WO2002042306A1 - Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO2002042306A1
WO2002042306A1 PCT/FR2001/003667 FR0103667W WO0242306A1 WO 2002042306 A1 WO2002042306 A1 WO 2002042306A1 FR 0103667 W FR0103667 W FR 0103667W WO 0242306 A1 WO0242306 A1 WO 0242306A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
atom
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/003667
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Daniel Bichon
Frank Bolkenius
Viviane Van Dorsselaer
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0015141A external-priority patent/FR2816941B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to AT01997491T priority Critical patent/ATE269335T1/de
Priority to DE60103928T priority patent/DE60103928T2/de
Priority to US10/432,672 priority patent/US6979683B2/en
Priority to JP2002544440A priority patent/JP2004514678A/ja
Priority to AU2002222003A priority patent/AU2002222003A1/en
Priority to EP01997491A priority patent/EP1339719B1/fr
Publication of WO2002042306A1 publication Critical patent/WO2002042306A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I)
  • R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a halogen atom, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group,
  • R2, R2 ', R9 and R9' independently of one another represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • X represents a nitrogen atom or a carbon atom, m is equal to 1 or 2,
  • R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium, or still does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary amine or tertiary,
  • R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6, a group -NHCOR7, a group -CONHR5, a group -COR7, a group -NHCONH 2 , a group -OH or a group -CH 2 OH,
  • R4 represents: a hydrogen atom, a group - (CH 2 ) p -phenyl, where p can vary from 0 to 4 and where the phenyl nucleus is optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another among: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, a hydroxy group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a (C1-C4) alkylamino group , a (C1 -C4) dialkylamino group, a -NHCHO group, a -NHCOR group or a -NHSO 2 R group, where R represents a (C1-C4) alkoxy group or a (C1-C4) alkyl group, this (C1-C4) alkyl group may be substituted by a dimethylamino group, a - (CH 2 ) p-heteroaryl
  • R5 and R6 are as defined above,
  • R7 and R8 represent, independently of each other, a (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkoxy group, or together form a saturated ring, comprising from 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom , this cycle possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else a nitrogen atom, including on the nitrogen atom on which the R7 and R8 groups are linked to form an ammonium quaternary, among which there may be mentioned a piperidin-1-yl group, a pyrrolidin-1 -yl group or a piperazin-1 -yl group.
  • the compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids. Such addition salts are also part of the invention.
  • a (Cq-Cr) alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group, comprising from q to r carbon atoms, q and r being whole numbers. Mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-butyl, pentyl, etc groups;
  • halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • cycloalkyl group a cyclic alkyl group having from 3 to 7 carbon atoms. Mention may in particular be made of the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • R3 is preferably different from the groups -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH 2 and -OH .
  • R1, R2 and R9 independently of one another represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • R2 'and R9' represent hydrogen atoms
  • X represents a nitrogen atom
  • m is equal to 1 or 2
  • R3 represents a group (C1 -C4) alkyl to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or still does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine
  • R4 represents a atom d hydrogen, a (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group, a 4-piperidyl group optionally substituted, on a carbon atom or on the nitrogen atom, by a (C1 -C4) group ) alkyl, a group - (CH 2 ) P -NR5R6, - (CH 2 ) P -CONR5R6 or -CO- (CH 2 ) P -NR5R6, where p can vary from 0 to 4 and where R5 and R6 independently represent l '' one of the other a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, a group - (CH 2 ) p
  • R1, R2 'and R9' represent hydrogen atoms, R2 and R9 independently of one another represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, X represents a carbon atom, m is equal to 1,
  • R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6, a group -NHCOR7, a group -CONHR5, a group -COR7, a group -NHCONH 2) a group -OH or a group -CH 2 OH
  • R4 represents an atom hydrogen, a phenyl group, a heteroaryl group chosen from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group, a pyridyl group, or an optionally substituted pyrazolyl group, on a nitrogen atom or on an atom carbon, by a phenyl group which can itself be substituted by one to three groups chosen from halogen atoms and (C1-C4) alkyl groups, a group -NR7R8,
  • R5 and R6 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • R7 and R8 represent, independently of each other, a group
  • R1, R2 and R9 independently of one another represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
  • R2 'and R9' represent hydrogen atoms
  • X represents a nitrogen atom
  • m is equal to 1 or 2
  • R3 represents a (C1-C4) alkyl group to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium, or even does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine,
  • R4 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group, a 4-piperidyl group optionally substituted on the nitrogen atom by a (C1-C4) alkyl group, a group - (CH 2 ) P -NR5R6, - (CH 2 ) p -CONR5R6 or -CO- (CH 2 ) P -NR5R6, where p is between 1 and 3 and where R5 and R6 independently represent one of the other of the (C1-C4) alkyl groups, a group - (CH 2 ) p -phenyl, where p can vary from 0 to 4 and where the phenyl ring is optionally substituted by one to three groups chosen independently from one of the other from a nitro group, a halogen atom (such as chlorine or fluorine) and a trifluoromethyl group, a group - (CH 2 ) p -
  • R1, R2 'and R9' represent hydrogen atoms, R2 and R9 independently of one another represent a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, X represents a carbon atom, m is equal to 1,
  • R3 represents a hydrogen atom, a group -NH 2 or a group -NHCOR7
  • R4 represents: a phenyl group, a heteroaryl group chosen from an imidazolyl group optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group, or a pyrazolyl group optionally substituted, on a carbon atom, by a phenyl group which can itself be substituted by one to three groups selected from halogen atoms and groups
  • (C1 -C4) alkyls or else a group -NR7R8, where R7 and R8 represent independently of each other a (C1 -C4) alkyl or (C1 -C4) alkoxy group, or together form a saturated ring comprising from 5 to 7 members, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the groups R7 and R8 to form a quaternary ammonium, such as a piperidin-1-yl group.
  • R1, R2, R2 ', R3, X and m are as defined above in relation to the formula (I), R9 and R9' represent hydrogen atoms and
  • R4 represents: a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group, a benzyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, trifluoromethyl group, (C1-C4) alkyl group, nitro group or (C1-C4) alkoxy group, phenylethyl group, heteroaryl group selected from pyridyl group, aminopyridyl group, group pyrimidinyl, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group or an imidazolyl group, a heteroarylecarbonyl group, the heteroaryl group being chosen from a furyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, a phenylcarbon
  • R4 represents: a hydrogen atom, a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group , a nitro group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a (C1-C4) alkoxy group, a heteroaryl group chosen from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group, a pyridyl group, an aminopyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group, or else a group - (CH 2 ) tNR7R8, where t is equal to 0 or 1, provided that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from the groups -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH 2
  • R7 and R8 represent, independently of each other, an (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising from 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a group (C1 -C4) alkyl on a carbon atom or else a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the R7 and R8 groups are linked to form a quaternary ammonium, among which a group may be mentioned piperidin-1 -yle, a pyrrolidin-1 -yle group or a piperazin-1 -yle group.
  • R1, R2, R2 ', R9, R9' and m are as defined above in relation to formula (I) and in the case where X represents a nitrogen atom:
  • R3 is as defined above in relation to formula (I) according to the invention.
