WO2002030385A2 - Entzündungshemmende wirkstoffe - Google Patents

Entzündungshemmende wirkstoffe Download PDF

Info

Publication number
WO2002030385A2
WO2002030385A2 PCT/EP2001/011055 EP0111055W WO0230385A2 WO 2002030385 A2 WO2002030385 A2 WO 2002030385A2 EP 0111055 W EP0111055 W EP 0111055W WO 0230385 A2 WO0230385 A2 WO 0230385A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
inflammatory
labdan
weight
cosmetic
sclareol
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/011055
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002030385A3 (de
Inventor
Thomas Gerke
Andrea SÄTTLER
Stefan Müllner
Original Assignee
Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien filed Critical Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Priority to AU2002212281A priority Critical patent/AU2002212281A1/en
Publication of WO2002030385A2 publication Critical patent/WO2002030385A2/de
Publication of WO2002030385A3 publication Critical patent/WO2002030385A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations

Definitions

  • the invention relates to the use of bicyclic diterpene compounds with a Labdan structure as anti-inflammatory agents for the production of therapeutic preparations for inhibiting inflammatory processes and as an anti-inflammatory component in cosmetic preparations for the treatment of the skin and mucous membrane.
  • Inflammation is characterized by redness, heat, swelling and pain as a result of the impaired organ function, vasodilation, increased vascular permeability and the chemotactic or toxic effects of the mediators released in the tissue.
  • Anti-inflammatory substances are of paramount importance both in the therapeutic treatment of many diseases and in cosmetic products in which they have anti-inflammatory, anti-allergic, skin-calming and pain-relieving effects.
  • a conventional method of treating inflammation is to use glucocorticoids and their derivatives, which counteract the formation of arachidonic acid, which is important for the inflammatory process, by inhibiting the enzyme phospholipase A2.
  • undesirable side effects also occur.
  • An object of the present invention was to find further highly effective inhibitors of 5-lipoxygenase and / or cyclooxygenase and to open up a new field of application for such substances.
  • (+) - sclareolide is an effective inhibitor for cell proliferation and is therefore suitable for the therapeutic treatment of fibrosis, benign prostatic hyperplasia, arteriosclerosis, psoriasis and other proliferative or carcinoma diseases.
  • WO 99/63978 A1 describes a method for treating microbial infections with sclareol-like compounds which uses the antibacterial and fungicidal properties of these substances.
  • 5-Lipoxygenase or cyclooxygenase inhibitory or anti-inflammatory properties of sclareol or other diterpenoids with a Labdan structure are not known from these documents. It has now been found that sclareol and other compounds which have a structure derived from labdan are very effective inhibitors of 5-lipoxygenase and / or cyclooxygenase, namely one or both isoforms of cyclooxygenase, and thus have anti-inflammatory properties.
  • the invention relates to the use of diterpene compounds with a Labdan structure as anti-inflammatory agents for the production of therapeutic preparations for inhibiting inflammatory processes.
  • Diterpenoids with a Labdan structure are understood to mean those compounds which have a bicyclic decahydro-1, 1, 4a, 6-tetramethylnaphthalene backbone. Such connections are e.g. in the Dictionary of Terpenoids, Vol. 2 (J.W. Conolly, R.A. Hill) under the numbers Di-00145 to Di-00526 (Labdane, Secolabdane, Norlabdane).
  • Suitable diterpenoids are particularly preferred
  • Numerous diterpersoids with a Labdan structure are fragrances or flavors and are found as components of natural essential oils.
  • the invention Use therefore relates not only to the chemically pure diterpenoids, but also to those essential oils which contain these diterpenoids with a Labdan structure in amounts which can have an anti-inflammatory effect.
  • an absolute muscatel sage oil contains about 0.9% by weight of a petroleum ether extract, from which about 50-80% by weight of ethanol an absolute extract can be obtained, which contains about 42 wt .-% sclareol.
  • Preparations for inhibiting inflammatory processes serve therapeutic purposes on the one hand, whereby the inflammatory processes include both chronic inflammation (e.g. rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, chronic polyarthritis, late diabetic damage, autoimmune diseases, e.g. Crohn's disease) and acute inflammation (e.g. during transplants, metastases) Cancer).
  • Treatment with the 5-lipoxygenase inhibitor can be done parenterally or topically.
  • Cosmetics should not only contain no skin-irritating or allergenic components, but should also have a soothing and anti-inflammatory effect when used on irritated and reddened skin. This is particularly true for cosmetic skin treatment agents that are applied to the skin, for example, before or after exposure to UV radiation or other stress factors. This includes not only sunscreens or "after-sun” preparations, but also skin care creams that are applied after more mechanical or chemical stress on the skin, antiperspirants that contain astringent, protein-coagulating salts and can therefore lead to skin irritation in sensitive users.
  • diterpenes with a Labdan structure can be used to combat chronic gum inflammation (periodontitis) and acute inflammation of the oral mucosa.
  • the 5-lipoxygenase inhibitory activity was determined on human granulocytes. An approximately 50% inhibition of 5-lipoxygenase activity at concentrations of 1 to 10 ⁇ g / ml and a maximum inhibition at 30 to 100 ⁇ g / ml corresponded to a concentration of 0.03 to 0.01% by weight. determined.
  • the inhibitory effect on cyclooxygenase was determined on human platelets on the basis of the inhibition of 12-hydroxyheptatrienoic acid. A 50% inhibition was observed at a concentration of 12.3 ⁇ g / ml sclareol.
  • the anti-inflammatory diterpenoids with Labdan structure which are suitable according to the invention should preferably be present in the preparations in a concentration of more than 0.01% by weight.
