WO2002036547A1 - Composes amides d'acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales - Google Patents

Composes amides d'acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales Download PDF

Info

Publication number
WO2002036547A1
WO2002036547A1 PCT/JP2001/009554 JP0109554W WO0236547A1 WO 2002036547 A1 WO2002036547 A1 WO 2002036547A1 JP 0109554 W JP0109554 W JP 0109554W WO 0236547 A1 WO0236547 A1 WO 0236547A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
cyclopropanecarboxylic acid
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/009554
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukio Iino
Takashi Yamamoto
Tsuyoshi Kobayashi
Original Assignee
Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co.,Inc. filed Critical Ajinomoto Co.,Inc.
Priority to JP2002539307A priority Critical patent/JPWO2002036547A1/ja
Priority to AU2002210989A priority patent/AU2002210989A1/en
Publication of WO2002036547A1 publication Critical patent/WO2002036547A1/ja
Priority to US10/425,918 priority patent/US20040002521A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for various inflammatory diseases.
  • cytokins especially inflammatory ones such as IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, etc.
  • inflammatory mediators such as liposomes, adhesion factors, and tissue-destructing enzymes (such as matrix meta-oral protease) are continuously produced, resulting in the formation of pathological conditions.
  • NF-kappaB transcription factor
  • glucocorticoid hormone which strongly inhibits the activation of NF-kappaB in cells, has been used as a powerful anti-inflammatory and immunosuppressant, but GC has a variety of hormonal side effects and rebound phenomena. There are medicine The fact is that the use as goods is limited. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament for treating chronic inflammatory diseases, which has high efficacy and few side effects.
  • Another object of the present invention is to provide a compound effective for treating various inflammatory diseases.
  • Another object of the present invention is to provide an inflammatory site force-in production inhibitor, a matrix meta-oral protease inhibitor, or an inflammatory cell adhesion factor expression inhibitor containing the above compound.
  • the present invention also provides an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic agent, an immunosuppressant, an anti-allergic agent, a transplant rejection inhibitor, a therapeutic agent for psoriasis, a cancer metastasis inhibitor, an antiviral agent, a therapeutic agent for atherosclerosis, It is intended to provide a drug for treating bloody reperfusion injury or a drug for treating renal failure.
  • the present invention also provides an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic drug, an immunosuppressant, an anti-allergic agent, a transplant rejection inhibitor, a therapeutic agent for psoriasis, a cancer metastasis inhibitor, an antiviral agent, a therapeutic agent for atherosclerosis, It is intended to provide use as a therapeutic agent for blood reperfusion injury or a renal failure.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having potent NF-kappa B activation inhibitory activity, which are useful as therapeutic agents for chronic inflammatory diseases. As a result, it was found that the compound represented by the general formula (I) is present. And completed the present invention.
  • the present invention relates to an NF-kappa B activation inhibitor, comprising an active ingredient comprising a cyclopropanecarboxylic acid amide compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the present invention provides a tocaine production inhibitor, a matrix meta-oral proteinase production inhibitor, or an inflammatory cell adhesion factor expression inhibitor.
  • RR 2 may be the same or different and represents an alkyl group or a halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • A represents an aromatic ring or a heterocyclic ring
  • R 4 A hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkyl group having a substituent, an aryl group, an aryl group having a substituent, a mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group
  • X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a substituent.
  • A is a benzene ring, a naphthalene ring, an indene ring, a pyridine ring, a dihydropyran ring, a pyridazine ⁇ , a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyrrole ring, a furan ring, a thiophene ring Oxazole ring, isoxazole ring, imidazole ring, thiazol ring, isothiazole ring, furazane ring, oral lysine ring, piperidine ring, piperazine ring, indole, isoindole ring , Isopenzofuran ring, penzothiophene ring, benzopyrazole ring, benzimidazole ring, benzoxazole ring, benzothiazolyl ring, purine ring,
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic agent, an immunosuppressant, an antiallergic agent, a transplant rejection inhibitor, a psoriasis therapeutic agent, a cancer metastasis inhibitor, an antiviral agent, It can be used as a therapeutic agent for arteriosclerosis, a therapeutic agent for ischemic reperfusion injury or a therapeutic agent for renal failure.
  • the halogen atom in the present invention includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, etc. And preferably a methyl group and an ethyl group.
  • the aryl group specifically includes, for example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group and the like, and preferably a phenyl group.
  • the alkoxy group refers to an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group.
  • ethoxy groups are examples of alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group.
  • the alkylthio group refers to an alkylthio group having a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group. , N-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t trt-butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclobutylthio Group. Preferred are a methylthio group and an ethylthio group.
  • the acyl group is a formyl group, an acyl group having a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having an optionally substituted aryl group.
  • Examples include a benzoyl group and a naphthoyl group. Preferably, they are an acetyl group and a benzoyl group.
  • the acyloxy group refers to a formyloxy group, an acyloxy group having a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyloxy group having a substituted or unsubstituted aryl group, Specifically, for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, an isobutyryloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a bivaloyloxy group, a hexanoyloxy group, an acryloyloxy group, Examples include a cryloyloxy group, a crotonyloxy group, an isocrotonyloxy group, a benzoyloxy group, and a naphthoyloxy group. Preferred are an acetyloxy group and a benzoyloxy group.
  • the alkylamino group is an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group, and examples of the alkyl group include those shown in the above-mentioned "alkyl group". Specific examples include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a ethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and a methylethylamino group. Preferred are an amino group, a methylamino group and a dimethylamino group.
  • the amino protecting group in the “amino group substituted with an amino protecting group” is a commonly used protecting group, and is not particularly limited as long as it protects the amino group from various reactions.
  • Specific examples include an acyl group such as a formyl group, an acetyl group and a bivaloyl group; and an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and a fluorene-9-ylmethoxycarbonyl group.
  • Can be Preferred are an acetyl group, a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group refers to an alkoxycarbonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxy group.
  • examples thereof include a carbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • they are a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the force-rubamoyl group is a force-rubamoyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on nitrogen, and specifically includes, for example, a force-rubamoyl group, N-methyl Carbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-pyrrolidylcarbonyl, N-piperidylcarbonyl, N-morpholinylcarbonyl and the like. Preferably, it is a carbamoyl group.
  • the term “having a substituent” in the “alkyl group having a substituent” indicates that the group is substituted with at least one or more substituents, and the substituents may be the same or different. Is arbitrary and is not particularly limited. Specific examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an aryl group, a mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, and an amino group.
  • Examples include an amino group, an alkylamino group, an amino group substituted with an amino protecting group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, and a cyano group.
  • Preferred are an aryl group, an amino group and a hydroxyl group.
  • the term “having a substituent” in the “aryl group having a substituent” indicates that the aryl group is substituted with at least one substituent, and the substituents may be the same or different. Is arbitrary and is not particularly limited. Specific examples of the substitution include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an aryl group, a mercapto group, an alkoxy group, an alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, an amino group, an alkylamino group, and an amino protecting group.
  • Examples thereof include an amino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, and a cyano group.
  • Preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group and a nitro group.
  • the aromatic ring refers to a monocyclic ring composed of carbon atoms or an aromatic ring composed of two rings, and specifically includes, for example, a benzene ring, a naphthylene ring, an indene ring, and the like. can give.
  • Heterocycle refers to a 5- to 7-membered heterocyclic ring composed of 1 to 3 rings composed of carbon, nitrogen, oxygen, zeolite, and the like.
  • X, R 5 and R 5 represent a substituent on the ring of A, and the bonding position of the substituent is not particularly limited.
  • R 6 and RR 8 each represent a substituent on the ring of B, and the bonding position of the substituent is not particularly limited.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom, more preferably a methyl group or a chlorine atom, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom, more preferably a methyl group or a chlorine atom, and particularly preferably a methyl group.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, but are preferably the same.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • A includes benzene, naphthalene ring, indene ring, pyridine ring, dihydropyran ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyrrolyl ring, furan ring, thiophene, imidazole ring, pyridine ring, Piperidine ring, piperazine ring, indole, isoindole, isobenzofuran, benzopyrazol, penzoimidazo, penzoxazolo, benzothiazole, purine, pyrazopyridin, quinoline A ring, an isoquinoline ring, a naphthyridine ring, a quinazoline ring, a benzodiazepine ring, a carbazole ring or a dibenzofuran ring, preferably a benzene ring, a pyridine ring or a piperidine ring, and more preferably
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a nitro group, and is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group. , A methoxycarbonyl group and a nitro group are more preferred, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 4 and R 5 may be the same or different, but are preferably the same.