  • R4 represents: a 4-piperidyl group substituted, on a carbon atom or on the nitrogen atom, by a (C1 -C4) alkyl group, a - (CH 2 ) P -NR5R6 or - (CH 2 ) group P -CONR5R6, where p can vary from 1 to 4 and where R5 and R6 independently of one another represent a group (C1 -C4) alkyl, a group -CO- (CH 2 ) P -NR5R6, where p may vary from 0 to 4 and where R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group; a group - (CH 2 ) p -phenyl, where p can vary from 1 to 4 and where the phenyl ring is optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a group (C1-C4) alkyl, nitro group, hydroxy group, amino group, halogen
  • R represents a group (C1 -C4) alkoxy or a group (C1 -C4) alkyl, this group (C1 -C4) alkyl possibly being substituted by a dimethylamino group, a group - (CH 2 ) p -morpholinyl, - (CH 2 ) p -pyrrolidinyl or - (CH 2 ) p -tetrahydro-isoquinoline, where p can vary from 1 to 4, a group - (CH 2 ) p -heteroaryl , where p can vary from 1 to 4 and where the heteroaryl group is chosen from pyridyl, aminopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl and pyrazolyl groups, said heteroaryl group is chosen from pyridyl, aminopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrid
  • R3 represents a group -NR5R6, where R5 and R6 represent, independently of one another, a group (C1 -C4) alkyl; a group -NHCOR7, where R7 represents a group (C1 -C4) alkoxy; a group -CONHR5, where R5 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group; a group -COR7, where R7 represents a group (C1 -C4) alkyl or (C1 -C4) alkoxy; or a group -NHCONH 2 , R4 being as defined above in relation to formula (I) according to the invention,
  • R3 is as defined above in relation to formula (I) according to the invention and R4 represents: a phenyl group substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a group (C1 -C4 ) alkyl or a trifluoromethyl group, an imidazolyl group substituted by a (C1-C4) alkyl group, a pyrazolyl group substituted, on a nitrogen atom or on a carbon atom, by a phenyl group which may itself be substituted with one to three groups chosen from halogen atoms and alkyl groups (C1-C4), a group -CH 2 -NR7R8, where R7 and R8 are as defined in claim 1, or a group -NR7R8, where R7 and R8 represent, independently of each other, an (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising from 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a group (C1
  • the preferred compounds in accordance with the invention can be in the form of enantiomers, diastereoisomers or mixtures of these different forms, including racemic mixtures, as well as in the form of bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • leaving group is understood to mean in the following a group which can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with the departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as mesyle, tosyle, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3 r Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
  • a derivative of formula (II) is reacted, in which R1, R2, R2 ', R9 and R9' are as defined above and A represents a leaving group, preferably a halogen, in the presence of a amine of formula (III), in which X, R3, R4 and m are as defined above, in a solvent which may be an alcohol, such as isoamyl alcohol, an ether such as tetrahydrofuran or TGME (triethylene glycol monomethyl ether ), dimethylformamide or else a hydrocarbon such as toluene, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, to obtain the compound of formula (I).
  • a solvent which may be an alcohol, such as isoamyl alcohol, an ether such as tetrahydrofuran or TGME (triethylene glycol monomethyl ether ), dimethylformamide or else a hydrocarbon such as toluene, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, to obtain the
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as 2,6-lutidine or sodium tert-butoxide, in the presence of alkali metal halides such as potassium fluoride or in the presence of catalysts based on palladium or nickel, as described for example in patent application EP 646 583 or in J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875- 6879.
  • a base such as 2,6-lutidine or sodium tert-butoxide
  • alkali metal halides such as potassium fluoride
  • catalysts based on palladium or nickel as described for example in patent application EP 646 583 or in J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55 12829-12842, Tetrahe
  • the compound of formula (I) When the compound of formula (I) has a free primary or secondary amine function, it can also be obtained by reaction of a derivative of formula (II) with an amine of formula (III) in which said amino function is protected by a conventional amine protection group such as tert-butylcarbamate (BOC).
  • BOC tert-butylcarbamate
  • the compound of formula (I) with protected amino function thus obtained is then treated according to one of the known methods to obtain the compound (I) with free amino function desired.
  • Examples of amine protecting groups and deprotection methods are notably cited in TW Greene, PGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley, Ed., 1991. Summary diagram 1
  • the compounds of formula (II) can be prepared by a reaction of
  • the compounds of formula (X) can alternatively be prepared in one or two stages using a Beckmann reaction, either by reacting the oxime prepared from the ketone and the hydroxylamine with for example phosphorus pentachloride, or by directly treating the ketone with hydroxylamine-O-sulfonic acid in the presence of formic acid.
  • the compounds of formula (X) can be prepared according to operating conditions known to those skilled in the art, in particular by reaction of a compound of formula (IV), in which R1, R2, R2 ', R9 and R9' are as defined above, with a halogenating agent such as phosphoryl chloride.
  • the compounds of formula (IV) can be prepared according to a process described in the synthetic scheme 2. According to a variant of this process, a diamine of formula (V), in which R1, R2, R2 ', R9 and R9' are as defined above, is condensed with a phosgene derivative such as carbonyl diimidazole (CDI).
  • a diamine of formula (V) in which R1, R2, R2 ', R9 and R9' are as defined above, is condensed with a phosgene derivative such as carbonyl diimidazole (CDI).
  • the compounds of formula (X) in which R2 and R2 'do not represent hydrogen atoms can be prepared from the corresponding compounds (X) in which R2' represents a hydrogen atom by alkylation with a reagent of type R2'Z in which Z represents a leaving group, preferably iodine.
  • This reaction can be carried out in a solvent of dimethylformamide, ether or tetrahydrofuran type and in the presence of a base, according to methods known to those skilled in the art.
  • the present invention also relates to the synthesis intermediates of formula (II) which are new.
  • This compound is obtained from the compound 4H-imidazo [4,5, - /, y] -quinoline- 2,6- (1 H, 5H) dione (IV), described in Japanese patent n ° 55111406.
  • 10 g of compound (IV) are reacted with reflux with 38.6 ml of phosphorus oxychloride and 6.3 g of ammonium chloride, for 1.5 hours.
  • 2,3-diaminotoluene (5 g, 41 mmol), 1, 1 -carbonyldiimidazole (7.3 g, 45 mmol) and 50 ml are successively introduced into a 250 ml two-necked flask under an argon atmosphere with magnetic stirring. anhydrous DMF. After heating the mixture at 90-95 ° C for 4 h, the solvent is distilled under vacuum and the residue obtained is taken up in water (250 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 250 ml).
  • Example 1.1.2 The procedure is as in Example 1.1.2, reacting 1.9 g of the chlorine derivative described in Example 1.3.1.5, 25 ml of chloroform, 2.10 g of sodium azide and 9 ml of acid. sulfuric. After 2 chromatographies on silica gel (dichloromethane / methanol / ammonia: 95/5 / 0.5, then a methanol / ammonia gradient: 90/10 from 0 to 7% in dichloromethane) is obtained the expected product (0.78 g, 38.4%) and a mixture of the expected compound and the isomeric amide (0.77 g, 38%).
  • the reaction mixture is heated at 140 ° C for 6 hours, allowed to cool, added water and extracted 2 times with dichloromethane. The organic phases are washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 7 The procedure is as in Example 7, reacting 0.5 g (2.26 mmol) of the chlorine derivative of Example 1.1.2., 0.345 g (2.26 mmol) of cesium fluoride, 0.29 ml (2.49 mmol) of lutidine and 0.69 g (2.49 mmol) of 4-phenyl-4-feri-butyloxycarbonylamino-piperidine in 2 ml of TGME at 140 ° C for 3.5 hours.
  • the chlorinated intermediate described in point 1.3.2 is successively introduced into a flask fitted with a condenser with magnetic stirring. (0.2 g, 0.85 mmol), TGME (2 ml), lutidine (0.109 ml, 0.935 mmol), cesium fluoride (0.129 g, 0.85 mmol) and 4-N-cyclohexyl- piperazine (0.158 g, 0.935 mmol).