  • Suitable carriers for the anti-inflammatory diterpenoids are all physiologically compatible systems in which the terpenoids are soluble or can be evenly dispersed.
  • Such systems are e.g. Ointments, oil-in-water or water-in-oil emulsions of physiologically compatible oils or fats, e.g. of vegetable oils, liposome dispersions, microemulsions or gels.
  • Stick preparations, aerosol sprays or powder can also be used as carriers for topical or cosmetic applications.
  • the anti-inflammatory agents suitable according to the invention are used Diterpenoids are particularly important for sunscreens, as they can effectively relieve the inflammatory processes caused by excessive exposure to light when sunburn begins.
  • the anti-inflammatory components are preferably combined with light stabilizers.
  • a particularly preferred embodiment of the invention is therefore cosmetic preparations containing light stabilizers, characterized in that they contain 0.01 to 5% by weight of anti-inflammatory diterpenoids with a Labdan structure, in particular from the group Sclareol, Sclareolid, Ambroxan and Ambroxdiol or a mixture thereof in a suitable cosmetic carrier.
  • Organic UV filter substances or inorganic UV blockers can be used as light stabilizers.
  • Suitable UV filter substances are e.g. Salicylates such as e.g. Homomenthyl salicylate, 2-ethylhexyl salicylate, menthyl salicyate, cinnamic acid esters such as e.g.
  • finely divided metal oxides for example titanium dioxide, zinc oxide or aluminum oxide, preferably with a particle size of less than 500 nm, better still with a particle size of less than 100 nm, can also be present as so-called UV blockers .
  • Suitable cosmetic carriers are oils, lotions, emulsions, liposome dispersions, creams, gels, pencils, toothpaste, mouthwash, powder, pump sprays or aerosol preparations.
  • the auxiliaries customary for this purpose are used in the usual manner to produce such carriers.
  • the anti-inflammatory diterpenoids which are suitable according to the invention are either dissolved in the oil phase or adsorbed on powder components.
  • the 5-lipoxygenase catalyzes the conversion of arachidonic acid to leukotrienes.
  • Leukotrienes are mediators in inflammatory and allergic reactions of granulocytes, mast cells, monocytes and macrophages.
  • Leukotrienes are also formed in the keratinocytes of the skin during inflammatory reactions. Inhibitors of leukotriene synthesis can therefore have an anti-inflammatory or skin-calming effect.
  • human leukemia cell lines are differentiated by adding DMSO, TGFßl (transforming growth factor ß1) and dihydroxyvitamin D3 and at the same time the 5-lipoxygenase is induced.
  • TGFßl transforming growth factor ß1
  • dihydroxyvitamin D3 dihydroxyvitamin D3
  • the 5-lipoxygenase is induced.
  • the cells are harvested, taken up in a glucose-containing PBS buffer and disrupted by ultrasound treatment. Larger cell components are centrifuged off at 10,000 g, 5-lipoxygenase remaining in the supernatant. ATP and the substances to be tested are added to the supernatant. Concentrations of 1 ⁇ g, 3 ⁇ g, 30 ⁇ g, 100 ⁇ g and 300 ⁇ g of the test substances per ml of supernatant were used. Ethanol was used as the solvent.
  • the batches were preincubated for 30 seconds at 37 ° C. and then the lipoxygenase reaction was started by adding arachidonic acid. After a reaction time of 10 minutes, the reaction was stopped by adding methanol and the resulting 5-lipoxygenase products were quantified by HPLC.
  • the activity of 5-lipoxygenase without the addition of a sample was set to 100% and the activity of 5-lipoxygenase with inhibitor based on it.
  • the results show the inhibitory effect of the samples in%.
  • the inhibitory effect of the tested substances at a concentration of 100 ⁇ g / ml test substance and the IC 50 value are given in the following table.
  • cyclooxygenase-1 (COX1) activity was investigated by determining the 12-HHT release (12-hydroxyheptadecatrienoic acid) from human platelets.
  • blood plasma was purified by centrifugation (800 g, 10 min, room temperature), the platelet-containing supernatant was mixed with PBS buffer (at pH 5.9 in a volume ratio of 1: 1) and pelleted by renewed centrifugation at 2000 g (15 min, room temperature). The pellet was resuspended in PBS buffer / 0.9% by weight NaCl in a volume ratio of 1: 1 by repeating the centrifugation step (2000 g 15 min, room temperature) and finally resuspended in PBS buffer.
  • the activity of the COX1 without addition of a sample was set to 100% and the activity of the enzyme with inhibitor was related to it.
  • PBS buffer phosphate buffer saline, 10 mM K ⁇ PO ⁇ K HPO ⁇ pH 5.9 with 150 mM NaCI (autoclaved after addition of 0.1% diethyl pyrocarbonate, Maniatis, 1982)
  • the inhibitory effect of the tested substances at a concentration of 100 ⁇ g / ml test substance and the IC 50 value are given in the following table.
  • a dose-response curve (Fig. 4) was recorded for the test substance Sclareol and the IC 50 value (minimum concentration for a 50% inhibitory effect) was determined.
  • Emulgade ® SE 6.0% by weight Lanette ® O 1.5% by weight Cetiol ® 868 10.0% by weight Cetiol ® V 4.0% by weight Sclareol 1.0% by weight
  • Oil phase paraffin oil 25.0% by weight cetyl alcohol 2.0% by weight lanolin ahydr. 2.0% by weight Arlacel ® 165 2.0% by weight Oxynex ® 2004 0.02% by weight Eusolex ® 8020 1.5% by weight Eusolex ® 6300 1.0% by weight Sclareol 0.5% by weight
  • Emulgade ® SE mixture of partial glycerides, fatty alcohols,

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Diterpene mit Labdan-Struktur weisen eine entzündungshemmende Wirkung auf und eignen sich daher als Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen und als entzündungshemmende Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhaut. Bevorzugt geeignet sind z.B. Sclareol, Schlareolid, Ambroxan und Ambroxdiol in Mengen von 0.01 bis 5 Gew.-% der Zubereitungen. Als kosmetische Träger eignen sich z.B. Öle, Lotionen, Emulsionen, Cremes, Gele, Stifte, Zahnpasten, Mundwässer, Puder oder Aerosolpräparate.

