WO2002046139A2 - Sels de 1,7- et de 1,9-diarylpolymethine - Google Patents

Sels de 1,7- et de 1,9-diarylpolymethine Download PDF

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Corinne Payrastre
Albert Izquierdo
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Definitions

  • the present invention relates to heptacarbonated or nonacarbonated carboxonium salts and streptocyanines, their preparation process, and their use as biological markers. 5 Chemical, chromatographic or spectroscopic methods have long been poorly suited to the detection of molecules in the field of nano and " subnanograms", for reasons of insufficient sensitivity.
  • radioactive iodine 125 I
  • endogenous and exogenous substances hormones, bacteria, viruses, toxins, etc.
  • Cyanines are interesting compounds for coupling with biological molecules and can be used as markers because of their triple character: positively charged, lipophilic and fluorescent. It is known to use certain cyanines as
  • ⁇ 5 markers in combination with antibodies, DNA, proteins, polysaccharides and other biological molecules, for the assay, in vivo and in vitro monitoring of active substances or for the diagnosis of various diseases. So that a compound can be used as
  • the 30 biological marker it must have an absorption and emission domain moved towards the near infrared so as not to interfere with the autofluorescence zone of the substrate. It must also be able to be grafted onto the target molecule by covalent bond or by complexation.
  • Cyanines which have five methine groups between the indole groups of ends) and which have a wavelength ⁇ max of the order of 680 nm has been described by the same authors. Cyanines of this type, called Cy5, are also sold by the company Amersham Life Science.
  • the pentacarbonated carboxonium salt is obtained by reaction of an arylmethylketone with triethoxymethane and perchloric acid. This process is related
  • streptocyanines obtained however have a wavelength ⁇ max which remains below a value of the order of 600 nm, which limits their use as a marker in the near infrared.
  • the cyanines can be
  • the first type of bisaldehyde is a glutaconaldehyde salt corresponding to the formula:
  • the corresponding Schiff base corresponds to the formula:
  • the second bisaldehyde is of the 2-Q-1-formyl-3-hydroxy ethylene cyclohexene type in which Q is most often
  • the aim of the present invention is to provide new functionalized cyanines having a high absorption wavelength, which can be used in particular as markers.
  • the subject of the invention is salts in which the cation comprises a group 1,7- or 1 / 9- . diarylpolymethine, as well as a process for their preparation, and their use as biological markers.
  • a compound according to the invention corresponds to the following formula (I):
  • n 0 or 1
  • G and G 'independently of one another represent an OEt group, an amino group, a phosphaimino group, an amidino group, a guanidino group, a hydrazino group, a hydrazono group, or a multivalent radical linked to at least one of its other ends to a radical corresponding to formula (I 1 ) below
  • G represents an OEt group, an amino group, a phosphaimino group, an amidino group, a guanidino group, a hydrazino group, a hydrazono group, or a multivalent radical;
  • R 1 to R 5 independently of one another represent a hydrogen, a halogen, an alkyl radical, an alkyloxy radical having from 1 to 15 carbon atoms or an acetamido group CH 3 C (0) HN-;
  • Z represents H or a halogen
  • the anion is preferably chosen from BF 4 " , CF 3 S0 3 " , CIO4 ' , I " , Br “ and Cl " .
  • G, G' or G" represents a multivalent radical, it is preferably chosen from -NH-E-NH- groups in which E is - (CH 2 ) n -, 3 ⁇ n ⁇ 9, or - (CH 2 ) 2 0 (CH 2 ) 2 0 (CH 2 ) 2 -.
  • R 1 to R 7 , n, Q and Z have the meaning given above, and represents an ethyl group.
  • n 0 and R 6 represents H, they correspond to the following formula (II A ).
  • a compound (HA) according to the present invention can be prepared from an aryl ketone Ar-C (O) R '(hereinafter referred to as AC) in which Ar represents a phenyl radical bearing the substituents R 1 to R 5 defined above and R ′ S represents an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl.
  • TEM 1, 3, 3-triethoxypropene
  • TEP 1, 3, 3-triethoxypropene
  • the inert atmosphere is advantageously obtained by operating under argon.
  • the process is preferably carried out at room temperature.
  • the TEP / TEM ratio is preferably equal to 1 and the AC / TEM + TEP ratio is preferably equal to 1 to avoid the formation of by-products
  • the strong acid is chosen from HBF 4 , CF 3 S0 3 H, HC10 4 , HI, HBr or HC1.
  • the compound obtained in the reaction medium can be recovered by precipitation, filtering, washing and drying.
  • the precipitation can be carried out in a solvent such as
  • ⁇ 5 ether a hydrocarbon or a non-polar solvent.
  • ethyl ether THF
  • pentane hexane
  • cyclohexane cyclopentane
  • carbon tetrachloride a hydrocarbon or a non-polar solvent.
  • the inventors found that, surprisingly, the addition of triethoxymethane to the reaction medium made it possible to obtain the expected compound (H A ), with the secondary product, the pyrylium salt (when TEM / TEP ⁇ 1) or the pentacarbonated carboxonium salt (when TEM / TEP> 1).
  • Triethoxymethane is a commercially available compound under the name ethyl orthoformate.
  • a compound (II B ) according to the present invention can be prepared from an aryl ketone ArC (O) R '(hereinafter referred to as AC) in which Ar represents a phenyl radical bearing the substituents R 1 to R 5 defined ci -above and R 'represent-
  • Ar represents a phenyl radical bearing the substituents R 1 to R 5 defined ci -above and R 'represent-
  • the process for the preparation of a compound (II B ) is characterized in that it consists in reacting ... aryl ketone (AC) with a mixture of triethoxymethane (TEM) and a bisaldehyde (BA) in presence of a strong acid,
  • AC ... aryl ketone
  • TEM triethoxymethane
  • BA bisaldehyde
  • CFHMCH 2-chloro-1-formyl-3-hydroxymethylenecyclohexene
  • FHMCH l-formyl-3-hydroxymethylenecyclohexene
  • CFHMCP 2-chloro-1-formyl-3-hydroxymethylenecyclopentene
  • FHMCP 1-formyl-3-hydroxymethylenecyclopentene
  • the inert atmosphere is advantageously obtained by operating under argon.
  • the process is preferably carried out at room temperature.
  • the BA / TEM ratio is preferably equal to 1/4 and the AC / TEM + BA ratio is preferably equal to 2/5 to limit the formation of undesirable by-products.
  • the strong acid is chosen from HBF 4 , CF 3 S0 3 H, HC10 4 , HI, HBr or HC1.
  • the compound (II B ) obtained in the reaction medium can be recovered by precipitation, filtering, washing and drying.
  • the precipitation can be carried out in a solvent such as an ether, a hydrocarbon or a non-polar solvent.
  • a solvent such as an ether, a hydrocarbon or a non-polar solvent.
  • a compound according to the invention can also be a streptocyanine corresponding to formula (III) below:
  • R B , R, R 10 and R 11 are chosen independently of each other from:
  • - phenyl radicals optionally carrying substituents chosen independently of one another from H, halogens, alkyl or alkyloxy radicals having 1
  • the heptacarbon streptocyanines of type (III) are represented by the following formula (III A ):
  • the non-carbonaceous streptocyanines are represented by the following formula (III B ):
  • a compound of the invention can also be a streptocyanine corresponding to the following formula (IV):
  • R 1 to R 7 , n, Q and Z have the meaning given above -; • X and X 'independently of one another represent R “ 3 P, R" 2 N (R') C, (R “ 2 N) 2 C or NR" 2 , R "representing an alkyl preferably having from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl.
  • the streptocyanines (IV) are symmetrical when the substituents X and X 'are identical.
  • a heptacarbon streptocyanine of type (IV) is represented by the following formula (IV A ):
  • a non-carbonaceous streptocyanine of type (IV) is represented by the following formula (IV B ):
  • a compound of the present invention can also be D a macrocyclic dicationic compound corresponding to the following formula (V):
  • R 1 to R 7 , n, Q and Z have the meaning given above
  • a dicationic macrocyclic compound (V) in which each cationic group is heptacarbon corresponds to the following formula (V A ):
  • a macrocyclic dicationic compound (V) in which each cationic group is nonacarbon corresponds to the following formula (V B ):
  • a compound according to the invention may be a diaryl hemicarboxonium salt corresponding to the following formula (VI):
  • a salt of type (VI) heptacarbone corresponds to the following formula (VI A ):
  • a salt of the nonacarbon type (VI) corresponds to the following formula (VI B ):
  • a compound according to the invention may also be a diaryl hemicarboxonium salt corresponding to the following formula (VII):
  • a salt of type (VII) heptacarbone corresponds to the following formula (VH A ):
  • a nonacarbon type salt (VII) corresponds to the following formula (VII B ):
  • a compound according to the invention can also be a non-macrocyclic polycationic compound (VIII) when one of the substituents G or G 'is a multivalent group linked at each of its ends to a group corresponding to the formula (I') defined above .
  • the process for the preparation of a symmetrical streptocyanine (III) of the invention consists in reacting a salt (H) with a nitrogenous compound, using at least two equivalents of nitrogenous compound for one equivalent of salt, said nitrogenous compound being chosen among amines, hydrazines and hydrazones.
  • a heptacarbon salt (II A ) makes it possible to obtain a streptocyanine corresponding to the formula (III A ).
  • a nonacarbon salt (II B ) makes it possible to obtain a streptocyanine corresponding to the formula (III B ).
  • the process for the preparation of a symmetrical streptocyanine (IV) of the invention consists in reacting a compound (II) with a nitrogenous compound, using at least two equivalents of nitrogenous compound for an equivalent of salt, said nitrogenous compound being chosen among the guanidines, the phospha- imines and amidines.
  • a heptacarbon salt (H A ) makes it possible to obtain a streptocyanine corresponding to the formula (IV A ).
  • a nonacarbon salt (H B ) makes it possible to obtain a streptocyanine corresponding to the formula (IV B ).
  • a macrocyclic dicationic compound (V) is obtained by reacting a compound (II) with a diamine H 2 NE-NH 2 , using a molar ratio (II) / diamine of 1/1.
  • the use of a salt heptacarbone (H A) provides a streptocyanine of formula (V A).
  • the use of a nonacarbon salt (II B ) makes it possible to obtain a streptocyanine corresponding to the formula (V B ).
  • the process for preparing a hemicarboxonium salt (VI) or (VII) consists in reacting a compound (II) with a nitrogenous compound, using an equivalent of nitrogenous compound for an equivalent of compound (II).
  • the nitrogenous compound is chosen from amines, hydrazines, hydrazones for a compound (VI) or from guanidines, phosphaimines and amidines for compounds (VII).
  • the use of a heptacarbon salt (H A ) makes it possible to obtain a heptacarbon hemicarboxonium salt corresponding respectively to the formula (VI A ) or (VIIj).
  • the use of a nonacarbon salt (H B ) makes it possible to obtain a nonacarbon hemicarboxonium salt corresponding respectively to the formula (VI B ) or (VII B ).
  • a hemicarboxonium (VI) salt can advantageously be used for the preparation of asymmetric streptocyanines (III), by reaction of an equivalent of compound (VI) with an equivalent of a nitrogenous compound chosen from amines, hydrazines , hydrazones different from that used for the preparation of said compound (VI) from compound (II).