  • the reaction mixture is heated at 140 ° C for 8 hours.
  • NMR analyzes correspond to proton NMR. Unless otherwise stated, the measurements are carried out in DMSO D6. * and ** mean that the measurements are taken, respectively, at 360 MHz and at 500 MHz. If no indication of this kind is reported, then the measurement is carried out at 200 MHz. Board
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their inhibitory effect on PARP or poly (ADP-ribose) polymerase.
  • the compounds of the invention were subjected to the following test:
  • hPARP-1 Recombinant human PARP-1
  • Sf9 cells using a baculovirus expression system (Giner et al., Gene (1992), 114, 279-283).
  • the enzyme is partially purified from the cell extract obtained after precipitation with 70% ammonium sulfate.
  • the hPARP-1 solution obtained is capable of generating 0.5-0.7 nmol of nicotinamide from NAD + under the standard test conditions described below.
  • the compounds to be tested are dissolved in an incubation medium containing 50 mM of tris-HCl, 10 mM of MgCl 2 , 20 ⁇ M of zinc acetate, 1.5 mM of dithiothreitol, 0.2 ⁇ g of histone and 0.1 ⁇ g of oligonucleotide (GGAATTCC) per 100 ⁇ l, in the presence of partially purified hPARP-1 buffered at pH 8.
  • the enzymatic reaction is initiated by the addition of NAD + (0.2 mM) and continued at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction is stopped by the addition of HCIO 4 (1.2 M) at 4 ° C.
  • the supernatants are analyzed by HPLC (Shandon Ultrabase C8 column).
  • HPLC Handon Ultrabase C8 column
  • the isocratic elution is carried out with a phosphate buffer (0.1 M) of pH 4.5 containing 6% acetonitrile, injected at 1.25 ml / min for 6 minutes.
  • the nicotinamide formed is detected by measuring the UV absorbance of the eluate at 265 nm and quantified with respect to the peak formed by an external nicotinamide standard (2 nmoles).
  • the residual hPARP-1 activity measured in the presence of variable concentrations of compounds of the invention is compared with that obtained in their absence. All measurements are made at least in duplicate and the IC 5 o are calculated using the equation of the sigmoid dose effect.
  • the most active compounds in this test are characterized by IC 50 values of between 5 and 500 nM.
  • the compounds according to the invention which are most active towards PARP-2 are also characterized by IC 50 values of between 5 and 500 nM.
  • the compounds of the invention have a selective inhibitory activity on PARP, in particular PARP-1 and PARP-2.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular medicaments for inhibiting PARP.
  • These drugs find their use in therapy especially in the prevention or treatment of myocardial infarction, cardiac ischemia, heart failure, atherosclerosis, restenosis after PTCA or bypass, cerebral ischemia and infarction cerebral, caused by ischemia, trauma or thromboembolic event, neurodegenerative diseases like Parkinson's disease, Alzheimer's disease and Huntington's chorea, acute renal failure, in particular that of ischemic origin or appearing after kidney transplantation, heart transplantation: treatment of transplant rejection and accelerated atherosclerosis of the graft, inflammatory pathologies, immunological disorders, rheumatoid diseases, diabetes and pancreatitis, septic shock, acute respiratory distress syndrome, tumors and metastases, autoimmune diseases, AIDS, hepatitis, psoriasis, vasculitis, ulcerative colitis, multiple sclerosis and myasthenia gravis.
  • the compounds of formula (I) in accordance with the invention can be used for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of disorders in which the enzyme PARP is involved.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, or its salt or optional hydrate, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 1000 mg / kg by oral, parenteral or rectal route. There may be particular cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages do not depart from the scope of the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, such as direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • a preparation is obtained in the form of capsules by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, may be used.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration, to a patient, of an effective dose of a compound of formula (I) according to invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Abstract

L'invention concerne des dérivés de benzimidazole, de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbone; et dans le cas où X représente un atome d'azote R3 représente notamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; R4 représente notamment un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C6)alkyle; (C3-C7)cycloalkyle; 4-pipéridyle; -(CH2)p-NR5R6; -(CH2)p-CONR5R6; -CO-(CH2)p-NR5R6; -(CH2)p-phényle; -(CH2)p-morpholinyle; -(CH2)p-pyrrolidinyle; -(CH2)p-tétrahydro-isoquinoline; -(CH2)p-hétéroaryle; hétéroarylcarbonyle; phénylcarbonyle; (C1-C6)alkylcarbonyle; -(CH2)p-COOR'; ou bien phénylsulfonyle; et dans le cas où X représente un atome de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène; un groupe -NR5R6; -NHCOR7; -CONHR5; -COR7; -NHCONH2; -OH ou -CH2OH, R4 représente notamment un atome d'hydrogène; un groupe -(CH2)p-phényle éventuellement substitué; un groupe -(CH2)p-hétéroaryle; ou bien un groupe -(CH2)tNR7R8. Les composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme PARP est impliquée.

Description

DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,
R2, R2', R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, m est égal à 1 ou 2,
et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire, ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une aminé secondaire ou tertiaire,
R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)p-CONR5R6 ou -CO-(CH2)p-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 (par exemple un groupe benzyle lorsque p = 1 ou un groupe phényléthyle lorsque p = 2) et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1 -C4)alkylamino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO, un groupe -NHCOR ou un groupe -NHSO2R, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)P-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 0 à 4, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyridinyl-N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe phényle, ce groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi lés groupes furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle et imidazolyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un atome d'hydrogène ou groupe (C1 -C6)alkyle, ou bien un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy ;
et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe -OH ou un groupe -CH2OH,
R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe (C1-C4)alkylamino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO, un groupe -NHCOR ou un groupe -NHSO2R, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyridinyl-N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényle, ce groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyles, ou bien un groupe -(CH2)tNR7R8, où t est égal à 0 ou 1 ,
R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1 -yle ou un groupe pipérazin-1 -yle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (Cq-Cr)alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comportant de q à r atomes de carbone, q et r étant des nombres entiers. On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, n-butyle, pentyle, etc ;
- un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - un groupe (C3-C7)cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 7 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Dans les composés de formule (I) objets de l'invention, lorsque X représente un atome de carbone et que R4 représente un groupe -NR7R8, alors R3 est de préférence différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 et -OH.
Parmi les composé de formule (I) objets de la présente invention, on peut citer les composés préférés pour lesquels :
R1 , R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle,
R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène, X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une aminé secondaire ou tertiaire, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)P-CONR5R6 ou -CO-(CH2)P-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe nitro, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 0 à 4, un groupe -(CH2)p-pyrazolyle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe pyrazolyle peut être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe -(CH2)p-pyridyle, où p peut varier de 0 à 4, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un groupe (C1 -C6)alkyle, ou bien un groupe phénylsulfonyle ;
Ou bien encore les composés préférés pour lesquels :
R1 , R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène, R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, X représente un atome de carbone, m est égal à 1 ,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2) un groupe -OH ou un groupe -CH2OH, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe pyridyle, ou un groupe pyrazolyle éventuellement substitué, sur un atome d'azote ou sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -NR7R8,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe
(C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1 -yle.
