WO2002005753A1 - Hydrogel de polymere(s), resistant a la biodegradation, preparation et utilisation a titre de support de regeneration tissulaire - Google Patents

Hydrogel de polymere(s), resistant a la biodegradation, preparation et utilisation a titre de support de regeneration tissulaire Download PDF

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WO2002005753A1
WO2002005753A1 PCT/FR2001/002298 FR0102298W WO0205753A1 WO 2002005753 A1 WO2002005753 A1 WO 2002005753A1 FR 0102298 W FR0102298 W FR 0102298W WO 0205753 A1 WO0205753 A1 WO 0205753A1
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hydrogel
polymer
antiseptic
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tissue regeneration
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PCT/FR2001/002298
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Michèle Ranson
Estelle Piron
Raymonde Tholin
Martine Bonnaure-Mallet
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Corneal Industrie
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    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures

Definitions

  • Polymer hydrogel (s. Resistant to biodegradation, preparation and use as a tissue regeneration support.
  • the subject of the present invention is: - a hydrogel of at least one polymer chosen from proteins, polysaccharides and their derivatives, particularly resistant to biodegradation, once implanted in the human or animal body;
  • tissue regeneration support based on said hydrogel
  • a new product is proposed, which is particularly effective in its use as a tissue regeneration support, and more particularly as a gel for filling periodontal pockets.
  • Said hyaluronate occurs, uncrosslinked, in an excipient, at low contents, generally between 0.005 and 10% by weight.
  • Said compositions are intended for the therapy and prophylaxis of inflammatory affections of the oral cavity, for the hygiene of said oral cavity and for cosmetic treatments.
  • Patent application JP-A-11 5744 describes aqueous solutions, for external use, which contain, as active principle, hyaluronic acid or one of its salts (non-crosslinked), generally at a rate of 0.001 to 2 % in weight.
  • Said non-sterile aqueous solutions contain an effective amount of at least one antiseptic chosen from:
  • the effective amount of preservative within the meaning of said document of the prior art has nothing to do with the effective amount of antiseptic within the meaning of the invention (effective amount of antiseptic for preserve the said product (sterile before use) at its site of use: see below).
  • the Applicant wished to develop a tissue regeneration support, capable of intervening, in a persistent manner, in cavities of the human or animal body, such as periodontal pockets or on open superficial wounds, such as gingivitis and bedsores. .
  • a tissue regeneration support capable of intervening, in a persistent manner, in cavities of the human or animal body, such as periodontal pockets or on open superficial wounds, such as gingivitis and bedsores.
  • it has developed an original hydrogel. It actually offers original packaging for a type of hydrogel known per se.
  • the subject of the present invention is firstly a hydrogel of at least one polymer chosen from proteins, polysaccharides and their derivatives.
  • This type of hydrogel is obviously known per se. According to the invention, said hydrogel is original:
  • the polymer in question (the polymers in question) is (are) chosen from proteins, polysaccharides and their derivatives (and mixtures). It (s) is (are) chosen in particular from: - the following proteins: collagen, albumin, elastin; collagen being very particularly preferred; and
  • hyaluronic acid and its salts the following polysaccharides and polysaccharide derivatives: hyaluronic acid and its salts, chondroitin sulfates, keratane sulfates, heparin, alginic acid, starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, chitosan; hyaluronic acid and its salts being very particularly preferred; (- their mixtures).
  • a sterilization treatment advantageously in accordance with standard EN 556.
  • a sterilization treatment generally consists of a heat treatment of the autoclave cycle type. At the end of such a sterilization treatment, said hydrogel was rid of bacteria and other microbes that it was likely to contain.
  • the antiseptic for which it is responsible therefore does not intervene, in any way, with reference to said bacteria and other microbes; in no way, as a preservative of said hydrogel ... but with reference only to the future use of said hydrogel, to its intervention, as long as possible in areas of the human or animal body.
  • the polymer of the type specified above intervenes in the crosslinked hydrogel. It is thus better able to control the viscosity of said hydrogel, with particular reference to its possible injection. But above all, by its crosslinking, said polymer is made more resistant to heat (this point is not negligible insofar as we have seen that the hydrogel is generally sterilized in an autoclave) and to biodegradation . It is more particularly thus made more resistant to enzymes capable of degrading it, after its implantation in the human or animal body. Its depolymerization speed is slowed down. Its lifespan within the human or animal body is thus extended.