Description

„Entzündungshemmende Wirkstoffe'
Die Erfindung betrifft die Verwendung von bicyclischen Diterpen-Verbindungen mit Labdan-Struktur als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung entzündlicher Prozesse und als entzündungshemmende Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhaut.
Entzündungen sind gekennzeichnet durch Rötung, Wärmeentwicklung, Schwellung und Schmerz als Folge der gestörten Organfunktion, der Vasodilatation, der erhöhten Gefäßpermeabilität und der chemotaktischen oder toxischen Wirkung der dabei im Gewebe freigesetzten Mediatoren.
Entzündungshemmende Stoffe haben eine überragende Bedeutung sowohl bei der therapeutischen Behandlung vieler Krankheiten als auch in kosmetischen Produkten, in denen sie neben der antiphlogistischen auch antiallergische, hautberuhigende und schmerzlindernde Wirkungen haben. Eine herkömmliche Methode zur Behandlung von Entzündungen besteht in der Verwendung von Glucokortikoiden und deren Derivaten, welche der Bildung der für den Entzündungsprozess wichtigen Arachidonsäure durch Hemmung des Enzyms Phospholipase A2 entgegenwirken. Dabei treten jedoch auch unerwünschte Nebenwirkungen auf.
Zur Vermeidung solcher Kortikoid-Nebenwirkungen hat man auch schon solche Stoffe verwendet, die in der Lage sind, den anschließenden enzymatischen Arachidonsäureabbau zu blockieren, der zur Bildung der am Entzündungsprozess beteiligten Mediatoren, z.B. Bradykinin, Serotonin, Prostaglandine, Leukotriene, Histamine und Sauerstoffradikale führt. Eine besondere Rolle spielen unter diesen Metaboliten der Arachidonsäure die Leukotriene und Prostaglandine. Durch die Hemmung eines oder der beiden Isoenzyme der Cyclooxygenase, nämlich der Cyclooxygenase 1 und/oder der Cyclooxygenase 2, kann man z.B. die Bildung der Prostaglandine hemmen und auf diese Weise Entzündungen therapieren. Auch Inhibitoren der 5-üpoxygenase, die der Bildung von Leukotrienen entgegenwirken, sind als entzündungshemmende Wirkstoffe beschrieben worden.
A.T.P. Ammon u.a. (Deutsche Apothekerzeitung, 136. Jahrgang (1996), Nr. 22, Seiten 17 bis 30) haben gezeigt, daß die bekannten entzündungshemmenden Wirkstoffe der Kamille, insbesondere Apigenin, Chamazulen und Bisabolol wirksame Inhibitoren der 5-Lipoxygenase sind und auf diese Weise der Bildung von Leukotrienen entgegenwirken.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere hochwirksame Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und/oder der Cyclooxygenase aufzufinden und für solche Stoffe ein neues Anwendungsfeld zu erschließen.
Aus WO 96/20704 A1 war bekannt, daß (+)-Sclareolid ein wirksamer Inhibitor für Zellproliferationen ist und daher zur therapeutischen Behandlung von Fibröse, gutartiger Prostatahyperplasie, Arteriosklerose, Psoriaris und anderer proliferativer oder karzinomer Krankheiten geeignet ist.
In WO 99/63978 A1 ist ein Verfahren zur Behandlung mikrobieller Infektionen mit sclareolähnlichen Verbindungen beschrieben, das die antibakteriellen und fungiziden Eigenschaften dieser Stoffe nutzt.
5-Lipoxygenase oder Cyclooxygenase hemmende oder antiphlogistische Eigenschaften des Sclareols oder anderer Diterpenoide mit Labdan-Struktur sind aus diesen Dokumenten nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß Sclareol und andere Verbindungen, die eine vom Labdan abgeleitete Struktur aufweisen, sehr wirksame Inhibitoren der 5- Lipoxygenase und/oder der Cyclooxygenase, und zwar einer oder beider Isoformen der Cyclooxygenase, sind und somit entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Diterpen-Verbindungen mit Labdan-Struktur als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen.
Unter Diterpenoiden mit Labdan-Struktur werden dabei solche Verbindungen verstanden, die ein bicyclisches Decahydro-1 ,1 ,4a,6-tetramethylnaphthalin- Grundgerüst aufweisen. Solche Verbindungen sind z.B. im Dictionary of Terpenoids, Vol. 2 (J.W. Conolly, R.A. Hill) unter den Nummern Di-00145 bis Di- 00526 (Labdane, Secolabdane, Norlabdane) aufgeführt.
Besonders bevorzugt geeignete Diterpenoide sind
- das dort unter der Nummer Di-00428 aufgeführte 14-Labdane-8,13-diol, dessen (8α, 13 S)-Form als Sclareol, dem Hauptbestandteil des Muskateller Salbeiöls (Salvia sclarea) bekannt ist,
- das unter der Nr. Di-00522 aufgeführte 13, 14,15, 16-Tetranor-12,8-labdanolid, dessen (δα)-Form als Norambreinolid (bzw. Sclareolid) bekannt ist,
- das unter der Nr. Di-00503 angegebene 8,12-Epoxy-13,14,15,16- tetranorlabdane, dessen (δα)-Form als Ambroxan bekannt ist und
- die Verbindung 13,14,15,16-Tetranorlabdane-8α,12-diol (CA-Registriemummer 38419-75-9), die als Ambroxdiol bekannt ist.
Zahlreiche Diterpernoide mit Labdan-Struktur sind Riechstoffe oder Aromen und kommen als Bestandteile natürlicher ätherischer Öle vor. Die erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich daher nicht nur auf die chemisch reinen Diterpenoide, sondern auch auf solche ätherischen Öle, die diese Diterpenoide mit Labdan- Struktur in solchen Mengen enthalten, die eine antiphlogistische Wirkung entfalten können.
Nach Angaben in Drug and Cosmetic Industry, Jan. 1975, Seiten 34, 35 und 93,94 enthält ein absolutes Muskateller Salbeiöl ca. 0.9 Gew.-% eines Petrolether- Extrakts, aus dem mit Ethanol ca. 50-80 Gew.-% eines absoluten Extrakts gewonnen werden, der ca. 42 Gew.-% Sclareol enthält.
Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen dienen einerseits therapeutischen Zwecken, wobei die entzündlichen Prozesse sowohl chronische Entzündungen (z.B. rheumatische Arthritis, Asthma, Psoriasis, chronische Polyarthritis, diabetische Spätschäden, Autoimmunerkrankungen, z.B. Morbus Crohn) als auch akute Entzündungen (z.B. bei Transplantationen, Metastasierungen bei Krebs) sein können. Die Behandlung mit dem 5- Lipoxygenase-Inhibitor kann parenteral oder topisch erfolgen.
Von besonderem Interesse ist vor allem die topische Applikation der erfindungsgemäß geeigneten Diterpene mit Labdan-Gerüst als entzündungshemmende Komponente in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute. Kosmetika sollen nämlich nicht nur keine hautreizenden oder allergisierenden Komponenten enthalten, sondern sie sollen bei Anwendung auf gereizter und geröteter Haut eine hautberuhigende und entzündungshemmende Wirkung entfalten. Dies trifft vor allem für solche kosmetischen Hautbehandlungsmittel zu, die z.B. vor oder nach einer Belastung mit UV-Strahlung oder anderen Streßfaktoren auf die Haut aufgebracht werden. Hierzu gehören nicht nur Sonnenschutzmittel oder „After-Sun"-Zubereitungen, sondern auch Pflegecremes, die nach stärkerer mechanischer oder chemischer Beanspruchung der Haut angewendet werden, Antitranspirantien, die adstringierende, eiweißkoagulierende Salze enthalten und dadurch bei empfindlichen Verwendern zu Hautirritationen führen können, Haarnachbehandlungsmittel, die nach oxidativen oder reduktiven Haarbehandlungen (Färbung, Dauerwelle) angewandt werden und die eventuelle Irritationen der Kopfhaut vermindern sollen. In Mund- und Zahnpflegemitteln können die Diterpene mit Labdan-Struktur zur Bekämpfung der chronischen Zahnfleischentzündung (Parodontitis) und akuter Entzündungen der Mundschleimhaut verwendet werden.
Die 5-lipoxygenasehemmende Wirkung wurde an menschlichen Granulocyten bestimmt. Dabei wurde eine ca. 50%ige Hemmung der 5-Lipoxygenase-Aktivität bei Konzentrationen von 1 bis 10 μg/ml und eine maximale Hemmung bei 30 bis 100 μg/ml entsprechend einer Konzentration von 0,03 bis 0,01 Gew.-% ermittelt.
Die inhibierende Wirkung auf die Cyclooxygenase wurde an menschlichen Blutplättchen anhand der Inhibierung der 12-Hydroxyheptatriensäure bestimmt. Dabei wurde eine 50%ige Hemmung bei einer Konzentration von 12,3 μg/ml Sclareol beobachtet.
Für die erfindungsgemäße Verwendung bedeutet dies für Sclareol, Sclareolid, Ambroxan und Ambroxdiol z.B., daß diese als Wirkstoffe in einer Menge von mehr als 0.001 Gew.-% bezogen auf die Zubereitung, eingesetzt werden. Bevorzugt sollten die erfindungsgemäß geeigneten entzündungshemmenden Diterpenoide mit Labdan-Struktur in einer Konzentration von mehr als 0,01 Gew.-% in den Zubereitungen enthalten sein.
Als Träger für die entzündungshemmenden Diterpenoide eignen sich alle physiologisch verträglichen Systeme, in denen die Terpenoide löslich sind oder sich gleichmäßig dispergieren lassen. Solche Systeme sind z.B. Salben, Öl-inWasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsionen physiologisch verträglicher Öle oder Fette, z.B. von Pflanzenölen, Liposomendispersionen, Mikroemulsionen oder Gele.
Für topische oder kosmetische Anwendungen können darüber hinaus auch Stiftpräparate, Aerosol-Sprays oder Puder als Träger dienen. In der kosmetischen Anwendung kommt den erfindungsgemäß geeigneten entzündungshemmen Diterpenoiden vor allem für Sonnenschutzmittel eine besondere Bedeutung zu, da sie die durch übermäßige Lichteinwirkung verursachten entzündlichen Vorgänge des beginnenden Sonnenbrands wirksam lindern können. In solchen Mitteln werden die entzündungshemmenden Komponenten bevorzugt mit Lichtschutzmitteln kombiniert.
Eine besonders bevorzugte Ausführung der Erfindung sind daher kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Lichtschutzmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 5 Gew.-% an entzündungshemmenden Diterpenoiden mit Labdan-Struktur, insbesondere aus der Gruppe Sclareol, Sclareolid, Ambroxan und Ambroxdiol oder eines Gemisches davon in einem geeigneten kosmetischen Träger enthalten.
Als Lichtschutzmittel können organische UV-Filtersubstanzen oder anorganische UV-Blocker eingesetzt werden. Geeignete UV-Filtersubstanzen sind z.B. Salicylate wie z.B. Homomenthylsalicylat, 2-EthylhexylsaIicylat, Menthylsalicyiat, Zimtsäureester wie z.B. 2-Ethylhexyl-p-Methoxycinnamat, 2-Ethoxyethyl-p- Methoxycinnamat, p-Methoxyzimtsäure-Diethanolammoniumsalz, Ethyl-4-bis(2- hidroxypropyl)-aminobenzoat, Glycerin-1 -(4-aminobenzoat), Menthyl-o- aminobenzoat, Octyl-dimethyl-p-aminobenzoat, p-Aminobenzoesäure, 2-Hydroxy- 4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure, 2,2'- Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, 2,2'-4- Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-octoxybenzophenon, 2- EthylhexyI-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfonsäure, 3- (4'-Methylbenzylidene)-campher, 1-p-Cumyl-3-phenylpropan-1 ,3-dion, 4-tert.Butyl- 4'-methoxydibenzoylmethan oder Benzoesäure-4,4',4"-(1 ,3,5-trianzin-2,4,6- triyl(triimino)-tris-(2-ethylhexyl)-ester.
Anstelle oder zusätzlich zu den organischen UV-Filtersubstanzen können auch feinteilige Metalloxide, z.b. Titandioxid, Zinkoxid, oder Aluminiumoxid, bevorzugt mit einer Teilchengröße von weniger als 500 nm, besser noch mit einer Teilchengröße von weniger als 100 nm, als sogenannte UV-Blocker enthalten sein. Als kosmetische Träger eignen sich Öle, Lotionen, Emulsionen, Liposomen- Dispersionen, Cremes, Gele, Stifte, Zahnpasta, Mundwasser, Puder, Pump- Sprays oder Aerosolpräparate. Zur Herstellung solcher Träger werden die dafür gebräuchlichen Hilfsmittel in üblicher Weise eingesetzt. Die erfindungsgemäß geeigneten entzündungshemmenden Diterpenoide befinden sich dabei in der Ölphase gelöst oder auf Pulverkomponenten adsorbiert. Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern:
