EP1362046A1 - Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors - Google Patents

Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors

Info

Publication number
EP1362046A1
EP1362046A1 EP02716798A EP02716798A EP1362046A1 EP 1362046 A1 EP1362046 A1 EP 1362046A1 EP 02716798 A EP02716798 A EP 02716798A EP 02716798 A EP02716798 A EP 02716798A EP 1362046 A1 EP1362046 A1 EP 1362046A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
radical
alkylene
aryl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02716798A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Herv Geneste
Andreas Kling
Johann-Christian Zechel
Arnulf Lauterbach
Werner Seitz
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Wilfried Hornberger
Rainer Spriestersbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of EP1362046A1 publication Critical patent/EP1362046A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new compounds that bind to integrin receptors, their production and use.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins. They are involved in physiological processes such as Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
  • Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the CNS, the kidney, the gastrointestinal tract or inflammation.
  • Integrins are heterodimers each consisting of an ⁇ and a ⁇ -membrane subunit, which are non-covalently linked. To date, 16 different ⁇ and 8 different ⁇ subunits and 22 different combinations have been identified.
  • Integrin ⁇ v ß 3f also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, vitronectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, lainein, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial proteins , natural inte- grin antagonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and B lutegelproteine - decorsin, ornatin - as well as some non-RGD-Li ligands, such as Cyr-61 and PECAM-1 (L.
  • Integrin ⁇ n b ß 3 also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
  • Integrin ⁇ v ß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, Osteosarcomas or neuroblastomas.
  • An increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tu or induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Advantageous ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor ligands bind to the integrin ⁇ v ⁇ 3 receptor with an increased affinity.
  • ⁇ v ß 3 -lntegrinrezeptorliganden have, compared to the integrin ⁇ v SS3 additionally an increased selectivity on and with respect to the integrin ⁇ nbß 3 at least a factor 10 less effective, preferably at least by a factor of one hundredth
  • WO 00/61551 describes substituted pyrimidinone derivatives as integrin ligands which already have good activities and selectivities. However, there is still a need to further improve the activities and selectivities as well as the pharmacokinetic properties of the intergrin ligands.
  • the object of the invention was therefore to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties, such as improved activities, selectivities and pharmacokinetic properties.
  • L is a structural element of the formula I L
  • T is a group of COOH or an ester hydrolyzable to COOH and -ü- - ( CR L 1 R L 2 ) a- (V) b - (CR L 3 R 4 ) c- ( w L ) d - (CR L 5R L 6 ) e _ (XL) f _ mean in which
  • R ⁇ l, R y l * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, -C-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -C ⁇ 2 - Alkynyl, CO-C 6 alkyl, CO-0-C 6 alkyl or S0 2 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl -, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alky
  • R L 9 is hydrogen, a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with Ci- C — alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C 2 —C 6 -alkenyl, an optionally substituted ⁇ —C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, Ci-C ⁇ -alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl— , C 7 -C 2 o ricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which can contain up to three different or identical hetero
  • R 9 * L is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with C 1 _c 4 _alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl- or C 2 -Ce alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, Ci-C ß alkylene-C 6 -C 2 -C bicycloalkyl, CC 20 tricycloalkyl or -C 6 alkylene -C 7 -C 2 o-tricycloalkyl, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together can form
  • W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S,
  • L, X independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-,
  • R L 10 is hydrogen, koxyalkyl- a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, Ci-C ⁇ -Al, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C ⁇ 2 alkynyl, CO-C -C ⁇ -alkyl, CO-O-Ci-C ⁇ -alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene aryl, aryl alkyl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical, or RL 10 and a radical selected from the group RL 1 , RL 2 / R L 3 » R 4 > R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycy-
  • RL 11 - RL 12 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, -C-C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl or alkylene-cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 kenyl- -Al-, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R L 15 is a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ⁇ -alkyl, alkoxyalkyl, -C-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl-, -C ⁇ -C 6 -Alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, CC 2 o-tricycloalkyl- or C ⁇ -C 6 -alkylene-C 7 -C 20 —tricycloalkyl radical, a C 3 -C substituted with up to three identical or different radicals 7- cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, two radicals together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
  • R 16 L is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ß 6 alkyl, alkoxyalkyl or Ci-C - alkylene-C 3 -C cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • G is a structural element of the formula I G
  • the structural element G can be installed in both orientations and
  • RG 1 'RG 2 independently of one another are hydrogen, CN, N0 2f halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical C ⁇ -C 4 alkylene-0R G 4, C 1 -C 4 -Alky- len-CO-OR G 4, C ⁇ -C 4 -alkylene-CO-RG 4, C ⁇ -C 4 -Alky - len-S0 2 -NR G 5 R G 5 , -C-C 4 -alkylene-C0-NR G 5 R G 6 , -CC-C 4 -alkylene-NR- 5 R G 6 or C ⁇ -C -alkylene- SR G 4 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C heterocycloalkyl, C 3 -
  • R- 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, -0-C 3 -C-cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
  • R G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C 1 -C 4 - Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteraryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkeny1 or hetarylalkyl radical,
  • RG 5 , RG 6 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ca alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ! -C 5 -alkylene -C-C 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, C 1 -C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 ,
  • R G 4 * is independent of R G 4 R G 4,
  • a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom along the shortest possible Chen path along the structural element framework has a distance of 4 to 13 atomic bonds to structural element G,
  • a halogen radical is understood to mean, for example, F, Cl, Br or I for all radicals and substituents of the present invention, unless stated otherwise.
  • substituted radicals are understood to mean the corresponding unsubstituted and substituted radicals.
  • substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another:
  • substituted hetaryl and heterarylalkyl radicals of the present invention in addition to the above list of substituents, two substituents of the hetaryl part can form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • T is understood to mean a group of COOH or a radical that can be hydrolyzed to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • R 1 has the following meaning:
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C 1 -C 4
  • organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C 1 -C 4
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethyloxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy,
  • halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethyloxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen dC 4 -alkylthio radical such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio radical
  • an optionally substituted -O-alkylene-aryl radical such as -O-benzyl R 1 furthermore a radical - (0) ml -N (R 2 ) (R 3 ), in which ml represents 0 or 1 and R 2 and R 3 , which may be the same or different, have the following meaning:
  • C ⁇ -C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dirnethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl , 1,1-dirnethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dirnethylbutyl, 2.2 -Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted radicals, preferably methyl, e
  • C 2 -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl1- 2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-1-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4
  • C 2 -C 6 - lkinylrest A such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3 -butinyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4- pentynyl, 3-methyl
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • P enyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 - Halogenalkoxy or -CC 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxypheny1, 2-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2,6-difluorophenyl,
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-O-Ci-Cg-alkyl or -CO-0-benzyl.
  • coefficients a, c and e of structural element -U- independently denote 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, particularly preferably 0 or 1.
  • the sum of the coefficients a, c and e is less than 5.
  • the coefficients a, c and e are independently 0 or 1. In the case of further, particularly preferred structural elements -U-, the coefficients b, d and f are equal to 0.
  • Preferred halogen radical for RL 1 , RL 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 , RL 6 , R L 7 or R 8 is F.
  • Ci-C ⁇ -alkyl radicals for R L X , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are independently, for example, methyl, ethyl , Propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2.2 -Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl , 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylprop
  • Branched or unbranched C 1 -C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals are composed, for example, of branched or unbranched Ci-C ⁇ alkylene radicals and the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals.
  • Preferred, optionally substituted aryl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , RL 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2 -Naphthyl.
  • Preferred, optionally substituted arylalkyl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , RL 5 , RL 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted benzyl or ethylene phenyl (homobenzy1).
  • Hetaryl radicals for R L X , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, for example, radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, independently of one another , 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-0xazolyl, 2 -Pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5 -Imidazolyl
  • U nder substituted hetaryl radicals for R 1, R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L 8 in structural element L are as described above generally for terminal, substituted hetaryl, also fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals are understood, such as, for example, indazole, indole, benzothiophene, benzofu ran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline, 2,3-dihydro-l-benzofuran, furo [2,3] pyridine, furo [3,2] pyridine or isoquinoline.
  • R L 2 Under Hetarlyalkylresten be R L: R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L, means radicals in structural element L 8, which, for example, Ci-C ⁇ -alkylene and in the hetaryl radicals described above, such as the radicals -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3- Thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thien
  • two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 or R L 7 and R L 8 can each independently form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated radical or unsaturated carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S.
  • the rest - (CH 2 ) w - ( ⁇ L) y-RL 9 which the residues RL 1 , R L 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 and R L 6 can independently mean, consists of one C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y L selected from the group
  • Ry 1 '1 * Ry are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, Ci-C ⁇ -alcohol xyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 alkynyl -C ⁇ 2 , CO-Cx-C ⁇ -alkyl, CO- 0 -CC -C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl, particularly preferably hydrogen or methyl, and
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 6 -C alkylene C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 7 -C 2 o-Tricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3 to 8 membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals , which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together
  • R L 9 and Ry 1 or Ry 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R L 9 and R y 1 or R y 1 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N -pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl, for example, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N -pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-
  • Preferred radicals - (CH 2 ) w - (Y L ) yR L 9 for RL 1 , R L 3 or R L 5 in structural element L are optionally substituted side chains of the natural amino acids, preferably optionally substituted side chains of the amino acids Ser, Thr, Tyr, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Lys or Orn, optionally substituted Side chains of unnatural amino acids, as described, for example, in catalogs from the companies Bachern 1999, Novabiochem 1999, Neosystem 1997/98 and Advanced ChemTech 1999.
  • Side chains of natural ⁇ -amino acids are understood to mean the side chains including the ⁇ -C atom.
  • Unnatural amino acids are, for example, ⁇ -amino acids.
  • side chains are understood to mean the side chains including the ⁇ -C atom.
  • Substituted side chains are also understood to mean, for example, side chains which have a protective group on a functional group of the side chain, such as -NH 2 , -SH, -OH or -COOH.
  • the optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * which the radicals R L 7 and R L 8 can mean independently of one another, is composed of an optionally substituted Co-C 4 alkylene radical and the radical R L 9 * together, where R L 9 * has the following meaning:
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl—, aryl—, preferably phenyl or naphthyl, heteroaryl or arylalkyl radical substituted optionally substituted with C J -C 4 TAlkyl or aryl C kinyl- 2 -CE Al or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, C ⁇ -C 6 alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, C 7 _c 20 -tricycloalkyl or C ⁇ -C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered group substituted by up to three identical or different radicals, saturated or unsaturated heterocycle, which can
  • An optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, is preferably optionally substituted arylene for W L , such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
  • the coefficient r denotes 0, 1, 2 or 3 and Z 10 and Z 11 independently CH or nitrogen and Z 8 and Z 8 * independently oxygen, sulfur or NH .
  • V orzugêt W L is an optionally substituted Phe nylenrest a radical
  • the coefficient r is 0, 1, 2 or 3
  • Z 8 and Z 8 * are each independently oxygen, sulfur or NH means.
  • Preferred radicals for V L and X L are independently of one another -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -O-, - CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 1 -CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NRL 14 # R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH (CO-NR-NR-
  • radicals for v L and X L are independently of one another -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 - CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH ( CO-NR L 14 R L 15 ) -.
  • the radical R L 10 in structural element L means hydrogen
  • C 1 -C 6 -alkyl radical for example as described above for R L X , preferably methyl
  • Ci-Co alkoxyalkyl radical for example methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene,
  • C 2 -C 6 alkenyl radical for example as described above for R 1 , preferably allyl, nyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2- pentynyl, l, l-dimethyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, l-ethyl- 2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and l-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably popargyl,
  • CO-C 6 -C 6 -alkyl CO-O-C 1 -C 6 -alkyl or S0 2 -C 6 -C 6 -alkyl radical, which is in each case from the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the Ci-C ß -alkyl radicals described above,
  • CO-O-alkylene-aryl an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, each consisting of the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the corresponding arylalkyl, aryl, hetarylalkyl and hetaryl radicals described for R L 1 .
  • R L 10 and a radical selected from the group RL 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which is up to can contain five identical or different heteroatoms 0, N or S.
  • radicals for R L 10 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • U nder a branched or unbranched Ci-C ⁇ -alkyl, C2-C6-Al kenyl-, C 2 -C 6 alkynyl or C ⁇ -C6-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R L U or R L 12 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L X.
  • U nder a branched or unbranched C ⁇ -C 4 alkoxy are for R 11 or R L L 12 independently of one another example, the radicals methoxy, ethoxy, propoxy, l-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-Dimethylethoxy understood.
  • R L L 14 and R 14 ' are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C 6 alkyl or C 3 alkynyl group or a 2 -C ⁇ gege ⁇ appropriate, substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, hetaryl or arylalkyl radical.
  • radicals for R L 14 and R L 14 ' are, independently of one another, hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • R L 15 denotes a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 6 -alkyl radical as described above for R L 1 , preferably a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, particularly preferably n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylethyl,
  • C 6 -Ci 2 bicycloalkyl or C 7 -C 20 tricycloalkyl such as, for example, bicyclo [4.4.0] decanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, indanyl, adamantyl, norbornyl , Noradamanthyl or camphor-10-yl,
  • -C-C 6 -alkylene-C 6 -C ⁇ 2 -cycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 -tricycloalkyl radical such as -CH 2 -Bicyclo [4.4.0] decanyl, -CH 2 - Bicyclo [2.2.2] octanyl, -CH 2 -Bicyclo [3.2.1] octanyl, -CH 2 -indanyl, -CH 2 -adamantyl, -CH 2 -norbornyl, -CH-noradamanthyl or -CH 2 -Cam- pher-10-yl,
  • R L 15 and R L 14 or R L 14 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
  • the radicals R L 15 and R L 14 or R L 14 * together form a cyclic amine radical as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as, for example, N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z ( Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepiny
  • the cyclic amine residue NR L 15 R L 14 or NR L 15 R L 14 * can also be part of an amide, sulfonamide, urethane or other possible composite structural element.
  • Preferred radicals for R L 15 are a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or -CH 2 -C 5 -C 7 cycloalkyl radical, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 1-naphthyl-, 2-naphthyl-, -CH 2 -naphthyl-, pyridyl, -CH 2 - pyridyl-, ethylenephenyl-, thienyl-, -CH 2 -thienyl-, oxazolyl-, -CH 2 -oxazolyl-, Isoxazolyl, CH 2 isoxazolyl, quinolinyl, iso quinolinyl, CH 2 quinolinyl, CH 2 isoquinolinyl, adamantyl, CH 2 adamantyl, norbornyl, CH 2 norborn
  • C 1 -C 6 alkyl, alkoxyalkyl or C 1 -C 6 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R L 16 are, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L 15 , preferably hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC alkyl or - CH 2 -C 5 -C cycloalkyl, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, -CH 2 -Naphtyl-, benzyl-, pyridyl, -CH 2 -pyridyl-, ethylenephenyl-,
  • radicals for R L 16 are a branched or un ⁇ branched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C alkyl and GE ⁇ optionally substituted benzyl.
  • radicals R L X , RL 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 independently of one another denote hydrogen or methyl and the indices b, d and f equal 0 or 1 with the proviso that the radicals V L or X L independently of one another are a radical -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-0R L 16 ) -, -CH (NR L 1 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or -CH (CO-NR L 14 R 15 ) - mean.
  • a particularly preferred structural element -U- is the methylene group -CH 2 -.
  • R 7 and R L L 8 are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C ⁇ -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * , or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical.
  • the radical R L 7 is hydrogen and the radical R L 8 is an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, where w is preferably 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2 and R L 9 * denotes an optionally substituted aryl radical, preferably optionally substituted phenyl or naphthyl.
  • Preferred structural elements L are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element L, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the preferred residues of structural element L.
  • G represents a structural element of the formula I G , wherein the structural element G can be installed in both orientations.
  • Z G means oxygen, sulfur or NRQ 3 , preferably oxygen.
  • substitution pattern is defined as in formula I GB ,
  • the structural element G can be installed in both orientations.
  • the substitution pattern is defined as in formula I GB and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is connected to the 4-carbon position and that the structural element L is connected to the 1-nitrogen position.
  • R G 1 and R G 2 in structural element G independently of one another are hydrogen, CN, N0 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 6 -alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2 -Dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl, C 2 -C 6 alkenyl, such as optionally
  • C 2 -C 6 alkynyl such as optionally substituted ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl- 4-pentynyl, 3-
  • C 3 -C 7 cycloalkyl such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl such as optionally sub ⁇ stitutechnischs aziridinyl, Diaziridinyl, oxiranyl, Oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, mor- pholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-oxathiolanyl or oxazolidinyl,
  • C 3 -C 4 heterocycloalkenyl such as optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, dihydropyranyl, 2,5-dihydro -pyrrolinyl or 4,5-dihydro-oxazolyl,
  • a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkylene-C 3 -C cycloalkyl radical which is, for example, branched or unbranched Czwe-C 4 alkylene radicals such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals,
  • a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C -heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl radical which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene radicals , such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the aforementioned C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 3 -c heterocycloalkenyl radicals, the radicals which are preferred in the cyclic part contain one or two heteroatoms selected from the group N, O or S and up to two double bonds,
  • Aryl radical preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • Arylalkyl radical preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
  • Hetaryl radical preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl , 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-is
  • Hetarylalkyl radical preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 -Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4 -Pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl or
  • radicals R G 1 and RQ 2 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N, S. .
  • Preferred radicals for R G 1 in the structural element G are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, preferably CF 3 , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl radical, C 1 -C 4 -alkylene-ORc 4 , optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl or a radical -O-Rc 4 .
  • Preferred radicals for RQ 2 in the structural element G are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical, preferably CF 3 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, Hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -SO-RQ 4 , -S0 2 -RQ 4 , -CO-OR G 4 , -S0 2 -NR G 5 Rc 6 , -C0-NRc 5 R G 6 , - RQ S R C 6 , CO-R G 4 , -C-C 4 -alkylene-C0-0R G 4 , C ⁇ -C 4 -alkylene-S0 2 -NR G 5 R G 6 , C ⁇ -C -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alkylene-NR G 5 R G
  • RQ 2 in the structural element G is a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C rest 6 alkyl, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, A rylalkyl-, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -CO-OR G 4 , -CO-NR G 5 R G 6 , -NR G 5 R G 6 , C ⁇ -C 4 -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alky- len-NR G 5 G 6 or an optionally substituted C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -heterocycloalkenyl radical, with the last four radicals preferred being the
  • R G 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci— C ⁇ — alkyl radical as described for example above for RQ 1 ,
  • —0-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical an optionally substituted —0-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, —O — aryl or —O — alkylene-aryl radical which is composed, for example, in each case of the group -0- and the corresponding radicals described above for RQ 1 .
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical for R G 4 , R G 4 * , R G 5 and RQ 6 are understood independently of one another, for example, to mean the dC ⁇ -alkyl radicals mentioned above for Rcl, plus the radicals heptyl and octyl.
  • Preferred substituents of the branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radicals for RQ 4 , RQ 4 *, R G 5 and R G 6 are independently the radicals halogen, hydroxy, Cj . -C 4 - A lkoxy, -CN, -COOH and -CO-0-C ⁇ -C 4 alkyl.
  • Preferred branched or unbranched, optionally substi tuted ⁇ -C ⁇ -C 5 alkylene-C ⁇ -C4-alkoxy radicals for RQ 4, R G 4 *, R G 5 and R G 6 are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t -Butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for R G 4 , RG 4 *, G 5 and RQ 6 are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C 1 -C 4 -alkylene -NH (-C-C 4 alkyl), -C 1 -C4-alkylene-N (-C-C 4 -alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -alkylene-NH-CO-C 1 -C 4 - Alkyl.
  • Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, -C-C-alkylene-heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl radicals for RG, R G 4 * , R G 5 and R G 6 are independently the one above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C3-C 7 heterocycloalkenyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkyl- or -C-C 4 alkylene-C 3 -C -Heterocycloalkenyl residues.
  • heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl radicals for Rc 4 , R ⁇ 4 *, R G 5 and R Q 6 are, independently of one another, the above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C ⁇ -C alkylene-C 3 -C 7 Heterocycloalkenyl radicals, the cyclic part containing one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds.
  • R G 5 and RQ 6 can independently represent a radical -S0 2 -RG 4 , -CO-0-RG 4 , -CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-RG 4 , where RQ 4 * is one of R G 4 represents independent radical R G 4 .
  • Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element G or the preferred substitution pattern of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
  • Very particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G and the preferred substitution pattern of structural element G.
  • the substitution pattern is as defined in formula I GB , ZG means oxygen, R G 1 means hydrogen, RQ 2 means methyl and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is in position 4 -Carbon and that structural element L is connected to the position 1-nitrogen.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds to the structural element along the shortest possible path along the structural element framework G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms which can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B means a structural element of the formula I B
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroato selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A, or
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, O or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A.
  • RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C ⁇ -C 5 -alkylene- C ⁇ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, c 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -c 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl-, arylalkyl-, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, C ⁇ -c 4 -alkylene-heterocycloal- kenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2
  • E is a spacer structural element that covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 3 to 12.
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A 1 to I A 19 ,
  • RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl or CO-C 6 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl,
  • RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 ,
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, alkylene- C ⁇ -C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or C ⁇ - C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • RA 3 'RA 4 independently of one another are hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) J-RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further identical or can contain different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted with C mit-C 4 alkyl or aryl, or one with up to three identical or different substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where two radicals together can form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R A 12 forms together with R x x or Rx 1 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 - heterocycle, which may optionally contain up
  • Rx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C -C 6 alkyl optionally substituted C -C 6 alkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or one optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical,
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl-, -CO- 0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, -CO-O-allyl-, -CO-C ⁇ -C 4 -alkyl-, -CO-alkylene-aryl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I
  • a 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together one optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0-CO -C ⁇ -C-alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical, or both radicals R 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S,
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl, C0-C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or CO-0-C ⁇ -C alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene-aryl radical,
  • RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 are a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-O- RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO- NR A 15 RA 16 ,
  • R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ⁇ -alkyl, C 2 -Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ⁇ -C 5 -alkylene-C ⁇ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C ⁇ -C-alkylene-heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -
  • Z 1 'Z 2 ' Z 3 'z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl or C-C ⁇ -C alkoxy radical,
  • the structural element A means a structural element of the formulas
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl radical for R A X or R A 2, independently of one another, means, for example, the corresponding radicals described above for R G 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radical CO-C ⁇ -C6-alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 , IA 3 or I A 17, for example from the group CO and the above described for R A 1 or R A 2 , branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radicals together.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C3-C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for R G 1 .
  • the optionally substituted radicals CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 stand for RA 1 or R A 2, for example from the groups CO-O, O, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group O, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical as described for example above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl or
  • R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, optionally substituted aryl or Arylalkyl or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 1 6 or C0-NR A 15 R A 16 .
  • C ⁇ -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene cycloalkyl, alkylene C--C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 1 .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 1 .
  • Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ⁇ -alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • R A 15 or R A 16 are, for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood.
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-C ⁇ -C 6 -alkyl-, S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl-, C00-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-NH-C ⁇ -C 6 -alkyl-, COO-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-NH-aryl -, CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl residues for R A 15 or R A 16 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding, described above branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, hetarylalkyl or arylalky
  • a radical - (CH 2 ) ⁇ - (XA) J-RA 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another to be a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) J and R A 12 composed.
  • N 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N Rx -CO-, -N (R ⁇ i ) -CO-N Rx 1 *) -, - tRx - CO-O-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R x 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO-, - O-CO-NfRx 1 ) -, - «(Rx 1 ) - or -N (R ⁇ i ) -S0 2 -.
  • R A 12 means hydrogen
  • R A 12 and R 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 4 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
  • N-pyrrolidinyl N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-
  • Aryl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkyl aryl radicals are used independently of one another for R x x and R ⁇ x * - for example the radicals described above for R L 14 and R L 14 *.
  • Preferred radicals for Rx 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, arylalkyl, C ⁇ -C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical, as described for example above for RQ 4 , R G 5 and RQ 6 .
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C ⁇ -C 4 alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C ⁇ -C 4 -alkyl or -CO-C ⁇ -C 4 -alkyl radical such as composed, for example, of the group -CO-O- or -CO- and the above-described C ⁇ -C-alkyl radicals,
  • -CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -CO-O- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which additionally can form up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S to form ring nitrogen.
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C ⁇ -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 14 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO-C ⁇ -C 4 alkyl radical, which is selected from the group -0-CO- and, for example, from the above-mentioned C ⁇ -C 4 alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -O- or -O-CO- and composed, for example, of the corresponding radicals described above for R G 1 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for R A 8 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals being CO-C ⁇ -C 4 -alkyl, S ⁇ 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, CO-0-C ⁇ -C -alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 - Alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, S0 2 or COO and for example from the corresponding C ⁇ -C 4 alkyl, aryl or arylalkyl radicals described above for R A 15 composed and these radicals can optionally be substituted.
  • each of R A 9 or R A 10 is, for example, the corresponding, above radicals described for R A 14 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can have a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and, if appropriate is substituted with up to three identical or different radicals.
  • optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO- NR A 15 R A 16 are understood for RA 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
  • C ⁇ -C 8 -alkyl- Under a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C--C 5 -alkylene-C ⁇ -C 4 -alkoxy- , mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl -, Arylalkyl-, C ⁇ -C 4 -alkylene- heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4
  • Zi, z 2 'Z 3 ' Z 4 are independently nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl radical extending r example, a C ⁇ -C described above for R a 6 4 alkyl radical composed or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkoxy from a carbon radical and from which a carbon residue and, for example, a C ⁇ -C 4 alkoxy residue described above for R A 7 .
  • C-halogen such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched
  • optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl radical extending r example, a C ⁇ -C described above for R a 6 4 alkyl radical composed or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkoxy from
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, if appropriate substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E means a structural element of the formula I E
  • RE 1 , RE 2 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, C ⁇ -C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C ⁇ 2 -alkynyl-, CO-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO- NH-C ⁇ -C 6 -alkoxalkyl-, CO-NH-CC 6 -alkyl- or S0 2 -C ⁇ -C 6- alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2
  • RE 3 , RE, RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl—, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z R E 11 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl—, Hetaryl— or Hetarylalkylrest or independently of each other two residues R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from
  • R y 2 ' R y 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl, C0-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalky 1-, CO- O-alkylene aryl, CO alkylene aryl, CO aryl, SO 2 aryl, CO hetaryl or SO 2 alkylene aryl radical, R E 11 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycl
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl -, Arylalkyl- or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , C00R E 16 or S0 2 -R E 16 ,
  • RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6- alkyl—, C ⁇ -C4-alkoxy—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 -alkynyl - or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cx-Cs-alkylene -C ⁇ -C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C ⁇ -C4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl -, C ⁇ -C4-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical and
  • Q E is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring carbons or Ring nitrogen may optionally be substituted,
  • U E in structural element E means oxygen, sulfur or NR E 2 , with sulfur or NR E 2 being preferred and NR E 2 being particularly preferred.
  • the coefficients h and i are independently 0 or 1.
  • the coefficient i is 1.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radicals C0-C ⁇ -C 6 alkyl, C0-0-C ⁇ -C 6 alkyl, C0-NH-C ⁇ -C 6 alkoxalkyl, CO-NH- C ⁇ -C 6 alkyl or S ⁇ 2 -C ⁇ -c 6 alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S ⁇ 2 -hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl are for R E X and R E 2 independently of one another, for example, from the corresponding groups CO, COO, CONH or SO 2 and the corresponding radicals mentioned above.
  • Preferred radicals for RE 1 or R E 2 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 -alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for RE 1 or R E 2 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • k2, k4 or k6 can be 0 or 1 and kl, k3, k5 or k7 can be 0, 1 or 2.
  • C 6 -C alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl radical Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical are used for R E 3 , R E 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 or R E ! 0 independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for 1 understood.
  • two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together can form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group O, N or S, form.
  • the radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z -RE 11 is composed of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y E selected from the group -CO-, -CO-N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) -C0-, -N (R y 2 ) -CO-N (R y 2 *) -, -N (R y 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -0-CO-N (R y 2 > -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R y 2 )
  • R y is 2 and R 2 * y are independently hydrogen, a branched or straight-chain ⁇ , optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 nyl- -Alke-, C 2 -C 8 alkynyl, CO -C ⁇ -C 6 alkyl, CO- ⁇ -C ⁇ -C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
  • Hydrogen a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ -C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 C ⁇ alkenyl, an optionally substituted C ⁇ C ⁇ 2 bicycloalkyl, Cx-C ß alkylene-C ⁇ C ⁇ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 20 —Tricycloalkyl- or C ⁇ -C-alkylene-C 7 —C 2 o —tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted by up to three identical or different radicals, of up to three can contain different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together
  • R E U and R y 2 or R y 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R E U and R y 2 or R y 2 * together form a cyclic amine as a C3-C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein bearing free ⁇ minprotonen at heterocycles, such as N-piperazinyl, the free ⁇ minprotonen by customary amine protecting groups, such as methyl, Ben ⁇ zyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl
  • R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8, R E 9 or R E 10 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ - Alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CHzJ x -fYEJ z -RE 11 .
  • a radical of R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and Rg 8 or R E 9 and R E 10 denotes hydrogen or methyl.
  • radicals R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 independently of one another are hydrogen or methyl.
  • R E 12 represents hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical, as described, for example, in each case above for RL 1 or a radical CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 16 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
  • R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R L X.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C ⁇ -C4-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals described above for R L 1 .
  • the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted for Q E, preferably optionally substituted arylene, such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
  • the remnants can be installed in both orientations.
  • z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 19 .
  • rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3,
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • Q E particularly preferably denotes optionally substituted phenylene, a radical
  • R E 17 and R E 18 independently of one another are hydrogen, -N0 2 / -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl—, C ⁇ -C alkoxy -, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, such as each described above.
  • R E 19 independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl-, C ⁇ -C 6 -alkoxyalkyl, C 3 -C 12 -alkynyl-, CO-C ⁇ -C 6 -alkyl- , CO- O-Cx-Ce-alkyl— or S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-, aryl, arylalkyl-, CO-O-alkylene-aryl—, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl— or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical.
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or of the preferred structural element E, while A is widely variable.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L which partially contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements B, G or L has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element L, while the structural elements B and G are widely variable.
  • F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, G and L, while the structural elements E are widely variable.
  • F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, E, G and L on.
  • the compounds of the formula I and the starting materials used for their preparation can generally be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Thieme-Verlag, Stuttgart, or March , described "Advanced Organic Chemistry", 4 th Edition, Wiley & Sons. Further production methods are also described in R.
  • a preferred method for the synthesis of 4-thioxo-3,4-dihydropyrimidine-2 (li ⁇ ) -ones is, for example, the addition of enamines to isothiocyanates with subsequent cyclization, as described by Goerdeler et al. in Chem. Ber. 1963, pp. 526-533, and Chem. Ber. 1965, pp. 1531-1542.
  • 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one can be particularly preferably according to that of Lamon in J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844 represent the method described, which is based on the reaction of an enamine with alkoxy or aryloxycarbonyl isothiocyanate.
  • SGx stands for a protective group of the carboxylic acid function, or the rest SG ⁇ -OOC- for T, as described above.
  • SGx solid support.
  • Methods of solid phase synthesis are described in detail, for example, by Bunin in "The Combinatorial Index” (Academic Press, 1998).
  • U contains a further functional group or the side chain of an amino acid which contains a so-called side chain functionality, this is advantageously protected by suitable protective groups.
  • the 4-thioxo group is alkylated in compounds of the general formula II with the addition of a base by standard methods.
  • An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as sodium methoxide, Kaliumtert.butanolat, an organometallic compound such as butyl lithium or alkali ide such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide, tertiary amines such as triethylamine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene or ethyl-diisopropylamine.
  • alkali carbonates such as Cs 2 CO 3 or tertiary amines such as
  • the 4-thioxo group is preferably converted into the corresponding thiocyanate by alkylation with cyanogen bromide, as described, for example, in Tetrahedron Letters 1991, 32 (22), 2505-2508 (Scheme II ) .
  • the thiocyanate of formula IVa may then be mineral or of the general formula AE (U E) h H (V) following art known methods, possibly with the addition of a base, convert alcohols to give the compounds of general formula VI with appropriate A ( Scheme II).
  • -E'- stands for the spacer structural element E without the binding member (U E ) -
  • the formula AEY (VII) can be used as alkylating agent directly Getting Connected a V are used, wherein the grouping Y is a conventional leaving group such as halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally halogen-, alkyl- or haloalkyl-substituted aryl- or a lkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfonyl, or another equivalent leaving group (scheme II).
  • halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally halogen-, alkyl- or haloalkyl-substituted aryl- or a lkylsulfonyl
  • a lkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfon
  • protective groups SG can all the expert from the Peptidsynt- hese are used well-known and common protection groups as well as in the standard works such as Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2 nd Edition, Springer-Verlag, 1994, and Bodanszky “Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984.
  • the protective groups in the compounds of the formula VI or the protective groups used in the preparation of the compounds V and VII are likewise cleaved according to conditions known to the person skilled in the art and, for example, from Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd e dition, Wiley & Sons, 1991.
  • Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, trityl or Mtr are preferably used as amino protecting groups.
  • Suitable acid protecting groups such as are SG ⁇ f preferably C ⁇ -C 4 alkyl such as methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl, or also T rityl, or else polymer-bound protective groups in the form of commercially available polystyrene resins such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem) are used.
  • the cleavage of acid-labile protective groups can be carried out using organic acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, triflurethanol, sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid but also Anorga ⁇ African acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, carried out, where the acids are used in excess in general who ⁇ .
  • TFA trifluoroacetic acid
  • trichloroacetic acid perchloric acid
  • triflurethanol triflurethanol
  • sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid
  • Anorga ⁇ African acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • thiols such as e.g. Thioanisol or thiophenol may be advantageous.
  • the presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.
  • Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as THF or dioxane, amides such as DMF or dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols such as methanol, isopropanol or water. Mixtures of the solvents mentioned are also suitable.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved by treatment with organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine as 5-50% solutions in CH 2 C1 2 or DMF.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably cleaved by basic hydrolysis in an inert solvent.
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides preferably NaOH, KOH or LiOH, are preferably used as bases.
  • All common inert solvents such as hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n- Propanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol ethers such as
  • Protective groups which can be split off hydrogenolytically such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl can e.g. by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon).
  • a catalyst e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon.
  • Suitable solvents are those specified above, in particular alcohols such as methanol or ethanol, amides such as DMF or dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at a pressure of 1-200 bar and temperatures between 0 ° and 100 ° C; the addition of an acid such as Acetic acid or hydrochloric acid can be beneficial. 5-10% Pd on activated carbon is preferably used as the catalyst.
  • Type E blocks are generally constructed using methods known to those skilled in the art.
  • the building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the example section.
  • E8 isoxazoles , Oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, and oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles;
  • Vol. E9 pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
  • Ureas or thioureas (AE-1 to AE-3) can be prepared by conventional methods of organic chemistry, eg via IMPLEMENTATION an isocyanate or a thioisocyanate with an A min, optionally in an inert solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.) (Scheme 3)
  • Scheme 4 shows an example of the representation of compounds of the type AE-4, as described, for example, by Blakemoore et al. in .Eur. J. Med. C hem. 1987 (22) 2, 91-100, or by Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170.
  • Guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorgr. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
  • AE-13 Compounds of the general formula AE-13 can be analogous to Froeyen et al., Phosphorits Sulfur Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Prepare Issue, 341-344 (Scheme 6). Corresponding connections can also be represented analogously to WO 97/36859:
  • the invention further relates to the use of the structural element of the formula Q
  • the invention further relates to medicaments containing the structural element of the formula I GL .
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of formula I.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapertoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. Furthermore, the compounds according to the invention can be introduced by direct contact with the tissue concerned.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the invention further relates to the compounds of the formula I for use as medicaments and the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases.
  • the compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is misregulated, that is to say increased or decreased.
  • U nder be understood integrin agonists and antagonists.
  • U nder an excessive or reduced interaction is both an excessive or decreased expression of the natural ligand or and / or the integrin receptor and thus an excessive or reduced amount of natural ligand or and / or integrin receptor or an increased or decreased affinity of the natural ligand to the integrin receptor Understood.
  • the amount of incorrect regulation that leads to a pathophysiological situation depends on the individual organism and on the location and type of disease.
  • Preferred integrin receptors for which the compounds of the formula I according to the invention can be used, are the ⁇ sßx, ⁇ 4 ⁇ v, ⁇ v ßs- and ⁇ v ß 3 integrin receptors.
  • the compounds of the formula I particularly preferably bind to the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and for the treatment of diseases in which the interaction between ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and its natural Ligands that are elevated or decreased can be used.
  • the compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases or for the preparation of medicaments for the treatment of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neoinimal formation, smooth muscle line migration and proliferation),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
  • Osteoporosis bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Hypertension psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
  • the compounds of formula I in combination ⁇ nation can be administered at least one other compound having, in order to achieve an enhanced therapeutic effect in a number of indications.
  • These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below depending on the indication.
  • Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylic, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or inhibitor aggregation such as ADP or clopidogrel,
  • Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation, such as inhibitors of Ila, Xa, Xla, iXa or Vlla,
  • Inhibitors of platelet activation or aggregation such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor Xa
  • Fibrinolysis-modulating compounds such as strep tokinase, tPA, plasminogen activation stimulants, TAFI inhibitors, XIa inhibitors or PAI-1 antagonists,
  • Thrombin inhibitors inhibitors of factor Xa
  • Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation such as heparin or low molecular weight heparins, inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb,
  • Endothelin receptor antagonists Endothelin receptor antagonists, nitric oxide synthase inhibitors, CD44 antagonists, selectin antagonists, MCP-1 antagonists,
  • Inhibitors of signal transduction in proliferating cells antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF and antioxidants
  • Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
  • Group 7 cytostatic or antineoplastic compounds
  • hormone exchange therapy such as Estrogen or progesterone antagonists
  • Bone formation stimulants such as growth factor agonists, interleukin-6 antagonists and
  • VLA-4 or VCAM-1 antagonists are VLA-4 or VCAM-1 antagonists.
  • Interleukin-1, -5 or -8 antagonists and
  • a combined administration of at least one of the compounds of the formula 1 with at least one further compound is selected in each case from one of the groups described above and, where appropriate, pharmaceutical auxiliaries.
  • the combined administration can be carried out by means of a mixture containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication, in each case selected from one of the above groups, but also spatially and / or temporally separated.
  • ⁇ he follows the administration of the components of tung Arzneistoffzuberei ⁇ , the compounds of formula 1 and the compounds selected from the aforementioned groups spatially and / or temporally separated.
  • the compounds of the formula I can be administered alone or in combination with at least one compound selected from group 4 locally to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
  • the invention accordingly relates to the use of the pharmaceutical preparations mentioned above for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
  • the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of
  • N- [(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -2- (2-naphthylmethyl) - ß-alanine-2-Cl-trityl resin thus obtained was twice with 20 min each with piperidine in DMF (50%) treated and then washed with DMF, CH 2 C1 2 , MeOH and CH 2 C1 2 . After drying in vacuo, 2.42 g of the deprotected resin were obtained (substitution l. Olmmol amino acid / g resin).
  • test system For the identification and evaluation of integrin- ⁇ v ⁇ 3 ligands, a test system was used which is based on a competition between the natural integrin ⁇ v ⁇ 3 ligand vitronectin and the test substance for binding to integrin- ⁇ v ⁇ 3 bound to solid phases .
  • Integrin- ⁇ v ß 3 Human placenta is solubilized with Nonidet and integrin- ⁇ v ß 3 affinity-purified on a GRGDSPK matrix (elution with EDTA). Contamination by integrin ⁇ ßrb ß 3 and human serum albumin as well as the detergent and EDTA are removed by anion exchange chromatography .
  • Assay buffer 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MgCl 2 ; 10 ⁇ M MnCl 2
  • Peroxidase substrate Mix 0.1 ml of TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 m Na acetate pH 4.9), then add 14.7 ⁇ l 3% H 2 0 2 .
  • the assay is based on a competition between the natural integrin- ⁇ n b ß 3 ligand fibrinogen and the test substance for binding to integrin- ⁇ nbß3-
  • biotinylated anti integrin- ⁇ lb ß 3 antibody (Dianova CBL 130 B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2 to 4 h / RT 3x wash as above
  • Streptavidin-peroxidase complex (B.M. 1089153) 1: 10000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 30 min / rt
  • Peroxidase substrate Mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 ⁇ l 3% H 2 0 2
  • IC 50 values concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced.
  • the selectivity of the substances can be determined by comparing the IC 50 values in the integrin ⁇ u b ß 3 and integrin ⁇ v b 3 assays.
  • the CAM (chorioallantoin membrane) assay serves as a generally recognized model for assessing the in vivo activity of integrin ⁇ v ⁇ 3 antagonists. It is based on the inhibition of angiogenesis and neovascularization of tumor tissue (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). The implementation is analogous to the state of the art. The growth of the chicken embryo blood vessels and the transplanted tumor tissue is easy to follow and evaluate.
  • Example 4 Rabbit Eye Assay
  • the inhibition of angiogenesis and neovascularization in the presence of integrin ⁇ v ⁇ 3 antagonists can be monitored and evaluated analogously to Example 3.
  • the model is generally recognized and is based on the growth of rabbit blood vessels from the edge into the cornea of the eye (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72).
  • the implementation is analogous to the state of the art.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel, substituted pyrimidinone derivatives, which bind to integrin receptors, to their production and to the use thereof.