  • a salt (VI A ) makes it possible to obtain an asymmetric cyanine (III A )
  • a salt (VI B ) makes it possible to obtain an asymmetric streptocyanine (III B ).
  • a hemicarboxonium salt (VII) can advantageously be used for the preparation of asymmetric streptocyanines (IV), by reaction of an equivalent of compound (VII) with an equivalent of a nitrogen compound chosen from guanidines, phosphaimines and the amidines different from that used for the preparation of said compound (VII) from compound (II).
  • a salt (VII A ) allows to obtain an asymmetric streptocyanine (IV A )
  • a salt (VH B ) allows to obtain an asymmetric streptocyanine (IV B ).
  • a hemicarboxonium salt (VI) can also be used for the preparation of non macrocyclic dicationic compounds (VIII), by reaction of n equivalents of salt (VI) with an equivalent of a primary or secondary polyamine.
  • n equivalents of salt (VI) with an equivalent of a primary or secondary polyamine.
  • di-, tri-, tetra- or polycationic ' may be obtained by reacting two, three, four or n equivalents (n> 4) salt (VI) respectively with a diamine, a triamine, a tetramine or a polyamine.
  • the hemicarboxonium (VI) salts can be grafted onto a substrate carrying nitrogenous functions, via the OEt function.
  • the streptocyanines (III B ) of the invention in which Z is a halogen can be functionalized by replacing the halogen atom with a group -M- ⁇ -A. The compound then meets the formula
  • M can be an oxygen or sulfur atom
  • streptocyanines of the present invention corresponding to formulas (III), (IV), (VI) or (VII) can be advantageously used as markers for various biological molecules such as for example antibodies, DNA, proteins, polysaccharides .
  • Another object of the present invention is a method for labeling biological molecules, characterized in that it uses a streptocyanine according to the present invention.
  • the present invention is illustrated in more detail with the aid of a few examples to which it is not however limited.
  • the bisaldehyde used in Example 14 is 2-chloro-1-formyl-3-hydroxymethylenecyclohexene CFHMCH. It was prepared according to the method described by GA Reynolds, KH Drexhage, J. Org. Chem. 1977, 42, 885. This is a simple reaction, fast, and implementing the 'DMF, dichloromethane, cyclohexanone and the oxide ID trichlorophosphore all of which are commercial reagents.
  • the summary diagram is summarized as follows:
  • Bisaldehyde CFHMCH is in the form of an orange-yellow crystalline powder. Its characteristics are as follows:
  • Example 3 The procedure described in Example 3 was used for the preparation of compound 2a, but using the compound lb obtained in Example 2.
  • the compound corresponding to the following formula was obtained in the form of pink crystals , with a yield of 73%.
  • salt 3a was thus isolated in the form of purple flakes with blue-green reflections, with a yield of 56%. It corresponds to the following formula:
  • Salt 5a was thus isolated in the form of a green-blue powder, with a yield of 12%.
  • salt la was dissolved in about 50 ml of dry acetonitrile.
  • An equivalent of diethylamine (0.11 ml / 1.08 mmol) was then added. After twelve hours of reaction, the acetonitrile was evaporated. The residue was washed with pentah and then dried under vacuum. Salt 6a corresponding to the following formula was isolated in the form of an orange-red powder.
  • Example 10 The procedure described in Example 10 was used for the preparation of compound 6a, but using the compound lb obtained in Example 2.
  • the compound corresponding to the following formula was obtained in the form of a 5 shiny black powder, with a yield of 92%.
  • hemicarboxonium salt 7a was dissolved in 15 ml of dry acetonitrile. 0.04 ml
  • Salt 8a corresponding to the following formula, was thus isolated, in the form of a dark blue crystalline powder, with a yield of 37%.
  • the characteristics of the diketonic compound (9a ′) are the following:
  • IR (KBr pellet)

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Abstract

L'invention concerne des sels de 1,7-diarylpentaméthine et de 1,9-diarylheptaméthine, notamment des sels de carboxonium heptacarbonés ou nonacarbonés, et des streptocyanines. Les composés répondent à la formule [G-D-G']+ Q- dans laquelle Q est un anion d'un acide fort, et- G et G' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe OEt, amino, hydrazono, hydrazino, phosphaimino, amidino ou guanidino; ou un radical multivalent éventuellement relié à au moins l'une de ses autres extrémités à un autre groupe D; - D représente un groupement cationique 1,7-diarylpentaméthine ou 1,9-diarylheptaméthine dans lequel les groupes aryles portent des substituants représentant indépendamment les uns des autres un hydrogène, un halogène, un radical alkyle ou un radical alkyloxy ayant de 1 à 15 atomes de carbone ou un groupe acétamido CH¿3?C(O)HN-.

Description

Sels de 1, 7- et de 1, 9-dlarylpolyméthlne
La présente invention concerne des sels de carboxonium heptacarbonés ou nonacarbonés et des streptocyanines, leur procédé de préparation, et leur utilisation comme marqueurs biologiques. 5 Les méthodes chimiques, chromatographiques ou spectro- scopiques ont longtemps été peu adaptées à la détection de molécules dans le domaine des nano et" des subnanogrammes, pour des raisons de sensibilité insuffisante.
Depuis les années 60, le marquage radio isotopique, et
10 en particulier l'utilisation de l'iode radioactif (125I) , semblait être la méthode analytique de choix pour la détection de substances endogènes et exogènes (hormones, bactéries, virus, toxines, etc.). Cette technique couramment utilisée de nos jours, tend néanmoins à disparaître. De
15 nouvelles techniques de marquage ont été étudiées et l'amélioration technologique des appareillages utilisés dans les méthodes spectroscopiques a entraîné la suppression progressive des méthodes radioactives de marquage. Celles-ci ont été remplacées par des molécules organiques dites
S0 fluorophores, notamment par des cyanines. Les cyanines sont des composés intéressants pour le couplage avec des molécules biologiques et peuvent être utilisées comme marqueurs du fait de leur triple caractère : chargé positivement, lipophile et fluorescent. Il est connu d'utiliser certaines cyanines comme
Ξ5 marqueurs, en association avec des anticorps, l'ADN, des protéines, des polysaccharides et d'autres molécules biologiques, pour le dosage, le suivi in vivo et in vi tro de substances actives ou pour le diagnostic de diverses maladies. Pour qu'un composé puisse être utilisé comme
30 marqueur biologique, il doit avoir un domaine d'absorption et d'émission déplacé vers le proche infrarouge afin de ne pas interférer avec la zone d' autofluorescence du substrat. Il doit également pouvoir se greffer sur la molécule cible par liaison covalente ou par complexation.
35 Divers procédés pour la préparation de cyanines sont connus. Le procédé décrit par exemple par S.R. Mujumdar, et al./ ["Cyanine-Labeling Reagents : Sulfobenzindocyanines Succinimidyl Esters", " Bioconj uga te Chem . 1996, 7, 356-362], consiste à faire réagir du triéthylorthoformiate (ou triéthoxyméthane) sur des dérivés de 2-méthylindole pour obtenir des cyanines qui ont trois groupes méthine entre les groupes indole d'extrémités et qui ont une longueur d'onde 5 d'absorption maximale (λmax) de l'ordre de 580 n . Des cyanines de ce type, dénommées Cy3, sont commercialisées par la société Amersham Life Science. La réaction du 1,3,3- triméthoxypropène (au lieu de triéthoxyméthane) avec un dérivé de type 2-méthylindole activé pour obtenir ' des
10 cyanines qui ont cinq groupes méthine entre les groupes indole d'extrémités) et qui ont une longueur d'onde λmax de l'ordre de 680 nm a été décrite par les mêmes auteurs. Des cyanines de ce type, dénommées Cy5, sont également commercialisées par la société Amersham Life Science.
15 Un autre procédé pour la préparation de streptocyanines est décrit par C. Payrastre et al. ["A Synthetic Pathway to Macrocyclic and Optically Active Pentamethinium Salts" Tetra- hedron Letters 1994,35(19), 3059-3062]. Il consiste à faire réagir un sel de carboxonium pentacarboné avec une a iné
S0 primaire ou une aminé secondaire, puis, par extension, avec des phosphaimines, des amidines, des guanidines, des hydra- zines ou des hydrazones. Le sel de carboxonium pentacarboné est obtenu par réaction d'une arylméthylcétone avec le triéthoxyméthane et l'acide perchlorique. Ce procédé est relati-
Ξ5 vement simple à mettre en œuvre. Les streptocyanines obtenues présentent cependant une longueur d'onde λmax qui reste inférieure à une valeur de l'ordre de 600 nm, ce qui limite leur utilisation comme marqueur dans le proche infrarouge.
Selon un autre procédé, les cyanines peuvent être
30 obtenues en condensant une base heterocyclique contenant un groupe méthyle activé et un bisaldéhyde ou tout autre équivalent de type base de Schiff en présence ou non d'un catalyseur. La diversité des bases hétérocycliques existantes offre un choix quasi infini pour la préparation de cyanines. 5 Mais on ne connaît à l'heure actuelle que deux types de bisaldéhydes susceptibles d'être utilisés pour la synthèse de cyanines nonacarbonées .
Le premier type de bisaldéhyde est un sel de glutaconaldéhyde répondant à la formule : La base de Schiff correspondante répond à la formule :
RN-^^^^^^NHR
Il permet d'obtenir différents types de cyanines 5 linéaires, sans aucune fonctionnalisation sur la chaîne polyméthine, tel que décrit par exemple par Y. Nagao, et al., ["Synthesis and Reactivities of 3-Indocyanine-green-acyl-l, 3- thiazolidine-2-thione-(ICG-ATT) as a New Near-Inf rared Fluorescent-labeling Reagent", Bioorganic and Médicinal 10 Chemistry, 1998, 6, 2179-2184] et par A. S. Waggoner, et al., ["Cyanine Dye • Labeling Reagents for Sulfhydryl Groups", Cytometry. 1989, 10, 3-10] .
Le second bisaldéhyde est du type 2-Q-l-formyl-3- hydroxy éthylènecyclohexène dans lequel Q est le plus souvent
15 un hydrogène ou un chlore [G. A. Reynolds, et K. H. Drexhage,
"Stable Heptamethine Pyrylium Dyes that Absorb in the
Infrared", J. Org. Chem. 1977 Vol. 42, No. 5, 885-888].
Figure imgf000004_0001
Contrairement aux dérivés du sel de glutaconaldéhyde, le dérivé 2-chloro-l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclohexène permet
Ξ0 une fonctionnalisation de la chaîne polyméthine, mais aussi une rigidification du système [G.Patonay, et al., "Functionalization of Near-Infrared Cyanine Dyes", J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1685] ou [N. Narayanan, et al., "A New Method for the Synthesis of Heptamethine Cyanine
Ξ5 Dyes: Synthesis of New Near-Infrared Fluorescent Labels", J. Org. Chem. 1995, 60, 2391-2395] .
Le but de la présente invention est de fournir de nouvelles cyanines fonctionnalisées ayant une longueur d'onde d'absorption élevée, utilisables notamment comme marqueurs
30 biologiques.