Beispiele
1. Bestimmung der 5-Lipoxygenase-Hemmung 1.1 Methodik
(Nach Werz et a\., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, Vol. 356, pp 441-445):
Die 5-Lipoxygenase katalysiert die Umsetzung von Arachidonsäure zu Leukotrienen. Leukotriene sind Mediatoren in entzündlichen und allergischen Reaktionen von Granulozyten, Mastzellen, Monozyten und Macrophagen. Auch in den Keratinozyten der Haut werden Leukotriene bei entzündlichen Reaktionen gebildet. Inhibitoren der Leukotrien-Synthese können demnach eine entzündungshemmende bzw. hautberuhigende Wirkung haben.
Zur Prüfung der 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung werden menschliche Leukämie- Zell-Linien durch Zugaben von DMSO, TGFßl (transforming growth factor ß1) und Dihydroxyvitamin D3 differenziert und dabei zugleich die 5-Lipoxygenase induziert. Nach 4 Tagen im Differemzierungsmedium werden die Zellen geerntet, in einem Glucose-haltigen PBS-Puffer aufgenommen und durch Ultraschallbehandlung aufgeschlossen. Größere Zellbestandteile werden bei 10 000 g abzentrifugiert, wobei 5-Lipoxygenase im Überstand verbleibt. Dem Überstand werden ATP und die zu testenden Stoffe zugesetzt. Es wurden Konzentrationen von 1 μg, 3 μg, 30 μg, 100 μg und 300 μg der Prüfsubstanzen pro ml Überstand eingesetzt. Als Lösungsmittel wurde Ethanol verwendet.
Die Ansätze wurden für 30 Sekunden bei 37 °C vorinkubiert und anschließend wurde die Lipoxygenase-Reaktion durch Zusatz von Arachidonsäure gestartet. Nach 10 Minuten Reaktionszeit wurde die Reaktion durch Zugaben von Methanol gestoppt und die entstandenen 5-Lipoxygenase-Produkte über HPLC quantifiziert.
Die Aktivität von 5-Lipoxygenase ohne Zugabe von Probe wurde zu 100 % gesetzt und die Aktivität der 5-Lipoxygenase mit Hemmstoff darauf bezogen. Unter Ergebnisse wird die Hemmwirkung der Proben in % angegeben.
1.2. Ergebnisse
Die Hemmwirkung der geprüften Substanzen bei einer Konzentration von jeweils 100 μg/ml Prüfsubstanz und der IC50-Wert sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Figure imgf000010_0001
Für die Substanzen Sclareol, Sclareolide und Ambroxan wurden Dosis-Wirkungs- Kurven (Abb. 1 bis 3) aufgenommen und der IC5o-Wert (Mindestkonzentration für eine 50 %ige Hemmwirkung) bestimmt. 2. Bestimmung der Cyclooxygenase-Hemmung
2.1 Methodik
Die Untersuchung der Inhibierung der Cyclooxygenase-1 (COX1 )-Aktivität wurde mittels der Bestimmung der 12-HHT-Freisetzung (12-Hydroxyheptade- catriensäure) aus menschlichen Blutplättchen durchgeführt. Dazu wurde Blutplasma durch Zentrifugation (800 g, 10 min, Raumtemperatur) gereinigt, der blutplättchenhaltige Überstand mit PBS-Puffer ( bei pH 5,9 im Volumenverhältnis 1 :1 versetzt und durch erneute Zentrifugation bei 2000 g (15 min, Raumtemperatur) pelletiert. Das Pellet wurde in PBS-Puffer / 0,9 Gew.-% NaCI im Volumenverhältnis 1 :1 resuspendiert durch Wiederholung des Zentrifugationsschritts (2000 g 15 min, Raumtemperatur) gewaschen und schließlich in PBS-Puffer resuspendiert.
108 Blutplättchen (resuspendiert in 1 ml PBS mit pH 7,4 mit zusätzlich 1 mg/ml Glucose und 1 mM CaCI2) wurden mit der zu testenden Verbindung zunächst 5-10 min bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend 10 min bei 37 °C mit 2 μM lonophore A23187 (CAS-Nummer: 52665-69-7) und 20 μM Arachidonsäure inkubiert. Gestoppt wurde durch Zugabe von 1 ml Methanol und 30μl 1 N HCI. 200 ng Prostaglandin B1 als innerer Standard sowie 0,5 ml PBS wurden hinzugefügt und 10 min (800 g, Raumtemperatur) zentrifugiert. Im Überstand wurde die Menge des freigesetzten 12-HHTs mittels HPLC bestimmt.
Die Aktivität der COX1 ohne Zugabe von Probe wurde zu 100 % gesetzt und die Aktivität des Enzyms mit Hemmstoff darauf bezogen.
PBS-Puffer: Phosphate Buffer Saline, 10 mM K^PO^K HPO^ pH 5,9 mit 150 mM NaCI (nach Zusatz von 0,1 % Diethylpyrocarbonat autoklaviert, Maniatis, 1982)
2.2 Ergebnisse
Die Hemmwirkung der geprüften Substanzen bei einer Konzentration von jeweils 100 μg/ml Prüfsubstanz und der IC50-Wert sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Figure imgf000012_0001
Für die Prüfsubstanz Sclareol wurde eine Dosis-Wirkungs-Kurve (Abb. 4) aufgenommen und der ICso-Wert (Mindestkonzentration für eine 50 %ige Hemmwirkung) bestimmt.
3. Anwendungsbeispiele
3.1 Lotion zur Hautberuhigung
Ölphase: Emulgade® SE 6,0 Gew.-% Lanette® O 1 ,5 Gew.-% Cetiol® 868 10,0 Gew.-% Cetiol® V 4,0 Gew.-% Sclareol 1 ,0 Gew.-%
Wässr. Phase: Glycerin (85 %ig) : 8,0 Gew.-%
Wasser (entsalzt) : 69,5 Gew.-%
3.2 Lichtschutzemulsion (O/W)
Ölphase: Paraffinöl 25,0 Gew.-% Cetylalkohol 2,0 Gew.-% Lanolin ahydr. 2,0 Gew.-% Arlacel® 165 2,0 Gew.-% Oxynex® 2004 0,02 Gew.-% Eusolex® 8020 1 ,5 Gew.-% Eusolex® 6300 1 ,0 Gew.-% Sclareol 0,5 Gew.-%
Wässr. Phase: Sorbit (70 %ig) : 3,0 Gew.-% Glycerin 2,0 Gew.-%
PHB-Methylester 0,2 Gew.-% EDTA 0,02 Gew.-% Wasser (TEA bis pH = 7,2) ad 100 Gew.-%
Es wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Emulgade® SE Gemisch von Partialglyceriden, Fettalkoholen,
Fettalkohlethoxylaten und Wachsestern
Lanette® O Cetyl-/Stearylalkohol Cetiol® V Decyloleat Arlacel® 165 Glycerylstearat/PEG 100-Stearat-Gemisch Oxynex® 2004 BHT/Citronensäure/Ascorbylpalamitat-Gemisch Eusolex® 8020 4-lsopropyldibenzoylmethan Eusolex® 6300 4-Methylbenzyliden Campher

