds of the formula I can be administered locally or in combination with at least one compound selected from group 4 to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.For the treatment of osteoporosis, it may be advantageous to administer the compounds of the formula I in combination with an antiresorptive or hormone exchange therapy.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten ArzneimittelZubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.The invention accordingly relates to the use of the above-mentioned pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung vonIn a preferred embodiment, the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,Platelet mediated vascular occlusion or thrombosis using group 1 compounds,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2 ,Myocardial infarction or stroke when using group 2 compounds,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3 ,congestive heart failure when using group 3 compounds,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,Restenosis after vascular injury or stent implantation when using group 4 compounds,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5, Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,diabetic angiopathies when using group 5 compounds, Atherosclerosis when using group 6 compounds,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,Cancer when using group 7 compounds,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,Osteoporosis when using group 8 compounds,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,Rheumatoid arthritis when using group 9 compounds,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.Wound healing when using group 10 compounds.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.The following examples illustrate the invention, the selection of these examples being not limiting.
I . Synthesebeispiele I.A VorstufenI. Synthesis examples I.A precursors
Beispiel 1example 1
2- (3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoesäure (1)2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoic acid (1)
a) Zu 28 g Methyldiethylphosphonacetat (133.2 mmol) in 40 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von 10.12 g LiOCH3 in 150 ml DMF zugetropft, und diese Lösung nach ca. 30 min. zu 10g Carboxybenzalde- hyd (66.6 mmol) in 100 ml DMF gegeben. Die Mischung wurde 4 h bei RT nachgerührt, anschließend auf H20 gegossen, und durch Zugabe von 2n HC1 ein pH von ca. 3 eingestellt. Danach wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten org. Phase mit ges . NaCl-Lösung nachgewaschen und über MgS04 getrocknet. Filtration, Einengen und Verrühren des Rohprodukts mit Methyl. tert.butylether ergab 6.9 g eines weißen Feststoffs. 1H-NMR (360 MHz, CDC13) δ ppm: 8.7 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.70-7.45 (m, 3H) , 6.35 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) .a) A solution of 10.12 g of LiOCH 3 in 150 ml of DMF was added dropwise to 28 g of methyldiethylphosphonate acetate (133.2 mmol) in 40 ml of DMF at 0 ° C., and this solution after approx. 30 min. added to 10 g carboxybenzaldehyde (66.6 mmol) in 100 ml DMF. The mixture was stirred at RT for 4 h, then poured onto H 2 O, and a pH of about 3 was adjusted by adding 2N HCl. It was then extracted several times with ethyl acetate, the combined org. Phase with sat. Washed NaCl solution and dried over MgSO 4 . Filtration, concentration and stirring of the crude product with methyl. tert-butyl ether gave 6.9 g of a white solid. 1H-NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 8.7 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70-7.45 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 3.85 (s, 3H).
b. ) 19g la wurden in 150ml CH30H gelöst und mit 0.5g Pd/C unter Standardbedingungen hydriert. Filtrieren über Celite, Einengen und Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (CHC12/CH30H 5-7 %) ergab 2.7 g eines farblosen Öls; ESI-MS [M+H] : 209.5. Beispiel 2b. ) 19g la were dissolved in 150ml CH30H and hydrogenated with 0.5g Pd / C under standard conditions. Filtration through Celite, concentration and chromatography of the crude product on silica gel (CHC1 2 / CH 3 0H 5-7%) gave 2.7 g of a colorless oil; ESI-MS [M + H]: 209.5. Example 2
3_(2-{ [ (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) (methyl) amino] carbonyl}-phe- nyl)propansäuremethylester (2)3_ (2- {[(2-tert-butoxy-2-oxoethyl) (methyl) amino] carbonyl} -phenyl) propanoic acid methyl ester (2)
2g 2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoesäure (9.6 mmol) 2 wurden mit 1.92 g Sarcosin-tert.butylester Hydrochlorid (10.57 mmol) in 20 ml THF unter Verwendung von 1.36 g Ethyldiisopropylamin und 4.02 g HATU als Kupplungsreagens umgesetzt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde mit CHC12 verdünnt, jeweils 3x mit 10% Citronensäure-, ges. NaHC03- und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgS0 getrocknet und erneut eingedampft. Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C1 /CH30H 1-4%) ergab 2.07 g eines gelblichen Öls, ESI-MS [M+H] : 336.5, das beim Stehen durchkristallisierte. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rota ere) : 7.35-7.05 (m, 4H) ,2g of 2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoic acid (9.6 mmol) 2 were reacted with 1.92 g of sarcosine tert-butyl ester hydrochloride (10.57 mmol) in 20 ml of THF using 1.36 g of ethyldiisopropylamine and 4.02 g of HATU as the coupling reagent. After concentrating the reaction mixture, the mixture was diluted with CHC1 2, 3 times each with 10% citric acid, sat. NaHC0 3 - and sat. Washed NaCl solution, dried over MgS0 and evaporated again. Purification of the crude product thus obtained by chromatography on silica gel (CH 2 C1 / CH 3 0H 1-4%) gave 2.07 g of a yellowish oil, ESI-MS [M + H]: 336.5, which crystallized on standing. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rota ere): 7.35-7.05 (m, 4H),
4.15/3.8 (s breit, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.9-2.5 ( , 4H) , 1.35/1.3 (s, 9H) .4.15 / 3.8 (broad s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.9-2.5 (, 4H), 1.35 / 1.3 (s, 9H).
Beispiel 3 [ [2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl] (methyl) amino] essigsaure (3)Example 3 [[2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] (methyl) amino] acetic acid (3)
1.8 g des t-Butylesters 2 (5.37 mmol) wurden bei RT 45 min. mit 15 ml TFA behandelt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft und der verbliebene Feststoff mit Diisopropylether verrührt. 1.1 g; ESI-MS [M+H] : 280.05.1.8 g of t-butyl ester 2 (5.37 mmol) were at RT for 45 min. treated with 15 ml TFA. The mixture was then evaporated in vacuo and the remaining solid was stirred with diisopropyl ether. 1.1 g; ESI-MS [M + H]: 280.05.
Beispiel 4Example 4
N- [ 4- ( Aminomethyl ) phenyl ] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) ( 4)N- [4- (aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) (4)
a.) Zu einer Lösung von 24.5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1.56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20g tert-Butyl-4-aminoben- zylcarbamat (89.97 mmol) gelöst in 100 ml CH3CN zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19.5 g 1,2-Pheny- lendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2C1 aufgenommen, 7x mit 10 % Citronensäure sowie 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31.78 g,- brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt; ESI-MSa.) To a solution of 24.5 g of thiocarbonyldiimidazole and 1.56 g of imidazole in 600 ml of CH 3 CN, 20 g of tert-butyl-4-aminobenzylcarbamate (89.97 mmol) dissolved in 100 ml of CH 3 CN were added dropwise at 0 ° C. and the solution was added overnight stirred at RT. 19.5 g of 1,2-phenylenediamine were then added and the mixture was stirred again at RT for 2 h. For working up, the reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was taken up in CH 2 C1, 7x with 10% citric acid and 2x with sat. Washed NaCl solution, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. The crude product obtained in this way (31.78 g, brown foam) was reacted directly without further purification; ESI-MS
[M+H+] = 373.15; 3-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9. 05 (je s, 1H) , 7. 45 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.15, 6. 95, 6. 75, 6. 60 (je m, 1H) , 4. 85 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 1.35 (s, 9H) .[M + H +] = 373.15; 3 H NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 and 9. 05 (each s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 , 6. 95, 6. 75, 6. 60 (each m, 1H), 4. 85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H).
b.) Rohprodukt 4a wurde zusammen mit 36.7 g HgO (gelb) und 0.4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite fil- triert und zur Trockene eingedampft; 20.7g, ESI-MS [M+H+] = 339.15. c.) 7 g des Rohprodukts 4b wurden in 70 ml CHC12 vorgelegt, 35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CHC12 nachgewaschen und getrocknet; 6.7 g brauner amorpher Fest¬ stoff; ESI-MS [M+H+] = 239.15; iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11 . 6 (s brei t, 1H) , 8. 4 (s brei t, 3H) , 8.25 (s brei t, 1H) , 7. 65 und 7. 55 (je d, 2H) , 7. 45 und 7. 3 (je m, 2H) , 4.19 (m, 2H) .b.) Crude product 4a was dissolved together with 36.7 g HgO (yellow) and 0.4 g sulfur in 750 ml ethanol and heated to reflux for 2 h. The reaction mixture was then filtered twice over Celite trated and evaporated to dryness; 20.7g, ESI-MS [M + H +] = 339.15. c.) 7 g of the crude product 4b were placed in 70 ml of CHC1 2 , 35 ml of HCl in diethyl ether (total at 0 ° C.) were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with CHC1 2 and dried; 6.7 g brown amorphous solid ¬ ; ESI-MS [M + H + ] = 239.15; i H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11. 6 (broad, 1H), 8.4 (broad, 3H), 8.25 (broad, 1H), 7. 65 and 7. 55 (each d, 2H), 7.45 and 7.3 (each m, 2H), 4.19 (m, 2H).
1010
Beispiel 5Example 5
N1-(liT-Benzimidazol-2-yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (5)N 1 - ( liT-benzimidazol-2-yl) pentane-1,5-diamine (hydrochloride) (5)
Die Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 4 ausgehend von 15 7 g N-Boc-l,5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29.3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 10.3 g N-Boc-5-{ [ (2-aminoanilino) carbo- thioyl] amino}pentan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+] = 353.25. Cyclo- desulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH30H aufgenommen und mit 20 250 ml etherischer HCl (gesättigt bei 0°C) in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH3OH/Methyl-tert .butylether ergab 1.8 g eines rötlichen amorphen Feststoffs . ϊ -NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H) , 8. 15 (s brei t, 3H) , 5 7. 40 und 7.25 (je m, 2H) , 3.35 (m, 2H überlagert mit H20-Peak) , 2. 80 (m, 2H) , 1 . 65 (m, 4H) , 1 . 45 (m, 2H) .The preparation was carried out analogously to the synthesis of 4 starting from 15 7 g of N-Boc-l, 5-diaminopentane hydrochloride (29.3 mmol). After reaction analogous to 4a, 10.3 g of N-Boc-5- {[(2-aminoanilino) carbothioyl] amino} pentane-1-amine were obtained; ESI-MS [M + H +] = 353.25. Cyclodesulfurization and subsequent cleavage of the Boc group with TFA gave an oily crude product which was taken up in CH 3 0H and converted into the corresponding hydrochloride with 20 250 ml of ethereal HCl (saturated at 0 ° C.). Stirring the solids obtained with a mixture of CH 3 OH / methyl tert-butyl ether gave 1.8 g of a reddish amorphous solid. ϊ -NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H), 8. 15 (s broad, 3H), 5 7. 40 and 7.25 (each m, 2H), 3.35 (m, 2H overlaid with H 2 0 peak), 2. 80 (m, 2H), 1. 65 (m, 4H), 1. 45 (m, 2H).
Beispiel 6 trans-N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -N- (lH-benzimidazol-2-yl) amin 0 (Hydrochlorid) (6)Example 6 trans-N- [4- (aminomethyl) cyclohexyl] -N- (1H-benzimidazol-2-yl) amine 0 (hydrochloride) (6)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 4 ausgehend vonThe preparation was carried out analogously to compound 4 starting from
10 g Benzyl-{4-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexylJ ethylcar- ba at (EP 669317) durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HCl in 5 Dioxan, Aufbau des Benzimidazols und nachfolgender Hydrogenolyse. Es wurden 3.6 g weißes Dihydrochlorid isoliert ; FAB-MS [M+H+] : 245.10 g of benzyl- {4- [(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexylI ethyl carbonate (EP 669317) by splitting off the Boc group with 4N HCl in 5 dioxane, building up the benzimidazole and subsequent hydrogenolysis. 3.6 g of white dihydrochloride were isolated; FAB-MS [M + H + ]: 245.
Beispiel 7 0 N1-(lH-Benzimidazol-2-yl)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (7)Example 7 0 N 1 - (1H-Benzimidazol-2-yl) butane-1,4-diamine (trifluoroacetate) (7)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 4 ausgehend von 9.87 g N-Boc-1, -Diaminobutan (52.3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 17.08 g 3 g N-Boc 4-{ [ (2-aminoani- 5 lino)carbothioyl] amino}butan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]= 338.99. Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc-Abspaltung mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CH3OH/Methyl-t .butylether umkristalli- siert wurde; 14.35 g, ESI-MS [M+H+] = 205.15.The preparation was carried out analogously to the preparation of compound 4, starting from 9.87 g of N-Boc-1, -diaminobutane (52.3 mmol). After reaction analogous to 4a, 17.08 g of 3 g of N-Boc 4- {[(2-aminoani- 5 lino) carbothioyl] amino} butane-l-amine were obtained; ESI-MS [M + H + ] = 338.99. Subsequent cyclodesulfurization and Boc cleavage with TFA gave a brown solid which was stirred several times with n-pentane and then recrystallized from a mixture of CH 3 OH / methyl t-butyl ether; 14.35 g, ESI-MS [M + H + ] = 205.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.20 (t, 1H) , 7.80 (s breit, 3H) , 7.35 und 7.20 (je m, 2H) , 3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H20-Peak) , 2.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.20 (t, 1H), 7.80 (s broad, 3H), 7.35 and 7.20 (each m, 2H), 3.40 (m, 2H partially overlaid with H 2 0 peak ), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
Beispiel 8Example 8
N- [4- (A inomethyl) phenyl] -N' -benzylharnstoff (Trifluoracetat) (8)N- [4- (A inomethyl) phenyl] -N '-benzylurea (trifluoroacetate) (8)
a.) 4-Aminobenzylamin (10.0 g, 81.85 mmol) in 150 ml CH2C1 wurde mit Triethylamin (6.8 g, 67.12 mmol) und dann bei 0°C mit Di- tert . -Butyldicarbonat (18.6 g, 85.00 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt . Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1 % wässrigen Citronensäure-LÖsung zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase 2 mal mit CHC12 (150 L) nachextrahiert. Erneutes Waschen mit H20, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit NaS04 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde. 13.0g; ESI-MS [M+H+-fcBu] = 167.05. 3-H-NMR (360 MHz, CDC13 ) δ (ppm) : 7. 04 (2H, d) , 6. 61 (2H, d) , 4. 78 (1H, s br. ) , 4. 17 (2H, d) , 3. 67 (2H, s br. ) , 1. 46 (9H, s) .a.) 4-aminobenzylamine (10.0 g, 81.85 mmol) in 150 ml of CH 2 C1 was treated with triethylamine (6.8 g, 67.12 mmol) and then at 0 ° C with dieth. -Butyl dicarbonate (18.6 g, 85.00 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h and then at RT for 2 h. For working up, 150 ml of a 1% aqueous citric acid solution were added, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with CHC1 2 (150 L). Washing again with H 2 O, drying the combined organic phases with NaSO 4 and evaporation gave a solid which was stirred with a little diisopropyl ether, suction filtered and dried. 13.0g; ESI-MS [M + H + - fc Bu] = 167.05. 3 H NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ (ppm): 7. 04 (2H, d), 6. 61 (2H, d), 4. 78 (1H, s br.), 4. 17 ( 2H, d), 3. 67 (2H, s br.), 1. 46 (9H, s).
b.) Zu einer Lösung des geschützten A ins 8a (4.0 g, 17.99 mmol) und Triethylamin (1.82 g, 18.00 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10:1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2.40 g, 18.00 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2 mal mit H20, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2 mal mit H20 bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6.0 g erhalten; ESI-MS [M+H+-fcBu] = 300.15.b.) Benzyl isocyanate (2.40 g, 18.00 mmol) was added to a solution of the protected amine 8a (4.0 g, 17.99 mmol) and triethylamine (1.82 g, 18.00 mmol) in 220 ml of toluene / DMF 10 : 1 while cooling with ice. The reaction mixture was stirred at RT overnight. Part of the urea formed could be filtered off directly as a precipitate and dried. The filtrate was washed twice with H 2 0, dilute tartaric acid to pH 3 and again twice with H 2 0 to pH 5, the organic phase was then dried and evaporated. A total of 6.0 g was obtained in this way; ESI-MS [M + H + - fc Bu] = 300.15.
c.) Der so erhaltene Harnstoff 8b wurde in 90 ml CHC12 vorgelegt, bei 0°C TFA (2.24 g, 196.25 mmol) -gelöst in 90 ml CH2C12- zugetropft. Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zugegeben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2C12 (2x50 ml) extra- hiert. Der unlösliche Anteil zwischen den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet . 4g; ESI-MS [2M+H+] = 511.35 1H-NMR (200 MHz , DMSO) Ö (ppm) : 8 . 52 ( IH, s ) , 7 . 39-7 . 07 ( 9H, m) , 6 . 62 ( IH, t ) , 4 . 27 (2H, d) , 3 . 61 (2H, s ) .c.) The urea 8b thus obtained was placed in 90 ml of CHC1 2 , at 0 ° C TFA (2.24 g, 196.25 mmol) dissolved in 90 ml of CH 2 C1 2 - added dropwise. After 3 h, 1 ml of TFA was again added, then the mixture was stirred at RT overnight. After adding 1 ml of TFA again, stirring was continued for 5 h, then the mixture was poured onto ice water and extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The water phase was made basic with 2N NaOH solution and extracted with CH 2 C1 2 (2x50 ml). The insoluble fraction between the phases was filtered off and dried. 4g; ESI-MS [2M + H + ] = 511.35 1H-NMR (200 MHz, DMSO) Ö (ppm): 8. 52 (IH, s), 7. 39-7. 07 (9H, m), 6. 62 (IH, t), 4. 27 (2H, d), 3rd 61 (2H, s).