C'est pourquoi l'invention a pour objet des sels dans lesquels le cation comprend un groupe 1,7- ou 1/9-. diarylpolyméthine, ainsi qu'un procédé pour leur préparation, et leur utilisation comme marqueurs biologiques.
Un composé selon l'invention répond à la formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
• Q~ est un anion d'un acide fort ;
• n est 0 ou 1 ;
• G et G' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe OEt, un groupe amino, _un groupe phosphaimino, un groupe amidino, un groupe guanidino, un groupe hydrazino, un groupe hydrazono, ou un radical multivalent relié à au moins l'une de ses autres extrémités à un radical répondant à la formule (I1) ci-dessous
Figure imgf000005_0002
dans laquelle G" représente un groupe OEt, un groupe amino, un groupe phosphaimino, un groupe amidino, un groupe guanidino, un groupe hydrazino, un groupe hydrazono, ou un radical multivalent ;
• R1 à R5 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un radical alkyloxy ayant de 1 à 15 atomes de carbone ou un groupe acetamido CH3C(0)HN- ;
• Z représente H ou un halogène,
• R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre H, ou bien R6 et R7 forment ensemble un biradical à 3 ou 4 chaînons, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes méthyle ou ester, étant entendu que R6 représente H lorsque n = 0.
L' anion est choisi de préférence parmi BF4 ", CF3S03 ", CIO4', I", Br" et Cl". Lorsque G, G' ou G" représente un radical multivalent, il est choisi de préférence parmi les groupes -NH-E-NH- dans lesquels E est -(CH2)n-, 3<n<9, ou - (CH2) 20 (CH2) 20 (CH2) 2- .
Parmi les composés de la présente invention, ceux qui répondent à la formule (II) ci-dessous sont particulièrement intéressants, notamment parce qu'ils permettent d'obtenir les autres composés (I) .
Figure imgf000006_0001
Dans la. formule (II) , R1 à R7, n, Q et Z ont la signification donnée précédemment, Et représente un groupe éthyle. Lorsque n = 0 et R6 représente H, ils répondent à la formule (IIA) suivante.
Figure imgf000006_0002
Lorsque n=l , ils répondent à la formule ( IIB) suivante .
Figure imgf000006_0003
Un composé (HA) selon la présente invention peut être préparé à partir d'une arylcétone Ar-C(0)R' (désigné ci-après par AC) dans laquelle Ar représente un radical phényle portant les substituants R1 à R5 définis ci-dessus et R' S représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un méthyle.
Le procédé selon l'invention pour la préparation d'un composé (HA) est' caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l' arylcétone (AC) avec un mélange de triéthoxyméthane
10 (TEM) et de 1, 3, 3-triéthoxypropène (TEP) en présence d'un acide fort, en atmosphère inerte, en milieu anhydre, à une température comprise entre -5°C et 80°C, en utilisant des quantités de réactifs telles que les rapports en moles soient les suivants : 0,25 < TEP/TME < 3 et 1/4 ≤ AC/TEM+TEP < 2.
15 L'atmosphère inerte est avantageusement obtenue en opérant sous argon. Le procédé est mis en œuvre de préférence à la température ambiante. Le rapport TEP/TEM est de préférence égal à 1 et le rapport AC/TEM+TEP est de préférence égal à 1 pour éviter la formation de sous-produits
ΞD indésirables. Suivant la nature de l' anion Q, l'acide fort est choisi parmi HBF4, CF3S03H, HC104, HI, HBr ou HC1.
Le composé obtenu dans le milieu réactionnel peut être récupéré par précipitation, filtrage, lavage et séchage. La précipitation peut être effectuée dans un solvant tel qu'un
Ξ5 éther, un hydrocarbure ou un solvant non polaire. A titre d'exemple, on peut citer l' éther éthylique, le THF, le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le cyclopentane ou le tétrachlorure de carbone.
La réaction est illustrée par le schéma suivant,
30 correspondant au cas particulier de la 4-méthylacétophénone :
Figure imgf000007_0001
l éq 1 éq 2 écl 1 éq
Des tentatives de préparation d'un composé (IIA) à partir d'une arylcétone avaient été faites par les inventeurs en remplaçant le triéthoxyméthane (utilisé pour la préparation d'un sel de 1,5-diaryl carboxonium pentacarboné selon l'art antérieur) par le triéthoxypropène. Cependant, ces tentatives n'ont pas permis d'obtenir le composé (HA) 5 attendu. Il est apparu qu'il se formait en particulier un sel de pyrylium et qu'une partie importante du triéthoxypropène était hydrolysée de manière irréversible dans le milieu réactionnel, selon le schéma suivant :
EKX ^ . .OEt H20/ H+
EtCX 2 EtOH
OEt
10 Les inventeurs ont alors trouvé que, de manière surprenante, l'addition de triéthoxyméthane au milieu réactionnel permettait d'obtenir le composé (HA) attendu, avec comme produit secondaire, le sel de pyrylium (lorsque TEM/TEP < 1) ou le sel de carboxonium pentacarboné (lorsque TEM/TEP > 1) .
15 Le triéthoxyméthane est un composé disponible dans le commerce sous la dénomination orthoformiate d'éthyle.
Le 1, 3, 3-triéthoxypropène peut être préparé par le procédé décrit par M. Lounasmaa, et al., [ Tetrahedron Letters , 1995, Vol. 51, n° 31, pp. 8623-8648]. Ce procédé consiste à
Ξ0 faire réagir l'acroléine avec du brome pour obtenir le 2,3- dibromopropionaldéhyde, qui est- ensuite transformé en 2- bromo-3-éthoxypropionaldéhyde diéthylacétal par réaction avec EtOH/HCl ou EtOH/acide paratoluènesulfonique . Ce composé est mis sous reflux dans l'éthanol en présence de KOH et l'on
Ξ5 obtient un mélange 1, 3, 3-triéthoxypropène Z et E.
Un composé (IIB) selon la présente invention peut être préparé à partir d'une arylcétone ArC(0)R' (désignée ci-après par AC) dans laquelle Ar représente un radical phényle portant les substituants R1 à R5 définis ci-dessus et R' repré-
30 sente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un méthyle. Le procédé pour la préparation d'un composé (IIB) est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir...l' arylcétone (AC) avec un mélange de triéthoxyméthane (TEM) et d'un bisaldéhyde (BA) en présence d'un acide fort,
35 en atmosphère inerte et en milieu anhydre. La température est de préférence entre -5°C et 80°C, et les quantités de réac- tifs sont telles que les rapports en moles soient les suivants : l/6< BA/TEM < l/3 et 2/7 < AC/TEM+BA < 0,5. Le bisaldéhyde répond à la formule (A)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle les substituants Z, R6 et R7 ont la signification donnée ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le 2-chloro-l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclohexène (CFHMCH) , le l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclohexène (FHMCH), le 2-chloro-l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclopentène (CFHMCP) , le l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclopentène (FHMCP), et un sel du glutaconaldéhyde. Le CFHMCH est commercialisé par la société Aldrich (N° CAS : 61010-04-6) .
L'atmosphère inerte est avantageusement obtenue en opérant sous argon. Le procédé est mis en œuvre de préférence à la température ambiante. Le rapport BA/TEM est de préférence égal à 1/4 et le rapport AC/TEM+BA est de préférence égal à 2/5 pour limiter la formation de sous-produits indésirables. Suivant la nature de l' anion Q, l'acide fort est choisi parmi HBF4, CF3S03H, HC104, HI, HBr ou HC1. Le composé (IIB) obtenu dans le milieu réactionnel peut être récupéré par précipitation, filtrage, lavage et séchage. La précipitation peut être effectuée dans un solvant tel qu'un éther, un hydrocarbure ou un solvant non polaire. A titre d'exemple, on peut citer l' éther éthylique, le THF, le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le cyclopentane ou le tétrachlorure de carbone.
La réaction est illustrée par le schéma suivant, correspondant au cas particulier de la 4-méthylacétophénone et du CFHMCH, en présence d'acide tétrafluoroborique :
Figure imgf000009_0002
La mise en œuvre du procédé de préparation d'un composé
(IIB) décrit ci-dessus en faisant réagir la 4-méthylacéto- phénone et le CFHMCH), mais en omettant l'utilisation de triéthoxyméthane, n'a pas permis d'obtenir le composé (IIB) attendu. Il se forme en particulier un composé dicétonique répondant à la formule (IIB' ) suivante
Figure imgf000010_0001
Un composé selon l ' invention peut en outre être une streptocyanine répondant à la formule ( III ) ci-après :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle • R1 à R7, n, Q et Z ont la signification donnée précédemment
RB, R , R 10 et R 11 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi :
- H ;
- les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone ;
- les radicaux phényles portant éventuellement des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi H, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy ayant de 1
' à 15 atomes de carbone ou le groupe acetamido CH3C(0)HN ;
- les groupes -N≈CHA' et -NHA' dans lesquels A représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkyloxy ou dialkylamine, étant entendu que lorsque R8 (respectivement R10) est un -N=CHA' et -NHA', R9 (respectivement R11) est un groupe méthyle. ou bien R8 et R9 et/ou R10 et R11 forment ensemble un cycle aliphatique, comprenant éventuellement un atome d'oxygène. Les streptocyanines (III) sont symétriques lorsque les paires de substituants (R8, R9) et (R10, R11) sont identiques.
Les streptocyanines heptacarbonées du type (III) sont représentées par la formule (IIIA) suivante :
Figure imgf000011_0001
Les streptocyanines nonacarbonées sont représentées par la formule (IIIB) suivante :
Figure imgf000011_0002
Un composé de l'invention peut également être une streptocyanine répondant à la formule (IV) suivante :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle :
• R1 à R7, n, Q et Z ont la signification donnée précédemment - ; • X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre R"3P, R"2N(R')C, (R"2N)2C ou NR"2, R" représentant un alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou un phényle. Les streptocyanines (IV) sont symétriques lorsque les substituants X et X' sont identiques.
Une streptocyanine heptacarbonee du type (IV) est représentée par la formule (IVA) suivante :
Figure imgf000012_0001
Une streptocyanine nonacarbonée du type (IV) est représentée par la formule (IVB) suivante :
Figure imgf000012_0002
Un composé de la présente invention peut également être D un composé dicationique macrocyclique répondant à la formule (V) suivante :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R1 à R7, n, Q et Z ont la signification donnée précédemment, et E est un groupe espaceur choisi de préférence parmi -(CH2)n- avec n = 3 à 9 ou - (CH2) 20 (CH2) 20 (CH2) 2-.
Un composé macrocyclique dicationique (V) dans lequel chaque groupe cationique est heptacarbone répond à la formule (VA) suivante :
Figure imgf000013_0002
Un composé macrocyclique dicationique (V) dans lequel chaque groupe cationique est nonacarbone répond à la formule (VB) suivante :
Figure imgf000014_0001
Un composé selon l'invention peut être un sel de diaryl hémicarboxonium répondant à la formule (VI) suivante :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle les diverss substituants ont la signification donnée précédemment. Un sel de type (VI) heptacarbone répond à la formule (VIA) suivante :
Figure imgf000015_0001
Un sel du type (VI) nonacarbone répond à la formule (VIB) suivante :
Figure imgf000015_0002
Un composé selon l ' invention peut en outre être un sel de diaryl hémicarboxonium répondant à la formule (VII ) suivante :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle les diverss substituants ont la signification donnée précédemment.