Description

Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinre- zeptorenSubstituted pyrimidinone derivatives as ligands for integrin receptors
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrin- rezeptoren binden, deren Herstellung und Verwendung.The invention relates to new compounds that bind to integrin receptors, their production and use.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B. Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins. They are involved in physiological processes such as Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the CNS, the kidney, the gastrointestinal tract or inflammation.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer ß— ransmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.Integrins are heterodimers each consisting of an α and a β-membrane subunit, which are non-covalently linked. To date, 16 different α and 8 different β subunits and 22 different combinations have been identified.
Integrin αvß3f auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden — Plasmaproteine, extrazelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, La inin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Inte- grin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine — Mambin - und Blutegelproteine — Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht-RGD-Li- ganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437_445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096). Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αnbß3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.Integrin α v ß 3f, also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, vitronectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, lainein, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial proteins , natural inte- grin antagonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and B lutegelproteine - decorsin, ornatin - as well as some non-RGD-Li ligands, such as Cyr-61 and PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437_445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096). Several integrin receptors show cross-reactivity with ligands that contain the RGD motif. Integrin αn b ß 3 , also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
Integrin αvß3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.Integrin α v ß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, Osteosarcomas or neuroblastomas.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.An increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
Eine Beteiligung von Integrin αvß3 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen:The involvement of integrin α v ß 3 has been demonstrated in the following clinical pictures:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),acute kidney failure (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,arterial thrombosis,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),Stroke (phase II studies with ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tu orinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),Cancer, such as tumor metastasis or tumor growth (tu or induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454),High blood pressure (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus ,Hyperparathyroism,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810Paget's disease (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810
- 1820),- 1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),malignant hypercalcemia (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393),metastatic osteolytic lesions (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393),
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. An- giogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663 - 672)Pathogen protein (e.g. HIV-1 tat) induced processes (e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma) (Blood 1999, 94, 663 - 672)
Entzündung (J. Allergy Clin. I munol. 1998, 102, 376 - 381),Inflammation (J. Allergy Clin. I munol. 1998, 102, 376 - 381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie beiHeart failure, CHF, and at
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156 - 166; J. Virology 1995, 69, 2664anti-viral, anti-parasitic, anti-fungal or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664
- 2666; Cell 1993, 73, 309 - 319).- 2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin αvß3 Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.Because of its key role, pharmaceutical preparations which contain low-molecular integrin α v β 3 ligands are of great therapeutic and diagnostic use, inter alia, in the indications mentioned.
Vorteilhafte αvß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin αvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.Advantageous α v β 3 integrin receptor ligands bind to the integrin α v β 3 receptor with an increased affinity.
Besonders vorteilhafte αvß3-lntegrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin αvß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αnbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.Particularly advantageous α v ß 3 -lntegrinrezeptorliganden have, compared to the integrin α v SS3 additionally an increased selectivity on and with respect to the integrin αnbß 3 at least a factor 10 less effective, preferably at least by a factor of one hundredth
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).For a large number of compounds, such as anti-α v β 3 monoclonal antibodies, peptides which contain the RGD binding sequence, natural RGD-containing proteins (eg disintegrins) and low molecular weight compounds an integrin α v ß 3 antagonistic effect has been demonstrated and a positive in vivo effect has been demonstrated (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
In der Schrift WO 99/30713 sind 1,3-substituierte Tetrahydropyri- midin-2(lH)-on-Derivate bzw. Piperidin-2-on-Derivate, in der Schrift WO 99/31099 1,3-substituierte Imidazolin-2-on-Derivate, in der Schrift WO 98/35949 2, 6-substituierte 2H-l,4-Benzoxa- zin-3(4H)-on-Derivate, in den Schriften WO 9800395 und WO 9723451 O-substituierte Tyrosin-Derivate, in EP 710657 und EP 741133 3,5-substituierte 1, 3-Oxazolidin-2-one und in der Schrift WO 97/37655 Isoindole als Antagonisten des αvß3-Integrinrezeptors beschrieben.In WO 99/30713 there are 1,3-substituted tetrahydropyrimidine-2 (1H) -one derivatives or piperidin-2-one derivatives, in WO 99/31099 there are 1,3-substituted imidazolin-2 -one derivatives, in the publication WO 98/35949 2,6-substituted 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) -one derivatives, in the documents WO 9800395 and WO 9723451 O-substituted tyrosine derivatives , in EP 710657 and EP 741133 3,5-substituted 1, 3-oxazolidin-2-ones and in the document WO 97/37655 isoindoles as antagonists of the α v β 3 integrin receptor.
WO 00/61551 beschreibt substituierte Pyrimidinon-Derivate als In- tegrinliganden die bereits gute Aktivitäten und Selektivitäten aufweisen. Dennoch besteht weiterhin das Bedürfnis, die Aktivitäten und Selektivitäten sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften der Intergrinliganden weiter zu verbessern.WO 00/61551 describes substituted pyrimidinone derivatives as integrin ligands which already have good activities and selectivities. However, there is still a need to further improve the activities and selectivities as well as the pharmacokinetic properties of the intergrin ligands.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezep- torliganden mit vorteilhaften Eigenschaften, wie verbesserten Aktivitäten, Selektivitäten und pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.The object of the invention was therefore to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties, such as improved activities, selectivities and pharmacokinetic properties.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,Accordingly, compounds of the formula I were found
B-G-L IB-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:where B, G and L have the following meanings:
L ein Strukturelement der Formel IL L is a structural element of the formula I L
wobeiin which
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbarenEest und -ü- -(CRL 1RL 2)a-(V )b-(CRL 3R4)c-(w L)d-(CRL5RL6)e_(XL)f_ bedeuten, wobeiT is a group of COOH or an ester hydrolyzable to COOH and -ü- - ( CR L 1 R L 2 ) a- (V) b - (CR L 3 R 4 ) c- ( w L ) d - (CR L 5R L 6 ) e _ (XL) f _ mean in which
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,a, c, e, independently of one another 0, 1, 2 or 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1,b, d, f independently of one another 0 or 1,
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hy- droxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl—, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or C 1 -C 6 Alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) w - (Y L ) y -R L 9 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, Hetaryl or hetarylalkyl radical or in each case independently of one another two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or Heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,w 0, 1, 2, 3 or 4,
v 0 oder 1v 0 or 1
YL -CO-, -CO-NJRY 1)-, -N(Rγ l)-CO-, Y L -CO-, -CO-NJR Y 1 ) -, -N (R γ l ) -CO-,
- JRY -CO-O-, _O-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Ry x)-, -NfRy1)- oder - N(Rγ1)-S02-,- JR Y -CO-O-, _O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R Y 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -0-C0-N (R y x ) -, -NfRy 1 ) - or - N (Rγ 1 ) -S0 2 -,
Rγl, Ryl* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest, RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C -Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Hete- rocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,R γ l, R y l * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, -C-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -Cι 2 - Alkynyl, CO-C 6 alkyl, CO-0-C 6 alkyl or S0 2 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl -, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 -alkynyl— or Cι -C 6 alkylene-C 3 -C cycloalkyl, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or the radicals R L 7 and R L 8 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Ci—C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten ζ—Cι2—Bicycloalkyl—, Ci-Cβ-Alky- len-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C7—C2o— ricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1*- einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R L 9 is hydrogen, a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with Ci- C — alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C 2 —C 6 -alkenyl, an optionally substituted ζ —Cι 2 —bicycloalkyl—, Ci-Cβ-alkylene-C 6 -Cι 2 —bicycloalkyl— , C 7 -C 2 o ricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S can and the cycle can be fused, optionally substituted at this cycle a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic ring, or the radical R L 9 together with Ry 1 or Ry 1 * - a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1_c4_Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-Ce—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Ci-Cß-Alky- len-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C-C20—Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R 9 * L is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with C 1 _c 4 _alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl- or C 2 -Ce alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, Ci-C ß alkylene-C 6 -C 2 -C bicycloalkyl, CC 20 tricycloalkyl or -C 6 alkylene -C 7 -C 2 o-tricycloalkyl, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together can form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated , unsaturated or aromatic cycle can be fused,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S,
L, X , unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-,L, X, independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-,
-S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-0-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHRL 12-, -CHRL^-CRL 12 ( ORL 13 ) - , -CH ( NRL 1 -S02-RL 15 ) - , -CH ( NRL 14-C0-RL 15 ) - , -CH ( NRL 1 -C0-0RL 16 ) - , CH(NRL 14-C0-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(C0-0RL 16 )- oder CH(C0-NRL 14RL 15)-,-S-, -SO-, -S0 2 -, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -CS-, -CS-NR L 10 -, -NR L 10 -CS- , -CS-O-, -O-CS-, -CO-0-, -O-CO-, -0-, ethynylene, -CHRL ^ -O-CHR L 12 -, -CHR L ^ -CR L 12 (OR L 13 ) -, -CH (NR L 1 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-R L 15 ) -, -CH (NO L 1 -C0-0R L 16 ) -, CH (NR L 14 -C0-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (C0-0R L 16 ) - or CH (C0-NR L 14 R L 15 ) -,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl— , Ci-Cβ-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Ci-Cβ-Alkyl-, CO-O-Ci-Cβ-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , CO-O-Alkylen-Aryl— , CO-Alkylen- Aryl— , Arylalkyl-, CO— Aryl-, S02-Aryl— , Hetaryl-, CO— Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL2 / RL3 » R 4 > RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,R L 10 is hydrogen, koxyalkyl- a branched or unbranched, optionally substituted Cι-C6 alkyl, Ci-Cβ-Al, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -Cι 2 alkynyl, CO-C -Cβ-alkyl, CO-O-Ci-Cβ-alkyl or S0 2 -Cι-C 6 alkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene aryl, aryl alkyl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical, or RL 10 and a radical selected from the group RL 1 , RL 2 / R L 3 » R 4 > R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycy- lus, which can contain up to five identical or different heteroatoms 0, N or S,
RL11- RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl—, Cι-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RL 11 - RL 12 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, -C-C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl or alkylene-cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkyl- rest,R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cι-C 6 alkyl, C 2 -C 6 kenyl- -Al-, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl—, Ci-Cβ-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cι-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl—, Aryl-, CO—Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO—Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,RL 14 , RL 14 'independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl—, Ci-Cβ-alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -Cι 2 alkynyl, CO-Cι -C 6 alkyl, CO-0 -CC 6 alkyl, -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, or S0 2 -C 6 -alkyl radical or one optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl - or S0 2 alkylene aryl radical,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cι-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, C6-Cι2—Bicycloalkyl-, Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C-C2o-Tricycloal- kyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cy- clus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, undR L 15 is a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cβ-alkyl, alkoxyalkyl, -C-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, C 6 -Cι 2 —bicycloalkyl-, -Cι-C 6 -Alkylene-C 6 -Cι 2 —bicycloalkyl—, CC 2 o-tricycloalkyl- or Cι-C 6 -alkylene-C 7 -C 20 —tricycloalkyl radical, a C 3 -C substituted with up to three identical or different radicals 7- cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, two radicals together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and this cycle optionally substituted or attached to this cy- clus another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused, or the radical R L 15 together with R L 14 or R L 14 * forms a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may be up to can contain two further heteroatoms selected from the group O, S or N, and
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Ci-Cß- Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R 16 L is a branched or unbranched, optionally substituted Cι-C ß 6 alkyl, alkoxyalkyl or Ci-C - alkylene-C 3 -C cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
bedeuten,mean,
G ein Strukturelement der Formel IG G is a structural element of the formula I G
wobei in which
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann undthe structural element G can be installed in both orientations and
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'Z G oxygen, sulfur or NRQ 3 '
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02f Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4-Alkylen-0RG 4, C1-C4-Alky- len-CO-ORG 4, Cι-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG 5, Cι-C4-Alkylen-C0-NRG 5RG 6, Cι-C4-Alky- len-NRc5RG 6 oder Cι-C -Alkylen-SRG 4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C -Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-AI- kylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RG 4, -0-RG 4, -SO-RQ4, -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -O-C0-RG 4, -0-CO-NRG5RG 6 , -S02-NRG 5RG 6, -CO-NR- G 5RG 6, -NRG 5RG 6, CO-RQ4, oder Rσ1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbo- polycyclus, Heterocyclus oder Heteropolycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,RG 1 'RG 2 independently of one another are hydrogen, CN, N0 2f halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical Cι-C 4 alkylene-0R G 4, C 1 -C 4 -Alky- len-CO-OR G 4, Cι-C 4 -alkylene-CO-RG 4, Cχ-C 4 -Alky - len-S0 2 -NR G 5 R G 5 , -C-C 4 -alkylene-C0-NR G 5 R G 6 , -CC-C 4 -alkylene-NR- 5 R G 6 or Cι-C -alkylene- SR G 4 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl- , -C-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C4-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radical, an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -SR G 4 , -0-R G 4 , -SO-RQ 4 , -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -O-C0-R G 4 , -0-CO-NRG 5 R G 6 , -S0 2 -NR G 5 R G 6 , -CO-NR- G 5 R G 6 , - NR G 5 R G 6 , CO-RQ 4 , or Rσ 1 and RQ 2 together form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle, which is selected from up to 4 heteroatoms of the group 0, N, S can contain
R-3 Wasserstoff, eine Hydroxy—Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci— Cs—Alkyl— oder Cι-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, -0-C3-C-Cycloal- kylrest, Aryl—, -O-Aryl, Arylalkyl— oder -O-Alkylen—Aryl- rest,R- 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, -0-C 3 -C-cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5—Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkeny1- oder Hetarylalkylrest,R G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C 1 -C 4 - Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteraryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkeny1 or hetarylalkyl radical,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ca- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C!-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -CO-NRG 4RG 4* oder -C0-RG 4 undRG 5 , RG 6 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ca alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ! -C 5 -alkylene -C-C 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, C 1 -C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-ORG 4 , -CO-NR G 4 R G 4 * or -C0-R G 4 and
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4,R G 4 * is independent of R G 4 R G 4,
bedeuten,mean,
ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom along the shortest possible Chen path along the structural element framework has a distance of 4 to 13 atomic bonds to structural element G,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.as well as the physiologically acceptable salts, prodrugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms.
Unter einem Halogenrest werden für alle Reste und Substituenten der vorliegenden Erfindung, wenn nicht anders erwähnt, beispielsweise F, Cl, Br oder I verstanden.A halogen radical is understood to mean, for example, F, Cl, Br or I for all radicals and substituents of the present invention, unless stated otherwise.
Unter gegebenenfalls substituierten Resten werden die entsprechenden unsubstituierten und substituierten Reste verstanden. Für alle substituierten Reste der vorliegenden Erfindung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:Optionally substituted radicals are understood to mean the corresponding unsubstituted and substituted radicals. For all substituted radicals of the present invention, if the substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another:
-N02/ -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-COOH, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4—Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2 5 oder CH2F, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -CO-0-Cι-C4-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4—Alkoxy—, Cι-C4-Thioalkyl-, -NH-CO-0-Cι-C4-Alkyl, -0-CH2-C00-Cι-C4-Alkyl, -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl)2, -NH-Cι-C-Alkyl-, oder -S02-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegebenfalls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O-Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl-, -S02-NH- Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NR4R5 oder -CO-NR4R5 wobei die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 14 haben können oder beide Reste R4 und R5 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann. Bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetaryl- und He- tarylalkylresten der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu der vorstehenden Liste von Substituenten, zwei Substituenten des Hetarylteils einen anellierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.-N0 2 / -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -0-CH 2 -COOH, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, such as methyl, CF 3 , C 2 5 or CH 2 F, a branched or unbranched, optionally substituted -CO-0 -CC 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 thioalkyl -, -NH-CO-0 -C-C 4 -alkyl, -0-CH 2 -C00-Cι-C 4 -alkyl, -NH-CO-Cι-C 4 -alkyl, -CO-NH-Cι- C 4 -alkyl, -NH-S0 2 -Cι-C 4 -alkyl, -S0 2 -NH-Cι-C 4 -alkyl, -N (Cι-C 4 -alkyl) 2 , -NH-Cι-C- Alkyl, or -S0 2 -Cι-C 4 alkyl, such as -S0 2 -CF 3 , an optionally substituted -NH-CO-aryl-, -CO-NH-aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-alkylene-aryl-, -NH-S0 2 -aryl-, -S0 2 -NH- aryl-, -CO-NH-benzyl-, -NH-S0 2 -benzyl- or -S0 2 -NH-benzyl radical, an optionally substituted radical -S0 2 -NR 4 R 5 or -CO-NR 4 R 5 where the radicals R 4 and R 5 independently of one another can have the meaning as below R L 14 or both e radicals R 4 and R 5 together form a 3 to 6-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three further different or identical heteroatoms O, N, S, and optionally two on this heterocycle Substituted radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and the cycle is optionally substituted or a further, optionally substituted cycle is fused onto this cycle can. For all terminally bonded, substituted hetaryl and heterarylalkyl radicals of the present invention, in addition to the above list of substituents, two substituents of the hetaryl part can form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH oder ein zu COOH hydrolisierbarer Rest verstanden. Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.In structural element L, T is understood to mean a group of COOH or a radical that can be hydrolyzed to COOH. A residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die GruppeThe group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
OO
II ,II,
-C-R1 -CR 1
erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat:mentioned, in which R 1 has the following meaning:
a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispielsweise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C 1 -C 4 Can be alkylammonium or ammonium ion, such as, for example, ONa, OK or OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Cι-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dirnethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy,b) a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 8 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethyloxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy,
1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten d-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorestc) a branched or unbranched, optionally substituted with halogen dC 4 -alkylthio radical such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio radical
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl R1 ferner ein Rest -(0)ml-N(R2) (R3) , in dem ml für 0 oder 1 steht und R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:d) an optionally substituted -O-alkylene-aryl radical, such as -O-benzyl R 1 furthermore a radical - (0) ml -N (R 2 ) (R 3 ), in which ml represents 0 or 1 and R 2 and R 3 , which may be the same or different, have the following meaning:
Wasserstoff,Hydrogen,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertena branched or unbranched, optionally substituted
Cι-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dirnethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1,1-Dirnethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dirnethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,Cι-C 6 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dirnethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl , 1,1-dirnethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dirnethylbutyl, 2.2 -Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted radicals, preferably methyl, ethyl , Propyl, butyl or i-butyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methy1-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methy1-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2- butenyl, 1, l-Dimethyl-3-butenyl, l,2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C 2 -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl1- 2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-1-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4- pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-entenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, l-dimethyl-2-butenyl, 1, l-dimethyl-3-butenyl, l, 2- Dimethyl-2-butenyl, l, 2-dimethyl-3-butenyl, l, 3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2, 2-dimethyl-3-butenyl, 2, 3-dimethyl-2-butenyl, 2, 3-dimethyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-prop enyl, in particular 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl or 3-methyl-2-pentenyl or the corresponding substituted radicals,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C 2 -C 6 - lkinylrest A, such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3 -butinyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4- pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, l-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-butynyl, l, 2-dimethyl-3-butynyl, 2, 2-dimethyl-3-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and l-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably 2-propynyl, 2nd Butynyl, 1-methyl-2-propynyl or 1-methyl-2-butynyl or the corresponding substituted radicals,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,C 3 -C 8 cycloalkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
oder einen P enylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxypheny1, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl,or P enyl radical, optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, Cι-C 4 -alkoxy, C 4 - Halogenalkoxy or -CC 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxypheny1, 2-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2,6-difluorophenyl,
oder R2 und R3 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Cχ-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann, wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2 )2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO- (CH2 ) 2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.or R 2 and R 3 together form a closed, optionally substituted, for example by Cχ-C 4 alkyl substituted C 4 -C 7 alkylene chain which may contain a hetero atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen such as - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 - , -CH 2 -S- (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 3 -, -NH- (CH 2 ) 3 -, -CH 2 -NH- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -, -CH = CH- (CH 2 ) 3 -, -CO- (CH 2 ) 2 -CO- or -CO- (CH 2 ) 3 -CO- .
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-Ci-Cg-Alkyl oder -CO-0- Benzyl.Preferred radicals T are -COOH, -CO-O-Ci-Cg-alkyl or -CO-0-benzyl.
Die Koeffizienten a, c und e von Strukturelement -U- bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3, vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1.The coefficients a, c and e of structural element -U- independently denote 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, particularly preferably 0 or 1.
Bei weiteren, bevorzugten Strukturelementen -U- ist die Summe der Koeffizienten a, c und e kleiner als 5.In the case of further preferred structural elements -U-, the sum of the coefficients a, c and e is less than 5.
Bei besonders bevorzugten Strukturelementen -U- bedeuten die Koeffizienten a, c und e unabhängig voneinander 0 oder 1. Bei weiteren, besonders bevorzugten Strukturelementen -U- bedeuten die Koeffizienten b, d und f gleich 0.In particularly preferred structural elements -U-, the coefficients a, c and e are independently 0 or 1. In the case of further, particularly preferred structural elements -U-, the coefficients b, d and f are equal to 0.
Bevorzugter Halogenrest für RL1, RL2, RL 3, RL4, RL 5, RL6, RL 7 oder R8 ist F.Preferred halogen radical for RL 1 , RL 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 , RL 6 , R L 7 or R 8 is F.
Verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkylreste für RL X, RL 2, RL 3, RL 4, R L 5, R L 6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Di- methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trime- thylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cι-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl,Branched or unbranched Ci-Cβ-alkyl radicals for R L X , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are independently, for example, methyl, ethyl , Propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2.2 -Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl , 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl, preferably branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl radicals such as methyl, ethyl , Propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl, particularly preferably methyl,
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden für RL X, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Me- thyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Me- thyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dime- thyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methy1-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 , l-Dimethyl-2-butenyl, 1 , 1-Dimethyl-Under a branched or unbranched C 2 -C 6 alkenyl radical for R L X , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , RL 6 , RL 7 or R L 8 in structural element L, independently of one another, for example vinyl, 2-propenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2nd -Methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2 -propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2 -pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyl1-4-pentenyl , 3-methyl-4-entenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, l-dimethyl-2-butenyl, 1, 1-dimethyl
3-butenyl, l,2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl- 3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, l,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl oder l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl verstanden.3-butenyl, l, 2-dimethyl-2-butenyl, l, 2-dimethyl-3-butenyl, l, 3-dimethyl-2-butenyl, l, 3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl 3-butenyl, 2, 3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2- Ethyl-3-butenyl, 1, l, 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-methyl-2-propenyl or l-ethyl-2-methyl-2-propenyl understood.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden für RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Penti- nyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-buti- nyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-pro- •pinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Me- thyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, 1-Me- thyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dime- thyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl, besonders bevorzugt Ethinyl verstanden. U under a branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl radical for RL 1 , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , RL 6 , RL 7 or R L 8 in structural element L independently of one another, for example, ethynyl, 2-propynyl , 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l -Methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-Me- thyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3- Methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, l-dimethyl-2-butynyl, l, l-dimethyl-3-butynyl, l, 2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dime thyl-3-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and l-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably ethynyl, 2-propynyl, 2nd -Butinyl, l-methyl-2-propynyl or l-methyl-2-butynyl, particularly preferably understood ethynyl.
Unter einem C3-C7-Cycloalkylrest werden für L 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5, RL 6, R L 7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.A C 3 -C 7 cycloalkyl radical for L 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L independently of one another, for example, cyclopropyl, cyclobutyl , Understood cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste setzen sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Ci-Cβ-Alkylenresten und den vorstehend erwähnten C3-C-Cycloalkyl- resten zusammen.Branched or unbranched C 1 -C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals are composed, for example, of branched or unbranched Ci-Cβ alkylene radicals and the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylreste für R 1, RL 2, RL 3, R L 4, RL 5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.Preferred, optionally substituted aryl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , RL 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2 -Naphthyl.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylalkylreste für R 1, RL 2, R L 3, RL 4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzy1) .Preferred, optionally substituted arylalkyl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , RL 5 , RL 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted benzyl or ethylene phenyl (homobenzy1).
Unter Hetarylresten für RL X, RL2, RL3, RL4, RL5, RL 6, RL 7 oder RL 8 in Strukturelement L werden unabhängig voneinander beispielsweise Reste wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Tria- zinyl verstanden.Hetaryl radicals for R L X , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, for example, radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, independently of one another , 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-0xazolyl, 2 -Pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5 -Imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl or triazinyl.
Unter substituierten Hetarylresten für R 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5, RL 6, RL 7 oder RL 8 in Strukturelement L werden, wie vorstehend allgemein für endständige, substituierte Hetarylreste beschrieben, auch an- ellierte Derivate der vorstehend erwähnten Hetarylreste verstanden, wie beispielsweise Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofu- ran, Indolin, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin, 2,3-Dihydro-l-benzofuran, Furo[2,3]pyridin, Furo[3,2]pyridin oder Isochinolin., U nder substituted hetaryl radicals for R 1, R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L 8 in structural element L are as described above generally for terminal, substituted hetaryl, also fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals are understood, such as, for example, indazole, indole, benzothiophene, benzofu ran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline, 2,3-dihydro-l-benzofuran, furo [2,3] pyridine, furo [3,2] pyridine or isoquinoline.
Unter Hetarlyalkylresten werden für RL :, RL 2, RL3, RL 4, RL 5, RL 6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L Reste verstanden, die sich beispielsweise aus Ci-Cβ-Alkylenresten und aus den vorstehend beschriebenen Hetarylresten zusammensetzen, wie beispielsweise die Reste -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thie- nyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder -CH2-CH2-5-Thiazo- lyl.Under Hetarlyalkylresten be R L: R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L, means radicals in structural element L 8, which, for example, Ci-Cβ-alkylene and in the hetaryl radicals described above, such as the radicals -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3- Thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4- Thiazolyl, or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 oder RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, darstellen.Furthermore, two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 or R L 7 and R L 8 can each independently form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated radical or unsaturated carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S.
Der Rest -(CH2)w-(ΪL)y-RL9, den die Reste RL1, RL 2, RL 3, RL4, RL 5 und RL 6 unabhängig voneinander bedeuten können, setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement YL ausgewählt aus der GruppeThe rest - (CH 2 ) w - (ΪL) y-RL 9 , which the residues RL 1 , R L 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 and R L 6 can independently mean, consists of one C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y L selected from the group
-CO-, -CO-N Ry1)-, -N(Rγ1)-CO-N(Rγ 1* )-, _0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry1)-, -S02-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O- CO-NJRy 1)-, -NfRy1)- oder -N(Ry1)-S02- und dem Rest RL 9 zusammen, wobei-CO-, -CO-N Ry 1 ) -, -N (Rγ 1 ) -CO-N (R γ 1 *) -, _0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (Ry 1 ) -, -S0 2 -O-, -CO-O-, -O-CO-, -O- CO-NJR y 1 ) -, -NfRy 1 ) - or -N (Ry 1 ) -S0 2 - and the rest R L 9 together, where
Ry1' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl—, Ci-Cβ-Alko- xyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cx-Cβ-Alkyl-, CO- 0-Cι-C6-Alkyl— oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, undRy 1 '1 * Ry are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C δ alkyl, Ci-Cβ-alcohol xyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 alkynyl -Cι 2 , CO-Cx-Cβ-alkyl, CO- 0 -CC -C 6 alkyl or S0 2 -Cι-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl, particularly preferably hydrogen or methyl, and
RL9 RL 9
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Ci—C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι2-Bicycloalkyl-, Cι-C6- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Al- kylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedri- gen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4_py azolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-lso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(l,3,4-Thia- diazolyl), 2-( 1, 3,4 )-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-lsoxazolyl oder TriazinylHydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 6 -C alkylene C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 7 -C 2 o-Tricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3 to 8 membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals , which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle, such as, for example, optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-p yrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4_p y azolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4- Pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (l, 3,4-thiazediazyl), 2- (1,3,4) oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl or triazinyl
bedeutet .means.
Ferner können RL 9 und Ry1 oder Ry1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.Furthermore, R L 9 and Ry 1 or Ry 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
Vorzugsweise bilden die Reste RL 9 und Ry 1 oder Ry 1* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ben- zyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.The radicals R L 9 and R y 1 or R y 1 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N -pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl, for example, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cι-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