  • X is preferably an alkoxycarbonyl group having an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methoxycarbonyl group.
  • X is also preferably a group represented by the general formula (II).
  • one S-, - S 0 2 - is laid preferred one 0, one CH 2 -, one CO —,
  • One NH—, one S—, one CHCN— are more preferred;
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group or a nitro group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred;
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group or a nitro group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred;
  • R s and R 7 may be the same or different but are preferably the same; and B is preferably a benzene ring or a pyridine ring, and particularly preferably a benzene ring.
  • the absolute configuration of the carbon atom adjacent to the carbonyl group on the cyclopropyl group may be R or S.
  • R 1 and: R 2 are both alkyl groups, it is more preferably S, If at least one of R 1 or R 2 is a halogen atom In this case, it is more preferable that
  • a compound selected from the group consisting of the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • Pharmaceutically acceptable salts specifically include, for example, a sufficiently acidic compound of the present invention, such as an ammonium salt, an alkali metal salt (eg, a sodium salt, a potassium salt, and the like, and these are preferable).
  • a sufficiently acidic compound of the present invention such as an ammonium salt, an alkali metal salt (eg, a sodium salt, a potassium salt, and the like, and these are preferable).
  • Alkaline earth metal salts calcium salts, magnesium salts and the like are exemplified, and these are preferred
  • salts of organic bases include, for example, dicyclohexylamine salts, pentazatine salts, N-methyl-D-glucan salts, and hydramine salts.
  • salts of amino acids such as arginine or lysine.
  • the compounds of the present invention that are sufficiently basic include acid addition salts thereof, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, counic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, and monomethyl acid.
  • Organic acid salts such as sulfuric acid are exemplified. In some cases, it may be a hydrate or a hydrate.
  • the present invention also includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates and crystal forms.
  • Examples of the disubstituted cyclopropane compound having a skeleton similar to that of the present invention include: For example, in a published patent (WO 00/15603), compounds having dimethylcyclopropanamide on one side of a diphenylmethane skeleton and alkylamine, amide, or imide on the other side, such as the following compounds (A) and (B), are disclosed. It is described as having an NFkB inhibitory action, but differs from the present invention.
  • the following compound (III) (IV) (V) has herbicidal activity in a paper (Journal Opagricultural and Food Chemistry, vol. 15, p. 501, 1967). Is described, but does not suggest the NFkB inhibitory action described in the present invention and is different from the present invention.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • the corresponding aniline is reacted with an acid halide such as an acid chloride in the presence of a base as shown below, or
  • the target compound can be obtained by reacting in the presence of a condensing agent.
  • the compound of the present invention obtained by the above-mentioned method can be purified by a method usually used in organic synthesis such as extraction, distillation, crystallization, column chromatography and the like.
  • the obtained compound of the present invention has an activity of inhibiting NF-kappa B activation, as described below, and is useful for treating inflammatory diseases mediated by these transcription factors.
  • anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, immunosuppressants which inhibit the transcription of genes such as multiple inflammatory cytokines, matrix meta-oral proteases, and inflammatory cell adhesion factors, and have no side effects such as hormonal effects. It is useful as an antiallergic agent, transplant rejection inhibitor, psoriasis agent, cancer metastasis inhibitor, antiviral agent, atherosclerosis agent, ischemic reperfusion injury agent, or renal failure agent.
  • the compound of the present invention when used as an anti-inflammatory agent or the like, it can be administered orally, intravenously, transdermally, or instilled.
  • the dose varies depending on the condition, age, and method of administration of the patient, but is usually 1 to 3000 mg / kgZ day.
  • Formulations include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories and the like.
  • Formulation carriers include, for example, lactose, glucose, D-mannitol, starch, Microcrystalline cellulose, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium salt, magnesium stearate, talc, acetyl cellulose, sucrose, titanium oxide, benzoic acid Acid, paraoxybenzoic acid ester, sodium dehydroacetate, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, egg yolk, surfactant, sucrose, simple syrup, citric acid, distilled water, ethanol Glycerin, propylene glycol, macrogol, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium
  • the content of the active ingredient of the present invention in the preparation of the present invention depends on the form of the preparation. Although it is not particularly limited, it is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 1 to 100% by weight based on the total amount of the composition.
  • Triethylamine (about 3 equivalents) and dimethylcyclopropanecarboxylic acid chloride (about 2.2 equivalents) are sequentially added to a dichloromethane solution of 4-aminodiphenylmethane (183 mg, 1 mol) and stirred at room temperature overnight. did.
  • Example 2 The compounds of Example 2 to Example 18 were synthesized in the same manner as in Example 1 and Step 2. (Example 2)
  • the compound of Example 2 was obtained as crystals (yield 79%) using paratoluidine as a raw material.
  • the compound of Example 3 was obtained as yellow crystals (yield 80%) using methyl para-aminobenzoate as a raw material.
  • Example 4 Using 4-amino-9-ethylcarbazole as a raw material, the compound of Example 4 was obtained as crystals (yield 32%).
  • Example 5 Using 4-amino-11-benzylpiperazine as a raw material, the compound of Example 5 was obtained as white crystals (yield 99%).
  • Example 6 Using 4-phenoxyaniline as a raw material, the compound of Example 6 was obtained as crystals (yield 39%).
  • the compound of Example 7 was obtained as crystals (yield 42%) using 2-phenoxyaniline as a raw material.
  • the compound of Example 8 was obtained as crystals (yield 28%) using 3-phenoxyaniline as a raw material.
  • Example 9 The compound of Example 9 was obtained as crystals (yield 28%) using 4- (4-chlorophenoxy) aniline as a raw material.
  • Example 11 Using 4- (4-nitrophenylsulfonyl) aniline as a raw material, the compound of Example 11 was obtained as crystals (yield 69%).
  • Example 12 was obtained as yellow crystals (yield 76%) using N-phenyl-paraphenylenediamine as a raw material.
  • Example 14 Using 4- ⁇ (4-methoxyphenyl) amino ⁇ aniline as a starting material, the compound of Example 14 was obtained as crystals (yield 31%).
  • Example 15 Using 15-amino-3-nitrobenzophenone as a raw material, the compound of Example 15 was obtained as crystals (yield 97%).
  • Example 16 (4-Aminophenyl) The compound of Example 16 was obtained as yellow crystals (yield 67%) using phenylacetonitrile hydrochloride as a raw material.
  • Example 18 Using 18-amino-4'-nitrodiphenyl sulfide as a raw material, the compound of Example 18 was obtained as yellow crystals (30% yield).
  • SV40 fusion of human normal umbilical vein endothelial cells immortalized with SV40 large T antigen with NF-kapp aB binding sequence derived from immunoglobulin kappa light chain Enhansa six times in tandem Cells stably transfected with the E. coli /?-Gal actosidase (? -Gal) gene, which was driven by the 40 minimum promoter, were used. Cells were subcultured at RPMI medium supplemented with 10% FBS, the day before the start of the experiment day, were plated in 96We 11 plates at a concentration of lxl 0 4 / we 11.
  • the compound of the present invention is dissolved in DMS 0 at an appropriate concentration, and Eleven plates were added so that the final concentration of DMSO was 1% or less.
  • the measurement of ⁇ ga1 was performed using a chemiluminescent substrate (Galacton-Light-Plus: Behringer Mannheim) according to the protocol attached to this reagent, and the measurement was performed using Lumine Sensor-1 (Ato One). .
  • glucocorticoid an existing NF-kappaB inhibitor, almost completely suppressed the IL-1-induced mono-ga1 activity.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect.