•Un sel de type (VII) heptacarbone répond à la formule (VHA) suivante :
Figure imgf000016_0001
Un sel de type (VII) nonacarbone répond à la formule (VIIB) suivante :
Figure imgf000016_0002
Un composé selon l'invention peut aussi être un composé polycationique non macrocyclique (VIII) lorsque l'un des substituants G ou G' est un groupe multivalent relié à chacune de ses extrémités à un groupe répondant à la formule (I') définie précédemment. Le groupe multivalent est de préférence un groupe -NH- (CH2) n-NH- avec n = 3 à 9 ou un groupe -NH- (CH2) 20 (CH2) 20 (CH2) 2-NH- .
Le procédé de préparation d'une streptocyanine (III) symétrique de l'invention consiste à faire réagir un sel (H) avec un composé azoté, en utilisant au moins deux équivalents de composé azoté pour un équivalent de sel, ledit composé azoté étant choisi parmi les aminés, les hydrazines et les hydrazones. L'utilisation d'un sel heptacarbone (IIA) permet d'obtenir une streptocyanine répondant à la formule (IIIA) . L'utilisation d'un sel nonacarbone (IIB) permet d'obtenir une streptocyanine répondant à la formule (IIIB) .
Le procédé de préparation d'une streptocyanine (IV) symétrique de l'invention consiste à faire réagir un composé (II) avec un composé azoté, en utilisant au moins deux équivalents de composé azoté pour un équivalent de sel, ledit composé azoté étant choisi parmi les guanidines, les phospha- imines et les amidines. L'utilisation d'un sel heptacarbone (HA) permet d'obtenir une streptocyanine répondant à la formule (IVA) . L'utilisation d'un sel nonacarbone (HB) permet d'obtenir une streptocyanine répondant à la formule (IVB) . Un composé dicationique macrocyclique (V) est obtenu en faisant réagir un composé (II) avec une diamine H2N-E-NH2, en utilisant un rapport molaire (II) /diamine de 1/1. L'utilisation d'un sel heptacarbone (HA) permet d'obtenir' une streptocyanine répondant à la formule (VA) . L'utilisation d'un sel nonacarbone (IIB) permet d'obtenir une streptocyanine répondant à la formule (VB) .
Le procédé de préparation d'un sel d' hémicarboxonium (VI) ou (VII) consiste à faire réagir un composé (II) avec un composé azoté, en utilisant un équivalent de composé azoté pour un équivalent de composé (II) . Le composé azoté est choisi parmi les aminés, les hydrazines, les hydrazones pour un composé (VI) ou parmi les guanidines, les phosphaimines et les amidines pour les composés (VII). L'utilisation d'un sel heptacarbone (HA) permet d'obtenir un sel d' hémicarboxonium heptacarbone répondant respectivement à la formule (VIA) ou (VIIj) . L'utilisation d'un sel nonacarbone (HB) permet d'obtenir un sel d' hémicarboxonium nonacarbone répondant respectivement à la formule (VIB) ou (VIIB) .
Un sel d' hémicarboxonium (VI) peut être utilisé avanta- geusement pour la préparation de streptocyanines (III) dissymétriques, par réaction d'un équivalent de composé (VI) avec un équivalent d'un composé azoté choisi parmi les aminés, les hydrazines, les hydrazones différent de celui utilisé pour la préparation dudit composé (VI) à partir du composé (II) . L'utilisation d'un sel (VIA) permet d'obtenir une cyanine dissymétrique (IIIA), alors que l'utilisation d'un sel (VIB) permet d'obtenir une streptocyanine dissymétrique (IIIB) .
Un sel d' hémicarboxonium (VII) peut être utilisé avantageusement pour la préparation de streptocyanines (IV) dissy- métriques, par réaction d'un équivalent de composé (VII) avec un équivalent d'un composé azoté choisi parmi les guanidines, les phosphaimines et les amidines différent de celui utilisé pour la préparation dudit composé (VII) à partir du composé (II). De même que précédemment, l'utilisation d'un sel (VIIA) permet d'obtenir une streptocyanine dissymétrique (IVA), alors que l'utilisation d'un sel (VHB) permet d'obtenir une streptocyanine dissymétrique (IVB) .
Un sel d' hémicarboxonium (VI) peut en outre être utilisé pour la préparation de composés dicationiques non macrocycliques (VIII), par réaction de n équivalents de sel (VI) avec un équivalent d'une polyamine primaire ou secondaire. Ainsi, des composés di-, tri-, tétra- ou polycationiques' peuvent être obtenus en faisant réagir deux, trois, quatre ou n équivalents (n>4) de sel (VI) respectivement avec une diamine, une triamine, une tétramine ou une polyamine.
Les sels d' hémicarboxonium (VI) peuvent être greffés sur un substrat portant des fonctions azotées, par l'intermédiaire de la fonction OEt. Les streptocyanines (IIIB) de l'invention dans lesquelles Z est un halogène peuvent être fonctionnalisées en remplaçant l'atome d'halogène par un groupement -M-φ-A. Le composé répond alors à la formule
Figure imgf000018_0001
dans laquelle M peut être un atome d'oxygène ou de soufre, et A peut être -NH2 ou un groupement isothiocyanato -N=C=S.
Les streptocyanines de la présente invention répondant aux formules (III), (IV), (VI) ou (VII) peuvent être utilisées avantageusement comme marqueurs pour diverses molécules biologiques telles que par exemple les anticorps, l'ADN, les protéines, les polysaccharides .
Un autre objet de la présente invention est un procédé de marquage de molécules biologiques, caractérisé en ce qu'il utilise une streptocyanine selon la présente invention. La présente invention est illustrée plus en détails à l'aide de quelques exemples auxquels elle n'est cependant pas limitée .
Le bisaldéhyde utilisé dans l'exemple 14 est le 2- 5 chloro-l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclohexène CFHMCH. Il a été préparé selon le procédé décrit par G.A. Reynolds, K.H. Drexhage, J. Org. Chem . 1977, 42, 885. Il s'agit d'une réaction simple, rapide, et mettant en œuvre le ' DMF, le dichlorométhane, la cyclohexanone et l'oxyde de ID trichlorophosphore qui sont tous des réactifs commerciaux. Le schéma de synthèse se résume de la façon suivante :
Figure imgf000019_0001
Le bisaldéhyde CFHMCH se présente sous forme d'une poudre cristalline jaune orangée. Ses caractéristiques sont les 15 suivantes:
RMN lH (250 MHz, DMSO-d6, 25°C) δ (ppm) , J(Hz) :
1 , 58 ( q, 2H, CH2-CH2-CH2 J= 6 ) ; 2 , 37 (t, 4H, CH2-CH2-CH2 J=
6 ) ; 10 , 85 ( s , 1H, CHO) ; RMN 13C ( 62 MHz , DMS0-d6, 25 °C ) δ (ppm) ; O 19 , 9 CH2-CH2-CH2 ; 23 , 6 CH2-CH2-ÇH2 ; 146 , 0 (C-Cl ) ; Masse ( DCI/NH3 ) :
[MH+] = 173 , [MNH4 +] = 190 , [MN2H7 +] = 207 .
Exemple 1
Préparation de tétrafluoroborate de 1, 7-diéthoxy-l, 7-bis- S (paraméthylphényl)hepta-2, 4, 6-triénylium (la) :
Dans un bicol de 250 ml sous argon, on a placé un équivalent de 1, 3, 3-triéthoxypropène (1,83 g/10,54 mmol) , et un équivalent de triéthoxyméthane (1,75 ml/10,54 mmol), à température ambiante. A l'aide d'une ampoule à brome, on a 0 ajouté un mélange de deux équivalents d' acetophénone (2,81 ml /21,08 mmol), et d'un équivalent d'acide tétrafluoroborique à 54 % dans l'éther (1,45 ml /10,54 mmol). La solution est devenue progressivement violette. Après une heure de réaction, environ 200 ml d' éther anhydre ont été ajoutés. Après 1 heure sous agitation, la solution a été filtrée sur fritte et le précipité lavé à l' éther, puis séché sous vide. On a obtenu 2,12 g de sel sous forme d'une poudre violette dont la formule est représentée ci-dessous. Le rendement est de 45%.
Figure imgf000020_0001
BF4 Θ
Q25H29BF4O2 s 448.30
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN XH (400 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,49 (t, 6H, J ≈ 7,0, CH3CH20) ; 2,41 (s, 6H, CH3Ar) ; 4,46 (q,
4H, J = 7,0, CH3CH20); 6,59 (d, JH2-H3 = JH6-H5 = 12,9, 2H, H2_6) ;
10 7,03 (t, JH4-H3 = JH4-H5 = 12,9, 1H, H4) ; 7,32-7,35 (m, 4H,
Harom) ; 7,49-7,51 (m, 4H, Harom) ; 7,89 (t, JH5-H4 ≈ JH3-H4 ≈ JH3-H2 =
JH5-H6 = 12,9, 2H, H3_5)
RMN 13C (100 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm) :
14,2 (CH3CH20) ; 21,4 (CH3Ar) ; 70,2 (CH3CH20) ; 111,3 (C2_6) ;
1S 130,1 (C4); 130,3 (Carom) ; 130,7 (C8_8 ; 131,4 (Carom) ; 145,4
(C9_9'); 169,9 (C3-5); 185,6 (C1-.7)
Exemple 2
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-diéthoxy-l, 7-bis- (paraméthoxyphényl) hepta-2, 4, 6-triénylium (1b) :
Ξ0 Dans un bicol de .250 ml sous argon, on a placé un équivalent de 1, 3, 3-triéthoxypropène (1,98 g /11, 36 mmol), et un équivalent de triéthoxyméthane (1,89 ml /11, 36 mmol), à température ambiante. A l'aide d'une ampoule à brome, on a ajouté un mélange de deux équivalents de 4-méthoxy-
Ξ5 acetophénone (3,44 g/22,73 mmol) solubilisée dans 1 ml d' acétonitrile anhydre, et d'un équivalent d'acide tétrafluoroborique à 54 % dans l'éther (1,57 ml /11, 36 mmol). La solution est devenue progressivement violette. Après une heure de réaction, on a ajouté environ 200 ml d' éther anhydre. Après 1 heure sous agitation, la solution a été filtrée sur fritte et le précipité lavé à l' éther, puis séché sous vide. On a obtenu 2,45 g de sel qui se présente sous forme d'une fine poudre violette avec un rendement de l'ordre de 45%, correspondant à la formule ci-dessous représentée.