  • the crosslinking to be used on said polymer is within the reach of those skilled in the art. It is in any event adapted to the nature of said polymer and advantageously carried out at an optimized rate.
  • the crosslinking rate must be sufficient with reference to the expected result, in particular of resistance to heat and to biodegradation by enzymes; it must remain reasonable in reference to the mode of use of said hydrogel.
  • said hydrogel must, in certain uses, be capable of adapting to the shape of a cavity to be filled, be capable of being injected ... In other uses, where it only intervenes on the surface , it can a priori be crosslinked at higher rates.
  • the hydrogel of the invention sterile, based on a crosslinked polymer as specified above, for single use, also contains an effective amount of at least one antiseptic.
  • This effective amount is defined, as already indicated, with reference to the subsequent use of the hydrogel, in areas of the human or animal body which are inflamed and therefore rich in free radicals.
  • This effective amount is primarily intended to stop, limit the development of bacteria responsible for inflammation within the hydrogel and therefore limit the amount of free radicals.
  • This effective amount is above all intended to protect said hydrogel, to prolong its lifespan (its existence), during its intervention in areas of the human or animal body as specified above: inflamed, rich in free radicals.
  • the hydrogel of the invention is therefore, with reference to its use in the human or animal body, in particular as a tissue regeneration support, doubly protected from biodegradation. It is protected by the crosslinking of its constituent polymer and by the presence, in an adequate amount, of at least one antiseptic, within it.
  • Such a hydrogel is therefore likely to intervene persistently, to develop a beneficial action in the long term.
  • This beneficial action is that of the intervening polymer: an action of tissue regeneration, of cell restructuring.
  • it is therefore proposed an original packaging, very interesting, to the polymer in question; conditioning that allows it to develop its beneficial action over the long term.
  • the antiseptic (s) involved (s) is (are) advantageously a (s) compound (s) soluble (s) in water.
  • a (s) compound (s) soluble (s) in water is chlorhexidine digluconate.
  • the effective amount, referenced above, for the preferred antiseptic identified above, is generally 0.08 to 0.25% by mass (of the hydrogel).
  • it is between 0.10 and 0.15% by mass.
  • Said effective amount within the meaning of the invention, is to be determined for each of the antiseptics in question. Its determination is within the reach of those skilled in the art.
  • the hydrogel of the invention loaded with antiseptic (s) is moreover capable of containing other substances, other substances whose intervention is advantageous in the areas of the human or animal body concerned.
  • said hydrogel advantageously contains deoxyribonucleic acid (DNA).
  • DNA deoxyribonucleic acid
  • the hydrogel of the invention is advantageously based on a polymer chosen from hyaluronic acid (Ha), its salts and their mixtures.
  • Said polymer preferably consists of sodium hyaluronate (NaHa).
  • Said hyaluronic acid (or one of its salts) can be obtained by extraction from animal tissues, rooster crests and umbilical cords, in particular ... It is advantageously obtained by bacterial route, by cellular route (therefore free any virus or prion contaminant). It is recommended, in fact, very particularly, for the preparation of a hydrogel of the invention, the intervention of sodium hyaluronate fibers, obtained by the bacterial route.
  • This polysaccharide is particularly preferred for the preparation of a hydrogel of the invention suitable as a filling gel, persistent, periodontal pockets.
  • the alveolo-dental ligament rich in glycosaminoglycans and proteoglycans, is in fact particularly "greedy" for sodium hyaluronate. This compound, by integrating perfectly into the structure, by staying there for a long time, constitutes an ideal cell reconstruction matrix.
  • crosslinking rate may be specified, within the meaning of the invention.
  • the polymer chosen from hyaluronic acid, its salts and mixtures of salts is thus advantageously crosslinked, via its hydroxy functions, by means of a crosslinking agent, at a crosslinking rate defined by the ratio:
  • any agent known to crosslink hyaluronic acid can be used through its hydroxy functions - cross-linking agent at least bifunctional - and in particular a polyepoxide or its derivatives.
  • BDDE 1,4-butanedioldiglycidylether
  • the hydrogel of the invention is a hydrogel based on sodium hyaluronate
  • said sodium hyaluronate intervenes advantageously at a concentration of between 10 to 30 mg / g, particularly advantageous at a concentration between 18 and 22 mg / g.
  • hydrogels of the invention are available in the same way based on other polysaccharides, proteins or their mixtures.
  • said hydrogels can be obtained by the process described below which constitutes the second object of the present invention.
  • Said method typically comprises the following successive steps:
  • crosslinking, purification and sterilization steps are steps per se known to those skilled in the art. Said sterilization step is obviously necessary if the upstream steps have not been carried out under sterile conditions. However, it is emphasized that they have never been implemented, according to the prior art, with the intervention of at least one antiseptic intended to protect the hydrogel during its use, single use.
  • the invention relates to the use of said hydrogel as a tissue regeneration support, the use of said hydrogel for the preparation of a tissue regeneration support, a tissue regeneration support based on said hydrogel, a method tissue regeneration involving said hydrogel.
  • the hydrogel of the invention as described above, as obtained by the method described above, is perfectly suitable as a tissue regeneration support. It thus intervenes advantageously in the healing processes of open superficial wounds (bedsores, gingivitis %), in the processes of filling cavities (deep wounds, periodontal pockets ).
  • the main function of the hydrogel of the invention is not to release an active principle (the intervening polymer does not intervene, in any event, as active principle) but, by its persistent presence , durable, it is capable of permanently filling empty spaces in the human body, of promoting the synthesis and proliferation of reconstruction cells (fibroblasts) in said empty spaces as well as on the surface.
  • the product of the invention is sufficiently protected from biodegradation to constitute a persistent filling agent. Who can do more, can do less.
  • the hydrogel of the invention which is particularly effective as a gel for the persistent filling of cavities, such as periodontal pockets, is also effective in contexts of superficial open wounds such as pressure sores, gingivitis, etc. The invention relates to therefore also:
  • tissue regeneration support in particular intended to intervene in open cavities or surface wounds of the human or animal body (see above), based on the hydrogel of the invention described above;
  • a hydrogel of the invention for the preparation of a tissue regeneration support, in particular intended to intervene (in a lasting, persistent way) in cavities (to be filled) and on open superficial wounds (to heal ); the use of said hydrogel for the preparation of a filling gel, in particular of periodontal pockets and the use of said hydrogel for the preparation of a covering gel, in particular of gingivites and bedsores;
  • the hydrogel of the invention intervenes, in a lasting manner, at critical locations, within cavities or on the surface (see above), as a filling agent or as a covering agent. Said hydrogel intervenes effectively with reference to said tissue regeneration insofar as it has been doubly protected (by its crosslinking and by the presence of the antiseptic agent therein).
  • the invention is now illustrated by the example below.
  • Sodium hyaluronate fibers (NaHa, of molecular mass: Mw ⁇ 2.10 6 Da), of bacterial origin, are used as raw materials, of polymer within the meaning of the invention.
  • This gel is then purified by immersion in successive phosphate buffer baths in which it is freed from both the crosslinking agent (BDDE) and the polymer (NaHa) which have not reacted.
  • BDDE crosslinking agent
  • NaHa polymer
  • Said homogenized mixture is then packaged in syringes which are sterilized in an autoclave.
  • hydrogel obtained, as well . , packaged, is injectable with or without an appropriate cannula.
  • Said hydrogel is a hydrogel within the meaning of the invention, sterile, which contains crosslinked sodium hyaluronate, as well as an effective amount (0.12% by mass) of chlorhexidine digluconate.

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Abstract

La présente invention a pour objet un hydrogel d'au moins un polymère choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés. De façon caractéristique, ledit hydrogel stérile, renferme ledit polymère, réticulé, ainsi qu'une quantité efficace, en référence à son utilisation ultérieure dans des zones du corps humain ou animal riches en radicaux libres, d'au moins un antiseptique, quantité efficace pour assurer sa protection vis-à-vis desdits radicaux libres. La présente invention a également pour objet la préparation dudit hydrogel et son utilisation à titre de support de régénération tissulaire.

Description

Hydrogel de polymère(s . résistant à la biodégradation, préparation et utilisation à titre de support de régénération tissulaire.
La présente invention a pour objet : - un hydrogel d'au moins un polymère choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, particulièrement résistant à la biodégradation, une fois implanté dans le corps humain ou animal ;
- un procédé de préparation dudit hydrogel ;
- ledit hydrogel, pour son utilisation en tant que support de régénération tissulaire ;
- un support de régénération tissulaire à base dudit hydrogel ;
- l'utilisation dudit hydrogel pour la préparation d'un tel support de régénération tissulaire.