Bevorzugte Reste -(CH2)w-(YL)y-RL 9 für RL1, RL 3 oder RL 5 in Strukturelement L sind gegebenenfalls substituierte Seitenketten der natürlichen Aminosäuren, vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Seitenketten der Aminosäuren Ser, Thr, Tyr, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Lys oder Orn, gegebenenfalls substituierte Seitenketten unnatürlichen Aminosäuren, wie beispielsweise in Katalogen der Firmen Bachern 1999, Novabiochem 1999, Neosystem 1997/98 und Advanced ChemTech 1999 beschrieben.Preferred radicals - (CH 2 ) w - (Y L ) yR L 9 for RL 1 , R L 3 or R L 5 in structural element L are optionally substituted side chains of the natural amino acids, preferably optionally substituted side chains of the amino acids Ser, Thr, Tyr, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Lys or Orn, optionally substituted Side chains of unnatural amino acids, as described, for example, in catalogs from the companies Bachern 1999, Novabiochem 1999, Neosystem 1997/98 and Advanced ChemTech 1999.
Unter Seitenketten von natürlichen α-Aminosäuren werden die Seitenketten einschließlich dem ß-C-Atom verstanden. Unnatürliche Aminosäuren sind beispielsweise ß-Aminosäuren. In diesem Fall werden unter Seitenketten die Seitenketten einschließlich dem γ-C- Atom verstanden. Unter substituierten Seitenketten werden beispielsweise auch Seitenketten verstanden, die an einer funktioneilen Gruppe der Seitenkette wie beispiesweise -NH2, -SH, -OH oder -COOH eine Schutzgruppe tragen.Side chains of natural α-amino acids are understood to mean the side chains including the β-C atom. Unnatural amino acids are, for example, β-amino acids. In this case, side chains are understood to mean the side chains including the γ-C atom. Substituted side chains are also understood to mean, for example, side chains which have a protective group on a functional group of the side chain, such as -NH 2 , -SH, -OH or -COOH.
Der gegebenenfalls substituierte Rest -(CH2)W-RL 9*, den die Reste RL 7 und RL 8 unabhängig voneinander bedeuten können, setzt sich aus einem gegebenenfalls substituierten Co-C4-Alkylenrest und dem Rest RL 9* zusammen, wobei RL 9* folgende Bedeutung hat:The optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, which the radicals R L 7 and R L 8 can mean independently of one another, is composed of an optionally substituted Co-C 4 alkylene radical and the radical R L 9 * together, where R L 9 * has the following meaning:
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C3-C-Cycloalkyl—, Aryl—, vorzugsweise Phenyl- oder Naphthyl-, Heteroaryl- oder Arylalkylrest, ein gegebenenfalls mit CJ-C4-TAlkyl oder Aryl substituierter C2—Ce—Al- kinyl— oder C2-C6—Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C6—C12—Bicycloalkyl—, Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C7_c20-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder ein mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocy- clus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Iso- thiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl) , 2-(l,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl Bei besonders bevorzugten Resten für R 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL5, L6, RL 7 oder L 8 in Strukturelement L bedeutet jeweils unabhängig voneinander einer der Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 oder RL 7 und RL 8 Wasserstoff oder Methyl.Hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl—, aryl—, preferably phenyl or naphthyl, heteroaryl or arylalkyl radical substituted optionally substituted with C J -C 4 TAlkyl or aryl C kinyl- 2 -CE Al or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, Cι-C 6 alkylene-C 6 -Cι 2 —bicycloalkyl—, C 7 _c 20 -tricycloalkyl or Cι-C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered group substituted by up to three identical or different radicals, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle containing up to three different or identical heteroatoms O, N , S can contain n, and the cycle can be optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle, such as optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3 Furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl , 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl , 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (l, 3,4-thiadiazolyl), 2- (l, 3,4) -oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl or triazinyl In the case of particularly preferred radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5, L 6, R L 7 or L 8 in structural element L, one of the radicals R L 1 and R L 2 each independently means or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 or R L 7 and R L 8 are hydrogen or methyl.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, wird für WL vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die ResteAn optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, is preferably optionally substituted arylene for W L , such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formel I bis H∑WL verstanden, as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formula I to H∑WL,
IWL HW HIWLIWL HW HIWL
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kan- n, der Koeffizient r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z10 und Z11 unabhängig voneinander CH oder Stickstoff und Z8 und Z8* unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet.where the residues can be incorporated in both orientations, the coefficient r denotes 0, 1, 2 or 3 and Z 10 and Z 11 independently CH or nitrogen and Z 8 and Z 8 * independently oxygen, sulfur or NH .
Vorzugsweise bedeutet WL einen gegebenenfalls substituierten Phe- nylenrest, einen Rest V orzugsweise W L, is an optionally substituted Phe nylenrest a radical
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formel IWL bis IIIWL, and their substituted or fused derivatives, or radicals of the formula IWL to IIIWL,
WL IIWL IIIW WL IIWL IIIW
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kan- n, der Koeffizient r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z10 und z11 unab¬ hängig voneinander CH oder Stickstoff und Z8 und Z8* unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet.wherein take place the installation of the residues in both orientations kan n, the coefficient r is 0, 1, 2 or 3, and Z 10 and z 11 inde pendently ¬ CH or nitrogen, and Z 8 and Z 8 * are each independently oxygen, sulfur or NH means.
Bei bevorzugten Resten der Formel IIWL oder IIIWL für WL bedeutet Z8 Sauerstoff.In preferred radicals of the formula II W L or III W L for W L , Z 8 is oxygen.
Bevorzugte Reste für VL und XL sind unabhängig voneinander -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -O-, -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 1 -CO-ORL 16 ) -, CH (NRL 14-CO-NRL14 #RL 15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- und CH(CO-NR-Preferred radicals for V L and X L are independently of one another -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -O-, - CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 1 -CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NRL 14 # R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH (CO-NR-
L1 RL15)--L 1 RL 15 ) -
Besonders bevorzugte Reste für vL und XL sind unabhängig voneinander -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-C0-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-ORL 16)-, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(CO-ORL 16)- und CH(CO-NRL 14RL 15)-.Particularly preferred radicals for v L and X L are independently of one another -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 - CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH ( CO-NR L 14 R L 15 ) -.
Der Rest RL 10 in Strukturelement L bedeutet Wasserstoff,The radical R L 10 in structural element L means hydrogen,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL X beschrieben, vorzugsweise Methyl,a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, for example as described above for R L X , preferably methyl,
Ci-Cö-Alkoxyalkylrest, beispielsweise Methoxymethylen, Ethoxyme- thylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen,Ci-Co alkoxyalkyl radical, for example methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene,
C2-C6-Alkenylrest, beispielsweise wie vorstehend für R 1 beschrieben, vorzugsweise Allyl, nyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-penti- nyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-penti- nyl, l,l-Dimethyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dime- thyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-pro- pinyl, vorzugsweise Popargyl,C 2 -C 6 alkenyl radical, for example as described above for R 1 , preferably allyl, nyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2- pentynyl, l, l-dimethyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, l-ethyl- 2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and l-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably popargyl,
oder CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-O-Ci-Cβ-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest, der sich jeweils aus der entsprechenden Gruppe CO-, CO-O- oder S02- und beispielsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cß-Al- kylresten zusammensetzt,or CO-C 6 -C 6 -alkyl, CO-O-C 1 -C 6 -alkyl or S0 2 -C 6 -C 6 -alkyl radical, which is in each case from the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the Ci-C ß -alkyl radicals described above,
einen gegebenenfalls substituiertenan optionally substituted one
C3-c7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,C 3 -c 7 cycloalkyl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described, for example, in each case above for R L 1 ,
einen gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alky- len-Aryl—, CO—Aryl-, S02-Aryl—, CO—Hetaryl— oder S02-Alkylen-Aryl- rest, der sich jeweils aus der entsprechenden Gruppe CO-, CO-O- oder S02- und beispielsweise aus den entsprechenden für RL 1 beschriebenen Arylalkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl und Hetarylresten zusammensetzt.an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, each consisting of the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the corresponding arylalkyl, aryl, hetarylalkyl and hetaryl radicals described for R L 1 .
Ferner kann der RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL 2, RL 3, R L 4, RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycylus bilden, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann.Furthermore, the R L 10 and a radical selected from the group RL 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which is up to can contain five identical or different heteroatoms 0, N or S.
Besonders bevorzugte Reste für RL 10 sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.Particularly preferred radicals for R L 10 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, werden für RL U oder RL 12 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL X erwähnten Reste verstanden. U nder a branched or unbranched Ci-Cβ-alkyl, C2-C6-Al kenyl-, C 2 -C 6 alkynyl or Cι-C6-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R L U or R L 12 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L X.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxyrest werden für RL 11 oder RL 12 unabhängig voneinander beispielsweise die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, l-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpro- poxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden. Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-c7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, werden für RL 13 beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL X erwähnten Reste verstanden. U nder a branched or unbranched Cι-C 4 alkoxy are for R 11 or R L L 12 independently of one another example, the radicals methoxy, ethoxy, propoxy, l-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-Dimethylethoxy understood. Under a branched or unbranched C 6 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 1 -C 6 -alkylene-C 3 -c 7 -cycloalkyl radical or, if appropriate substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R L 13, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L X are understood.
Bevorzugte Reste für RL 14 und RL 14' sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl— oder C3-Cι2-Alkinylrest oder ein gege¬ benenfalls substituierter C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Arylalkylrest.Preferred radicals for R L L 14 and R 14 'are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted Cι-C 6 alkyl or C 3 alkynyl group or a 2 -Cι gege ¬ appropriate, substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, hetaryl or arylalkyl radical.
Besonders bevorzugte Reste für RL 14 und RL 14' sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.Particularly preferred radicals for R L 14 and R L 14 'are, independently of one another, hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
RL 15 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenR L 15 denotes a branched or unbranched, optionally substituted
Cι-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RL 1 beschrieben, vorzugsweise einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest, besonders bevorzugt n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylethyl,C 1 -C 6 -alkyl radical, as described above for R L 1 , preferably a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, particularly preferably n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylethyl,
Alkoxyalkylrest, wie vorstehend für RL 10 beschrieben,Alkoxyalkyl radical as described above for R L 10 ,
Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, wie vorstehend für L X beschrieben, vorzugsweise -CH2-C3-C -Cycloalkyl oder -CH2-CH2-C3-C7-Cycloalkyl,C 1 -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, as described above for L X , preferably -CH 2 -C 3 -C -cycloalkyl or -CH 2 -CH 2 -C 3 -C 7 -cycloalkyl,
C6-Ci2-Bicycloalkyl- oder C7-C20-Tricycloalkylrest, wie beispielsweise Bicyclo[4.4.0]decanyl, Bicyclo[2.2.2 ]octanyl, Bi- cyclo[3.2.1]octanyl, Indanyl, Adamantyl, Norbornyl, Noradamanthyl oder Campher-10-yl,C 6 -Ci 2 bicycloalkyl or C 7 -C 20 tricycloalkyl, such as, for example, bicyclo [4.4.0] decanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, indanyl, adamantyl, norbornyl , Noradamanthyl or camphor-10-yl,
Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20-Tricy- cloalkylrest, wie beispielsweise -CH2-Bicyclo[4.4.0]decanyl, -CH2- Bicyclo[2.2.2]octanyl, -CH2-Bicyclo[3.2.1]octanyl, -CH2-Indanyl, -CH2-Adamantyl, -CH2-Norbornyl, -CH-Noradamanthyl oder -CH2-Cam- pher-10-yl,-C-C 6 -alkylene-C 6 -Cι 2 -cycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 -tricycloalkyl radical, such as -CH 2 -Bicyclo [4.4.0] decanyl, -CH 2 - Bicyclo [2.2.2] octanyl, -CH 2 -Bicyclo [3.2.1] octanyl, -CH 2 -indanyl, -CH 2 -adamantyl, -CH 2 -norbornyl, -CH-noradamanthyl or -CH 2 -Cam- pher-10-yl,
einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl— oder Hetarylalkylrest, wie vorstehend für R 1 beschrieben, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclusrest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann.a C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical substituted by up to three identical or different radicals, as described above for R 1 , or a 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and this cycle can be optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle.
Ferner können RL 15 und RL 14 oder RL 14* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.Furthermore, R L 15 and R L 14 or R L 14 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
Vorzugsweise bilden die Reste RL 15 und RL 14 oder RL 14* zusammen einen cyclischen Aminrest als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl , N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert .-Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können. Der cyclische Aminrest NRL 15RL 14 bzw. NRL 15RL 14* kann je nach Strukturelement VL oder XL auch Bestandteil eines Amids, Sulfonamids, Urethans oder sonstigen möglichen zusammengesetzten Strukturelements sein.The radicals R L 15 and R L 14 or R L 14 * together form a cyclic amine radical as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as, for example, N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z ( Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cι-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced. Depending on the structural element V L or X L , the cyclic amine residue NR L 15 R L 14 or NR L 15 R L 14 * can also be part of an amide, sulfonamide, urethane or other possible composite structural element.
Bevorzugte Reste für RL 15 sind ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl- oder -CH2-C5-C7-Cyclo- alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C5-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, -CH2-Naphtyl-, Pyridyl, -CH2- Pyridyl-, Ethylenphenyl-, Thienyl-, -CH2-Thienyl-, Oxazolyl-, -CH2-Oxazolyl-, Isoxazolyl-, -CH2-Isoxazolyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl-, -CH2-Chinolinyl-, -CH2-Isochinolinyl-, Adamantyl-, -CH2-Adamantyl-, Norbornyl-, -CH2-Norbornyl-, Campher-10-yl- oder -CH2-Campher-10-ylrest .Preferred radicals for R L 15 are a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or -CH 2 -C 5 -C 7 cycloalkyl radical, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 1-naphthyl-, 2-naphthyl-, -CH 2 -naphthyl-, pyridyl, -CH 2 - pyridyl-, ethylenephenyl-, thienyl-, -CH 2 -thienyl-, oxazolyl-, -CH 2 -oxazolyl-, Isoxazolyl, CH 2 isoxazolyl, quinolinyl, iso quinolinyl, CH 2 quinolinyl, CH 2 isoquinolinyl, adamantyl, CH 2 adamantyl, norbornyl, CH 2 norbornyl -, Camphor-10-yl or -CH 2 camphor-10-yl residue.
Unter einem einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cy- cloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RL 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL 15 erwähnten Reste, vorzugsweise Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C -Alkyl- oder - CH2-C5-C-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C5-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, -CH2-Naphtyl-, Benzyl-, Pyridyl, -CH2-Pyridyl-, Ethylenphenyl-, Thienyl-, -CH2- Thienyl-, Oxazolyl-, -CH2-Oxazolyl-, Isoxazolyl-, -CH2-Isoxazo- lyl-, Adamantyl- oder -CH2-Adamantylrest verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, alkoxyalkyl or C 1 -C 6 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R L 16 are, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L 15 , preferably hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC alkyl or - CH 2 -C 5 -C cycloalkyl, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, -CH 2 -Naphtyl-, benzyl-, pyridyl, -CH 2 -pyridyl-, ethylenephenyl-, thienyl-, -CH 2 -thienyl-, oxazolyl-, -CH 2 -oxazolyl-, isoxazolyl-, -CH 2 -isoxazolyl- , Understood adamantyl or -CH 2 adamantyl.
Besonders bevorzugte Reste für RL 16 sind ein verzweigter oder un¬ verzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C -Alkylrest und ge¬ gebenenfalls substituiertes Benzyl.Particularly preferred radicals for R L 16 are a branched or un ¬ branched, unsubstituted or substituted Cι-C alkyl and GE ¬ optionally substituted benzyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des Strukturelements -U- bedeuten die Reste RL X, RL2, RL 3, RL 4, RL 5 oder RL 6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und die Indizes b,d und f gleich 0 oder 1 mit der Maßgabe daß die Reste VL oder XL unabhängig voneinander einen Rest -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 14-C0-0RL 16)-, -CH(NRL 1 -CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- oder -CH(CO-NRL 14R 15)- bedeuten.In a further preferred embodiment of the structural element -U- the radicals R L X , RL 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 independently of one another denote hydrogen or methyl and the indices b, d and f equal 0 or 1 with the proviso that the radicals V L or X L independently of one another are a radical -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-0R L 16 ) -, -CH (NR L 1 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or -CH (CO-NR L 14 R 15 ) - mean.
Ein besondes bevorzugten Strukturelement -U- ist die Methylengruppe -CH2-.A particularly preferred structural element -U- is the methylene group -CH 2 -.
Besonders bevorzugte Reste für RL 7 und RL 8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Rest -(CH2)W-RL 9*, oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest.Particularly preferred groups for R 7 and R L L 8 are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted Cι-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cι -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * , or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical.
In einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet der Rest RL 7 Wasserstoff und der Rest RL 8 einen, gegebenenfalls substitierten, Rest -(CH2)W-RL 9*, wobei w vorzusweise 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 und RL 9* einen, gegebenenfalls substituierten Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet.In a further preferred embodiment, the radical R L 7 is hydrogen and the radical R L 8 is an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, where w is preferably 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2 and R L 9 * denotes an optionally substituted aryl radical, preferably optionally substituted phenyl or naphthyl.
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement L gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements L are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element L, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements L zusammen.Particularly preferred structural elements L are composed of the preferred residues of structural element L.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar, wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann.G represents a structural element of the formula I G , wherein the structural element G can be installed in both orientations.
ZG bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3, vorzugsweise Sauerstoff.Z G means oxygen, sulfur or NRQ 3 , preferably oxygen.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt,In a preferred embodiment of structural element G, the substitution pattern is defined as in formula I GB ,
wobei auch hier der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann. here, too, the structural element G can be installed in both orientations.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt und der Einbau des Strukturelements G erfolgt so, daß das Strukturelement E mit dem Position 4-Kohlenstoff und daß Strukturelement L mit dem Position 1-Stickstoff verbunden ist.In a particularly preferred embodiment of the structural element G, the substitution pattern is defined as in formula I GB and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is connected to the 4-carbon position and that the structural element L is connected to the 1-nitrogen position.
RG 1 und RG 2 in Strukturelement G bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenR G 1 and R G 2 in structural element G independently of one another are hydrogen, CN, N0 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Cι-C6-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Me- thyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dime- thyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, l,l-Dimethyl-2-butenyl, 1, l-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dime- thyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dime- thyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, l,l,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methy1-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methy1-2-propenyl,C 1 -C 6 -alkyl, such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2 -Dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl, C 2 -C 6 alkenyl, such as optionally substituted vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3- Methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5- Hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-entenyl, 4-methyl-4-pentenyl, l, l-dimethyl-2-butenyl, 1, l-dimethyl-3- butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl 3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, l, l, 2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methy1-2-propenyl or 1-ethyl-2-methy1-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propi- nyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methy1-2-pentiny1, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dime- thyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl,C 2 -C 6 alkynyl, such as optionally substituted ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl- 4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-1-2-pentynyl, 1, l-dimethyl-2-butynyl, l, l-dimethyl-3-butynyl, l, 2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl or l-ethyl-l-methyl-2-propynyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4-Alkylen-0-RG 4, Cι-C4-Alkylen-CO-ORG 4, C1-C4-Alkylen- CO-RG 4, Cι-C4-Alkylen-S02-NRG 5RG 6, Cι-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG 6, C1-C4-Alkylen-NRG 5RG 6 oder Cι-C4-Alkylen-SRG 4, die sich aus verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4- Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RG 4, RG 5 und RG 6 zusammensetzen,a branched or unbranched, optionally substituted radical Cι-C 4 -alkylene-0-R G 4, Cι-C 4 -alkylene-CO-OR G 4, C 1 -C 4 -alkylene- CO-R G 4, Cι- C 4 -alkylene-S0 2 -NR G 5 R G 6 , -C-C 4 -alkylene-CO-NR- G 5 R G 6 , C 1 -C 4 -alkylene-NR G 5 R G 6 or Cι-C 4 -alkylene-SR G 4 extending from branched or unbranched, optionally C 1 substituted C 4 - A lkylen radicals such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene, the enstprechenden groups -O-, -CO-, -S-, -N and the terminal radicals R G 4 , R G 5 and R G 6 described below,
einen gegebenenfalls substituiertenan optionally substituted one
C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls sub¬ stituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Mor- pholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl,C 3 -C 7 cycloalkyl, such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl such as optionally sub ¬ stituiertes aziridinyl, Diaziridinyl, oxiranyl, Oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, mor- pholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-oxathiolanyl or oxazolidinyl,
C3-C -Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrroli- nyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, ß-Pyranyl, γ-Py- ranyl, Dihydropyranyle, 2,5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro- oxazolyl,C 3 -C 4 heterocycloalkenyl, such as optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, α-pyranyl, β-pyranyl, γ-pyranyl, dihydropyranyl, 2,5-dihydro -pyrrolinyl or 4,5-dihydro-oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Cχ-C4-Alkylenresten wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C- Cycloalkylresten zusammensetzt,a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkylene-C 3 -C cycloalkyl radical, which is, for example, branched or unbranched Czwe-C 4 alkylene radicals such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-c -Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten,a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C -heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl radical, which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene radicals , such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the aforementioned C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 3 -c heterocycloalkenyl radicals, the radicals which are preferred in the cyclic part contain one or two heteroatoms selected from the group N, O or S and up to two double bonds,
einen gegebenenfalls substituiertenan optionally substituted one
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,Aryl radical, preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) ,Arylalkyl radical, preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrro- lyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-Iso- xazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzo- thiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazo- lyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,Hetaryl radical, preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl , 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-iso- xazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl or triazinyl or their fused derivatives such as indazolyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, indolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl or isoquinolinyl,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazo- lyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl oderHetarylalkyl radical, preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 -Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4 -Pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl or
einen Rest -S-RG 4, -0-RG 4, -SO-Rg4, -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -O-CO-RG 4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG5RG 6, -CO- RG SRQ6, - RC 5^, CO-RG 4.a residue -SR G 4 , -0-R G 4 , -SO-Rg 4 , -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -O-CO-R G 4 , -0-CO-NR G 5 R G 6 , -S0 2 -NR G 5R G 6 , -CO- R G S RQ 6 , - R C 5 ^, CO-R G 4 .
Ferner können die Reste RG 1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropolycyclus bilden, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S enthalten kann.Furthermore, the radicals R G 1 and RQ 2 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N, S. .
Bevorzugte Reste für RG 1 im Strukturelement G sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkylrest, vorzugsweise CF3, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- rest, Cι-C4-Alkylen-ORc4, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl oder einen Rest -O-Rc4.Preferred radicals for R G 1 in the structural element G are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, preferably CF 3 , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl radical, C 1 -C 4 -alkylene-ORc 4 , optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl or a radical -O-Rc 4 .
Bevorzugte Reste für RQ2 im Strukturelement G sind Wasserstoff, CN, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkylrest, vorzugsweise CF3, ein gegebenenfalls substituierter C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, ein Rest -SO-RQ4, -S02-RQ4, -CO-ORG 4, -S02-NRG 5Rc6, -C0-NRc5RG 6, - RQSRC 6, CO-RG 4, Cι-C4-Alkylen-C0-0RG 4, Cι-C4-Alkylen-S02-NRG 5RG 6, Cι-C -Alkylen-CO-NRG 5RG 6 oder Cι-C4-Alky- len-NRG 5RG 6 oder ein gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C -Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C-Heterocycloalkenylrest, wobei bei den letzten vier Resten die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten.Preferred radicals for RQ 2 in the structural element G are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl radical, preferably CF 3 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, Hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -SO-RQ 4 , -S0 2 -RQ 4 , -CO-OR G 4 , -S0 2 -NR G 5 Rc 6 , -C0-NRc 5 R G 6 , - RQ S R C 6 , CO-R G 4 , -C-C 4 -alkylene-C0-0R G 4 , Cι-C 4 -alkylene-S0 2 -NR G 5 R G 6 , Cι-C -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alkylene-NR G 5 R G 6 or an optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl-, C 3 -C heterocycloalkyl-, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, Cι-C 4 -alkylene-C 3 -C heterocycloalkyl or Cι-C 4 -Alky- len-C 3 -C-heterocycloalkenyl radical, the radicals are preferred in the last four radicals, which contain one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S in the cyclic part and up to two double bonds.
Besonders bevorzugt für RQ2 im Strukturelement G ist ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl- rest, ein gegebenenfalls substituierter C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, ein Rest -CO-ORG 4, -CO-NRG 5RG 6, -NRG 5RG 6, Cι-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG 6 oder C1-C4-Alky- len-NRG 5 G 6 oder ein gegebenenfalls substituierter C3-C7-Heterocy- cloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocy- cloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wobei bei den letzen vier Resten die Reste bevorzugt sind, die im cy- clischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten.Particularly preferred for RQ 2 in the structural element G is a branched or unbranched, unsubstituted or substituted Cι-C rest 6 alkyl, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, A rylalkyl-, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -CO-OR G 4 , -CO-NR G 5 R G 6 , -NR G 5 R G 6 , Cι-C 4 -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alky- len-NR G 5 G 6 or an optionally substituted C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -heterocycloalkenyl radical, with the last four radicals preferred being the radicals which contain one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds in the cyclic part.
RG 3 bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenR G 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted
Ci— Cζ—Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben,Ci— Cζ — alkyl radical, as described for example above for RQ 1 ,
C1-C4-Alkoxyrest, wie beispielsweise vorstehend für L beschrieben,C 1 -C 4 alkoxy, as described above for L ,
einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl— oder Arylalkylrest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für Rβ1 beschrieben oderan optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl or arylalkyl radical, as described, for example, in each case above for Rβ 1 or
einen gegebenenfalls substituierten —0-C3-C7-Cycloalkylrest, —O—Aryl oder —O—Alkylen—Arylrest der sich beispielsweise jeweils aus der Gruppe -0- und den entsprechenden, vorstehend für RQ1 beschriebenen Resten zusammensetzt.an optionally substituted —0-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, —O — aryl or —O — alkylene-aryl radical which is composed, for example, in each case of the group -0- and the corresponding radicals described above for RQ 1 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest werden für RG 4, RG 4*, RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für Rcl erwähnten d-Cβ-Alkylreste verstanden zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.A branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ-alkyl radical for R G 4 , R G 4 * , R G 5 and RQ 6 are understood independently of one another, for example, to mean the dC β -alkyl radicals mentioned above for Rcl, plus the radicals heptyl and octyl.
Bevorztugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkylreste sind für RQ4, RQ4*, RG 5 und RG 6 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, Cj.-C4- Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-0-Cι-C4-Alkyl.Preferred substituents of the branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radicals for RQ 4 , RQ 4 *, R G 5 and R G 6 are independently the radicals halogen, hydroxy, Cj . -C 4 - A lkoxy, -CN, -COOH and -CO-0-Cι-C 4 alkyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RG 4, RG 4*, RG 5 und RG6 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 erwähnten Reste verstanden. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi¬ tuierte -Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-Reste für RQ4, RG 4*, RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen. U under a branched or unbranched, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, an optionally substituted C 3 - C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R G 4 , R G 4 *, R G 5 and RG 6 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for RQ 1 . Preferred branched or unbranched, optionally substi tuted ¬ -Cι-C 5 alkylene-Cι-C4-alkoxy radicals for RQ 4, R G 4 *, R G 5 and R G 6 are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t -Butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenre- ste für RG 4, RG4*, G5 und RQ6 sind unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -Cι-C4-Alkylen-NH(Cι-C4-Alkyl) , -C1-C4-Alkylen-N(Cι-C4-Alkyl)2 bzw. -C1-C4-Alkylen-NH-CO-C1-C4-Alkyl.Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for R G 4 , RG 4 *, G 5 and RQ 6 are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C 1 -C 4 -alkylene -NH (-C-C 4 alkyl), -C 1 -C4-alkylene-N (-C-C 4 -alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -alkylene-NH-CO-C 1 -C 4 - Alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkenylreste für RG , RG 4*, RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-Hetero- cycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C -Hetero- cycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkenylreste.Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, -C-C-alkylene-heterocycloalkyl or Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl radicals for RG, R G 4 * , R G 5 and R G 6 are independently the one above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C3-C 7 heterocycloalkenyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkyl- or -C-C 4 alkylene-C 3 -C -Heterocycloalkenyl residues.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkenylreste für Rc4, R<4*, RG 5 und RQ 6 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C -Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kenylreste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten sind.Particularly preferred, optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl radicals for Rc 4 , R < 4 *, R G 5 and R Q 6 are, independently of one another, the above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or Cχ-C alkylene-C 3 -C 7 Heterocycloalkenyl radicals, the cyclic part containing one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds.
Ferner können RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander einen Rest -S02-RG4, -CO-0-RG4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG4 bedeuten, wobei RQ4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4 darstellt.Furthermore, R G 5 and RQ 6 can independently represent a radical -S0 2 -RG 4 , -CO-0-RG 4 , -CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-RG 4 , where RQ 4 * is one of R G 4 represents independent radical R G 4 .
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement G gehörenden Reste oder dem bevorzugten Substitutionsmuster des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element G or the preferred substitution pattern of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G und dem bevorzugten Substitutionsmuster des Strukturelementes G zusammen. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt, ZG bedeutet Sauerstoff, RG 1 bedeutet Wasserstoff, RQ2 bedeutet Methyl und der Einbau des Strukturelements G erfolgt so, daß das Strukturelement E mit dem Position 4-Kohlenstoff und daß Strukturelement L mit dem Position 1-Stickstoff verbunden ist.Very particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G and the preferred substitution pattern of structural element G. In a very particularly preferred embodiment of the structural element G, the substitution pattern is as defined in formula I GB , ZG means oxygen, R G 1 means hydrogen, RQ 2 means methyl and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is in position 4 -Carbon and that structural element L is connected to the position 1-nitrogen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmög- lichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds to the structural element along the shortest possible path along the structural element framework G. The design of the structural framework of structural element B is widely variable.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispielsweise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.Atoms which can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von beispielsweise 5 bis 9 auf.Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors. In the present case, the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB In a preferred embodiment, the structural element B means a structural element of the formula I B
A-E- iB AE- i B
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:means, where A and E have the following meaning:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:A a structural element selected from the group:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroato , ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, odera 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroato selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A, or
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist.a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, O or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A.