Figure imgf000021_0001
BF4 Θ
C25H29βF4C,4
480.30
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : RMN XH (250 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) ':
1,53 (t, 6H, J = 7, CH3CH20) ; 3,87 (s, 6H, CH30) ; 4,49 (q, 4H, J = 7, CH3CH20) ; 6,65 (d, JH2-H3 = JH6-HS = 12,7, 2H, H2-6) ; 7,01-7,05 (m, 4H, Harom) ; 7,26 (t, JH4-H3 = H4-H5 = 12,7, 1H, H4) ; 7,55-7,59 (m, 4H, Harom) ; 7,69 (t, JH5-H4 = JH3-H4 = JH3-H2 = JHS-H6 = 12,7, 2H, H3-5)
RMN 13C (63 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) :
14,4 (CH3CH20) ; 55,9 (ÇH30) ; 69,2 (CH3ÇH20) ; 110,5 (C2-6) ; 114,8 (Carom);' 125,0 (C8-β') ; 131,2 (C4); 132,9 (Carom) ; 164,41 (C9-9 ; 167,0 (C3-5) ; 183,04 (d-7) . Exemple 3
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-bis (diéthylamino) - 1, 7-bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (2a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, un équivalent de sel de carboxonium heptacarbone la (0,448 g/0,1 mmol), a été solubilisé dans environ 50 ml d'acétonitrile sec. Ensuite, 2,2 équivalents de diéthylamine (0,22 ml/2,13 mmol) ont été ajoutés. Après une nuit d'agitation, l'acétonitrile a été évaporé. Le résidu a ensuite été lavé au pentane, puis recristallisé dans l'éthanol. Le sel 2a, répondant à la formule suivante, a ainsi été isolé sous forme de cristaux violets, avec un rendement de 60%.
Figure imgf000022_0001
29H39BF4N2 502.44
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN XH (200 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm) , J (Hz) :
1,17 (m, 12H, (ÇH3CH2) 2N) ; 2,37 (s, 6H, ÇH3Ar) ; 3,38 (m, 8H, (CH3CH2)2N); 6,09 (m, 2H, H2-6) 6,31 (m, 3H, H3-4-5) ; 7,03-7,06 (m, 4H, Harom) ; 7,26-7,30 (m, 4H, Harom) RMN XH (200 MHz, CD3CN, 62°C) δ (ppm) , J (Hz) :
1,19 (t, 12H, J = 7, (CH3CH2)2N); 2,39 (s, 6H, CH3Ar) ; 3,41 (q, 8H, J = 7, (CH3ÇH2)2N) ; 6,08 (m, 2H, H2_6) ; 6.28 (m, 3H, H3- 4-5); 7,04-7,09 (m, 4H, Harom) ; 7,27-7,31 (m, 4H, Hatom) RMN 13C (63 MHz, CDC13, 25 °C) δ (ppm) : 21,4 (CH3Ar); 107,8 (C2-6) ; 121,6 (C4) ; 128,2 (Carom) ; 129,6 (Carom) ; 130,0 (C8.8 ; 140,2 (C9-9. ) ; 157,8 (C3-5) ; 167,4 (Cλ-η) SM (ionisation chimique, NH3) : [M+] 415 (100%) ANALYSE ELEMENTAIRE pour C29 H 39BF4N2 (M ≈ 502,4 g. mol"1) % théoriques : C : 69, 32 H : 7 , 82 N : 5,58 % expérimentaux : C : 69,30 H 7,78 N 5,43 UV-Visible : (23 ° C )
CH2C12 : λmax 552 nm ε = 206400 mol -"11. L. cm' FLUORESCENCE (CH2C12, T ≈ 23°C)
^émission — bθ nm IR : (Pastille de KBr) v _ (c_m"1) VB = 1080
Point de fusion: Pf = 228°C (décomposition) Exemple 4
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-bis (diéthylamino) - 1, 7-bis (paraméthoxyphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (2b) :
On a mis en œuvre le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour la préparation du composé 2a, mais en utilisant le composé lb obtenu dans l'exemple 2. On a obtenu le composé répondant à la formule suivante, sous forme de cristaux roses, avec un rendement de 73%.
Figure imgf000023_0001
BF4 Θ
C29H39BF4N2O2 534.44 Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : RMN Hl (250 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J (Hz) : 1,26 (m, 12H, (CH3CH2)2N); 3, 46 (m, 8H, (CH3ÇH2)2N); 3,86 (s, 6H, CH30) ; 6,01 (m, 2H, H2-6) ; 6,35 (m, 3H, H3-4-5) ; 6,95-6,99 (m, 4H, Harom) ; 7,06-7,09 (m, 4H, Harom) RMN 13C (63 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) :
55,5 (CH30); 108,0 (C2-6) ; H4,4 (Carom) ; 121,1 (C4) ; 124,9 (C8- „.); 129,9 (Carom); 158,0 (C3-5) ; 160,8 (C9-9-) ; 167,4 (Cχ_7) SM {ionisation chimique, NH3) : [M+] 447 (100%) ANALYSE ELEMENTAIRE : pour C29H39BF4N202 (M = 534,4 g. mol"1) % théoriques : C 65,17 H 7,36 N 5,24 % expérimentaux : C 65,28 H 6,81 N 5,05 UV-VISIBLE (23°C) : CH2Cl2 : λm x = 558 nm ε = 199600 mol"1. L. cm"1 CHCI3 : λmax = 560 nm ε = 140700 mol"1. L. cm"1 CH3CN : λmax ≈ 550 nm ε = 201800 mol"1. L. cm"1 FLUORESCENCE (CH2C12, T 23°C)
^émission 0"J nm
Point de fusion: Pf = 204°C (décomposition) . Exemple 5
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-dimorpholino-l, 7- bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (3a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température 5 ambiante, un équivalent de sel la (0,350 g/0,78 mmol) a été solubilisé dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. Ensuite 2,2 équivalents de morpholine (0,14 ml/1,59 mmol) ont été ajoutés. Après douze heures d'agitation, l' acetonitrile a été évaporé. Le résidu a ensuite été lavé au pentane, puis 10 recristallisé dans l'éthanol. Le sel 3a a ainsi été isolé sous forme de paillettes violettes aux reflets bleu-vert, avec un rendement 56%. Il correspond à la formule suivante :
Figure imgf000024_0001
Θ
C29H35BF4N2O2 530.41
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : 15 RMN XH (250MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm), J (Hz) :
2,38 (s, 6H, CH3Ar) ; 3,53 (m, 8H, CH2N) ; 3,75 (m, 8H, CH20) ;
6,24-6,29 (m, 2H, H2_6) ; 6,50-6,53 (m, 3H, H3-4-5) ; 7,06-7,09
(m, 4H, Harom); 7,25-7,28 (m, 4H, Harom)
RMN 13C (63 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm) : 50 21,5 (CH3Ph) ; 50,3 (ÇH2N) ; 66,7 (CH20) ; 109,4 (C2-6) ; 124,3
(C4) ; 129,1 (Carom); 129,5 (C8.8 ; 129,9 (Carom) ; 141,1 (C9-9 ;
158,6 (C3-5) ; 168,0 (d-7)
SM (ionisation chimique, NH3) : [M+] 443 (10,2%), 204 (100%)
ANALYSE ELEMENTAIRE : pour C29H35BF4N2θ2 (M = 530,4 g. mol-1) : ES % théoriques : C : 65,61 H : 6,65 N : 5,-28
% expérimentaux : C : 65,63 H : 5,93 N : 5,1.0
UV-VISIBLE (23°C) :
CH2C12 566 nm ε= 295600 mol_1.L. cm -1 FLUORESCENCE (CH2C12, T = 23°C) λémission = 606 nm
IR (Pastille de KBr) v (cm" :vBF 1080
Point de fusion: Pf = 229°C (décomposition) . 5 Exemple 6
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-dimorpholino-l, 7-bis- (paraméthoxyphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (3b) :
On a mis en œuvre le mode opératoire décrit -dans l'exemple 5 pour la préparation du composé 3a, mais en
10 utilisant le composé lb obtenu dans l'exemple 2. On a obtenu le composé répondant à la formule suivante, sous forme d'une poudre marron, avec un rendement de 44%.
Figure imgf000025_0001
C29H35BF4N2O4 562.41
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : 15 RMN XH (250 MHz, CDC13 , 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
3,55 - (m, 8H, CH2N) ; 3,66 (m, 8H, CH20) ; 3,85 (s, 6H,
CH3OPh) ; 6,23-6,25 (m, 2H, H2-e) 6,53-6,57 (m, 3H, H3-4-5) ;
6,96-7,00 (m, 4H, Harom) ; 7,13-7,17 (m, 4H, Harom)
RMN 13C (63 MHz, CDC13 25 °C) δ (ppm) : E0 50,4 (CH2N) ; 55,6 (CH30) ; 66,7 (ÇH20) ; 109,6 (C2 _) ; 113,7-
114,7 (Carom) ; 124,2 (C4) ; 124,4 (C8-8,); 130,9 (Carom) ; 158,6
(C3-5); 161,4 (C9.9 ; 167,9 (d-7)
SM (nébullisation électronique) : [M+] 475,1
ANALYSE ELEMENTAIRE : pour C29H35BF4N204 (M ≈ 562,2 g. mol"1) : ES % théoriques : C : 61,93 H : 6,27 N : 4,98
% expérimentaux : C : 61,61 H : '6,22 N : 4,13
UV-VISIBLE (23°C) :
CH2C12 = 569 nm ε= 146200 mol .L. cm -1 FLUORESCENCE (CH2C12/ T = 23°C) λémission = 613 nm
Point de fusion: Pf = 209°C (décomposition) .
Exemple 7
S Préparation du tetrafluoroborate de 1, 7-bis (1-3-dihydrazono) - 1, 7-bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (4a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, un équivalent (0,64 g/1,42 mmol) de sel la a été solubilisé dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. Deux 0 équivalents d'hydrazone (0,53 g/2,98 mmol) ont ensuite été ajoutés ainsi qu'un excès de triéthylamine (1 ml/7,19 mmol). La réaction a été laissée sous agitation pendantune nuit. L' acetonitrile a ensuite été évaporé. Le résidu a ensuite été lavé au pentane, puis séché sous vide. Le solide obtenu a été recristallisé dans l' acetonitrile. Le sel 4a a ainsi été isolé sous forme d'une poudre marron avec un rendement de 36%.
Figure imgf000026_0001
C4IH47BF4N6 710.66
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : RMN XH (250 MHz,CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
2,41 (s, 6H, ÇH3Ar) ; 3,04 (s, 12H, N(CH3)2); 3,30 (s, 6H, NCH3); 6,62 (m, 2H) ; 6,81 (m, 5H, Harom) 7,00 (m, 2H, ) ; 7,16- 7,19 (m, 4H, Harom) ; 7,31-7,34 (m, 4H, Harom) ; "7, 63-7, 67 (m, 4H, Harom) ; 8,12 (s, 2H, -N≈CH-); SM (ionisation chimique) : [M+j 623 (14%), 477 (100%)
UV-VISIBLE (23°C) :
CH2C1; λ ε = 69300 mol_1.L cm .-î .
•max = 726 nm
IR" (Pastille de KBr) v (cm-1) : vBF = 1080 Point de fusion: Pf = 222°C (décomposition; Exemple 8
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-bis (1-3-dihydrazono) - 1, 7-bis (paraméthoxyphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (4b) :
On a mis en œuvre le mode opératoire décrit dans
S l'exemple 7 pour la préparation du composé 4a, mais en utilisant le composé lb obtenu dans l'exemple 2. On a obtenu le composé répondant à la formule suivante, sous forme d'une poudre marron, avec un rendement de 21%.