  • the compound of the present invention has NF-kappa B activation inhibitory activity, and these transcription factors are mediated by inflammation. It is useful for treating sexual diseases. In other words, it inhibits the transcription of genes such as multiple inflammatory sites, matrix meloproteinases and inflammatory cell adhesion factors, and has no hormonal side effects found in steroids, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, Immunosuppressants, anti-are It is useful as a lugi agent, transplant rejection inhibitor, psoriasis treatment agent, cancer metastasis inhibitor, antiviral agent, arterial sclerosis treatment agent, ischemic reperfusion injury treatment agent, or renal failure treatment agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

シクロプロパンカルボン酸アミド化合物及びその医薬用途 発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療剤に関する。
各種の炎症性疾患、 リウマチ、 免疫反応性疾患、 癌転移、 ウィルス性疾患は、 炎症性サイトカインゃマトリヅクスメタ口プロテァ一ゼの異常産生、 炎症性細胞 接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。 これらの疾 患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、 さらに薬効が高 く、 副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、 細胞外からの持続的刺激により、 様々なサイトカイ ン （特に炎症性のものとして、 IL— 1、 IL— 2、 IL— 6、 IL— 8、 TN Fなど） や接着因子、 組織破壊酵素 （マトリックスメタ口プロテア一ゼなど） な どの炎症メディエー夕一が持続的に生産され、 その結果病態が形成されていると 考えられている。 ，
これらの炎症メデイエ一夕一は細胞外からの刺激により、 それらの遺伝子発現 が活性化されて生産されるが、 そのときに最も重要な役割を担うものが、 NF- kapp aBとして知られる転写因子 （TF)であり、 NF— kappaBの活 性化を止めることができれば、 炎症の増大化 '慢性化を防く、ことができ、 関節リ ゥマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法となることが予想 される。
実際、 細胞内の N F -kappaBの活性化を強く阻害するグルココルチコィ ドホルモン （GC)が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として用いられている が、 GCはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバウンド現象があり、 医薬 品としての使用は制限されるのが実状である。 発明の開示
本発明は、 薬効が高く、 副作用が少ない、 慢性炎症性疾患の治療用の医薬を提 供する事を目的とする。
本発明はまた、 各種炎症性疾患の治療に有効な化合物を提供することを目的と する。
本発明はまた、 上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。 本発明はまた、 上記ィ匕合物を含有する N F - k a p p a B活性化阻害剤を提供 することを目的とする。
本発明はまた、 上記化合物を含有する炎症性サイト力イン産生阻害剤、 マトリ ヅクスメタ口プロテア一ゼの産生阻害剤又は炎症性細胞接着因子発現阻害剤を提 供することを目的とする。
本発明はまた、 上記化合物を含有する抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 抗アレルギー剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全治療薬を提供すること を目的とする。
本発明はまた、 上記化合物の抗炎症剤、 抗リウマチ薬、 免疫抑制剤、 抗アレル ギ一剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬化 治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全治療薬としての使用を提供する ことを目的とする。 本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、 強力な N F— k a p p a B活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、 一般式 （I ) で示される化 合物が存在することを見いだし、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 下記一般式 （I ) で示されるシクロプロパンカルボン酸ァ ミ ド化合物、 または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする N F— k a p p a B活性化阻害剤、 炎症性サイ トカイン産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロ テァ一ゼの産生阻害剤、 または炎症性細胞接着因子発現阻害剤を提供する。
Figure imgf000004_0001
( I )
〔式中、 R R2はそれそれ同じでも異なってもよくアルキル基またはハロゲン 原子を示し、 R3は水素原子またはアルキル基を示し、 Aは芳香環または複素環 を示し、 R4、 はそれそれ同じでも異なってもよく水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 置換基を有するアルキル基、 ァリール基、 置換基を有する ァリール基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシル ォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフ ルォロメチル基、 またはシァノ基を示し、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有す るアルキル基、 ァリール基、 置換基を有するァリール基、 メルカプト基、 アルコ キシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 または 下記一般式 （II) で示される基である。 7
/
Y一 B \.
R6
(ID
〔式中— Y—は原子間結合、 — 0-、 一 CR8R9—、 -CO-s -NRws 一 S—、 一 SO—、 一 S02—、 一 0— CO—、 一 CO—〇一、 一 CO— NR11—、 一 NR12 - CO -、 一 S02 - NR13—、 一 NR14 - S02—、 — CR15=CR16 -、 -CR17R18-CR19R20- (ここで R8、 R9、 R15， R16， R17, R18, R19， R20は 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 置換基を有するアルキル基、 メ ルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 またはシァノ基を示し、 Rw、 Rns R12、 R13、 ； R 14は水素原子またはアルキル基を示す） を示し、 Bは芳香環または 複素環を示し、 ： Rs、 R7はそれそれ同じでも異なってもよく水素原子、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 置換基を有するアルキル基、 ァリール基、 置換基を有するァ リール基、 水酸基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 またはシァノ基を示し、 ： R6又は R7のいずれ かが Aに連結して環を形成しても良い〕 。
また、 本発明は、 上記一般式 （I) において、 Aがベンゼン環、 ナフタレン環、 インデン環、 ピリジン環、 ジヒドロピラン環、 ピリダジン璟、 ピリミジン環、 ピ ラジン環、 ピロール環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサゾール環、 イソォキサ · ゾール環、 イミダゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾ一ル環、 フラザン環、 ピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 インド一ル璟、 イソインドール環、 イソペンゾフラン環、 ペンゾチォフェン環、 ペンゾピラゾール環、 ベンゾイミダ ゾ一ル環、 ベンゾォキサゾール環、 ペンゾチアゾ一ル環、 プリン環、 ビラゾロピ リジン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン環、 ベン ゾジァゼピン環、 力ルバゾール環、 ジベンゾフラン環のいずれかであり、 Bがぺ ンゼン環、 ナフタレン環、 インデン環、 ピリジン璟、 ジヒドロピラン環、 ピリダ ジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピロ一ル環、 フラン環、 チォフェン環、 ォ キサゾ一ル環、 イソォキサゾ一ル環、 イミダゾ一ル環、 チアゾール環、 イソチア ゾール璟、 チアジアゾ一ル環、 フラザン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン璟、 ピぺ ラジン環、 インドール璟、 イソインドール環、 ベンゾフラン環、 イソベンゾフラ ン璟、 ペンゾチオフヱン璟、 ベンゾビラゾ一ル環、 ペンゾイミダゾール璟、 ぺン ゾォキサゾ一ル璟、 ベンゾチアゾ一ル璟、 プリン環、 ピラゾ口ピリジン環、 キノ リン環、 ィソキノリン環、 ナフチリジン環、 キナゾリン環、 ペンゾジァゼピン璟、 力ルバゾ一ル環、 ジべンゾフラン環の ヽずれかであるシクロプロパンカルボン酸 ァミド化合物または製薬学的に許容されるその塩を提供する。
但し、 Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子である場合、 R R5のうち少 なくとも一方は水素原子ではなく、 Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子であ りかつ R4、 R5の一方が塩素原子である場合、 他方が塩素原子またはメチル基で はない；及び/又は
下式 ( 111 )、 ( IV)、 (V) ではない。
Figure imgf000006_0001
上記一般式 （I ) で表される化合物又はその塩は、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 抗アレルギー剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗 ウィルス剤、 動脈硬化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬または腎不全治療薬とし て用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明におけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子があげられる。
アルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロビル基、 イソプロピル基、 n -ブ チル基、 イソプチル基、 s e c -プチル基、 t e r t -プチル基、 n-ペンチル基 、 イソペンチル基、 t e r t -ペンチル基、 ネオペンチル基、 2 -ペンチル基、 3 -ペンチル基、 n-へキシル基、 2 -へキシル基などがあげられ、 好ましくはメチ ル基、 ェチル基があげられる。
ァリール基とは、 具体的には例えばフエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 フルォレニル基などがあげられ、 好ましくはフエニル基があげられる。
アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基 を有するアルコキシ基を示し、 具体的には例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n- プロポキシ基、 ィソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 s e c -プ トキシ基、 t e r t -ブトキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブトキシ基 、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 トリフルォロメトキシ基 などがあげられ、 好ましくはメトキシ基、 エトキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキ ル基を有するアルキルチオ基を示し、 具体的には例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n-プロピルチォ基、 イソプロピルチオ基、 n-プチルチオ基、 イソブチル チォ基、 s e c -ブチルチオ基、 t Θ r t -プチルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロプチルチオ基があげられる。 好ましくは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基である。