ein Resta rest
wobeiin which
ZA X Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff undZ A X oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen, preferably oxygen or nitrogen and
ZA gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise StickstoffZ A optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur, preferably nitrogen
bedeuten,mean,
oder ein Restor a rest
.*'. * '
R !.,,* R !. ,, *
wobeiin which
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, c3-C7-Cycloalkyl-, C1-c4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Al- kylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-c4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -CO-NRG RG4* oder -CO-RG 4 bedeutenRA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C χ -C 5 -alkylene- Cχ-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, c 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -c 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl-, arylalkyl-, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, Cχ-c 4 -alkylene-heterocycloal- kenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-ORG 4 , -CO-NRG RG 4 * or -CO-R G 4 mean
undand
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 12 beträgt.E is a spacer structural element that covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 3 to 12.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 19, In a particularly preferred embodiment, the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A 1 to I A 19 ,
wobeiin which
m, p, q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,m, p, q independently of one another 1, 2 or 3,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl- oder CO-C -C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-,RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl or CO-C 6 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl,
Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RA X und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,Hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals R A X and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from the group O , N, or S can contain
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16,RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 ,
wobeiin which
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, alkylene- Cχ-C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or Cχ- C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RA15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,RA 15 , RA16, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, CO-Cχ-C 6 -alkyl-, S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl-, COO-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-NH-Cχ-C 6 -alkyl-, arylalkyl-, COO-alkylene-aryl-, S0 2 -alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene- Hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl, or CO -Hetaryl residue mean
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA) J-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,RA 3 'RA 4 independently of one another are hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) J-RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further identical or can contain different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
wobei n 0, 1, 2 oder 3,in which n 0, 1, 2 or 3,
j 0 oder 1,j 0 or 1,
XA -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N(Rχi) -CO-NfRx1*) -,X A -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N Rx -CO-, -N (Rχ i ) -CO-NfRx 1 *) -,
-NfRx -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rχ1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NJRx1)- oder-NfRx -CO-O-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (Rχ 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO- , -O-CO-NfRx 1 ) -, -NJRx 1 ) - or
-n(Rx 1 ) -so2-,-n (R x 1 ) -so 2 -,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-c7-Cycloalkyl-, Aryl— oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx x oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted with C mit-C 4 alkyl or aryl, or one with up to three identical or different substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where two radicals together can form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R A 12 forms together with R x x or Rx 1 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 - heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenRx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Cχ-C6-Alkyl-, C -C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-,Cχ-C 6 -alkyl-, C -C 6 -alkoxyalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl-,
C2-C12-Alkinyl-, C0-Cχ-C6-Alkyl-, C0-O-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-,C 2 -C 12 alkynyl, C0-Cχ-C 6 alkyl, C0-O-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl,
CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl,CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl,
S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkylene
Arylrest,Aryl residue,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Heterocy- cloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest,a branched or unbranched, optionally substituted C -C 6 alkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or one optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical,
RA6, RA6*RA 6 , RA 6 *
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C-Alkyl-, -CO- 0-Cχ-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cχ-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,Hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C-alkyl-, -CO- 0-Cχ-C 4 -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, -CO-O-allyl-, -CO-Cχ-C 4 -alkyl-, -CO-alkylene-aryl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I A 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together one optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C -Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste R 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 4 alkyl, Cχ-C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0-CO -Cχ-C-alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical, or both radicals R 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, C0-Cχ-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder CO-0-Cχ-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C-alkyl, C0-Cχ-C 4 alkyl, S0 2 -Cχ-C 4 alkyl or CO-0-Cχ-C alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene-aryl radical,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 are a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO- NRA 15RA16,R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-O- RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO- NR A 15 RA 16 ,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4^4* oder -CO-RG 4 RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cβ-alkyl, C 2 -Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Cχ-C 5 -alkylene-Cχ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C-alkylene-heterocycloalkyl, Cχ-C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -CO-NR G 4 ^ 4 * or -CO-R G 4
Z1' Z2' Z3' z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C -Alkoxyrest,Z 1 'Z 2 ' Z 3 'z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-Cχ-C 4 alkyl or C-Cχ-C alkoxy radical,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder SchwefelZ 5 NR A 8 , oxygen or sulfur
bedeuten.mean.
In einer weiteren, ganz besonders bevorzugten, Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement der FormelnIn a further, very particularly preferred embodiment, the structural element A means a structural element of the formulas
IA 1, IA4, IA7, IA8, A9 oder IA 18. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkylrest werden für RA X oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.I A 1 , IA 4 , IA 7 , IA 8 , A 9 or I A 18 . A branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl radical for R A X or R A 2, independently of one another, means, for example, the corresponding radicals described above for R G 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Cχ-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1, IA 2, IA3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- resten zusammen.The branched or unbranched, optionally substituted radical CO-Cχ-C6-alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 , IA 3 or I A 17, for example from the group CO and the above described for R A 1 or R A 2 , branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radicals together.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 1 beschriebenen, Reste verstanden.Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C3-C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for R G 1 .
Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA16 oder S02NRA 15RA 16 setzten sich für RA1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. S02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16 zusammen.The optionally substituted radicals CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 stand for RA 1 or R A 2, for example from the groups CO-O, O, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 1 and R A 2 together can contain a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group O, N, or S, form.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,Halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl odera branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, as described for example above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl or
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14' 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02NRA 15RA16 oder CO-NRA15RA16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 '0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 NR A 15 RA 16 or CO-NRA 15 RA 16 as described above for R A 1 .
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16.Preferred radicals for R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical, optionally substituted aryl or Arylalkyl or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 1 6 or C0-NR A 15 R A 16 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl-, Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene cycloalkyl, alkylene C--C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 1 .
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG1 beschriebenen Reste verstanden.Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 1 .
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-Cβ-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cβ-alkyl radical and optionally substituted benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl or arylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R A 15 or R A 16 are, for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, C00-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-NH- Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Heta- ryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S02-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten zusammen.The branched or unbranched, optionally substituted CO-Cχ-C 6 -alkyl-, S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl-, C00-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-NH-Cχ-C 6 -alkyl-, COO-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-NH-aryl -, CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl residues for R A 15 or R A 16 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding, described above branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, hetarylalkyl or arylalkyl radicals or the corresponding optionally substituted aryl or hetaryl radicals together.
Unter einem Rest -(CH2)Π-(XA) J-RA12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA)J und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.A radical - (CH 2 ) Π- (XA) J-RA 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another to be a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) J and R A 12 composed. N: 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N(Rχi ) -CO-N Rx1* ) -, - tRx -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -«(Rx1)- oder -N(Rχ i)-S02- dar. RA 12 bedeutet Wasserstoff,X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N Rx -CO-, -N (Rχ i ) -CO-N Rx 1 *) -, - tRx - CO-O-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R x 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO-, - O-CO-NfRx 1 ) -, - «(Rx 1 ) - or -N (R χ i ) -S0 2 -. R A 12 means hydrogen,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 1 beschrieben,a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical, as described above for R G 1 ,
einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RL 9 beschrieben,a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 -alkenyl radical which is optionally substituted by C C-C 4 -alkyl or aryl, as described above for R L 9 ,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-( 1, 3,4-Thia- diazolyl), 2-( 1,3,4 )-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, such as optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5- Oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4- imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (1, 3,4-thiadiazolyl), 2- (1,3,4) -oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, triazinyl.
Ferner können RA 12 und R1 oder Rx1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.Furthermore, R A 12 and R 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 4 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx1 oder Rx1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige A inschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können.The radical R A 12, together with the radical Rx 1 or Rx 1 *, preferably forms a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, for example N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protecting groups such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cχ-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C -C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, C0-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-C-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alky- len-Arylrest werden für Rx x und Rχx* unabhängig voneinander bei- spielsweise die vorstehend für RL 14 und RL 14* beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C -C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl, C0-Cχ-C 6 alkyl- , CO-0-CC 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene Aryl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkyl aryl radicals are used independently of one another for R x x and Rχ x * - for example the radicals described above for R L 14 and R L 14 *.
Bevorzugte Reste für Rx1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.Preferred radicals for Rx 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkyl-C3-C7-Cycloal- kyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalke- nylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ4, RG 5 und RQ6 beschrieben.R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical, as described for example above for RQ 4 , R G 5 and RQ 6 .
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituiertenR A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl,Cχ-C 4 alkyl, such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
-CO-0-Cχ-C4-Alkyl- oder -CO-Cχ-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cχ-C -Alkylresten zusammengesetzt,-CO-0-Cχ-C 4 -alkyl or -CO-Cχ-C 4 -alkyl radical such as composed, for example, of the group -CO-O- or -CO- and the above-described Cχ-C-alkyl radicals,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 1 beschrieben, A rylalkylrest as described above for R G 1,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,-CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -CO-O- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
-CO-0-Allyl- oder -CO-Allylrest,-CO-0-allyl or -CO-allyl radical,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQI beschrieben.or C 3 -C 7 cycloalkyl, as described above for RQI, for example.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which additionally can form up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S to form ring nitrogen.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cχ-C4-Alkoxy-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -0-CO- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cχ-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 1 beschriebenen Resten zusammensetzt.R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 4 alkyl radical, for example as described above for R A 6 , Cχ-C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 14 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO-Cχ-C 4 alkyl radical, which is selected from the group -0-CO- and, for example, from the above-mentioned Cχ-C 4 alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -O- or -O-CO- and composed, for example, of the corresponding radicals described above for R G 1 .
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.Furthermore, both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cχ-C4-Alkyl, Sθ2-Cχ-C4-Alkyl, CO-0-Cχ-C -Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, S02 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.A branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C-alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for R A 8 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals being CO-Cχ -C 4 -alkyl, Sθ 2 -Cχ-C 4 -alkyl, CO-0-Cχ-C -alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 - Alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, S0 2 or COO and for example from the corresponding Cχ-C 4 alkyl, aryl or arylalkyl radicals described above for R A 15 composed and these radicals can optionally be substituted.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C3-C 7 cycloalkyl radical, each of R A 9 or R A 10, independently of one another, is, for example, the corresponding, above radicals described for R A 14 , preferably methyl or trifluoromethyl.
Unter einem Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S02-NRA 15RA 16, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden. Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver¬ schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.Among a remainder CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , S0 2 -NR A 15 R A 16 , NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 R A 16 are each for R A 9 or R A 10 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for R A 13 . Furthermore, both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can have a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and, if appropriate is substituted with up to three identical or different radicals.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi¬ tuierter Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8 )HN)C=N-RA 7 verstanden.Among substituents are in this case in particular halogen, CN, a branched or unbranched, optionally substi ¬ tuierter Cχ-C4-alkyl, for example methyl or trifluoromethyl or the radicals 0-R A 14, SR A 14, NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 16 or - ((R A 8 ) HN) C = NR A 7 understood.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA16 oder CO- NRA 15RA 16 werden für RA11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO- NR A 15 R A 16 are understood for RA 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.Furthermore, in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Al- kylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloal- kyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORQ4, oder -C0-RG 4 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig voneinander . beispielsweise die vorstehend für RQ5 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkylrest verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C--C 5 -alkylene-Cχ-C 4 -alkoxy- , mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl -, Arylalkyl-, Cχ-C 4 -alkylene- heterocycloalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-ORQ 4 , or -C0-R G 4 are for R A 18 and R A 19 independently. for example the radicals described above for RQ 5 , preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl radical.
Zi, z2' Z3' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkoxyrestr der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cχ-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.Zi, z 2 'Z 3 ' Z 4 are independently nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C-Cχ-C 4 alkyl radical extending r example, a Cχ-C described above for R a 6 4 alkyl radical composed or a branched or unbranched, optionally substituted C-Cχ-C 4 alkoxy from a carbon radical and from which a carbon residue and, for example, a Cχ-C 4 alkoxy residue described above for R A 7 .
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3o-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.In a preferred embodiment, the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, if appropriate substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE In a particularly preferred embodiment, the spacer structural element E means a structural element of the formula I E
-(NRE 1)! - Ex - (UE)h- IE - (NR E 1 )! - Ex - (U E ) h - I E
bedeutet, wobeimeans where
UE Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2,U E oxygen, sulfur or NR E 2 ,
h 0 oder 1,h 0 or 1,
i 0 oder 1,i 0 or 1,
RE1, RE2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2- Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, CO- NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, Sθ2-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest, Ex ein Strukturelement der Formel lEχRE 1 , RE 2 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, Cχ-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -Cχ 2 -alkynyl-, CO-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl-, CO- NH-Cχ-C 6 -alkoxalkyl-, CO-NH-CC 6 -alkyl- or S0 2 -Cχ-C 6- alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, Sθ 2 -hetaryl or Sθ2-alkylene-hetaryl radical, Ex is a structural element of the formula I E χ
-(CRE3RE4)kl-(LE)k2-(CRE5RE6)k3-(QE)k4-(CRE 7RE8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-- (CRE 3 RE 4 ) kl- (LE) k2- (CRE 5 RE 6 ) k3- (QE) k4- (CR E 7 RE 8 ) k5- (T E ) k6- (CRE 9 RE 10 ) k7-
IEI wobeiIEI being
k2, k4, k6k2, k4, k6
0 oder 1,0 or 1,
kl, k3, k5, k7 0, 1 oder 2,kl, k3, k5, k7 0, 1 or 2,
RE3, RE , RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl— , C2-C6-Alkenyl— , C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen— Cycloalky lrest, einen Rest -(CH2)X-(YE)ZRE 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , Aryl-, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7— gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,RE 3 , RE, RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl—, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z R E 11 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl—, Hetaryl— or Hetarylalkylrest or independently of each other two residues R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group O, N or S,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,x 0, 1, 2, 3 or 4,
z 0 oder 1,z 0 or 1,
YE -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-CO-, -N(Ry 2) -C0-N(Ry 2*) -,Y E -CO-, -CO-N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) -CO-, -N (R y 2 ) -C0-N (R y 2 *) -,
-N(Ry 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, _CO-0-, -O-CO-, -0-C0-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-,-N (R y 2 ) -CO-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -S0 2 -0-, _CO-0-, -O-CO-, -0-C0-N (R y 2 > -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -,
Ry2' Ry2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyl-, C0-Cχ-C6-Al- kyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7 -Cycloalky 1-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl—, CO— Aryl, Sθ2-Aryl— , CO— Hetaryl— oder S02-Al- kylen-Arylrest , RE 11 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C -Cg- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cχ-C-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE U bildet zusammen mit Rγ2 oder Rγ 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, R y 2 ' R y 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl, C0-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalky 1-, CO- O-alkylene aryl, CO alkylene aryl, CO aryl, SO 2 aryl, CO hetaryl or SO 2 alkylene aryl radical, R E 11 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C6-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ ~ C 4 —Alkyl or aryl substituted C 2 -C6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C6-Cχ 2 bicycloalkyl, C -Cg alkylene C 6 -C 12 bicycloalkyl, C 7 -C 2 o-tricycloalkyl- or Cχ-C-alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a, with up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which up to can contain three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together can represent an annulated, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and the cycle ge optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle, or the radical R E U forms together with Rγ 2 or R γ 2 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N,
E, TE unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14-, -CHRE^-CRE^ORE 1*)-, E , T E independently of one another CO, CO-NR E 12 , NR E 12 -CO, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 12 -CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CR E 13 (OR E 15 ) -CHR E 14 -, -CHR E ^ -CR E ^ OR E 1 *) -,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16,R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cβ-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl -, Arylalkyl- or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , C00R E 16 or S0 2 -R E 16 ,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest, RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6- alkyl—, Cχ-C4-alkoxy—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 -alkynyl - or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cx-Cs-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest undR E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cx-Cs-alkylene -Cχ-C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, Cχ-C4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl -, Cχ-C4-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical and
QE einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,Q E is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring carbons or Ring nitrogen may optionally be substituted,
bedeuten.mean.
UE in Strukturelement E bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2, wobei Schwefel oder NRE 2 bevorzugt und NRE 2 besonders bevorzugt ist.U E in structural element E means oxygen, sulfur or NR E 2 , with sulfur or NR E 2 being preferred and NR E 2 being particularly preferred.
Die Koeffizienten h und i bedeuten unabhängig voneinander 0 oder 1.The coefficients h and i are independently 0 or 1.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet der Koeffizient i gleich 1.In a preferred embodiment, the coefficient i is 1.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RB 1 und RE 2 in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL 14 beschriebenen Reste verstanden. U under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -Cχ 2 alkynyl or arylalkyl radical or an optionally substituted aryl, Hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl for R B 1 and R E 2 in structural element E are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R L 14 .
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste C0-Cχ-C6-Alkyl, C0-0-Cχ-C6-Alkyl, C0-NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl, CO- NH-Cχ-C6-Alkyl oder Sθ2-Cχ-c6-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl, CO- Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl, S02-Alky- len-Aryl, Sθ2-Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE X und RE 2 unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder SO2 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.The branched or unbranched, optionally substituted radicals C0-Cχ-C 6 alkyl, C0-0-Cχ-C 6 alkyl, C0-NH-Cχ-C 6 alkoxalkyl, CO-NH- Cχ -C 6 alkyl or Sθ 2 -Cχ-c 6 alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, Sθ 2 -hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl are for R E X and R E 2 independently of one another, for example, from the corresponding groups CO, COO, CONH or SO 2 and the corresponding radicals mentioned above.
Bevorzugte Reste für RE1 oder RE2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.Preferred radicals for RE 1 or R E 2 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -Cχ 2 -alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
Besonders bevorzugte Reste für RE1 oder RE2 sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.Particularly preferred radicals for RE 1 or R E 2 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
Unter Ex wird ein Strukturelement der Formel IEιEx is a structural element of the formula I E ι
-(CRE 3RE 4)kχ-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k4-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-- (CR E 3 R E 4 ) k χ- (L E ) k2 - (CR E 5 R E 6 ) k 3- (Q E ) k 4- (CR E 7 R E 8 ) k5 - (T E ) k6 - (CR E 9 R E 10 ) k7 -
IEIIEI
verstanden, wobei die Koeffizientenunderstood, the coefficients
k2, k4 oder k6 gleich 0 oder 1 und kl, k3, k5 oder k7 gleich 0, 1 oder 2 sein können.k2, k4 or k6 can be 0 or 1 and kl, k3, k5 or k7 can be 0, 1 or 2.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alky- len—Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 3, RE 4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder RE !0 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für 1 erwähnten Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl radical , Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical are used for R E 3 , R E 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 or R E ! 0 independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for 1 understood.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden.Furthermore, in each case independently of one another, two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together can form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group O, N or S, form.
Der Rest -(CH2)X-(YE) Z-RE11 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement YE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-C0-, -N(Ry 2)-CO-N(Ry 2*)-, -N(Ry 2) -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -C0-N(Ry 2)-, -N(Ry )-CO-, -O-, -S02-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-, und dem Rest RB 11 zusammen, wobeiThe radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z -RE 11 is composed of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y E selected from the group -CO-, -CO-N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) -C0-, -N (R y 2 ) -CO-N (R y 2 *) -, -N (R y 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -0-CO-N (R y 2 > -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R y 2 ) -, -N (R y ) -CO-, -O-, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -, and the rest of R B 11 together, whereby
Ry 2 und Ry 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unver¬ zweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alke- nyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-θ-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, undR y is 2 and R 2 * y are independently hydrogen, a branched or straight-chain ¬, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 nyl- -Alke-, C 2 -C 8 alkynyl, CO -Cχ-C 6 alkyl, CO-θ-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
RE11 RE 11
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—Cβ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cx-Cß- Alkylen-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7-C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C-Alky- len-C7—C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Py- ridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyr- rolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- lyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimi- dyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 3-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-Imidazo- lyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-( 1,3,4-Thiadiazolyl) , 2-(l,3,4)-0xadiazolyl, 3-lsoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,Hydrogen, a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ-C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 Cβ alkenyl, an optionally substituted Cβ Cχ 2 bicycloalkyl, Cx-C ß alkylene-Cβ Cχ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 20 —Tricycloalkyl- or Cχ-C-alkylene-C 7 —C 2 o —tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted by up to three identical or different radicals, of up to three can contain different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together can represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S en and the cycle optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle, such as optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3- Furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (1,3,4-thiadiazolyl), 2- (l, 3,4) -xadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4- Isoxazolyl, 5-isoxazolyl or triazinyl,
bedeuten. Ferner können RE U und Ry 2 oder Ry 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.mean. Furthermore, R E U and R y 2 or R y 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
Vorzugsweise bilden die Reste RE U und Ry 2 oder Ry 2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ben¬ zyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.The radicals R E U and R y 2 or R y 2 * together form a cyclic amine as a C3-C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein bearing free Äminprotonen at heterocycles, such as N-piperazinyl, the free Äminprotonen by customary amine protecting groups, such as methyl, Ben ¬ zyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -Cχ-C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
Bevorzugte Reste für RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Al- kylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CHzJx-fYEJz-RE11.Preferred radicals for R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8, R E 9 or R E 10 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cβ- Alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CHzJ x -fYEJ z -RE 11 .
In einer bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ex bedeutet unabhängig voneinander ein Rest von RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und Rg8 oder RE 9 und RE 10 Wasserstoff oder Methyl.In a preferred embodiment of the structural element Ex, independently of one another, a radical of R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and Rg 8 or R E 9 and R E 10 denotes hydrogen or methyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ex bedeuten die Reste RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE9 oder RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.In a particularly preferred embodiment of the structural element Ex, the radicals R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 independently of one another are hydrogen or methyl.
LE und TE bedeuten unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 1 -CS, CS-O, 0-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise C0-NRE 12, NRE 12-C0, S02-NRE 12, NRE 12-S02 und Sauerstoff.L E and T E are independently CO, CO-NR E 12 , NR E 12 -CO, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 1 -CS, CS-O, 0-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CR E 13 (OR E 15 ) -CHR E 14 - or -CHR E 13 -CR E 14 (OR E 15 ) -, preferably C0-NR E 12 , NR E 12 -C0, S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 and oxygen.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für RL1 beschrieben oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder S02-RE 16, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL X beschriebenen Reste verstanden.R E 12 represents hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical, as described, for example, in each case above for RL 1 or a radical CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 16 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl. Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, Hetaryl or hetarlyalkyl, for R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R L X.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen C1-C4-Alkoxyreste verstanden.A branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
Bevorzugte Alkylen—Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RL 1 beschriebenen Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the Cχ-C4-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals described above for R L 1 .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C -Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG beschriebenen Reste verstanden.Under a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cχ-C 5 alkylene-Cχ-C alkoxy radical, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 - C 7 heterocycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical are understood for R E 16, for example, the corresponding radicals described above for R G.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können werden für QE vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die ResteUnder an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon, which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, O, S, the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted for Q E, preferably optionally substituted arylene, such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE U verstanden, as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formulas I E 1 to I E U ,
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.the remnants can be installed in both orientations.
z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NHZ 8 means oxygen, sulfur or NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 19.Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 19 .
rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3,
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.s and u are independently 0, 1 or 2.
Besonders bevorzugt bedeutet QE gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen RestQ E particularly preferably denotes optionally substituted phenylene, a radical
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. as well as their substituted or fused derivatives, or residues of the formulas IE 1 , I E 2 , I E 3 , I E 4 and I E 7 , it being possible for the residues to be incorporated in both orientations.
RE 17 und RE 18 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02/ -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.R E 17 and R E 18 independently of one another are hydrogen, -N0 2 / -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl—, Cχ-C alkoxy -, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, such as each described above.
RE 19 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO- O-Cx-Ce-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl—, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest.R E 19 independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl-, Cχ-C 6 -alkoxyalkyl, C 3 -C 12 -alkynyl-, CO-Cχ-C 6 -alkyl- , CO- O-Cx-Ce-alkyl— or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-, aryl, arylalkyl-, CO-O-alkylene-aryl—, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl— or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevorzugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or of the preferred structural element E, while A is widely variable.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. The compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. The use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.The compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.The compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts. The compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions. As an example, reference is made here to group T in structural element L, which partially contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions. Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.In the case of preferred compounds of the formula I, one of the three structural elements B, G or L has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.In the case of particularly preferred compounds of the formula I, two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.In the case of very particularly preferred compounds of the formula I, all three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural element is widely variable.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement L auf, während die Strukturelemente B und G weit variabel sind.Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element L, while the structural elements B and G are widely variable.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispielsweise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Verbindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement L und das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente E und A weit variabel sind. In the case of particularly preferred compounds of the formula I, for example B is replaced by the structural element AE- and the compounds have, for example, the preferred structural element L and the preferred structural element G, while the structural elements E and A are widely variable.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente E, G und L auf, während das Strukturelemente A weit variabel sind. F urther particularly preferred compounds, the preferred S trukturelemente E, G and L, while the structural elements A are widely variable.