Figure imgf000027_0001
C41H47BF4N6θ2 742.66 0 Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : RMN 1H (250 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
3,04 (s, 12H, N(CH3)2); 3,33 (s, 6H, NCH3) ; 3,85 (s, 6H, CH3O) ; 6,66-6,69 (m, 3H, H2_4-6) ; 6,76-6,79 (m, 4H, Harom) ; 7,03-7,06 (m, 6H, Harom + H3-5) ; 7,22-7,26 (m, 4H, Harom) ; 7,67 5 (m, 4H, Harom); 8,11 (s, 2H, N=CH) ; SM (nébullisation électronique) : [M+] 655.5 UV-VISIBLE (23°C) :
CH2CI2 λπ 726 nm ε≈ 122000 mol"1. L. cm"1
Point de fusion: Pf = 225°C (décomposition) . Exemple 9
Préparation du tétrafluoroborate de 1, 7-bis (1-3-dihydrazono) -
1, 7-bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (5a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, un équivalent (426,6 mg/0,951 mmol) de sel la a été solubilisé dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. 2,1 équivalents d'hydrazone (328 mg/2 mmol) ont ensuite été ajoutés ainsi qu'un excès de triéthylamine (0,6 ml/5 mmol).
La réaction a été laissée sous agitation une nuit.
L' acetonitrile a ensuite été évaporé. Le résidu a été lavé au pentane puis séché sous vide. Le solide obtenu a recristallisé dans l'éthanol. Le sel 5a a ainsi été isolé sous forme d'une poudre vert-bleu, avec un rendement de 12%.
Figure imgf000028_0001
C3 H4ιBF4N4O2 684.58
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : ≤ RMN lR (400 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
2,37 (s, 6H, CH3Ar) ; 3,35 (s, 6H, CH3N) ; 3,83 (s, 6H,
CH30) ; 6,60-6,62 (m, 3H, H2_4_6) ; 6,90-6,95 (m, 6H, Haro +H3-
5) ; 7, 12-, 7, 14 (m, 4H, Harom) , 7,2'6-7,28 (m, 4H, Har0m) ; 7,73-
7,75 (m, 4H, Harom) ; 8,20 (s, 2H, -N≈CH) ; 0 SM (FAB>0, MNBA) : [M+] 597 (85,5%), 327 (100%)
ANALYSE ELEMENTAIRE : pour C39H41BF4N402.0, 5 H20 (M
684.3 g. mol"1)
% théoriques : C : 67,54 H : 6,10 N 8,08
%• expérimentaux : C : 67,74 H : 5,88 N 8,16 S UV-VISIBLE (23°C) :
CH2C12 = 679 nm ε = 136700 mol"x.L. cm -1
FLUORESCENCE (CH2C12, T = 23°C)
À 'éémissxon = 720 nm
Pf = 222°C 0 Exemple 10
Préparation du tétrafluoroborate de l-éthoxy-7-diéthylamino- 1, 7-bis (paraméthylphényl) -hepta-2, , 6-triénylium (6a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, un équivalent (0,448 g/1,08 mmol) de sel la a été solubilisé dans environ 50 ml d'acétonitrile sec. Un équivalent de diéthylamine (0,11 ml/1,08 mmol), a ensuite été ajouté. Après douze heures de réaction, l' acetonitrile a été évaporé. Le résidu a été lavé au pentahe puis séché sous vide. Le sel 6a répondant à la formule suivante a été isolé sous forme d'une poudre rouge orangé.
Figure imgf000029_0001
BF4 Θ
C27H34BF4NO 475.37
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : RMN XH (200 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,12-1,46 (m, 9H, (ÇH3CH2) 2N+ÇH3CH20) ; 2,35-2,47 (m, 6H, S ÇH3Ar) ; 3,06-4,11 (m, 6H, (CH3CH2)2N+ CH3CH20) ; 5,92→7,44 (m, 8 + 5 = 13H, H3-5; H2- -e, Harom) SM: [M+] 388
Exemple 11
Préparation du tétrafluoroborate de l-éthoxy-7-diéthylamino- 0 1, 7-bis (paraméthoxyphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (6b) :
On a mis en œuvre le mode opératoire décrit dans l'exemple 10 pour la préparation du composé 6a, mais en utilisant le composé lb obtenu dans l'exemple 2. On a obtenu le composé répondant à la formule suivante, sous forme d'une 5 poudre noire brillante, avec un rendement de 92%.
Figure imgf000029_0002
BF4 Θ
C27H34BF4N03 507.37
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN 1H (250 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,23-1,41 (m, 9H, (ÇH3CH2)2N + CH3CH20) ; 3,12-4,07 (m, 12H, (CH3CH2)2N+ CH3CH:0+CH3OAr) ; 5, 85→7, 45 (m, 12H, H3-5;H2-4_e, Haro-) SM : [M+] 420
Exemple 12
Préparation de tétrafluoroborate de l-éthoxy-7-hydrazono-l, 7- bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (7a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, 0,67 g (1,48 mmol) de sel la a été solubilisé dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. 0,26 g (1,48 mmol) d'hydrazone ont ensuite été ajoutés. La' réaction a été laissée sous agitation une nuit. L' acetonitrile a été ensuite évaporé. Le résidu a été ensuite lavé au pentane puis séché sous vide. Le solide obtenu a été recristallisé dans l'ethanol. Le sel 7a répondant à la formule suivante a été ainsi isolé, sous forme de cristaux verts foncés, avec un rendement de 37%.
Figure imgf000030_0001
C33H38BF4N2O 565.48
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN XH (250 MHz,CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,22-1,40 (m, 3H, (CH3CH2)N); 2,37-2,50 (m, 6H, CH3Ar) ; 3,00- 3,16 (m, 6H, N(CH3)2); 3,49-3,56 (m, 3H, NCH3) ; 3,83-4, 10 (m,
2H, CH3ÇH20); 5,87→7,90 (m, 17H, Harom + H2_3_4_5.6) ;
SM : [M+] 492
UV-VISIBLE (23°C) :
CH2C12 λmax = 577 nm ε = 41500 mol"1. L. cm' -1 IR (Pastille de KBr) v (cm"1) : vBF ="1080
Point de fusion: Pf = 146°C (décomposition) . Exemple 13
Préparation du tétrafluoroborate de l-hydrazono-7-diéthyl- amino-1, 7-bis (paraméthylphényl) -hepta-2, 4, 6-triénylium (8a) :
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température
S ambiante, 0,223 g (0,39 mmol) de sel d' hémicarboxonium 7a a été solubilisé dans 15 ml d' acetonitrile sec. 0,04 ml
(0,39 mmol) de diéthylamine a été ensuite ajouté. Après une nuit sous agitation l' acetonitrile a été évaporé. Le résidu obtenu a été ensuite recristallisé dans l'ethanol absolu. Le
10 sel 8a répondant à la formule suivante, a ainsi été isolé, sous forme d'une poudre cristalline bleue foncée, avec un rendement de 37%.
Figure imgf000031_0001
C35H3BF4N4 606.55
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
15 RMN XR (250 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,25 (m, 6H, (CH3CH2) 2N) ; 2,38 (s, 6H, CH3Ar);' 3,01 (s, 6H, (ÇH3)2N); 3,20 (s, 3H, ÇH3-N) ; 3,54 (m, 4H, (CH3CH2)2N); 6,33- 6,47 (m, 4H, Harom) ; 6,73-6,76 (m, 3H, H2_4_6) ; 7,07-7,14 (m, 4H, Har0m); 7,27-7,32 (m, 4H, Harom) ; 7,57-7,60 (m, 2H, H3-5) ;
E0 7,97 (s, 1H, H10)
RMN 1JC (62 MHz, CD3CN, 25°C) δ (ppm)
21,5 (CH3Ar) ; 37,0 (CH3N) ; 40,5 ((ÇH3)2N) ; 109,9 (C6 ou C2) ; 111,8 (C6 ou C2) ; 112,9 (Caroπι hy ra) ; 122,7 (Cu 123,7 (C4) ; 130,4-130,5 (Carom) ; 131,7 (C8-8<) ; 141,6-141,2 (C9-9 ; ES 147,7 (C3 ou C5); 153,4 (Ci2) ; 156,3 (C3 ou C5) ; 160,1 (C10) 163,1 (Ci ou C7) ; 171,6 (Ci ou C7)
SM : [M+] 519 (15%); [ (Me) 2N-C6H4-CH=NH2 +] 149 (100%) IR (Pastille de KBr) v (cm"1) : vBF = 1080 UV-VI S IBLE ( 23 ° C )
CH2C12 λmax ≈ 639 nm ε = 97000 mol"1.L. cm"1 Point de fusion: P£ = 215 °C (décomposition) .