Parmi ces derniers composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (!) pour lesquels :
R1 , R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle,
R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène, X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire, ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une aminé secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)p-CONR5R6 ou -CO-(CH2)P-NR5R6, où p est compris entre 1 et 3 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre des groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe nitro, un atome d'halogène (tel qu'un chlore ou un fluor) et un groupe trifluorométhyle, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p est égal à 2 ou 3, un groupe -(CH2)p-pyrazolyle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe pyrazole peut être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe -(CH2)P-hétéroaryle, où p est égal à 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle est un groupe 4-pyridyle ou 2-pyridyle, un groupe (C1 -C4)alkylcarbonyle, ou bien un groupe -COOR' où R' représente un groupe (C1 -C4)alkyle ;
Ou bien encore on préfère tout particulièrement les composés de formule (0 pour lesquels :
R1 , R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène, R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, X représente un atome de carbone, m est égal à 1 ,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NH2 ou un groupe -NHCOR7, R4 représente : un groupe phényle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle éventuellement substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, ou un groupe pyrazolyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes
(C1 -C4)alkyles, ou bien un groupe -NR7R8, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, tel qu'un groupe pipéridin-1-yle.
D'autres composés préférés selon l'invention peuvent se définir comme suit :
R1 , R2, R2', R3, X et m sont tels que définis précédemment en rapport avec là formule (I), R9 et R9' représentent des atomes d'hydrogène et
dans le cas où X représente un atome d'azote, R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle ou un groupe imidazolyle, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy, ou bien un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1 -C4)alkylamino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino,
et dans le cas où X représente un atome de carbone, R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle, ou bien un groupe -(CH2)tNR7R8, où t est égal à 0 ou 1 , sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1 -yle, un groupe pyrrolidin-1 -yle ou un groupe pipérazin-1 -yle.
D'autres composés préférés de formule (I) selon l'invention peuvent encore se définir comme suit : R1 , R2, R2', R9, R9' et m sont tels que définis précédemment en rapport avec la formule (I) et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 est tel que défini précédemment en rapport avec la formule (I) selon l'invention, et
R4 représente : un groupe 4-pipéridyle substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6 ou -(CH2)P-CONR5R6, où p peut varier de 1 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -CO-(CH2)P-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 1 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1-C4)alky!amino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO ou un groupe -NHCOR, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 1 à 4, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 1 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi les groupes furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle et imidazolyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C6)alkyle, ou bien un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy ; et dans le cas où X représente un atome de carbone :
• soit R3 représente un groupe -NR5R6, où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -NHCOR7, où R7 représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ; un groupe -CONHR5, où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -COR7, où R7 représente un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy ; ou un groupe -NHCONH2, R4 étant tel que défini précédemment en rapport avec la formule (I) selon l'invention,
• soit R3 est tel que défini précédemment en rapport avec la formule (I) selon l'invention et R4 représente : un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe trifluorométhyle, un groupe imidazolyle substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe pyrazolyle substitué, sur un atome d'azote ou sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -CH2-NR7R8, où R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 , ou bien un groupe -NR7R8, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1 -yle ou un groupe pipérazin-1 -yle.
Les composés préférés conformes à l'invention, tels que définis ci-dessus, peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris les mélanges racémiques, ainsi qu'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison heterolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partant sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3r Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
Pour préparer les composés de formule (I) conformes à l'invention, on procède selon le schéma de synthèse 1 ci-dessous. Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de formule (II), dans laquelle R1, R2, R2', R9 et R9' sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une aminé de formule (III), dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane ou le TGME (triéthylèneglycol monométhyléther), la diméthylformamide ou bien un hydrocarbure tel que le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant, pour obtenir le composé de formule (I). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2,6-lutidine ou le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel, comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou dans J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron Letters (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875- 6879.
Lorsque le composé de formule (I) comporte une fonction aminé primaire ou secondaire libre, il peut également être obtenu par réaction d'un dérivé de formule (II) avec une aminé de formule (III) dans laquelle ladite fonction aminé est protégée par un groupe classique de protection d'aminé tel qu'un tertiobutylcarbamate (BOC). Le composé de formule (I) à fonction aminé protégée ainsi obtenu est ensuite traité selon une des méthodes connues pour obtenir le composé (I) à fonction aminé libre désiré. Des exemples de groupes protecteurs d'aminé et de méthodes de déprotection sont notamment cités dans T.W. Greene, P.G.M. Wuts, « Protective Groups in Organic Synthesis », J. Wiley, Ed., 1991. Schéma de synthèse 1
Figure imgf000014_0001
(il) (m) (i)
Les composés de formule (II) peuvent être préparés par une réaction de
Schmidt à partir de composés de formule (X) d'après le schéma 2, selon les conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction avec l'azidure de sodium dans le chloroforme en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique. Les composés de formule (X) peuvent alternativement être préparés en une ou deux étapes en utilisant une réaction de Beckmann, soit en faisant réagir l'oxime préparée à partir de la cétone et de l'hydroxylamine avec par exemple du pentachlorure de phosphore, soit en traitant directement la cétone avec de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique en présence d'acide formique.
• Les composés de formule (X) peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1 , R2, R2', R9 et R9' sont tels que définis précédemment, avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de phosphoryle.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon un procédé décrit dans le schéma de synthèse 2. Selon une variante de ce procédé, une diamine de formule (V), dans laquelle R1 , R2, R2', R9 et R9' sont tels que définis précédemment, est condensée avec un dérivé du phosgène tel que le carbonyle diimidazole (CDI). Selon une autre variante, un dérivé de formule (VI), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, est alkylé par un agent de formule (VIII, R= (C1-C4)alkyle) dans laquelle R2, R9 et R9' sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (VII) où R2'=H, ou par un agent de formule (IX, R= (C1-C4)alkyle et Y est un groupe partant), dans laquelle R2, R2', R9 et R9' sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (VII). Les composés (VII) ainsi obtenus sont ensuite transformés en acides carboxyliques (VII, R=H) ou en dérivés d'acides tel que des chlorures d'acides (VII, R=CI), puis cyclisés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier pour obtenir directement les intermédiaires de formule (X). Une approche similaire à cette deuxième variante est notamment décrite dans la demande de brevet JP 55111406 ou dans Tetrahedron Letters (1995), 36, 1387-1390.
Alternativement, les composés de formule (X) dans lesquels R2 et R2' ne représentent pas des atomes d'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés (X) correspondants dans lesquels R2' représente un atome d'hydrogène par alkylation avec un réactif de type R2'Z dans lequel Z représente un groupe partant, de préférence l'iode. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant de type diméthylformamide, éther ou tétrahydrofurane et en présence d'une base, selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Schéma de synthèse 2
Figure imgf000015_0001
(IX) (vu)
Les composés de formules (III), (V), (VI), (VIII) et (IX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier.
La présente invention a aussi pour objet les intermédiaires de synthèse de formule (II) qui sont nouveaux.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin, qui illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : Préparation d'intermédiaires de formule (II).
1.1. Préparation du 2-chloro-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-y,A:][1,4] benzodiazépin-7(4H)one (A = Cl, R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H)
1.1.1. 2-chloro-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-/,./]quinoléin-6-one
Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo[4,5,-/,y]-quinoléin- 2,6-(1 H,5H)dione (IV), décrit dans le brevet Japonais n° 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1 ,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un pH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. RMN 1H (200 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 7,8 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 4,5 (t, 2H), 3,0 ( t, 2H).