Il est proposé, selon l'invention, un nouveau produit, particulièrement performant dans son utilisation à titre de support de régénération tissulaire, et plus particulièrement à titre de gel de comblement des poches parodontales.
Dans la publication MIN. STOM., vol. 17, 1968, pages 140-156, intitulée "Acido ialurinico e parodontopatie", il est décrit des injections de hyaluronate de sodium, non réticulé, ne renfermant pas d'antiseptique, pour traiter trois types d'affections liées à la parodontite. Il est mis en avant le rôle antiinflammatoire dudit hyaluronate per se et sa capacité à accélérer la différentiation fibrillo-plastique. Il n'est dans ce document ni décrit, ni suggéré, le rôle de support de régénération tissulaire que développe le hyaluronate de sodium, conditionné de façon originale selon l'invention. La demande de brevet EP-A-444492 décrit des compositions à usage topique qui renferment, à titre de principe actif, du hyaluronate de sodium, de haut poids moléculaire. Ledit hyaluronate intervient, non réticulé, dans un excipient, à des faibles teneurs, généralement comprises entre 0,005 et 10 % en poids. Lesdites compositions sont destinées à la thérapie et la prophylaxie des affections inflammatoires de la cavité buccale, à l'hygiène de ladite cavité buccale et à des traitements cosmétiques.
La demande de brevet JP-A-11 5744 décrit des solutions aqueuses, pour usage externe, qui renferment, à titre de principe actif, de l'acide hyaluronique ou un de ses sels (non réticulé), à raison généralement de 0,001 à 2 % en poids. Lesdites solutions aqueuses, non stériles, renferment une quantité efficace d'au moins un antiseptique choisi parmi :
- le chlorure de benzétonium,
- l'hydrochlorure de chlorhéxidine, - le gluconate de chlorhéxidine, et
- l'hydrochlorure d'alkyldiaminoéthylèneglycine ; ledit antiseptique jouant le rôle de conservateur au sein desdites solutions, protégeant lesdites solutions des bactéries susceptibles de se développer en leur sein, lors de leur stockage, de leur conservation... Les quatre antiseptiques listés ci-dessus ont été sélectionnés dans la mesure où ils ne génèrent pas de dépôt au sein desdites solutions.
La quantité efficace de conservateur au sens dudit document de l'art antérieur (quantité efficace pour conserver le produit avant utilisation) n'a rien à voir avec la quantité efficace d'antiseptique au sens de l'invention (quantité efficace d'antiseptique pour préserver ledit produit (stérile avant utilisation) sur son site d'utilisation : voir plus loin).
Dans un tel contexte, la Demanderesse a souhaité élaborer un support de régénération tissulaire, apte à intervenir, de façon persistante, dans des cavités du corps humain ou animal, telles les poches parodontales ou sur des plaies superficielles ouvertes, telles les gingivites et les escarres. A cette fin, elle a développé un hydrogel original. Elle propose en fait un conditionnement original pour un type d'hydrogel connu per se.
Ainsi, la présente invention a-t-elle pour premier objet un hydrogel d'au moins un polymère choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés. Ce type d'hydrogel est bien évidemment per se connu. Selon l'invention, ledit hydrogel est original :
- en ce qu'il est stérile ; et
- en ce qu'il renferme ledit polymère, réticulé, ainsi qu'une quantité efficace, en référence à son utilisation ultérieure dans des zones du corps humain ou animal riches en radicaux libres, d'au moins un antiseptique, quantité efficace pour protéger ledit hydrogel desdits radicaux libres.
• Le polymère en cause (les polymères en cause) est (sont) choisi(s) parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés (et leurs mélanges). Il(s) est (sont) notamment choisi(s) parmi : - les protéines ci-après : le collagène, l'albumine, l'élastine ; le collagène étant tout particulièrement préféré ; et
- les polysaccharides et dérivés de polysaccharides ci-après : l'acide hyaluronique et ses sels, les sulfates de chondroïtine, les sulfates de kératane, l'héparine, l'acide alginique, l'amidon, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le chitosane ; l'acide hyaluronique et ses sels étant tout particulièrement préférés ; (- leurs mélanges).
• Ledit polymère intervient à l'état d'hydrogel stérile. Ledit hydrogel est peu vraisemblablement obtenu stérile à l'issue de son procédé de préparation
(cette hypothèse n'étant toutefois pas totalement exclue). Il subit généralement, à l'issue dudit procédé de préparation, un traitement de stérilisation, avantageusement en conformité avec la norme EN 556. Un tel traitement de stérilisation consiste généralement en un traitement thermique du type cycle à l'autoclave. A l'issue d'un tel traitement de stérilisation, ledit hydrogel a été débarrassé des bactéries et autres microbes qu'il était susceptible de contenir.