ァシル基とは、 ホルミル基、 または炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖もしく は環状のアルキル基を有するァシル基、 または置換されていてもよいァリ一ル基 を有するァシル基であり、 具体的には例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリノレ基、 イソバレリル基、 ビバロイ ル基、 へキサノィル基、 ァクリロイル基、 メ夕クリロイル基、 クロトノィノレ基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基などがあげられる。 好ましく は、 ァセチル基、 ペンゾィル基である。
ァシルォキシ基とは、 ホルミルォキシ基、 または炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するァシルォキシ基、 または置換されてい てもよぃァリ一ル基を有するァシルォキシ基を示し、 具体的には例えばホルミル ォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリルォキシ基、 イソ プチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ビバロイルォキ シ基、 へキサノィルォキシ基、 ァクリロイルォキシ基、 メ夕クリロイルォキシ基、 クロトノィルォキシ基、 イソクロトノィルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ナフ トイルォキシ基などがあげられる。 好ましくは、 ァセチルォキシ基、 ベンゾィル ォキシ基である。
アルキルアミノ基とは、 アルキル基で一置換もしくは二置換されたァミノ基で あり、 そのアルキル基の例は前記「アルキル基」 で示したものがあげられる。 具 体的には例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロビル アミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 メチルェチルァミノ基などがあげられる。 好ましくは、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基である。
「ァミノ保護基で置換されたァミノ基」 におけるァミノ保護基とは、 通常用い られる保護基であり、 アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定され ない。 具体的には、 ホルミル基、 ァセチル基、 ビバロイル基などのァシル基；メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基 、 フルオレン- 9 -ィルメトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基など があげられる。 好ましくは、 ァセチル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基である。
アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖または環状の アルキル基を有するアルコキシカルボ二ル基を示し、 具体的には例えばメトキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキ シ力ルボニル基、 n -ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基、 s e c -ブトキシカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基などがあげられる。 好ましくは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基である。
力ルバモイル基とは、 窒素上に炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖または環状の アルキル基を有してもよい力ルバモイル基であり、 具体的には例えば力ルバモイ ル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチ ルカルバモイル基、 N—ピロリジルカルボニル基、 N—ピペリジルカルボニル基、 N—モルホリニルカルボニル基などがあげられる。 好ましくは、 力ルバモイル基 である。
「置換基を有するアルキル基」 の 「置換基を有する」 とは、 少なくとも 1個以 上の置換基により置換されていることを示し、 該置換基は同一または異なってい てもよく、 また置換基の位置は任意であって、 特に限定されるものではない。 置 換基として具体的には例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ァリ一ル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル 基、 またはシァノ基などがあげられる。 好ましくは、 ァリール基、 アミノ基、 水 酸基である。
「置換基を有するァリール基」 の 「置換基を有する」 とは、 少なくとも 1個以 上の置換基により置換されていることを示し、 該置換基は同一または異なってい てもよく、 また置換基の位置は任意であって、 特に限定されるものではない。 置 換として具体的には例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ァリール基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル 基、 またはシァノ基などがあげられる。 好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァ ルコキシ基、 ニトロ基である。
芳香環とは、 炭素原子で構成される単環または 2つの環からなる芳香環をあら わし、 具体的には例えばベンゼン環、 ナフ夕レン環、 インデン環などがあげられ、 好ましくはベンゼン環があげられる。
複素環とは、 炭素および窒素、 酸素、 ィォゥなどで構成される 5〜7員の 1〜 3つの環からなる複素璟をあらわし、 具体的には例えば、 ピリジン環、 ジヒドロ ビラン璟、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピ口ール環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサゾール環、 イソォキサゾール環、 ピラゾール環、 イミダゾ ール環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾール環、 チアジアゾ一ル環、 フラザン環、 ピ 口リジン環、 ピぺリジン璟、 ピペラジン環、 ィンド一ル璟、 イソインドール環、 ベンゾ'フラン環、 イソべンゾフラン璟、 ペンゾチォフェン環、 ベンゾピラゾール 璟、 ベンゾイミダゾール環、 ベンゾォキサゾ一ル璟、 ベンゾチアゾール環、 プリ ン環、 ピラゾ口ピリジン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 ナフチリジン環、 キ ナゾリン環、 ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾ一ル環、 ジペンゾフラン環などがあ げられる。 好ましくは、 ピリジン環、 ピぺラジン環である。
式 （I ) において、 X， R 5 R5は Aの環上の置換基を示し、 その置換基の結 合位置は任意であって、 特に限定されるものではない。
式 （I I) において、 ： R6， R R8は Bの環上の置換基を示し、 その置換基の 結合位置は任意であって、 特に限定されるものではない。
R1としては、 炭素数 1〜3のアルキル基又はハロゲン原子が好ましく、 メチ ル基または塩素原子がより好ましく、 メチル基が特に好ましい。
R2としては、 炭素数 1〜3のアルキル基又はハロゲン原子が好ましく、 メチ ル基または塩素原子がより好ましく、 メチル基が特に好ましい。
R1及び R2は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましい。
R3としては、 水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基が好ましく、 水素原子 またはメチル基がより好ましく、 水素原子が特に好ましい。
Aとしては、 ベンゼン璟、 ナフタレン環、 ィンデン環、 ピリジン環、 ジヒドロ ピラン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピロ一ル環、 フラン環、 チォフエン璟、 ィミダゾ一ル環、 ピ口リジン環、 ピぺリジン環、 ピペラジン環、 インド一ル璟、 イソインド一ル環、 イソベンゾフラン璟、 ベンゾピラゾ一ル環、 ペンゾイミダゾ一ル環、 ペンゾォキサゾ一ル環、 ベンゾチアゾール環、 プリン環、 ピラゾ口ピリジン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 ナフチリジン環、 キナゾリ ン環、 ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾ一ル環、 ジベンゾフラン環のいずれかであ るのが好ましく、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピぺリジン環がより好ましく、 ベン ゼン環、 ピリジン環がさらに好ましい。
としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜 3のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基、 二ト口基が好ましく、 水 素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシカルボニル基、 ニトロ基がより好ましく、 水素原子が特に好ましい。
R5としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 3のアルキル基、 炭素数 1〜3のアルキル基を有するアルコキシカルボ二ノレ基、 ニトロ基が好ましく、 水 素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシカルボニル基、 ニトロ基がより好まし 水素原子が特に好ましい。
R4及び R5は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましい。
Xとしては、 炭素数 1〜 3のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基が好 ましく、 メトキシカルボニル基がより好ましい。
Xとしては、 一般式 （II) で表される基もまた好ましい。
ここで、 一 Y—としては、 一 0—、 — C R8R9— （式中、 R8及ぴ； R9が共に水 素原子であるのが好ましい） 、 — C O—、 - NR10- (式中、 Rlflが水素原子又 は炭素数 1〜3のアルキル基であるのが好ましい） 、 一 S―、 — S 02—が好ま しく、 一 0—、 一 C H2—、 一C O—、 一 NH—、 一 S―、 一 C H C N—がより 好ましく ；
R6としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 3のアルキル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基又はニトロ基が好ましく、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基又はニトロ基がより好ましく、 水素原子が特に好ましく ；
R7としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基又はニトロ基が好ましく、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシ基又はニトロ基がより好ましく、 水素原子が特に好ましく ；
Rs及び; R7は同じでも異なっていても良いが同じであるのが好ましく ；及び Bとしてはベンゼン環、 ピリジン環が好ましく、 ベンゼン環が特に好ましい。 式 （I ) において、 シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対 配置は Rでも Sでもよいが、 R1および: R2がともにアルキル基の場合は Sである のがより好ましく、 R1または R2の少なくともどちらか一方がハロゲン原子の場 合は: であるのがより好ましい。
特に、 以下からなる群から選ばれる化合物又は製薬学的に許容されるその塩が 好ましい。
(1 ) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-ペンジル-フエニル） -アミ ド；
(2) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 p-トリルアミド；