1.1.2. 2-chloro-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1- ,/][1 ,4]benzodiazépin-7(4H)one Dans un tricol de 1 I sous atmosphère d'argon avec agitation magnétique, thermomètre à contact et ampoule d'addition, on introduit le 2-chIoro-4,5-dihydro- imidazo[4,5,1 -/,/|quinoléin-6-one (4 g, 19,35 mmoles) en solution dans le chloroforme (48,5 ml, présence d'un léger insoluble). On refroidit le mélange à 0°C (température interne), on introduit d'abord l'acide sulfurique (20 ml) goutte à goutte sur 10 minutes puis l'azidure de sodium (4,72 g, 72,6 mmoles) sous forme solide, par portions (la réaction est très exothermique au début) et enfin on laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution saturée de carbonate de sodium (-300 ml, pH > 7) et extrait au chloroforme (3 x 200 ml), les phases organiques sont lavées à l'eau, rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration, le résidu est chromatographie avec un gradient d'éther de pétrole/acétate d'éthyle de 50/50 à 100% d'acétate d'éthyle, puis avec un gradient d'acétate d'éthyle/méthanol de 95/5 à 80/20 pour donner le produit attendu (1 ,81 g, 42%) et l'amide isomère (0,77 g, 18%). RMN 1H (200 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 3,63 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,38 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 8,45 (m, 1 H).
1.2. Préparation du 2-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-imidazo[4,5,1- y,Λ][154]benzodiazépin-7(4r/)one (A = Cl, R1 = H, R2 = CH3, R2' = R9 = R9' = H) 1.2.1. 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-/j]quinoléin-6-one
1.2.1.1 Ester méthylique de l'acide 1 -méthyl-3-(2-chloro-benzimidazoI-1 -yl) propionique. Dans un tricol de 1 I sous atmosphère d'azote avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit le 2-chloro-1 /-/-benzimidazole (15,25 g, 100 mmoles) en solution dans du chloroforme (100 ml). On ajoute ensuite le Triton B (47 ml, 110 mmoles) et le méthacrylate de méthyle (107 ml, 1 mole). On maintient la réaction au reflux pendant 2 heures, laisse refroidir puis évapore le chloroforme. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique 3 fois à l'eau et 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Une flash chromatographie du brut (16,0 g) sur du gel de silice (1 kg) avec un gradient d'élution 30 à 70 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (10,1 g, 40%). RMN ^ H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1 ,15, (d, 3H), 3,05 (m, 1 H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1 H), 4,50 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H)
1.2.1.2 Acide 1 -méthyl-3-(2-chloro-benzimidazol-1 -yl)propionique, sel de lithium. Dans un ballon monocol de 0,5 I avec agitation magnétique, on introduit l'ester ethylique de l'étape précédente (10,11 g, 40 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (120 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1 ,678 g, 40 mmoles, 60 ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther méthylique (2 I) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther ethylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (9,48 g, 97%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante. RMN 1 H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D2O: 1 ,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H) LC-MS: MH+ = 239 (acide).
1.2.1.3 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 -/,y]quinoléin-6-one.
Dans un tricol de 1 I sous atmosphère d'argon, avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule d'addition on introduit le sel de lithium décrit ci-dessus (4,74 g, 19,38 mmoles) puis ajoute du 1 ,2-dichloroéthane fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore (0,5 I). On ajoute rapidement sous agitation le chlorure d'oxalyle (3,40 ml, 38,75mmoles) et chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes vers 40°C. On ajoute au chlorure d'acide intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure d'aluminium (7,75 g, 58 mmoles) et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir puis verse sur un mélange glace/sel et extrait au 1 ,2-dichloroéthane, lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore le solvant. Une flash chromatographie du brut (4,84 g) sur gel de silice (420 g) avec élution par un gradient de 100% de dichlorométhane à un mélange 90/10: dichlorométhane/ acétate d'éthyle permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (3,36 g, 78%).
RMN 1H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1 ,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H). LC-MS: MH+ = 221.
1.2.2. 2-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-imidazo[4,5,1 -j,k] \ ,4]benzodiazépin- 7(4H)one.
On opère comme dans l'exemple 1.1.2, en faisant réagir 2,6 g de dérivé chloré de formule (X), 30 ml de chloroforme, 2,85 g d'azidure de sodium et 12 ml d'acide sulfurique. On obtient après 2 chromatographies sur gel de silice le produit attendu (1 ,87 g, 68%) et des traces de l'amide isomère (0,08 g, 3%). RMN H (300 MHz, δ ppm) CDCI3: 1 ,45 (d, 3H), 4,00 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H).
1.3. Préparation du 2-chloro-5,6-dihydro-10-méthyI-imidazo[4,5,1- y,/c][1,4]benzodiazépin-7(4r )one (A = Cl, R1 = 10-CH3, R2 = R'2 = R9 = R9' = H)
1.3.1. 2-chloro-4,5-dihydro-9-méthyl-imidazo[4,5,1 -t,y]quinoléin-6-one.
1.3.1.1. 2-hydroxy-4-méthyl-benzimidazole.
Dans un bicol de 250 ml sous atmosphère d'argon avec agitation magnétique, on introduit successivement le 2,3-diaminotoluène (5 g, 41 mmoles), le 1 ,1 -carbonyldiimidazole (7,3 g, 45 mmoles) et 50 ml de DMF anhydre. Après chauffage du mélange à 90-95°C pendant 4h, le solvant est distillé sous vide et le résidu obtenu est repris par de l'eau (250 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml). L'insoluble formé lors de l'extraction est récupéré (4,8 g) et les phases organiques réunies sont relavées avec une solution saturée en NaCI, séchées sur MgSO , filtrées et concentrées, permettant de récupérer 1 ,2 g de produit désiré supplémentaire (6 g, quantitatif). RMN 1 H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,82 (m, 1 H).
1.3.1.2. 2-chloro-4-méthyl-benzimidazole. Dans un bicol de 250 ml sous atmosphère d'argon avec agitation magnétique, on introduit le 2-hydroxy-4-méthyl-benzimidazole (5,92 g, 40 mmoles) et 40 ml de chlorure de phosphoryle. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 20 heures et le chlorure de phosphoryle est évaporé sous vide. On reprend le solide obtenu dans de l'eau (250 ml), on neutralise jusqu'à pH=8 avec de l'ammoniaque à 28% et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3x250 ml). Après traitement usuel on obtient le 2-chloro 4-méthyl benzimidazole avec un rendement de 93% (6,23 g). RMN 1 H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,47 (s, 3H), 7,01 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,32 (d, 1 H).
1.3.1.3. Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-(2-chloro-4-méthyl-benzimidazoI- 1-yl)propionique.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.2.1.1. (7,85 g, 94%). RMN "Η (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 7,06 (d, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,44 (d, 1 H).
1.3.1.4. Acide 1 -méthyl-3-(2-chloro-4-méthyl-benzimidazoI-1 -yl)propionique, sel de lithium.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.2.1.2 (6,94 g, 94%). RMN 1H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,41 (d, 1 H) (acide).
1.3.1.5. 2-chloro-4,5-dihydro-9-méthyl-imidazo[4,5,1 -/,y]quino!éin-6-one.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.2.1.3 (4,72 g, 76%). RMN "Η (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,19, d, 1 H), 7,52 (d, 1 H).
1.3.2. 2-chloro-5,6-dihydro-10-méthyl-imidazo[4,5,1 -j,k][1 ,4]benzodiazépin-
7(4H)one.
On opère comme dans l'exemple 1.1.2, en faisant réagir 1 ,9 g de dérivé chloré décrit dans l'exemple 1.3.1.5, 25 ml de chloroforme, 2,10 g d'azidure de sodium et 9 ml d'acide sulfurique. On obtient après 2 chromatographies sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/5/0,5 puis un gradient de méthanol/ ammoniaque : 90/10 de 0 à 7% dans le dichlorométhane) le produit attendu (0,78 g, 38,4%) et un mélange du composé attendu et de l'amide isomère (0,77 g, 38%). RMN 1 H (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 2,56 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,32 (s large, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,35 (t, NH amide). Exemple 2 : 2-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1- /,ft][1 ,4]benzodiazépin-7(4H)one (composé n° 1 )
(R1 = R2 = R2* = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, R4 = phényle, m = 1 ). On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) du point 1 .1 (0,2 g, 0,903 mmole), 1 ml de triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la 2,6-lutidine (0,1 16 ml, 0,993 mmole), le fluorure de césium (0,137 g, 0,903 mmole) et la 1 -phénylpipérazine (0,152 ml, 0,993 mmole) en solution dans du TGME (1 ml). On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 3 heures, laisse refroidir, et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 98/2) et obtient le composé attendu (0,167g, 53%). LC-MS: MH+ = 348. RMN 1 H (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,32 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 6,82 (t, 1 H), 7,02 (d, 2H), 7,20 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,38 (m, 1 H).