L'antiseptique dont il est chargé n'intervient donc, en aucune façon, en référence auxdites bactéries et autres microbes ; en aucune façon, à titre de conservateur dudit hydrogel... mais en référence seulement à l'utilisation future dudit hydrogel, à son intervention, la plus durable possible dans des zones du corps humain ou animal.
• Le polymère du type précisé ci-dessus intervient dans l'hydrogel, réticulé. On est ainsi plus à même de maîtriser la viscosité dudit hydrogel, en référence notamment à son éventuelle injection. Mais surtout, de par sa reticulation, ledit polymère est rendu plus résistant à la chaleur (ce point n'est pas négligeable dans la mesure où l'on a vu que l'hydrogel est généralement stérilisé à l'autoclave) et à la biodégradation. Il est plus particulièrement ainsi rendu plus résistant aux enzymes susceptibles de le dégrader, après son implantation dans le corps humain ou animal. Sa vitesse de dépolymérisation est ralentie. Sa durée de vie au sein du corps humain ou animal est ainsi prolongée.
La reticulation à mettre en oeuvre sur ledit polymère est à la portée de l'homme du métier. Elle est en tout état de cause adaptée à la nature dudit polymère et avantageusement réalisée à un taux optimisé. Le taux de reticulation doit être suffisant en référence au résultat escompté, notamment de résistance à la chaleur et à la biodégradation par les enzymes ; il doit rester raisonnable en référence au mode d'utilisation dudit hydrogel. Ainsi, ledit hydrogel doit, dans certaines utilisations, être susceptible de s'adapter à la forme d'une cavité à combler, être susceptible d'être injecté... Dans d'autres utilisations, où il n'intervient qu'en surface, il peut a priori être réticulé à des taux plus importants. • L'hydrogel de l'invention, stérile, à base d'un polymère réticulé tel que précisé ci-dessus, à usage unique, renferme par ailleurs une quantité efficace d'au moins un antiseptique.
Cette quantité efficace est définie, comme déjà indiqué, en référence à l'utilisation ultérieure de l'hydrogel, dans des zones du corps humain ou animal inflammées et donc riches en radicaux libres. Cette quantité efficace est avant tout destinée à stopper, à limiter le développement des bactéries responsables de l'inflammation au sein de l'hydrogel et donc à limiter la quantité de radicaux libres. Cette quantité efficace est avant tout destinée à protéger ledit hydrogel, à prolonger sa durée de vie (son existence), lors de son intervention dans des zones du corps humain ou animal telles que précisées ci-dessus : inflammées, riches en radicaux libres.
L'hydrogel de l'invention, tel que décrit ci-dessus, est donc, en référence à son utilisation dans le corps humain ou animal, notamment à titre de support de régénération tissulaire, protégé doublement de la biodégradation. Il est protégé de par la reticulation de son polymère constitutif et de par la présence, en quantité adéquate, d'au moins un antiseptique, en son sein.
Un tel hydrogel est donc susceptible d'intervenir de manière persistante, de développer une action bénéfique à long terme. Cette action bénéfique est celle du polymère intervenant : une action de régénération tissulaire, de restructuration cellulaire. Selon l'invention, il est donc proposé un conditionnement original, très intéressant, au polymère en question ; un conditionnement qui lui permet de développer durablement son action bénéfique.
L'(les)antiseptique(s) intervenant(s) est (sont) avantageusement un (des) composé(s) soluble(s) dans l'eau. Dans le cadre d'une variante particulièrement avantageuse, il s'agit du digluconate de chlorhéxidine.
La quantité efficace, référencée ci-dessus, pour l'antiseptique préféré identifié ci-dessus, est généralement de 0,08 à 0,25 % en masse (de l'hydrogel). Avantageusement, elle est comprise entre 0,10 et 0,15 % en masse. A la lecture de ces chiffres, il se confirme que, selon l'invention, ladite quantité efficace est définie en référence à l'utilisation de l'hydrogel et non en référence à sa "simple" conservation.
Ladite quantité efficace, au sens de l'invention, est à déterminer pour chacun des antiseptiques en cause. Sa détermination est à la portée de l'homme du métier.