(3) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-メトキシカルボニル-フエニル )-アミド；
(4) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （9-ェチル -9H-力ルバゾ一ル -3 -ィ ル) -アミド；
(5) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 -ベンジル -ピペリジン- 4-ィル） -アミド；
(6) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-フエノキシ -フエニル） -アミ ド
(7) 2， 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 (2-フエノキシ -フエニル） -アミ ド
(8) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （3-フエノキシ -フエニル） -アミ ド
( 9) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (4-クロ口-フエノキシ） -フエ ニル] -アミド；
( 10) 252_ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(2,4-ジニトロ-フエニルアミ ノ）-フヱニル] -アミド；
( 11) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (4-ニトロ-フエニル-スルホ ニル） -フエニル] -アミ ド；
( 12) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-フエニルァミノ-フエニル） - アミ ド； ( 13) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4- p-トリルォキシ -フエニル） - アミ ド；
( 14) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (4-メトキシ-フエニルァミノ ) -フヱ二ル]-アミ ド；
(15) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （2-ニトロ- 4-フエニルカルボ二 ルーフエ二ル）—アミ ド；
( 16) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-シァノフエニルメチル-フエ 二ル)-アミ ド；
( 17) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （3-クロ口- 4-シァノフエニルメ チル-フエニル） -アミド；及び
( 18) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (4-ニトロ-フエ二ルチオ）-フ ヱニル] -アミ ド。
製薬学的に許容される塩とは、 具体的には例えば十分に酸性である本発明化合 物についてはそのアンモニゥム塩、 アルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 カリウム塩 などが例示され、 これらが好ましい） 、 アルカリ土類金属塩 （カルシウム塩、 マ グネシゥム塩などが例示され、 これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたと えばジシクロへキシルァミン塩、 ペンザチン塩、 N-メチル -D -グルカン塩、 ヒ ドラミン塩、 アルギニンまたはリジンのようなァミノ酸の塩などが挙げられる。 さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、 例えば塩酸、 硫 酸、 硝酸、 りん酸などの無機酸塩、 または酢酸、 乳酸、 クヱン酸、 酒石酸、 マレ イン酸、 フマル酸、 モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。 また、 場合 によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、 全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、 水和物、 溶媒 和物もしくは結晶形を包含するものである。
なお、 本発明と類似の骨格を有するジ置換シクロプロパン化合物としては、 例 えば公開特許 （WO 00/15603) に、 下記化合物 (A)、 （B) のような ジフエニルメタン骨格の片側にジメチルシクロプロパンアミドを有し、 もう一方 にアルキルァミン、 アミ ド、 またはイミドを有する化合物が NFkB阻害作用を 有することが記載されているが、 本発明とは異なる。
Figure imgf000015_0001
また、 公開特許 （WO 99/61013) にも上記化合物 (A) の記載がある が、 本発明とは異なる。
また、 例えば論文 （ジャーナル ·ォプ ·ァグリカルチュラル ·アンド ·フ一ド 'ケミストリ、 15卷、 501頁、 1967年） に、 下記化合物 （III) (IV) (V) が除草活性を有することが記載されているが、 本発明記載の NFkB阻害 作用など示唆するものではなく、 本発明とは異なる。
Figure imgf000015_0002
また、 例えば公開特許 （U S 5 6 2 2 9 8 9 ) に、 下記化合物 ( C)
Figure imgf000016_0001
( C )
が抗炎症作用を有することが記載されているが、 本発明とは異なる。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物 ( I ) において、 Aが置換ベンゼンであるものは、 下記 に示すように対応するァニリンと、 対応する酸クロライ ド等の酸ハライドを塩基 存在下反応させるか、 またはカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目 的とする化合物を得ることができる。
Figure imgf000016_0002
(Rはベンゼン環上の置換基を示し、 Xは水酸基またはハロゲン原子を示す。 ） また上記の反応を応用することにより、 本発明の実施例化合物を合成すること ができる。
なお、 上記の方法で得られる本発明の化合物は、 通常有機合成で用いられる、 抽出、 蒸留、 結晶化、 カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製すること ができる。 得られた本発明の化合物は後述するように、 N F— k a p p a B活性化阻害活 性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用であ る。 すなわち、 複数の炎症性サイ トカイン、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ及 び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ホルモン作用などの副作用 がない抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 抗アレルギー剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬化治療薬、 虚血性再灌流障害 治療薬、 または腎不全治療薬として有用である。
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、 経口投与、 静脈内投与、 経 皮投与、 点眼投与することができる。 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投与 方法によって異なるが、 通常 l〜3000mg/kgZ日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。 製剤の形としては注射 剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 クリーム剤、 座薬などが挙げら れ、 製剤用担体としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 D-マンニトール、 澱粉、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 カオリン、 デンプン、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 エタノール、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース カルシウム塩、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ァセチルセルロース、 白糖、 酸化チタン、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エステル、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 アラビアゴム、 トラガント、 メチルセルロース、 卵黄、 界面活性剤、 白糖、 単シ 口ヅプ、 クェン酸、 蒸留水、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸ナト リウム、 ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 フヱノール、 チメロサール、 パラォキシ安 息香酸エステル、 亜硫酸水素ナトリウム等があり、 製剤の形に応じて、 本発明の 化合物と混合して使用される。
さらに、 本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、 製剤の形によ つて大きく変動し、 特に限定されるものではないが、 通常は、 組成物全量に対し て 0.01〜100重量％、 好ましくは 1〜100重量％である。 実施例
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、 これに限定されるもので はない。
(実施例 1 )
工程 1 ：ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ドの合成
ジメチルシクロプロパンカルボン酸 （21.'66g, 190腿 ol) のジクロロメタン溶 液 （100ml) に Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （lOing) を加え、 さらにォキサリルク 口ライド （25g， 195腿 ol) をゆつくり滴下し室温で 2時間撹袢した。 注意深く減 圧濃縮し （沸点 119°C) 、 ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドを黄色 油状物 (20.13g3 収率 80%) として得た。
工程 2 ：実施例 1化合物の合成
4—アミノジフエニルメタン （183mg, 1腿 ol) のジクロロメタン溶液に、 トリ ェチルァミン （約 3当量） 、 ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド （約 2. 2当量） を順次加えて、 室温で一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行い、 実 施例 1化合物を結晶 (197mg, 収率 71%) として得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13) (5= 0.79-0.82 (1H3 m)， 1.18-1.22(7H, m), 1.38-1.42(1 H, m)， 4.76(ZH3 s)， 7.10-7.20(4H, m)， 7.23-7.25(ZH3 m), 7.42-7.44(3H3 m) .
MS(ESI ) m/z 280 (M+H)+
以下実施例 1、 工程 2と同様の方法に従い、 実施例 2から実施例 1 8化合物を 合成した。 (実施例 2 )
パラトルイジンを原料として用い、 実施例 2化合物を結晶 （収率 79%) として 得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13)d= 0.75-0.84(1Η, m), 1.14-1.21(7H3 m), 1.39-1.41(1 H5 i)5 7.07(2H3 d， J=8.4Hz)， 7.37(2H3 d3 J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 204 (M+ H)+.
(実施例 3)
パラアミノ安息香酸メチルエステルを原料として用い、 実施例 3化合物を黄色 結晶 （収率 80%) として得た。
1H -籠 (300馳， CDC13) ά= 0.88(1H, d， J=7.8， 4.2Hz)3 1·21(3Η, s)， 1.22-1. 27(4H， m), 1.42(lH,dd3 J=7.8, 5.1Hz)， 3.90(3H3 s)， 7.60(2H, d, J=8.7Hz),
8.00(2H， d, J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 248(M+H)+
(実施例 4)
3—アミノー 9ーェチルカルバゾールを原料として用い、 実施例 4化合物を結 晶 （収率 32%) として得た。
1H- MR( 300MHz, CDC13)(5= 0.86(1H, dd3 J=4.3, 7.9Hz), i.23-1.30(7H3 m)， 1. 38-1.47(4H5 m), 4.35(2H, q, J=6.3Hz)5 7.15-7.54(6H, m)， 8.06(1H, d, J=l. 5Hz), 8.33(.1H3 s). MS(ESI) m/z 307 (M+H)+.