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Diterpenen mit Labdan-Struktur als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von therapeutischen Zubereitungen zur Hemmung von entzündlichen Prozessen.
2. Verwendung von Diterpenen mit Labdan-Struktur als entzündungshemmende Komponenten in kosmetischen Zubereitungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhaut.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Diterpene mit Labdan-Struktur die 5-Lipoxygenase und/oder die Cyclooxygenase hemmen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe Sclareol, Sclareolid, Ambroxan, Ambroxdiol oder Gemische davon in einer Menge von mehr als 0,001 Gew.-% bezogen auf die Zubereitung eingesetzt werden.
5. Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt von Lichtschutzmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0.01 bis 5,0 Gew.-% entzündungshemmender Diterpene mit Labdan-Struktur, in einem geeigneten kosmetischen Träger enthalten.
6. Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt von Lichtschutzmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 5,0 Gew.-% einer Verbindung aus der Gruppe Sclareol, Sclareolid, Ambroxan und Ambroxdiol oder eines Gemisches davon in einem kosmetischen Träger enthalten.
PCT/EP2001/011055 2000-09-30 2001-09-25 Entzündungshemmende wirkstoffe WO2002030385A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002212281A AU2002212281A1 (en) 2000-09-30 2001-09-25 Anti-inflammatory active ingredients