L'hydrogel de l'invention chargé en antiseptique(s) est par ailleurs susceptible de renfermer d'autres substances, autres substances dont l'intervention est avantageuse dans les zones du corps humain ou animal concerné.
Ainsi, ledit hydrogel renferme-t-il avantageusement de l'acide désoxyribonucléique (ADN). Ce produit est connu pour diminuer la réaction inflammatoire et favoriser la régénération tissulaire.
L'hydrogel de l'invention est avantageusement à base d'un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique (Ha), ses sels et leurs mélanges. Ledit polymère consiste de préférence en le hyaluronate de sodium (NaHa). Ledit acide hyaluronique (ou l'un de ses sels) peut être obtenu par extraction à partir de tissus d'animaux, crêtes de coq et cordons ombilicaux, notamment... Il est avantageusement obtenu par voie bactérienne, par voie cellulaire (donc exempt de tout contaminant de type virus ou prions). On préconise, en fait, tout particulièrement, pour l'élaboration d'un hydrogel de l'invention, l'intervention de fibres de hyaluronate de sodium, obtenues par voie bactérienne.
Ce polysaccharide est particulièrement préféré pour l'élaboration d'un hydrogel de l'invention convenant à titre de gel de comblement, persistant, des poches parodontales. Le ligament alvéolo-dentaire, riche en glycosaminoglycanes et en proteoglycanes est en effet particulièrement "avide" de hyaluronate de sodium. Ce composé, en s'intégrant parfaitement dans la structure, en y demeurant longtemps, constitue une matrice de reconstruction cellulaire idéale.
A titre illustratif, en référence audit acide hyaluronique et à ses sels, on peut préciser des taux de reticulation convenables, au sens de l'invention. Le polymère choisi parmi l'acide hyaluronique, ses sels et mélanges de sels est ainsi avantageusement réticulé, via ses fonctions hydroxy, au moyen d'un agent réticulant, à un taux de reticulation défini par le rapport :
R = Nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant
Nombre total de motifs disaccharidiques des molécules d'acide hyaluronique
compris entre 0,15 et 0,45. A des valeurs de R supérieures, on obtient quasi un solide, qui fait partie intégrante de la présente invention, mais dont l'utilisation est plus limitée. On a vu qu'un tel solide n'est plus injectable, ne convient plus pour remplir une cavité... A titre d'agent réticulant, on peut faire intervenir tout agent connu pour réticuler l'acide hyaluronique par l'intermédiaire de ses fonctions hydroxy - agent réticulant au moins bifonctionnel - et notamment un polyépoxyde ou ses dérivés.
A titre de tel agent réticulant, on peut notamment faire intervenir l'épichlorhydrine, le divinylsulfone, le l,4-bis(2,3-époxypropoxy)butane (ou 1,4- bis(glycidyloxy)butane ou encore 1,4-butanedioldiglycidyléther = BDDE), le 1,2- bis(2,3-époxypropoxy)éthylène, le l-(2,3-époxyρropyl)-2,3-époxycyclohexane...
Il n'est pas exclu du cadre de l'invention de faire intervenir plusieurs agent réticulants... On préconise tout particulièrement de faire intervenir le 1,4- butanedioldiglycidyléther (BDDE) . L'homme du métier sait, en tout état de cause, maîtriser la reticulation de l'acide hyaluronique.
Dans le cadre de la variante tout particulièrement préférée, selon laquelle l'hydrogel de l'invention est un hydrogel à base de hyaluronate de sodium, ledit hyaluronate de sodium intervient avantageusement à une concentration comprise entre 10 à 30 mg/g, de façon particulièrement avantageuse à une concentration comprise entre 18 et 22 mg/g.
L'homme du métier saura en tout état de cause jouer sur les deux paramètres : concentration en polymère/taux de reticulation dudit polymère, pour obtenir un hydrogel de l'invention à sa convenance en terme de souplesse, d'injectabilité...
Des précisions ont été données ci-dessus, de façon nullement limitative, en référence à l'acide hyaluronique. L'homme du métier conçoit aisément que les hydrogels de l'invention se déclinent de la même façon à base d'autres polysaccharides, de protéines ou de leur mélanges. De manière générale, lesdits hydrogels peuvent être obtenus par le procédé décrit ci-après qui constitue le second objet de la présente invention.
Ledit procédé comprend, de façon caractéristique, les étapes successives ci-après :
- la reticulation d'un polymère ou d'un mélange de polymères, choisi(s) parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, - la purification dudit (desdits) polymère(s) réticulé(s),
- l'addition à celui-ci (ceux-ci) d'une quantité adéquate (efficace au sens de l'invention) d'au moins un antiseptique,
- la stérilisation, si nécessaire, dudit (desdits) polymère(s) réticulé(s) chargé(s) en ledit (lesdits) antiseptique(s).
Les étapes de reticulation, de purification et de stérilisation sont des étapes per se connues de l'homme du métier. Ladite étape de stérilisation est évidemment nécessaire si les étapes en amont n'ont pas été mises en oeuvre dans des conditions stériles. On insiste toutefois sur le fait qu'elles n'ont jamais été mises en oeuvre, selon l'art antérieur, avec intervention d'au moins un antiseptique destiné à protéger l'hydrogel lors de son utilisation, utilisation unique.
Selon son dernier aspect, l'invention concerne l'utilisation dudit hydrogel en tant que support de régénération tissulaire, l'utilisation dudit hydrogel pour la préparation d'un support de régénération tissulaire, un support de régénération tissulaire à base dudit hydrogel, une méthode de régénération tissulaire faisant intervenir ledit hydrogel.
L'hydrogel de l'invention, tel que décrit ci-dessus, tel qu'obtenu par le procédé décrit ci-dessus, convient parfaitement à titre de support de régénération tissulaire. Il intervient ainsi avantageusement dans les processus de cicatrisation des plaies superficielles ouvertes (escarres, gingivites...), dans les processus de comblement des cavités (plaies profondes, poches parodontales...).
L'hydrogel de l'invention n'a pas, pour principale fonction, de libérer un principe actif (le polymère intervenant n'intervient pas lui, en tout état de cause, en tant que principe actif) mais, de par sa présence persistante, durable, il est susceptible de combler durablement des espaces vides du corps humain, de favoriser la synthèse et la prolifération de cellules de reconstruction (fibroblastes) dans lesdits espaces vides ainsi qu'en surface.
Dans le contexte desdits espaces vides, telles les poches parodontales, on n'observe pas de synthèse et de prolifération cellulaire si lesdits espaces restent vacuoles. Par contre, si le comblement de ces espaces est suffisamment long, la restructuration cellulaire peut avoir lieu. Dans cet esprit, le produit de l'invention est suffisamment protégé de la biodégradation pour constituer un agent de comblement persistant. Qui peut le plus, peut le moins. Ainsi, l'hydrogel de l'invention, particulièrement performant à titre de gel de comblement persistant de cavités, telles les poches parodontales, est aussi performant dans des contextes de plaies ouvertes superficielles telles les escarres, les gingivites... L'invention concerne donc également :
- un support de régénération tissulaire, notamment destiné à intervenir dans des cavités ou des plaies superficielles ouvertes du corps humain ou animal (voir ci-dessus), à base de l'hydrogel de l'invention décrit plus haut ;
- l'utilisation d'un hydrogel de l'invention pour la préparation d'un support de régénération tissulaire, notamment destiné à intervenir (de façon durable, persistante) dans des cavités (à combler) et sur des plaies superficielles ouvertes (à cicatriser) ; l'utilisation dudit hydrogel pour la préparation d'un gel de comblement, notamment de poches parodontales et l'utilisation dudit hydrogel pour la préparation d'un gel de recouvrement, notamment de gingivites et d'escarres ;
- des procédés de traitement du corps humain ou animal, au cours desquels on vise une régénération tissulaire. L'hydrogel de l'invention intervient, de façon durable, aux endroits critiques, au sein de cavités ou en surface (voir plus haut), à titre d'agent de comblement ou d'agent de recouvrement. Ledit hydrogel intervient efficacement en référence à ladite régénération tissulaire dans la mesure où il a été doublement protégé (de par sa reticulation et de par la présence de l'agent antiseptique en son sein). L'invention est maintenant illustrée par l'exemple ci-après.
Préparation et conditionnement de l'hydrogel
• Des fibres de hyaluronate de sodium (NaHa, de masse moléculaire : Mw ≈ 2.106 Da), d'origine bactérienne, sont utilisées à titre de matières premières, de polymère au sens de l'invention.
Elles sont mises à gonfler dans une solution aqueuse de soude à 0,9 % en masse. Un gel à 14-15 % en masse est alors obtenu.