Beispiel 9 N-(Piperidin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin Trifluoracetat (9)Example 9 N- (Piperidin-4-ylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amine trifluoroacetate (9)
a.) Zu 6.75 g Thiocarbonyldiimidazol und 0.5 g Imidazol in 100 ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von ter .Butyloxycarbo- nyl-4-(aminomethyl)-l-piperidin (5.39g; 25mmol) in 25 ml CH3CN zugetropft und 3 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1,2-Phe- nylendiamin (5.5g,- 50.86 mmol) zugesetzt und ca. 1 h lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet . 6.79g; ESI-MS [M+H+-tBu] = 309.15a.) To 6.75 g of thiocarbonyldiimidazole and 0.5 g of imidazole in 100 ml of CH 3 CN, a solution of tert-butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -l-piperidine (5.39 g; 25 mmol) in 25 ml of CH was added at 0 ° C 3 CN was added dropwise and the mixture was stirred at RT for 3 h. Then 1,2-phenylenediamine (5.5 g, - 50.86 mmol) was added and the mixture was heated to 60 ° C. for about 1 h. The solid formed on cooling was suction filtered and dried. 6.79g; ESI-MS [M + H + - t Bu] = 309.15
b . ) tert-Butyoxycarbonyl-4- ( { [ (2-aminoanilino) carbo- thioyl] amino}methyl) 1-piperidin 9a (5 g; 13.72 mmol), 5.94 g HgOb. ) tert-Butyoxycarbonyl-4- ({[(2-aminoanilino) carbothioyl] amino} methyl) 1-piperidine 9a (5 g; 13.72 mmol), 5.94 g HgO
(gelb) und 0.6 g Schwefel in 150 ml Ethanol wurden 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an(yellow) and 0.6 g of sulfur in 150 ml of ethanol were heated to reflux for 1 h. The mixture was filtered twice over Celite, evaporated and the crude product obtained by chromatography
Kieselgel (CH2C12/CH30H 5→25%) gereinigt.Silica gel (CH 2 C1 2 / CH 3 0H 5 → 25%) cleaned.
2.65 g; ESI-MS [M+H+] = 331.252.65 g; ESI-MS [M + H + ] = 331.25
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 und 6.9 (je , 2H) , 3.95 (d, 2H) , 3.2 (m 2H) , 2.7 (br m; 2H) , 1.8 (m, IH) , 1.7 (m, 2H) , 1.351H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 and 6.9 (each, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m 2H), 2.7 (br m; 2H), 1.8 (m, IH), 1.7 (m, 2H), 1.35
(s, 9H) , 1.05 (m, 2H) .(s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c . ) e fc-Butyloxycarbonyl-4- [ (lH-benzimidazol-2-ylamino)methyl] -1-piperidin 9b (2.65 g,- 8.02 mmol) wurde nach Standardbe- dingungen mit 10 ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2.3g; ESI-MS [M+H+] = 231.15. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH) , 9.35 (m, IH) , 8.8 und 8.5 (je br s, IH) , 7.4 und 7.20 (je m, 2H) , 3.3 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 1.9 ( , 3H) , 1.35 (m, 2H) .c. ) e fc-Butyloxycarbonyl-4- [(1H-benzimidazol-2-ylamino) methyl] -1-piperidine 9b (2.65 g, - 8.02 mmol) was treated with 10 ml TFA according to standard conditions. Concentration and stirring of the crude product with n-pentane gave 2.3g; ESI-MS [M + H +] = 231.15. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH), 9.35 (m, IH), 8.8 and 8.5 (each br s, IH), 7.4 and 7.20 (each m, 2H), 3.3 (m , 4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (, 3H), 1.35 (m, 2H).
Beispiel 10Example 10
{ [2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl]amino}essigsäure (10){[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] amino} acetic acid (10)
Kupplung analog zu 2 mit H-Gly-OtBu x HOAc ergab 2.5 g eines ro- ten Öls, das durch Chromatographie an Kieselgel (CHCl2/CH3OH 2-50%) gereinigt wurde; 0.5 g farbloses Öl; ESI-MS [M+H]: 322. Nachfolgende TFA-Spaltung des Esters ergab 0.41 g; ESI-MS [M+H] -.266.05. Beispiel 11Coupling analogous to 2 with H-Gly-OtBu x HOAc gave 2.5 g of a red oil, which was purified by chromatography on silica gel (CHCl 2 / CH 3 OH 2-50%); 0.5 g colorless oil; ESI-MS [M + H]: 322. Subsequent TFA cleavage of the ester gave 0.41 g; ESI-MS [M + H] -.266.05. Example 11
3-[2- (Anilinocarbonyl)phenyl]propansäuremethylester (11) 4 g 2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoesäure 1 (19.21 mmol) in 20 ml THF wurden bei 0°C mit 3.67 g Oxalylchlorid versetzt, bei RT bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt und dann eingedampft.3- [2- (anilinocarbonyl) phenyl] propanoic acid methyl ester (11) 4 g of 2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoic acid 1 (19.21 mmol) in 20 ml of THF were mixed with 3.67 g of oxalyl chloride at 0 ° C., at RT stirred until the evolution of gas has ended and then evaporated.
Das so erhaltene Säurechlorid wurde in 10 ml THF aufgenommen, bei 0°C zu einer Lösung von 1.91 g Anilin in 40 ml THF zugetropft und über nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf H20 gegossen, mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten org. Phasen dann analog zu Verbindung 3 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts über Kieselgel (CH2C12/CH30H 1%) ergab 3.4 g eines gelblichen Öls; ESI-MS [M+H] : 284.05.The acid chloride thus obtained was taken up in 10 ml of THF, added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1.91 g of aniline in 40 ml of THF and stirred at RT overnight. The reaction mixture was then poured onto H 2 0, extracted several times with ethyl acetate and the combined org. Phases then washed analogously to compound 3, dried and concentrated. Chromatography of the crude product on silica gel (CH 2 C1 2 / CH 3 0H 1%) gave 3.4 g of a yellowish oil ; ESI-MS [M + H]: 284.05.
Beispiel 12Example 12
{ [2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl]anilino}essigsäure (12){[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino} acetic acid (12)
a.) Zu einer Suspension aus 0.53g NaH (60%, entölt) in 10ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von Verbindung 11 (3.4g; 12mmol) in 30ml DMF zugetropft und bis zum Auftreten einer klaren Lösung gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäure-tert .butylester (2.58g; 13.2mmol) zugetropft und über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 20ml H20 versetzt, 3x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgS0 getrocknet, filtriert und einge- engt.a.) A solution of compound 11 (3.4g; 12mmol) in 30ml DMF was added dropwise to a suspension of 0.53g NaH (60%, deoiled) in 10ml D MF at 0 ° C and stirred until a clear solution appeared. Then tert-butyl bromoacetate (2.58 g; 13.2 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred overnight. For working up, the reaction mixture was mixed with 20 ml H 2 0, 3x with sat. Washed NaCl solution, dried over MgSO 4, filtered and concentrated.
5.04g; ESI-MS [M+H] :398.06.5.04g; ESI-MS [M + H]: 398.06.
b.) Rohprodukt 12a wurde 2h lang mit 50ml TFA bei RT gerührt. anschließend wurde eingedampft und der verbliebene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (CHC12/CH30H 5%) gereinigt.b.) Crude product 12a was stirred for 2 hours with 50 ml of TFA at RT. it was then evaporated and the residue which remained was purified by chromatography on silica gel (CHC1 2 / CH 3 0H 5%).
1.5g gelbliches Öl;1.5g yellowish oil;
ESI-MS [M+H] :342.ESI-MS [M + H]: 342.
1H-NMR (360 MHz, CDC13) δ ppm: 7.25-6.95 (m, 9H) , 4.70 ( , 2H) ,1H-NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 7.25-6.95 (m, 9H), 4.70 (, 2H),
3.05 und 2.75 (je m, 2H) .3.05 and 2.75 (each m, 2H).
Beispiel 13Example 13
( 2E, Z) -3- [2- (Benzoyla ino)phenyl] -2-propensäure-methylester (13 )(2E, Z) -3- [2- (Benzoyla ino) phenyl] -2-propenoic acid methyl ester (13)
Benzoylchlorid (13.9 mmol, 1.96 g) wurde bei 0°C zu einer Lösung von (2E, Z) -3- (2-Aminophenyl) -2-propensäure-methylester (13.9 mmol, 2.47 g, Synthese beschrieben in Heterocycles 1998, 48, 215-219) in THF (50 mL) und Pyridin (41.8 mmol, 3.31 g) zugetropft. Die Suspension wurde 2h bei Raumtemperatur weitergerührt . Das Pyridiniumsalz wurde abfiltriert, mit Diethylether nachgewa- sehen und die Mutterlauge mit wässr. NaOH 0.1 N (50 mL) und 5% wässr. Citronensäure (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über NaS04 getrocknet und eingedampft. Das so erhal- tene Rohprodukt (3.00 g; weisser Feststoff) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt;Benzoyl chloride (13.9 mmol, 1.96 g) was at 0 ° C to a solution of (2E, Z) -3- (2-aminophenyl) -2-propenoic acid methyl ester (13.9 mmol, 2.47 g, synthesis described in Heterocycles 1998, 48 , 215-219) in THF (50 mL) and pyridine (41.8 mmol, 3.31 g) were added dropwise. The suspension was further stirred for 2 hours at room temperature. The pyridinium salt was filtered off, washed with diethyl ether and the mother liquor washed with aq. NaOH 0.1 N (50 mL) and 5% aq. Citric acid (50 mL) washed. The organic phase was then dried over NaSO 4 and evaporated. So get The crude product (3.00 g; white solid) was reacted directly without further purification;
ESI-MS [2M+Na+] = 585.2, [M+Na+] = 304.0, [M+H+] = 282.05.ESI-MS [2M + Na + ] = 585.2, [M + Na + ] = 304.0, [M + H +] = 282.05.
Beispiel 14Example 14
(2E, Z) -3-{2- [Benzoyl (2-ter£-butoxy-2-oxoethyl) amino]phe- nyl}-2-propensäure-methylester (14)(2E, Z) -3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester (14)
(2E, Z) -3-[2-(Benzoylamino)phenyl] -2-propensäure-methylester (13, 7.1 mmol, 2.0 g) gelöst in DMF (50 mL) wurde bei 0°C zu entöltem NaH (9 . 0 mmol) in DMF (50 mL) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde lh bei 0°C weitergerührt, anschließend Bromessigsäure- tert.butylester (7.3 mol, 1.45 g) zugetropft und lh lang bei 0°C weitergerührt. Zur Aufarbeitung wurde durch Zugabe von wässr. HCl (0.5 N) ein pH von 7 eingestellt und die Mischung auf 200 mL Eis-Wasser gekippt. Die Mischung wurde mit Diethylether erschöpfend extrahiert, und die organischen Phasen mit ges. wässr. NaCl (3x200 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S0 getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (2.88 g) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt; ESI-MS [M+Na+] = 418.1, [M-tBu+H+] = 340.0;(2E, Z) -3- [2- (benzoylamino) phenyl] -2-propenoic acid methyl ester (13, 7.1 mmol, 2.0 g) dissolved in DMF (50 mL) was converted to deoiled NaH (0. 0 mmol) in DMF (50 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred further at 0 ° C., then tert-butyl bromoacetic acid (7.3 mol, 1.45 g) was added dropwise and the mixture was stirred further at 0 ° C. for 1 hour. For working up was by adding aq. HCl (0.5 N) adjusted to pH 7 and the mixture poured onto 200 mL ice-water. The mixture was extracted exhaustively with diethyl ether, and the organic phases with sat. aq. NaCl (3x200 mL) washed. The organic phase was dried over Na 2 S0 and evaporated. The crude product thus obtained (2.88 g) was reacted directly without further purification; ESI-MS [M + Na + ] = 418.1, [M-tBu + H + ] = 340.0;
1H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ ppm: 7.90 (d, IH) , 7.59-7. 50 (m, IH) , 7. 30-7.19 (m, xH+ CHCI3 ) , 7.11 (t, 2H) , 6.35 (d, IH) , 4. 85 (d, IH) , 3. 95-3. 77 ( , 3+lH) , 1. 49 (3, 9H) .1H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 7.90 (d, IH), 7.59-7. 50 (m, IH), 7. 30-7.19 (m, xH + CHCI3), 7.11 (t, 2H), 6.35 (d, IH), 4. 85 (d, IH), 3. 95-3. 77 (, 3 + 1H), 1. 49 (3, 9H).
Beispiel 15Example 15
3-{2- [Benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino]phenyl}propansäure- methylester (15)Methyl 3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate (15)
(2E, Z) -3-{2- [Benzoyl (2-fcert-butoxy-2-oxoethyl) amino]phe- nyl}-2-propensäure-methylester (14, 5.06 mmol, 2.00 g) wurde in Methanol (40.0 mL) auf Pd/C (10 %, 0.02 g) 2h bei Raumtemperatur unter 1 atm. H2 hydriert. Die Suspension wurde über Celite abfiltriert, Nachwaschen mit MeOH und Eindampfen ergab ein leicht gelb gefärbtes Öl (1.88 g) ;(2E, Z) -3- {2- [Benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester (14, 5.06 mmol, 2.00 g) was dissolved in methanol (40.0 mL) on Pd / C (10%, 0.02 g) for 2h at room temperature under 1 atm. H 2 hydrogenated. The suspension was filtered through Celite, washing with MeOH and evaporation gave a light yellow oil (1.88 g);
ESI-MS [M+Na+] = 420.1, [M+H+] = 397.92, [M-tBu+H+] = 342.1; l-H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ ppm: 7. 47-7. 07 (m, xH+ CHCI3 ) , 4. 85 (d, IH) , 3 . 87 (d, IH) , 3 . 68 (s, 3H) , 3. 05-2. 86 (m, IH) , 2. 83-2.35 (m, 3H) , 1. 52 (s, 9H) .ESI-MS [M + Na + ] = 420.1, [M + H + ] = 397.92, [M-tBu + H +] = 342.1; 1 H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 7.47-7. 07 (m, xH + CHCI 3 ), 4. 85 (d, IH), 3. 87 (d, IH), 3. 68 (s, 3H), 3. 05-2. 86 (m, IH), 2. 83-2.35 (m, 3H), 1. 52 (s, 9H).