Exemple 3 : 2-[4-(4-pyridyl)-pipérazin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5>1- y,A][1 ,4]benzodiazépin-7(4H)one (composé n° 2) (R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-pyridyle, m = 1 )
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1.1 (0,2 g, 0,907 mmole), du TGME (1 ml), la 2,6-lutidine (0,117 ml, 0,998 mmole), le fluorure de césium (0,138 g, 0,907 mmole) et la 1 -(4-pyridyl)pipérazine (0,163 g, 0,998 mmole) en solution dans 1 ml de TGME. On chauffe le mélange réactionnel à 120°C pendant 3 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et extrait 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH4OH: 95/5/0,1 ) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide presque blanc (0,128 g, 41%). LC-MS: MH+ = 348. RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,40 (m, 4H), 3,49 (m, 6H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,18 (dd, 1 H), 761 (m, 2H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (t, 1 H)
Exemple 4 : 2-[4-(1-pipéridyl)-pipéridin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1- j>k][\ ,4]benzodiazépin-7(4f/)one (composé n° 3)
(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = R3 = H, X = C, R4 = 1 -pipéridyle, m = 1 )
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1.1 (0,2 g, 0,907 mmole), la TGME (1 ml), la 2,6-lutidine (0,125 ml, 1 ,066 mmole), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et la 4-pipéridinopipéridine (0,180 g, 1 ,066 mmole) en solution dans 1 ml de TGME. On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 4 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle et 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH OH: 85/15/0,1 ) et cristallise le composé obtenu dans un mélange chloroforme/éther pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc (0,155 g, 49%). LC-MS: MH+ = 353. RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1 ,38 (m, 2H), 1 ,48 (m, 4H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,79 (m, 2H), 2,49 (m, 1 H), 2,88 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 7,15 (dd, 1 H), 7,56 (m, 2H), 8,31 (t, 1 H).
Exemple 5 : 2-[4-(5-méthyl-1r imidazo-4-yl)-pîpéridin-1-yl]-5,6-dihydro- imidazo[4,5,1-y,fc][1,4]benzodiazépin-7(4r/)one (composé n° 4)
(R1 = R2 = R2' = R3 = R9 = R9' = H, X = C, R4 = 5-méthyl-1 H-imidazo-4- yle, m = 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) décrit au point 1.1 (0,2 g, 0,907 mmole), la DMF (1 ,5 ml), la 2,6-lutidine (0,117 ml, 0,998 mmole), le fluorure de césium (0,138 g, 0,907 mmole) et la 4-(5-méthyl-1 rfimidazo-4-yl)-pipéridine (0,375 g, 2,27 mmoles) en solution dans 1 ml de DMF. On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 2 heures, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 4 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH OH: 90/10/0,1 ) et cristallise le composé obtenu dans un mélange méthanol (minimum)/dichlorométhane/éther pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,175 g, 55%). LC-MS: MH+ = 350. RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1 ,71 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 2,14 (m, 3H), 2,79 (m, 1 H), 3,01 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,16 (dd, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 8,33 (m, 1 H), 11 ,54 (m, 1 H)
Exemple 6 : 2-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-5,6-dihydro-5-méthyl-imidazo [4,5,1 -y,/][1,4]benzodiazépin-7(4r/)one (composé n° 5)
(R1 = R2' = Rg = R9' = H, R3 = -, R2 = méthyle, X = N, R4 ≈ phényle, m = 1 ) On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) du point 1.2 (0,2 g, 0,849 mmole), du TGME (1 ml), la 2,6-lutidine (0,109 ml, 0,934 mmole), le fluorure de césium (0,129 g, 0,849 mmole) et la 1-phénylpipérazine (0,152 g, 0.934 mmole) en solution dans du TGME (1 ml). On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 3 heures, laisse refroidir, et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le composé attendu est obtenu par cristallisation dans un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (0,2 g, 65%). LC-MS: MH+ = 362.
RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1 ,27 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,79 (m, 1 H), 4,10 (m, 2H), 6,81 (t, 1 H), 7,00 (d, 2H), 7,18 (dd, 1 H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,18 (d 1 H)
Exemple 7 : 2-(4-N-terf-butyloxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-5,6-dihydro- imidazo[4,5,1-y,ΛJ[1,4]benzodiazépin-7(4H)one (composé n° 15)
(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, R4 = tert-butyloxycarbonyle, m = 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire chloré décrit au point 1.1.2. (0,4 g, 1 ,9 mmoles), du TGME (4 ml), la lutidine (0,245 ml, 2,09 mmoles), le fluorure de césium (0,29 g, 1 ,9 mmoles) et la 4-N-fet -butyloxycarbonyl-pipérazine (0,369 g,
2,09 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 6 heures, laisse refroidir, rajoute de l'eau et extrait 2 fois au dichlorométhane. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre.
Une chromatographie du résidu sur gel de silice (gradient de 0% à 10% de méthanol dans le dichlorométhane) fournit le produit du titre (0,369 g, 56%). RMN
1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 1 ,42 (s, 9H), 3,22 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,14 (m,
2H), 7,17 (t, 1 H), 7,60 (m, 2H), 8,34 (m, 1 H).
Exemple 8 : 2-(4-pipérazin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-y,/c][1,4] benzodiazépin-7(4H)one, dichlorhydrate (composé n° 16)
(R1 = R2 = R2' = R4 = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, m = 1)
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique (gaz) dans de l'éther (10 ml) à une solution du composé de l'exemple 7 (0,205 g, 0,55 mmoles) dans du méthanol
(20 ml) et garde le mélange sous agitation magnétique à température ambiante pendant 5 heures On concentre et le composé attendu est obtenu après cristallisation dans du méthanol (0,182 g, 96%). RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 3,29 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 7,35 (dd, 1 H), 7,72 (m, 2H), 8,54 (m, 1 H), 9,44 (m, 2H).
Exemple 9 : 2-(4-N-tert-butyIoxycarbonyl-pipérazin-1-yI)-5-méthyI-5,6- dihydro-imidazo[4,5,1-y',/][1 ,4]benzodiazépin-7(4r)one (composé n° 7)
(R2 = CH3, R1 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, R4 = terf-butyloxy- carbonyle, m = 1 )
On procède de la manière indiquée dans l'exemple 7, en utilisant l'intermédiaire chloré décrit au point 1.2.2, pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 80% (1 ,07 g). RMN 1 H (360 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 1 ,26 (m, 3H),
1 ,43 (s, 9H), 3,17 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,05 (m, 2H),
7,18 (t, 1 H), 7,60 (d, 2H), 8,22 (m, 1 H).
Exemple 10 : 2-(4-pipérazin-1-yi)-5-méthyl-5,6-dihydro-imidazo-[4,5,1- j,k] \ ,4]benzodiazépin-7(4W)one, dichlorhydrate (composé n° 9)
(R2 = CH3, R1 = R2' = R4 = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, m = 1 ) On procède de la manière indiquée dans l'exemple 8 pour obtenir le composé du titre avec un rendement quantitatif (0,36 g). RMN 1 H (360 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 1 ,29 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,39 (t, 1 H), 7,72 (m, 2H), 8,43 (m, 1 H), 9,53 (m, 2H).