(実施例 5)
4—アミノー 1一ベンジルピペラジンを原料として用い、 実施例 5化合物を白 色結晶 （収率 99%) として得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13)d=0.68-0.72(lH3 m)， 1.13- 1.22(6H， m)， 1.38-1.51(2H3 m), 1.86-1.95(2H3 brs)， 2.11(2H, t3 J二 11.7Hz), 2.78-2.84(2H, m), 3.49(2 H, s). 3.80-3.82(lH5 m)5 5.36-5.39(lH, m)3 7.26-7.30(5H, m). MS(ESI) m /z 287 (M+H)+. (実施例 6 )
4—フエノキシァニリンを原料として用い、 実施例 6化合物を結晶 （収率 39% ) として得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13)(5= 0.85(1H, m)3 1.15-1.27(7H3 m)3 1.37- 1.42(1H， m): 6.97(2H3 d, J=7.2Hz), 7.06(1H, t, J=6.5Hz)3 7.25-7.36(4H, m)， 7.47(2H3 d, J=7.5Hz). MS(ESI) m/z 282 (M+H)+.
(実施例 7)
2—フエノキシァニリンを原料として用い、 実施例 7化合物を結晶 （収率 42% ) として得た。
1H -腿 (300MHz, CDC13)d= 0.81(1H3 dd, J=4.2Hz, 7.8Hz)， 1.15-1.28(7H， m), 1.39(1H， dd, J=5.4Hz， 7.8Hz), 6.85(2H， d, J=8.1Hz)， 6.95- 7.20(5H, m)3 7.
37(2H， t, J=7.8Hz)， 7.85(1H, s)， 8.46(1H, m). MS(ESI) m/z 282 (M+H)+. (実施例 8)
3—フエノキシァニリンを原料として用い、 実施例 8化合物を結晶 （収率 28% ) として得た。
1H -腿 (300MHz, CDC13)5= 0.83(1H3 dd, J=5.2Hz, 7.8Hz)， 1.17-1.25(7H, m), 1.36(1H, dd, J=6.3Hz, 7.8Hz), 6.71(1H5 d， J=7.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.2Hz ), 7.1-7.38(7H, m). MS(ESI) m/z 282 (M+H)+.
(実施例 9 )
4— (4ークロロフエノキシ） ァニリンを原料として用い、 実施例 9化合物を 結晶 （収率 28%) として得た。
1H -腿 (300MHz， CDC13)c5= 0.85(1H5 dd, J=3.7Hz， 7.5Hz), 1.20- 1.25(7H, m), 1.39(1H, dd, J=5.4Hz, 8.1Hz)3 6.90(2H, d, J=9.0Hz)3 6.96(2H, d, J=9.0Hz )， 7.23-7.28(2H, m)， 7.48(2H, d， J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 316 (M+H)+. (実施例 10)
N— （2， 4—ジニトロフエニル） 一パラフエ二レンジアミンを原料として用 い、 実施例 10化合物を結晶 （収率 71%) として得た。
lH-NMR(300MHz3 CDC13)(5= 0.81(1H, dd, J=3.9Hz, 7.8Hz), 1.00(1H3 m)， 1.16 (3H， s), 1.18(3H, s), 1.68(1H， dd, J=5.6Hz, 7.9Hz), 7.05(1H, d, J=9.6Hz)，
7.43-7.45(lH3 m)3 7.28(2H, d， J=8.7Hz), 7.72(2H， d, J=8.4Hz), 8.20(1H3 dd, J=2.7Hz， 9.6Hz), 8.89(1H, d, J=3.0Hz)， 10.11(0.5H, s)， 10.24(0.5H, s ). MS(ESI) m/z 369 (M-H)- .
(実施例 1 1 )
4- (4—ニトロフエニルスルホニル） ァニリンを原料として用い、 実施例 1 1化合物を結晶 （収率 69%) として得た。
1H-腿 (300癒, CDC13)d= 0.90(1H， dd, J=3.8, 6.8Hz)， 1.18(6H, m), 1.23-1. 26 (1H, m)， 1.4K1H, dd, J=6.1, 8.1Hz)， 7.71(2H5 d， J=9.0Hz), 7.88(2H3 d，
J=8.7Hz), 8.08(2H, d， J=9.0Hz)， 8.31(2H3 d, J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 375
(M+H)+.
(実施例 12 )
N—フエニル一パラフエ二レンジアミンを原料として用い、 実施例 12化合物 を黄色結晶 （収率 76%) として得た。
1H-賺 (300MHz, CDC13)d= 0.83(1H, dd, J=4.6, 8.1Hz), 1.12- 1.24(7H, m), 1. 39(1H, dd, J=5.1， 8.6Hz), 5.61(1H, s)， 6.88(1H， t, J=7.7Hz), 7.00(2H, d， J=7.7Hz)， 7.04(2H， d， J=8.7Hz)5 7.22(2H3 d, J=7.7Hz)， 7.72(1H, d, J=8.7 Hz). MS(ESI) m/z 281 (M+H)+.
(実施例 13)
4— (4ーメチルフエノキシ） ァニリンを原料として用い、 実施例 13化合物 を黄色油状物 （収率 67%) として得た。 1H -腿 (300馳, CDC13)c5= 0.84(1H, dd, J=4.55 7.1Hz)， 1.19-1.20(7H5 m)3 1. 39(1H, dd, J=5.83 7.1Hz), 2.32(3H3 s)， 6.88(2H3 d, J=8.7Hz)3 6.94(2H, d3 J=8.7Hz), 7.1K2H, d， J=8.1Hz), 7.45(2H3 dd, J=8.6Hz). MS(ESI) m/z 29 6 闺 +·
(実施例 14 )
4- { (4—メトキシフエ二ル） アミノ} ァニリンを原料として用い、 実施例 14化合物を結晶 （収率 31%) として得た
1H -舰 (300MHz, CDG13)d= 0.82(1H， dd, J=5.0, 9.4Hz)， 1.19-1.26(7H, m)， 1. 37(1H5 dd， J=6.4, 10.0Hz), 3.79(3H5 s), 5.43(1H5 s), 6.83-6.89(4H5 m)， 7. 01 (2H, d, J=6.9H), 7.18(1H， s)， 7.35(2H3 d3 J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 311 (M+H)+.
(実施例 15 )
4—ァミノ一 3—ニトロべンゾフエノンを原料として用い、 実施例 15化合物 を結晶 （収率 97%) として得た。
1H -腿 (300馳， CDC13)d= 0.86(1H, m)， 1.17-1.25(7H, m)， 1·43(1Η， dd, J=5. 5， 12.9Hz)3 7.47(2H, m), 7.58(2H, m), 7.75(3H， m), 8.37(1H， s)， 8.77(0.5 H, s), 8.87(0.5H， m).
(実施例 16 )
(4ーァミノフエニル） フエ二ルァセトニトリル塩酸塩を原料として用い、 実 施例 16化合物を黄色結晶 （収率 67%) として得た。
lH-NMR(300MHz, CDC13)d= 0.86(1H3 dd, J=4.5, 7.8Hz), 1.12-1.24(7H5 m), 1. 40 (1H3 dd， J=4.8, 7.8Hz), 5.10(1H5 s), 7.30- 7.37(8H， m), 7.54(2H, d， J=8. 1Hz). MS(ESI) m/z 305 (M+H)+.
(実施例 17 )
(4—アミノー 2 _クロ口フエニル） フエ二ルァセトニトリルを原料として用 い、 実施例 17化合物を赤茶色結晶 （収率 30%) として得た。
1H-腿 (300MHz, CDC13)(5= 0.88(1H， dd, J=4.25 7.8Hz), 1.12-1.24(7H, m), 1. 39(1H， dd, J=5.13 8.1Hz), 5.59(1H， s), 7.29-7.40(8H, m), 7.84(0.5H, s)， 7.87(0.5H, s). MS(ESI) m/z 339 (M+H)+.
(実施例 18 )
4—ァミノ一 4 '—ニトロジフエニルスルフィ ドを原料として用い、 実施例 1 8化合物を黄色結晶 （収率 30%) として得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13)cJ= 0.91(1H, dd, J=4.25 7.8Hz)3 1.03(1H， dd, J=5.2, 7.2Hz)3 1.22-1.28(6H, m)， 1.44(1H, dd, J=5.4, 7.5Hz), 7.14(2H, d， J=8.7 )， 7.44(1H, s) 7.51(2H5 d, J=8.4Hz)， 7.65(2H, d， J=8.4Hz)， 8.06(1H, d， J =8.7Hz). S(ESI) m/z 341 (M - H)-.