Exemple 14
S Synthèse d'un composé 1, 9-diarylcarboxonium nonacarbone (9a)
Figure imgf000032_0001
Θ
BF4
C30H34BC1 F4°2
548.85
Dans un bicol de 250 ml, on- introduit un équivalent de bisaldéhyde (1,235 g/7,15 mmol), 4 équivalents de triéthoxyméthane (4,75 ml/28,6 mmol), ainsi qu'environ 4 ml de 0 diéthyléther anhydre. Le mélange quasi homogène est agité magnétiquement sous un flux d'argon. On ajoute alors goutte à goutte un mélange de deux équivalents d' acetophénone (1,91 ml /14,3 mmol) et d'un équivalent d'acide tétrafluoroborique à 54 % dans l'éther (0,98 ml/7,15 mmol). Le milieu réactionnel 5 change de couleur au fur et à mesure de l'addition, passant du rouge au bleu, puis au vert. Au bout de quelques minutes, le milieu réactionnel prend en masse, et l'on ajoute alors environ 200 ml de diéthyléther anhydre. Le milieu réactionnel est alors laissé sous agitation de 5 à 10 minutes, puis D filtré sous argon sur un fritte n° 3. Le précipité rouge violet aux reflets métalliques est lavé avec 200 ml de diéthyléther anhydre. On obtient après séchage sous vide 2,80 g d'une poudre dont la composition, déterminée par RMN du proton, correspondant à un mélange constitué par 86% en 5 mole du composé (9a) attendu, et de 14% en mole du composé dicétonique (9a') répondant à la formule suivante :
Figure imgf000033_0001
^26^25^-102
404.93
Les caractéristiques du composé (9a) sont les suivantes :
RMN λR (250 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,54 (t, 6H, J=6,9, CH3CH20) ; 1,96 (quint, 2H, J=5,7, S CH2(5')) 2,43 (s, 6H, CH3Ar) ; 2,76 (t, 4H, J=5,7, CH2(4'-6')) f
4,50 (q, 4H, J=6,9, CH3CH20) ; 6,52 (d, 2H, J=13, CH,2-8) ) ;
7,30 7,48 (syst. AB, 8H, J=8,2, CHaro ) / 8,24 (d, 2H, J≈13,0,
CH{3-7)) ;
RMN 13C (63 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) : 0 14,4 (ÇH3CH20) ; 20,4 (ÇH2f5')) '* 21'8 (ÇH3Ar) ; 26,9
(ÇH2(4'-5')) ; 69,3(CH3ÇH20) ; 108,0 (Ç(2_8) ) ; 129,6 (ÇHarom) ;
130,6 (C4-6) ; 130,8 (ÇHarom) ; 133,6 (C10-10 ; 144,6
(Çuι-ιi')) ; 156,4 (Ç(3-7)) ; 160,1 (ÇS) ; 182,6 (Ç(1_9)) ;
Les caractéristiques du composé dicétonique (9a') sont les 5 suivantes :
RMN 1H (400 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,82 (quint, 2H, J=6,2, CH2<5')) ; 2,39 (s, 6H, CH3Ar) ;
2,52 (quint, 4H, J=6,2, CH2( '-6')) ' 3'85 (d, 2H, J=7,2,
CH2{8)) ; 6,63 (t, 1H, J=7,2) , CH(7) ; 7,00 (d, 1H, J=15,6, 0 CH(2)) ; 7,25 et 7,83 (syst. AB, 8H, J= 8,2, CHarom) ; 8,18 (d,
1H, J=15,6, CH,3)) ;
RMN 13C (100 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) :
21,4 (Ç5 ; 21,8 (ÇH3Ar) ; 27,3 et 27,4 (Ç4--6 ; 38,7
(Ç8) ; 124,0 (Ç2) ; 124,8 (C7) ; 128,6 et 128,8, et 129,4 et S 129,6 (CHarom) ; 131,8 (C4) ; 134,2 (Ç(10-IO ) ; 135,8 (C6) ;
138,2 (Ç5-CI) ; 142,2 (Ç3) ; 143,6 et 144,4 (Çm-u-,) ; 190,5
(Ci) ; 196,5 (Ç9) ;
SM (ionisation chimique, NH3) [MH+] = 405
UV-Visible : (23°C) 0 CH2C12 : λmax ≈ 349 nm ε= 24000 mol"1. L. cm"1
FLUORESCENCE (CH2C12, T = 23 °C)
"-émission = i iO nm IR (KBr) v (cm-1) 1651 et 1680 (C=0)
Exemple 15
Synthèse de la cyanine (10a) :
Figure imgf000034_0001
BF4Θ
Dans un ballon de 100 ml, on a dissous 399,6 mg du produit obtenu selon le procédé de l'exemple 14, c'est-à-dire 0,728 mmol de sel de carboxonium (9a), dans environ 50 ml d' acetonitrile sec sous argon, à température ambiante. Ensuite on a ajouté 0,150 ml, c'est-à-dire 1,45 mmol, de diéthylamine, la proportion des réactifs étant ainsi de 1 équivalent de composé (9a) pour deux équivalents de diéthylamine. Après une nuit d'agitation, la solution a été filtrée sur fritte n°3 afin de séparer la cyanine (10a) de la dicétone (9a' ) introduite dans le milieu réactionnel en même temps que le composé (9a) qui précipite. L' acetonitrile du filtrat a alors été évaporé et le résidu lavé à l' éther, puis recristallisé dans l'ethanol. La cyanine (10a) (0,263 g) a ainsi été isolée sous forme de paillettes vertes, ce qui correspond à un rendement de 82%. Les caractéristiques de (10a) sont données ci-après RMN XH (400 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,19 (m, 12H, ( (CH3-CH2) 2N) ; 1,78 (quint, 2H, J=6,0, CH2(5')) ; 2,35 (s, 6H, CH3-Ar) ; 2,46 (t, 4H, J=6,0, CH2( '-6')) ; 3,46 (m, 8H, ( (CH3-CH2) 2N) ; 5,98 (d, 2H, J=13,2, H2_8) ; 7,03 (partie A d'un syst. AB, 4H, J=8,2, CHarom) ; 7,05 (d, 2H, 3J=13,2, CH(3-7)) ; 7,21 (partie B d'un syst. AB, 4H, J=8,2, CHar0m) r RMN 13C (100 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) :
' 13,4 (CH3-CH2N); 21,1 (ÇH2(5')) ; 21,6 (CH3-Ar) ; 27,0 (ÇH2(4'-6'>) ; 47,7 (CH3-CH2N); 106,0 (ÇH{2-8)) ; 124,4 (Ç(4-6) ) ; 128,5 (ÇH(cc._dd.,) ; 129,6 (ÇH(aa,_bb,, ) ; 130,6 (Ç(10-ιo')) ; 140,3 (Ç(iι-ιι-)) ; 150,0 (ÇH{3-7)) 150,7 (Ç5) ; 167,8 (Ç(1.9) ) . SM (nébullisation électronique)
[M+] 515
ANALYSE ELEMENTAIRE pour C34H44BC1F4N2 (M=602, 99 g. ol"1) % théoriques : C : 67, 72 H : 7, 35 N :4,65
% expérimentaux : C :67,84 H :7,15 N :4,55
UV-Visible : (23°C)
CH2C12 : λmax = 695 nm ε= 240000 mol .1. cm" FLUORESCENCE ( CH2C12, T = 23°C ) λexc=686 nm/λé ission = 719 nm IR : (Pastille de KBr) v (cm"1) : vBF = 1080 Point de fusion :
Pf = 235-237°C (décomposition)
La figure 1 représente le spectre UV (λmax= 695 nm) , le spectre d'émission (λ= 719 nm) , et le spectre d'excitation (λ= 686 nm) , dans le dichlorométhane.
Exemple 16
Synthèse de la cyanine (lia) :
Figure imgf000035_0001
C34H40BClF4N2O2 630.96
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, on a dissous 340,5 mg du produit obtenu selon le procédé de l'exemple 14, c'est-à-dire 0,620 mmol de sel de carboxonium (9a) dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. Ensuite, on a ajouté 0,11 ml c'est-à-dire 1,24 mmol de or- pholine, la proportion des réactifs étant ainsi de 1 équivalent de "composé (9a) pour deux équivalents de morpholine. Le milieu réactionnel a été conservé sous agitation pendant une nuit, puis la solution a été filtrée sur fritte n°3 afin de séparer le sel (lia) de la dicétone (9a'). Le filtrat a été évaporé et le résidu lavé à l' éther, puis recristallisé dans l'ethanol. Le sel (lia), répondant à la formule précédante, a ainsi été isolé sous forme d'une fine poudre cristalline verte, avec un rendement de 30%. Les caractéristiques de (lia) sont données ci-après : RMN XH (400 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,79 (quint, 2H, J=6,0, CH2(5,)) ; 2,36 (s,6H, CH3-Ar) ;
2,53 (m, 4H, J=6,0, CH2(4'-6')) '' 3,54 (t, 8H,J=4,5, CH2N) , 3,78
(t, 8H, J=4,5, CH20), 6,23 (d, 2H, J=13,2, CH<3-7) ) ; 7,13 (partie A d'un syst. AB, 4H, J=7,8, CHarom) ; 7,21 (d, 2H,
J=13,2, CH2-8) ; 7,23 (partie B d'un syst. AB, 4H, 3J=7,8, xiarθm) '
RMN 13C (100 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) :
21,1 (ÇH2(5')) ; 21,6(ÇH3-Ar) ; 26,9 (ÇH2(4--6-)) ; 50,9 (ÇH2N) ; 66,8 (ÇH20) ; 108,0 (ÇH{2_8)) ; 127,5 (Ç( -6) ) 129,5 (CH(Cc'-d ')) ; 129,8 (ÇH(aa,-bb,)) ;. 130,1 (Çαo-ιo')) 141,2 (Çui-ii-)) 149,5 (ÇH{3_7)) ; 150,1 (Ç5) ; 168,1 (Çα-9)) ; SM (nébullisation électronique,) : [M+]= 543 ANALYSE ELEMENTAIRE pour C34H40BClF4N2O2. 0,5 H20 (M^SO^g-mol-1)
% théoriques : C :63,81 H :6,46 N :4,36
% expérimentaux : C :63,63 H :6,00 N :4,25 UV-Visible : (23°C) CH2C12 : λmax = 706 nm ε= 186000 mol"1.1. cm"1
FLUORESCENCE (CH2C12, T ≈ 23 °C) λexe=649 nm/ λémission = 743 nm
La figure 2 représente le spectre UV (λmax= 706 nm) , le spectre d'émission (λ= 740 nm) , et le spectre d'excitation (λ= 649 nm) , dans le dichlorométhane. IR : (Pastille de KBr) v (cm"1) : vBF ≈ 1080 Point de fusion :
Pf = 255-257 °C (décomposition) La figure 3 donne la structure du composé (lia) telle que déterminée par les rayons X. Exemple 17
Synthèse de la cyanine (12a) :
Figure imgf000037_0001
C44H4gBClF4 4O2 785.13
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, on a dissous 368,8 mg de produit obtenu selon le procédé de l'exemple 14, c'est-à-dire 0,513 mmol de sel (9a), dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. On a ensuite ajouté 168 mg c'est-à-dire 1,26 mmol de p-méthoxyphényl-diméthyl- hydrazone ainsi qu'un peu de triéthylamine (10 μl) . La proportion des réactifs est ainsi de 1 équivalent de composé (-(•9a) pour deux équivalents d'hydrazone. La réaction a été laissée sous agitation pendant une nuit. La solution est alors filtrée sur fritte n°3, afin de séparer le sel (12a) de la dicétone (9a') qui précipite. Le filtrat a ensuite été évaporé, puis le résidu lavé à l' éther, et séché sous vide. Le solide obtenu a été recristallisé dans l' acetonitrile. Le sel (12a) a ainsi été isolé sous forme d'une fine poudre verte avec un rendement de 10%.