Weitere ganz besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente A, G und L auf, während das Strukturelemente E weit variabel sind. F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, G and L, while the structural elements E are widely variable.
Weitere ganz besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente A, E, G und L auf. Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden. Die Auswahl geeigneter Schutzgruppen für funktioneile Gruppen sowie das Einführen oder Abspalten der Schutzgruppen ist beispielsweise in Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben. F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, E, G and L on. The compounds of the formula I and the starting materials used for their preparation can generally be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Thieme-Verlag, Stuttgart, or March , described "Advanced Organic Chemistry", 4 th Edition, Wiley & Sons. Further production methods are also described in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, in particular the production of alkenes, alkynes, halides, amines, ethers, alcohols, phenols, aldehydes, ketones, nitriles, carboxylic acids, esters, amides and acid chlorides . The selection of suitable protecting groups for functional groups as well as the insertion or removal of the protecting groups is described for example in Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd Edition, Wiley & Sons, 1991.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.The synthesis of compounds of the formula I can be carried out either in solution or on a polymeric support, reaction conditions being used in each case as are known and suitable for the respective reactions. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen des Typs I, wobei, wie vorstehend beschrieben A-E- für das Strukturelement B- und T he general synthesis of compounds of type I, AE being as described above for the structural element B and
für das Strukturelement -L stehen kann ist in den Schemata 1-7 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden herstellen.the structural element -L can be described in schemes 1-7. Unless otherwise stated, all starting materials and reagents are commercially available, or they can be prepared from commercially available intermediate products using standard methods.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise ausgehend von entsprechend substituierten 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2(liϊ)-onen der allgemeinen Formel II als Zwischenprodukt. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 ( lJJ)-one vom Typ II sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, wie z.B. in Katritzky und Rees, "Comprehensive Hete- rocyclic Chemistry", Pergamon Press, Band 3; S. 135-139 und der dort zitierten Literatur beschrieben ist. Eine bevorzugte Methode zur Synthese von 4-Thioxo-3,4-dihydropy- rimidin-2(liϊ)-onen besteht beispielsweise in der Addition von Enaminen an Isothiocyanate mit anschließender Cyclisierung, wie von Goerdeler et al. in Chem. Ber. 1963, S. 526-533, und Chem. Ber. 1965, S. 1531-1542, beschrieben. Besonders bevorzugt lassen sich 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-one nach der von Lamon in J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844 beschriebenen Methode darstellen, die auf der Umsetzung eines Enamins mit Alkoxy- oder Aryloxycarbonylisothiocyanat beruht. Zur Synthese von Verbindungen der Formel I können entsprechende Enaminderivate der allgemeinen Formel III, in denen X bevorzugt für einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest steht, mit primären Aminen unter Bildung der subst. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 ( liϊ)-one II (Schema 1) umgesetzt werden.The synthesis of compounds of general formula I takes place, for example, starting from appropriately substituted 4-thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (liϊ) -ones of general formula II as an intermediate. Type II 4-thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (IJJ) -ones are known and can be prepared by known methods, such as, for example, in Katritzky and Rees, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Volume 3; Pp. 135-139 and the literature cited there. A preferred method for the synthesis of 4-thioxo-3,4-dihydropyrimidine-2 (liϊ) -ones is, for example, the addition of enamines to isothiocyanates with subsequent cyclization, as described by Goerdeler et al. in Chem. Ber. 1963, pp. 526-533, and Chem. Ber. 1965, pp. 1531-1542. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one can be particularly preferably according to that of Lamon in J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844 represent the method described, which is based on the reaction of an enamine with alkoxy or aryloxycarbonyl isothiocyanate. For the synthesis of compounds of the formula I, corresponding enamine derivatives of the general formula III, in which X preferably represents a morpholine, pyrrolidine or piperidine radical, can be reacted with primary amines to form the subst. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (liϊ) -one II (Scheme 1) can be implemented.
Schema 1Scheme 1
III IIIII II
SGx steht für eine Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion, bzw. der Rest SGχ-OOC- für T, wie vorstehend beschrieben.SGx stands for a protective group of the carboxylic acid function, or the rest SGχ-OOC- for T, as described above.
Besonders effizient ist beispielsweise die Durchführung der Synthese an fester Phase, indem die Carbonsäurefunktion als Ankergruppe für die Anknüpfung an einen festen Träger verwendet wird (SGx = fester Träger). Methoden der Synthese an fester Phase sind beispielsweise von Bunin in "The Combinatorial Index" (Academic Press, 1998) ausführlich beschrieben. Für den Fall, daß U eine weitere funktionelle Gruppe oder die Seitenkette einer Aminosäure enthält, die eine sogenannte Seitenkettenfunktionalität enthält, ist diese vorteilhafterweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt.For example, performing the synthesis on a solid phase is particularly efficient by using the carboxylic acid function as an anchor group for the attachment to a solid support (SGx = solid support). Methods of solid phase synthesis are described in detail, for example, by Bunin in "The Combinatorial Index" (Academic Press, 1998). In the event that U contains a further functional group or the side chain of an amino acid which contains a so-called side chain functionality, this is advantageously protected by suitable protective groups.
Zur weiteren Umsetzung wird die 4-Thioxo-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Zusatz einer Base nach Standardmethoden alkyliert. Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natriumoder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyl- lithium oder Alkalia ide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid, tertiäre Amine wie Triethylamin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Ethyl- diisopropylamin, dienen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Alkalicarbonaten wie Cs2Cθ3 oder tertiären Amine wie Ethyldii- sopropylamin.For further reaction, the 4-thioxo group is alkylated in compounds of the general formula II with the addition of a base by standard methods. An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as sodium methoxide, Kaliumtert.butanolat, an organometallic compound such as butyl lithium or alkali ide such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide, tertiary amines such as triethylamine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene or ethyl-diisopropylamine. The use of alkali carbonates such as Cs 2 CO 3 or tertiary amines such as ethyldiisopropylamine is particularly preferred.
Für den Fall, daß der Rest UE in Verbindungen der allgemeinen Formel I für Sauerstoff oder NRE 2 steht, oder für den Fall h=0, UE fehlt und die Verknüpfung zwischen den Fragmenten A-E und G somit direkt über ein in dem Fragment enthaltene N-Gruppe erfolgt, wird die 4-Thioxo-Gruppe bevorzugt durch Alkylierung mit Bromcyan in das entsprechende Thiocyanat überführt, wie beispielsweise in Tetrahedron Letters 1991, 32 (22), 2505-2508 beschrieben (Schema II). Das Thiocyanat der Formel IVa läßt sich dann mit geeigneten Aminen oder Alkoholen der allgemeinen Formel A-E-(UE)h-H (V) nach dem Fachmann bekannten Methoden, eventuell unter Zusatz einer Base, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzen (Schema II). In diesem Schema steht zur Veranschaulichung -E'- für das SpacerStrukturelement E ohne das Bindungsglied (UE) -In the event that the radical U E in compounds of the general formula I is oxygen or NR E 2 , or for the case h = 0, U E is absent and the link between the fragments AE and G is thus directly via a in the fragment contained N group, the 4-thioxo group is preferably converted into the corresponding thiocyanate by alkylation with cyanogen bromide, as described, for example, in Tetrahedron Letters 1991, 32 (22), 2505-2508 (Scheme II ) . The thiocyanate of formula IVa may then be mineral or of the general formula AE (U E) h H (V) following art known methods, possibly with the addition of a base, convert alcohols to give the compounds of general formula VI with appropriate A ( Scheme II). In this scheme, for illustration, -E'- stands for the spacer structural element E without the binding member (U E ) -
Für den Fall, daß der Rest UE in Verbindungen der allgemeinen Formel I für Schwefel steht, kann als Alkylierungsmittel direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel A-E-Y (VII) verwendet werden, wobei die Gruppierung Y für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe steht (Schema II) .In the event that the radical U E in the compounds of general formula I is sulfur, the formula AEY (VII) can be used as alkylating agent directly Getting Connected a V are used, wherein the grouping Y is a conventional leaving group such as halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally halogen-, alkyl- or haloalkyl-substituted aryl- or a lkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfonyl, or another equivalent leaving group (scheme II).
Eine weitere bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit UE = Schwefel ist die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in die entsprechenden Sul- fanylacetonitrile (IVb), die dann mit Thiolen der Struktur A-E-SH (Vb) zu den Verbindungen VI umgesetzt werden können.Another preferred method for preparing compounds of the general formula I where U E = sulfur is the conversion of C onnectivity of the general formula II into the corresponding sulfonic fanylacetonitrile (IVb) which is then (b V) with thiols of the structure of AE-SH can be implemented to the compounds VI.
Die Abspaltung der Schutzgruppe SGx nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGx gleich Cχ-C4-Alkyl oder Benzyl oder den Fall SGχ-OOC- gleich T entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel VI direkt den Verbindungen des Typs I. Schema 2The A bspaltung of the protecting group under standard conditions SGx (s. Below) leads to the compounds of general formula I. In the case where SGx equal Cχ-C 4 alkyl or benzyl or the case SGχ-OOC- equal to T correspond to the compounds of general formula VI directly to type I compounds Scheme 2
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptidsynt- hese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den Standardwerken wie z.B. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" , 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis" , Springer-Verlag 1984, beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel VI bzw. die bei der Herstellung der Verbindungen V und VII verwendeten Schutzgruppen erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z.B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" , 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.As protective groups SG can all the expert from the Peptidsynt- hese are used well-known and common protection groups as well as in the standard works such as Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2 nd Edition, Springer-Verlag, 1994, and Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984. The protective groups in the compounds of the formula VI or the protective groups used in the preparation of the compounds V and VII are likewise cleaved according to conditions known to the person skilled in the art and, for example, from Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd e dition, Wiley & Sons, 1991.
Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt Boc, Fmoc, Benzyloxycar- bonyl (Z), Acetyl, Trityl oder Mtr verwendet. Als Säureschutzgruppen, wie beispielsweise SGχf werden bevorzugt Cχ-C4-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchlorid- harz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabiochem) verwendet.Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, trityl or Mtr are preferably used as amino protecting groups. Suitable acid protecting groups such as are SGχ f preferably Cχ-C 4 alkyl such as methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl, or also T rityl, or else polymer-bound protective groups in the form of commercially available polystyrene resins such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem) are used.
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z.B. Boc, tert.Butyl, Mtr, Trityl) kann, je nach verwendeter Schutzgruppe, mit organischen Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA), Trich- loressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol, Sulfonsäuren wie beispielsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure aber auch anorga¬ nischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt wer¬ den.Depending on the protective group used, the cleavage of acid-labile protective groups (eg Boc, tert-butyl, Mtr, trityl) can be carried out using organic acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, triflurethanol, sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid but also Anorga ¬ African acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, carried out, where the acids are used in excess in general who ¬.
Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z.B. Thioani- sol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie THF oder Dioxan, Amide wie DMF oder Dimethylace- tamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Isopropanol oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.In the case of trityl, the addition of thiols such as e.g. Thioanisol or thiophenol may be advantageous. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as THF or dioxane, amides such as DMF or dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols such as methanol, isopropanol or water. Mixtures of the solvents mentioned are also suitable. The reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2C12 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved by treatment with organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine as 5-50% solutions in CH 2 C1 2 or DMF. The reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet. Als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl- tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Gly- colether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ketone wie Aceton, Butanon, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Di ethylsulfoxid, Sulfolan, N-Me- thylpyrrolidon, l,3-Dimethyltetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) , l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasentransferkatalysators kann je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C und 100°C.Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably cleaved by basic hydrolysis in an inert solvent. Alkali or alkaline earth metal hydroxides, preferably NaOH, KOH or LiOH, are preferably used as bases. All common inert solvents such as hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n- Propanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, butanone, amides such as dimethylformamide (DMF) , Dimethylacetamide or acetamide, nitriles such as acetonitrile, sulfoxides such as diethyl sulfoxide, sulfolane, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene, water or mixtures of the solvents mentioned are used. The addition of a phase transfer catalyst can be advantageous depending on the solvent or mixture used. The reaction temperature for these reactions is generally between -10 ° C and 100 ° C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide wie DMF oder Dimethylacetamid, Ester wie beispielsweise Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von l-200bar und Temperaturen zwischen 0° und 100°C durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5-10% Pd auf Aktivkohle verwendet.Protective groups which can be split off hydrogenolytically such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl can e.g. by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon). Suitable solvents are those specified above, in particular alcohols such as methanol or ethanol, amides such as DMF or dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate. The hydrogenolysis is usually carried out at a pressure of 1-200 bar and temperatures between 0 ° and 100 ° C; the addition of an acid such as Acetic acid or hydrochloric acid can be beneficial. 5-10% Pd on activated carbon is preferably used as the catalyst.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im Beispielteil beschrieben.Type E blocks are generally constructed using methods known to those skilled in the art. The building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the example section.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs V und VII enthaltenden Fragmente QE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendeten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7: Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoanellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoanellierte Vertreter sowie Purine).In the event that the fragments Q E contained in the compounds of types V and VII stand for a hetaryl radical, the building blocks used are either commercially available or can be obtained by methods known to the person skilled in the art. A large number of production methods are described in detail in Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" (vol. E6: furans, thiophenes, pyrroles, indoles, benzothiophenes, furans, pyrroles; vol. E7: quinolines, pyridines, vol. E8: isoxazoles , Oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, and oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles; Vol. E9: pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel:The transfer of compounds of the general formula:
HNRE1 -(CRE 3RE4)kl-(lΕ)k2-(CRE 5RE 6) 3-(QE)k4-HNRE 1 - (CR E 3 RE 4 ) kl- (lΕ) k2- (CR E 5 R E 6 ) 3- (QE) k4-
-(CRE 7 RE 8) 5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (VIII)- (CR E 7 R E 8 ) 5 - (TE) k6- (CR E 9 R E 10 ) k 7- (U E ) h-DE (VIII)
NC-(CRE 3RE 4)kl-(LE)k2-(CRE 5RE6)k3-(QE)k4- -(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (IX)NC- (CR E 3 R E 4 ) kl- (LE) k2- (CR E 5 RE 6 ) k3- (QE) k4- - (CR E 7 R E 8 ) k5 - (T E ) k6 - (CR E 9 R E 10 ) k7 - (U E ) h -D E (IX)
in Verbindungen der allgemeinen Formel: A-(CRE 3RE 4 ) kl~(LE ) k2-(CRE 5RE 6) k3" (QE ) k4~ -(CRERE 8)k5-(TE)k6-(CRE9RE 10)k7-(üE)h-DE (X)in compounds of the general formula: A- (CR E 3 R E 4 ) kl ~ (LE) k2- (CR E 5 R E 6 ) k3 "(QE) k4 ~ - (CR E R E 8 ) k5 - (T E ) k 6 - ( CRE 9 R E 10 ) k7- (ü E ) h-DE (X)
A-(CRE 3RE 4)kl-(LE)k2-(CRE 5RE6)k3-(QE)k4- -(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-(UE)h-DE (XI)A- (CR E 3 R E 4 ) k l- (L E ) k2- (CR E 5 RE 6 ) k3- (QE) k4- - (CR E 7 R E 8 ) k5 - (T E ) k6- (CRE 9 RE 10 ) k7- (UE) h-DE (XI)
kann nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, die z.B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Die Gruppierung DE in den Formeln VIII—XI steht für einen Rest der Bedeutung H oder NSG2. Diese Bausteine können dann entweder direkt oder nach Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppe SG2 zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema II) umgesetzt werden.can be carried out according to methods known to the person skilled in the art, which are described, for example, in WO 97/08145. The grouping D E in the formulas V III-XI stands for a radical of the meaning H or NSG 2 . These building blocks can then be converted either directly or after the corresponding protective group SG 2 has been removed to give compounds of the general formula I (Scheme II).
In den Schemata 3-7 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.A number of the methods for introducing A are described by way of example in schemes 3-7, reaction conditions being used as are known and suitable for the respective reactions. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here.
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3 ) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 3)Ureas or thioureas (AE-1 to AE-3) can be prepared by conventional methods of organic chemistry, eg via IMPLEMENTATION an isocyanate or a thioisocyanate with an A min, optionally in an inert solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.) (Scheme 3)
Schema 3 Scheme 3
Schema 4 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z.B. von Blakemoore et al. in .Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett . 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.Scheme 4 shows an example of the representation of compounds of the type AE-4, as described, for example, by Blakemoore et al. in .Eur. J. Med. C hem. 1987 (22) 2, 91-100, or by Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170.
Schema 4Scheme 4
Pyridin Rückfluß HjN-Ei-dlfcD.. Pyridine reflux H j N-Ei-dlfcD ..
Hai = F, Cl, BrHai = F, Cl, Br
Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem . 1992, 57, 2497, Bioorg . Med . Chem . 1996, 6, 1185-1208; Bioorgr. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth . Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben. Unsubstituted or cycl. Guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorgr. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 5 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 5 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen. Compounds of the general formula AE-7 can be prepared analogously to US 3,202,660, compounds of the formula AE-9, AE-10, AE-11 and AE-12 analogously to WO 97/08145. Compounds of the formula AE-8 can, as shown in Scheme 5, for example according to that of Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106. Scheme 5 gives an overview of the synthesis of the compounds mentioned.
Schema 5Scheme 5
+ +
+ +
- ankondensiertes cycl. System wie Aryl oder Hetaryl- fused cycl. System such as aryl or hetaryl
S wässr. HC1 /\ /ιn S aq. HC1 / \ / ιn
H2N-E1- (UE)h-DE + KSCN ► H2N N~ ^- ("E^-DEH 2 NE 1 - (U E ) h -D E + KSCN ► H 2 NN ~ ^ - ("E ^ -DE
AE-12 Noch Schema 5AE-12 Scheme 5
AE-11AE-11
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorits Sulfur Silicon Relat . Eiern. 1991, 63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-l, Spec. Issue, 341-344 (Schema 6) herstellen. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen:Compounds of the general formula AE-13 can be analogous to Froeyen et al., Phosphorits Sulfur Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Prepare Issue, 341-344 (Scheme 6). Corresponding connections can also be represented analogously to WO 97/36859:
Schema 6Scheme 6
H2NH 2 N
AE-14AE-14
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 7 ) . Schema 7 C onnectivity of the general formula AE-15 can be prepared as in Synthesis 1981, 963-965 or Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, AE-16 analogously to J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 (Scheme 7). Scheme 7
1 ) H>S; Triethyla in1) H > S; Triethyla in
Pyridin /Pyridine /
2 ) CH3I ; CH3OH s NC-E^ - CU^Dg ^ ^ EJ - ^^-D,2) CH 3 I; CH 3 OH s NC-E ^ - CU ^ D g ^ ^ E J - ^^ - D,
HNHN
NH4-Acetat CH30H 1 , 2-E hylendiamin CH3OHNH 4 acetate CH 3 0H 1, 2-E ethylenediamine CH 3 OH
= ankondensiertes cycl. System wie Aryl, Hetaryl, Cycloalkyl= condensed cycl. System such as aryl, hetaryl, cycloalkyl
E, = - (CRE3 V )kι- (i,)^- (CR^ RE6)k- (Q^- (CW)k5- (TE^6- (CR, ιote E, = - (CR E 3 V ) kι - (i,) ^ - (CR ^ R E 6) k - (Q ^ - (CW) k5 - (T E ^ 6 - (CR, ιo te
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel QThe invention further relates to the use of the structural element of the formula Q
-G-L l-GL zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.-G-L l-GL for the production of compounds that bind to integrin receptors.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL.The invention further relates to medicaments containing the structural element of the formula I GL .
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of formula I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapere- toneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe .The compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapertoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. Furthermore, the compounds according to the invention can be introduced by direct contact with the tissue concerned. The dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way. The active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
Ferner betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel und die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.The invention further relates to the compounds of the formula I for use as medicaments and the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases. The compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases. The compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is misregulated, that is to say increased or decreased.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden. U nder be understood integrin agonists and antagonists.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/ oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden. U nder an excessive or reduced interaction is both an excessive or decreased expression of the natural ligand or and / or the integrin receptor and thus an excessive or reduced amount of natural ligand or and / or integrin receptor or an increased or decreased affinity of the natural ligand to the integrin receptor Understood.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.The interaction between integrins and their natural ligands is then incorrectly regulated compared to the normal state, i.e. exaggerated or reduced, if this incorrect regulation does not correspond to that corresponds to physiological condition. An increased or decreased interaction can lead to pathophysiological situations.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.The amount of incorrect regulation that leads to a pathophysiological situation depends on the individual organism and on the location and type of disease.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind die αsßx-, α4ßχ-, αvßs- und αvß3-Integrinrezeptoren.Preferred integrin receptors, for which the compounds of the formula I according to the invention can be used, are the αsßx, α 4 β v, α v ßs- and α v ß 3 integrin receptors.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3-lntegrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.The compounds of the formula I particularly preferably bind to the α v β 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the α v β 3 integrin receptor and for the treatment of diseases in which the interaction between α v β 3 integrin receptor and its natural Ligands that are elevated or decreased can be used.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten bzw. zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:The compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases or for the preparation of medicaments for the treatment of the following diseases:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neoin- timabildung, Glattmuskelzeilmigration und Proliferation),Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neoinimal formation, smooth muscle line migration and proliferation),
akutes Nierenversagen,acute kidney failure,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,Platelet mediated vascular occlusion, arterial thrombosis,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,Stroke, reperfusion damage after myocardial infarction or stroke,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese ) ,Cancer, such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix), Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie beiOsteoporosis (bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix), Hypertension, psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) .anti-viral, anti-mycotic, anti-parasitic or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization).
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombi¬ nation mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.Advantageously, the compounds of formula I in combination ¬ nation can be administered at least one other compound having, in order to achieve an enhanced therapeutic effect in a number of indications. These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.In addition to the compounds of the formula I and the customary pharmaceutical excipients, the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below depending on the indication.
Gruppe 1 :Group 1 :
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetylsalicy- lat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tirofiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlo- pidin oder Clopidogrel,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylic, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or inhibitor aggregation such as ADP or clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ila, Xa, Xla, iXa oder Vlla,Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation, such as inhibitors of Ila, Xa, Xla, iXa or Vlla,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-AntagonistenAntagonists of platelet activating compounds and selectin antagonists
zur Behandlung von blutplattchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oderfor the treatment of platelet-mediated vascular occlusion or thrombosis, or
Gruppe 2 :Group 2:
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor Xa-Inhibitors of platelet activation or aggregation, such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor Xa
Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,Inhibitors or ADP receptor antagonists,
Serin-Protease Inhibitoren,Serine protease inhibitors,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,Fibrinogen-lowering compounds,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 A ntagonisten of ICAM-1 or VCAM-1
Inhibitoren der LeukozytenadhäsionInhibitors of leukocyte adhesion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,Inhibitors of vascular wall transmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Strep- tokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien, TAFI-Inhibi- toren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,Fibrinolysis-modulating compounds, such as strep tokinase, tPA, plasminogen activation stimulants, TAFI inhibitors, XIa inhibitors or PAI-1 antagonists,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,Inhibitors of complement factors,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,Endothelin receptor antagonists,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,Tyrosine kinase inhibitors,
Antioxidantien undAntioxidants and
Interleukin 8 AntagonistenInterleukin 8 antagonists
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oderfor the treatment of myocardial infarction or stroke, or
Gruppe 3:Group 3:
Endothelinantagonisten,Endothelin antagonists,
ACE-Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten,Angiotensin receptor antagonists,
Endopeptidase Inhibitoren,Endopeptidase inhibitors,
Beta-Blocker,Beta blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,Calcium channel antagonists,
Phosphodiesterasehem er undPhosphodiesterase he and
CaspaseinhibitorenCaspase inhibitors
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oderfor the treatment of congestive heart failure, or
Gruppe 4 :Group 4:
Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa,Thrombin inhibitors, inhibitors of factor Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blutplättchenadhäsiion und Aktivierung,Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation, such as heparin or low molecular weight heparins, inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,Endothelin receptor antagonists, nitric oxide synthase inhibitors, CD44 antagonists, selectin antagonists, MCP-1 antagonists,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und AntioxidantienInhibitors of signal transduction in proliferating cells, antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF and antioxidants
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentim- plantation, oderfor the treatment of restenosis after vascular injury or stent implantation, or
Gruppe 5 :Group 5:
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermitteltenAntagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
Zellantwort, Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,Cell response, Heparin or low molecular weight heparins or other G A Gs,
Inhibitoren von MMPs,Inhibitors of MMPs,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Endothelin-Antagonisten,Endothelin antagonists,
ACE-Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten undAngiotensin receptor antagonists and
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Glycosylation inhibitors or AGE formation inhibitors or AGE
Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweiseBreakers and antagonists of your receptors, such as
RAGE,RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oderfor the treatment of diabetic angiopathies or
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,Group 6: fat-lowering compounds,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1Antagonists of ICAM-1 or VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs,
Inhibitoren von MMPs,Inhibitors of MMPs,
Endothelinantagonisten,Endothelin antagonists,
Apolipoprotein AI-Antagonisten,Apolipoprotein AI antagonists,
Cholesterol-Antagonisten,Cholesterol antagonists,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,HMG CoA reductase inhibitors,
ACAT Inhibitoren,ACAT inhibitors,
ACE Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten,Angiotensin receptor antagonists,
Tyrosinkinaseinhibitoren,Tyrosine kinase inhibitors,
Proteinkinase C-Inhibitoren,Protein kinase C inhibitors,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,Calcium channel antagonists,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,LDL receptor function stimulants,
AntioxidantienAntioxidants
LCAT-Mimetika undLCAT mimetics and
Freie Radikal-FängerFree radical scavenger
zur Behandlung von Atherosklerose oderfor the treatment of atherosclerosis or
Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,Group 7: cytostatic or antineoplastic compounds,
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweiseCompounds that inhibit proliferation, such as
Kinaseinhibitoren undKinase inhibitors and
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGsHeparin or low molecular weight heparins or other GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumorwachstum oder -metastase, oderfor the treatment of cancer, preferably for inhibiting tumor growth or metastasis, or
Gruppe 8 :Group 8:
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,Connections to anti-resorptive therapy,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,Connections to hormone exchange therapy, such as Estrogen or progesterone antagonists,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,Recombinant human growth hormone,
Bisphosphonate, wie beispielsweise AlendronateBisphosphonates such as alendronates
Verbindungen zur Calcitonintherapie,Connections to calcitonin therapy,
Calcitoninstimulantien,Calcitonin stimulants,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,Calcium channel antagonists,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktora- gonisten, lnterleukin-6-Antagonisten undBone formation stimulants, such as growth factor agonists, interleukin-6 antagonists and
Src Tyrosinkinase-InhibitorenSrc tyrosine kinase inhibitors
zur Behandlung von Osteoporose oderfor the treatment of osteoporosis or
Gruppe 9:Group 9:
TNF-Antagonisten,TNF antagonists,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,VLA-4 or VCAM-1 antagonists,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder iCAMs,Antagonists of LFA-1, Mac-1 or iCAMs,
Komplementinhibitoren,Complement inhibitors,
Immunosuppressiva,Immunosuppressants,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten undInterleukin-1, -5 or -8 antagonists and
Dihydrofolatreduktase-InhibitorenDihydrofolate reductase inhibitors
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oderfor the treatment of rheumatoid arthritis or
Gruppe 10:Group 10:
Collagenase,Collagenase,
PDGF-Antagonisten undPDGF antagonists and
MMPS zur verbesserten Wundheilung.MMPS for improved wound healing.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils ausgewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls ArzneimittelhilfStoffen, verstanden.From a pharmaceutical preparation containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication selected from one of the above groups, a combined administration of at least one of the compounds of the formula 1 with at least one further compound is selected in each case from one of the groups described above and, where appropriate, pharmaceutical auxiliaries.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffge isch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen. Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung er¬ folgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzuberei¬ tung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/ oder zeitlich getrennt.The combined administration can be carried out by means of a mixture containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication, in each case selected from one of the above groups, but also spatially and / or temporally separated. In the spatially and / or temporally separated administration ¬ he follows the administration of the components of tung Arzneimittelzuberei ¬, the compounds of formula 1 and the compounds selected from the aforementioned groups spatially and / or temporally separated.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.For the treatment of restenosis after vascular injury or stenting, the compounds of the formula I can be administered alone or in combination with at least one compound selected from group 4 locally to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.For the treatment of osteoporosis, it may be advantageous to administer the compounds of the formula I in combination with an antiresorptive or hormone exchange therapy.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.The invention accordingly relates to the use of the pharmaceutical preparations mentioned above for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung vonIn a preferred embodiment, the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,Platelet mediated vascular occlusion or thrombosis using group 1 compounds,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,Myocardial infarction or stroke when using group 2 compounds,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,congestive heart failure when using group 3 compounds,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,Restenosis after vascular injury or stent implantation when using group 4 compounds,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,diabetic angiopathies when using group 5 compounds,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,Atherosclerosis when using group 6 compounds,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7, Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,Cancer when using group 7 compounds, Osteoporosis when using group 8 compounds,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,Rheumatoid arthritis when using group 9 compounds,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.Wound healing when using group 10 compounds.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus¬ wahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.The following examples illustrate the invention wherein the off ¬ either of these examples is not limiting.
I. Synthesebeispiele I.A VorstufenI. Synthesis Examples I.A Precursors
Beispiel 1example 1
N-( Piperidin-4-ylmethyl ) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat )N- (piperidin-4-ylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amine (trifluoroacetate)
(1) a.) Zu 6.75g Thiocarbonyldiimidazol und 0.5g Imidazol in 100ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von tert .Butyloxycarbonyl-4-(ami- nomethyl)-l-piperidin (5.39g; 25mmol) in 25ml CH3CN zugetropft und 3h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1,2-Phenylendiamin (5.5g; 50.86mmol) zugesetzt und ca. lh lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. 6.79g; ESI-MS [M+H+^Bu] = 309.15;(1) a.) To 6.75g thiocarbonyldiimidazole and 0.5g imidazole in 100ml CH 3 CN a solution of tert-butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -l-piperidine (5.39g; 25mmol) in 25ml was added at 0 ° C CH 3 CN was added dropwise and the mixture was stirred at RT for 3 h. Then 1,2-phenylenediamine (5.5 g; 50.86 mmol) was added and the mixture was heated to 60 ° C. for about 1 hour. The solid formed on cooling was suction filtered and dried. 6.79g; ESI-MS [M + H + ^ Bu] = 309.15;
b. ) tert-Butyoxycarbonyl-4-({[ (2-aminoanilino)carbo- thioyl]amino}methyl)l-piperidin (la)(5g; 13.72mmol), 5.94g HgO (gelb) und 0.6g Schwefel in 150ml Ethanol wurden lh lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 5—25%) gereinigt. 2.65g; ESI-MS [M+H+] = 331.25b. ) tert-Butyoxycarbonyl-4 - ({[(2-aminoanilino) carbothioyl] amino} methyl) l-piperidine (la) (5g; 13.72mmol), 5.94g HgO (yellow) and 0.6g sulfur in 150ml ethanol Heated to reflux for a long time. The mixture was filtered twice over Celite, evaporated and the crude product obtained was purified by chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 5-25%). 2.65g; ESI-MS [M + H + ] = 331.25
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 und 6.9 (je m, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m 2H), 2.7 (br m; 2H), 1.8 (m, IH) , 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 and 6.9 (each m, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m 2H), 2.7 (br m; 2H), 1.8 (m, IH), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c. ) tert-Butyloxycarbonyl-4-[ ( lJϊ-benzimidazol-2-ylamino)me- thyl]-l-piperidin (lb) (2.65g; 8.02mmol) wurde nach Standardbedingungen mit 10ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2.3g; ESI-MS [M+H+] = 231.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH), 9.35 (m, IH) , 8.8 und 8.5 (je br s, IH), 7.4 und 7.20 (je m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H) . Beispiel 2 tert-Butyloxycarbonyl-4-[ (2-pyridinylamino)methyl]-l-piperidinc. ) tert-Butyloxycarbonyl-4- [(lJϊ-benzimidazol-2-ylamino) methyl] -l-piperidine (lb) (2.65g; 8.02mmol) was treated with 10ml TFA according to standard conditions. Concentration and stirring of the crude product with n-pentane gave 2.3g; ESI-MS [M + H + ] = 231.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH), 9.35 (m, IH), 8.8 and 8.5 (each br s, IH), 7.4 and 7.20 (each m, 2H), 3.3 (m , 4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H). Example 2 tert-Butyloxycarbonyl-4- [(2-pyridinylamino) methyl] -l-piperidine
(2)(2)
tert.Butyloxycarbonyl-4-(aminomethyl)-l-piperidin (3g; 14mmol) und 10ml 2-Fluorpyridin wurden für 4h auf Rückfluss erhitzt. Einengen und Verrühren des Rohprodukts in n-Pentan ergaben 3g eines weißen Feststoffes, Smp: 126-130°C; ESI-MS [M+H+] = 292.15. Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit HC1 in Dioxan (unter Standardbedingungen) erhalten; das isolierte HCl-Salz dann direkt in eingesetzt.tert-Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -l-piperidine (3g; 14mmol) and 10ml 2-fluoropyridine were heated to reflux for 4h. Concentration and stirring of the crude product in n-pentane gave 3 g of a white solid, mp: 126-130 ° C; ESI-MS [M + H + ] = 292.15. The amine required for further reaction was obtained by splitting off the Boc group with HC1 in dioxane (under standard conditions); the isolated HCl salt is then used directly in.
Beispiel 3Example 3
N-[ 4- (Aminomethyl ) -1 , 3-thiazol-2-yl ] -N ' -benzylharnstoff (Hydroch- lorid) (3)N- [4- (aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl] -N '-benzylurea (hydrochloride) (3)
a.) Zu von 2-(2-Oxopropyl)-liJ-isoindol-l,3(2]ϊ)-dion (70g; 0.345mol) in 600ml THF wurde eine Lösung von 123g Pyridiniumbro- mid-Perbromid in 600ml THF langsam zugetropft und die Mischung ca. 3h lang nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden die ausgefallenen Festkörper abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt, in Ethyla- cetat aufgenommen und mit wässriger Bisulfit-Lösung gründlich gewaschen. Trocknen und einengen ergab 150 eines gelben Öls, das mit Methy1-tert.butylether verrührt wurde. 63.4g; Fp.: 142-143°C; ESI-MS [M+H+] = 283.95a.) To 2- (2-oxopropyl) -liJ-isoindole-1,3, (2] ϊ) -dione (70g; 0.345mol) in 600ml THF, a solution of 123g pyridinium bromide perbromide in 600ml THF became slow added dropwise and the mixture stirred for about 3 hours. For working up, the precipitated solids were filtered off, the mother liquor was concentrated, taken up in ethyl acetate and washed thoroughly with aqueous bisulfite solution. Drying and concentration gave 150 of a yellow oil which was stirred with methyl tert-butyl ether. 63.4g; Mp: 142-143 ° C; ESI-MS [M + H + ] = 283.95
b.) 2-(3-Bromo-2-oxopropyl)-l]ϊ-isoindol-l,3(2]ϊ)-dion 3a (6g; 21.27mmol) und Thioharnstoff (2g; 26.27mmol) wurden in 70ml THF ca. 2h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. 5g; ESI-MS [M+H+] = 260.05b.) 2- (3-Bromo-2-oxopropyl) -l] ϊ-isoindole-l, 3 (2] ϊ) -dione 3a (6g; 21.27mmol) and thiourea (2g; 26.27mmol) were dissolved in 70ml THF stirred for about 2 h at RT. The resulting precipitate was filtered off and dried. 5g; ESI-MS [M + H + ] = 260.05
c. ) 2-[ (2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)methyl]-lJf-isoin- dol-l,3(22ϊ)-dion Hydrobromid 3b (4.5g; 13.23mmol), Benzylisocya- nat (1.8g, 13.52mmol) und 1.7g DIPEA wurden in 50ml Toluol auf Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit In HCl-, ges. NaHC03- und NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 4.7g orange Festkörper, die aus CH3OH umkristallisiert wurden. 3.0g; ESI-MS [M+H+] = 393.05c. ) 2- [(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl) methyl] -IJf-isoindol-l, 3 (22ϊ) -dione hydrobromide 3b (4.5g; 13.23mmol), benzyl isocyanate ( 1.8g, 13.52mmol) and 1.7g DIPEA were heated to reflux in 50ml toluene. After the reaction had ended, the mixture was evaporated, the residue was taken up in CH 2 C1 2 and washed with In HCl-, sat. NaHC0 3 - and NaCl solution washed. Drying and concentration gave 4.7 g of orange solids, which were recrystallized from CH 3 OH. 3.0g; ESI-MS [M + H + ] = 393.05
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (s, IH), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, IH), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d, 2H),IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (s, IH), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, IH), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d , 2H),
d) . W-Benzyl-N'-{4-[ ( 1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2if-isoindol-2-yl)me- thyl]-l,3-thiazol-2-yl}harnstoff 3c (3g; 7.64mmol) wurde in 50ml CH30H suspendiert, 2g Hydrazinhydrat zugegeben und dann 2h bei RT gerührt. Die entstandenen Festkörper wurden abfiltriert, die er- haltene Mutterlauge eingedampft und mit 0.5n HC1 verrührt. Er¬ neute Filtration und Eindampfen der Mutterlauge führte zu einer Anreicherung des gewünschten Produkts, dieser Reinigungs schritt wurde deshalb 3x wiederholt. 0.78g; ESI-MS [M+H+] = 263.05d). W-benzyl-N '- {4- [(1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2if-isoindol-2-yl) methyl ] -l, 3-thiazol-2-yl} urea 3c ( 3g; 7.64mmol) was suspended in 50ml CH 3 0H, 2g hydrazine hydrate was added and then stirred at RT for 2h. The resulting solids were filtered off, the holding mother liquor evaporated and stirred with 0.5n HC1. He ¬ renewed filtration and evaporation of the mother liquor led to an enrichment of the desired product, this cleaning step was therefore repeated 3 times. 0.78g; ESI-MS [M + H +] = 263.05
Beispiel 4 2-(Piperidin-4-ylamino)pyridin (4)Example 4 2- (Piperidin-4-ylamino) pyridine (4)
a.) Ethyl-4-amino-l-piperidincarboxylat (6g, 34.8mmol) und 25g 2-Fluorpyridin wurden 48h lang auf Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Pentan verrührt und getrocknet; 6.26g gelbes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 250.15.a.) Ethyl 4-amino-l-piperidinecarboxylate (6g, 34.8mmol) and 25g 2-fluoropyridine were heated to reflux for 48 hours. The solid formed after cooling was filtered off, stirred with n-pentane and dried; 6.26g yellow powder; ESI-MS [M + H + ] = 250.15.
b.) 6g Ethyl 4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-l-carboxylat 4a wurden in 30ml 47% HBr 6h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen der Mischung, Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Ethylacetat/CH3OH (9:1) und erneutes Trocknen ergab 7.1g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 178.15.b.) 6 g of ethyl 4- (pyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylate 4a were heated to reflux in 30 ml of 47% HBr for 6 h. Evaporation of the mixture, stirring the crude product obtained with ethyl acetate / CH 3 OH (9: 1) and drying again gave 7.1 g of white solid; ESI-MS [M + H + ] = 178.15.
Beispiel 5Example 5
2-Piperidin-4-yl-lJϊ-benzimidazol ( 5 )2-piperidin-4-yl-lJϊ-benzimidazole (5)
Herstellung analog J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 541-543.Production analogous to J. heterocycl. Chem. 26, 1989, 541-543.
Beispiel 6Example 6
N-Piperidin-4-yl-lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (6)N-piperidin-4-yl-1H-benzimidazol-2-amine (trifluoroacetate) (6)
a. ) Umsetzung analog zu 1 ausgehend von Boc-4-aminopiperidin Hy- drochlorid (14g; 59.14mmol) ergab 19.1g braune Festkörper als Rohprodukt, die durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H/ MTB 1:1:1) gereinigt wurden, nach Verrühren mit n-Pentan wurden 11.2g weiße Festkörper erhalten; ; ESI-MS [M+H+] = 317.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.7 (breit, IH), 7.15 und 6.85 (je m, 2H), 6.55 (d, IH), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 2.90 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 2H).a. ) Reaction analogous to 1 starting from Boc-4-aminopiperidine hydrochloride (14g; 59.14mmol) gave 19.1g of brown solids as a crude product, which by chromatography on silica gel (CH 2 C1 2 / CH 3 0H / MTB 1: 1: 1 ) were cleaned, after stirring with n-pentane, 11.2 g of white solids were obtained; ; ESI-MS [M + H + ] = 317.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.7 (broad, IH), 7.15 and 6.85 (each m, 2H), 6.55 (d, IH), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 2.90 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 2H).
b.) Boc-Spaltung mit TFA und Fällung des Trifluoracetats aus MTB/CH3OH 10:lergab 13g Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 217.5.b.) Boc cleavage with TFA and precipitation of the trifluoroacetate from MTB / CH 3 OH 10: I gave 13 g of solids; ESI-MS [M + H + ] = 217.5.
Beispiel 7Example 7
N-( lH-Imidazol-2-yl)pyrrolidin-3-carboxamid (Trifluoracetat)N- (lH-imidazol-2-yl) pyrrolidin-3-carboxamide (trifluoroacetate)
(7)(7)
Kupplung von Boc-Pyrrolidin-3-carbonsäure (0.5g; 2.32mmol) mit 2-Aminoimidazol (0.19g; 2.32mmol) in 15ml DMF unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagens und N-Methylmorpholin als Base ergab nach Fällung des Rohprodukts aus CH2C12/Diethylether 0.2g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 281.25. Spaltung der Boc-Gruppe mit TFA unter Standardbedingungen und Fällung des Produkts aus Ethylacetat/Diethylether ergab 0.7g.Coupling of Boc-pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.5g; 2.32mmol) with 2-aminoimidazole (0.19g; 2.32mmol) in 15ml DMF using TBTU as coupling reagent and N-methylmorpholine as base gave after precipitation of the crude product from CH 2 C1 2 / diethyl ether 0.2g white solids; ESI-MS [M + H + ] = 281.25. Cleavage of the Boc group with TFA under standard conditions and precipitation of the product from ethyl acetate / diethyl ether gave 0.7 g.
Beispiel 8Example 8
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl )-1-( -piperidino) -1-propen ( 8 )2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -1- (-piperidino) -1-propene (8)
Zu 11.85g (0.2Mol) Propionaldehyd und 10g K2C03 wurden bei 0°C 40ml Piperidin zugetropft. Die Mischung wurde anschließend 2h bei dieser Temperatur nachgerührt, dann wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum fraktioniert. Zu der Lösung von frisch destilliertem l-(N-Piperidino) -propen (9.58g; 0.077Mol) in 40ml trockenem Diethylether wurde unter Kühlung N-Ethoxycarbonyl-isothiocyanat (63.7g; 0.48mol) zugetropft; während der Zugabe bildete sich ein orange-roter Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde bei 0-5°C für ca. 4h weitergerührt, der Niederschlag filtriert, nachgewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen der Mutterlauge wurde der verbliebene Rückstand erneut mit Diethylether behandelt und filtriert. Ausbeute: 6.81g40 ml of piperidine were added dropwise at 11 ° C. to 11.85 g (0.2 mol) of propionaldehyde and 10 g of K 2 CO 3 . The mixture was then stirred at this temperature for 2 h, then the insoluble constituents were filtered off and the filtrate was fractionated in vacuo. N-ethoxycarbonyl isothiocyanate (63.7g; 0.48mol) was added dropwise to the solution of freshly distilled l- (N-piperidino) propene (9.58g; 0.077Mol) in 40ml of dry diethyl ether with cooling; an orange-red precipitate formed during the addition. The reaction mixture was stirred at 0-5 ° C for about 4h, the precipitate was filtered, washed and dried. After evaporating the mother liquor, the remaining residue was treated again with diethyl ether and filtered. Yield: 6.81g
IH-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.85 (s, IH; CH=C), 7.70 (br, IH, NH), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.6 (m, 4H, Piperidin) , 2.2 (s, 3H, CH3), 1.7 (m, 6H, Piperidin), 1.3 (t, 3H, CH3).IH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ (ppm) 7.85 (s, IH; CH = C), 7.70 (br, IH, NH), 4.15 (q, 2H, CH 2 ), 3.6 (m, 4H, Piperidine), 2.2 (s, 3H, CH 3 ), 1.7 (m, 6H, piperidine), 1.3 (t, 3H, CH 3 ).
Beispiel 9Example 9
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l-(N-piperidino)-2-phenylethen (9)2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -l- (N-piperidino) -2-phenylethene (9)
15.8ml (0.1 mol) einer 50%igen Lösung von Phenylacetaldehyd in Diethylphthalat und 5g K2C03 wurden bei 0αC vorgelegt und bei dieser Temperatur langsam mit 17.04g = 19.8ml (0.2 mol) Piperidin versetzt. Es wurde bei 0°C bis 5°C 1.5h nachgerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Anteile abgesaugt und die Mutterlauge im Ölpumpenvakuum bei einer Badtemperatur bis 80°C destilliert. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl (27.15g, enthält ca. 50% Diethylphthalat) wurde bei 0°C unter Stickstoff in 40ml abs. Diethy- lether vorgelegt. 8.1ml = 9.02g (80mmol) N-Ethoxycarbonylisothio- cyanat wurden langsam bei 0°C zugespritzt. Der Ansatz wurde noch 4h bei 0°C bis 5°C nachgerührt, nach ca. 30 min fiel ein oranger Feststoff aus. Der Feststoff wurde unter N2 abgesaugt, mit Diethy- lether nachgespült, und unter einem N2-Strom getrocknet. Ausbeute 21.5g gelbe Festkörper.15.8ml (0.1 mol) of a 50% solution of phenylacetaldehyde in diethyl phthalate and 5 g of K 2 C0 3 were introduced at 0 α C and slowly treated at this temperature with 17.04g = 19.8ml (0.2 mol) of piperidine. The mixture was stirred at 0 ° C to 5 ° C for 1.5h. The insoluble constituents were then filtered off with suction and the mother liquor was distilled in an oil pump vacuum at a bath temperature of up to 80.degree. The yellow oil obtained as a residue (27.15 g, contains about 50% diethyl phthalate) was abs. At 0 ° C under nitrogen in 40 ml. Diethyl ether submitted. 8.1 ml = 9.02 g (80 mmol) of N-ethoxycarbonyl isothiocyanate were slowly injected at 0 ° C. The mixture was stirred for a further 4 hours at 0 ° C. to 5 ° C., after about 30 minutes an orange solid precipitated out. The solid was suction filtered under N 2 , rinsed with diethyl ether and dried under a stream of N 2 . Yield 21.5 g of yellow solid.
IH-NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.45 (s, lH; Cfl=C), 7.65 (br, IH, NH), 7.35 (m, 5H, Phenyl), 4.1 (q, 2H, CH2), 3.1 (m, 4H, Piperidin), 1.5 (m, 6H, Piperidin), 1.15 (t, 3H, CH3 ) . Beispiel 10IH-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ (ppm) 8.45 (s, lH; Cfl = C), 7.65 (br, IH, NH), 7.35 (m, 5H, phenyl), 4.1 (q, 2H, CH 2 ), 3.1 (m, 4H, piperidine), 1.5 (m, 6H, piperidine), 1.15 (t, 3H, CH3). Example 10
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-piperidino) -1-penten ( 10 )2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -1- (N-piperidino) -1-pentene (10)
Das aus 17.23g (0.2mol) Valeraldehyd, 10g K2C03 und 39.6ml Piperidin erhaltene Enamin wurde mit 8.84ml (74.9mmol) N-Ethoxycarbony- liso-thiocyanat umgesetzt. Ausbeute: 15.15g dunkelgelber Feststoff.The enamine obtained from 17.23 g (0.2 mol) of valeraldehyde, 10 g of K 2 CO 3 and 39.6 ml of piperidine was reacted with 8.84 ml (74.9 mmol) of N-ethoxycarbonyliso-thiocyanate. Yield: 15.15 g of dark yellow solid.
IH-NMR (270 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.77 (br, IH, NH), 7.52 (s, IH; CH=C), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.5 (m, 4H, Piperidin), 2.7 (t, 2H, CH2), 1.7 (m, 6H, Piperidin), 1.55 (m, 2H, CH2),1.3 (t, 3H, CH3), 0.95 (t, 3H, CH3).IH-NMR (270 MHz, CDC1 3 ): δ (ppm) 7.77 (br, IH, NH), 7.52 (s, IH; CH = C), 4.15 (q, 2H, CH 2 ), 3.5 (m, 4H , Piperidine), 2.7 (t, 2H, CH 2 ), 1.7 (m, 6H, piperidine), 1.55 (m, 2H, CH 2 ), 1.3 (t, 3H, CH 3 ), 0.95 (t, 3H, CH 3 ).
Beispiel 11Example 11
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-2-(tetrahydro-2H-py- ran-4-yl)-l-(N-piperidino)-ethen (11)2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -l- (N-piperidino) ethene (11)
Das aus 25.84g (0.32mol) 4-Formyltetrahydropyran, 10g K2C03 und 39.6ml Piperidin erhaltene Enamin wurde mit 10.1ml (85.6mmol) N-Ethoxy-carbonylisothiocyanat umgesetzt. Ausbeute: 27g gelber Feststoff.The enamine obtained from 25.84g (0.32mol) 4-formyltetrahydropyran, 10g K 2 C0 3 and 39.6ml piperidine was reacted with 10.1ml (85.6mmol) N-ethoxy-carbonylisothiocyanate. Yield: 27g yellow solid.
IH-NMR (270 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.2 (br, IH, NH) , 6.84 (s, IH; CH=C), 4.15 (q, 2H, CH2), 3.95 und 3.5 (jeweils , 2H, THP- OCH2),3.2 (m, 4H, Piperidin-NCH2), 2.65 (m, IH, THP-CH), 1.65-1.95 (m, 10H, Piperidin-CH2 und THP-CH2), 1.3 (t, 3H, CH3).IH-NMR (270 MHz, CDC1 3 ): δ (ppm) 8.2 (br, IH, NH), 6.84 (s, IH; CH = C), 4.15 (q, 2H, CH 2 ), 3.95 and 3.5 (each , 2H, THP-OCH 2 ), 3.2 (m, 4H, piperidine-NCH 2 ), 2.65 (m, IH, THP-CH), 1.65-1.95 (m, 10H, piperidine-CH 2 and THP-CH 2 ) 1.3 (t, 3H, CH 3).
Beispiel 12Example 12
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l-(N-morpholin-4-yl)-4-phenyl- but-l-en (12)2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -l- (N-morpholin-4-yl) -4-phenyl-but-l-ene (12)
Das aus 48g (0.2mol) Phenylbutyraldehyd, 30g K2C03 und 95g Morpho- lin erhaltene Enamin wurde mit 35g N-Ethoxy-carbonylisothiocyanat umgesetzt.The enamine obtained from 48 g (0.2 mol) of phenylbutyraldehyde, 30 g of K 2 CO 3 and 95 g of morpholine was reacted with 35 g of N-ethoxycarbonyl isothiocyanate.
Ausbeute: 57.7g gelber Feststoff.Yield: 57.7g yellow solid.
IH-NMR (360 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.95 (br, IH, NH), 7.5 (s, IH; CH=C), 7.45-7.15 (m, 5H), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.75 und 3.45 (jeweils m, 4H, Morpholin), 3.05 und 2.85 (je m, 2H), 1.28 (t, 3H, CH3).IH-NMR (360 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 7.95 (br, IH, NH), 7.5 (s, IH; CH = C), 7.45-7.15 (m, 5H), 4.15 (q, 2H, CH 2 ), 3.75 and 3.45 (each m, 4H, morpholine), 3.05 and 2.85 (each m, 2H), 1.28 (t, 3H, CH 3 ).
Beispiel 13Example 13
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-morpholin-4-yl ) -3-phenyl- prop-1-en (13)2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -1- (N-morpholin-4-yl) -3-phenylprop-1-ene (13)
30.1g des aus der Umsetzung von Phenylpropionaldehyd mit Morpholin erhaltenen Enamins wurde mit 19.7g N-Ethoxycarbonylisothio- cyanat umgesetzt. Ausbeute: 22g gelber Feststoff. I.B. Verbindungen der allgemeinen Formel I30.1 g of the enamine obtained from the reaction of phenylpropionaldehyde with morpholine was reacted with 19.7 g of N-ethoxycarbonyl isothiocyanate. Yield: 22 g of yellow solid. IB compounds of the general formula I.
Beispiel IExample I
2-[ ( l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-l-ium2- [(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) amino] -IH-benzimidazole-1-ium
TrifluoroacetatTrifluoroacetate
a.) Zu einer Suspension von 1.95g 2-Cl-Tritylharz (1.4 mmol Cl/g Harz) in CH2C12 wurden nacheinander 1.04mL (5.6mmol) DIPEA und 1.06g (2.35mmol) in wenig DMF gelöstes N-[ (9H-fluoren-9-ylme- thoxy)carbonyl]-2-(2-naphthylmethyl)-ß-Alanin (Rare Chemicals) ge¬ geben. Nach 16h Inkubation bei Raumtemperatur wurde 1.7mL DIPEA und 9.75mL MeOH zugegeben und noch lh bei Raumtemperatur geschüt¬ telt. Anschließend wurde abgesaugt und mit DMF, CH2C12, CH3OH und CHC12 gewaschen.a.) To a suspension of 1.95g 2-Cl-trityl resin (1.4 mmol Cl / g resin) in CH 2 C1 2 , 1.04mL (5.6mmol) DIPEA and 1.06g (2.35mmol) N- dissolved in a little DMF were successively (9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -2- (2-naphthylmethyl) -ß-alanine (Rare Chemicals) ge ¬ . After 16h incubation at room temperature 1.7mL DIPE A and 9.75mL MeOH was added and yet geschüt lh at room temperature ¬ telt. It was then suctioned off and washed with DMF, CH 2 C1 2 , CH 3 OH and CHC1 2 .
Das so erhaltene N-[ (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-2-(2-naph- thylmethyl)- ß-Alanin-2-Cl-Tritylharz ) wurde zweimal je 20min mit Piperidin in DMF (50%) behandelt und anschließend mit DMF, CH2C12, MeOH und CH2C12 gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wurden 2.42g des entschützten Harzes erhalten (Substitution l.Olmmol Aminosäu- re/g Harz) .The N- [(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -2- (2-naphthylmethyl) - ß-alanine-2-Cl-trityl resin thus obtained was twice with 20 min each with piperidine in DMF (50%) treated and then washed with DMF, CH 2 C1 2 , MeOH and CH 2 C1 2 . After drying in vacuo, 2.42 g of the deprotected resin were obtained (substitution l. Olmmol amino acid / g resin).
b.) lg (lmmol) des so erhaltenen Harzes wurde in DMF suspendiert, mit 768mg (3mmol) 2- ( -Carbethoxythiocarbamoyl)-l-( -pipe- ridino) -3-propen 8 versetzt und über Nacht bei RT inkubiert. Anschließend wurde mit DMF und CH2C12 gewaschen.b.) lg (1mmol) of the resin obtained in this way was suspended in DMF, 768mg (3mmol) 2- (-Carbethoxythiocarbamoyl) -l- (-piperidino) -3-propene 8 was added and the mixture was incubated at RT overnight. The mixture was then washed with DMF and CH 2 C1 2 .
c.) 136mg (0.12mmol) des so erhaltenen Harzes wurde in 7mL NMP suspendiert und mit 210μL (1.2mmol) DIPEA und 0.12mL einer 5M BrCN-Lösung in CH3CN versetzt. Nach 16h Inkubation bei Raumtempe¬ ratur wurde abgesaugt und mit NMP und CH2C12 gewaschen. Dann wurde das Harz in 7mL NMP suspendiert und nach Zugabe von 250μL (1.44mmol) DIPEA mit 106.65mg (0.24mmol) _S versetzt. Nach Inkubation über Nacht wurde abgesaugt und mit DMF, H20, DMF, CH2C12, MeOH und CH2C12 gewaschen. Die Spaltung des Produktes vom Harz wurde mit 3mL Trifluorethanol/Eisessig/CH2Cl2 durchgeführt (lh, RT). Nach Filtration wurde eingedampft, mit 2mL Eisessig aufgenommen und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde mittels präparati- ver RP-HPLC (MeOH/H2O/0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 27.4 mg ESI-MS [M+H]+ :537 (MG: 536.6)c.) 136mg (0.12mmol) of the resin thus obtained was suspended in 7mL NMP and 210μL (1.2mmol) DIPEA and 0.12mL of a 5M BrCN solution in CH 3 CN were added. After 16h incubation at room temperature Tempe ¬ was suction filtered and washed with NMP and CH2 C1. 2 The resin was then suspended in 7 ml of NMP and, after the addition of 250 μL (1.44 mmol) of DIPEA, 106.65 mg (0.24 mmol) _S were added. After overnight incubation, the product was filtered off with suction and washed with DMF, H 2 O, DMF, CH 2 C1 2 , MeOH and CH 2 C1 2 . The cleavage of the product from the resin was carried out with 3 ml of trifluoroethanol / glacial acetic acid / CH 2 Cl 2 (1 h, RT). After filtration, the mixture was evaporated, taken up in 2 ml of glacial acetic acid and lyophilized. The crude product was purified using preparative RP-HPLC (MeOH / H 2 O / 0.1% trifluoroacetic acid). Yield: 27.4 mg ESI-MS [M + H] + : 537 (MW: 536.6)
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.10 (d, IH), 8.90-8.80 (m, 3H), 8.70 (s, IH), 7.50-7.20 (m, 7H), 4.10 (m, 2H), 3.15-2.95 (m 4H) , 2.05 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H) .IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.10 (d, IH), 8.90-8.80 (m, 3H), 8.70 (s, IH), 7.50-7.20 (m, 7H), 4.10 (m, 2H) , 3.15-2.95 (m 4H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H).
analog wurden hergestellt: Beispiel IIwere produced analogously: Example II
2_{ [ ( i-{ 1- [ ( 2S ) -2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl )methyl ] amino}pyridinium acetat ESI-MS [M+H ]+ : 463 (MG: 461.6 )2_ {[(i- {1- [(2S) -2-carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) methyl ] amino} pyridinium acetate ESI-MS [M + H] + : 463 (MW: 461.6)
Beispiel IIIExample III
2- [ ( { i- [ l- ( 2-Carboxy-3-phenylpropyl ) -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- pyrimidin-4-yl ] pyrrolidin-3-yl}carbonyl ) amino ] -liϊ-imidazol-l-ium acetat2- [({i- [l- (2-carboxy-3-phenylpropyl) -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl] pyrrolidin-3-yl} carbonyl) amino] -liϊ-imidazole-l-ium acetate
ESI-MS [M+H]+ : 451 (MG: 450.5)ESI-MS [M + H] + : 451 (MG: 450.5)
Beispiel IVExample IV
2-[ ( l-{1-[ ( 2S ) -2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-l-ium acetat2- [(1- {1- [(2S) -2-carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) amino ] -lH-benzimidazole-1-ium acetate
ESI-MS [M+H]+ : 487 (MG: 486.6)ESI-MS [M + H] + : 487 (MG: 486.6)
Beispiel VExample V
2-(l-{l-[(2S) -2-Carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl) -lH-benzimidazol-1-ium acetat ESI-MS [M+H]+ : 472 (MG: 471.6)2- (l- {l - [(2S) -2-carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihy-dropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) -lH -benzimidazole-1-ium acetate ESI-MS [M + H] + : 472 (MW: 471.6)
Beispiel VIExample VI
3_(4_{[ (2-{[ (Benzylamino)carbonyl]amino}-l, 3-thiazol-4-yl)me- thyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l ( 2ff) -yl ) -2-(2-naphthylme- thyl )propansäure3_ (4 _ {[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -l, 3-thiazol-4-yl) methyl] amino} -5-methyl-2-oxopyrimidin-l (2ff) -yl) -2- (2-naphthylmethyl) propanoic acid
ESI-MS [M+H]+ :583 (MG: 582.17)ESI-MS [M + H] + : 583 (MG: 582.17)
Beispiel VIIExample VII
2-Benzyl-3-(4-{ [ (2-{ [ (benzylamino)carbonyl]amino}-l, 3-thia- zol_4_yl)methyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l(2H)-yl)propansäure ESI-MS [M+H]+ :533 (MG: 532.16)2-Benzyl-3- (4- {[(2- {[(benzylamino) carbonyl] amino} -l, 3-thia- zo l_4_yl) methyl] amino} -5-methyl-2-oxopyrimidine-l (2H) -yl) propanoic acid ESI-MS [M + H] + : 533 (MW: 532.16)
Beispiel VIIIExample VIII
2-{ [ ( l-< 1- [ 2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- pyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) ethy1 ] amino}-liϊ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetat2- {[(l- <1- [2-carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) ethy1] amino} -liϊ-benzimidazole-l-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+ : 501 (MG: 500.6)ESI-MS [M + H] + : 501 (MG: 500.6)
Beispiel IXExample IX
2-{[ ( l-{l-[2-Carboxy-3-( 2-naphthyl)propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl )methyl ] amino}-lH-benzimida- zol-1-ium trifluoroacetate2 - {[(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl ) methyl] amino} -lH-benzimidazole-1-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+ : 551 (MG: 550.7)ESI-MS [M + H] + : 551 (MG: 550.7)
Beispiel X 2-{[ (l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl]-5-methyl-2-oxo-l,2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyridinium tri- fluoroacetatExample X 2 - {[(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl ) methyl] amino} pyridinium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+ :512 (MG: 511.6)ESI-MS [M + H] + : 512 (MG: 511.6)
Beispiel XIExample XI
2-[(l-{l-[2-Carboxy-3-( 2-naphthyl )propyl ]-5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl) aminojpyridinium trifluoroace- tat2 - [(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) aminojpyridinium trifluoroace- tat
ESI-MS [M+H]+:498 (MG: 497.6)ESI-MS [M + H] + : 498 (MG: 497.6)
Beispiel XIIExample XII
2-{[ ( l-{l-[ 2-carboxy-3-(2-naphthyl)propyl ]-5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbonyl]amino}- ff-imida- zol-3-ium trifluoroacetat2 - {[(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl ) carbonyl] amino} - ff-imidazole-3-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+ :501 (MG: 500.6)ESI-MS [M + H] + : 501 (MG: 500.6)
Beispiel XIIIExample XIII
2- ( l-{1- [ 2-Carboxy-3-( 2-naphthyl )propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) -lH-benzimidazol-1-ium trifluoroacetat ESI-MS [M+H]+: 522 (MG: 521.6)2- ( l- { 1- [2-Carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihy-dropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) - 1H-benzimidazol-1-ium trifluoroacetate ESI-MS [M + H] + : 522 (MW: 521.6)
Beispiel XIVExample XIV
2-Benzyl-3-(4-{ [ (2-{ [ (benzylamino)carbonyl] amino}-1,3-thia-2-benzyl-3- (4- {[(2- {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia-
Zol-4-yl)methyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l(2ff)-yl)propan- säure Z ol-4-yl ) methyl] amino} -5-methyl-2-oxopyrimidin-l (2ff) -yl) propanoic acid
ESI-MS [M+H]+: 533 (MG: 532.6)ESI-MS [M + H] + : 533 (MG: 532.6)
Beispiel XVExample XV
2-{[ (l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl]-2-oxo-5-phenyl-l,2-di- hydropyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbonyl]amino}-lH-imida- zol-3-ium trifluoroacetat2- {[( l- { l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-5-phenyl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} pyrrolidin-3-yl ) carbonyl] amino} -lH-imidazol-3-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+: 563 (MG: 562.6)ESI-MS [M + H] + : 563 (MG: 562.6)
Beispiel XVIExample XVI
2- ( {1- [ 1- [ 2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl ]-2-oxo-5-( 2-phenyle- thy1 ) -1 , 2-dihydropyrimidin-4-y1 ]piperidin-4-y1}amino) -lH-benzimi- dazol-1-ium trifluoroacetat2- ( {1- [ 1- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-5- (2-phenylthy1 ) -1, 2-dihydropyrimidin-4-y1] piperidine- 4-y1} amino) -IH-benzimizazole-1-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+: 627.5 (MG: 626.7)ESI-MS [M + H] + : 627.5 (MG: 626.7)
Beispiel XVIIExample XVII
2- [ ( l-{5-Benzyl-l- [ 2-carboxy-3- ( 2-naphthyl) propyl] -2-oxo-1 , 2-dihydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-y1) amino]-lJJ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetate ESI-MS [M+H]+: 613 (MG: 612.7) Beispiel XVIII2- [( 1- { 5-benzyl-1- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-y1) amino] -lJJ-benzimidazole-l-ium trifluoroacetate ESI-MS [M + H] + : 613 (MW: 612.7) Example XVIII
2- [ ( l-{ 1- [ 2-Carboxy-3- ( 2 -naphthyl ) propyl ] -2-oxo-5-phenyl-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) amino ] -liϊ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetat2- [(1- {1- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-5-phenyl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) amino] -liϊ-benzimidazole-l-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+: 599 (MG: 598.7 )ESI-MS [M + H] + : 599 (MG: 598.7)
Beispiel XIXExample XIX
2- [ ( l-{ l- [ 2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl ] -2-oxo-5-propyl-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) amino ] -liϊ-benzimidazol-1-ium trifluoroacetat2- [(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-5-propyl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) amino] -liϊ-benzimidazol-1-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H ]+: 565 (MG: 564 .7 )ESI-MS [M + H] + : 565 (MG: 564 .7)
Beispiel XXExample XX
2-[(l-{l-[2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl] -2-oxo-5-tetrahydro-2ff- pyran-4-yl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino] -1H- benzimidazol-1-ium trifluoroacetat2 - [(l- {l- [2-carboxy-3- (2-naphthyl) propyl] -2-oxo-5-tetrahydro-2ff-pyran-4-yl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl} piperidin-4-yl) amino] -1H-benzimidazol-1-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+: 607 (MG: 606.7)ESI-MS [M + H] + : 607 (MG: 606.7)
II.Biologische und pharmakologische BeispieleII.Biological and pharmacological examples
Beispiel 1 Integrin αvß3-AssayExample 1 Integrin α v ß 3 Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvß3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin αvß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvß3 basiert.For the identification and evaluation of integrin-α v β 3 ligands, a test system was used which is based on a competition between the natural integrin α v β 3 ligand vitronectin and the test substance for binding to integrin-α v β 3 bound to solid phases .
Durchführungexecution
Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin- αvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;Coat microtiter plates with 250 ng / ml integrin α v β 3 in 0.05 M NaHC0 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/ well; 0,5 h/RTSaturate with 1% milk powder / assay buffer; 0.3 ml / well; 0.5 h / rt
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/AssaypufferWash 3 times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/ well +Test substance in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well +
0 μg/ml bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT0 μg / ml or 2 μg / ml human vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well; 1 h / RT
3x waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RTWash 3 times with 0.05% Tween 20 / assay buffer 1 μg / ml anti human Vitronectin antibody coupled to peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0.1% milk powder / assay buffer; 0.1 ml / well; 1 h / RT
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/AssaypufferWash 3 times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
0,1 ml/well Peroxidasesubstrat0.1 ml / well peroxidase substrate
Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S04 Stop reaction with 0.1 ml / well 2 MH 2 S0 4
Messung der Absorption bei 450 nmAbsorbance measurement at 450 nm
Integrin-αvß3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin αιrbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt.Integrin-α v ß 3 : Human placenta is solubilized with Nonidet and integrin-α v ß 3 affinity-purified on a GRGDSPK matrix (elution with EDTA). Contamination by integrin α ßrb ß 3 and human serum albumin as well as the detergent and EDTA are removed by anion exchange chromatography .
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2 Assay buffer: 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MgCl 2 ; 10 µM MnCl 2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.Peroxidase substrate: Mix 0.1 ml of TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 m Na acetate pH 4.9), then add 14.7 μl 3% H 2 0 2 .
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan¬ den, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigten die Verbindung aus Beispiel I das beste Ergebnis.In the assay, various dilutions of the test substances are used and the ICso values are determined (concentration of the Ligan ¬ be displaced at which 50% of the ligand). The compound from Example I showed the best result.
Beispiel 2Example 2
Integrin αnbß3-AssayIntegrin αn b ß 3 assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αnbß3-The assay is based on a competition between the natural integrin-αn b ß 3 ligand fibrinogen and the test substance for binding to integrin-αnbß3-
Durchführungexecution
Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbiochem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;Coating microtiter plates with 10 μg / ml fibrinogen (Calbiochem 341578) in 0.05 M NaHC0 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RTSaturate with 1% BSA / PBS; 0.3 ml / well; 30 min / rt
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBSWash 3 times with 0.05% Tween 20 / PBS
Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well + 200 μg/ml Integrin-αIIbß3 (Kordia) in 0 , 1 % BSA/PBS ; 50 μl/well ; 2 bis 4 h/RTTest substance in 0.1% BSA / PBS; 50 μl / well + 200 µg / ml integrin-α IIb β3 (Kordia) in 0.1% BSA / PBS; 50 ul / well; 2 to 4 h / RT
3x Waschen wie obenWash 3 times as above
biotinylierter anti Integrin-αιlbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT 3x Waschen wie obenbiotinylated anti integrin-αι lb ß 3 antibody (Dianova CBL 130 B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2 to 4 h / RT 3x wash as above
Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RTStreptavidin-peroxidase complex (B.M. 1089153) 1: 10000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 30 min / rt
3x Waschen wie obenWash 3 times as above
0,1 ml/well Peroxidasesubstrat0.1 ml / well peroxidase substrate
Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S0Stop reaction with 0.1 ml / well 2 MH 2 S0
Messung der Absorption bei 450 nmAbsorbance measurement at 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202 Peroxidase substrate: Mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 μl 3% H 2 0 2
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden). Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin αubß3- und Integrin αvb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.Various dilutions of the test substances are used in the assay and the IC 50 values are determined (concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced). The selectivity of the substances can be determined by comparing the IC 50 values in the integrin αu b ß 3 and integrin α v b 3 assays.
Beispiel 3 CAM-AssayExample 3 CAM assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein anerkanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin αvß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachstum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.The CAM (chorioallantoin membrane) assay serves as a generally recognized model for assessing the in vivo activity of integrin α v β 3 antagonists. It is based on the inhibition of angiogenesis and neovascularization of tumor tissue (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). The implementation is analogous to the state of the art. The growth of the chicken embryo blood vessels and the transplanted tumor tissue is easy to follow and evaluate.
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin αvß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchenblutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.Example 4 Rabbit Eye Assay In this in vivo model, the inhibition of angiogenesis and neovascularization in the presence of integrin α v β 3 antagonists can be monitored and evaluated analogously to Example 3. The model is generally recognized and is based on the growth of rabbit blood vessels from the edge into the cornea of the eye (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). The implementation is analogous to the state of the art.
Beispiel 5Example 5
Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften im CACO ModellInvestigation of the pharmacokinetic properties in the CACO model
Die Versuchsdurchführung erfolgt wie von W. Rubas und M. Cro wel- lin in Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 157-162, J. Handler, N. Green und R. Steele in Methods in Enzymology 171 (1989) 736-744 und K. Dharmsathaphorn und J. Madara in Methods in Enzymology 192 (1990) 354-370 beschrieben. The experiment is carried out as described by W. Rubas and M. Crowelin in Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 157-162, J. Handler, N. Green and R. Steele in Methods in Enzymology 171 (1989) 736-744 and K. Dharmsathaphorn and J. Madara in Methods in Enzymology 192 (1990) 354-370.