以下に実施例 1から実施例 18で合成した化合物を示す。
表 1
Figure imgf000024_0001
表 2
Figure imgf000025_0001
(実施例 19 )
NF— kappaB阻害評価
SV40大型 T抗原にて不死ィ匕させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞 （HUVE C) に、 免疫グロブリンカッパ軽鎖ェンハンサ一由来の NF— kapp aB結合 配列を 6回タンデムに並ぺたものを融合した S V 40最小プロモー夕一によりド ライブされる大腸菌/?— gal act os idase ( ?— gal)遺伝子を安 定的に導入した細胞を用いた。細胞は 10%FBSを添加した RPMI培地にて 継代培養し、 実験開始日の前日に、 lxl 04/we 11の濃度で 96we 11 プレートにまいた。 本発明の化合物は DMS 0に適当な濃度で溶解し、 96we 11プレートに、 DMSOの最終濃度が 1%以下となるように添加した。 化合物 添加後の 30分に最終濃度 5 Ong/mlとなるようにそれそれの we 11に 1 ng/mlの I L— 1 ?で NF— kappaB活性を誘導し、 16時間後に/?— gal活性を測定した。 ?一 g a 1の測定は化学発光基質 (Galac t on- Light-Plus：べ一リンガーマンハイム社） を用い、 本試薬に付属のプ ロトコールに従って行い、 測定はルミネヅセンサ一 （アト一社） を用いた。 本評 価系においては、 既存の NF— kappaB阻害剤であるグルココルチコィドに より、 IL— 1 ?により誘導される ?一 g a 1活性はほぼ完全に抑制された。 上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
下表に本発明化合物の評価結果を示す。 表 3
Figure imgf000026_0001
上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した 上記の結果からも明らかなように、 本発明の化合物は N F-kapp a B活性 化阻害活性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに 有用である。 すなわち、 複数の炎症性サイト力イン、 マトリックスメ夕ロプロテ ァーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ステロイドにみら れるホルモン性の副作用がない、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 抗ァレ ルギ一剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬 化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全治療藥として有用である。

Claims

請求の範囲 . 下記一般式 （ I )( I ) 〔式中、 R R2はそれそれ同じでも異なってもよくアルキル基またはハロゲ ン原子を示し、 R3は水素原子またはアルキル基を示し、 Aは芳香環または複 素璟を示し、 ΕΛ R5はそれそれ同じでも異なってもよく水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アルキル基、 置換基を有するアルキル基、 ァリール基、 置換基 を有するァリール基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル 基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換され たァミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 二 トロ基、 トリフルォロメチル基、 またはシァノ基を示し、 Xは水素原子、 水酸 基、 置換基を有するアルキル基、 ァリール基、 置換基を有するァリール基、 メ ルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメ チル基、 シァノ基、 または下記一般式 （II) で示される基である。 (Π) 〔式中— Υ—は原子間結合、 —0—、 -CR8R9- —CO—、 — NR10—、 — S -、 一 SO—、 — S02 -、 — 0 - CO -、 一 CO— 0—、 -C0-NR11 一、 一 NR12— CO—、 一 S〇2— NH13—ヽ 一 NR14— S02—、 -CR1S=CR16 _ — ητ> 17* 18_ ρ I9-D 20 _ ( ^ ^ 8 τρ 9 15 16 - 17 r> 18 Τ) 19 、 U J J し J 、しし し J 、 J 、 JA. 3 J ， J ， J ， J ，R2Qは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 置換基を有するアルキ ル基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキ シ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァミノ保護基で置換されたァミノ基、 力 ルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 またはシァノ基を 示し、 R1()、 R"、 R12、 R13、 R14は水素原子またはアルキル基を示す） を示し、 Bは芳香環または複素璟を示し、 R6、 R7はそれそれ同じでも異なってもよく 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 置換基を有するアルキル基、 ァリール 基、 置換基を有するァリール基、 水酸基、 メルカプト基、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 またはシァノ基 を示し、 R6又は: R7のいずれかが Aに連結して璟を形成しても良い〕〕で示さ れるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物、 または製薬学的に許容されるそ の塩を有効成分とする N F— k a p p a B活性化阻害剤、 炎症性サイトカイン 産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロテア一ゼの産生阻害剤、 または炎症性細 2. 請求項 1記載の一般式 （I)で表されるシクロプロパンカルボン酸アミド化 合物または製薬学的に許容されるその塩であって、 式中、 Aがベンゼン環、 ナ フタレン環、 インデン環、 ピリジン環、 ジヒドロピラン璟、 ピリダジン環、 ピ リミジン環、 ピラジン璟、 ピロ一ル環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサゾ一 ル環、 イソォキサゾール環、 イミダゾ一ル環、 チアゾール環、 イソチアゾ一ル 璟、 フラザン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 インド一ル環、 イソインド一ル璟、 イソべンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾピラゾ —ル環、 ペンゾイミダゾール環、 ペンゾォキサゾ一ル環、 ペンゾチアゾ一ル環、 プリン環、 ビラゾ口ピリジン環、 キノリン璟、 イソキノリン璟、 ナフチリジン 環、 キナゾリン璟、 ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾール環、 ジベンゾフラン環 のいずれかであり、 Bがベンゼン環、 ナフ夕レン環、 インデン環、 ピリジン環、 ジヒドロビラン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピ口一ル環、 フラン環、 チォフェン環、 ォキサゾ一ル環、 イソォキサゾ一ル璟、 イミダゾ一 ル環、 チアゾール璟、 イソチアゾール環、 チアジアゾール環、 フラザン璟、 ピ 口リジン璟、 ピぺリジン璟、 ピぺラジン環、 インド一ル璟、 イソインド一ル環、 ベンゾフラン環、 イソペンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ペンゾピラゾー ル環、 ベンゾイミダゾ一ル璟、 ベンゾォキ.サゾ一ル璟、 ベンゾチアゾ一ル環、 プリン環、 ビラゾロピリジン環、 キノリン環、 ィソキノリン環、 ナフチリジン 環、 キナゾリン環、 ベンゾジァゼピン環、 カルバゾール璟、 ジベンゾフラン環 のいずれかである前記化合物又はその塩； (但し、 ( i) Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子である場合、 R R5のうち少 なくとも一方は水素原子ではなく、 Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子で ありかつ： A R5の一方が塩素原子である場合、 他方が塩素原子またはメチル 基ではない；及び/又は ： ii ) 下式 ( 111 )、 ( IV)、 (V) ではない） . Aがベンゼン環、 ナフ夕レン環、 インデン環、 ピリジン環、 ジヒドロピラン 環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピロ一ル環、 フラン環、 チォ フェン環、 イミダゾ一ル環、 ピロリジン璟、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ィ ンド一ル璟、 イソインド一ル環、 イソベンゾフラン環、 ぺンゾピラゾ一ル環、 ペンゾイミダゾール環、 ベンゾォキサゾ一ル環、 ペンゾチアゾ一ル環、 プリン 環、 ビラゾロピリジン環、 キノリン環、 イソキノリン環、 ナフチリジン環、 キ ナゾリン璟、 ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾ一ル環、 ジペンゾフラン環のいず れかである請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬 学的に許容されるその塩。 . Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子である場合、 R R5のうち少なく とも一方は水素原子ではなく、 Aがベンゼン環でありかつ Xが水素原子であり かつ 、 R5の一方が塩素原子である場合、 他方が塩素原子またはメチル基で はない請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的 に許容されるその塩。 . 下式（111 )、 ( IV)、 (V) ではない請求項 2記載のシクロプロパンカルボ ン酸アミド化合物または製薬学的に許容されるその塩。 6. 一般式 （I)の R3が水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基である請求項 2記載のシクロプロパン力ルポン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容される その塩。 7. 一般式 （I)の R1, R2が炭素数 1〜3のアルキル基又はハロゲン原子のい ずれかである請求項 6記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製 薬学的に許容されるその塩。 8. 一般式 （I)の Aがベンゼン環、 ピリジン璟又はピペリジン環のいずれかで ある請求項 7記載のシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に 許容されるその塩。 9. 一般式 （I)の— Y—が— 0—、 — CR8R9—、 —CO—、 一 NR10—ヽ —S—又は— S 02—のいずれかである請求項 8記載のシクロプロパンカルボ ン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩。 10. 以下からなる群から選ばれる請求項 2記載の一般式 （I) のシクロプロパン カルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
(1) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-ベンジル-フエニル） -アミ ド
(2) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 P-トリルアミド；
(3) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-メトキシカルボニル-フエ二 ル）-アミド；
(4) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （9-ェチル -9H-カルバゾール- 3 - ィル) -アミ ド；
(5) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （1-ベンジル -ピペリジン- 4 -ィ ル) -アミ ド；
(6 ) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-フエノキシ -フエニル） -アミ ド
(7) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （2-フエノキシ -フエニル） -アミ
(8) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （3-フエノキシ -フエ二ル）-アミ ド
( 9) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(4-クロ口-フエノキシ） -フ ェニル] -アミド；
( 10) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (2,4-ジニトロ-フエニルァ ミノ） -フヱニル] -アミ ド；
(11 ) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(4-ニトロ-フエニル-スル ホニル） -フヱニル] -アミ ド；
( 12) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-フエニルァミノ-フエニル） -アミ ド；
( 13) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4- p-トリルォキシ -フエニル） -アミ ド；
( 14) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4-(4-メトキシ-フエニルアミ ノ）-フエニル] -アミ ド
( 15) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （2-ニトロ- 4-フエニルカルボ ニル-フエニル） -アミ ド；
( 16) 2, 2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 （4-シァノフエ二ルメチル-フ ェニル） -アミ ド； (17) 2，2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸（3-クロ口- 4-シァノフエニル メチル -フエ二ル）-アミド；及び
(18) 2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸 [4- (4-ニトロ-フエ二ルチオ） - フエ二ル] -アミ ド。