Beispiel 16Example 16
[Benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) anilino] essigsaure (16)[Benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) anilino] acetic acid (16)
Eine Mischung aus 3-{2- [Benzoyl (2-terfc-butoxy-2-oxoe- thyl) amino]phenyl}propansäure-methylester (15, 5.0 mmol, 2.0 g) und TFA (110.7 mmol, 12.6 g) in CH2C12 (50.0 mL) wurde 6h bei 40°C nachgerührt . Die TFA wurde mehrfach mit Toluol kodestilliert und der Ansatz in einer 1:1 Mischung Wasser/CH2C12 (100 L) aufgenommen. Die wässr. Phase wurde bei 0°C mittels NaOH (0,1 N) auf pH 10 gestellt und erschöpfend mit CHC12 extrahiert. Die wässr. Phase wurde dann mittels HCl (0.1 N) angesäuert und mit CH2C12 erneut extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingedampft, und das so erhaltene Rohprodukt (1.71 g) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt,-A mixture of methyl 3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate (15, 5.0 mmol, 2.0 g) and TFA (110.7 mmol, 12.6 g) in CH 2 C1 2 (50.0 mL) was stirred at 40 ° C for 6h. The TFA was co-distilled with toluene and the mixture was taken up in a 1: 1 mixture of water / CH 2 C1 2 (100 L). The aq. The phase was adjusted to pH 10 at 0 ° C. using NaOH (0.1 N) and extracted exhaustively with CHC1 2 . The aq. The phase was then acidified using HCl (0.1 N) and extracted again with CH 2 C1 2 . The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated, and the crude product thus obtained (1.71 g) was reacted directly without further purification,
ESI-MS [M+K+] = 380.0, [M+H+] = 342.0; ff-JVMR (270 MHz, CDCl3 ) δ ppm : 7. 40-7. 07 ( , xH+ CHC13 ) , 6.35 (s br. ) , 4. 94 (d, IH) , 4. 13 (d, IH) , 3. 67 (s, 3H) , 3. 06-2. 87 (m, IH) , 2. 80-2. 51 (m, 2H) , 2. 51-2. 34 (m, IH) .ESI-MS [M + K + ] = 380.0, [M + H + ] = 342.0; ff-JVMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7. 40-7. 07 (, xH + CHC1 3 ), 6.35 (s br.), 4. 94 (d, IH), 4. 13 (d, IH), 3. 67 (s, 3H), 3. 06-2. 87 (m, IH), 2. 80-2. 51 (m, 2H), 2. 51-2. 34 (m, IH).
Beispiel 17Example 17
( 2E, Z) -3- [2- (Acetylamino)phenyl] -2-propensäure-methylester (17)(2E, Z) -3- [2- (acetylamino) phenyl] -2-propenoic acid methyl ester (17)
Herstellung analog zu (2E, Z) -3- [2- (Benzoylamino)phenyl] -2-propen- säure- ethylester 13 ausgehend von (2E, Z) -3-(2-Aminophe- nyl) -2-propensäure-methylester (30.0 mmol, 5.00 g, Synthese beschrieben in Heterocycles 1998, 48, 215-219) und Acetylchlorid (30.0 mmol, 2.21 g) . Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0-100%) ergab 1.56 g des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 220.15.Preparation analogous to (2E, Z) -3- [2- (benzoylamino) phenyl] -2-propenoic acid ethyl ester 13 starting from (2E, Z) -3- (2-aminophenyl) -2-propenoic acid- methyl ester (30.0 mmol, 5.00 g, synthesis described in Heterocycles 1998, 48, 215-219) and acetyl chloride (30.0 mmol, 2.21 g). Chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH 0-100%) gave 1.56 g of the desired product; ESI-MS [M + H + ] = 220.15.
Beispiel 18 (2E, Z)-3-{2- [Acetyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl)amino]phenyl}-2- propensäure-methylester (18)Example 18 (2E, Z) -3- {2- [acetyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester (18)
Herstellung analog zu (2E, Z) -3-{2- [Benzoyl (2-terfc-butoxy-2-oxoe- thyl)amino]phenyl}-2-propensäure-methylester 14 ausgehend von (2Ξ, Z) -3- [2- (Acetylamino)phenyl] -2-propensäure-methylester (17 , 7.12 mmol, 1.56 g) . 2.44 g des gewünschten Produkts wurden isoliert;Preparation analogous to (2E, Z) -3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester 14 starting from (2Ξ, Z) -3- Methyl [2- (acetylamino) phenyl] -2-propenate (17, 7.12 mmol, 1.56 g). 2.44 g of the desired product were isolated;
ESI-MS [M-tBu+H+] = 278.15; l-H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ ppm : 7. 82-7.35 (m, 5H) , 6. 44 (d, IH) , 4. 80 (d, IH) , 3 . 80 (s, 3H) , 3. 57 (d, IH) , 1. 83 (s, 3H) , 1. 44 (s, 9H) .ESI-MS [M-tBu + H + ] = 278.15; 1 H NMR (270 MHz, CDC1 3 ) δ ppm: 7. 82-7.35 (m, 5H), 6. 44 (d, IH), 4. 80 (d, IH), 3. 80 (s, 3H), 3. 57 (d, IH), 1. 83 (s, 3H), 1. 44 (s, 9H).
Beispiel 19Example 19
3-{2- [Acetyl (2- e t-butoxy-2-oxoethyl) amino]phenyl}propansäure- methylester (19)Methyl 3- {2- [acetyl (2- e t-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate (19)
Herstellung analog zu 3-{2- [Benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoe- thyl) amino]phenyl}propansäure-methylester 15 ausgehend von (2E, Z) ~3- {2- [Acetyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino]phenyl}-2- propensäure-methylester (18, 7.10 mmol, 2.37 g) . 2.36 g des gewünschten Produkts wurden isoliert; iH-NMR (400 MHz, CDCI3 ) δ ppm: 7. 50 (d, IH) , 7. 35-7.22 ( , XH+CHCI3 ) , 4. 75 (d, IH) , 3. 67 (s, 3H) , 3 . 57 (d, IH) , 2. 98-2. 83 (m 2H) , 2. 63 (t, 2H) , 1 . 83 (s, 3H) , 1 . 46 (s, 9H) .Preparation analogous to methyl 3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate 15 starting from (2E, Z) ~ 3- {2- [acetyl (2-tert -butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester (18, 7.10 mmol, 2.37 g). 2.36 g of the desired product was isolated; iH-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ ppm: 7. 50 (d, IH), 7. 35-7.22 (, X H + CHCI3), 4. 75 (d, IH), 3. 67 (s, 3H), 3. 57 (d, IH), 2. 98-2. 83 (m 2H), 2. 63 (t, 2H), 1. 83 (s, 3H), 1. 46 (s, 9H).
Beispiel 20 [Acetyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)anilino] essigsaure (20)Example 20 [Acetyl-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) anilino] acetic acid (20)
3-{2- [Acetyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino]phenyl}propansäure- ethylester (19, 0.30 mmol, 0.10 g) wurde in TFA (2 mL) bei 0°C gelöst und über Nacht bei RT nachgerührt. Die Mischung wurde ein- geengt und mehrfach mit Toluol kodestilliert . Der Rückstand -ge¬ löst in CH2C12- wurde mit einer wässr. Na2C03-Lösung (pH 9) aus¬ geschüttelt, die wässr. Phase mit CH2C12 mehrfach extrahiert, mit 0. IN HCl angesäuert und nochmal mit CH2C12 erschöpfend extrahiert . Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingedampft'. Das so erhaltene Produkt (65.70 mg) konnte ohne weitere Reinigung umgesetzt werden; ϊH-NMR (360 MHz, CDCI3 ) δ ppm: 7.43 (d, lH) , 7.37-7.20 ( , XH+CHCI3 ) , 4. 81 (d, IH) , 3. 81 (d, IH) , 3 . 66 (s, 3H) , 2. 99-2. 80 (m 2H) , 2. 65 (t, 2H) , 1. 85 (s, 3H) .Ethyl 3- {2- [acetyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate (19, 0.30 mmol, 0.10 g) was dissolved in TFA (2 mL) at 0 ° C. and overnight at RT stirred. The mixture was concentrated and co-distilled several times with toluene. The residue -ge ¬ dissolved in CH 2 C1 2 - was washed with a aq. Na 2 CO 3 solution (pH 9) shaken from ¬ , the aq. Phase extracted several times with CH 2 C1 2 , acidified with 0. IN HCl and again exhaustively extracted with CH 2 C1 2 . The organic phase was dried over Na 2 S0 4 and evaporated ' . The product obtained in this way (65.70 mg) could be reacted without further purification; ϊ H-NMR ( 360 MHz, CDCI3) δ ppm: 7.43 (d, lH), 7.37-7.20 ( , XH + CHCI3 ) , 4. 81 (d, IH), 3. 81 (d, IH), 3. 66 (s, 3H), 2. 99-2. 80 ( m 2H), 2. 65 (t, 2H), 1. 85 (s, 3H).
Beispiel 21Example 21
{Benzoyl-2- [ ( IE, Z) -3-methoxy-3-oxo-l-propenyl] anilino}essigsäure (21){Benzoyl-2- [(IE, Z) -3-methoxy-3-oxo-l-propenyl] anilino} acetic acid (21)
( 2E, Z) -3-{2- [Benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino]phe¬ nyl}-2-propensäure-methylester (14, 0.25 mmol, 0.10 g) wurde in 5ml CH2C12 gelöst, 0.4ml TFA bei 0°C zugesetzt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung einge¬ engt und mit Toluol kodestilliert. Der Rückstand -gelöst in CH2C12- wurde mit einer 0.1N NaOH-Lösung (pH 10) ausgeschüttelt, die Wasserphase mit CH2C12 mehrfach extraliiert, mit 0.1N HCl an¬ gesäuert und erneut mit CH2C12 erschöpfend extrahiert. Die organi¬ sche Phase wurde dann über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt (65.00 mg) konnte ohne weitere Reinigung um- gesetzt werden;(2E, Z) -3- {2- [benzoyl (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino] phe nyl ¬} -2-propenoic acid methylester (14, 0:25 mmol, 0.10g) was dissolved in 5ml CH 2 C1 2 dissolved, 0.4 ml of TFA added at 0 ° C. and the mixture was stirred at RT overnight. Subsequently, the mixture turned ¬ was concentrated and codistilled with toluene. The residue -gelöst in CH 2 C1 2 - with a 0.1N NaOH solution (pH 10) was extracted, extraliiert the water phase with CH 2 C1 2 several times, acidified with 0.1N HCl to ¬ and again extracted exhaustively with CH 2 C1 2 , The organic phase was then ¬ specific and evaporated dried over Na 2 S0. 4 The product obtained in this way (65.00 mg) could be reacted without further purification;
ESI-MS [M+H+] = 340.05; iH-NMR (360 MHz, CDCI3 ) δ ppm: 7.93 (d, IH) , 7. 62-7.50 '(m, IH) , 7.33-7.17 (m, xH+CHCl3 ) , 7.11 (t, 3H) , 6.35 (d, IH) , 4.94 (d, ' IH) 4 . 10 (d, IH) , 3. 82 (s, 3H) . Beispiel 22ESI-MS [M + H + ] = 340.05; i H-NMR (360 MHz, CDCI3) δ ppm: 7.93 (d, IH), 7. 62-7.50 ' (m, IH), 7.33-7.17 (m, xH + CHCl 3 ), 7.11 (t, 3H) , 6.35 (d, IH), 4.94 (d, 'IH) 4. 10 (d, IH), 3. 82 (s, 3H). Example 22
7- (4-Aminobutyl) -1,2,3, -tetrahγdro [1 , 8] naphthyridin7- (4-aminobutyl) -1,2,3, -tetrahγdro [1, 8] naphthyridine
(Trifluoroace at) a.) Eine Lösung von 5-tert . -Butoxycarbonylarαinovaleriansäure (50. Ommol, 10.86g), 0,N-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (5Ommol. 4.88g), N-Methylmorpholin (0.30mol, 30.35g), HOBT (53.90mr.ol, 8.42g) und EDCI*HC1 (55.0mmolΛ 10.54g) in CH3CN (200ml) wurde 2Tage lang bei RT gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit(Trifluoroace at) a.) A solution of 5-tert. -Butoxycarbonylarαinovaleric acid (50th mmole, 10.86g), 0, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (5mmol. 4.88g), N-methylmorpholine (0.30mol, 30.35g), HOBT (53.90mr.ol, 8.42g) and EDCI * HC1 ( 55.0 mmol Λ 10.54 g) in CH 3 CN (200 ml) was stirred at RT for 2 days. After evaporation, the residue was taken up in ethyl acetate, successively with
Wasser, einer 10% KHS0-Lsg, ges. wässr. NaHC03 Lösung und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der org.Water, a 10% KHS0 solution, sat. aq. NaHC0 3 solution and sat. aq. Washed NaCl solution. Drying and evaporating the org.
Phase ergab 6.96g gelbliches Öl; ESI-MS: [2M+Na+] = 543.3, [M+Na+]Phase gave 6.96 g of yellowish oil; ESI-MS: [2M + Na + ] = 543.3, [M + Na + ]
= 283.1, 205.1, 161.1.= 283.1, 205.1, 161.1.
