FR2749168A1 - Utilisation de diterpenoides furanoides de labdane pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques, et de milieux de culture de cellules de peau - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation de diterpénoïdes furanoïdes de labdane ou d'extraits de plante en contenant. Selon l'invention, on utilise des diterpénoïdes furanoïdes de labdane de formule I suivante ou un extrait de plante en contenant comme agent cosmétique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutiquement, notamment dermatologique, destinée à améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épiderme: (CF DESSIN DANS BOPI) Les compositions selon l'invention sont utilisables pour le soin de la peau, des cheveux ou des ongles, et sont utiles notamment pour renforcer la fonction protectrice de la peau, en particulier la fonction de barrière hydrique, et aussi de favoriser la différenciation des kératinocytes.
Description
La présente invention concerne essentiellement l'utilisation de diterpénoïdes furanoïdes de labdane et des extraits de plantes en contenant, pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, destinées au soin de la peau et des phanères, en particulier pour améliorer la différenciation des kératinocytes de ltépiderme, renforcer la fonction protectrice de la peau, ou encore améliorer l'aspect des ongles et de la chevelure ou leur utilisation pour la préparation d'un milieu de culture de cellules de peau ; et concerne également lcs compositions cosmétiques ou pharmaceutiques ainsi obtenues.
Plus particulièrement, I'invention est relative à l'utilisation de diterpé nos'des furanoïdes de labdane de formule I, qui sera décrite ci-après, et des extraits de plantes en contenant, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée au soin de la peau et des phanères, en particulier en améliorant la différenciation des kératinocytes de l'épiderme, notamment pour traiter les désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux ; ou à l'utilisation desdites substances ou extraits pour la préparation d'un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier de kératinocytes.
Les diterpénoïdes furanoïdes de labdane utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être extraits de plantes, en particulier de Labiées (en anglais "Labiatae"), en particulier de plantes de l'espèce Ballote et notamment
B. Rupestris, Ballota aucheri ou de l'espèce Marrube, en particulier Marrubium vulgaire, Marrubium nigrum. L'homme de l'art pourra aussi se référer pour l'un d'entre eux - la marrubiine - à l'ouvrage de référence MERCK INDEX, 11e édition, 1989, abrégé 5 635, ou encore à d'autres publications, incorporées ici en totalité par référence, notamment celle de Magoni L. et al. dans Tetrahedron Lett.
B. Rupestris, Ballota aucheri ou de l'espèce Marrube, en particulier Marrubium vulgaire, Marrubium nigrum. L'homme de l'art pourra aussi se référer pour l'un d'entre eux - la marrubiine - à l'ouvrage de référence MERCK INDEX, 11e édition, 1989, abrégé 5 635, ou encore à d'autres publications, incorporées ici en totalité par référence, notamment celle de Magoni L. et al. dans Tetrahedron Lett.
(1972) 28 (3) p. 611-21 relative à la synthèse de cette substance, ou celle de
J.P. Rey et al. dans J. Chromatogr. (1992) 605 (1) 124-8 relative à son extraction de la plante Marrubium vulgare L. et à sa chromatographie HPLC.
J.P. Rey et al. dans J. Chromatogr. (1992) 605 (1) 124-8 relative à son extraction de la plante Marrubium vulgare L. et à sa chromatographie HPLC.
Par ailleurs, il a été décrit, dans l'ouvrage intitulé "Encydopedia of
Chemical Technology", 4ème édition, volume 9, au chapitre "Expectorants, antitussines, and related agents", cet ouvrage étant signalé dans la base de données
Kirk-Othmer Online accessible par le serveur Dialog, que la marrubiine était le principe actif de la plante Marrubium vulgare L., également appelée "horehound" en anglais, pour son utilisation comme remède anti-tussif décrit dès le 16e siècle.
Chemical Technology", 4ème édition, volume 9, au chapitre "Expectorants, antitussines, and related agents", cet ouvrage étant signalé dans la base de données
Kirk-Othmer Online accessible par le serveur Dialog, que la marrubiine était le principe actif de la plante Marrubium vulgare L., également appelée "horehound" en anglais, pour son utilisation comme remède anti-tussif décrit dès le 16e siècle.
La présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle formulation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ayant une activité favorisant la différenciation des kératinocytes et destinées en particulier à traiter les désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, à restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, conduisant ainsi à un effet hydratant, en particulier en empêchant la perte excessive d'eau par l'épiderme, dont une application avantageuse est le traitement des peaux ichtyosiques ainsi que le traitement des peaux psoriasiques, et améliorer la qualité des ongles et des cheveux, en embellissant ainsi l'aspect de la chevelure.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution permettant de favoriser, d'accélérer et d'améliorer la différenciation de cellules de peau, notamment de kératinocytes, en culture. Ainsi, la présente invention permet notamment de préparer des modèles in vitro utilisables en pharmacologie et en toxicologie.
La présente invention résout pour la première fois ces problèmes techniques d'une manière satisfaisante et utilisable à l'échelle industrielle pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ou pour la préparation de milieux de culture, notamment en masse, de cellules de peau.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, présentant notamment une activité favorisant la différenciation des kératinocytes, caractérisée en ce qu'ellc comprend à titre d'ingrédient actif au moins un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule chimique I suivante:
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3- [(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten- 1 -yl)- 1 -éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3- [(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten- 1 -yl)- 1 -éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
Suivant une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont tels que définis précédemment, si ce n'est que Rg représente un radical 3furanyle tel que décrit ci-dessus, en particulier l'un des radicaux suivants: - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
Des composés préférés de l'invention sont ceux qui sont répertoriés au tableau I ci-après
TABLEAU I
TABLEAU I
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R5 <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Nom
<tb> <SEP> C-C <SEP> O <SEP> CII <SEP> ll,H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H,H <SEP> 3-fumnyle <SEP> marrubiine
<tb> <SEP> Au
<tb> <SEP> OCOCH <SEP> " <SEP> leosibiricine
<tb> <SEP> A <SEP> H <SEP> -t <SEP> ere <SEP> rinine
<tb> <SEP> lI,H <SEP> C <SEP> = <SEP> C <SEP> O <SEP> ballon <SEP> rine
<tb> <SEP> CHOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 18-hydrox <SEP> '-balloni <SEP> rine
<tb> <SEP> CH <SEP> "i:'c <SEP> rC] <SEP> E <SEP> j <SEP> 'z <SEP> H,OH
<tb> <SEP> CHCl <SEP> H,H <SEP> O <SEP> 18-chloro-balloni <SEP> rine
<tb> <SEP> CH" <SEP> H,OH
<tb> <SEP> O <SEP> " <SEP> O <SEP> balloni <SEP> o.
<tb>
<tb> <SEP> C-C <SEP> O <SEP> CII <SEP> ll,H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H,H <SEP> 3-fumnyle <SEP> marrubiine
<tb> <SEP> Au
<tb> <SEP> OCOCH <SEP> " <SEP> leosibiricine
<tb> <SEP> A <SEP> H <SEP> -t <SEP> ere <SEP> rinine
<tb> <SEP> lI,H <SEP> C <SEP> = <SEP> C <SEP> O <SEP> ballon <SEP> rine
<tb> <SEP> CHOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 18-hydrox <SEP> '-balloni <SEP> rine
<tb> <SEP> CH <SEP> "i:'c <SEP> rC] <SEP> E <SEP> j <SEP> 'z <SEP> H,OH
<tb> <SEP> CHCl <SEP> H,H <SEP> O <SEP> 18-chloro-balloni <SEP> rine
<tb> <SEP> CH" <SEP> H,OH
<tb> <SEP> O <SEP> " <SEP> O <SEP> balloni <SEP> o.
<tb>
<SEP> H,H <SEP> OH <SEP> H <SEP> l{,OH <SEP> 7-hydrox <SEP> '-marrubiine
<tb> <SEP> OH <SEP> 1 <SEP> FI,H <SEP> OH <SEP> H <SEP> O <SEP> ballotenol
<tb> <SEP> OH <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> H,H <SEP> 3:
<tb> <SEP> O <SEP> H,l1
<tb> OClI
<tb> <SEP> H,H <SEP> OH
<tb> <SEP> C-C <SEP> " <SEP> C=C <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> -i <SEP> OÀN0
<tb> <SEP> ÇÀ
<tb> <SEP> O <SEP> -^ <SEP> O <SEP> = <SEP> o <SEP> ~ <SEP> = <SEP> OH
<tb> <SEP> t <SEP> t <SEP> i;
<tb>
Des composés de l'invention encore préférés sont des gamma-lactones diterpéniques de formule I précitée qui peuvent être extraites des plantes des espèces Marrube ou Ballote, en particulier de la plante Marrubium vulgare, de préférence la marrubiine.
<tb> <SEP> OH <SEP> 1 <SEP> FI,H <SEP> OH <SEP> H <SEP> O <SEP> ballotenol
<tb> <SEP> OH <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> H,H <SEP> 3:
<tb> <SEP> O <SEP> H,l1
<tb> OClI
<tb> <SEP> H,H <SEP> OH
<tb> <SEP> C-C <SEP> " <SEP> C=C <SEP> O <SEP> OH
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<tb> <SEP> ÇÀ
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Des composés de l'invention encore préférés sont des gamma-lactones diterpéniques de formule I précitée qui peuvent être extraites des plantes des espèces Marrube ou Ballote, en particulier de la plante Marrubium vulgare, de préférence la marrubiine.
Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation de diterpénoïques furanoïdes de labdane de formule I ci-après, et les extraits de plantes en contenant, soit comme agent cosmétique pour le soin de la peau ou des phanères, soit pour la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épiderme.
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl)-1-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5 -oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy- 1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient topiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-1-yl)-1-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5 -oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy- 1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient topiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
Suivant une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont tels que définis précédemment, si ce n'est que Rg représente un radical 3furanyle tel que décrit ci-dessus, en particulier l'un des radicaux suivants - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2, 5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
Naturellement, les composés préférés précédemment énoncés pour le premier aspect s'appliquent également à cet aspect comme à tout autre aspect de l'invention.
Selon un mode de réalisation applicable à une utilisation comme agent cosmétique, I'invention concerne une utilisation pour améliorer la différenciation des kératinocytes, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protection de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux et des ongles.
Selon un autre mode de réalisation relatif à une utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique, il s'agit d'une utilisation pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique pour le traitement des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis.
Selon un autre aspect, la présente invention couvre également l'utilisation des diterpénoïdes furanoïdes de labdane de formule I précitée et des extraits de plantes en contenant pour la préparation d'un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier des kératinocytes.
La description suivante est relative aux extraits naturellement applicables pour tous les aspects de l'invention.
Les extraits précités de plantes peuvent être obtenus, en particulier, à partir de plantes de l'espèce Marrube ou de l'espèce Ballote, de la manière suivante
L'extrait de Ballote ou de Marrube, selon une autre caractéristique particulière de l'invention, peut être choisi parmi un extrait de la plante entière et un extrait des parties aériennes, en particulier essentiellement des tiges et des feuilles.
L'extrait de Ballote ou de Marrube, selon une autre caractéristique particulière de l'invention, peut être choisi parmi un extrait de la plante entière et un extrait des parties aériennes, en particulier essentiellement des tiges et des feuilles.
Selon une autre caractéristique, cet extrait de Ballote ou de Marrube est un extrait obtenu avantageusemcnt par un procédé comprenant au moins une étape d'extraction avec par exemple un solvant choisi parmi le groupe constitué par l'eau, les alcools comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le méthanol, I'éthanol ou le propanol, un mélange hydroalcoolique de ces alcools, les solvants chlorés comportant 1 ou 2 atomes de carbone, tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, les csters organiques comportant de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tels que l'acétate d'éthyle.
D'une façon plus générale, on peut utiliser également comme solvant, des solvants organiques tels que les hydrocarbures aromatiques, notamment le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halogénés, des éthers dialcoyliques, des dialcoylcétones, des alcanols, des acides carboxyliques et leurs esters ou d'autres solvants, comme le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde, ou encore le gaz carbonique supercritique. Le rapport de la matière végétale à l'agent d'extraction peut être choisi dans une large gamme, toutefois il est généralement compris entre 1:5 et 1:20 parties en poids, et il est préférentiellement de 1:10 environ.
L'extraction s'effectue à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé pour l'extraction. Une technique intéressante d'extraction est la technique dite d'extraction au Soxhlet.
Mais on peut également, de manière simple, effectuer l'extraction au reflux sous pression atmosphérique normale pendant 2 à 4 h, après avoir éventuellement laissé macérer la matière végétale à froid pendant 2 à 4 h dans le solvant d'extraction.
En fin d'extraction, la phase contenant l'extrait est filtrée, puis concentrée et/ou évaporée à sec sous pression réduite ou par lyophilisation.
On obtient ainsi un extrait selon l'invention.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques, selon la présente invention peuvent être préparées sous des formes convenant à divers modes d'administration. En particulier, elles peuvent se présenter sous une forme destinée à l'administration superficielle sur la peau ou le cuir chevelu, telle qu'une crème, un gel, un lait ou une lotion.
Par ailleurs, en dermatologie, les compositions selon la présente invention peuvent etre utilisées comme agent thérapeutique, seul ou en association avec d'autres médicaments, en particulier en administration topique dans le traitement des dysfonctionnement des kératinocytes.
Ces compositions, appliquées sur les zones à traiter de la peau ou du cuir chevelu, ont pour effet de réguler la différenciation des kératinocytes, en favorisant ainsi la formation et la restauration d'un épiderme de bonne qualité, notamment au niveau de la couche cornée, en renforçant la fonction de barrière cutanée protectrice de l'épiderme, en particulier de barrière hydrique, et en obtenant un embellissement de la chevelure comme ceci est expliqué plus haut en ce qui concerne les effets et les avantages de cette différenciation.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la composition cosmétique, pharmaceutique notamment dermatologique, selon la présente invention présente un pouvoir hydratant, notamment en empêchant une perte excessive d'eau dans l'épiderme, et peut être destinée au traitement des peaux sèches, notamment des peaux ichtyosiques.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques selon l'invention permettent de restaurer la différenciation normale des kératinocytes lors de leur transformation en cornéocytes, accompagnés de la perte du noyau et de la formation d'une enveloppe cornée. Ainsi, cette composition peut être destinée au traitement des peaux psoriasiques.
Dans ce cadre, habituellement le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait en contenant est incorporé dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable.
Selon un troisième aspect, la présente invention concerne encore un milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture de cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, permettant de favoriser, accélérer et améliorer leur différenciation, caractérisé en ce que l'on prend une quantité efficace pour obtenir une telle différenciation d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.
Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne encore un procédé pour favoriser, accélérer ou améliorer la différenciation des cellules de peaux, en particulier des kératinocytes, notamment dans le cas d'une culture en masse de cellules de peaux, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées, caractérisé en ce que l'on utilise un milieu de culture tel que défini dans la description précédente, ou dans la description suivante prise dans son ensemble.
Le procédé selon l'invention dit de différenciation cellulaire présente notamment un grand intérêt industriel. On citera par exemple:
- la production de médiateurs biochimiques par traitement de culture en masse de kératinocytes dans des bioréacteurs;
- la préparation de peaux artificielles en vue de réaliser des greffes de peau, le procédé de l'invention étant particulièrement avantageux dans le cas d'autogreffe de grands brûles, grâce au gain de temps qu'il procure dans la préparation d'une peau artificielle
- en particulier, l'accélération et l'amélioration de la différenciation des kératinocytes se traduit par la formation plus rapide d'une couche cornée, de bonne qualité.
- la production de médiateurs biochimiques par traitement de culture en masse de kératinocytes dans des bioréacteurs;
- la préparation de peaux artificielles en vue de réaliser des greffes de peau, le procédé de l'invention étant particulièrement avantageux dans le cas d'autogreffe de grands brûles, grâce au gain de temps qu'il procure dans la préparation d'une peau artificielle
- en particulier, l'accélération et l'amélioration de la différenciation des kératinocytes se traduit par la formation plus rapide d'une couche cornée, de bonne qualité.
La réalisation de modèles de peaux comprenant de la peau reconstituée, destinée par exemple à évaluer la pénétration cutanée ou la toxicité d'une substance aux compositions appliquées par voie topique, lorsqu'elle est destinée, en particulier, à un traitement local ou un traitement systémique (transdermique), notamment.
Selon une variante de réalisation particulière, ce procédé de culture comprendra généralement la préparation d'un milieu de culture pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu de base nutritif DMEM (GibcoB, un facteur de croissance épidermique ("EGF"), 10 % de sérum de veau foetal et éventuellement de l'hydrocortisone.
Dans le cadre de l'invention, ce milieu comprendra généralement une concentration de 0,01 à 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.
Dans ce procédé, on réalise une culture en masse de cellules de peaux en inoculant des kératinocytes afin des les immobiliser sur des supports tels que fibres creuses, des microbilles, ou des matrices microporeuses et cela à l'aide du milieu de culture ci-dessus. On peut assurer une perfusion du milieu afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.
Le milieu de culture selon l'invention peut avantageusement être utilisé pour la culture en masse de cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées.
Selon un cinquième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de traitement cosmétique ou thérapeutique, notamment dermatologique, des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, en permettant ainsi notamment d'obtenir un effet hydratant en empêchant la perte excessive d'eau par l'épiderme, ou en permettant une utilisation notamment pour le traitement des peaux sèches, quel que soit le degré de sécheresse, y compris les peaux ichtyosiques, et les peaux psoriasiques, ou pour améliorer la qualité des ongles ou des cheveux, conduisant ainsi à un embellissement de la chevelure, caractérisé en ce qu'on administre de manière topique aux zones de l'épiderme, des ongles ou du cuir chevelu concernées une quantité cosmétiquement ou thérapeutiquement, notamment dermatologiquement, efficace d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant, éventuellement sous forme d'une composition dans laquelle le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant est contenu dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable pour une application topique.
Diverses réalisations dc ce procédé apparaissent clairement à partir de la description précédente, ainsi que de la description suivante.
D'autre part, dans l'un quelconque des aspects de l'invention, le diterpénoïde furanoïde de labdane précité ou un extrait en contenant peut être présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 et 1 % et encore de préférence de 0,01 et 0,5 % en poids. Dans le cas d'un extrait, il s'agit d'un pourcentage exprimé en extrait sec. Cette concentration sera, de préférence, de 0,001 à 0,1 % en poids, dans un milieu de culture.
Selon encore une autre caractéristique particulière, la composition précitée peut, en outre, contenir au moins un agent hydratant tel que l'acide hyaluronique ou la glycérine.
Selon une autre caractéristique particulière, le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée davantage préféré est constitué par la marrubiine, qui est de préférence utilisée à une concentration en poids compris entre 0,0001 et 5 %, encore de préférence entre 0,001 et 1 %, encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids. Lors de l'emploi dans un milieu de culture, on utilisera généralement de 0,001 à 0,5 % en poids de marrubiine ou d'un extrait de plante en contenant par rapport au poids total du milieu de culture final.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative ci-après faite en référence à plusieurs exemples illustratifs de l'invention qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Dans la présente description, en incluant les exemples et les revendications, les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire.
Exemple 1 de l'invention
Obtention d'un extrait à l'acétate de méthyle de Marrubium vulgare
On traite au reflux, pendant 3 fois 30 minutes, 500 g de plantes entières sèches préalablement broyées avec 5 1 environ d'acétate d'éthyle.
Obtention d'un extrait à l'acétate de méthyle de Marrubium vulgare
On traite au reflux, pendant 3 fois 30 minutes, 500 g de plantes entières sèches préalablement broyées avec 5 1 environ d'acétate d'éthyle.
On filtre les extraits obtenus sur filtre 0,45 ,lem et on évapore à sec le filtrat sous pression réduite. On remet en suspension le concentrat sec obtenu dans un minimum d'eau, ce qui donne un lait homogène, puis on lyophilise. On obtient ainsi un extrait à l'acétate d'éthyle de Marrubium vulgare, titrant 4 % en poids en diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée et, en particulier, titrant 1,5 % en poids en marrubiine, par gramme d'extrait sec.
Exemple 2
Obtention d'un extrait méthanolique de Ballote
On traite au reflux, 3 fois 30 minutes, 500 g de parties aériennes séchées et broyées de Ballota nigra composées essentiellement de tiges et de feuilles, avec 5 1 environ de méthanol.
Obtention d'un extrait méthanolique de Ballote
On traite au reflux, 3 fois 30 minutes, 500 g de parties aériennes séchées et broyées de Ballota nigra composées essentiellement de tiges et de feuilles, avec 5 1 environ de méthanol.
On filtre les extraits méthanoliques sur filtre 0,45 jan et on évapore à sec le filtrat sous pression réduite. On remet en suspension le concentrat sec obtenu dans un minimum d'eau, ce qui donne un lait homogène, puis on lyophilise.
On obtient ainsi un extrait sec méthanolique de Ballota nigra titrant environ 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée, et en particulier titrant 0,02 % en poids de ballotinone, par gramme d'extrait sec.
Exemple 3
Test d'activité de la marrubiine sur la différenciation des kératinocvtes
Pour la présente étude, on utilise un prélèvement de peau effectué lors d'une opération de chirurgie esthétique de type "lifting" sur le visage d'une femme de 61 ans.
Test d'activité de la marrubiine sur la différenciation des kératinocvtes
Pour la présente étude, on utilise un prélèvement de peau effectué lors d'une opération de chirurgie esthétique de type "lifting" sur le visage d'une femme de 61 ans.
Au jour J=-2, on ensemence 12 puits d'une plaque de culture multipuits avec 105 cellules par puits de kératinocytes isolés à partir de ce prélèvement dans un milieu de culture classique pour la culture des kératinocytes, bien connu de l'homme de l'art. Avantageusement, ce milieu de culture peut être constitué par un milieu M199 additionné de 2 mM de L-glutamine, de 10% de sérum de veau foetal, de toxine cholérique, d'hydrocortisone, ainsi que du facteur de croissance épidermique EGF.
Aux jours J=0, J=4, J=7 et J=10, le milieu de culture est renouvelé par un milieu identique sur 6 des 12 puits qui constituent des puits témoins non traités, et, sur les 6 puits restants, constituant les puits traités on renouvelle avec un milieu identique, mais dans lequel on a dissous 25 Hg/ml de marrubiine disponible dans le commerce notamment chez Extra Synthèse (Genay, France), tel qu'obtenu à l'exemple 1, et sur lesquels on réalise une filtration stérilisante sur filtre, par exemple à 0,22 ,um.
Au jour J=12, on réalise une numération cellulaire ainsi qu'une inclusion des cellules en résine époxy après fixation et marquage des structures cellulaires à l'acétate d'uranyle.
On réalise une coupe de chacun des blocs de résine ainsi obtenus sous forme de coupe ultrafine, par exemple à l'aide d'un dispositif connu sous le nom de
Microtome, et on observe celle-ci au microscope électronique à transmission.
Microtome, et on observe celle-ci au microscope électronique à transmission.
On a ensuite observé chacune des 6 coupes de la culture témoin, d'une part, et des 6 coupes de la culture traitée par la marrubiine, d'autre part.
On a pu observer que les cellules traitées avec la marrubiine présentent une différenciation cellulaire nettement supérieure au témoin, à savoir:
- plus de 10 couches cellulaires alors que le témoin présente 5 couches cellulaires en moyenne et au maximum S;
- 3 à 4 couches intermédiaires composées de kératinocytes ayant une abondante activité cytoplasmique, des desmosomes et des tonofilaments nombreux et réguliers, tandis que la culture témoin présente des cellules n'ayant pas ces caractéristiques, et possède une architecture non régulière;
- les couches supérieures présentent une <
- des compositions favorisant la formation d'un épiderme bien différencié donc donnant une peau "belle" ayant un grain et un toucher agréables;
- des compositions luttant contre les troubles de la différenciation épidermique, survenant notamment au cours du vieillissement;
- des compositions renforçant la barrière cutanée donc protégeant des agressions externes, par exemple par des allergènes ou des tensioactifs, d'une part, et limitant la perte excessive d'eau par l'épiderme, d'autre part;
- des compositions permettant d'améliorer la qualité de la chevelure notamment par une amélioration de la qualité de la kératine de la tige pilaire du cheveu provenant de l'activité des kératinocytes des follicules qui se différencient depuis la base du poil.
- plus de 10 couches cellulaires alors que le témoin présente 5 couches cellulaires en moyenne et au maximum S;
- 3 à 4 couches intermédiaires composées de kératinocytes ayant une abondante activité cytoplasmique, des desmosomes et des tonofilaments nombreux et réguliers, tandis que la culture témoin présente des cellules n'ayant pas ces caractéristiques, et possède une architecture non régulière;
- les couches supérieures présentent une <
- des compositions favorisant la formation d'un épiderme bien différencié donc donnant une peau "belle" ayant un grain et un toucher agréables;
- des compositions luttant contre les troubles de la différenciation épidermique, survenant notamment au cours du vieillissement;
- des compositions renforçant la barrière cutanée donc protégeant des agressions externes, par exemple par des allergènes ou des tensioactifs, d'une part, et limitant la perte excessive d'eau par l'épiderme, d'autre part;
- des compositions permettant d'améliorer la qualité de la chevelure notamment par une amélioration de la qualité de la kératine de la tige pilaire du cheveu provenant de l'activité des kératinocytes des follicules qui se différencient depuis la base du poil.
Egalement, on peut envisager l'application des diterpénoïdes furanoiques de labdane de formule t précitée ainsi que des extraits de plantes en contenant, et notamment des extraits de Marrube ou de Ballote, et de préférence de la marrubiine à la préparation de milieux de cultures cellulaires, en particulier destinés à la culture en masse de kératinocytes, ou de compositions destinées à traiter des cultures de kératinocytes pour favoriser la vitesse et/ou la qualité de l'architecture de ces cultures lorsqu'elles sont, en particulier, destinées à fabriquer des peaux artificielles, dites équivalentes pour greffes, en particulier sur des brûlés, ou bien pour la préparation de modèles destinés à évaluer la toxicité ou la pénétration cutanée de diverses substances testées.
On donne ci-après divers exemples de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques selon l'invention, utilisant un diterpénoïde furanoïque de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant, en particulier un extrait de Marrube ou de Ballote.
Exemple 4
Composition dermatologique pour la restauration de la barrière hydrique de l'épi dermc - marrubiine . . 0,01 g - Cremophor RH 40.... 1 g - Carbomer 980.... 0,2 g -triéthanolamine.... 0,18 g - PEG 6-30 dc stéarate.... 7g - cétyl alcool... 2g - huiles végétales... 25 g - excipient aqueux parfumé.... .....q.s.p. 100 g
On mélange les composants de manière classique pour obtenir une émulsion traitante appliquée matin et soir en massant légèrement les zones à traiter. Cette émulsion s'utilise comme crème de jour et/ou de nuit.
Composition dermatologique pour la restauration de la barrière hydrique de l'épi dermc - marrubiine . . 0,01 g - Cremophor RH 40.... 1 g - Carbomer 980.... 0,2 g -triéthanolamine.... 0,18 g - PEG 6-30 dc stéarate.... 7g - cétyl alcool... 2g - huiles végétales... 25 g - excipient aqueux parfumé.... .....q.s.p. 100 g
On mélange les composants de manière classique pour obtenir une émulsion traitante appliquée matin et soir en massant légèrement les zones à traiter. Cette émulsion s'utilise comme crème de jour et/ou de nuit.
Exemple 5
Composition dermatologique pour le traitement de peaux psoriasiques - extrait méthanolique de Ballote de l'exemple 2 0,3 g - gel de Carbopol 980# à 2%.... 35 g - excipient aqueux parfumé... ....q.s.p.... 100 g
On introduit l'extrait de Ballote dans l'excipient aqueux pour le disperser, puis on ajoute le gel de Carbopol de manière à obtenir une composition gélifiée que l'on applique localement sur les lésions pendant 6 semaines.
Composition dermatologique pour le traitement de peaux psoriasiques - extrait méthanolique de Ballote de l'exemple 2 0,3 g - gel de Carbopol 980# à 2%.... 35 g - excipient aqueux parfumé... ....q.s.p.... 100 g
On introduit l'extrait de Ballote dans l'excipient aqueux pour le disperser, puis on ajoute le gel de Carbopol de manière à obtenir une composition gélifiée que l'on applique localement sur les lésions pendant 6 semaines.
Exemple 6
Composition cosmétique pour maintenir un état d'hvdratation satisfaisant de l'épiderme - extrait à l'acétate d'éthyle de Marrube de l'exemple 1.... 0,18 g -alpha-bisabolol.... . 0,îg - acide hyaluronique.... îg - urée.... . . 3g - excipient cosmétiquement acceptable sous forme d'un lait pour le corps ..... q.s.p 100 g
Appliquer le lait sur les zones à traiter, en particulier sur les jambes après l'épilation. Cette composition permet en particulier de renforcer la fonction de barrière hydrique cutanée de l'épiderme par l'amélioration de la cohésion intercellulaire épidermique. Elle permet ainsi à la peau de conserver un état d'hydratation satisfaisant.
Composition cosmétique pour maintenir un état d'hvdratation satisfaisant de l'épiderme - extrait à l'acétate d'éthyle de Marrube de l'exemple 1.... 0,18 g -alpha-bisabolol.... . 0,îg - acide hyaluronique.... îg - urée.... . . 3g - excipient cosmétiquement acceptable sous forme d'un lait pour le corps ..... q.s.p 100 g
Appliquer le lait sur les zones à traiter, en particulier sur les jambes après l'épilation. Cette composition permet en particulier de renforcer la fonction de barrière hydrique cutanée de l'épiderme par l'amélioration de la cohésion intercellulaire épidermique. Elle permet ainsi à la peau de conserver un état d'hydratation satisfaisant.
Exemple 7
Composition cosmétique contenant de la ballotinone. destinée au traitement préventif des peaux sèches - extrait méthanolique de Ballote obtenu à l'exemple 2.... 0,5 g - excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p... 100 g
On incorpore l'extrait de Ballote dans l'excipient émulsion crème, pour obtenir la crème selon l'invention.
Composition cosmétique contenant de la ballotinone. destinée au traitement préventif des peaux sèches - extrait méthanolique de Ballote obtenu à l'exemple 2.... 0,5 g - excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p... 100 g
On incorpore l'extrait de Ballote dans l'excipient émulsion crème, pour obtenir la crème selon l'invention.
On peut appliquer quotidiennement la crème sur les parties du corps que l'on souhaite traiter.
Exemple 8
Composition cosmétique contenant de la ballonigrine destinée au traitement des peaux ichtvosiques -glycérol... 3g - acide hyaluronique.... 1 g -ballonigrine... 0,2 g - excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p. 100g
On incorpore la ballonigrine ainsi que le glycérol et l'acide hyaluronique, à l'excipient émulsion crème pour obtenir la crème selon l'invention.
Composition cosmétique contenant de la ballonigrine destinée au traitement des peaux ichtvosiques -glycérol... 3g - acide hyaluronique.... 1 g -ballonigrine... 0,2 g - excipient émulsion crème de type huile-dans-eau, q.s.p. 100g
On incorpore la ballonigrine ainsi que le glycérol et l'acide hyaluronique, à l'excipient émulsion crème pour obtenir la crème selon l'invention.
On applique quotidiennement cette crème sur les zones souhaitées de la peau, jusqu'à obtention d'une peau beaucoup plus lisse grace à un renouvellement régulier de la couche cornée.
Exemple 9
Préparation d'un milieu de culture et son utilisation pour la culture en masse de cellules de peau
Pour la préparation de ce milieu de culture ainsi que pour son utilisation pour la culture en masse de cellules de peau, I'homme de l'art pourra se reporter notamment à l'article de Philip C. Familletti et al. dans Biotechnology, vol. 6, janvier 1988, pages 41 à 44 ainsi qu'aux références citées dans cet article, en particulier Arathoon et al. dans la revue Science (1986), 232, page 1390 et sui vantes; l'article de Ku, K. et al. dans la revue Biotechnology, Bioeng. (1980), 2, pages 79 et suivantes.
Préparation d'un milieu de culture et son utilisation pour la culture en masse de cellules de peau
Pour la préparation de ce milieu de culture ainsi que pour son utilisation pour la culture en masse de cellules de peau, I'homme de l'art pourra se reporter notamment à l'article de Philip C. Familletti et al. dans Biotechnology, vol. 6, janvier 1988, pages 41 à 44 ainsi qu'aux références citées dans cet article, en particulier Arathoon et al. dans la revue Science (1986), 232, page 1390 et sui vantes; l'article de Ku, K. et al. dans la revue Biotechnology, Bioeng. (1980), 2, pages 79 et suivantes.
Ainsi, on prépare un milieu de culture optimal pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu de base nutritif DMEM (Gibco), du facteur de croissance EGF, 10 % de sérum de veau foetal, de l'isoprotérénol et/ou de la forskoline, ainsi que de l'hydrocortisone.
Ce milieu comprendra un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant, en particulier un extrait de
Marrube ou de Ballote, de préférence la marrubiine, à la concentration de 0,01 à 0,5 % en poids par rapport au poids total du milieu de culture final.
Marrube ou de Ballote, de préférence la marrubiine, à la concentration de 0,01 à 0,5 % en poids par rapport au poids total du milieu de culture final.
On réalise une culture à base de cellules de peau en inoculant des kératinocytes, de préférence humains, afin de les immobiliser sur des supports tels que fibres creuses, des microbilles, ou des matrices microporeuses et cela à l'aide du milieu de culture décrit précédemment. Une perfusion en milieu dans un système à perfusion du type de celui-ci décrit par Sylvie GUICHARD
BALESTRINI dans la revue Biofutur, supplément n-56, avril 1987, pages 2 à 14, sera assurée afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.
BALESTRINI dans la revue Biofutur, supplément n-56, avril 1987, pages 2 à 14, sera assurée afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.
En fin de culture, on récupère les substances sécrétées par les kératinocytes, contenant principalement des lipides, sources de matière première pour la formulation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques à application topique sur l'épiderme ou le cuir chevelu, de préférence d'humains.
Grâce au produit de l'invention, il est possible de traiter des cultures de peau reconstituées, en particulier des cultures de kératinocytes ou d'autres cellules épidermiques cultivées sur un support approprié, tel qu'un support collagénique (contenant ou non des fibroblastes), par exemple décrit dans le document La
Recherche, (1987), nul85, pages 149-159 et dans Br. J. Dermatol. (1986), 114.
Recherche, (1987), nul85, pages 149-159 et dans Br. J. Dermatol. (1986), 114.
pages 91-101, ou un support constitué par du derme excisé.
Grâce à l'utilisation de la composition selon l'invention, on obtiendra une épidermisation plus rapide et plus complète. Ceci permettra dans des délais plus courts de fournir aux médecins de la peau reconstituée, de préférence pour les humains, une sorte de pansement biologique pour les autogreffes, par exemple dans le cas de brûlures étendues. L'invention permettra également de réaliser de façon industrielle et concurrentielle des peaux reconstituées, de préférence pour les humains, de bonne qualité pour réaliser des tests de pénétration ou de tolérance.
Invention comprend naturellement tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons.
L'invention couvre également de manière générale toute caractéristique qui apparaît être nouvelle vis-à-vis d'un état de la technique quelconque, à partir de la présente description prise dans son ensemble y compris les exemples.
Claims (28)
1. Composition cosmétique, ou pharmaceutique, notamment dermatologique, présentant notamment une activité favorisant la différenciation des kératinocytes, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule chimique t suivante:
formule I dans laquelle:
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-i-yl)-1-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-1-méthylène- propyle éventuellement dans un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement, notamment dermatologiquement, acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que Rg représente un radical 3-furanyle choisi parmi le groupe consistant de: - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2--oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le diterpénoïde furanoïque de labdane de formule I précitée est choisi parmi le groupe consistant de marrubiine, ballotinone, léosibiricine, pérégrinine, ballonigrine, 18-hydroxy-ballonigrine, 18-chloro-ballonigrine, ballonigrinone, 7-hydroxy-marrubiine, léonotine et balloténol.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée est constitué par la
Marrubiine.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration en diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée est comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, de préférence entre 0,001 et 1 % et encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un agent hydratant, tel que l'acide hyaluronique.
8. Utilisation d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formulez suivante, ou d'un extrait de plante en contenant comme agent cosmétique pour le soin de la peau ou des phanères:
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque Rs représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten- 1 -yl)- 1 -éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy- 1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, etlou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.
10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furnnyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
11. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une utilisation pour améliorer la différenciation des kératinocytes, pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux et des ongles.
12. Utilisation d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique destinée à améliorer la différenciation des kératinocytes de l'épiderme
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3- [(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-1 -yl)-1 -éthylényle, - 3-(2,5-dihydrn-3-méthyl-5-oxo-2-furnnyl)-2-hydropcroxy-1-méthylène- propyle éventuellement dans un excipient pharmaceutiquement ou dermatologiquement acceptable, de préférence acceptable pour une application topique.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.
14. Utilisation selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
15. Utilisation selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pour le traitement des désordres cutanés s'accompagnant de dérèglement de la différenciation des kératinocytes, tels que le psoriasis.
16. Utilisation selon l'une des revendications 8 à 15, caractérisée en ce que le diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou un extrait de plante en contenant est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, de préférence entre 0,001 et 1% et encore de préférence entre 0,01 et 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, cette concentration, dans le cas d'un extrait, étant exprimée en extrait sec.
17. Milieu de culture de cellules ou de tissus, notamment pour la culture des cellules de peaux, en particulier de kératinocytes, permettant de favoriser, d'accélérer et d'améliorer leur différenciation, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace pour obtenir une telle différenciation d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant
formule I dans laquelle:
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1 -C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple;
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1 -C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement di hydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-1 -yl)- 1-éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-1-méthylène- propyle.
18. Milieu de culture selon la revendication 17, caractérisé en ce que Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.
19. Milieu de culture selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de: - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
20. Milieu de culture selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce qu'il comprend de 0,01 à 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoide de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant.
21. Milieu de culture selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisé cn ce qu'il est utilisé pour la culture en masse de cellules de peau, en particulier de kératinocytes, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées.
22. Procédé pour favoriser, accélérer ou améliorer la différenciation des cellules de peau, en particulier des kératinocytes, de préférence humains, notamment dans le cadre d'une culture en masse de cellules de peau, pour la production de peaux artificielles ou pour la préparation de modèles de peaux reconstituées, caractérisé en ce qu'on utilise un milieu de culture tel que défini dans l'une quelconque des revendications 17 à 21.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'on prépare un milieu de culture pour la croissance de kératinocytes humains comprenant un milieu dc base de nutritif DMEM, un facteur de croissance épidermique EGF, 10 % de sérum dc veau foetal et éventuellement de l'hydrocortisone.
24. Procédé de culture selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce qu'on réalise une culture en masse de cellules de peau, de préférence humains, en inoculant des kératinocytes à fin de les immobiliser sur des supports tels que des fibres creuses, des microbilles ou des matrices microporeuses, éventuellement en assurant une perfusion du milieu afin d'avoir un apport suffisant à la croissance et à la différenciation même lorsque la biomasse est importante.
25. Procédé de traitement cosmétique pour restaurer, préserver et/ou renforcer la fonction protectrice de la peau, notamment la fonction de barrière hydrique, ainsi que pour renforcer la cohésion des cellules de l'épiderme ou encore améliorer la qualité des cheveux ou des ongles, caractérisé en ce qu'on applique de manière topique sur les zones de l'épiderme, du cuir chevelu ou des ongles, concernées une quantité cosmétiquement efficace d'un diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I suivante ou d'un extrait de plante en contenant:
formule I dans laquelle
R1 représente -OH ou -OR'1, R'1 étant un radical alkyle en C1-C4, en particulier
CH3, ou bien, lorsque R2 représente un atome d'oxygène, R1 peut former avec R8 une liaison simple
R2 représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène;
R3 représente méthyle ou -CH2R'3, R'3 représentant un groupe hydroxy éventuellement acylé, en particulier acétylé, ou un atome d'halogène, tel que chlore ou iode;
R4 et R7 représentent indépendamment deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un atome hydroxy ou un atome d'oxygène; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou bien R5 et R6 participent à une double liaison entre les atomes de carbone en position 8 et 9;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C6, en particulier acétyle, ou R8 peut former avec R1 une liaison simple lorsque R2 représente un atome d'oxygène de sorte à participer à une fonction gamma-lactone; Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle, ou bien Rg représente encore l'un des groupements suivants: - 2-butyle substitué en position 1 ou 4 par un groupe hydroxy, - 2-méthyl-3-[(3-méthyl-5-oxo-2-furanylidène)méthyl]-oxyranyle, - 2-(5-hydroxy-3-méthyl-2-oxo-3-cyclopenten-1 -yl)- 1 -éthylényle, - 3-(2,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-2-furanyl)-2-hydroperoxy-1-méthylène- propyle; éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable pour une application topique.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que Rg représente un radical 3-furanyle éventuellement dihydrogéné ou tétrahydrogéné, et/ou porteur d'une fonction hydroxy et/ou une fonction oxo en position 2 ou 5 du cycle furanyle, ou une fonction hydroxy en position 3 de ce cycle.
27. Procédé selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce que le radical 3-furanyle est choisi parmi le groupe consistant de - 3-furanyle, - 2,3-dihydro-3-hydroxy-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-3-furanyle, - 2,5-dihydro-2-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-furanyle, - tétrahydro-5-oxo-3-furanyle, - tétrahydro-3-hydroxy-5-oxo-3-furanyle.
28. Procédé selon l'une des revendications 25 à 27, caractérisé en ce qu'on applique une composition ayant une concentration comprise entre 0,0001 et 5 %, de préférence entre 0,001 et 1 cru et encore de préférence de 0,01 et 0,5 % en poids de diterpénoïde furanoïde de labdane de formule I précitée ou d'un extrait de plante en contenant, dans un excipient cosmétiquement acceptable.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20140131 |