- Les caractéristiques de (12a) sont les suivantes : RMN XH (250 MHz, DMS0-d6, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,86 (m, 2H, CH2(5.,) ; 2,40 (s, CH3Ar) ; 2,63 (m, CH2(4'-6')) ; 3,42 (s, 6H, NCH3) ; 3,81 (s, 6H, 0CH3) ; 6,96- 7,09 (m, 6H, CHaro et CH2-8) ; 7,22-7,30 (m, 10H, CHar0m et CH3-7) ; 7,70 (m, 4H, CHarom) 8,30 (s, 2H, CHN) ; -. RMN 13 C (100 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm)
20,5 (CH2 (5')) ; 21,0 (CH3-Ar) ; 26,3 (ÇH2 (4'-6 ) ; 37, 5 (CH3N) ; 55,1 (ÇH30) ; 110,2 (ÇH2_8) ; 114,3 (ÇHaE0m) ; 126,0 (Cquat, Ç4-6) ; 127,4 (Cqua , Ç-C1-9) ; 129,0 (ÇHarom) ; 129,3 S (ÇHarom) ; 129,4 (Cquat, Ç-OCH3) ; 129,7 (ÇHarom) ; 140,3 (Cquat, Ç-CH3) ; 147,5 (ÇH3-7) ; 147,9 (ÇHN) ; 148,8 (Cquat, Ç5) ; 161,7 (Cquat Ç-CHN) ; 163,8 (Cquat, C1-9) ; SM (Nébullisation électronique ' : [M+]= 697 0 ANALYSE ELEMENTAIRE pour C44H46BC1F4N402 .0,5 H2Q M=784,333q.mol"1
% théoriques : C :66,55 H : 5,97 N : 7,05
% expérimentaux : C :65,99 H :5,82 N : 6,85 UV-Visible : (23°C) S CH2C12 : λmax = 822 nm ε= 210000 mol"1.!. cm
FLUORESCENCE (CH2C12, T ≈ 23 °C) nm/λ, emxssion 843 nm Exemple 18
Synthèse de la cyanine (13a) :
Figure imgf000038_0001
C46H52BC1F4N6 811.21
Dans un ballon de 100 ml sous argon, à température ambiante, on "a dissous 551,9 mg du produit obtenu selon- le procédé de l'exemple 14, c'est-à-dire 0,767 mmol de sel (9a), dans environ 50 ml d' acetonitrile sec. On a ensuite ajouté 271,8 mg c'est-à-dire 1,534 mmol p-diméthylaminophényl- diméthylhydrazone, ainsi qu'un peu de triéthylamine (10 μl) . La proportion des réactifs est ainsi de 1 équivalent de composé (9a) pour deux équivalents d'hydrazone. La réaction a été laissée sous agitation pendant une nuit. La solution a ensuite été filtrée sur fritte n°3, afin de séparer le sel (13a) de la dicétone (9a') qui précipite. Le filtrat a été évaporé, puis le résidu lavé à l' éther, et séché sous vide. Le solide obtenu a été recristallisé dans l' acetonitrile. Le sel (13a) a ainsi été isolé sous forme d'une fine poudre rouge avec un rendement de 15%.
Les caractéristiques de (13a) sont les suivantes : RMN XH (250 MHz, DMSO-d6, 25°C) δ (ppm), J(Hz) :
1,82 (m, 2H, CH2(5')) ; 2,41 (CH3Ar) ; 2,62 (CH(4'-5')) i 3,01 (N(CH3)2) ; 3,43 (ÇH3N) ; 6,79 (partie A d'un syst. AB, 4H, J=8,06, CHaEOrα) ; 7,05 (d, 2H, J=13,0, CH2_8) ; 7,15 (d, 2H, J=13,0, CH3_7) ; 7,29 et 7,J38 (syst. YZ, 8H, J=7,52, CHaEOm) ; 7,64 (partie B d'un syst. AB, 4H, J=8,06, CHarom) ; 8,30 (s, 2H, CHN) ;
RMN 13C (100 MHz, CDC13, 25°C) δ (ppm) : 20,6 (CH2(5')) ; 21,0 (CH3-Ar) ; 26,3 (CH^-e')! ; 37 7 ( CH3N ) ; 39,6 ((CH3)2N) ; 109,8, 111,8, 120,6 (Cquat) 126, 4 ( Cquat ) / 129,1, 129,5, 129,7, 129,8 (Cquat) ; 140,0 ( C uat ) r 145 , 7 , 146,6 (Cquat) ; 149,0, 152,2 (Cquat) ; 162,5 (Cquat) ; SM (Nébullisation électronique) : Electrospray [M+]= 723
ANALYSE ELEMENTAIRE pour C46H52BC1F4N6 . 0,5 H2Q (M = 810, 397g. mol"1)
% théoriques : C : 67, 36 H : 6, 51 N :10,25 % expérimentaux : C :67,15 H :6,30 N :10,15 UV-Visible : (23°C)
CH2C12 : λmax = 863 nm ε= 160000 mol"1.1. cm"1 FLUORESCENCE (CH2C12, T = 23°C) λéission = pas de fluorescence

Claims

Revend! cations
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000040_0001
dans laquelle
S • Q est un anion d'un acide fort ;
G et G' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe OEt, un groupe amino, un groupe phosphaimino, un groupe amidino, un groupe guanidino, un groupe hydrazino, un groupe hydrazono, ou un radical multivalent relié à au 0 moins l'une de ses autres - extrémités à un radical répondant à la formule (I')
Figure imgf000040_0002
dans laquelle G" représente un groupe OEt, un groupe amino, un groupe phosphaimino, un groupe amidino, un S groupe guanidino, un groupe hydrazino, un groupe hydrazono, ou un radical multivalent ;
R1 à R5 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un radical alkyloxy ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou un groupe 0 acetamido CH3C(0)HN- ; Z représente H ou un halogène, n est 0 ou 1 ;
R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre H, ou bien 6- et R7 forment ensemble un biradical à 3 ou 4 chaînons, portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes méthyle ou ester, étant entendu que R6 représente H lorsque n = 0.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q" est choisi parmi BF4 ~, CF3S03 ", C10", I", Br" et Cl".
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II)
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III)
Figure imgf000041_0002
dans laquelle
• R8, R9, R10 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi :
- H ;
15 - les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone ;
- les radicaux phényles portant éventuellement des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi H, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy ayant de 1 à 15 atomes de carbone ou le groupe acetamido CH3C(0)HN ;
Ξ0 - les groupes -N=CHA et -NHA dans lesquels A représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkyloxy ou dialkylamino, étant entendu que lorsque R8 (respectivement R10) est -N=CHA et -NHA, R9
- (respectivement R11) est un groupe méthyle. 55 • ou bien R8 et R9 et/ou R10 et R11 forment ensemble un cycle aliphatique, comprenant éventuellement un atome d'oxygène.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV)
Figure imgf000042_0001
dans laquelle X et X' représentent indépendamment l'un de S l'autre R"3P, R"2N(R')C, (R"2N)2C ou NR"2, R" représentant un alkyle ou un phényle.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R" est un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce ID qu'il répond à la formule (V)
Figure imgf000042_0002
dans laquelle E est un groupe -(CH2)n- avec n = 3 à 9, ou -(CH2)20(CH2)20(CH2)2-.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 qu'il répond à la formule (VI)
Figure imgf000043_0001
dans laquelle
• R8 et R9 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi : S - H ;
- les radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone ;
- les radicaux phényles portant éventuellement des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi H, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy ayant de 1
10 à 15 atomes de carbone ou le groupe acetamido CH3C(0)HN ;
- les groupes -N≈CHA et -NHA dans lesquels A représente un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkyloxy ou dialkylamine, étant entendu que lorsque R8 est -N=CHA et -NHA, R9 est un groupe méthyle.
1S • ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycle aliphatique, comprenant éventuellement un atome d'oxygène.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (VII)
Figure imgf000043_0002
Ξ0 dans laquelle X' représente R"3P, R"2N(R')C, (R"2N)2C ou NR"2, R" représentant un alkyle ou un phényle.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des substituants G ou G' est un groupe multivalent relié à chacune de ses extrémités à un groupe répondant à la
ES formule (I ' )
Figure imgf000044_0001
11. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est 0 et R6 est H, répondant à la formule
Figure imgf000044_0002
S 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est 1, répondant à la formule
Figure imgf000044_0003
13. Procédé de préparation d'un composé (IIA) selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste à faire 0 réagir une arylcétone AC avec un mélange de triéthoxyméthane
(TEM) et de 1, 3, 3-triéthoxypropène (TEP) en présence d'un
•acide fort choisi parmi HBF4, CF3S03H, HC104, HI, HBr ou HC1, en atmosphère inerte, en milieu anhydre, en utilisant des quantités de réactifs telles que les rapports en moles soient tels que 0,25 < TEP/TME < 3 et 1/4 < AC/TEM+TEP < 2, l' arylcétone répondant à la formule Ar-C(0-)R' dans laquelle Ar représente un radical phényle portant les substituants R1 à R5 et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre -5°C et 80°C.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en S ce que le rapport TEP/TME est égal à 1 et le rapport
AC/TEM+TEP est égal à 1/2.
16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé - (I) est récupéré par précipitation,-, filtrage, lavage et séchage. 0
17. Procédé de préparation d'un composé (IIB) selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une arylcétone ArC(0)R' dans laquelle Ar représente un radical phényle portant les substituants R1 à R5 et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone avec 5 un mélange de triéthoxyméthane (TEM) et d'un bisaldéhyde (BA) en présence d'un acide fort, en atmosphère inerte et en milieu anhydre, ,les quantités de réactifs étant telles que les rapports en moles soient les suivants : l/6< BA/TEM < 1/3 et 2/7 < AC/TEM+BA < 0,5.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température entre -5°C et 80°C.
19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le rapport BA/TEM est égal à 1/4 et le rapport AC/TEM+BA est égal à 2/5.
20. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le bisaldéhyde répond à la formule
Figure imgf000045_0001
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le bisaldéhyde est choisi parmi le 2-chloro-l-formyl- 3-hydroxyméthylènecyclohexène, le l-formyl-3-hydroxyméthylè- necyclohexène, le 2-chloro-l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclo- pentène, le l-formyl-3-hydroxyméthylènecyclopentène, et un sel du glutaconaldéhyde.
22. Procédé selon l'une des revendicatio-s-ns 11 ou 12, caractérisé en ce que l'acide fort est choisi parmi HBF4, CF3S03H, HC10, HI, HBr ou HC1.
.
23. Procédé de préparation d'une streptocyanine (III) S symétrique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel (II) avec un composé azoté, en utilisant au moins deux équivalents de composé azoté pour un équivalent de sel (II), ledit composé azoté étant choisi parmi les aminés, les hydrazines et les hydrazones. 0
24. Procédé de préparation d'une streptocyanine (IV) symétrique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel (II) avec un composé azoté, en utilisant au moins deux équivalents de composé azoté pour un équivalent de sel (II), ledit composé azoté étant choisi parmi les guanidines, les 5 phosphaimines et les amidines.
25. Procédé de préparation d'un composé dicationique macrocyclique (V), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel (II) avec une diamine H2N-E-NH2, en utilisant un rapport molaire sel (II) /diamine de 1/1. 0
26. Procédé de préparation d'un sel d' hémicarboxonium heptacarbone (VI) ou (VII), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel (II) avec un composé azoté, en Utilisant un équivalent de composé azoté pour un équivalent de sel (II) , ledit composé azoté étant choisi parmi les S aminés, les hydrazines, les hydrazones pour obtenir un composé (VI) ou parmi les guanidines, les phosphaimines et les amidines pour obtenir un composé (VII) .
27. Procédé de préparation d'une cyanine (III) dissymétrique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 0 équivalent de sel d'hémicarboxonium (VI) avec un équivalent d'un composé azoté choisi parmi les aminés, les hydrazines et les hydrazones et différent de celui utilisé pour la préparation dudit composé (VI) à partir du composé (II) .
28. Procédé de préparation d'une cyanine (IV) dissymé- 5 trique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un équivalent de sel d' hémicarboxonium (VII) avec un équivalent d'un composé azoté choisi parmi les guanidines, les phosphaimines et les amidines et différent de celui utilisé pour la préparation dudit composé (VII) à partir du composé (II) .
29. Procédé de préparation d'un composé polycationique non macrocyclique selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir n équivalents de sel (VI) avec un équivalent d'une aminé ayant n groupes amino primaires ou secondaires, n > 2.
30. Procédé pour le marquage de molécules organiques, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser comme marqueur, une streptocyanine selon l'une des revendications 4 à 10.
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