Claims

Patentansprücheclaims
1 . Verbindungen der Formel I1 . Compounds of formula I.
B-G-L IB-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:where B, G and L have the following meanings:
L ein Strukturelement der Formel IL L is a structural element of the formula I L
wobeiin which
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest undT is a group of COOH or a radical which can be hydrolyzed to COOH and
-U- -(CRL lRL 2)a-(VL)b-(CRL 3RL 4)c-(wL)d-(CRL 5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei-U- - (CR L l R L 2 ) a - (V L ) b - (CR L 3 R L 4 ) c- ( w L) d- (CR L 5 RL 6 ) e- (XL) f- mean where
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,a, c, e, independently of one another 0, 1, 2 or 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1 ,b, d, f independently of one another 0 or 1,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, w 0, 1, 2, 3 oder 4,RL 1 , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , RL 6 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6- alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl -, C 2 -C 6 -alkynyl— or Cχ-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) w - (Y L ) y -R L 9 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, in each case independently of one another, two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 together 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, w 0, 1, 2, 3 or 4,
y 0 oder 1,y 0 or 1,
γL -CO-, -CO-NfRy1)-, -NfRyij-CO-, -NfRy1 J-CO-NfRy1* ) -,γ L -CO-, -CO-NfRy 1 ) -, -NfRy i j-CO-, -NfRy 1 J-CO-NfRy 1 *) -,
-NfRyij-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -SO2-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy1)-, -NJRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,-NfRyij-CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R Y 1 ) -, -SO 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -O-CO-NfRy 1 ) -, -NJRy 1 ) - or - N (R Y 1 ) -S0 2 -,
Rγl, Ryl* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest, Rγ l, Ry l * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl—, Cχ-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -C 12 -alkynyl- , CO-Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und Rχ,8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cχ -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl—, Hetaryl or hetarylalkyl radical or the radicals R L 7 and Rχ, 8 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, Cχ-C6-Alky- len-C6-Cχ2—Bicycloalkyl-, C7—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie- dene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R L 9 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ- C — alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C 2 —C 6 -alkenyl, an optionally substituted C 6 -Cχ 2 bicycloalkyl-, Cχ-C 6 -alkylene-C 6 -Cχ 2 - Bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated radical substituted by up to three identical or different radicals Heterocycle, which up to three different can contain the same or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together can represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle if appropriate substituted or on this cycle a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused, or the radical R L 9 together with Ry 1 or Ry 1 * forms a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which, if appropriate can contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6—C12—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- len-C6—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C2o—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R L 9 * hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ -C — alkyl or aryl-substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C 2 —C 6 -alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 -bicycloalkyl—, Cχ-C 6 -alkylene-C 6 -Cχ 2 —Bicycloalkyl—, C 7 —C 2 o —tricycloalkyl or Cχ-C 6 -alkylene-C 7 -C 20 -tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or substituted with up to three identical or different radicals unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S , represent len and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S,
VL, XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-,V L , XL, independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-,
-S-, -SO-, -S0-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-0-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHRL"-, -C(=CRLllRL12)_, _CRLH-CRL"- -CRL"(ORL13)_CHRL"-f -CHRL^-CRL12 ( 0RL13 ) - , -CH ( RL14_S02-RL15 ) _ . -CH ( NRL 14-CO-RL 15 ) - , -CH ( RL^-CO-ORL1«* ) - , CH(NRL 1 -CO-NRL 1 'RL 15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16) - oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,-S-, -SO-, -S0-, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -CS-, -CS-NR L 10 -, -NR L 10 -CS-, -CS-0-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, ethynylene, -CHRL ^ -O-CHRL "-, -C (= CR L llR L 12) _, _CR L H-CR L " - -CR L "(OR L 13 ) _CHR L "- f -CHRL ^ -CRL 12 (0R L 13) -, -CH (R L 14_S0 2 -R L 15) _. -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (RL ^ -CO-ORL 1 "*) -, CH (NR L 1 -CO-NR L 1 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or CH (CO-NR L 14 R L 15 ) -,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl— , Cχ-Cβ-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl-, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl-, Hetaryl-, CO- Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL2, RL 3, RL 4, RL5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N oder S enthalten kann,R L 10 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-Cβ alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO-Cχ -C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene aryl -, CO-alkylene, aryl, arylalkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 -alkylene-aryl radical, or R L 10 and a radical selected from the group RL 1 , RL 2 , R L 3 , R L 4 , RL 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which can contain up to five identical or different heteroatoms O, N or S. .
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RL 11 'RL 12 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C—-C alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl - or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloal- kyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-c6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Heta- ryl-, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen-RL 14 , RL 14 'independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO -Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl-, Cχ-c 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-heta- ryl, hetarylalkyl, arylalkyl or SO 2 alkylene
Ary lrest,Ary lrest,
RLi5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, undR L i5 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, alkoxyalkyl, Cχ-C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, C 6 -Cχ 2 —bicycloalkyl—, Cχ-C 6 -alkylene-C 6 -Cχ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, a C substituted with up to three identical or different radicals 3 -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two Residues together can form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and this cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be condensed, or the radical R L 15 forms together with R L 14 or R L 14 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may optionally have up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N. may contain and
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cχ-C6- Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R L 16 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, alkoxyalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 3 -C cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl -, hetaryl or hetarylalkyl radical,
bedeuten,mean,
G ein Strukturelement der Formel IG G is a structural element of the formula I G
wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und in which the structural element G can be installed in both orientations and
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'Z G oxygen, sulfur or NRQ 3 '
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C -Alkylen-ORG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORc4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG 4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG5Rc6, Cχ-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG6, Cχ-C4-Alky- len- RG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RQ4, -SO-RQ4, -S02-RG 4, -CO-ORQ4, -O-CO-RG4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG 5RG 6, -CO-NRG5RG6, -NRG5RG6, CO-RG4, oder RG1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,RG 1 'RG 2 independently of one another hydrogen, CN, N0 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, one branched or unbranched, optionally substituted radical Cχ-C -alkylene-OR G 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-ORc 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-R G 4 , Cχ-C 4 -alky - len-S0 2 -NRG 5 Rc 6 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-NR G 5 RG 6 , Cχ-C 4 -alkylene-R G 5 RG 6 or Cχ-C4-alkylene-SRG 4 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkyl- C 3 -C 7 cycloalkyl-, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl- or Cχ- C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkenyl radical, an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -S-RQ 4 , -O-RQ 4 , -SO-RQ 4 , -S0 2 - R G 4 , -CO-ORQ 4 , -O-CO-RG 4 , -0-CO-NR G 5 R G 6 , -S0 2 -NR G 5 R G 6 , -CO-NRG 5 RG 6 , - NRG 5 RG 6 , CO-RG 4 , or RG 1 and RQ 2 together one, optionally substitute uated, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle, which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N, S,
G 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6—Alkyl— oder Cχ-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Aryl- rest, G 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl or Cχ-C 4 alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, -0-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
G 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2_C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 _C 6 -alkynyl-, Cχ-C 5 -alkylene-Cχ-C 4 -alkoxy- , mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C χ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 Cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical,
RG5 , RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG4, -CO-ORQ4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG 4 undRG 5 , RG 6 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cg- Alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, Cχ-C 5 -alkylene-Cχ-C 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or one, optionally substituted aryl-, heterocycloalkyl-, heterocycloalkenyl-, hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, Cχ-C4-alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl -, Cχ-C 4 - alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl, or a group -S0 2 -RG 4 , -CO-ORQ 4 , -CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-R G 4 and
RG 4* einen von RG unabhängigen Rest RQ4,R G 4 * a radical RQ 4 which is independent of R G ,
bedeuten,mean,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,B a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds from structural element G along the shortest possible path along the structural element framework,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.as well as the physiologically acceptable salts, prodrugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB 2. Compounds according to claim 1, characterized in that the structural element B is a structural element of the formula IB
A-E- IB AE- I B
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:means, where A and E have the following meaning:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:A a structural element selected from the group:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, odera 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A, or
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group O, N or S is contained in the structural element A,
ein Resta rest
wobeiin which
ZA X Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff undZ A X oxygen, sulfur or optionally substituted nitrogen and
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder SchwefelZ A 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
bedeuten,mean,
oder ein Restor a rest
wobeiin which
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Al- kylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG4 RA 18 , RA 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C -C 5 -alkylene-Cχ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloal- kenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-RG 4
und ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kurzestmoglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 12 beträgt. and a spacer structural element which connects structural element A covalently to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 3 to 12.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Struktur - element, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA 19 verwendet.3. Compounds according to one of claims 1 or 2, characterized in that a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 to I A 19 is used as structural element A.
wobeiin which
m,p,q unabhängig voneinander 1,2 oder 3, RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder CO-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RΆ 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,m, p, q independently of one another 1, 2 or 3, RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl or CO-Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl - or C 3 -C 7 cycloalkyl or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals R Ά 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms selected from the group O, N, or S can contain
RA13 , RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff , CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten , gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alky lrest oder einen Rest CO-0-RA 14 , 0-RA 14 , S-RA 14 , NRA 15RA 16 , S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 ,RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 R A 16 ,
wobeiin which
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, alkylene- Cχ-C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or Cχ- C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, ,R A 15 , R A 16, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, CO-Cχ-C 6 -alkyl-, S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl-, COO- Cχ-C 6 alkyl, CO-NH-Cχ-C 6 alkyl, arylalkyl, COO alkylene aryl, S0 2 alkylene aryl, CO NH NH alkylene aryl, CO NH -Alkylene-hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl, or CO-hetaryl radical,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)Π-(XA) J-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,RA 3 'RA 4 independently of one another are hydrogen, - (CH 2 ) Π - (XA) J-RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further, identical or different Heteroatome 0, N, or S can contain, the cycle optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
wobeiin which
n 0, 1, 2 oder 3,n 0, 1, 2 or 3,
j 0 oder 1,j 0 or 1,
XA -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N Rx -CO- Rx1* )-,X A -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N Rx -CO-, -N Rx -CO- Rx 1 *) -,
- fRx -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NfRx1)- oder - N(Rχ )-S02-,- fRx -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R x 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -O-CO-NfRx 1 ) -, -NfRx 1 ) - or - N (Rχ) -S0 2 -,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl— oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit R1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C - Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted with C mit-C 4 alkyl or aryl, or one with up to three identical or different radicals substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R A 12 forms together with R 1 or Rx 1 * a saturated or unsaturated C 3 - C - heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkehyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,Rx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, Cχ-C 6 -alkoxyalkyl, C 2 -C 6 -alkyl, C 2 -C 12 -alkynyl-, CO-Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO -O-alkylene-aryl-, CO-alkylene-aryl-, CO-aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkylene aryl radical,
RA 5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Heterocy- cloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest,R A 5 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or Cχ-C 4 alkylene-C3-C cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl , Hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical,
RA6, RA6* RA 6 , RA 6 *
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, -CO- 0-Cχ-C -Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cχ-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,Hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 4 -alkyl-, -CO- 0-Cχ-C -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, -CO-O-allyl-, -CO-Cχ-C 4 -alkyl-, -CO-alkylene-aryl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I A 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together one optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 4 -alkyl-, Cχ-C 4 -alkoxy-, C 3 -C 7 -cycloalkyl- or -0- CO-Cχ-C 4 alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical, or both radicals R A 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, CO-Cχ-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder C0-0-Cχ-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C alkyl, CO-Cχ-C 4 alkyl, S0 2 -Cχ-C 4 alkyl or C0-0-Cχ-C 4 alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene-aryl radical .
RA9 , RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alky lrest oder einen Rest CO-0-RA 14 , 0-RA 14 , S-RA 14 ,RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, —CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 ,
NRA 15RA 16 , S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 , oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to three identical or different residues is substituted,
RA X1 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder CO- NRA 15RA16,R A X1 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cβ-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-OR A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO- NR A 15 RA 16 ,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5-Alky- len-Cχ-C-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -C0-NRG 4RG 4* oder -CO-RQ4 RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cβ- alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C -C 5 -alkylene- Cχ-C-alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkylene heterocycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-ORG 4 , -C0-NR G 4 R G 4 * or -CO-RQ 4
Z1' Z2' Z3' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C4-Alkoxyrest/ Z 1 'Z 2 ' Z 3 'Z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-Cχ-C 4 alkyl or C-Cχ-C 4 alkoxy radical /
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder SchwefelZ 5 NR A 8 , oxygen or sulfur
bedeuten. mean.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE 4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the spacer structural element E is a structural element of the formula I E
-(NRE 1)! - Ex - (UE)h- IE - (NR E 1 )! - Ex - (U E ) h - I E
bedeutet, wobeimeans where
UE Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2,U E oxygen, sulfur or NR E 2 ,
h 0 oder 1,h 0 or 1,
i 0 oder 1,i 0 or 1,
RE1, RE2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, CO- NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O- Alkylen-Aryl—, CO-NH-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, Sθ2-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest,RE 1 , RE 2 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, Cχ-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 12 -alkynyl-, CO-Cχ-C 6 alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl-, CO- NH-Cχ-C 6 -alkoxalkyl-, CO-NH-Cχ-C 6 -alkyl- or S0 2 -Cχ -C 6 alkyl or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO- Aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, Sθ 2 -hetaryl or Sθ 2 -alkylene-hetaryl,
Ex ein Strukturelement der Formel IEιEx is a structural element of the formula I E ι
-(CRE 3RE4)kl-(LE)k2-(CRE5RE6)k3-(QE)k4-(CRE7RE8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-- (CR E 3 RE 4 ) kl- (LE) k2- (CRE 5 RE 6 ) k3- (QE) k4- (CRE 7 RE 8 ) k5- (T E ) k6- (CRE 9 RE 10 ) k7-
IEI wobeiIEI being
k2, k4, k6k2, k4, k6
0 oder 1,0 or 1,
kl, k3, k5, k7 0, 1 oder 2,kl, k3, k5, k7 0, 1 or 2,
RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)X-(YE)Z-RE 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Heta- rylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,RE 3 , RE 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C -C 6 alkyl, C 2 - C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z -R E 11 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl-, Aryl, arylalkyl, hetaryl or heta rylalkyl radical or, independently of one another, in each case two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,x 0, 1, 2, 3 or 4,
z 0 oder 1,z 0 or 1,
YE -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-CO-, -N(Ry 2) -C0-N(Ry 2* )-,Y E -CO-, -CO-N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) -CO-, -N (R y 2 ) -C0-N (R y 2 *) -,
-N(Ry 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-,-N (R y 2 ) -CO-0-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O- , -O-CO-, -0-CO-N (R y 2 > -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -,
Ry2' Ry2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Al- kyl—, CO-0-Cχ-C6-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl—, CO-Hetaryl— oder S02-A1- kylen-Arylrest, R y 2 ' R y 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl- or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO-O Alkylene aryl, CO alkylene aryl, CO aryl, S0 2 aryl, CO hetaryl or S0 2 A1 kylene aryl radical,
RB 11 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2—Cβ—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6- Alkylen-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C2o—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o— ricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 11 bildet zusammen mit Rγ 2 oder Rγ2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der ge- gebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,R B 11 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ ~ C 4 -alkyl or aryl-substituted C 2 -Cβ-alkynyl or C 2 -C 6 -alkenyl, an optionally substituted C 6 -Calkyl 2 -bicycloalkyl, Cχ-C 6 -alkylene-Cβ-Cχ 2 -bicycloalkyl, C 7 -C 2 o -tricycloalkyl or Cχ-C 6 -alkylene-C 7 -C 2 o-ricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S len and the cycle may be optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle, or the radical R E 11 together with R γ 2 or Rγ 2 * forms a saturated or unsaturated C 3 - C 7 heterocycle, the optionally can contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N,
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14-, -CHRE 13-CRE 1 (ORE 15)-,independently of one another CO, CO-NR E 12 , NR E 12 -C0, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 12 -CS , CS-O, O-CS, CO-O, 0-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , C (= CR E 13 R E 14 ), CR E 13 = CR E 14 , -CR E 13 (OR E 15 ) -CHR E 14 -, -CHR E 13 -CR E 1 (OR E 15 ) -,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cs-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-R^e, COORE 16 oder S02-RE 16,R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cβ-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -Cs alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl , Arylalkyl or hetarylalkyl radical or a radical CO-R ^ e, COOR E 16 or S0 2 -R E 16 ,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RE 13 , RE 14 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cβ-alkyl—, Cχ-C 4 -alkoxy—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 -alkynyl - or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Al- kyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C5—Alky- len-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest undR E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ß alkyl-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cχ-C 5 -Alky- len-Cχ-C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl -, Arylalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical and
QE einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,Q E is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, where the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted,
bedeuten.mean.
5. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL 5. Use of the structural element of formula I GL
-G- IGL -G- I GL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,for the production of compounds that bind to integrin receptors,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:where G and L have the following meaning:
L ein Strukturelement der Formel IL L is a structural element of the formula I L
wobeiin which
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest undT is a group of COOH or a radical which can be hydrolyzed to COOH and
-U- -(CRL 1RL2)a-(VL)b-(CRL3RL4)c-(WL )d-(CRL5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei-U- - (CR L 1 RL 2) a- ( VL ) b- ( CRL 3 RL 4) c- ( W L ) d- ( CRL 5 RL 6) e- (XL ) f-, where
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,a, c, e, independently of one another 0, 1, 2 or 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1,b, d, f independently of one another 0 or 1,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesät- tigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,RL 1 , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , RL 6 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl -, C 2 -C 6 alkynyl or CC 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) w - (Y L ) y -R L 9 , an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or in each case independently of one another two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or RL 5 and R L 6 together a 3 to 7 —Linked, optionally substituted, sown saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,w 0, 1, 2, 3 or 4,
y 0 oder 1y 0 or 1
YL -CO-, -CO-NJRY 1)-, -NfRyij-CO-, -N Ry1) -CO-NJRY 1* ) -,Y L -CO-, -CO-NJR Y 1 ) -, -NfRy i j-CO-, -N Ry 1 ) -CO-NJR Y 1 *) -,
-NfRy -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy 1)-, -NfRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,-NfRy -CO-O-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R Y 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -O-CO-NfR y 1 ) -, -NfRy 1 ) - or - N (R Y 1 ) -S0 2 -,
RY 1' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen- Arylrest,R Y 1 'Ry 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl -, CO-Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl- or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl, arylalkyl- , CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 -alkylene-aryl radical,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cχ -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * , an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl—, Hetaryl or hetarylalkyl radical or the radicals R L 7 and R L 8 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C -C6-Alky- len-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R L 9 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ- C 4 alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, C -C 6 alkyl- len-C 6 -Cχ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or one substituted by up to three identical or different radicals, 3- bis 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle containing up to three different or identical heteroatoms O , N, S can contain, and the cycle can be optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle, or the radical R L 9 together with Ry 1 or Ry 1 * forms one saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle, which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cx—C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2—Cβ—Alkinyl— oder C2—Cβ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- Ien-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7—C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R L 9 * is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ß- alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cx —C 4 —alkyl or aryl substituted C 2 —Cβ — alkynyl— or C 2 —Cβ — alkenyl, an optionally substituted C 6 —Cχ 2 —bicycloalkyl—, Cχ-C 6 -alkylene-C 6 -Cχ 2 - Bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated radical substituted by up to three identical or different radicals Heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, there and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which has up to 6 double bonds and can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S,
V , XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NR10-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, Ethinylen, -CHR ^-O-CHR 12-, -CHRL^-CRL12 (ORL 13) -, -CH(NRL 14-S02-R15) -, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-ORL 16)-, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,V, XL, independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR 10 -CO-, -S-, -SO-, -S0 2 -, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -CS-, -CS-NR L 10 -, -NR L 10 -CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, ethynylene, -CHR ^ -O-CHR 12 -, -CHRL ^ -CRL 12 (OR L 13 ) -, -CH (NR L 14 -S0 2 -R 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 - CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NR L 14 'RL 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or CH (CO -NR L 14 R L 15 ) -,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkyl—, Cχ-Cö-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl—, Hetaryl-, CO- Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,R L 10 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ß- alkyl, Cχ-C ö -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -C 12 -alkynyl-, CO- Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene Aryl, CO-alkylene-aryl, arylalkyl, CO-aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO-hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical, or R L 10 and a radical selected from the group R L 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which has up to five identical or different heteroatoms 0, N or can contain S,
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RL 11 'RL 12 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl—, Cχ-C 4 -alkoxy—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 - Alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl-, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,RL 14 , RL 14 'independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO-Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 -Alkyl-, Cχ-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, CO-O-alkylene Aryl, CO alkylene aryl, aryl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, Ce—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C-C2o-Tricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, undR L 15 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, alkoxyalkyl, Cχ-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, Ce — CB 2 —bicycloalkyl—, Cχ-C 6 -Alkylene-C 6 -Cχ 2 —bicycloalkyl—, CC 2 o-tricycloalkyl- or Cχ-C 6 -alkylene-C 7 -C 2 o -tricycloalkyl, a C 3 - substituted by up to three identical or different radicals - C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and this cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cyclu s can be condensed, or the radical R L 15 forms together with R L 14 or R L 14 * a saturated or unsaturated C 3 -C 4 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N. may contain and