^-NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.63 (IH, s. br.), 3.68 (3H, s) , 3.21-3.05 (3+2H, m) , 2.44 (2H, t) , 1.76-1.48 (2+2H, m) , 1.43 (9Hr s) . b.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 5- [methoxy (methyl) amino] -5- oxopentylcarbamat (30a, 30. Ommol, 6.9g) in THF (120ml) wurde Methylmagnesiumbromid (60. Ommol, 17.30ml einer 3M Lösung in Et20) bei 0°C zugetropft und 5h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann vorsichtig mit einer 10% KHS04-Lsg angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und die org.. Phase anschließend mit ges. wässr. NaHC03- und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft: 5.5g gelbliches Öl; ESI- MS: [M-BOC+H+] = 116.15. c.) Eine Mischung aus tert-Butyl 5-oxohexylcarbamat (30b, 9.29mmol, 2.0g), 2-Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 11.20mmol, 1.37g) und KOH (0.37ml einer 20% wässr. Lsg) wurde 8h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen und Säulenchromatographie ergaben 1.60g des Zielprodukts; ESI-MS: [M+H+] = 302.15. d.) Eine Suspension aus tert-Butyl 4- [1, 8] naphthyridin-2- ylbutylcarbamat (30c, 5.31mmol, 1.60g) und Pd/C (10%, 1.5g) in Ethanol (40 ml) wurde über Nacht unter H2-Atmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert und mit Ethanol nachgewaschen. Säulenchromatographie ergab 290mg; ESI-MS: [M+H+] = 306.25. ^-NMR (360 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.04 (IH, d) , 6.29 (IH, d) , 4.97 (IH, s.br.), 4.81 (IH, s.br.), 3.37 (2H, m sym. ) , 3.12 (2H, q br.), 2.65 (2H, t) , 2.53 (2H, t) , 1.89 (2H, q int.), 1.67 (2H, quint.), 1.51 (2H, quint.), 1.43 (9H, s) . e.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 4- (5, 6,7,8- tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl)butylcarbamat (30d, 0.92mmol, 0.28g) in CH2C12 (8ml) wurde TFA (18.3Ommol,. 2.09g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt und eingedampft: 380mg; ESI-MS: 206.1, 130.7.^ -NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 4.63 (IH, s. Br.), 3.68 (3H, s), 3.21-3.05 (3 + 2H, m), 2.44 (2H, t), 1.76-1.48 (2 + 2H, m), 1.43 (9H r s). b.) To a solution of tert-butyl 5- [methoxy (methyl) amino] -5-oxopentyl carbamate (30a, 30 mmol, 6.9 g) in THF (120 ml) was methyl magnesium bromide (60 mmol, 17.30 ml of a 3M solution in Et 2 0) was added dropwise at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 h. The reaction mixture was then carefully acidified with a 10% KHS0 4 solution, extracted with ethyl acetate and the organic phase was then washed with sat. aq. NaHC0 3 - and sat. aq. Washed, dried and evaporated NaCl solution: 5.5g yellowish oil; ESI-MS: [M-BOC + H + ] = 116.15. c.) A mixture of tert-butyl 5-oxohexyl carbamate (30b, 9.29mmol, 2.0g), 2-aminonicotinaldehyde (heterocycl. 1993, 36, 2518; 11.20mmol, 1.37g) and KOH (0.37ml a 20% aq. Sol) was heated to reflux for 8 hours. Evaporation and column chromatography gave 1.60g of the target product; ESI-MS: [M + H + ] = 302.15. d.) A suspension of tert-butyl 4- [1, 8] naphthyridin-2-ylbutyl carbamate (30c, 5.31mmol, 1.60g) and Pd / C (10%, 1.5g) in ethanol (40 ml) was left overnight stirred under H 2 atmosphere, then filtered through Celite and washed with ethanol. Column chromatography gave 290 mg; ESI-MS: [M + H + ] = 306.25. ^ -NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ (ppm): 7.04 (IH, d), 6.29 (IH, d), 4.97 (IH, s.br.), 4.81 (IH, s.br.), 3.37 (2H, m sym.), 3.12 (2H, q br.), 2.65 (2H, t), 2.53 (2H, t), 1.89 (2H, q int.), 1.67 (2H, quint.), 1.51 ( 2H, quint.), 1.43 (9H, s). e.) To a solution of tert-butyl 4- (5, 6,7,8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) butyl carbamate (30d, 0.92mmol, 0.28g) in CH 2 C1 2 (8ml ) TFA (18.3Ommol, 2.09g) was added, the solution was stirred for 20h and evaporated: 380mg; ESI-MS: 206.1, 130.7.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.07 (IH, d) , 6.31 (IH, d) , 5.58 (IH, s.br.), 3.39 (2H, m sym.), 2.96 (2H, s br.) , 2.76 (2H, t) , 2.68 (2H, t) , 2.56 (2H, t) , 1.88 (2H, quint.), 1.69 (2H, quint.), 1.51 (2H, quint.) . Beispiel 23 X H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.07 (IH, d), 6.31 (IH, d), 5.58 (IH, s.br.), 3.39 (2H, m sym.), 2.96 (2H, s br.), 2.76 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.88 (2H, quint.), 1.69 (2H, quint.), 1.51 (2H, quint .). Example 23
5- (5 , 6, 7 , 8-Tetrahydro [1 , 8] naphthyridin-2-yl) -1-pentanaminium chlorid a.) Die Kupplung von 6-tert . -Butoxycarbonylaminocapronsäure (129.7mmol, 30.00g) und 0,N-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (155.65mmol, 15.18g) wurde analog zu 30a durchgeführt. Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 29.70g eines gelblichen Öls • ESI-MS: [M+Na+] = 297.1, [M-tBu+H+] = 219.1, [M-Boc+H+] = 175 15 ' b.) Ausgehend von tert-butyl 6- [methoxy ( ethyl) amino] -6- oxohexylcarbamat (32a, 110. Ommol, 29.5g) wurden analog zu 30b 20.70g tert-butyl 6-oxoheptylcarbamat hergestellt- ESI-Mq- [M+Na+] = 252.1, [M-BOC+H+] = 130.15. c.) Eine Lösung von tert-butyl 6-oxoheptylcarbamat (32b 15.26mmol, 3.50g) in THF wurde bei -95 °C in eine Lösung von LDA (30.52mmol) in THF (500mL) zugetropft und 30min 'bei -95 °C nachgerührt. 2-Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 3Q 2518- 15.26mmol, 1.86g) gelöst in THF wurde zugetropft, die 'Mischung 5h bei -95 °C nachgerührt und über Nacht auf RT kommen lassen Eine ges. wässr. NH4C1-LÖS. wurde zugegeben, die Mischung mit Essigester extrahiert, die org Phase mit einer 2%igen wässr Citronensäure-Lös., mit Wasser und letzendlich mit einer 5s- NaHC03-Lös. und nochmal mit Wasser gewaschen; Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 4.75g unsauberes Zielprodukt, das als rohe Mischung weiter umgesetzt wurde. d-> 32 (5.10g) wurde analog zu 30c hydriert Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH 0-5%) ergab 3.00g tert-butyl 5- (5,6, 7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl)pentylcarbamat; ESI-MS ■ [M+H+] = 321.2, 20.25X -NMR (360 MHz, CDC13) δ (ppm) - 7 02 (IH d) , 6.28 (IH, d), 4.81 (IH, s.br.), 4.66 (IH, s br ) 3 36 (2H m) , 3.08 (2H, q br.), 2.68 (2H, t) , 2.51 (2H, t) , 1 89 (2H quint.), 1.64 (2H, quint.), 1.47 (2H, quint.), 1.42 (9H, s) 1 32 (2H, quint. ) . r e.) Zu einer Lösung von 32d (0.78mmol, 0.25g) in CH2C12 (20ml) wurde TFA (7.78mmol, 0.89g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt, eingedampft und mit einer IM methanolischen HCl-Lös ins Hydrochlorid überführt; 250mg; ESI-MS: 221.15, 220.15 HO 7- 'H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.16 (IH, s) , 8 00 (2H s ' br ) ' 7.60 (IH, d), 6.59 (IH, d) , 2.81-2.69 (4H, m) , 2.63 (2H, ) ' l ' 82 (2H, quint.), 1.68 (2H, quint.), 1.58 (2H, quint.), 1.32 (2H quint. ) . '5- ( 5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) -1-pentanaminium chloride a. ) The coupling of 6-tert. -Butoxycarbonylaminocaproic acid (129.7mmol, 30.00g ) and 0, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (155.65mmol, 15.18g) was carried out analogously to 30a. Drying and evaporating the org. Phase gave 29.70g of a yellowish oil • ESI-MS: [M + Na + ] = 297.1, [M-tBu + H + ] = 219.1, [M-Boc + H + ] = 175 15 'b. ) Starting from tert-butyl 6- [methoxy (ethyl ) amino] -6-oxohexylcarbamate ( 32a, 110th ommol, 29.5g), 20.70g of tert-butyl 6-oxoheptylcarbamate were prepared analogously to 30b- ESI- M q- [M + Na + ] = 252.1, [M-BOC + H + ] = 130.15. c. ) A solution of tert-butyl 6-oxoheptyl carbamate ( 32b 15.26mmol, 3.50g ) in THF was added dropwise at -95 ° C to a solution of LDA ( 30.52mmol ) in THF ( 500mL) and stirred for 30min 'at -95 ° C , 2-aminonicotinaldehyde (Heterocycl. 1993 3 Q 2518- 15.26mmol, 1.86g) dissolved in THF was added dropwise, the 'mixture 5h stirred at -95 ° C and let come to RT overnight A ges. aq. NH4C1-LÖS. was added, the mixture extracted with ethyl acetate, the organic phase with a 2% aqueous citric acid solution, with water and finally with a 5s- N aHC03 solution. and washed again with water; Drying and evaporating the org. Phase resulted in 4.75g of dirty target product, which was further implemented as a raw mixture. d -> 32 ( 5.10g ) was analogous to 30c h y drier column chromatography ( CH 2 Cl 2 / MeOH 0-5%) gave 3.00g tert-butyl 5- ( 5,6,7,8-tetrahydro [1,8 ] naphthyridin-2-yl) pentyl carbamate; ESI-MS ■ [M + H + ] = 321.2, 20.25X -NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ ( ppm ) - 7 02 ( IH d ) , 6.28 ( IH, d ) , 4.81 (IH, s.br .), 4.66 (IH, s br ) 3 36 ( 2H m ) , 3.08 ( 2H, q br. ) , 2.68 (2H, t), 2.51 (2H, t ) , 1 89 ( 2H quint. ) , 1.64 ( 2H, quint.), 1.47 (2H, quint.), 1.42 ( 9H, s ) 1 32 (2H, quint.). r e. ) TFA (7.78mmol, 0.89g) was added to a solution of 32d (0.78mmol, 0.25g) in CH 2 C1 2 ( 20ml ) , the solution was stirred for another 20h, evaporated and converted into the hydrochloride with an IM methanolic HCl solution; 250mg; ESI-MS: 221.15, 220.15 HO 7- 'H-NMR ( 400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.16 (IH, s), 8 00 ( 2H s' br ) ' 7.60 ( IH, d ) , 6.59 ( IH, d), 2.81-2.69 (4H, m), 2.63 ( 2H, ) ' l' 82 ( 2H, quint. ) , 1.68 (2H, quint.), 1.58 (2H, quint. ) , 1.32 ( 2H quint. ) .). '
I.B. Verbindungen der Formel II.B. Compounds of formula I.
Beispiel I a. ) 3- (2-{ [Methyl (2-oxo-2-{ [2- (pyridin-2-yla- mino) ethyl] amino}ethyl) -amino] carbonyl}phenyl)propansäuremethyle- ster 0.19g [ [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl] (methyl) amino] essigsaure 3 in 8ml CH2C12 wurden bei 0°C mit 99mg Ethyldiisopropyla in und 250.6mg HATU versetzt und lh bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut auf 0°C gekühlt, 109mg N1-Pyridin-2-ylethan-l , 2-diamin zu- gesetzt und nach ca. 5min. mit Ethyldiisopropylamin ein pH von 7-8 eingestellt. Nach beendeter Reaktion wurde mit CH2C1 verdünnt, jeweils 3x mit 10% Citronensäure-, ges. NaHC03- und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. 190mg gelbes Öl; ESI-MS [M+H] :399.25.Example I a. ) 3- ( 2- {[Methyl (2-oxo-2- {[2- (pyridin-2-ylamino ) ethyl] amino } ethyl ) amino] carbonyl} phenyl) propanoic acid methyl ester 0.19 g of [[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] (methyl) amino] acetic acid 3 in 8 ml of CH 2 C1 2 were mixed with 99 mg of ethyldiisopropyla in and 250.6 mg of HATU at 0 ° C. and stirred at RT for 1 hour. The mixture was then cooled again to 0 ° C., 109 mg of N 1 -pyridin-2-ylethan-1,2-diamine were added and after about 5 minutes. adjusted to a pH of 7-8 with ethyldiisopropylamine. After the reaction had ended, the mixture was diluted with CH 2 C1, in each case 3 × with 10% citric acid, sat. NaHC0 3 - and sat. Washed NaCl solution, dried over MgS0 4 and evaporated. 190mg yellow oil; ESI-MS [M + H]: 399.25.
b.) 3-(2-{ [Methyl (2-oxo-2-{ [2- (pyridin-2-yla- mino) ethyl] amino}ethyl) -amino] carbonyl}phenyl)propansäureb.) 3- (2- {[Methyl (2-oxo-2- {[2- ( pyridin-2-ylamino) ethyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
0.19g Ia wurden in 6ml Dioxan gelöst und 29.5mg KOH gelöst in 6ml H20 versetzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H0 + 0.1% Essigsäure) und anschließend lyophilisiert . 24mg weißer Feststoff; ESI-MS [M+H]: 385.15.0.19g Ia were dissolved in 6ml dioxane and 29.5mg KOH dissolved in 6ml H 2 0 was added. After the reaction had ended, the mixture was evaporated and the crude product obtained was purified by MPLC (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; eluent: CH 3 CN / H0 + 0.1% acetic acid) and then lyophilized. 24mg white solid; ESI-MS [M + H]: 385.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere; ausgewählte Signale) : 9.25/8.95 (rα, IH) , 7.9 (m, 2H) , 7.75 (m, IH) , 7.35-7.0 ( , H) , 6.70/6.50 (IH), 6.40 (m, IH) , 2.95/2.75 (s, 3H) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers; selected signals): 9.25 / 8.95 (rα, IH), 7.9 (m, 2H), 7.75 (m, IH), 7.35-7.0 (, H), 6.70 /6.50 (IH), 6.40 (m, IH), 2.95 / 2.75 (s, 3H).
Analog wurden hergestellt:The following were produced analogously:
Beispiel II a. ) 3-(2-{ [ [2-( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}--amino) -2-oxoethyl] (methyl) amino] carbonyl}phenyl-)p opan- säure-methylesterExample II a. ) 3- (2- { [[ 2- ({[ 4- ( 1H-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} - amino) -2-oxoethyl] (methyl) amino] carbonyl} phenyl-) p opane - Acid methyl ester
HATU-Kooplung mit 0.2g [ [2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl] - (methyl) amino] essigsaure 3 und 0.22g N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -liϊ-benzimidazol-2-amin Hydrochlorid (6). 250mg gelbes Öl; ESI-MS [M+H]: 506.25.HATU coupling with 0.2g [[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (methyl) amino] acetic acid 3 and 0.22g N- [4- (aminomethyl) cyclohexyl] -liϊ-benzimidazol-2-amine Hydrochloride (6). 250mg yellow oil; ESI-MS [M + H]: 506.25.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere; ausgewählte Signale): 7.95/7.9 (t, IH, NH), 7.4-6.8 (m, 8H) , 4.15 (s, 2H, ß-CH2), 3.70 (breit, 2H) , 3.65/3.6 (breit, 2H) , 2.95/2.75 (s, 3H, N-CH3) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers; selected signals): 7.95 / 7.9 (t, IH, NH), 7.4-6.8 (m, 8H), 4.15 (s, 2H, ß-CH 2 ), 3.70 (broad, 2H), 3.65 / 3.6 (broad, 2H), 2.95 / 2.75 (s, 3H, N-CH 3 ).
b.) 3-(2-{ [ [2-({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] ethyl}-amino) -2-oxoethyl] (methyl) amino] carbonyl}phenyl)propansäureb.) 3- (2- {[[2- ({ [4- ( 1H-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] ethyl} amino) -2-oxoethyl] (methyl) amino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
Verseifung des Methylesters Ha und Reinigung mittels MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0.1% Essigsäure) ergaben einen weißen Feststoff, der anschließend lyophilisiert wurde. 11mg; ESI-MS [M+H]: 492.5. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere, ausgewählte Signale) : 8.20/7.95 (t IH, NH) , 4.20 (s breit, ß-CH2), 3.8 (breit, 2H) , 3.15/2.95 (s, 3H) .Saponification of the methyl ester Ha and purification by means of MPLC (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm ; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) gave a white solid which was then lyophilized. 11mg; ESI-MS [M + H]: 492.5. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers, selected signals): 8.20 / 7.95 (t IH, NH), 4.20 (s broad, ß-CH 2 ), 3.8 (broad, 2H), 3.15 / 2.95 ( s, 3H).
Beispiel IIIExample III
3-(2-{ [ (2-{ [4-(lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoe- thyl ) - (methyl) -amino] carbonyl}phenyl) propansäure3- (2- {[(2- {[4- (1H-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) - (methyl) amino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
HATU-Kooplung von 0.2g [ [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (me- thyl) amino] essigsaure 3 mit 216.5mg N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -1H- benzimidazol-2-amin Hydrochlorid (4) , Esterspaltung, Chromatographie (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0.1% Essigsäure) ergaben 16mg weißen Feststoff, ESI-MS [M+H]: 486.25. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere, ausgewählte Signale) : 10.7-10.5 (breit), 8.6/8.3 (t, IH, NH) , 7.75-6.85 (m, 12H) , 4.3 und 4.2 (je d, 2H) , 3.8 (s breit, 2H) , 3.05/2.80 (s, 3H) .HATU coupling of 0.2g [[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (methyl) amino] acetic acid 3 with 216.5mg N- [4- (aminomethyl) phenyl] -1H-benzimidazole-2 -amine hydrochloride (4), ester cleavage, chromatography (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) gave 16 mg of white solid, ESI-MS [M + H]: 486.25. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers, selected signals): 10.7-10.5 (broad), 8.6 / 8.3 (t, IH, NH), 7.75-6.85 (m, 12H), 4.3 and 4.2 (each d, 2H), 3.8 (broad s, 2H), 3.05 / 2.80 (s, 3H).
Beispiel IV 3-(2-{ [ (2-{4-[ (lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperi- din-l-yl}-2-oxoethyl) (methyl) -amino] carbonyl}phenyl) propansäu eExample IV 3- (2- {[(2- {4- [(1H-benzimidazol-2-ylamino) methyl] piperidine-1-yl} -2-oxoethyl) (methyl) amino] carbonyl} phenyl) propane acid
HATU-Kooplung von 0.2g [ [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl]- (methyl) amino] essigsaure 3 mit 360mg iV-(Piperidin-4-ylmethyl) -1H- benzimidazol-2-amin Trifluoracetat (9) , Esterspaltung, Chromatographie (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H0 + 0.1% Essigsäure) ergaben 59mg weißen Feststoff; ESI-MS [M+H]: 478.25. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere, ausgewählte Signale) : 7.35-6.8 ( , 8H), 4.35/4.3 (t, 2H) , 3.05/2.8 (s, 3H) .HATU coupling of 0.2g [[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (methyl) amino] acetic acid 3 with 360mg iV- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-benzimidazol-2-amine trifluoroacetate ( 9), ester cleavage, chromatography (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; eluent: CH 3 CN / H0 + 0.1% acetic acid) gave 59 mg of white solid; ESI-MS [M + H]: 478.25. 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers, selected signals): 7.35-6.8 (, 8H), 4.35 / 4.3 (t, 2H), 3.05 / 2.8 (s, 3H).
Beispiel V a. ) 3-(2-{ [ (2-{ [4-(liϊ-Benzimidazol-2-ylamino)ben- zyl] amino}-2-oxoethyl) mino] carbonyl}phenyl) propansäuremethyl- esterExample V a. ) 3- (2- {[(2- {[4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) mino] carbonyl} phenyl) propanoic acid methyl ester
0.4g [ [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (methyl) amino] essigsaure 3, 396mg N- [4- (Aminoirtethyl) phenyl] -liϊ-benzimidazol-2-amin Hy- drochlorid (4) und 0.2ml N-Methylmorpholin in 10ml DMF wurden bei 0°C mit 594mg TOTTI versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Aufarbeitung analog zu 3 und Chromatographie des Rohprodukts über Kieselgel (CH2C12/CH30H 4-10%) ergab 340mg gelbe Festkörper; ESI-MS [M+H] : 486.25) . 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 8.65 (t, IH) , 8.35 (IH) , 7.70 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 8H) , 7.0 (m, 2H) , 4.3 und 3.95 (je d, 2H) , 3.05 und 2.70 (je m, 2H) .0.4g [[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] - (methyl) amino] acetic acid 3,39mg N- [4- (aminoirtethyl) phenyl] -liϊ-benzimidazol-2-amine hydrochloride (4th ) and 0.2ml N-methylmorpholine in 10ml DMF were mixed with 594mg TOTTI at 0 ° C and stirred overnight at RT. Working up analogously to 3 and chromatography of the crude product over silica gel (CH 2 C1 2 / CH 3 0H 4-10%) gave 340 mg of yellow solids; ESI-MS [M + H]: 486.25). 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 8.65 (t, IH), 8.35 (IH), 7.70 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 8H), 7.0 (m, 2H), 4.3 and 3.95 (each d, 2H), 3.05 and 2.70 (each m, 2H).
b.) 3-(2-{[(2-{ [4- (liϊ-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) amino] carbonyl}phenyl)propansäureb.) 3- (2 - {[(2- {[4- (liϊ-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) amino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
Verseifung von 290mg Methylester (Beispiel Va, 0.6mmol) mit KOH in Dioxan/H20 ergab nach Filtration über eine Chromabond RPl8-Kar- tusche und lyophilsieren des erhaltenen Produkts 97mg weißen Feststoff;Saponification of 290 mg of methyl ester (Example Va, 0.6 mmol) with KOH in dioxane / H 2 0 gave 97 mg of white solid after filtration through a Chromabond RPl8 cartridge and lyophilization of the product obtained;
ESI-MS [M+H] : 472.15.ESI-MS [M + H]: 472.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 ( , IH) , 8.65 (t, IH) , 7.75 (d, 2H), 7.35-7.15 (9H) , 6.85 (m, 2H) , 4.25 und 3.95 (je d, 2H) , 2.90 und 2.40 (je m, 2H) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (, IH), 8.65 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.35-7.15 (9H), 6.85 (m, 2H), 4.25 and 3.95 ( each d, 2H), 2.90 and 2.40 (each m, 2H).
Beispiel VIExample VI
3- (2-{ [ (2-Oxo-2-{ [2- (pyridin-2-ylamino) ethyl] amino}ethyl) an- ilino] -carbonyl} henyl )propansäure3- (2- {[(2-Oxo-2- {[2- (pyridin-2-ylamino) ethyl] amino} ethyl) anilino] carbonyl} henyl) propanoic acid
HATU-Kopplung von { [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino}-es- sigsäure 12 mit 136.2mg JW1-Pyridin-2-ylethan-l, 2-diamin, Esterspaltung, Chromatographie (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0.1% Essigsäure) und Lyophilisieren ergaben 60mg weißen Feststoff; ESI-MS [M+H] :447.15.HATU coupling of {[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino} acetic acid 12 with 136.2 mg J W 1 -pyridin-2-ylethan-l, 2-diamine, ester cleavage, chromatography (silica gel : Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) and lyophilization gave 60 mg of white solid; ESI-MS [M + H]: 447.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere): 8.15 (m, IH) , 7.95 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 7.25-6.85 (m, 8H) , 6.65 ( , IH) , 6.5 ( , 2H) , 4.4 (m, 2H) , 2.90 und 2.55 (je , 2H) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers): 8.15 (m, IH), 7.95 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 7.25-6.85 (m, 8H), 6.65 (, IH) , 6.5 (, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.90 and 2.55 (each, 2H).
Beispiel VIIExample VII
3- (2-{ [ (2-{4-[ (lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperi- din-l-yl}-2-oxoethyl) anilino] carbonyl}phenyl) propansäure3- (2- {[ ( 2- { 4- [ ( 1H-benzimidazol-2-ylamino) methyl] piperidine-1-yl} -2-oxoethyl) anilino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
HATU-Kopplung von { [2-(3-Methoxy-3-oxopropyl)benzoyl]anilino}-es- sigsäure 12 und 370mg N- (Piperidin-4-ylmethyl) -liT-benzimida- zol-2-amin Trifluoracetat (9), Esterspaltung, Chromatographie (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0.1% Essigsäure) und Lyophilisieren ergaben 29mg weißen Feststoff,-HATU coupling of {[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino} acetic acid 12 and 370 mg of N- (piperidin-4-ylmethyl) -liT-benzimidazole-2-amine trifluoroacetate (9 ), Ester cleavage, chromatography (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) and lyophilization gave 29 mg of white solid, -
ESI-MS [M+H] : 540.25.ESI-MS [M + H]: 540.25.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (Rotamere, ausgewählte Signale):1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm (rotamers, selected signals):
7.5-6.7 ( , 14H) , 4.70 (m, 2H) , 4.35 und 3.90 ( je , 2H) . Beispiel VIII .7.5-6.7 (, 14H), 4.70 (m, 2H), 4.35 and 3.90 (each, 2H). Example VIII.
3-(2-{ [ (2-{ [4- (liϊ-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) anilino] carbonyl}phenyl) propansäure3- (2- {[(2- {[4- (liϊ-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) anilino] carbonyl} phenyl) propanoic acid
HATU-Kopplung von { [2- (3-Methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino}-essigsaure 12 und 221mg N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -liJ-benzimida- zol-2-amin Hydrochlorid (4) , EsterSpaltung, Chromatographie (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32jLlm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0.1% Essigsäure) und Lyophilisieren ergaben 37mg eines weißen Feststoffs; ESI-MS [M+H] : 548.15.HATU coupling of {[2- (3-methoxy-3-oxopropyl) benzoyl] anilino} acetic acid 12 and 221 mg N- [4- (aminomethyl) phenyl] -liJ-benzimidazole-2-amine hydrochloride (4) , Ester cleavage, chromatography (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 ml; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) and lyophilization gave 37 mg of a white solid; ESI-MS [M + H]: 548.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) 5 ppm: 10.6 (breit), 8.5 (breit, IH) , 7.8/7.7.75 ( , 2H) , 7.5-6.8 (m, 16H) , 4.5 und 4.3 (je m, 2H) , 3.25 und 2.95 (je m, 2H) .1H-NMR (360 MHz, DMSO) 5 ppm: 10.6 (broad), 8.5 (broad, IH), 7.8 / 7.7.75 (, 2H), 7.5-6.8 (m, 16H), 4.5 and 4.3 (each m 2H), 3.25 and 2.95 (each m, 2H).
Beispiel IX a.) ( 2E, Z) -3- {2- { (2-{ [4- (liT-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} -2-propensäure- ethy- lesterExample IX a.) (2E, Z) -3- {2- {(2- {[4- (liT-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} - 2-propenoic acid ethyl ester
Ethyldiisopropylamin (0.17 mmol, 21.71 mg) und HATU (0.20 mmol, 76.19 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von {Ben- zoyl-2- [ dK, Z) -3-methoxy-3-oxo-l-propenyl] anilino}essigsaure (21, 0.17 mmol, 57.00 mg) in CH2C12 (4 mL) /DMF (1 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann lh bei 0°C nachgerührt bevor N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lff-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) (0.17 mmol, 46.16 mg) und Ethyldiisopropylamin (0.33 mmol, 43.43 mg) -gelöst in DMF- zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 30 min. bei 0°C und 1 h bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand mit CH2C1 /Wasser aufgenommen, mit wäßr. NaHC03 und dann mit einer 5%-Lösung Zitronensäure gewaschen und zuletzt mit wässr. gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0-100%) ergaben 35.0 mg Zielprodukt ; ESI-MS: [M+H+] = 560.25.Ethyldiisopropylamine (0.17 mmol, 21.71 mg) and HATU (0.20 mmol, 76.19 mg) became a solution of {benzoyl-2- [dK, Z) -3-methoxy-3-oxo-l-propenyl at 0 ° C ] anilino} acetic acid (21, 0.17 mmol, 57.00 mg) in CH 2 C1 2 (4 mL) / DMF (1 mL) added. The mixture was then stirred at 0 ° C for 1 h before N- [4- (aminomethyl) phenyl] -ff-benzimidazole-2-amine (hydrochloride) (4) (0.17 mmol, 46.16 mg) and ethyldiisopropylamine (0.33 mmol, 43.43 mg ) dissolved in DMF was added. The mixture was 30 min. stirred at 0 ° C and 1 h at RT. After concentration, the residue was taken up with CH 2 C1 / water, with aq. NaHC0 3 and then washed with a 5% solution of citric acid and finally with aq. saturated NaCl solution. Concentration and chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH 0-100%) gave 35.0 mg of the target product; ESI-MS: [M + H + ] = 560.25.
b.) Natrium (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (lff-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) mino]phenyl}-2-propenoatb.) Sodium (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (lff-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) mino] phenyl} -2 propenoate
Zu einer Lösung von (2Ξ, Z) -3-{2- [ (2-{ [4- (li?-Benzimidazol-2-yla- mino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester (IXa, 0.04 mmol, 20.00 mg) in Wasser (7 mL)/MeOH (7 mL) wurde 0.1N NaOH (0.34 mL) zugegeben. Die Mischung wurde 6 h bei 40°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser zugegeben nd die Lösung mit CH2C1 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde eingedampft und lyophilisiert (15.10 mg); ESI-MS: [M-Na+H+] = 546.27. Beispiel X a. ) ' 3-{2-[ (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}propansäure-methyle- sterTo a solution of (2Ξ, Z) -3- {2- [(2- {[4- (li? -Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl } -2-Propenic acid methyl ester (IXa, 0.04 mmol, 20.00 mg) in water (7 mL) / MeOH (7 mL) 0.1N NaOH (0.34 mL) was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 6 h. After concentration, water was added and the solution extracted with CH 2 C1. The aqueous phase was evaporated and lyophilized (15.10 mg); ESI-MS: [M-Na + H + ] = 546.27. Example X a. ) '3- {2- [(2- {[4- (1H-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} propanoic acid methyl ester
Herstellung analog zu (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4-(lH-Benzimidazol-2-yla- ino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester IXa ausgehend von [Benzoyl-2-(3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (16, 0.29 mmol, 010 g) und N- [4- (Amino- methyl)phenyl]-lF-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) (0.29 mmol, 80.47 mg) wurden 73.00 mg Zielprodukt isolier ; ESI-MS: [M+H+] = 562.25.Preparation analogous to (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (1H-benzimidazol-2-yla-ino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} - Methyl 2-propenate IXa starting from [benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (16, 0.29 mmol, 010 g) and N- [4- (aminomethyl) phenyl ] -IF-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) (4) (0.29 mmol, 80.47 mg) 73.00 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M + H +] = 562.25.
b.) Natrium 3-{2-[ (2-{ [4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino)ben- zyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}propanoatb.) Sodium 3- {2- [(2- {[4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Natrium (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (liT-Benzimida- zol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino] henyl}-2-propenoat (Beispiel IXa) ausgehend von 3-{2-[ (2-{ [4- (1H- Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) -amino] -phenyl}propansäure-methylester (Xa, 0.09 mmol, 49.99 mg) wurden 17.00 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 548.15.Preparation analogous to sodium (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (liT-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] henyl} -2-propenoate (Example IXa) starting from 3- {2- [(2- {[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} methyl propanoate (Xa, 0.09 mmol, 49.99 mg), 17.00 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 548.15.
Beispiel XI a. ) 3- [2- (Benzoyl {2- [ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}ben~ zyl) amino] -2-oxoethyl}amino)phenyl]propansäure-methylesterExample XI a. ) 3- [2- (Benzoyl {2- [(4- {[(benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) amino] -2-oxoethyl} amino) phenyl] propanoic acid methyl ester
Ethyldiisopropylamin (1.46 mmol, 189.32 mg) und EDCI*HC1 (0.64 mmol, 123.55 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von [Ben- zoyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl) anilino] essigsaure (16, 0.59 mmol, 0.20 g) in CH2C12 (10 mL)/DMF (4 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann lh bei 0°C nachgerührt bevor N- [4- (Aminomethyl)phenyl , -N' - benzylharnstoff (8, 0.59 mmol, 149.59 mg) -gelöst in DMF- zuge- setzt wurde. Anschließend wurde lh bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie (CH2Cl /MeOH 0-100%) ergaben 116.0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 579.25.Ethyldiisopropylamine (1.46 mmol, 189.32 mg) and EDCI * HC1 (0.64 mmol, 123.55 mg) were added at 0 ° C to a solution of [benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) anilino] acetic acid (16, 0.59 mmol, 0.20 g) in CH 2 C1 2 (10 mL) / DMF (4 mL) added. The mixture was then stirred at 0 ° C. for 1 hour before N- [4- (aminomethyl) phenyl , -N '- benzylurea (8, 0.59 mmol, 149.59 mg) dissolved in DMF was added. The mixture was then stirred at 0 ° C. for 1 hour and at RT overnight. Concentration and chromatography (CH 2 Cl / MeOH 0-100%) gave 116.0 mg of the target product; ESI-MS: [M + H + ] = 579.25.
b.) 3- [2- (Benzoyl{2- [ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}ben- zyl) amino] -2-oxoethyl}amino)phenyl]propansäureb.) 3- [2- (Benzoyl {2- [(4- {[(benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) amino] -2-oxoethyl} amino) phenyl] propanoic acid
Zu 3-[2- (Benzoyl{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}ben- zyl) amino] -2-oxoethyl}amino)phenyl]propansäure-methylester (XIa, 0.09 mmol, 50.0 mg) -gelöst in Wasser (6 mL) /EtOH (6 mL)- wurde bei 5°C wäßr. LiOH (0.83 mmol, 19.86 mg) zugetropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Was- ser/CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CH2C12 bei pH 10 extrahiert. Die Wasserphase wurde bei 0°C auf pH 4-5 eingestellt. Filtrieren und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags ergaben 35.70 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 565.25. 5To methyl 3- [2- (benzoyl {2- [(4- {[(benzylamino) carbonyl] amino} benzyl) amino] -2-oxoethyl} amino) phenyl] propanoate (XIa, 0.09 mmol, 50.0 mg ) - dissolved in water (6 mL) / EtOH (6 mL) - was aq. at 5 ° C. LiOH (0.83 mmol, 19.86 mg) was added dropwise and the mixture was stirred at RT overnight. After spinning in the residue in water ser / CH 2 Cl 2 added and extracted several times with CH 2 C1 2 at pH 10. The water phase was adjusted to pH 4-5 at 0 ° C. Filtration and drying of the precipitate resulted in 35.70 mg of the target product; ESI-MS: [M + H + ] = 565.25. 5
Beispiel XII a. ) 3-{2-[ (2-{ [5-(liϊ-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl]amino}-2-oxoe- thyl) (benzoyl) amino]phenyl}propansäure-methylesterExample XII a. ) 3- {2- [(2- {[5- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} propanoic acid methyl ester
10 Herstellung analog zu (2E, Z) -3-{2- [ (2-{ [4-(liϊ-Benzimidazol-2-yla- mino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester IXa ausgehend von [Benzoyl-2-(3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (16, 0.59 mmol, 0.20 g) und N1- (lff-Ben- zimidazol-2-yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (5) (0.59 mmol,10 Preparation analogous to (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} Methyl -2-propenate IXa starting from [benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (16, 0.59 mmol, 0.20 g) and N 1 - (lff-benzimidazole- 2-yl) pentane-1,5-diamine (hydrochloride) (5) (0.59 mmol,
15 149.27 mg) wurden 94.40 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M+H+] = 542.15.15 149.27 mg) 94.40 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M + H + ] = 542.15.
b.) Natrium 3-{2- [ (2-{ [5- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino)pen- tyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}propanoat 0b.) Sodium 3- {2- [(2- {[5- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} propanoate 0
Herstellung analog zu Natrium (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (lH-benzimida- zol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl ) (benzoyl) amino]phe- nyl}-2-propenoat (Beispiel IXa) ausgehend von 3-{2-[ (2-{ [5- (1H- Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}-2-oxoethyl) (ben- 5 zoyl) amino]phenyl}propansäure-methylester (Xlla, 0.17 mmol, 94.52 mg) wurden 54.00 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 528.25.Preparation analogous to sodium (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phe- nyl} -2-propenoate (Example IXa) starting from 3- {2- [(2- {[5- (1H-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) (ben-5 zoyl) amino ] phenyl} propanoic acid methyl ester (Xlla, 0.17 mmol, 94.52 mg) 54.00 mg target product were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 528.25.