11. 一般式 （I ) で、 シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対 配置が Sである請求項 2記載のシク口プロパンカルボン酸ァミド化合物または 製薬学的に許容されるその塩。
12. —般式 （I ) で、 シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対 配置が Rである請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または 製薬学的に許容されるその塩。
13. 請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする医薬組成物。
14. 請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする N F— k a p p a B活性化阻害剤。
15. 請求項 2記載のシクロプロパンカルボン酸アミド化合物または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする炎症性サイトカイン産生阻害剤、 マトリック スメ夕口プロテア一ゼの産生阻害剤、 または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
16. 請求項 1記載の一般式 （I ) で表される化合物を含む抗炎症剤、 抗リウマチ 剤、 免疫抑制剤、 抗アレルギ一剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制 剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全 治療薬。
17. 請求項 2記載の化合物を含む抗炎症剤、 抗リウマチ薬、 免疫抑制剤、 抗ァレ ルギ一剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈 硬化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全治療薬。
18. 請求項 1記載の一般式 （I ) で表される化合物の抗炎症剤、 抗リウマチ薬、 免疫抑制剤、 抗アレルギー剤、 移植拒絶抑制剤、 乾癬治療薬、 癌転移抑制剤、 抗ウィルス剤、 動脈硬化治療剤、 虚血性再灌流障害治療薬、 または腎不全治療 薬としての使用。
PCT/JP2001/009554 2000-11-01 2001-10-31 Composes amides d'acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales WO2002036547A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002539307A JPWO2002036547A1 (ja) 2000-11-01 2001-10-31 シクロプロパンカルボン酸アミド化合物及びその医薬用途
AU2002210989A AU2002210989A1 (en) 2000-11-01 2001-10-31 Cyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof
US10/425,918 US20040002521A1 (en) 2000-11-01 2003-04-30 Cyclopropanecarboxylic acid amide compound and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-334271 2000-11-01
JP2000334271 2000-11-01

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/425,918 Continuation US20040002521A1 (en) 2000-11-01 2003-04-30 Cyclopropanecarboxylic acid amide compound and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002036547A1 true WO2002036547A1 (fr) 2002-05-10

Family

ID=18810221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/009554 WO2002036547A1 (fr) 2000-11-01 2001-10-31 Composes amides d'acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20040002521A1 (ja)
JP (1) JPWO2002036547A1 (ja)
AU (1) AU2002210989A1 (ja)
WO (1) WO2002036547A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001453A1 (ja) * 2004-06-29 2006-01-05 St. Marianna University School Of Medicine ＮＦκＢ作用抑制剤及び抗炎症剤並びにステロイド作用増強剤

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022176A1 (de) * 1980-06-13 1982-01-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
EP0436348A2 (en) * 1990-01-04 1991-07-10 Zeneca Limited Pyridyl cyclopropane derivatives with fungicidal activity
WO1997018196A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Zeneca Limited Herbicidal substituted pyrazole compounds
WO1997038699A2 (en) * 1996-04-15 1997-10-23 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Doing Business As Carolinas Medical Center Use of alkylaryl polyether alcohol polymers for the treatment of chronic pulmonary inflammation
WO1998025593A2 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Consiglio Nazionale Delle Ricerche 2-CYCLOPENTEN-1-ONE AND ITS DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE NF-kB FACTOR
WO2000015603A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Derives de benzene et leur utilisation medicale
EP1018514A1 (en) * 1998-07-22 2000-07-12 Suntory Limited NF-$g(k)B INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT
WO2001002359A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques et leurs applications en medecine
WO2001016091A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Ajinomoto Co.,Inc. Composes amides d'acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022176A1 (de) * 1980-06-13 1982-01-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
EP0436348A2 (en) * 1990-01-04 1991-07-10 Zeneca Limited Pyridyl cyclopropane derivatives with fungicidal activity
WO1997018196A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Zeneca Limited Herbicidal substituted pyrazole compounds
WO1997038699A2 (en) * 1996-04-15 1997-10-23 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Doing Business As Carolinas Medical Center Use of alkylaryl polyether alcohol polymers for the treatment of chronic pulmonary inflammation
WO1998025593A2 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Consiglio Nazionale Delle Ricerche 2-CYCLOPENTEN-1-ONE AND ITS DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE NF-kB FACTOR
EP1018514A1 (en) * 1998-07-22 2000-07-12 Suntory Limited NF-$g(k)B INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT
WO2000015603A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Derives de benzene et leur utilisation medicale
WO2001002359A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques et leurs applications en medecine
WO2001016091A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Ajinomoto Co.,Inc. Composes amides d'acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOPKINS T.R. ET AL.: "Synthesis and herbicidal activity of small-ring compounds", J. AGRIC. CHEM., vol. 15, no. 3, 1967, pages 501 - 507, XP002909023 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001453A1 (ja) * 2004-06-29 2006-01-05 St. Marianna University School Of Medicine ＮＦκＢ作用抑制剤及び抗炎症剤並びにステロイド作用増強剤
US7932226B2 (en) 2004-06-29 2011-04-26 St. Marianna University School Of Medicine NFκB transcriptional activity inhibitory agent and anti-inflammatory agent and a steroid action enhancing agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002210989A1 (en) 2002-05-15
JPWO2002036547A1 (ja) 2004-03-11
US20040002521A1 (en) 2004-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4609691B2 (ja) 複素環化合物及びその医薬用途
JP4748338B2 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
US9718784B2 (en) Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
EP0686625B1 (en) Anthranilic acid derivative
CA2460682C (en) Ester compound and medical use thereof
EP1814850B1 (en) New histone deacetylases inhibitors
JP5187901B2 (ja) ヒドラジンアミド誘導体
AU2002351748A1 (en) Amide derivatives as gk activators
KR20120006027A (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
KR20100075949A (ko) Ｎｐｙ ｙ５ 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 및 그의 용도
US8299066B2 (en) Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
US8653125B2 (en) Cyclohexane derivative having NPY Y5 receptor antagonism
JP2003535084A (ja) ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用
US6563002B2 (en) Biscyclopropanecarboxamide compounds and pharmaceutical use thereof
WO2002036547A1 (fr) Composes amides d'acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales
JP2001031636A (ja) α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途
WO1993013057A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivative
KR20120137310A (ko) 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
MXPA01002563A (en) Benzene derivatives and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002539307

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10425918

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase