WO2002022163A1 - Remedes contre des maladies ischemiques - Google Patents

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Tatsuya Miyai
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for ischemic disease comprising human granulocyte colony stimulating factor (hereinafter abbreviated as human G-CSF) as an active ingredient.
  • human G-CSF granulocyte colony stimulating factor
  • the present invention relates to a therapeutic agent for ischemic disease.
  • obstructive atherosclerosis which is one of the representative diseases of ischemic disease, will be described.
  • Arteriosclerosis obliterans is a disease in which atherosclerotic lesions cause occlusion or stenosis in the extremities, especially in the main arteries of the lower limbs, causing ischemic injury in the periphery.Clinical symptoms include cold sensation and numbness. Intermittent claudication, resting pain, ulcers and necrosis. It is estimated that there are about 100,000 patients with arteriosclerosis obliterans in Japan (Tada Yusuke: Therapeutics, Vol. 31, pp. 289-292; 1997). Are also expected to increase. Exercise therapy, pharmacotherapy, and revascularization are being performed depending on the condition and condition of the patient, as well as gene therapy and intramuscular transplantation of bone marrow cells. Attempted.
  • each therapy has the following problems.
  • exercise therapy may have an effect of extending the walking distance in mild cases
  • the effect of this therapy is difficult to predict, and even if there is an effect of extending the walking distance, the patient is not satisfied with the effect and revascularization
  • 30% of patients wished for surgery (Takashi Ota: Nippon Medical Shimbun, 3935, pp. 25-29; 1999), and it is not a very effective treatment at present. .
  • prescription antiplatelet drugs are mainly used to prevent exacerbation of medical conditions, and even mildly improved drugs for improving blood flow and oxygen transport ability in microcirculation, which have recently been developed. Only indications are expected in cases, and in any case there is no fundamental treatment for atherosclerosis. In contrast, revascularization is currently the most effective treatment, with percutaneous angioplasty or bypass surgery depending on the patient's condition and the location and extent of the lesion. There are problems such as complications and deaths associated with surgery, and long-term survival may not be expected in some cases.
  • Intramuscular transplantation of bone marrow cells which has recently been reported to have therapeutic effects, is said to be performed by transplanting bone marrow cells into muscle near the affected area, which differentiates into vascular endothelial cells to form blood vessels.
  • it is necessary to evaluate the effect by increasing the number of cases in the future it is expected to be a future treatment because it can treat severe cases.
  • one of the problems with this therapy is that the burden on patients and medical staff involved in bone marrow sampling is large.
  • hematopoietic stem cells that differentiate into vascular endothelial cells not only in the bone marrow but also in peripheral blood (called “endothelial cell precursor cells” from the perspective of their ability to differentiate into endothelial cells).
  • endothelial cell precursor cells from the perspective of their ability to differentiate into endothelial cells.
  • arteriosclerosis obliterans can be treated by collecting hematopoietic stem cells from peripheral blood and transplanting them into muscle near the affected part.
  • the burden on the patient and medical staff involved in the collection of peripheral blood stem cells is lighter than when transplanting stem cells in bone marrow.
  • the extremely low frequency of cells makes it very questionable whether a sufficient quantity of hematopoietic stem cells will be available for the treatment of atherosclerosis.
  • Human G-CSF is a hematopoietic factor that was discovered as a differentiation and growth factor for granulocyte hematopoietic progenitor cells, and promotes neutrophil hematopoiesis in vivo. Clinically applied as an agent.
  • human G-CSF acts on hematopoietic stem cells to stimulate their proliferation and differentiation, and has the effect of mobilizing hematopoietic stem cells in the bone marrow to peripheral blood.
  • peripheral blood stem cell transplantation transplants peripheral blood hematopoietic stem cells mobilized by human G-CSF for the purpose of promoting hematopoietic recovery in cancer patients after intense chemotherapy. Has been done.
  • G-CSF This hematopoietic stem cell mobilization effect of G-CSF is much stronger than GM-CSF, the same granulopoietic hematopoietic factor. G-CSF also has an advantage over GM-CSF in that it has few side effects.
  • administering human G-CSF prior to the treatment of patients with arteriosclerosis obliterans by intramuscular transplantation of bone marrow cells, administration of human G-CSF can be expected to increase the frequency of hematopoietic stem cells in the bone marrow. Can reduce the number of times of bone marrow puncture, thereby reducing the burden on the patient. At this time, the burden on patients and medical staff can be further reduced by obtaining hematopoietic stem cells to be transplanted from peripheral blood. Furthermore, since hematopoietic stem cells in peripheral blood have been shown to contribute to angiogenesis, administration of human G-CSF may be promoted by increasing hematopoietic stem cells in peripheral blood.
  • FIG. 1 is a graph showing the effects of administration of peripheral blood mononuclear cells derived from a mouse administered with G-CSF (B) and administration of G-CSF (C) on rat ischemic limb capillary density. The capillary density of each individual was plotted for group B, group C, and control group (A).
  • VEGF vascular endothelial cell growth factor
  • EGF vascular endothelial cell growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • the G—CSF of the present invention can also be applied as a therapeutic agent for the following ischemic diseases. That is, the present invention relates to trauma containing G-CSF as an active ingredient, rejection at the time of transplantation, ischemic cerebrovascular disease (stroke, cerebral infarction, etc.), ischemic renal disease, ischemic lung disease, and infectious disease It is intended to provide a therapeutic agent for ischemic disease, limb ischemic disease, ischemic heart disease (such as ischemic cardiomyopathy, myocardial infarction, and ischemic heart failure). As a result of the above ideas, we have reached the present invention. That is, the present invention provides a therapeutic agent for ischemic disease containing human G-CSF as an active ingredient.
  • ischemic cerebrovascular disease stroke, cerebral infarction, etc.
  • ischemic renal disease ischemic renal disease
  • ischemic lung disease ischemic lung disease
  • infectious disease It is intended to provide a therapeutic agent for ischemic disease, limb ischemic disease, ische
  • Human G-CSF is a protein having an amino acid sequence represented by the following formula 1, but human G-CSF used in the present invention additionally has one or more amino acid substitutions / additions to a protein having this sequence. Even if the variant has been subjected to a deletion operation, or even if the protein shown in Formula 1 and this variant have been subjected to various modifications, those having G-CSF activity can be applied.
  • variant modifications refers to the conversion of sugar chains into structures, additions and deletions, and the binding of inorganic or organic compounds such as polyethylene glycol and vitamin B12.
  • a human G-CSF-producing tumor is produced using a human G-CSF-producing hybridoma, or a transformed host that has been given a G-CSF-producing ability by genetic recombination.
  • modification operations and various modification operations are applied at appropriate stages of the manufacturing process.
  • a commonly used host such as Escherichia coli or animal cells is used.
  • the therapeutic agent for ischemic disease of the present invention can contain a preparation carrier and an excipient necessary for taking a form as a pharmaceutical preparation, and further can include a stabilizer and an anti-adsorption agent.
  • Depot preparations, nasal preparations, oral preparations, pulmonary preparations, transdermal preparations, transmucosal preparations, etc. can be selected as appropriate, and an appropriate device can be used if necessary.
  • the dose and frequency of human G-CSF contained in the therapeutic agent for ischemic disease of the present invention can be determined in consideration of the condition of the target patient, but the dose is usually 0.1 l per adult. ⁇ 500 ig / kg / day, preferably :! The dose is 5050 g / kg / day, and can be administered 1 to 7 days a week.
  • the administration method is preferably intravenous, subcutaneous, intramuscular, or the like.
  • the present invention is not limited by the dose of human G-CSF, and has been used in anti-platelet agents, vasodilators, microcirculation improving agents, anticoagulants, hyperlipidemia therapeutic agents, etc. It can also be used in combination with drugs that are expected to be effective against ischemic diseases and gene therapy.
  • the left femoral artery and vein of a nude rat (F344 / N Jcl-rnu) was extracted, and a lower limb ischemia model was created. After 1 day ischemia was the G-CSF treated mice derived from peripheral blood mononuclear cells (corresponding to the peripheral Chiyaku 5mL) ischemic limb approximately 2xl0 7 cell / head of the lower limb ischemia nude rats intramuscularly implantation.
  • phosphate buffer was administered intramuscularly.
  • a tissue specimen of the lower limb was prepared, and the capillary density was measured by alkaline phosphatase staining.
  • the density of capillary blood vessels tended to be higher in the peripheral blood mononuclear cell administration group than in the control group.
  • Control group 38.3 ⁇ 1.7, peripheral blood mononuclear cell administration group; 42.3 ⁇ 2.1 Number of capillaries / field of view, 5 animals per group, mean soil standard error). The results are shown in FIGS.
  • G-CSF promoted the recruitment of endothelial progenitor cells to the peripheral blood of mice, which may have promoted angiogenesis in rats transplanted with G-CSF. It suggests potential therapeutic applications.
  • the left femoral artery and vein of a nude rat (F344 / N Jcl-rnu) was excised, a lower limb ischemia model was prepared, and the capillary density was measured from alkaline phosphatase staining of a lower limb tissue specimen one week after ischemia. From the day before ischemia to one week after the ischemia, a group in which G-CSF was subcutaneously administered at 100 g / kg / day (G-CSF-administered group) was compared with a control group.
  • the control group contains phosphate buffer Was administered intramuscularly.
  • Non-ionic surfactant polysorbate 20 (Tween20: polyoxyethylene sorbin monolaurate) was added to 50 g / mL of human G-CSF (10 mM phosphate buffer, pH 7.0) to a concentration of 0.1 mg / mL. After adjusting the osmotic pressure to 1 with NaCl, the solution is sterilized by filtration through a membrane filter having a pore size of 0.22. The obtained solution was filled into a sterilized vial bottle, stoppered with a similarly sterilized rubber stopper, and then wrapped with an aluminum cap to obtain a solution preparation for injection. Store this preparation for injection in a cool, dark place at 10 ° C or less.
  • Non-ionic surfactant polysorbate 80 (Tween80: polyoxyethylene sorbin monooleate) becomes 0.1 mg / mL in human G-CSF (10 mM phosphate buffer pH 7.0) lOO ⁇ g / ml After adjusting the osmotic pressure to 1 with NaCl, sterilize by filtration through a membrane filter with a pore size of 0.22. The obtained solution was filled in a sterile-treated vial bottle, stoppered with a rubber stopper similarly sterilized, and then wrapped with an aluminum cap to obtain a solution preparation for injection. Store this preparation for injection in a cool, dark place at 10 ° C or less.
  • Human G-CSF (lOmM phosphate buffer pH 7.0) 50 g / ml and non-ionic surfactant polysorbate 20 (Tween 20: polyoxyethylene sorbin monolaurate) 0. lmg / mL, HAS lOmg / mL and After adding and dissolving mannitol to a concentration of 50 mg / ml, filter and sterilize with a membrane filter having a pore size of 0.22. The obtained solution is filled into a sterilized vial, and a rubber stopper similarly sterilized is half-sealed. It was stoppered and freeze-dried to obtain a freeze-dried agent for injection. This lyophilized preparation for injection should be stored at room temperature or lower and dissolved in distilled water for injection before use.
  • the therapeutic agent for ischemic disease containing human G-CSF of the present invention as an active ingredient can be expected to have a therapeutic effect on relatively severe cases of arteriosclerosis obliterans as shown in Experimental Examples 1-3. Since the effect of G-CSF is presumed to be based on the promotion of angiogenesis, other ischemic diseases such as trauma, transplant rejection, ischemic cerebrovascular disease (stroke, cerebral infarction, etc.), Therapeutic effects for ischemic renal disease, ischemic lung disease, ischemic disease related to infectious disease, ischemic disease of limbs, ischemic heart disease (ischemic cardiomyopathy, myocardial infarction, ischemic heart failure, etc.) are also expected. .
  • the treatment according to the present invention is simpler, safer and more effective than conventional treatments.

Description

明細書
虚血性疾患治療剤
[技術分野]
本発明は、 ヒト顆粒球コロニー刺激因子 （以下ヒ卜 G-CSFと略記する） を有効 成分とする虚血性疾患治療剤に関する。
[背景技術] '
本発明は虚血性疾患治療剤に関する発明であるが、 まず、 虚血性疾患の代表的 疾患の一つである閉塞性動脈硬化症について説明する。
閉塞性動脈硬化症は、 動脈硬化性病変によつて四肢、 特に下肢の主幹動脈に閉 塞あるいは狭窄が生じ、 その末梢に虚血性障害が生じる疾患で、 臨床症状として は冷感ゃ痺れ感、 間欠性跛行、 安静時疼痛、 潰瘍 ·壊死に分類される。 本邦にお ける閉塞性動脈硬化症患者は約 10 万人はいると見られ （多田裕輔：治療学、 31 巻 289-292頁； 1997年）、 高齢者人口の増加や食事の欧米化により今後も増加す るものと考えられている。 閉塞性動脈硬化症に対する治療法としては、 症状や患 者の状態などにより、 運動療法、 薬物療法、 血行再建術が行われているほか、 最 近では遺伝子治療や骨髄細胞の筋肉内移植なども試みられている。
上述の療法により、 現在では閉塞性動脈硬化症の治療に一定の成果があがって いるものの、 それぞれの療法には以下に示す問題点が存在している。 すなわち、 運動療法は軽度の症例で歩行距離の延長効果を認める例があるものの、 本療法の 効果は予想が難しく、 また、 歩行距離の延長効果があっても患者がこれに満足し なく血行再建術を希望する場合が 30%あつたという報告もあり （太田敬：日本医 事新報、 3935号 25-29頁； 1999年）、 あまり効果的な治療法とはいえないのが現 状である。
薬物療法については、 主として処方されている抗血小板剤は病状の悪化を防ぐ 程度のものであり、 最近開発が進んでいる微小循環の血流改善剤や酸素運搬能改 善剤にしても軽度な症例に適応が期待されているのみであり、 いずれにしても閉 塞性動脈硬化症に対する根本的な治療薬はないのが現状である。 これに対し、 血行再建術は現在のところ最も効果的な治療法であり患者の状態 や病変の部位や範囲に応じて経皮的血管形成術やバイパス手術が行われるが、 こ れらは手術を伴う大掛かりなもので手術に伴う合併症や死亡例があるほか長期生 存が期待できない場合もある等の問題がある。
また、 遺伝子治療では血管内皮細胞増殖因子や上皮細胞増殖因子等の血管新生 作用を有する因子の遺伝子を用いた治療が行われているものの、 いまだ実験治療 の域を出ておらず安全性や効果に関しての評価が固まっていないため一般には普 及していない。
最近になって治療効果が報告された骨髄細胞の筋肉内移植は、 骨髄細胞を患部 近傍の筋肉中に移植することにより、 これが血管内皮細胞に分化して血管形成す ることで治療を行うという療法であり、 今後、 症例数を増やしてその効果に関す る評価をする必要があるものの、 重症例でも治療できることから、 将来的な治療 法として期待されている。 しかしながら、 この療法も骨髄採取に伴う患者および 医療スタッフの負担が大きいことが一つの問題点であると考えられる。
最近の研究により、 骨髄中ばかりでなく末梢血中にも血管内皮細胞に分化しう る造血幹細胞（内皮細胞に分化するという機能の観点から「内皮細胞の前駆細胞」 と呼ばれるが、 この細胞ももともと造血幹細胞から派生してきているため、 本明 細書では内皮細胞にもなりうる細胞集団という概念で 「造血幹細胞」 という語句 を使用する）が存在し、これが血管新生に関与するということがわかってきた（Qun Shi e t al. Blood vol92, 362-36.7 : 1998, Takayuki Asahara et al. C i rcul at ion Research vol85, 221-228 ; 1999, Mario Pe ichev et al. Blood vol95, 952- 958 : 2000)。従って、末梢血中の造血幹細胞を採取してこれを患部近傍の筋肉中に 移植することにより、 閉塞性動脈硬化症を治療できることが期待される。 この場 合、 末梢血幹細胞の採取に関わる患者および医療ス夕ッフの負担が骨髄中の幹細 胞を移植する場合よりも軽くなる事が利点であるが、 通常、 末梢血中の造血幹細 胞の存在頻度はきわめて低いため、 閉塞性動脈硬化症の治療に必要かつ充分量の 造血幹細胞が得られるかどうかははなはだ疑問である。
[発明の開示] ヒト G-CSFは顆粒球系造血前駆細胞の分化増殖因子として発見された造血因子 であり、 生体内では好中球造血を促進することから骨髄移植や癌化学療法後の好 中球減少症治療剤として臨床応用されている。 また、 上記作用のほかにもヒト G-CSF は造血幹細胞に作用してその増殖分化を刺激する作用や骨髄中の造血幹細 胞を末梢血中に動員する作用があり、 実際に、 後者の作用に基づいて、 臨床の現 場では強力な化学療法を施行した後の癌患者の造血回復促進を目的として、 ヒ卜 G-CSF により動員された末梢血造血幹細胞を移植する末梢血幹細胞移植術が行わ れている。 G-CSF のこの造血幹細胞動員作用は同じ顆粒球系の造血因子である GM-CSF に比べるとはるかに強力である。 また、 副作用が少ないという点からも G-CSFは GM-CSFに対する優位性を有している。
従って、 閉塞性動脈硬化症患者に対する骨髄細胞の筋肉内移植による治療に先 立って、 ヒト G- CSFを投与することにより骨髄中の造血幹細胞の頻度が高くなる 事が期待できることから骨髄細胞採取時の骨髄穿刺回数を少なくすることができ、 患者の負担を軽減できる。 この際、 移植する造血幹細胞を末梢血から得ることに より、 更に患者および医療スタッフの負担を軽減することができる。 更には、 末 梢血中の造血幹細胞は血管形成に寄与することが示されているため、 ヒト G- CSF の投与により末梢血中の造血幹細胞を増加させることでこれを促進することが考 えられる。 従って、 患者にヒト G- CSFを投与しただけで、 閉塞性動脈硬化症を治 療できることが期待される。 このヒト G-CSF投与による閉塞性動脈硬化症の治療 は、 造血幹細胞の採取や移植をしなくてすむという点で、 患者や医療スタッフに 対する負担がはるかに軽くなる事は明らかである。
[図面の簡単な説明]
図 1は、 G-CSF投与マウス由来末梢血単核球の投与 （B) および G-CSF投与 (C) が、 ラット虚血肢毛細血管密度に及ぼす影響を示す図である。 各個体の毛 細血管密度を B群、 C群、 対象群 （A) についてプロットした。
上述した 3つの様態のヒト G-CSFを用いた閉塞性動脈硬化症の治療は、 重症な 患者にも効果が期待できることから患者にとっては大きな福音となるが、 血管内 皮前駆細胞の分化増殖を促進する血管内皮細胞増殖因子（VEGF)、上皮細胞増殖 因子 （EGF)、 肝細胞増殖因子 （HGF)、 繊維芽細胞増殖因子 （FGF) 等の血管新 生作用を有する因子あるいはその遺伝子治療と併用すれば更にその治療効果が増 大することが期待される。 この場合、 これらの因子あるいはその遺伝子を患者に、 たとえば患部 傍に投与することができる。 同様に、 臨床的に閉塞性動脈硬化症 の薬物療法として使用されている抗血小板剤、 血管拡張剤、 微小循環改善剤、 抗 凝固剤、 高脂血症治療剤等と併用してもその治療効果が増大することが期待され る。
さらに、 本発明の G— C S Fは、 同じ虚血性疾患である下記の疾患の治療剤と しても応用可能である。すなわち、 本発明は、 G— C S Fを有効成分とする外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害 （脳卒中、 脳梗塞など）、 虚血性腎疾患、 虚 血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、虚血性心疾患（虚 血性心筋症、 心筋梗塞症、虚血性心不全など）等の治療剤を提供するものである。 以上の考案の結果、 我々は本発明に到達した。 すなわち、 本発明は、 ヒト G- CSFを有効成分とする虚血性疾患治療剤を提供するものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
[発明の実施の形態]
.ヒト G-CSFは下記の式 1に示すアミノ酸配列を有する蛋白であるが、 本発明で 用いるヒト G-CSFはこれに加えてこの配列を有する蛋白に 1個以上のアミノ酸の 置換 ·付加 ·欠失操作を行った改変体であっても、 さらには式 1に示す蛋白およ びこの改変体にさまざまな修飾を施したものであっても G-CSF活性を有するもの ならば適用できる。 ここでいう 「さまざまな修飾」 とは、糖鎖の構造変換 ·付加 · 欠失操作やポリエチレングリコール ·ビタミン B12等、 無機あるいは有機化合物 を結合させることを言う。
式 1 ： ヒト G - CSFのアミノ酸配列
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys 16 Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys l ie Gin Gly Asp Gly Al a Ala Leu Gin 32 Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val 48 Leu Leu Gly Hi s Ser Leu Gly l ie Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys 64 Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly l ie Ser 96 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala As 112 P e Ala Thr Thr l ie Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 128 Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 144 Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro 174 このようなヒト G- CSFの製造方法は、 上項で規定したものが製造される限りは その方法は問わず、 具体的にはヒト G- CSF産生腫瘍ゃヒト G-CSF産生ハイプリド 一マ、 さらには遺伝子組換えにより G-CSF産生能を賦与した形質転換宿主を用い て製造されるが、 製造するヒト G-CSFの構造により製造工程の適当な段階で改変 操作やさまざまな修飾操作が適宜適用される。 なお、 遺伝子組換えにより製造す る場合にはその宿主は問わず、大腸菌 ·動物細胞等、通常用いられる宿主が採用さ れる。
本発明の虚血性疾患治療剤は、 医薬製剤としての形態を取るために必要な製剤 担体や賦形剤を、 さらには安定化剤や吸着防止剤を含むことができ、 剤形も注射 剤 ·デポ製剤 ·経鼻剤 ·経口剤 ·経肺剤 ·経皮剤 ·経粘膜剤等、 適当なものを選 択することができ、 必要に応じて適当なデバイスを用いることができる。
本発明の虚血性疾患治療剤に含まれるヒト G- CSFの投与量および投与回数は対 象となる患者の病状を考慮して決めることができるが、 投与量は通常成人一人当 たり 0. l〜500 i g/kg/day、 好ましくは：！〜 50 g/kg/dayの用量であり、 また、 投 与回数は 1週間に 1〜7日間投与することができる。投与方法は、静脈内、 皮下、 筋肉内投与などが好ましい。 しかし、 本発明はヒト G-CSFの用量によって限定さ れるものではなく、 また、 抗血小板剤、 血管拡張剤、 微小循環改善剤、 抗凝固剤、 高脂血症治療剤等のこれまでに用いられている虚血性疾患に効果が期待できる薬 剤、 さらには遺伝子治療との併用も可能である。
以下、 本発明を実験例 （薬理効果）、 実施例 （製剤例） をあげて更に詳しく説明 するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 実験例 1 (薬理効果）
ヌードマウス （BALB/cA Jcl-nu) の左大腿動静脈を結紮後摘出し、 下肢虚血モ デルを作成した。 無処置群では、 虚血 2週間後において 5例中 3例 （60%) に下 肢の脱落、 2例 （40%) に下肢の壊死が認められた。 一方、 下肢虚血の 3 日前よ り、術後 1日まで計 5回に渡り G-CSFを 100 g/kg/day皮下投与した群では、 2週間後の下肢脱落は 5例中 1例 （20%)、 壊死 3例 （60%) であり、 1例 （20%) には損傷は認めらず、 無処置群よりも下肢損傷が軽減された。 このことから G- CSFは、おそらく血管新生促進を介して虚血後の下肢損傷を改善する作用を有す ることが示された。
実験例 2 (薬理効果）
マウス （BALB/cA) に G-CSF 100 x g/kg/day を 5日間皮下投与した後に採 血し、 密度勾配法 （d=1.077) を用い、 単核球画分を分取した。 また、 ヌードラ ット （F344/N Jcl-rnu) の左大腿動静脈を摘出し、 下肢虚血モデルを作成した。 虚血 1日後に、 G-CSF投与マウス由来末梢血単核球を下肢虚血ヌードラットの虚 血肢に約 2xl07 cell/head (末梢血約 5mLに相当） 筋肉内投与し移植した。 対照 群には、 リン酸バッファ一を筋肉内投与した。 移植 1週間後に下肢の組織標本を 作成し、 アルカリフォスファターゼ染色により毛細血管密度を測定した。 その結 果、 対照群に比べ、 末梢血単核球投与群において毛細血管密度が高い傾向にあつ た。 （対照群； 38.3± 1.7、 末梢血単核球投与群； 42.3±2.1毛細血管数/視野 各 群 5匹、 平均土標準誤差）。 結果を図 1の Aおよび Bに示した。
このことは、 G-CSFがマウス末梢血への内皮前駆細胞動員を促進した結果、 そ れを移植されたラットにおいて血管新生が促進された可能性を示しており、 G- CSFの末梢循環障害治療への応用の可能性を示唆している。
実験例 3 (薬理効果）
ヌ一ドラット （F344/N Jcl-rnu) の左大腿動静脈を摘出し、 下肢虚血モデルを 作成し、 虚血 1週間後の下肢組織標本のアルカリフォスファターゼ染色から毛細 血管密度を測定した。 虚血 4日前から 1週間後まで G-CSFを 100 g/kg/day皮 下投与した群 （G-CSF投与群） と対照群で比較した。 対照群には、 リン酸バッフ ァーを筋肉内投与した。その結果、 G-CSF投与群で対照群よりも毛細血管密度が 高いことが示された （対照群； 38.3± 1.7、 G-CSF投与群； 44.7±2.4 毛細血管 数 Z視野 各群 5匹、 平均士標準誤差）。 結果を図 1の Aおよび Cに示した。 この結果は、 G-CSFの虚血部位での血管新生促進効果を示唆しており、 末梢循 環障害治療への応用の可能性を示唆するものである。 実施例 1 (製剤例）
ヒト G-CSF ( 10mMリン酸緩衝液 pH7. 0) 50 g/mLに非イオン界面活性剤である ポリソルベート 20 (Tween20：ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート） を 0. Img/mLとなるように加え、 NaCl にて浸透圧を 1にあわせた後、 0. 22匪のポア サイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。 得られた溶液を滅菌処理 を施したバイアル瓶中に充填し、 同様に滅菌処理したゴム栓で打栓し、 続いてァ ルミニゥムキャップにて巻き締めて注射用溶液製剤を得た。 この注射用製剤は 10°C以下の冷暗所に保存する。
実施例 2 (製剤例）
ヒト G- CSF ( 10mMリン酸緩衝液 pH7. 0) lOO ^ g/mlに非イオン界面活性剤である ポリソルベート 80 (Tween80：ポリオキシエチレンソルビンモノォレエー卜) を 0. Img/mLとなるように加え、 NaCl にて浸透圧を 1にあわせた後、 0. 22廳のポア サイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。 得られた溶液を滅菌処理 を施したパイアル瓶中に充填し、 同様に滅菌処理したゴム栓で打栓し、 続いてァ ルミニゥムキャップにて巻き締めて注射用溶液製剤を得た。 この注射用製剤は 10°C以下の冷暗所に保存する。
実施例 3 (製剤例）
ヒト G- CSF ( lOmMリン酸緩衝液 pH7. 0) 50 g/mlに非イオン界面活性剤である ポリソルベート 20 (Tween20：ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート） 0. lmg/mL、 HAS lOmg/mL及びマンニトール 50mg/ml となるように加えて溶解した 後、 0. 22顧のポアサイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。 得られ た溶液を滅菌処理を施したバイアル瓶に充填し、 同様に滅菌処理したゴム栓を半 打栓し、 凍結乾燥を行い注射用凍結乾燥剤を得た。 この注射用凍結乾燥剤は室温 以下の温度条件に保存し、 注射用蒸留水にて用時溶解して使用する。
[産業上の利用可能性]
本発明のヒト G-CSFを有効成分とする虚血性疾患治療剤は、実験例 1〜 3で示 したように閉塞性動脈硬化症の比較的重症の症例に対する治療効果が期待できる。 この G-CSFの効果は、 血管新生の促進に基づくものと推測されることから、 他 の虚血性疾患すなわち、 外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害 （脳卒中、 脳梗塞など）、 虚血性腎疾患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢 の虚血性疾患、 虚血性心疾患 （虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不全など） に対する治療効果も期待できる。 本発明による治療は、 従来の治療法と比較して 簡便、 安全かつ効果的である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ヒト顆粒球コロニー刺激因子を有効成分とする虚血性疾患治療剤。
2 . 虚血性疾患が、 外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害、 虚血性腎疾 患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血性疾患、 虚血性心 疾患である特許請求の範囲第 1項記載の虚血性疾患治療剤。
3 . 虚血性疾患が、 脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不 全、 閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 1項記載の虚血性疾患治療剤。
4 . 虚血性疾患が、 閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 1項記載の虚血 性疾患治療剤。
5 . 患者自身の造血幹細胞を投与する虚血性疾患の治療において、 必要かつ十 分な量の造血幹細胞を骨髄から得るために使用される特許請求の範囲第 1項記載 の虚血性疾患治療剤。
6 . 患者自身の造血幹細胞を投与する外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管 障害、 虚血性腎疾患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血 性疾患または虚血性心疾患の治療において、 必要かつ十分な量の造血幹細胞を骨 髄から得るために使用される特許請求の範囲第 2項記載の虚血性疾患治療剤。
7 . 患者自身の造血幹細胞を投与する脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗 塞症、 虚血性心不全または閉塞性動脈硬化症の治療において、 必要かつ十分な量 の造血幹細胞を骨髄から得るために使用される特許請求の範囲第 3項記載の虚血 性疾患治療剤。
8 . 患者自身の造血幹細胞を投与する閉塞性動脈硬化症の治療において、 必要 かつ十分な量の造血幹細胞を骨髄から得るために使用される特許請求の範囲第 4 項記載の虚血性疾患治療剤。
9 . 患者自身の造血幹細胞を投与する虚血性疾患の治療において、 必要かつ十 分な量の造血幹細胞を末梢血から得るために使用される特許請求の範囲第 1項記 載の虚血性疾患治療剤。
1 0 . 患者自身の造血幹細胞を投与する外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血 管障害、 虚血性腎疾患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚 血性疾患または虚血性心疾患の治療において、 必要かつ十分な量の造血幹細胞を 末梢血から得るために使用される特許請求の範囲第 2項記載の虚血性疾患治療剤。
1 1 . 患者自身の造血幹細胞を投与する脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋 梗塞症、 虚血性心不全または閉塞性動脈硬化症の治療において、 必要かつ十分な 量の造血幹細胞を末梢血から得るために使用される特許請求の範囲第 3項記載の 虚血性疾患治療剤。
1 2 . 患者自身の造血幹細胞を投与する閉塞性動脈硬化症の治療において、 必 要かつ十分な量の造血幹細胞を末梢血から得るために使用される特許請求の範囲 第 4項記載の虚血性疾患治療剤。
1 3 . 投与することにより末梢血中で増加した造血幹細胞が患部の血管形成に 寄与することを特徴とする特許請求の範囲第 1ないし 4項記載の虚血性疾患治療 剤。
1 . 血管新生作用を有する因子あるいはその遺伝子を患者に投与することを 特徴とする虚血性疾患治療と特許請求の範囲第 1ないし 3項記載の虚血性疾患治 療剤とを併用することを特徴とする虚血性疾患治療法。
1 5 . 血管新生作用を有する因子あるいはその遺伝子を患部近傍に投与するこ とを特徴とする閉塞性動脈硬化症治療と特許請求の範囲第 4項記載の虚血性疾患 治療剤とを併用することを特徴とする閉塞性動脈硬化症治療法。
1 6 . 抗血小板剤、 血管拡張剤、 微小循環改善剤、 抗凝固剤または高脂血症治 療剤等、 臨床的に虚血性疾患の薬物療法として使用される薬剤と特許請求の範囲 第 1ないし 3項記載の虚血性疾患治療剤とを併用することを特徴とする虚血性疾 患治療法。
1 7 . 抗血小板剤、 血管拡張剤、 微小循環改善剤、 抗凝固剤または高脂血症治 療剤等、 臨床的に閉塞性動脈硬化症の薬物療法として使用される薬剤と特許請求 の範囲第 4項記載の虚血性疾患治療剤とを併用することを特徴とする閉塞性動脈 硬化症治療法。
1 8 . 虚血性疾患治療のための、 ヒト顆粒球コロニー刺激因子の使用。
1 9 . 虚血性疾患が外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害、 虚血性腎疾 患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血性疾患または虚血 性心疾患である特許請求の範囲第 1 8項記載のヒト顆粒球コロニー刺激因子の使 用。
2 0 . 虚血性疾患が脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不 全または閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 1 8項記載のヒト顆粒球コロ ニー刺激因子の使用。
2 1 . 虚血性疾患が閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 1 8項記載のヒ ト顆粒球コロニー刺激因子の使用。
2 2 . 患者自身の造血幹細胞を投与する虚血性疾患の治療において、 必要かつ 十分な量の造血幹細胞を骨髄から得るための、 ヒト顆粒球コロニー刺激因子の使 用。
2 3 . 虚血性疾患が外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害、 虚血性腎疾 患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血性疾患または虚血 性心疾患である特許請求の範囲第 2 2項記載のヒト顆粒球コロニー刺激因子の使 用。
2 4 . 虚血性疾患が脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不 全または閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 2 2項記載のヒト顆粒球コロ ニー刺激因子の使用。
2 5 . 虚血性疾患が閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 2 2項記載のヒ ト顆粒球コロニー刺激因子の使用。
2 6 . 患者自身の造血幹細胞を投与する虚血性疾患の治療において、 必要かつ 十分な量の造血幹細胞を末梢血から得るための、 ヒト顆粒球コロニー刺激因子の 使用。
2 7 . 虚血性疾患が外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害、 虚血性腎疾 患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血性疾患または虚血 性心疾患である特許請求の範囲第 2 6項記載のヒ卜顆粒球コロニー刺激因子の使 用。
2 8 . 虚血性疾患が脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不 全または閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 2 6項記載のヒト顆粒球コロ ニー刺激因子の使用。
2 9 . 虚血性疾患が閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 2 6項記載のヒ ト顆粒球コロニー刺激因子の使用。
3 0 . . 血管新生作用を有する因子あるいはその遺伝子を患者に投与することを 特徴とする虚血性疾患治療における、 ヒト顆粒球コロニー刺激因子の使用。
3 1 . 虚血性疾患が外傷、 移植時の拒絶反応、 虚血性脳血管障害、 虚血性腎疾 患、 虚血性肺疾患、 感染症に関連する虚血性疾患、 四肢の虚血性疾患または虚血 性心疾患である特許請求の範囲第 3 0項記載のヒト顆粒球コロニー刺激因子の使 用。
3 2 . 虚血性疾患が脳卒中、 脳梗塞、 虚血性心筋症、 心筋梗塞症、 虚血性心不 全または閉塞性動脈硬化症である特許請求の範囲第 3 0項記載のヒ卜顆粒球コロ ニー刺激因子の使用。
3 3 . 血管新生作用を有する因子あるいはその遺伝子を患部近傍に投与するこ とを特徴とする閉塞性動脈硬化症治療における、 ヒ卜顆粒球コロニー刺激因子の 使用。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004054604A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Hisayoshi Fujiwara 非虚血性心不全治療用医薬組成物
WO2004082703A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Keiichi Fukuda Ｇ－ｃｓｆと血管新生作用を有する因子の併用
WO2004100972A1 (ja) * 2003-05-16 2004-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 組織破壊を伴う疾患の予防及び／または治療剤
WO2005039621A1 (ja) * 2003-10-27 2005-05-06 Keio University Ｇ－ｃｓｆを含む線維芽細胞動員剤及び創傷治療剤
WO2005039595A1 (ja) * 2003-10-23 2005-05-06 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. シクロホスファミドを有効成分とする末梢循環障害改善又は治療剤
WO2005082402A1 (ja) * 2004-03-02 2005-09-09 Hokkaido Technology Licensing Office Co., Ltd. 臓器線維症予防・治療剤
WO2006019187A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 The University Of Tokyo 腎障害治療剤
JP2006321740A (ja) * 2005-05-18 2006-11-30 Kanazawa Univ 虚血後血管新生促進剤
WO2008020638A1 (fr) * 2006-08-15 2008-02-21 National University Corporation Kobe University Agent thérapeutique pour une blessure à un ligament
US7695723B2 (en) 2002-12-31 2010-04-13 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors
US7785601B2 (en) 2002-12-31 2010-08-31 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors
US8101188B2 (en) 1997-10-02 2012-01-24 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Methods for the modulation of neovascularization and/or the growth of collateral arteries and/or other arteries from preexisting arteriolar connections

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7368425B2 (en) * 2006-03-24 2008-05-06 Chemokine Therapeutics Corp. Cyclic peptides for modulating growth of neo-vessels and their use in therapeutic angiogenesis
WO2001094420A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification and use of human bone marrow-derived endothelial progenitor cells to improve myocardial function after ischemic injury
AU2001286221B2 (en) 2000-09-13 2006-09-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for ischemic diseases
US20030199464A1 (en) * 2002-04-23 2003-10-23 Silviu Itescu Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization
KR20070006668A (ko) * 2003-10-14 2007-01-11 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신장 질환 치료제
US7220407B2 (en) * 2003-10-27 2007-05-22 Amgen Inc. G-CSF therapy as an adjunct to reperfusion therapy in the treatment of acute myocardial infarction
EP1527785A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-04 Ludwig-Maximilians-Universität München Use of G-CSF for treating ischemia
US7569545B2 (en) * 2005-05-20 2009-08-04 Academia Sinica Methods of increasing neurotrophic factor expression
EP1993452B1 (en) * 2006-03-10 2017-07-12 Cook Medical Technologies LLC A clip device and a protective cap for drawing the target tissue into it before the clip is deployed
KR20080103637A (ko) 2007-05-25 2008-11-28 주식회사 알앤엘바이오 지방유래 줄기세포를 함유하는 사지말단부 허혈성 질환의세포치료용 조성물
JP5725489B2 (ja) * 2008-06-27 2015-05-27 公立大学法人大阪市立大学 医療用組成物および医療用キット
KR20110128838A (ko) * 2009-02-04 2011-11-30 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 심장 질환 치료에서 ｍｉｒ－208 및 ｍｉｒ－499의 이중 표적화
RU2444378C1 (ru) * 2010-09-06 2012-03-10 Олег Германович Макеев Способ лечения коронарной недостаточности при моделируемой ишемии миокарда
KR101330033B1 (ko) * 2010-10-18 2013-11-22 대한민국 인간 과립구 콜로니 자극 인자(ｇ-ｃｓｆ)의 변이체를 포함하는 허혈성 질환 치료용 약학 조성물
SG11201602452SA (en) 2013-10-22 2016-05-30 Viromed Co Ltd Composition for preventing or treating amyotrophic lateral sclerosis using two or more isoforms of hepatocyte growth factor
US11219667B2 (en) 2014-09-26 2022-01-11 Helixmith Co., Ltd. Method for treating peripheral vascular disease using hepatocyte growth factor and stromal cell derived factor 1A
KR102508657B1 (ko) 2021-02-17 2023-03-10 성균관대학교산학협력단 금-구리 나노입자를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017798A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Methods for the modulation of neovascularization and/or the growth of collateral arteries and/or other arteries from preexisting arteriolar connections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057494A (en) 1988-08-03 1991-10-15 Ethicon, Inc. Method for preventing tissue damage after an ischemic episode
EP1061800A4 (en) * 1998-03-09 2004-10-06 Caritas St Elizabeths Boston COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE VASCULARIZATION
US6359158B1 (en) * 1998-05-15 2002-03-19 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and products related to 16-HETE analogs
CN1222310C (zh) * 1998-08-05 2005-10-12 住友制药株式会社 肝实质细胞增殖因子药用制剂
WO2001094420A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification and use of human bone marrow-derived endothelial progenitor cells to improve myocardial function after ischemic injury
DE10033219A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Univ Heidelberg Neuroprotektive Wirkung von Granulocyten-Colony Stimmulierendem Faktor (G-CSF)
AU2001286221B2 (en) 2000-09-13 2006-09-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for ischemic diseases
US20040009940A1 (en) * 2000-10-20 2004-01-15 Coleman Michael E. Gene delivery formulations and methods for treatment of ischemic conditions
US7407665B2 (en) * 2003-08-27 2008-08-05 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care cosmetic compositions and methods for microemulsification of sebum on contact

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999017798A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Methods for the modulation of neovascularization and/or the growth of collateral arteries and/or other arteries from preexisting arteriolar connections

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOBAYASHI MASANOBU ET AL.: "Mobilization mechanisms of hematopoietic stem cells into peripheral blood", IGAKU NO AYUMI, vol. 176, no. 9, 1996, pages 558 - 560, XP002907719 *
See also references of EP1327449A4 *
TOMITA S. ET AL.: "Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function", CIRCULATION, vol. 100, no. SUPPL. 19, 1999, pages 247 - 256, XP002060580 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101188B2 (en) 1997-10-02 2012-01-24 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Methods for the modulation of neovascularization and/or the growth of collateral arteries and/or other arteries from preexisting arteriolar connections
JPWO2004054604A1 (ja) * 2002-12-13 2006-04-20 久義 藤原 非虚血性心不全治療用医薬組成物
WO2004054604A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Hisayoshi Fujiwara 非虚血性心不全治療用医薬組成物
US8071543B2 (en) 2002-12-31 2011-12-06 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoeitic growth factors
US8053407B2 (en) 2002-12-31 2011-11-08 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoeitic growth factors
US7884069B2 (en) 2002-12-31 2011-02-08 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoeitic growth factors
US7785601B2 (en) 2002-12-31 2010-08-31 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors
US7695723B2 (en) 2002-12-31 2010-04-13 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors
EP1611899A1 (en) * 2003-03-20 2006-01-04 Keiichi Fukuda Combined use of g-csf with angiogenetic factor
WO2004082703A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Keiichi Fukuda Ｇ－ｃｓｆと血管新生作用を有する因子の併用
EP1611899A4 (en) * 2003-03-20 2009-07-01 Keiichi Fukuda COMBINED USE OF G-CSF AND ANGIOGENIC FACTOR
JPWO2004082703A1 (ja) * 2003-03-20 2006-06-22 恵一 福田 Ｇ−ｃｓｆと血管新生作用を有する因子の併用
JP4732896B2 (ja) * 2003-03-20 2011-07-27 恵一 福田 Ｇ−ｃｓｆと血管新生作用を有する因子の併用
WO2004100972A1 (ja) * 2003-05-16 2004-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 組織破壊を伴う疾患の予防及び／または治療剤
WO2005039595A1 (ja) * 2003-10-23 2005-05-06 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. シクロホスファミドを有効成分とする末梢循環障害改善又は治療剤
WO2005039621A1 (ja) * 2003-10-27 2005-05-06 Keio University Ｇ－ｃｓｆを含む線維芽細胞動員剤及び創傷治療剤
KR101144687B1 (ko) 2003-10-27 2012-05-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｇ－ｃｓｆ 를 함유하는 선유아세포 동원제 및 창상 치료제
JPWO2005039621A1 (ja) * 2003-10-27 2007-02-22 学校法人慶應義塾 Ｇ−ｃｓｆを含む線維芽細胞動員剤及び創傷治療剤
CN1886150B (zh) * 2003-10-27 2010-05-26 学校法人庆应义塾 含有g-csf的成纤维细胞动员剂及创伤治疗剂
WO2005082402A1 (ja) * 2004-03-02 2005-09-09 Hokkaido Technology Licensing Office Co., Ltd. 臓器線維症予防・治療剤
WO2006019187A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 The University Of Tokyo 腎障害治療剤
JP2006321740A (ja) * 2005-05-18 2006-11-30 Kanazawa Univ 虚血後血管新生促進剤
JPWO2008020638A1 (ja) * 2006-08-15 2010-01-07 国立大学法人神戸大学 靭帯損傷治療剤
WO2008020638A1 (fr) * 2006-08-15 2008-02-21 National University Corporation Kobe University Agent thérapeutique pour une blessure à un ligament

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