Beispiel XIII 0 a.) 3-{2-[ [2- ({[4- (lff-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] -methyl}amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) amino] henyl}propansäure-methyl- esterExample XIII 0 a.) 3- {2- [[2- ({[4- (Iff-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) amino] henyl} propanoic acid - methyl ester
Herstellung analog zu (2-3, Z) -3-{2-[ (2-{ [4-(lH-Benzimidazol-2-yla- 5 mino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester IXa ausgehend vom [Benzoyl-2-(3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (16, 0.29 mmol, 0.10 g) und JV-[4- (Ami- no ethyl) -fc-ra- s-cyclohexyl] -N- (liϊ-benzimidazol-2-yl) amine (Hydrochlorid) (6, 0.32 mmol, 0.10 g) wurden 82.00 mg Zielprodukt 0 isoliert;Preparation analogous to (2-3, Z) -3- {2- [(2- {[4- (1H-benzimidazol-2-yla- 5 mino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} -2-propenoic acid methyl ester IXa starting from [benzoyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (16, 0.29 mmol, 0.10 g) and JV- [4- (Ami- no ethyl) -fc-ras-cyclohexyl] -N- (liϊ-benzimidazol-2-yl) amine (hydrochloride) (6, 0.32 mmol, 0.10 g) 82.00 mg target product 0 were isolated;
ESI-MS: [M+H+] = 568.25.ESI-MS: [M + H + ] = 568.25.
5 b.) Natrium 3-{2- [ [2- ({ [4- (liT-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}-amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) -amino]phenyl}propanoat5 b.) Sodium 3- {2- [[2- ({[4- (liT-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Natrium (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (lü-benzimida- zol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propenoat (beispiel X) ausgehend von 3-{2-[ [2- ({ [4- ( 1H- Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) amino] -phenyl}propansäure-methylester (Xllla, 0.09 mmol, 50.01 mg) wurden 41.20 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 554.25.Preparation analogous to sodium (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (lü-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} -2-propenoate (example X) starting from 3- {2- [[2- ({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] (benzoyl) amino] - phenyl} propanoic acid methyl ester (Xllla, 0.09 mmol, 50.01 mg) 41.20 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 554.25.
Beispiel XIV a. ) 3-{2-[Acetyl (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2—oxoethyl) amino]phenyl}propansäure-methylesterExample XIV a. ) 3- {2- [Acetyl (2- {[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoic acid methyl ester
Herstellung analog zu (2i5",2*)-3-{2-[ (2-{ [4-(lif-Benzimidazol-2-yla- mino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester IXa ausgehend von [Acetyl-2-(3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (20, 0.14 mmol, 40.0 mg) und IST- [4- (Ami- nomethyl)phenyl] -liT-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) (0.14 mmol, 39-35 mg) wurden 21.40 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M+H+] = 500.25.Preparation analogous to (2i5 " , 2 * ) -3- {2- [(2- {[4- (lif-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl } -2-propenoic acid methyl ester IXa starting from [acetyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (20, 0.14 mmol, 40.0 mg) and IST- [4- (amino methyl) ) phenyl] -liT-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) (4) (0.14 mmol, 39-35 mg) 21.40 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M + H + ] = 500.25.
b.) Natrium 3-{2- [acetyl (2-{ [4- (liJ-benzimidazol-2-ylamino)ben- zyl] amino}-2—oxoethyl) amino]phenyl}propanoatb.) Sodium 3- {2- [acetyl (2- {[4- (liJ-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Natrium (2-3, Z) -3-{2- [ (2-{ [4- (lH-benzimida- zol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl)amino] henyl}-2-propenoat (Beispiel IX) ausgehend von 3-{2-[Ace- tyl (2-{ [4- ( H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) amino]phenyl}propansäure-methylester (XlVa, 0.03 mmol, 14.79 mg) wurden 12.37 mg isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 486.5.Preparation analogous to sodium (2-3, Z) -3- {2- [(2- {[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] henyl} -2-propenoate (Example IX) starting from 3- {2- [acetyl (2- {[4- (H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} methyl propanoate (XlVa, 0.03 mmol, 14.79 mg), 12.37 mg were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 486.5.
Beispiel XV a. ) 3-(2-{Acetyl[2-({ [4-(liϊ-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]me- thyl}-amino) -2-oxoethyl] amino}phenyl) -propansäure-methylesterExample XV a. ) 3- (2- {acetyl [2 - ({[4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] amino} phenyl) propanoic acid methyl ester
Herstellung analog zu (2E, Z) -3-{2- [ (2-{ [4- (l-Benzimidazol-2-yla- ino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-methylester IXa ausgehend von [Acetyl-2-(3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (20, 0.14 mmol, 40.00 mg) und N- [4- (A inomethyl) -trans-cyclohexyl] -N- (liT-benzimidazol-2-yl) a in (Hydrochlorid) (7, 0.14 mmol, 45.43 mg) wurden 16.60 mg Zielpro- dukt isoliert; ESI-MS: [M+H+] = 506.25. b.) Natrium 3- (2-{acetyl [2- ({ [4- (ltf-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] amino}phenyl)propanoatPreparation analogous to (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (l-benzimidazol-2-yla-ino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} - Methyl 2-propenate IXa starting from [acetyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (20, 0.14 mmol, 40.00 mg) and N- [4- (A inomethyl) -trans -cyclohexyl] -N- (liT-benzimidazol-2-yl) a in (hydrochloride) (7, 0.14 mmol, 45.43 mg) 16.60 mg target product were isolated; ESI-MS: [M + H + ] = 506.25. b.) Sodium 3- (2- {acetyl [2- ({[4- (ltf-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] amino} phenyl) propanoate
Herstellung analog zu Natrium (2E, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (iF-benzimida- zol-2-ylamino) enzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propenoat (Beispiel IX) ausgehend von 3-(2-{Ace- tyl [2- ( { [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] amino}phenyl)propansäure-methylester (XV , 0.03 mmol, 16.60 mg) wurden 16.70 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 492.25.Preparation analogous to sodium (2E, Z) -3- {2- [(2- {[4- (iF-benzimidazol-2-ylamino) enyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} -2-propenoate (Example IX) starting from 3- (2- {acetyl [2- ({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] amino} phenyl ) methyl propanoate (XV, 0.03 mmol, 16.60 mg), 16.70 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 492.25.
Beispiel XVI a. ) 3-{2- [Acetyl (2-{ [4-(liϊ-benzimidazol-2-ylamino) utyl] amino}-2-oxoethyl) amino]phenyl}propansäure-methylesterExample XVI a. ) 3- {2- [Acetyl (2- {[4- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) utyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoic acid methyl ester
Herstellung analog zu (2.3, Z)-3-{2-[ (2-{ [4-(liT-Benzimid'azol-2-yla- mino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propen- säure-me hyl ster IXa ausgehend von [Acetyl-2- (3-methoxy-3-oxo- propyl) anilino] essigsaure (20, 0.14 mmol, 40.00 mg) und N 1- (1H- Benzimidazol-2-yl)-l,4-butanediamin (Trifluoroacetat) (7, 0.14 mmol, 45.58 mg) wurden 15.0 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS :- [M+H+] = 466.25-Preparation analogous to (2.3, Z) -3- {2- [(2- {[4- (liT-benzimide ' azol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl } -2-propenoic acid methyl ester IXa starting from [acetyl-2- (3-methoxy-3-oxo-propyl) anilino] acetic acid (20, 0.14 mmol, 40.00 mg) and N 1 - (1 H - Benzimidazol-2-yl) -l, 4-butanediamine (trifluoroacetate) (7, 0.14 mmol, 45.58 mg), 15.0 mg of target product were isolated; ESI-MS: - [M + H + ] = 466.25-
b.) Natrium 3-{2- [acetyl (2-{ [4- (lü-benzimidazol-2-ylamino)bu- tyl]amino}-2-oxoethyl) amino]phenyl}propanoatb.) Sodium 3- {2- [acetyl (2- {[4- (lü-benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Natrium (2.3, Z) -3-{2-[ (2-{ [4- (lT-benzimida- zol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) (benzoyl) amino]phenyl}-2-propenoat (Beispiel IX) ausgehend vom 3-{2-[Ace- tyl (2-{ [4- (-LH"-benzimidazol-2-ylamino)butyl]amino}-2-oxoe- thyl)amino]phenyl}propansäure-methylester (XV a, 0.03 mmol, 15.0 mg) wurden 7.21 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS: [M-Na+H+] = 452.39. Preparation analogous to sodium (2.3, Z) -3- {2- [(2- {[4- (IT-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) (benzoyl) amino] phenyl} -2-propenoate (Example IX) starting from 3- {2- [acetyl (2- {[4- (-LH " -benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoic acid methyl ester (XV a, 0.03 mmol, 15.0 mg), 7.21 mg of target product were isolated; ESI-MS: [M-Na + H + ] = 452.39.
Beispiel XVII a.) Methyl 3-{2- [acetyl (2-oxo-2-{ [4- (5,6,7,8- tetrahydro [1,8] naphthyridin-2- yl) butyl ] amino}ethyl) amino]phenyl }propanoatExample XVII a.) Methyl 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) butyl] amino} ethyl ) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel IXa ausgehend von Beispiel 20 (0.36 mmol, 0.10g) und Beispiel 22 (0.39 mmol, 80.85mg) wurden 0.10g Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M+H+] = 467.25. b.) Natrium 3-{2- [acetyl (2-oxo-2-{ [4- (5,6,7,8- tetrahydro [1,8] naphthyridin-2- γl) butyl] amino}ethyl) amino]phenyl }propanoatProduction analogous to Example IXa starting from Example 20 (0.36 mmol, 0.10g) and Example 22 (0.39 mmol, 80.85mg), 0.10g target product was isolated; ESI-MS [M + H + ] = 467.25. b.) Sodium 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridine-2- γl) butyl] amino} ethyl) amino ] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel IXb ausgehend von Methyl 3-{2- [acetyl(2-oxo-2-{ [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2- yl) butyl] amino}ethyl) amino] phenyl }propanoat (XVIIa, 0.20 mmol, 95.0 mg) wurden 35.00 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M-Na+H+] =Preparation analogous to Example IXb starting from methyl 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) butyl] amino } ethyl) amino] phenyl} propanoate (XVIIa, 0.20 mmol, 95.0 mg), 35.00 mg of target product were isolated; ESI-MS [M-Na + H + ] =
453.25.453.25.
Beispiel XVIII a. ) Methyl 3- {2- [acetyl (2-{ [5- (lff-benzimidazol-2- ylamino) pentyl] amino}-2-oxoethyl) a ino]phenyl }propanoatExample XVIII a. ) Methyl 3- {2- [acetyl (2- {[5- (lff-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) a ino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel XIa ausgehend von Beispiel 20 (0.36 mmol, 0.10g) und Beispiel 5 (0.39 mmol, 0.10g) wurden 70.00mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M+H+] = 480.35. b. ) Natrium 3-{2- [acetyl (2-{ [5- (lif-benzimidazol-2- ylja ino) pentyl] amino}-2-oxoethyl) amino]phenyl }propanoatProduction analogous to Example XIa, starting from Example 20 (0.36 mmol, 0.10g) and Example 5 (0.39 mmol, 0.10g), 70.00 mg of target product were isolated; ESI-MS [M + H + ] = 480.35. b. ) Sodium 3- {2- [acetyl (2- {[5- (lif-benzimidazol-2-ylja ino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel IXb ausgehend von Methyl 3-{2- [acetyl (2-{ [5- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}-2- oxoethyl) amino] phenyl Ipropanoat (XVIIIa, 0.15 mmol, 70.02 mg) wurden 30.00 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M-Na+H+] = 456.25.Preparation analogous to Example IXb starting from methyl 3- {2- [acetyl (2- {[5- (liϊ-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} -2-oxoethyl) amino] phenyl ipropanoate (XVIIIa, 0.15 mmol, 70.02 mg), 30.00 mg of target product were isolated; ESI-MS [M-Na + H + ] = 456.25.
Beispiel XIX a.) Methyl 3-{2- [acetyl (2-oxo-2-{ [5- (5,6,7,8-' tetrahydro [1,8] naphthyridin-2- yl) pentyl] amino}ethyl) amino]phenyl}propanoatExample XIX a.) Methyl 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[5- (5,6,7,8- ' tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) pentyl] amino} ethyl) amino] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel IXa ausgehend von Beispiel 20 (0.36 mmol, 0.10g) und Beispiel 23 (0.36 mmol, 91.57mg) wurden 37.00mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M+H+] = 481.25. b.) Natrium 3-{2- [acetyl (2-oxo-2-{ [5- (5, 6,7 ,8- tetrahydro [1 , 8] naphthyridin-2- yl) pentyl] amino}ethyl) amino]phenyl}propanoatProduction analogous to Example IXa starting from Example 20 (0.36 mmol, 0.10g) and Example 23 (0.36 mmol, 91.57mg), 37.00mg target product were isolated; ESI-MS [M + H + ] = 481.25. b.) Sodium 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[5- (5, 6,7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) pentyl] amino} ethyl) amino ] phenyl} propanoate
Herstellung analog zu Beispiel IXb ausgehend von Methyl 3-{2- [acetyl (2-oxo-2-{ [5- (5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 8]naphthyridin-2- yl)pentyl] amino } ethyl) amino] phenylJpropanoat (XlXa, 0.07 mmol, 34.99 mg) wurden 34.00 mg Zielprodukt isoliert; ESI-MS [M-Na+H+] =Preparation analogous to Example IXb starting from methyl 3- {2- [acetyl (2-oxo-2- {[5- (5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) pentyl] amino } ethyl) amino] phenylpropanoate (XlXa, 0.07 mmol, 34.99 mg), 34.00 mg of target product were isolated; ESI-MS [M-Na + H + ] =
467.25. II. Biologische Beispiele467.25. II. Biological examples
Beispiel 1 Integrin 0 ß3~Ass yExample 1 Integrin 0 ß 3 ~ Ass y
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-o ßs-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin ovß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-0Cvß3 basiert . For the identification and evaluation of integrin-o ßs ligands, a test system was used which is based on a competition between the natural integrin ovß 3 ligand vitronectin and the test substance for binding to integrin-0C v ß 3 bound to the solid phase.
Durchführungexecution
- Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ l Integrin-0Cvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;- Coating microtiter plates with 250 ng / l Integrin-0Cvß 3 in 0.05 M NaHC0 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
- Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT- Saturate with 1% milk powder / assay buffer; 0.3 ml / well; 0.5 h / rt
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer- Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
- Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well +- Test substance in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well +
0 μg/ml bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT0 μg / ml or 2 μg / ml human vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well; 1 h / RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer- Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
- 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT- 1 μg / ml anti human Vitronectin antibody coupled to peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0.1% milk powder / assay buffer; 0.1 ml / well; 1 h / RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer- Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat- 0.1 ml / well peroxidase substrate
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H S04 - Stop reaction with 0.1 ml / well 2 MH S0 4
- Messung der Absorption bei 450 nm- Measurement of the absorption at 450 nm
Integrin-0Cvß3 : Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und In egrin-0tvß3 an einer GRGDSPK-Matrix äffinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin Cnbßs und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt .Integrin-0Cvß 3 : Human placenta is solubilized with Nonidet and affinity-cleaned in egrin-0t v ß 3 on a GRGDSPK matrix (elution with EDTA). Contamination by integrin Cn b ßs and human serum albumin as well as the detergent and EDTA are removed by anion exchange chromatography.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2 Assay buffer: 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MgCl 2 ; 10 µM MnCl 2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.Peroxidase substrate: Mix 0.1 ml of TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 m Na acetate pH 4.9), then add 14.7 μl 3% H 2 0 2 .
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Liganden, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Dabei zeigte die Verbindung aus Beispiel Ilb das beste Ergebnis. Beispiel 2Various dilutions of the test substances are used in the assay and the IC 50 values are determined (concentration of the ligand at which 50% of the ligand is displaced). The compound from Example Ilb showed the best result. Example 2
Integrin otubßs-AssayIntegrin otu b ßs assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αnbß3 •The assay is based on a competition between the natural integrin-αnbß3 ligand fibrinogen and the test substance for binding to integrin-αnbß3 •
Durchführungexecution
- Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;- Coating microtiter plates with 10 μg / ml fibrinogen (Calbiochem 341578) in 0.05 M NaHC0 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
- Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT- Saturate with 1% BSA / PBS; 0.3 ml / well; 30 min / rt
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS- Wash three times with 0.05% Tween 20 / PBS
- Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well +- test substance in 0.1% BSA / PBS; 50 μl / well +
200 μg/ml Integrin-αnbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well; 2 bis 4 h/RT200 µg / ml integrin-αn b ß 3 (Kordia) in 0.1% BSA / PBS; 50 ul / well; 2 to 4 h / RT
- 3x Waschen wie oben- Wash 3 times as above
- biotinylierter anti Integrin-αnbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT - 3 Waschen wie oben- biotinylated anti integrin-αnbß 3 antibody (Dianova CBL 130 B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2 to 4 h / RT - 3 wash as above
- Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT- streptavidin-peroxidase complex (B.M. 1089153) 1: 10000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 30 min / rt
- 3x Waschen wie oben- Wash 3 times as above
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat- 0.1 ml / well peroxidase substrate
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M HS04 - Stop reaction with 0.1 ml / well 2 M HS0 4
- Messung der Absorption bei 450 nm- Measurement of the absorption at 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202 Peroxidase substrate: Mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 μl 3% H 2 0 2
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Durch Ver- gleich der IC5o-Werte im Integrin αnbß3- und Integrin θ*vb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden. Beispiel 3 CAM-AssayVarious dilutions of the test substances are used in the assay and the IC 50 values are determined (concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced). By comparison of the IC 5 o values in the integrin .alpha..sub.n b ß 3 - integrin and θ * v b 3 assay, the selectivity of the substances can be determined. Example 3 CAM assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner- kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin 0vß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res . 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs- tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.The CAM (chorioallantoin membrane) assay serves as a generally recognized model for assessing the in vivo activity of integrin 0vß 3 antagonists. It is based on the inhibition of angiogenesis and neovascularization of tumor tissue (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). The implementation is analogous to the prior art. The growth of the chicken embryo blood vessels and the transplanted tumor tissue is easy to follow and evaluate.
Beispiel 4 Kaninchenaugen-AssayExample 4 Rabbit Eye Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin ß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen- blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72) . Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. In this in vivo model, the inhibition of angiogenesis and neovascularization in the presence of integrin β 3 antagonists can be monitored and evaluated analogously to example 3. The model is generally recognized and is based on the growth of rabbit blood vessels from the edge into the cornea of the eye (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72) , The implementation is analogous to the prior art.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I1. Compounds of formula I.
DD
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
wobei die Strukturelemente A, E, X, G, TJ und T folgende Be¬ deutung haben:wherein the structural elements A, E, X, G, and T TJ following Be have ¬ Interpretation:
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest,T a group COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH
U ein Strukturelement - (Xu-)a- (CR^Ru2)^ (CH2) c-, - (Xu) a-CRu1=CRu2- oder -(Xu)a-C≡C-, wobeiU is a structural element - (Xu-) a - (CR ^ Ru 2 ) ^ (CH 2 ) c -, - (Xu) a -CRu 1 = CRu 2 - or - (Xu) a -C≡C-, whereby
a 0 oder 1,a 0 or 1,
h, c unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,h, c independently of one another 0, 1 or 2,
Xσ - (CRt^Ru ) d" Sauerstoff oder Schwefel,X σ - (CRt ^ Ru ) d "oxygen or sulfur,
d 0, 1 oder 2 ,d 0, 1 or 2,
Ru1, Ru2, 3/ 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH (Ci-Cg-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4- 1 Ru, Ru 2 3/4 are independently hydrogen, -T, -OH, -CO-NH 2, a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted Cι-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl -, C 2 -C 5 -alkynyl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, -CO-NH (Ci-Cg-alkyl), -CO-N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 or C 1 - C 4 -
Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C -Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste u1 und Ru2 oder Ru3 und ^ oder gegebenenfallsAlkoxy radical, an optionally substituted radical Cχ-C -alkylene-T, C 2 -alkenylene-T or C 2 -alkynylene-T, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or in each case independently of one another two radicals u 1 and Ru 2 or Ru 3 and ^ or where appropriate
Ru1 und R3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthal- ten kann,Ru 1 and R 3 together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S,
0480/653/2000 Mec/fr 22.12.2000 bedeuten,0480/653/2000 Mec / for 12/22/2000 mean,
G einen an das Strukturelement U und das Strukturelement X gebundenen, gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicyclischen Cg-Cio-Arylrest oder C5-Cιo-Hetarylrest , wobei die Strukturelemente U und X in einem 1,2-Substitutionsmuster an G gebunden sind, symbolisiert durch die Formel IG G is an optionally substituted, mono- or bicyclic Cg-Cio-aryl radical or C 5 -C 10 -hetaryl radical which is bonded to the structural element U and the structural element X, the structural elements U and X being bonded to G in a 1,2-substitution pattern, symbolized by the formula I G
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
und der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann,and the structural element G can be installed in both orientations,
X ein zweifach gebundenes Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NRx1-, -NR^-CO-, -NRx1-, -S-, -SO- , -S02-, -S0 -NRx1-, -NRχ1S02-, -CS-, -CS-NRx1-, -NR^-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, Ethinylen, -CRx 2-0-CRχ3-, -C(Rχ2Rχ3>-, -C(Rχ2Rx 3)-NRχ l-, -C (=CRχ 2Rx 3) -, -CRχ2=CRχ3-, -CRx 2(ORχ )-CRχ3-, -CRχ -CRx (0Rχ4)- und ein, gegebenenfalls substituierter, 4-11-gliedriger, mono- oder polycyclischer, aliphatischer oder aromatischer Carbocyclus, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, wobeiX is a double-bonded structural element selected from the group -CO-, -CO-NRx 1 -, -NR ^ -CO-, -NRx 1 -, -S-, -SO-, -S0 2 -, -S0 -NRx 1 -, -NRχ 1 S0 2 -, -CS-, -CS-NRx 1 -, -NR ^ -CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO -, -O-, ethynylene, -CR x 2 -0-CRχ 3 -, -C (Rχ 2 Rχ 3 > -, -C (Rχ 2 R x 3 ) -NR χ l -, -C (= CR χ 2 R x 3 ) -, - C Rχ2 = C Rχ3-, -CR x 2 (ORχ) -CRχ 3 -, -CRχ -CR x (0Rχ 4 ) - and an optionally substituted, 4-11-membered, mono - or polycyclic, aliphatic or aromatic carbocycle, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S, where
R1 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C8~Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest -0-Rχ5, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Rest -CO-Ci-Cg-Alkyl , -CO-0-Cι-C6-Alkyl, -S02-C1-C6-Alkyl, -CO-0-Alkylen-Aryl , -CO-Alkylen-Aryl, -CO-Aryl, -S02-Aryl, -CO-Hetaryl, -S02-Alkylen-Aryl, -S02-Hetaryl oder -S02-Alkylen-Heta- ryl,R 1 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C8-alkyl, C2-C8 ~ alkenyl or C2-C8-alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical -0-Rχ 5 , an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted radical -CO-Ci-Cg-alkyl, -CO-0-Cι-C 6 alkyl, -S0 2 -C 1 - C 6 alkyl, -CO-0-alkylene-aryl, -CO-alkylene-aryl, -CO-aryl, -S0 2 -aryl, -CO-hetaryl, -S0 2 -alkylene-aryl, -S0 2 -hetaryl or -S0 2 alkylene hetaryl,
Rχ2. Rχ3 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cι-C3-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-,Rχ 2 . Rχ 3 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl,
C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen ge- gebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or a optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
Rx4' Rχ5 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkyl-, C2~C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder HetarylalkylrestRx 4 'Rχ 5 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl, C 2 ~ C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C -Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical
bedeuten,mean,
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:A a structural element selected from the group:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Koh- lenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, the ring nitrogen or the carbons optionally present in each case being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Koh- lenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring nitrogen or the carbon atoms optionally present being substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A,
ein Resta rest
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
wobeiin which
Z 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und ZA2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder SchwefelZ 1 oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen and ZA 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
bedeuten,mean,
und ein Restand a rest
,^8 , ^ 8
1S-N.1S-N.
wobeiin which
RA 18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten d-Cs-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5- Alkylen-Ci-CΛ-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalky- len- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C-C -Cycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S0 -RA 2°,R A 18 , RA 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted d-Cs-alkyl-, C 2 -C 5 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C 1 -C 5 -alkylene- Ci-CΛ-alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, CC cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 - C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, -CC 4 alkylene heterocycloalkyl, -CC 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 -R A 2 °,
-CO-ORA 20, -CO-NRA 20RA 20* oder -C0-RA 20 und-CO-OR A 20 , -CO-NR A 20 R A 20 * or -C0-R A 20 and
RA20, RA20* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenRA 20 , RA 20 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Ci-Cs-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-,Ci-Cs-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, CC 6 alkynyl, -C-C 5 alkylene -CC-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or one, if appropriate substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl,
Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest,Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 -AI- -alkylene-heterocycloalkyl, Cι-C 4 -alkylene-Heterocycloal- kenyl- or hetarylalkyl,
bedeuten,mean,
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent- lang des Strukturelementgerüstes E 2 bis 15 beträgt. sowie die physiologisch verträglichen Salze , Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen .E is a spacer structural element that covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 2 to 15. as well as the physiologically acceptable salts, prodrugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms.
2 . Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement , ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln I 1 bis IA 18 verwendet ,2nd Compounds according to Claim 1, characterized in that a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I 1 to I A 18 is used as structural element A,
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002
wobei m,p,q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,in which m, p, q independently of one another 1, 2 or 3,
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl- oder CO-Ci-Cδ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RA1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,independently of one another hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cs-alkyl or CO-Ci-C δ alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals RA 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16,RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 ,
wobeiin which
RA14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Alkylen- Cι-C -Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C -C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,RA 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl, alkylene, -CC-alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or -C-C 6 - Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or an optionally substituted C -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
Figure imgf000116_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkyl-, C0-Cι-C5-Alkyl- , S02-C1-C5-Alkyl-, C00-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- , Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl- , oder CO-Hetarylrest bedeuten,
Figure imgf000116_0001
independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl, C0-Cι-C 5 alkyl, S0 2 -C 1 -C 5 alkyl, C00-C 1 -C 6 alkyl , CO-NH -CC 6 -alkyl, arylalkyl, COO-alkylene-aryl, SO 2 -alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl radical,
RÄ 3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, - (CH )n- (XA) J-RA12 oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge- sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R Ä 3 'RA 4 are independently hydrogen, - (CH) n - (X A) J-RA together form a membered 12 or both residues 3 to 8, Ge saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which can additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, where the cycle may be optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle .
wobeiin which
n 0, 1, 2 oder 3,n 0, 1, 2 or 3,
j 0 oder 1,j 0 or 1,
XA "CO-, -C0-N(Rx 6)-, -N(Rx 6)-C0-, -N(Rχs) -C0-N(Rχ 6*) - ,X A "CO-, -C0-N (R x 6 ) -, -N (R x 6 ) -C0-, -N (Rχ s ) -C0-N (R χ 6 *) -,
-N(Rχ5) -C0-0-, -0-, -S-, -SO2-, -S02-N(RX 6)-, -S02-0-, -C0-0-, -O-CO-, -0-C0-N(Rx 6)-, -N(RX 6)- oder - N(Rχ5)-S02-,-N (Rχ 5 ) -C0-0-, -0-, -S-, -SO 2 -, -S0 2 -N (R X 6 ) -, -S0 2 -0-, -C0-0-, -O-CO-, -0-C0-N (R x 6 ) -, -N (R X 6 ) - or - N (Rχ 5 ) -S0 2 -,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest , einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-Ce;-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C-Cycloalkyl- , Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oderR A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl group, optionally substituted with Cι-C 4 alkyl or aryl-substituted C 2 -Ce alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, or with up substituted to three identical or different radicals, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C -cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, two radicals together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rχs oder Rχ6* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, aus- gewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,Heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused to this cycle, or the radical R A 12 forms together with Rχ s or Rχ 6 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
Rχ6' Rχ6* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C5-Alkyl-, Ci-Cß-Alkoxyalkyl, Ca-Cg-Alkenyl-,Rχ 6 'Rχ 6 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 5 -alkyl-, Ci-C ß -alkoxyalkyl, Ca-Cg-alkenyl,
C2-Cι2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl- oder S0 -Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl- , Aryl , Arylalkyl- , CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl , S0 -Aryl- , Hetaryl , CO-Hetaryl- oder S0 -Alkylen- Arylrest,C 2 -C 2 alkynyl, CO-C 6 -C 6 alkyl, C0-0-C 6 -C 6 alkyl or S0 -C 6 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 -aryl-, hetaryl, CO-hetaryl- or S0 -alkylene- aryl,
RA6 , RA6*RA 6 , RA 6 *
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-AI- kyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cι-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N,Hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -AI- alkyl, arylalkyl, -CO-O-alkylene-aryl, -CO-O-allyl -, -CO-Cι-C 4 alkyl, -CO-alkylene-aryl, C 3 -C 7 cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I A 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, has up to two further different or identical heteroatoms 0, N,
S enthalten kann,Can contain S
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C -Cycloalkyl- oderR A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, Cχ-C 4 alkoxy, C 3 -C cycloalkyl or
-0-CO-Cι-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest , oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substitu- ierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,-0-CO -CC 4 -alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO- Allyl radical, or both radicals R A 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, S02-Cι-C4-Alkyl- oder CO-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S0 -Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl, S0 2 -C-C 4 -alkyl or CO-0-C 1 -C 4 -Alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0-aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene- aryl,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C -C -Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 S02-NRA15RA 16 oder CO-NRA 15RA16/ oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 1 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischenRA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C -C -cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 S0 2 -NRA 15 R A 16 or CO-NR A 15 RA 16 / or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 1 a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic
Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,Carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA15RA16,R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a CO-O radical -RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NRA 15 RA 16 ,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,RA 18 , RA 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ- alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkyl- C 1 -C 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RA 2°, -CO-ORA 20 -CO-NRA 20RA 20* od r -CO-RA 20,Hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 4 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl - or hetarylalkyl, or a residue -S0 2 -R A 2 °, -CO-OR A 20 -CO-NR A 20 R A 20 * or r -CO-R A 20 ,
RA20, RA20* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci—Cs~ Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oderRA 20 , RA 20 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci — Cs ~ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C-C 5 alkylene -Cι-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,Acylaminoalkylene radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C Alkylene heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl,
Z1 ' Z2 ' Z3< Z4 unabhängig voneinander Stickstoff , C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest Z5 NRA 8, Sauerstoff oder SchwefelZ 1 ' Z 2 ' Z 3 <Z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-Cχ-C 4 -alkyl or C-Cι-C 4 alkoxy radical Z 5 NR A 8 , oxygen or sulfur
bedeuten.mean.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukcurelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:3. Compounds according to one of claims 1 or 2, characterized in that the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements selected from the group E 1 and E 2 , the order of linking the partial structural elements being arbitrary and E 1 and E 2 have the following meaning:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1 E 1 is a partial structural element of the formula I E1
-(YE) l- (CR^RE ) C- (QE) k2- (CRE 3RE 4) d_ IE1 - ( Y E ) l - (CR ^ R E ) C - (Q E ) k2 - (CR E 3 R E 4 ) d _ I E1
undand
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE E 2 is a partial structural element of the formula I E
-(I^E 11)k3-(CRE5RE6)f-(ZE) -(CRE7RE8)g-(XE)k5_(CRE9RE10)h_(NREll*)k6_- (I ^ E 11 ) k3- (CRE 5 RE 6 ) f- (Z E ) - (CR E 7R E 8) g - ( XE ) k5 _ (CRE 9 RE 10 ) h _ (NRE ll * ) k6 _
wobeiin which
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,c, d, f, g, h independently of one another 0, 1 or 2,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,kl, k2, k3, k4, k5, k6 independently of one another 0 or 1,
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, ali- phatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,independently of one another an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, where the Ring carbons and / or the ring nitrogen may optionally be substituted,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12 , NREi2_Co, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE -S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-0, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE =CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oderYE, ZE independently of one another CO, C0-NR E 12 , NR E i 2 _ C o, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 12 -CS, CS-O, O-CS, CO-0, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E = CR E 14 , -CR E 13 (OR E 1 5) -CHR E 14 - or
-CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest-CHR E 13 -CR E 14 (OR E 15 ) -, RE 1, R E 2, R E 3, R E 4, R E 5, R E 6, R E 7, R E 8, R E 9, RE 10 are independently hydrogen, halogen, a hydroxy group, a branched or unbranched , optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical, a radical
- (CH2)X- (WE) Z-RE17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE X und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,- (CH 2 ) X - (W E ) Z -RE 17 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, two radicals R E X and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo - or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,x 0, 1, 2, 3 or 4,
z 0 oder 1,z 0 or 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -CO-N(Rw 2*) -, -N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2) -, -S02-0-,W E -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w 2 ) -C0-, -N (R W 2 ) -CO-N (R w 2 *) -, -N ( R w 2 ) -C0-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -S0 2 -0-,
-CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw 2>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,-CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N (R w 2 > -, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -,
Rw2' Rw2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenRw 2 'Rw 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cι-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S0 -Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, C0-A1- kylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-A1- kylen-Arylrest ,C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C0-C 6 -C 6 alkyl, CO-0-C 1 -C 6 alkyl or S0 -Cι-C 6 alkyl or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, C0-A1- -alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2- aryl, CO-hetaryl or S0 2 -A1- kylene-aryl radical,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Ci-Cg-Alkylrest , einen gegebenenfalls substituiertenR E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted
C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6~Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι -Bicycloalkyl-, Ci-Cg- Alkylen-C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oderC 3 -C cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, an optionally with Cχ-C 4 alkyl or aryl-substituted C 2 -C 6 ~ alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -Cι -Bicycloalkyl-, Ci-Cg- alkylene-C 6 -Ci 2 -Bicycloalkyl-, C 7 -C 2 o-tricycloalkyl- or
C!-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus ,- der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S ent- • halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen gesättigten oder ungesättigten C-C-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,C ! -C 6 -alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, - of up to three different or identical heteroatoms O, N, S can contain, where two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which is up to can hold three different or identical heteroatoms 0, N, S corresponds •, can represent and the cycle can be fused, optionally substituted at this cycle a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic ring, or the radical R E 17 forms together with R w 2 or Rw 2 * a saturated or unsaturated CC heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C12- Alkinyl- , CO-Ci-Cg-Alkyl- , CO-0-Cx-Cg-Alkyl-,RE 11 , RE 11 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl, CO -Ci-Cg-alkyl-, CO-0-C x -Cg-alkyl-,
CO-NH-Cι-C6-Alkoxalkyl-, CO~NH-Cι~C6-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenf lls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S0-Alkylen-CO-NH-C 6 -C 6 -alkoxalkyl-, CO ~ NH-C ~ C 6 -alkyl or S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl- , CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0-alkylene -
Aryl-, S0-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetarylres ,Aryl, S0 hetaryl or S0 2 alkylene hetarylres,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C -Cg-Alkenyl-, C2-CB-Alkinyl- , einen gegebenenf lls substituiertenR E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C -Cg-alkenyl-, C 2 -C B -alkynyl-, a possibly substituted
C3-C-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 1S oder S02-RE 16,C 3 -C cycloalkyl, hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , C00R E 1S or S0 2 -R E 16 ,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C3-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C2-C5-Alkenyl-, C-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl- alkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-, C 2 -C 5 -alkenyl, C-Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-,R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, CC 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl -
Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 15 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, C-C6-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest , oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder HetarylalkylrestR E 15 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, CC 6 -alkenyl, C 2 -Cg -alkynyl or -C-C 5 -alkylene-Cι-C 4 -alkoxy radical, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, Hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalcyl, arylalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkyl, Cι- C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical
bedeuten.mean.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEIE2 verwendet4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a structural element of the formula IEIE2 is used as spacer structural element E.
-E2-E ~ IEIE2-E 2 -E ~ I E I E 2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:and E 1 and E 2 have the following meaning:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEιE 1 is a partial structural element of the formula I E ι
- (ΪE)ki- (CRE^E2 ) c- (QE) k2- (CRE 3RE 4) d- IEl- (ΪE) ki- (CRE ^ E 2 ) c- (QE) k2- (CR E 3 R E 4 ) d - I E l
undand
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 E 2 is a partial structural element of the formula I E2
- (NRE11 ) k3~ (CRE 5RE5 ) f- ( ZE) k - (CRE 7RE 8 ) g- (XE) k5- (CRE 9RE 10) h- (NRE l:L* ) k6-- (NRE 11 ) k3 ~ (CR E 5 RE 5 ) f- (Z E ) k - (CR E 7 R E 8 ) g - (X E ) k 5- (CR E 9 R E 10 ) h - ( NR E l: L * ) k6 -
lE2 <■ wobeilE2 < ■ where
c , d, f , g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,c, d, f, g, h independently of one another 0, 1 or 2,
kl, k2, k3, k4, k5 , k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,kl, k2, k3, k4, k5, k6 independently of one another 0 or 1,
E, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,E, QE independently of one another an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, O or S, where the ring carbons and / or the ring nitrogen may optionally be substituted,
YE , ZE unabhängig voneinander CO , C0-NRE 12 , NRE 12-C0 , Schwefel , SO , S02 , S02-NRE 12 , NRE 12-S02 , CS , CS-NRE 12 , NRE 12-CS , CS-0 , O-CS , CO-O , O-CO , Sauerstoff , Ethinylen , CRE 13-0-CRE 14 , C ( =CRE 13RE 14 ) , CRE 13=CRE 14 , -CRE 13 ( ORE 15 ) -CHRE 14- oder - CHRE -CRE 1 ( ORE 15 ) - ,Y E , Z E independently of one another CO, C0-NR E 12 , NR E 12 -C0, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 12 -CS, CS-0, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CR E 13 ( OR E 15 ) -CHR E 14 - or - CHR E -CR E 1 (OR E 15 ) -,
RE X, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH )X-(WE)Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituiertenR E X , RE 2 , RE 3 , RE 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -Alkyl-, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, one radical - (CH) X - (W E ) Z -R E 17 , one optionally substituted
C -C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 5 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,C -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, two radicals R E 1 and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 5 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,x 0, 1, 2, 3 or 4,
z 0 oder 1,z 0 or 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(RW 2)-C0-N(RW 2*)-,W E -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w 2 ) -CO-, -N (R W 2 ) -C0-N (R W 2 *) -,
-N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RW 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw 2>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,-N (R w 2 ) -C0-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R W 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O- , -O-CO-, -0-C0-N (R w 2 > -, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -,
Rw2' w2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Ci-Cg-Alkyl-, CO-0-Cι-Cg-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl , Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-A1- kylen-Arylrest,Rw 2 'w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C 2 -Cg-alkenyl-, C 2 -C 8 -alkynyl-, CO-Ci-Cg-alkyl-, CO-0 -C-Cg-alkyl or S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene Aryl, CO aryl, S0 2 aryl, CO hetaryl or S0 2 A1 arylene,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C -Alk l oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C -Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cg-Cι -Bicycloalkyl-, Cι~Cg- Alkylen-Cg-Cι -Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cι-Cg-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cι-C -Alk l or aryl substituted C 2 -Cg alkynyl or C -Cg alkenyl radical, an optionally substituted Cg -C -C bicycloalkyl, C ~ ~ Cg alkylene-Cg -C -C bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl - or -C-Cg-alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or one, substituted by up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated Heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, can represent and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R E 17 together with R w 2 or R w 2 * forms a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Ci-Cg-Alkoxyalkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-Ci-Cg-Alkyl-, CO-0-Cι-Cg-Alkyl-, CO-NH-Ci-Cg-Alkoxalkyl-, CO-NH-Ci-Cg-Alkyl- oderRE 11 , RE 11 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, Ci-Cg-alkoxyalkyl-, C 2 -Cg-alkenyl-, C 2 -C 12 -alkynyl-, CO- Ci-Cg-alkyl, CO-0-Cι-Cg-alkyl, CO-NH-Ci-Cg-alkoxalkyl, CO-NH-Ci-Cg-alkyl or
S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, S02-Hetaryl- oder S0-Alkylen-Hetarylrest,S0 2 -Cι-Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl , CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S0 2 -hetaryl or S0-alkylene-hetaryl radical,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C -Cg-Alkenyl-, C-Ca~Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder HetarylalkylR E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C -Cg-alkenyl, C-Ca ~ alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl
Rest oder einen Rest C0-RE 16, COORE lδ oder S02-RE 16, Residue or a residue C0-R E 16 , COOR E lδ or S0 2 -R E 16 ,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,RE 13 , RE 14 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, -C-C 4 alkoxy, C-Cg alkenyl, C 2 -Cg alkynyl or alkylene Cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl- alkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder HetarylalkylrestR E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C-Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, R E 16 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or -C-C 5 -alkylene-Cι-C 4 -alkoxy radical, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cι-C alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl
10 bedeuten.10 mean.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel .Compounds according to any one of claims 1 to 4 for use as a medicament.
1515
6. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.6. Pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound according to one of claims 1 to 4.
20 7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten.20 7. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 25 als Integrin-Rezeptorliganden.8. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 25 as integrin receptor ligands.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 10 als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors .9. Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 according to claim 10 as ligands of the α v ß 3 integrin receptor.
30 10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist .10. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 according to claim 7 for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is increased or decreased.
3535
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 10 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist .11. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 according to claim 10 for the treatment of diseases in which the interaction between α v ß 3 integrin and its natural ligands is increased or decreased.
4040
12 . Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 11 zur Behandlung von Atherosklerose, rheu a- toider Arthritis , Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, Angioplastie, akutem Ni er enver sagen, Angio-12th Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 according to claim 11 for the treatment of atherosclerosis, rheumatoid arthritis, restenosis after vascular injury or stent implantation, angioplasty, acute ni er enver say, angio-
45 genese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio- pathien, blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose , kongestivem Herzversagen, Myokard- infarkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische 5 osteolytische Läsionen oder bei anti-viraler, anti-mykoti- scher, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe .45 genesis-associated microangiopathies, diabetic angiopathies, platelet-mediated vascular occlusion, arterial thrombosis, congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cancer, osteoporosis, high blood pressure, psoriasis or viral, parasitic or bacterial diseases, inflammation, wound healing, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic 5 osteolytic lesions or in the case of anti-viral, anti-mycotic, anti -parasitic or anti-bacterial therapy and prophylaxis.
13. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin- 10 düng gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der13. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder 15 -aggregation,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oderAntagonists of platelet activating compounds or
Selectin-Antagonisten . 20Selectin antagonists. 20
14. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blutplätt- chenvermitteltem vaskuläre Verschluß oder Thrombose.14. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 13 for the manufacture of a medicament for the treatment of platelet-mediated vascular occlusion or thrombosis.
25 15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,15. Medicament preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the group of inhibitors of platelet activation or aggregation,
30 Serin-Protease Inhibitoren,30 serine protease inhibitors,
Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der LeukozytenadhäsionFibrinogen-lowering compounds, selectin antagonists, antagonists of ICAM-1 or VCAM-1 inhibitors of leukocyte adhesion
35 Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration, Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren,35 inhibitors of vascular wall transmigration, fibrinolysis-modulating compounds, inhibitors of complement factors, endothelin receptor antagonists, tyrosine kinase inhibitors,
40 Antioxidantien oder40 antioxidants or
Interleukin 8 Antagonisten.Interleukin 8 antagonists.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokardin- 5 farkt oder Schlaganfall . 16. Use of the medicament preparation according to claim 15 for the manufacture of a medicament for the treatment of myocardial 5 or stroke.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß" einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der 5 Gruppe17. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to " one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the 5 group
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,Endothelin antagonists, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, 10 Beta-Blocker,Angiotensin receptor antagonists, endopeptidase inhibitors, 10 beta blockers,
Kalziumkanal-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmer oder Caspaseinhibitoren.Calcium channel antagonists, phosphodiesterase inhibitors or caspase inhibitors.
15 18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongesti- vem Herzversagen.15 18. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 17 for the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin- 20 düng gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe19. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the group
Thrombininhibitoren,thrombin inhibitors,
Inhibitoren des Faktors Xa, 25 Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt ,Inhibitors of factor Xa, 25 inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oderInhibitors of platelet adhesion, activation or
-aggregation,aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, 30 Stickstoffoxidsynthasehem er,Endothelin receptor antagonists, 30 nitric oxide synthase inhibitors,
CD44-Antagonisten,CD44 antagonists,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
MCP-1-Antagonisten,MCP-1 antagonists,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden 35 Zellen,Inhibitors of signal transduction in proliferating 35 cells,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermitteltenAntagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
Zellantwort oderCell response or
Antioxidantien.Antioxidants.
40 20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.40 20. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 19 for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis after vascular injury or stent implantation.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin- 45 düng gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort ,21. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the group Antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, 5 Selectin-Antagonisten,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs, inhibitors of MMPs, 5 selectin antagonists,
Endothelin-Antagonisten, ACE-Inhibitoren,Endothelin antagonists, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten, Glycosilierungshemmer oder 10 AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren.Angiotensin receptor antagonists, glycosylation inhibitors or 10 AGE formation inhibitors or AGE breakers and antagonists of your receptors.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabeti-22. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 21 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic
15 sehen Angiopathien.15 see angiopathy.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung,23. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound
20 ausgewählt aus der Gruppe fettsenkende Verbindungen,20 selected from the group of fat-lowering compounds,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1Antagonists of ICAM-1 or VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, 25 Inhibitoren von MMPs,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs, 25 inhibitors of MMPs,
Endothelinantagonisten,endothelin antagonists,
Apolipoprotein Al-Antagonisten,Apolipoprotein Al antagonists,
Cholesterol-Antagonisten,Cholesterol antagonists,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, 30 ACAT Inhibitoren,HMG CoA reductase inhibitors, 30 ACAT inhibitors,
ACE Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten,angiotensin receptor antagonists,
Tyrosinkinasei hibitoren,Tyrosine kinase egg hibitors,
Proteinkinase C-Inhibitoren, 35 Kalzium-Kanal-Antagonisten,Protein kinase C inhibitors, 35 calcium channel antagonists,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,LDL receptor Funktionsstimulantien,
AntioxidantirenAntioxidantiren
LCAT-Mimetika oderLCAT mimetics or
Freie Radikal-Fänger . 40Free radical scavenger. 40
24. "Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur24. " Use of the pharmaceutical preparation according to claim 23 for
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung vonManufacture of a medicinal product for the treatment of
Atherosklerose .Atherosclerosis.
45 25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,45 25. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, selected from the group of cytostatic or antineoplastic compounds,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oderCompounds that inhibit proliferation or
5 Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs .5 heparin or low molecular weight heparins or other GAGs.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs .26. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 25 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
10 27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,27. Medicament preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the group compounds for anti-resorptive therapy,
15 Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate,15 compounds for hormone exchange therapy, recombinant human growth hormone, bisphosphonates,
Verbindungen zur Calcitonintherapie, Calcitoninstimulantien,Compounds for calcitonin therapy, calcitonin stimulants,
20 Kalzium-Kanal-Antagonisten, Knochenbildungsstimulantien, Interleukin-6-Antagonisten oder Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.20 calcium channel antagonists, bone formation stimulants, interleukin-6 antagonists or Src tyrosine kinase inhibitors.
25 28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.25 28. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 27 for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin- 30 düng gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der29. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
TNF-Antagonisten, 35 Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,TNF antagonists, 35 antagonists of VLA-4 or VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,Antagonists of LFA-1, Mac-1 or ICAMs,
Komplementinhibitoren,complement inhibitors,
Immunosuppressiva,immunosuppressants,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder 0 Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.Interleukin 1, 5 or 8 antagonists or 0 dihydrofolate reductase inhibitors.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoi- der Arthritis . 5 30. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 29 for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis. 5
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der 5 Gruppe31. A pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the 5 group
Collagenase,Collagenase,
PDGF-Antagonisten oderPDGF antagonists or
MMPs.MMPs.
10 32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wundheilung.10 32. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 31 for the manufacture of a medicament for improving wound healing.
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