Exemple 11 : 2-(4-phényl-4-fert-butyloxycarbonylamino-pipéridin-1-yl)- 5,6-dihydro-imidazo[4J5J1-y,/rJ[1,4]benzodiazépin-7(4W)one (composé n° 17)
(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R4 = phényle, X = C, R3 = -NH-terf- butyloxycarbonyle, m = 1 )
On opère comme dans l'exemple 7 en faisant réagir 0,5 g (2,26 mmoles) de dérivé chloré de l'exemple 1.1.2., 0.345 g (2,26 mmoles) de fluorure de césium, 0,29 ml (2,49 mmoles) de lutidine et 0,69 g (2,49 mmoles) de 4-phényl-4-ferî- butyloxycarbonylamino-pipéridine dans 2 ml de TGME à 140°C pendant 3,5 heures. Après traitement usuel, purification par chromatographie sur gel de silice (gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0 à 12%) et cristallisation (dichlorométhane avec un peu de méthanol / éther), le composé du titre est obtenu avec un rendement de 70% (0,73 g). RMN H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 1 ,35 (s, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,16 (dd, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,32 (m, 1 H).
Exemple 12 : 2-(4-phényl-4-amino-pipéridin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo [4,5,1 -y,Λ][1 ,4]benzodiazépin-7(4f )one, dichlorhydrate (composé n° 20) (R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R4 = phényle, X = C, R3 = NH2, m = 1) On procède de la manière indiquée dans l'exemple 8 pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 80% (0,403 g). RMN 1 H (360 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 2,37 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,39 (t, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,51 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,74 (d, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,81 (m, 4H).
Exemple 13 : 2-(4-cyclohexyl-pipérazin-1-yl)-5,6-dihydro-10-méthyl- imidazo[4,5,1-/,A][1,4]benzodiazépin-7(4H)one (composé n° 33)
(R1 = 10-CH3, R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = -, X = N, R4 = cyclohexyle, m = 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire chloré décrit au point 1.3.2. (0,2 g, 0,85 mmoles), du TGME (2 ml), la lutidine (0,109 ml, 0,935 mmoles), le fluorure de césium (0,129 g, 0,85 mmoles) et la 4-N-cyclohexyl-pipérazine (0,158 g, 0,935 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 140°C pendant 8 heures. Après traitement usuel, purification par chromatographie sur gel de silice (gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 0 à 13%) et cristallisation (dichlorométhane / éther avec un peu de pentane), le composé du titre est obtenu avec un rendement de 30% (0,092 g). RMN 1 H (500 MHz, δ ppm) DMSO D6 : 1 ,09 (m, 1 H), 1 ,22 (m, 4H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,76 (m, 4H), 2,29 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 8,22 (m, 1H).
Dans le tableau qui suit :
. dans la colonne « sel », « HCI » correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rapport (acide:base), . « Pr » représente un groupe propyle,
. les analyses RMN correspondent à des RMN du proton. Sauf mention contraire, les mesures sont effectuées dans du DMSO D6. * et ** signifient que les mesures sont effectuées, respectivement, à 360 MHz et à 500 MHz. Si aucune indication de ce genre n'est reportée, alors la mesure est effectuée à 200 MHz. Tableau
Figure imgf000025_0001
(I) dans laquelle R2' = R9' = H
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la PARP ou poly(ADP- ribose)polymérase. Les composés de l'invention ont été soumis au test suivant :
Effets des composés sur l'activité enzymatique de fa PARP
La PARP-1 humaine recombinante (hPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner ét al., Gène (1992), 114, 279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0,7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de tris-HCI, 10 mM de MgCI2, 20 μM d'acétate de zinc, 1 ,5 mM de dithiothreitol, 0,2 μg d'histone et 0,1 μg d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 μl, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HCIO4 (1 ,2 M) à 4°C. Après centrifugation, les supernageants sont analysés en HPLC (colonne Shandon Ultrabase C8). L'élution isocratique est réalisée par un tampon phosphate (0,1 M) de pH 4,5 contenant 6% d'acétonitrile, injecté à 1 ,25 ml/min pendant 6 minutes. Le nicotinamide formé est détecté en mesurant l'absorbance UV de l'éluat à 265 nm et quantifié par rapport au pic formé par un standard externe de nicotinamide (2 nmoles). L'activité hPARP-1 résiduelle mesurée en présence de concentrations variables de composés de l'invention est comparée à celle obtenue en leur absence. Toutes les mesures sont faites au moins en duplicate et les CI5o sont calculées en utilisant l'équation de la sigmoïde de l'effet-dose.
Les composés les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des Cl50 comprises entre 5 et 500 nM.
Par ailleurs, les composés conformes à l'invention les plus actifs en vers la PARP-2 se caractérisent également par des Cl50 comprises entre 5 et 500 nM.
Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la PARP, notamment de la PARP-1 et de la PARP-2.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la PARP. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans la prévention ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, le SIDA, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.
Ainsi, les composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme PARP est impliquée.
Enfin, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratracheale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratracheale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
La dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/kg par voie orale, parentérale ou rectale. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, telles que la compression directe, la granulation sèche, là granulation humide ou la fusion à chaud.