• 0,22 g de 1,4-butanedioldiglycidyléther (BDDE, réticulant) sont dispersés dans ce gel, de façon homogène. Le mélange est ensuite placé à l'étuve, pendant 2 h 30, à 48 ± 2°C. Le gel résultant est mis à gonfler dans des tampons phosphates (pH 7, puis pH 7,3) ; ceci afin de stabiliser son pH et d'obtenir une concentration finale de 22 à 24 mg de NaHa/g (de gel).
• Ce gel est ensuite purifié par immersion dans des bains de tampon phosphate successifs au sein desquels il est débarrassé à la fois de l'agent réticulant (BDDE) et du polymère (NaHa) qui n'ont pas réagi.
Le gel réticulé purifié obtenu se caractérise par un rapport R :
R = Nombre total de fonctions réactives de l' agent réticulant intervenant
Nombre total de motifs disaccharidiques des molécules de polymère présent
= 0,32.
• 0,78 g de solution aqueuse (à 20 % en poids) de digluconate de chlorhéxidine sont ajoutés audit gel réticulé. Le mélange est homogénéisé mécaniquement.
Ledit mélange homogénéisé est alors conditionné en seringues qui sont stérilisées à l'autoclave.
L'hydrogel obtenu, ainsi., conditionné, est injectable avec ou sans canule appropriée. Ledit hydrogel est un hydrogel au sens de l'invention, stérile, qui renferme du hyaluronate de sodium, réticulé, ainsi qu'une quantité efficace (0,12 % en masse) de digluconate de chlorhéxidine.
Utilisation dudit hydrogel La poche parodontale d'un patient est préalablement curetée, détartrée et désinfectée par un dentiste. Dans la poche ainsi préparée, ledit dentiste injecte l'hydrogel tel qu'obtenu ci-dessus. Lorsque cet hydrogel est biodégradé, une nouvelle injection est pratiquée... et ainsi de suite. En fait, l'hydrogel injecté tient de plus en plus longtemps et l'on observe dans l'ex-poche parondale une réorganisation des tissus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Hydrogel d'au moins un polymère choisi parmi les protéines, les polysaccharides et leurs dérivés, caractérisé en ce que ledit hydrogel, stérile, renferme ledit polymère, réticulé, ainsi qu'une quantité efficace, en référence à son utilisation ultérieure dans des zones du corps humain ou animal riches en radicaux libres, d'au moins un antiseptique, quantité efficace pour assurer sa protection vis- à-vis desdits radicaux libres.
2. Hydrogel selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit antiseptique consiste en le digluconate de chlorhéxidine.
3. Hydrogel selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite quantité efficace dudit antiseptique est comprise entre 0,08 et 0,25 % en masse, avantageusement entre 0,10 et 0,15 % en masse.
4. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il renferme également de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
5. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit polymère est choisi parmi l'acide hyaluronique, ses sels et leurs mélanges ; en ce que ledit polymère consiste avantageusement en le hyaluronate de sodium.
6. Hydrogel selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il a été réticulé, via ses fonctions hydroxy, au moyen d'un agent réticulant, à un taux de reticulation défini par le rapport :
R = Nombre total de fonctions réactives dudit agent réticulant
Nombre total de motifs disaccharidiques des molécules d'acide hyaluronique compris entre 0,15 et 0,45.
7. Procédé pour la préparation d'un hydrogel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend successivement :
- la reticulation dudit (desdits) polymère(s) ;
- la purification dudit (desdits) polymères(s) réticulé(s) ; - l'addition à celui-ci (ceux-ci) d'une quantité adéquate d'au moins un antiseptique ;
- la stérilisation, si nécessaire, dudit (desdits) polymère(s) réticulé(s) chargé(s) en ledit (lesdits) antiseptique(s).
8. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou obtenu selon la revendication 7, pour son utilisation en tant que support de régénération tissulaire, notamment destiné à intervenir dans des cavités ou sur des plaies superficielles ouvertes.
9. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou obtenu selon la revendication 7, pour son utilisation à titre de gel de comblement, notamment de poches parodontales.
10. Hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou obtenu selon la revendication 7, pour son utilisation à titre de gel de recouvrement, notamment de gingivites et d'escarres.
11. Support de régénération tissulaire, notamment destiné à intervenir dans des cavités ou sur des plaies superficielles ouvertes, caractérisé en ce qu'il comprend un hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou obtenu selon la revendication 7.
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