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cx-Cß- Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R L 16 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, alkoxyalkyl or Cx-C ß alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl , Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
bedeuten,mean,
G ein Strukturelement der Formel IG wobeiG is a structural element of the formula I G in which
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann undthe structural element G can be installed in both orientations and
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRG 3'Z G oxygen, sulfur or NR G 3 '
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, O2, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C-Alkylen-0RG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORG 4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG6 , Cχ-C-Alkylen-CO-NRG5RG6, Cχ-C4-Alky- len-NRG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RQ4, -SO-RG4, -S02-RG4, -CO-ORG4, -O-CO-RQ4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG5RG6, -CO-NRG5RG6, -NRG5RG6, CO-RG4, oder RQ1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,RG 1 'RG 2 independently of one another are hydrogen, CN, O 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical, one branched or unbranched, optionally substituted radical Cχ-C-alkylene-0R G 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-OR G 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-RG 4 , Cχ-C 4 -alky - len-S0 2 -NR G 5 RG 6 , Cχ-C-alkylene-CO-NRG 5 RG 6 , Cχ-C 4 -alkylene-NR G 5 RG 6 or Cχ-C 4 -alkylene-SRG 4 , an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, Cχ-C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or Cχ-C 4 alkylene-C3-C 7 heterocycloalkenyl radical, an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -S-RQ 4, -O-RQ 4, -SO-RG 4, -S0 2 -RG 4 , -CO-ORG 4 , -O-CO-RQ 4 , -0-CO-NR G 5 R G 6 , -S0 2 -NRG 5 RG 6 , -CO-NRG 5 RG 6 , -NRG 5 RG 6 , CO-RG 4 , or RQ 1 and RQ 2 together form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle, which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N, S,
RG 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ~C6—Alkyl— oder Cχ-C -Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Aryl- rest,R G 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ ~ C 6 alkyl or Cχ-C alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, -0-C 3 - C 7 cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ-Alkyl-, c2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder ei- nen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,R G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cβ-alkyl, c 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C -C5 alkylene-Cχ-C 4 alkoxy- , mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or NEN, optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkyl len-heterocycloalkyl, Cχ-C4-alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C -Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C - Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG4, -CO-ORG4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG 4 undRG 5 , RG 6 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-Cβ- alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, Cχ-C 5 -alkylene- Cχ-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkylene heterocycloalkyl, Cχ-C alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -RG 4 , -CO-ORG 4 , - CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-R G 4 and
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RQ4,R G 4 * is independent of R G 4 rest RQ 4,
bedeuten,mean,
6. Arzneimittel, enthaltend das Strukturelement der Formel IQL 6. Medicament containing the structural element of the formula IQ L
-G-L IGL -GL I GL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:where G and L have the following meaning:
L ein Strukturelement der Formel IL L is a structural element of the formula I L
wobeiin which
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest undT is a group of COOH or a radical which can be hydrolyzed to COOH and
-U- -(CRL 1RL 2)a-(VL)b-(CRL3RL4)c-(WL)d-(CRL5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei a, c, e, unabhängig voneinander 0 , 1 , 2 oder 3 ,-U- - (CR L 1 R L 2 ) a - (VL) b- (CRL 3 RL 4 ) c- (W L ) d- (CRL 5 RL 6 ) e- (XL) f-, where a, c, e, independently of one another 0, 1, 2 or 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1 ,b, d, f independently of one another 0 or 1,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL X und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,RL 1 , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , RL 6 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl -, C 2 -C 6 alkynyl or Cχ-C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) w - (Y L ) y -R L 9 , an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl—, hetaryl— or hetarylalkyl radical or in each case independently of one another two radicals R L X and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 together a 3 up to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group O, N or S,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,w 0, 1, 2, 3 or 4,
y 0 oder 1y 0 or 1
YL -CO-, -CO-N Ry1)-, -N RY -CO-, -N^y1 ) -CO-N(Ry1* ) -,Y L -CO-, -CO-N Ry 1 ) -, -NR Y -CO-, -N ^ y 1 ) -CO-N (Ry 1 *) -,
-N(Rγ1)-C0-0-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rγ1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy1)-, -NfRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,-N (Rγ 1 ) -C0-0-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (Rγ 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, - O-CO-, -O-CO-NfRy 1 ) -, -NfRy 1 ) - or - N (R Y 1 ) -S0 2 -,
Ry1 ' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cx-Cβ-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,Ry 1 ' Ry 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, Cx-Cβ-alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -C 12 -alkynyl-, CO-Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO -O-alkylene-aryl—, CO-alkylene-aryl—, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C -C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or C -C 6 alkylene-C 3 -C 7 cyclo- alkyl radical, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * , an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or the radicals R L 7 and R L 8 together a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C— Cζ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- len-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7—C20— ricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,R L 9 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ ~ C —Alkyl or aryl-substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C— Cζ-alkenyl, an optionally substituted C 6 -Cχ 2 -bicycloalkyl—, Cχ-C 6 -alkylene-Cβ-Cχ 2 —bicycloalkyl—, C —C 2 0 —tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 —C 20 - ricycloalkyl radical, or a 3 to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which has up to can contain three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together can represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle may be substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle, or the radical R L 9 together with Ry 1 or Ry 1 * forms a saturated or unsaturated C 3 -C 7 - Heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, Cχ-C6-Alky- len-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten sub- stituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,R L 9 * hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with Cχ -C 4 alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, Cχ-C 6 alkyl-C 6 -C 12 bicycloalkyl, C 7 -C 20 tricycloalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or one with up to three identical or different radicals sub- substituted, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three may contain different or identical heteroatoms 0, N, S and the cycle may be optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, enthalten kann,W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, O, S,
VL, XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHR 12-, -CHRL U-CRL 12 (ORL 13 ) -, -CH(NRL 1 -S02-RL 15) -, -CH(NRL 14-CO-RL 15) -, -CH( RL 14-CO-ORL 16 ) -, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(CO-ORL 16 ) - oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,VL, XL, independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-, -S-, -SO-, -S0 2 -, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -CS-, -CS-NR L 10 -, -NR L 10 -CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO- , -0-, ethynylene, -CHR L ^ -O-CHR 12 -, -CHR L U -CR L 12 (OR L 13 ) -, -CH (NR L 1 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (R L 14 -CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or CH (CO-NR L 14 R L 15 ) -,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C6-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cχ2-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl—, Hetaryl-, CO- Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL 1, RL 2, R L 3, R L 4, RL5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,R L 10 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -Cχ 2 alkynyl, CO- Cχ-C 6 alkyl, CO-0-Cχ-C 6 alkyl or S0 2 -Cχ-C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene Aryl, CO-alkylene-aryl, arylalkyl, CO-aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO-hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical, or R L 10 and a radical selected from the group R L 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , RL 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which has up to five identical or different heteroatoms 0, N or Can contain S
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,RL 11 'RL 12 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6- alkyl—, Cχ-C-alkoxy—, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkyl—, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO-Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,RL 14 , RL 14 'independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ß alkyl, Cχ-C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO -Cχ-C 6 -alkyl-, CO-0-Cχ-C 6 -alkyl-, Cχ-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, or S0 2 -Cχ-C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl, hetarylalkyl, , Arylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C -Cycloalkylrest, Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C—C2o—ricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest R 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, undR L 15 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 -alkyl, alkoxyalkyl, Cχ-C 6 -alkylene-C 3 -C -cycloalkyl radical, Cβ-Cχ 2 —bicycloalkyl—, Cχ-C 6 - Alkylene-C 6 -Cχ 2 -bicycloalkyl, C-C 2 o-ricycloalkyl or Cχ-C 6 -alkylene-C 7 -C 2 o -tricycloalkyl, a C 3 substituted with up to three identical or different radicals -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two Residues together can form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and this cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cy clus can be condensed, or the radical R 15 forms together with R L 14 or R L 14 * a saturated or unsaturated C 3 -C heterocycle, which, if appropriate can contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N, and
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cχ-C6- Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,R L 16 is a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, alkoxyalkyl or Cχ-C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
bedeuten,mean,
G ein Strukturelement der Formel IG G is a structural element of the formula I G
wobei in which
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann undthe structural element G can be installed in both orientations and
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'Z G oxygen, sulfur or NRQ 3 '
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C4-Alkylen-ORG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORc4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG 6, C-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG6, Cχ-C4-Alky- len-NRG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder C -C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RG 4, -SO-RG 4, -S02-RG 4, -CO-ORQ4, -O-CO-RQ4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG 5RG6, -CO-NRG 5RG 6, -NRG5RG 6, C0-RG 4, oder RQ1 und RG 2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S enthalten kann,RG 1 'RG 2 independently of one another hydrogen, CN, N0 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, one branched or unbranched, optionally substituted radical Cχ-C 4 -alkylene-OR G 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-ORc 4 , Cχ-C 4 -alkylene-CO-RG 4 , Cχ-C 4 -alky - len-S0 2 -NR G 5 R G 6 , CC 4 -alkylene-CO-NR G 5 RG 6 , Cχ-C 4 -alkylene-NR G 5 RG 6 or Cχ-C 4 -alkylene-SRG 4 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkyl- C 3 -C 7 cycloalkyl-, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C -C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkenyl radical, an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -S-RQ 4 , -OR G 4 , -SO-R G 4 , -S0 2 -R G 4 , -CO-ORQ 4 , -O-CO-RQ 4 , -0-CO-NR G 5 R G 6 , -S0 2 -NR G 5 RG 6 , -CO-NR G 5 R G 6 , -NRG 5 R G 6 , C0-R G 4 , or RQ 1 and R G 2 together one, if necessary s substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropo lycycle, which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N, S,
RG 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ~C6—Alkyl— oder Cχ-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl—, -O-Aryl, Arylalkyl— oder -O-Alkylen—Aryl- rest,R G 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ ~ C 6 alkyl or Cχ-C 4 alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, -0-C 3 -C 7 cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,R G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, Cχ-C 5 -alkylene-Cχ-C 4 - Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteraryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7- cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, Cχ-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C - Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRGRG4* oder -CO-RG 4 undRG 5 , RG 6 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cχ-C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C -C 6 -alkynyl-, Cχ-C 5 -alkylene- Cχ-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, Cχ-C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, Cχ-C 4 alkylene heterocycloalkyl, Cχ-C alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -CO-NRGRG 4 * or -CO-R G 4 and
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4,R G 4 * is independent of R G 4 R G 4,
bedeuten,mean,
Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.Pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound according to one of claims 1 to 4.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel. Compounds according to any one of claims 1 to 4 for use as a medicament.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank¬ heiten.9. Use of the compounds units according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of medicaments for the treatment of sick ¬.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Integrin-Rezeptorliganden.10. Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 as integrin receptor ligands.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 10 als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors.11. Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 according to claim 10 as ligands of the α v ß 3 integrin receptor.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.12. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 according to claim 9 for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is increased or decreased.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.13. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 4 according to claim 12 for the treatment of diseases in which the interaction between α v ß 3 integrin and its natural ligands is increased or decreased.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma- toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angioge- nese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angiopa- thien, Blutplattchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, pilzlichen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen oder bei anti-viraler, anti-myko- tischer, anti-parasitärer oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe.14. Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 according to claim 13 for the treatment of atherosclerosis, rheumatoid arthritis, restenosis after vascular injury or stent implantation, angioplasty, acute renal failure, angiogenesis-associated microangiopathies, diabetic angiopathies, Blutplattchenvermitteltem vascular closure, arterial thrombosis, congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cancer, osteoporosis, hypertension, psoriasis or viral fungal, parasitic or bacterial disease, inflammation, wound healing, Hyperparathyroismus, Paget 's disease, malignant hypercalcemia or metastatic osteolytic lesions or anti-viral, anti-mycotic, anti-parasitic or antibacterial therapy and prophylaxis.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der15. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation Antagonists of platelet activating compounds or selectin antagonists.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blutplatt¬ chenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.16. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 15 for the manufacture of a medicament for the treatment of bleeding flat ¬ chenvermitteltem vascular closure or thrombosis.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe17. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬ dung according to any one of claims 1 to 4, optionally medicament auxiliary substances and at least one further compound selected from the group
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,Inhibitors of platelet activation or aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,Serine protease inhibitors,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,Fibrinogen-lowering compounds,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Antagonisten von ICAM-I oder VCAM-1Antagonists of ICAM-I or VCAM-1
Inhibitoren der LeukozytenadhäsionInhibitors of leukocyte adhesion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,Inhibitors of vascular wall transmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,Fibrinolysis-modulating compounds,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,Inhibitors of complement factors,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,Endothelin receptor antagonists,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,Tyrosine kinase inhibitors,
Antioxidantien oderAntioxidants or
Interleukin 8 Antagonisten.Interleukin 8 antagonists.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokardin- farkt oder Schlaganfall.18. Use of the medicament preparation according to claim 17 for the manufacture of a medicament for the treatment of myocardial infarction or stroke.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der19. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,Endothelin antagonists, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker, Kalziumkanal-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmer oder Caspaseinhibitoren.Angiotensin receptor antagonists, endopeptidase inhibitors, beta-blockers, calcium channel antagonists, phosphodiesterase inhibitors or caspase inhibitors.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongesti- vem Herzversagen. 20. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 19 for the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa,21. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬ dung according to any one of claims 1 to 4, optionally medicament auxiliary substances and at least one further compound selected from the group consisting of thrombin inhibitors, inhibitors of factor Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,Endothelin receptor antagonists, nitric oxide synthase inhibitors, CD44 antagonists, selectin antagonists, MCP-1 antagonists,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,Inhibitors of signal transduction in proliferating cells,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder Antioxidantien.Antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF or antioxidants.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.22. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 21 for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis after vascular injury or stent implantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der23. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermitteltenAntagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
Zellantwort,Cell response,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs,
Inhibitoren von MMPs,Inhibitors of MMPs,
Selectin-Antagonisten,Selectin antagonists,
Endothelin-Antagonisten,Endothelin antagonists,
ACE-Inhibitoren,ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,Angiotensin receptor antagonists,
Glycosilierungshemmer oderGlycosylation inhibitor or
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und AntagonistenAGE formation inhibitors or AGE breakers and antagonists
Ihrer Rezeptoren.Of your receptors.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabeti- schen Angiopathien. 24. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 23 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic angiopathies.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arz¬ neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe fettsenkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-I oder VCAM-125. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬-making according to any one of claims 1 to 4, optionally Arz ¬ neimittelhilfsstoffe and at least one further compound selected from the group consisting of fat-lowering compounds, selectin antagonists, antagonists of ICAM-I or VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, Endothelinantagonisten, Apolipoprotein Al-Antagonisten, Cholesterol-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren, ACE Inhibitoren,Heparin or low molecular weight heparins or other GAGs, inhibitors of MMPs, endothelin antagonists, apolipoprotein Al antagonists, cholesterol antagonists, HMG CoA reductase inhibitors, ACAT inhibitors, ACE inhibitors,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Tyrosinkinaseinhibitoren, Proteinkinase C-Inhibit.oren, Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien, Antioxidantien LCAT-Mimetika oder Freie Radikal-Fänger.Angiotensin receptor antagonists, tyrosine kinase inhibitors, protein kinase C inhibitors, calcium channel antagonists, LDL receptor function stimulants, antioxidants, LCAT mimetics or free radical scavengers.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atheros- klerose.26. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 25 for the manufacture of a medicament for the treatment of atherosclerosis.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der27. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬ dung according to any one of claims 1 to 4, optionally medicament auxiliary substances and at least one further compound selected from the
Gruppe cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.Group of cytostatic or antineoplastic compounds, compounds which inhibit proliferation or heparin or low molecular weight heparins or other GAGs.
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.28. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 27 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe29. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬ dung according to any one of claims 1 to 4, optionally medicament auxiliary substances and at least one further compound selected from the group
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie, Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate,Connections to anti-resorptive therapy, connections to hormone exchange therapy, recombinant human growth hormone, bisphosphonates,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,Connections to calcitonin therapy,
Calcitoninstimulantien,Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,Calcium channel antagonists,
Knochenbildungsstimulantien,Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oderInterleukin-6 antagonists or
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.Src tyrosine kinase inhibitors.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteopo¬ rose.30. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 29 for the manufacture of a medicament for the treatment of Osteopo ¬ rose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arz¬ neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der31. A pharmaceutical composition comprising at least one Verbin ¬ dung according to any one of claims 1 to 4, optionally Arz ¬ neimittelhilfsstoffe and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
TNF-Antagonisten,TNF antagonists,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,VLA-4 or VCAM-1 antagonists,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder iCAMs,Antagonists of LFA-1, Mac-1 or iCAMs,
Komplementinhibitoren,complement inhibitors,
Immunosuppressiva,immunosuppressants,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oderInterleukin-1, -5 or -8 antagonists or
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.Dihydrofolate reductase inhibitors.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoi- der Arthritis.32. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 31 for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der33. Pharmaceutical preparation containing at least one compound according to one of claims 1 to 4, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound selected from the
Gruppegroup
Collagenase,Collagenase,
PDGF-Antagonisten oderPDGF antagonists or
MMPs.MMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wundheilung. 34. Use of the pharmaceutical preparation according to claim 33 for the manufacture of a medicament for improving wound healing.
EP02716798A 2001-02-23 2002-02-21 Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors Withdrawn EP1362046A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10108995 2001-02-23
DE10108995A DE10108995A1 (en) 2001-02-23 2001-02-23 Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors
PCT/EP2002/001865 WO2002068410A1 (en) 2001-02-23 2002-02-21 Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1362046A1 true EP1362046A1 (en) 2003-11-19

Family

ID=7675393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02716798A Withdrawn EP1362046A1 (en) 2001-02-23 2002-02-21 Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040259864A1 (en)
EP (1) EP1362046A1 (en)
JP (1) JP2004522800A (en)
DE (1) DE10108995A1 (en)
PE (1) PE20020954A1 (en)
WO (1) WO2002068410A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030171368A1 (en) * 2002-02-06 2003-09-11 Werner Seitz Pyrimidinonesulfamoylureas`
EP1674100A4 (en) * 2003-10-10 2010-04-14 Kowa Co Angiogenesis inhibitor
ES2600460T3 (en) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Pyridone-2-one derivatives as modulators of the stress-activated protein kinase system
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2012097121A2 (en) 2011-01-12 2012-07-19 Northwestern University Specific nnos inhibitors for the therapy and prevention of human melanoma
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
AR092742A1 (en) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc ANTIFIBROTIC PYRIDINONES
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0710657T3 (en) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhesion receptor antagonists
DE19516483A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhesion receptor antagonists
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
CA2368049A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Integrin receptor ligands
CA2393287A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Samuel Paul Amdahl Binding apparatus
US6769339B2 (en) * 2001-06-25 2004-08-03 General Binding Corporation Die set pin retainer

Also Published As

Publication number Publication date
DE10108995A1 (en) 2002-09-05
WO2002068410A1 (en) 2002-09-06
US20040259864A1 (en) 2004-12-23
PE20020954A1 (en) 2002-10-24
JP2004522800A (en) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2298820T3 (en) DERIVATIVES OF ARILO AND HETEROARILO TRISUSTITUIDOS AS MODULATORS OF METABOLISM AND PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED TO THEMSELVES.
US20070149508A1 (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
AU2013332648B2 (en) Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof
SG177740A1 (en) Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
US20110319429A1 (en) Substituted 1,1,3,1-tetraoxidobenzo[d][1,3,2]dithiazoles as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP1362046A1 (en) Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors
WO2001096312A1 (en) Integrin ligands
WO2000061551A2 (en) Pyrimidine-2-one derivatives as integrin receptor ligands
EP1202988A2 (en) Novel integrin receptor antagonists
EP1286673B1 (en) Ligands of integrin receptors
WO2002051810A2 (en) Integrin receptor ligands
EP1173468A1 (en) Integrin receptor antagonists
US20030171368A1 (en) Pyrimidinonesulfamoylureas`
DE19962998A1 (en) New integrin receptor ligands, especially integrin-alphavbeta3 ligands, useful for treating e.g. atherosclerosis, rheumatoid arthritis, restenosis, angioplasty and acute kidney failure
WO2002014320A2 (en) Novel substituted diaryl azepine derivatives as integrin ligands
DE19948269A1 (en) New compounds as integrin antagonists useful for treating e.g. cardiovascular disorders, rheumatoid arthritis, kidney failure, stroke, cancer, osteoporosis, psoriasis or infection
DE19919218A1 (en) New peptide compounds, e.g. aza-heterocyclic substituted beta-alanine derivatives, are integrin receptor antagonists useful e.g. for treating atherosclerosis, cancer, osteoporosis, hypertension or inflammation
DE102004034380A1 (en) Use of a composition comprising a TRAIL protein and an indole or benzimidazole derivative to prepare a medicament for treating pain
ZA200108035B (en) Integrin receptor ligands.

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20030825

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: SPRIESTERSBACH, RAINER

Inventor name: HORNBERGER, WILFRIED

Inventor name: SUBKOWSKI, THOMAS

Inventor name: GRAEF, CLAUDIA, ISABELLA

Inventor name: SEITZ, WERNER

Inventor name: LAUTERBACH, ARNULF

Inventor name: ZECHEL, JOHANN-CHRISTIAN

Inventor name: KLING, ANDREAS

Inventor name: GENESTE, HERV

17Q First examination report despatched

Effective date: 20051222

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20070817