On obtient une préparation sous forme de gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy,
R2, R2', R9 et R9' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, m est égal à 1 ou 2,
et dans le cas où X représente un atome d'azote : R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire, ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une aminé secondaire ou tertiaire, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)p-CONR5R6 ou -CO-(CH2)p-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1 -C4)alkylamino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO, un groupe -NHCOR ou un groupe -NHSO2R, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 0 à 4, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyridinyl-N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényle, ce groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi les groupes furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle et imidazolyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1 -C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C6)alkyle, ou bien un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy ;
et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe -OH ou un groupe -CH2OH,
R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1-C4)alkylamino, un groupe (C1-C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO, un groupe -NHCOR ou un groupe -NHSO2R, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyridinyl-N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe phényle, ce groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, ou bien un groupe -(CH2)tNR7R8, où t est égal à 0 ou 1 ,
R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1 -yle, un groupe pyrrolidin-1 -yle ou un groupe pipérazin-1 -yle,
sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris les mélanges racémiques, ainsi qu'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que :
R1, R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4) alkylé, R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une aminé secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)P-CONR5R6 ou -CO-(CH2)p-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe nitro, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 0 à 4, un groupe -(CH2)p-pyrazolyle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe pyrazolyle peut être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe -(CH2)p-pyridyle, où p peut varier de 0 à 4, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1 -C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un groupe (C1-C6)alkyle, ou bien un groupe phénylsulfonyle ;
Ou bien
R1 , R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène, R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, X représente un atome de carbone, m est égal à 1 ,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe -OH ou un groupe -CH2OH, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe pyridyle, ou un groupe pyrazolyle éventuellement substitué, sur un atome d'azote ou sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -NR7R8, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1 -yle ou un groupe pipérazin-1-yle,
sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris les mélanges racémiques, ainsi qu'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que :
R1 , R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle, R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un groupe (C1 -C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe 4-pipéridyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)P-CONR5R6 ou -CO-(CH2)p-NR5R6, où p est compris entre 1 et 3 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre des groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 0 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe nitro, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p est égal à 2 ou 3, un groupe -(CH2)P-pyrazolyle, où p peut varier de 0 à 4 et où le groupe pyrazole peut être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p est égal à 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle est un groupe 4-pyridyle ou 2-pyridyle, un groupe (C1 -C4)alkylcarbonyle, ou bien un groupe -COOR'où R' représente un groupe (C1 -C4)alkyle ;
Ou bien
R1 , R2' et R9' représentent des atomes d'hydrogène,
R2 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, X représente un atome de carbone, m est égal à 1 ,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NH2 ou un groupe -NHCOR7,
R4 représente un groupe phényle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle éventuellement substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, ou un groupe pyrazolyle éventuellement substitué, sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyles, ou bien un groupe -NR7R8, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy, ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, tel qu'un groupe pipéridin-1-yle,
sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris les mélanges racémiques, ainsi qu'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R1, R2, R2', R9, R9' et m sont tels que définis dans la revendication 1 et en ce que :
dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 est tel que défini dans la revendication 1 , et R4 représente : un groupe 4-pipéridyle substitué, sur un atome de carbone ou sur l'atome d'azote, par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -(CH2)P-NR5R6 ou -(CH2)P-CONR5R6, où p peut varier de 1 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe -CO-(CH2)p-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -(CH2)p-phényle, où p peut varier de 1 à 4 et où le noyau phényle est éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alcoxy, un groupe (C1 -C4)alkylamino, un groupe (C1 -C4)dialkylamino, un groupe -NHCHO ou un groupe -NHCOR, où R représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ou un groupe (C1 -C4)alkyle, ce groupe (C1 -C4)alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, un groupe -(CH2)p-morpholinyle, -(CH2)p-pyrrolidinyle ou -(CH2)p-tétrahydro- isoquinoline, où p peut varier de 1 à 4, un groupe -(CH2)p-hétéroaryle, où p peut varier de 1 à 4 et où le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, aminopyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle et pyrazolyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être substitué, sur un atome de carbone et/ou sur un atome d'azote, par un à trois groupes choisis parmi un groupe (C1 -C4)alkyle ou un groupe phényle, un groupe hétéroarylcarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi les groupes furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle et imidazolyle, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1 -C6)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)p-COOR' où p peut varier de 0 à 4 et où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1 -C4)alcoxy, ou bien un groupe -CO-(CH2)p-NR5R6, où p peut varier de 0 à 4 et où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;
et dans le cas où X représente un atome de carbone : • soit R3 représente un groupe -NR5R6, où R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -NHCOR7, où R7 représente un groupe (C1 -C4)alcoxy ; un groupe -CONHR5, où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; un groupe -COR7, où R7 représente un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1 -C4)alcoxy ; ou un groupe -NHCONH2, R4 étant tel que défini dans la revendication 1 ,
• soit R3 est tel que défini dans la revendication 1 et R4 représente : un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe trifluorométhyle, un groupe imidazolyle substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle, un groupe pyrazolyle substitué, sur un atome d'azote ou sur un atome de carbone, par un groupe phényle pouvant lui-même être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1 -C4)alkyles, un groupe -CH2-NR7R8, où R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 , ou bien un groupe -NR7R8, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1 -C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle,
sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris les mélanges racémiques, ainsi qu'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II),
Figure imgf000044_0001
dans laquelle R1 , R2, R2', R9 et R9' sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente un groupe partant, en présence d'une amine de formule (III),
HN\ , / _ . (N CH 2)r 'R4 f m dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant qui peut être un alcool, un éther, la diméthylformamide ou bien un hydrocarbure pour obtenir le composé de formule (I) selon la revendication 1 , la réaction pouvant s'effectuer en présence d'une base, en présence d'halogénures de métal alcalin ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel.
6. Composés de formule (II) telle que définie dans la revendication 5, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme poly(ADP-ribose)polymérase est impliquée.
PCT/FR2001/003667 2000-11-23 2001-11-21 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique WO2002042306A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT01997491T ATE269335T1 (de) 2000-11-23 2001-11-21 Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE60103928T DE60103928T2 (de) 2000-11-23 2001-11-21 Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
US10/432,672 US6979683B2 (en) 2000-11-23 2001-11-21 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2002544440A JP2004514678A (ja) 2000-11-23 2001-11-21 ベンズイミダゾール誘導体、それらの製造ならびにそれらの治療的適用
AU2002222003A AU2002222003A1 (en) 2000-11-23 2001-11-21 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP01997491A EP1339719B1 (fr) 2000-11-23 2001-11-21 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00/15141 2000-11-23
FR0015141A FR2816941B1 (fr) 2000-11-23 2000-11-23 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0106157A FR2816942B1 (fr) 2000-11-23 2001-05-10 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR01/06157 2001-05-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002042306A1 true WO2002042306A1 (fr) 2002-05-30

Family

ID=26212744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2001/003667 WO2002042306A1 (fr) 2000-11-23 2001-11-21 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6979683B2 (fr)
EP (1) EP1339719B1 (fr)
JP (1) JP2004514678A (fr)
AT (1) ATE269335T1 (fr)
AU (1) AU2002222003A1 (fr)
DE (1) DE60103928T2 (fr)
FR (1) FR2816942B1 (fr)
WO (1) WO2002042306A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8362030B2 (en) 2008-03-14 2013-01-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Tricyclic derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1339402B1 (fr) * 2000-12-01 2010-08-25 Eisai Inc. Derives d'azaphenanthridone et leur utilisation comme inhibiteurs de parp
RU2476224C2 (ru) * 2010-11-12 2013-02-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН) Лекарственное средство с кардиопротективной активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0646583A1 (fr) * 1993-10-04 1995-04-05 Synthelabo Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0732334A1 (fr) * 1995-03-13 1996-09-18 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
WO2000032579A1 (fr) * 1998-11-27 2000-06-08 Basf Aktiengesellschaft Benzimidazoles substitues et leur utilisation comme inhibiteurs de la parp

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP003637A (es) * 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0646583A1 (fr) * 1993-10-04 1995-04-05 Synthelabo Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0732334A1 (fr) * 1995-03-13 1996-09-18 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
WO2000032579A1 (fr) * 1998-11-27 2000-06-08 Basf Aktiengesellschaft Benzimidazoles substitues et leur utilisation comme inhibiteurs de la parp

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8362030B2 (en) 2008-03-14 2013-01-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Tricyclic derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60103928D1 (de) 2004-07-22
FR2816942A1 (fr) 2002-05-24
EP1339719A1 (fr) 2003-09-03
US20040029866A1 (en) 2004-02-12
FR2816942B1 (fr) 2003-05-09
DE60103928T2 (de) 2005-07-14
ATE269335T1 (de) 2004-07-15
JP2004514678A (ja) 2004-05-20
US6979683B2 (en) 2005-12-27
AU2002222003A1 (en) 2002-06-03
EP1339719B1 (fr) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2393809B1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945531A1 (fr) Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0217700B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3939246B2 (ja) インドロキナゾリノン類
EP0646583A1 (fr) Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2731789A1 (fr) Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2356108B1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1241168A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5866571A (en) 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
EP1966167B1 (fr) Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1214313A2 (fr) Heteroaryloxypropanolamines comme agonistes du recepteur beta3-adrenergique
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1642899B1 (fr) Compose 2,4-bis (trifluoroethoxy)pyridine et medicament contenant ce dernier
WO1999031097A1 (fr) Derives d'imidazole en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques m3
FR2816941A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CH620678A5 (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine
FR2812878A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US9580422B2 (en) Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2000020412A1 (fr) Derives de quinazolinedione, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US7338964B2 (en) 2-substituted-1-deaza purine derivatives with adenosine receptor modulating activity

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002544440

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10432672

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001997491

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001997491

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001997491

Country of ref document: EP