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10048596.0 2000-09-30
DE10048596A DE10048596A1 (de) 2000-09-30 2000-09-30 Entzündungshemmende Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002030385A2 true WO2002030385A2 (de) 2002-04-18
WO2002030385A3 WO2002030385A3 (de) 2002-11-14

Family

ID=7658295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/011055 WO2002030385A2 (de) 2000-09-30 2001-09-25 Entzündungshemmende wirkstoffe

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002212281A1 (de)
DE (1) DE10048596A1 (de)
WO (1) WO2002030385A2 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047522A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paraquest, Inc. Hypoestoxides, derivatives, agonists and crude extracts thereof for use in topical compositions
WO2008155048A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Cognis Ip Management Gmbh Cosmetic compositions comprising sclareolide and hesperidin methyl chalcone
EP2789369A1 (de) 2013-04-14 2014-10-15 Symrise AG Eine Zubereitung zur Aufhellung von Haut und Haaren
EP3097905A1 (de) 2015-05-28 2016-11-30 Symrise AG Kosmetische zubereitungen
WO2017215729A1 (en) 2016-05-30 2017-12-21 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising sclareolide
WO2018001485A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Symrise Ag Medicament and cosmetic composition comprising resorcinol derivatives
WO2023167867A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Isp Investments Llc Sclareol or sclareolide for improving scalp conditions and hair growth

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724238A (en) * 1985-01-26 1988-02-09 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives
EP0293814A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
EP0294695A2 (de) * 1987-06-06 1988-12-14 Hoechst Aktiengesellschaft Polysauerstoffhaltige Labdan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Herstellung als Arzneimittel
EP0370379A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-30 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Labdan-Di-Terpenoid-Derivaten und Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-Derivaten und ihre Anwendung
FR2749168A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-05 Lvmh Rech Utilisation de diterpenoides furanoides de labdane pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques, et de milieux de culture de cellules de peau
WO1999035116A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Ida Development A/S Certain diterpenes and extracts or concentrates of curcuma amada containing them for use as medicaments
WO1999063978A2 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of treating microbial infection and therapeutic formulations therefor
EP0970693A1 (de) * 1998-04-20 2000-01-12 Takasago International Corporation Biologisch aktive Labdan- or Labdenderivate aus Cistus
WO2001074327A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Color Access, Inc. Composition for improving skin lipid barrier function

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2001602C1 (ru) * 1991-05-05 1993-10-30 Крымский Медицинский Институт Состав дл изготовлени базисов зубных протезов
AU1573499A (en) * 1997-12-23 1999-07-19 Moser, Rene Sesquiterpene lactones specifically inhibit activation of nf-k B by preventing the degradation of IkB-alpha and IkB-beta

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724238A (en) * 1985-01-26 1988-02-09 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives
EP0293814A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
EP0294695A2 (de) * 1987-06-06 1988-12-14 Hoechst Aktiengesellschaft Polysauerstoffhaltige Labdan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Herstellung als Arzneimittel
EP0370379A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-30 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Labdan-Di-Terpenoid-Derivaten und Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-Derivaten und ihre Anwendung
FR2749168A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-05 Lvmh Rech Utilisation de diterpenoides furanoides de labdane pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques, et de milieux de culture de cellules de peau
WO1999035116A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Ida Development A/S Certain diterpenes and extracts or concentrates of curcuma amada containing them for use as medicaments
EP0970693A1 (de) * 1998-04-20 2000-01-12 Takasago International Corporation Biologisch aktive Labdan- or Labdenderivate aus Cistus
WO1999063978A2 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of treating microbial infection and therapeutic formulations therefor
WO2001074327A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Color Access, Inc. Composition for improving skin lipid barrier function

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; Database accession no. 1996:98732465 XP002204571 & PANG LINHUA ET AL.: "A novel diterpenoid labdane ..." BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, Bd. 51, Nr. 6, 1996, Seiten 863-868, *
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; Database accession no. 1988:451722 XP002204572 & T.G. DEKKER ET AL.: "Studies of South African medicinal plants. Part 7." SOUTH AFR. J. CHEM., Bd. 41, Nr. 1, 1988, Seiten 33-35, *
DATABASE WPI Week 199409 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 1994-072636 XP002204573 & RU 2 001 602 C (CRIMEA MED INST), 30. Oktober 1993 (1993-10-30) *
P.H. LIST ET AL.: "Hagers handbuch der pharmazeutischen Praxis, 6. Band, Teil B. " 1979 , SPRINGER , BERLIN XP002204570 107470 Page 250, " Herba (Folia) Salviae sclareae " *
SINGH MEENAKSHI ET AL.: "Biological activity of the labdane diterpenes" PLANTA MEDICA, Bd. 65, Nr. 1, Februar 1999 (1999-02), Seiten 2-8, XP002204569 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047522A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paraquest, Inc. Hypoestoxides, derivatives, agonists and crude extracts thereof for use in topical compositions
WO2008155048A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Cognis Ip Management Gmbh Cosmetic compositions comprising sclareolide and hesperidin methyl chalcone
EP2014276A1 (de) * 2007-06-20 2009-01-14 Cognis IP Management GmbH Kosmetische Zusammensetzungen mit Sclareolid- und Hesperidin-Methyl-Chalcon
EP2724712A1 (de) 2007-06-20 2014-04-30 Cognis IP Management GmbH Kosmetische Zusammensetzungen mit Sclareolid und Hesperidin-Methyl-Chalcon
EP2789369A1 (de) 2013-04-14 2014-10-15 Symrise AG Eine Zubereitung zur Aufhellung von Haut und Haaren
WO2014170239A1 (en) * 2013-04-14 2014-10-23 Symrise Ag A composition for lightening skin and hair
CN105392531A (zh) * 2013-04-14 2016-03-09 西姆莱斯股份公司 用于提亮皮肤和毛发的组合物
US20160067163A1 (en) * 2013-04-14 2016-03-10 Imke Meyer A Composition for Lightening Skin and Hair
WO2016189038A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising ginger root extracts
US10780043B2 (en) 2015-05-28 2020-09-22 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising ginger root extracts
WO2016189046A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising purple coneflower pressed juice
WO2016189024A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising sclareolide
EP3097905A1 (de) 2015-05-28 2016-11-30 Symrise AG Kosmetische zubereitungen
US10857089B2 (en) 2015-05-28 2020-12-08 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising purple coneflower pressed juice
US10780042B2 (en) 2015-05-28 2020-09-22 Symrise Ag Cosmetic compositions
CN107847411A (zh) * 2015-05-28 2018-03-27 西姆莱斯股份公司 含有香紫苏内酯的化妆品组合物
CN107847412A (zh) * 2015-05-28 2018-03-27 西姆莱斯股份公司 含有紫色黄雏菊榨汁的化妆品组合物
CN107847413A (zh) * 2015-05-28 2018-03-27 西姆莱斯股份公司 含有姜根提取物的化妆品组合物
CN107912022A (zh) * 2015-05-28 2018-04-13 西姆莱斯股份公司 含有e/z‑2‑苄基茚‑5,6‑二甲氧基‑3,3‑二甲基茚满‑1‑酮的化妆品组合物
WO2016188988A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising e/z-2-benzylindene-5,6-dimethoxy-3,3-dimethylindan-1-one
US10357447B2 (en) 2015-05-28 2019-07-23 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising sclareolide
CN109562046A (zh) * 2016-05-30 2019-04-02 西姆莱斯股份公司 含有香紫苏内酯的化妆品组合物
WO2017215729A1 (en) 2016-05-30 2017-12-21 Symrise Ag Cosmetic compositions comprising sclareolide
WO2018001485A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Symrise Ag Medicament and cosmetic composition comprising resorcinol derivatives
WO2023167867A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Isp Investments Llc Sclareol or sclareolide for improving scalp conditions and hair growth
WO2023167894A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Isp Investments Llc Sclareol or sclareolide for use in the treatment of inflammatory skin conditions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002030385A3 (de) 2002-11-14
DE10048596A1 (de) 2002-04-25
AU2002212281A1 (en) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69832637T2 (de) Verwendung von Verbindungen zum Schutz der Haut gegen UV-induzierte Immunsuppression
EP0693471B1 (de) Benzyliden-Norcampher-Derivate
EP0694521B1 (de) Ketotricyclo(5.2.1.0.)decan-Derivate
DE102010017151A1 (de) Verwendung eines polyphenolreichen Pflanzenextraktes als Antioxidans in Kombination mit einem Feuchtigkeits- oder Feuchthaltemittel
EP1282395B1 (de) Verwendung von ellagsäure zum schutz gegen verschmutzung
JP4975069B2 (ja) チロシナーゼ阻害剤
WO2002030385A2 (de) Entzündungshemmende wirkstoffe
EP1066821A1 (de) Topische kosmetische Mittel, enthaltend Benzaldoxime
KR101974502B1 (ko) 회리바람꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 항알러지용 및 아토피 피부염 개선용 화장료 조성물
EP0613680B1 (de) Verwendung von Derivaten von 6,6 Dimethyl 2-acylcyclohex 4 en 1,3-dionen in Sonnenschutzmitteln
JPH11349436A (ja) コラゲナーゼ阻害剤及びこれを含有する皮膚外用剤
JPH0450288B2 (de)
KR102147641B1 (ko) 피라칸타 추출물을 함유하는 아토피 피부염 개선용 화장료 조성물
EP2560666A1 (de) Wirkstoffkombinationen aus magnolienrindenextrakt und oberflächenaktiven agentien ( polyglaceryl (3 ) -methylglucosedistearat)
EP1280542A1 (de) Verwendung eines extrakts von zellen aus mindestens einer pflanze der familie pontederiaceae als verschmutzunghuetendes mittel
JPH072640A (ja) 紫外線障害防御外用剤
DE102020206961A1 (de) Verwendung von einem oder mehreren Extrakten aus Magnolienrinde als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, insbesondere zur Verhinderung des durch sichtbares Licht hervorgerufenen oxidatven Stresses
JP2003533461A (ja) アントシアンをベースとする汚染防止組成物
JPH01149706A (ja) 色白化粧料
JP2000169332A (ja) 皮脂分泌抑制剤および皮膚化粧料
KR102226673B1 (ko) 탄닌산 탄소양자점을 포함하는 피부광노화 개선 또는 치료용 조성물
JP7169501B2 (ja) 細胞内酸化ストレス抑制剤及びその用途
DE4204922A1 (de) Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-derivate
FR3110416A1 (fr) Absolue d’ylang-ylang pour son utilisation en tant qu’actif cosmétique
FR3110421A1 (fr) Extrait de Narcissus poeticus pour son utilisation cosmétique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AU BG BR BY CA CN CZ DZ HU ID IL IN JP KR MX NO NZ PL RO RU SG SI SK UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AU BG BR BY CA CN CZ DZ HU ID IL IN JP KR MX NO NZ PL RO RU SG SI SK UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP