WO2001079206A1

WO2001079206A1 - Quinazolinediones tricycliques

Info

Publication number: WO2001079206A1
Application number: PCT/JP2001/003104
Authority: WO
Inventors: Shuji Masumoto; Masahumi Kitano; Naohito Ohashi
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
Priority date: 2000-04-18
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2001-10-25
Also published as: AU2001246893A1; EP1288216A1; US20030105118A1

Description

明細書三璟生キナゾリンジオン類技術分野

本発明はポリ（AD P—リボース）ポリメラーゼ（P A R P、別名：ポリ（AD P ーリボース）シンセタ一ゼ）阻害作用を有する化合物に関する。 P A R P阻害作用を有する化合物は、 P A R P活性の冗進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害（例えば、脳卒中、脳卒中後の後遺症（脳卒中に伴う障害および脳卒中後の後遺症として起こる障害（例えば運動障害など）を含む）、脳浮腫など）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病など）、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、不整脈など）、虚血もしくは虚血再権流による臓器障害（例えば、心筋虚血再港流障害、急性腎不全、腎虚血、臓器移植や経皮的冠動脈形成手術などの外科的処置により生じる障害など）、炎症（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症）、炎症性腸炎（例えば、大腸炎、クローン病など）、癌、悪液質（力へキシ一）、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛（例えば、神経原性疼痛など）、敗血症（例えば、エンドトキシンショックなど）、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、 AIDS、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として有用である。

特に、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、皮膚の老化等の治療薬として有用である。背景技術

ポリ（AD P—リボース）ポリメラ一ゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ジヒドロイソキノリノン誘導体およびィソキノリノン誘導体（例えば Ant i -cancer Drug Design(1991)，7，107- 117に記載) 、ビス一べンズアミド誘導体（例えば国際公開（WO) 第 99/47494号公報に記載）、 4環性化合物（例えば国際公開（WO) 第 99/11645号公報に記載) などが挙げられ、又、 J.Biol.Chem. (1992), 267(3), 1569- 1575には種々の骨格を有する化合物のポリ（ADP—リボース）ポリメラーゼ阻害作用が記載されている。 - 発明の開示

近年、上記のように様々な化学構造の PARP阻害剤が見出されているが、より P ARP阻害作用が強く、副作用の少ない化合物の発明、開発が望まれている。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式 (1) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたポリ（ADP—リボース）ポリメラ一ゼ阻害作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、次のものに関する。

〔1〕一般式（ 1 )

[式中、 —X — X²—は式：一 C (=0) 一 N (R⁷) 一または一 C (R⁸) =N—で表される基を表し、 R⁷は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシク口アルキル基、置換もしくは無置換のシク口アルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、または置換もしくは無置換のァシル基を、 R⁸はノヽロゲン原子、または式：一 OR^8a、 _NH₂、 _NHR^8a、一 NR^8aR^8bもしくは一SR^8aで表される基を表す（R^8aおよび R^8bは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のァルキル基を表す）。

R R²および R³は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：一 OR^la、 _NR^laR^lbもしくは— SR^laで表される基を表す（尺"ぉょび1^ ま、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。

R⁴は、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の— CH₂—基は式：一 0_、 — S (0) _n―、一 N (R^6a) 一、一 C ( = N-OR^6b) 一、

— C (=CR^6cR^6d) 一、または一 C (=0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n は、 0、 1または 2の整数を表し、 R^6aは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、または置換もしくは無置換のァシル基を表し、 R^6bは水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のァリ一ルアルキル基を表し、 R^6eおよび R^Sdはそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表す。

但し、 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2 H, 6H) —トリオン、

9ーメチルー 5， 6—ジフエ二ルー 1 H—ピロ口 [3， 2, 1一 i j キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン、および

9—メトキシ— 5， 6—ジフエ二ルー 1 H—ピロ口 [3， 2, キナゾリン — 1， 3 (2H) —ジオンを除く。

]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される ίΰΐΐο

〔 2〕 R ⁴が、置換もしくは無置換の C 2〜 5アルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂ -基は式：— Ο 、 -S (O) _n―、 -N (R^6a) 一、

一 C ( = N-OR^6b) 一、一 C (=CR^6cR^6d) ―、または一 C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣リ合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n、 R^6a、 R^6b、 R⁶ および R^6dは〔1〕と同じ意味を表す）である、〔1〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ^ Iらの医薬として許容される塩。

〔3〕 R⁴が、置換もしくは無置換の C2〜 5アルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂—基は式：一 C (=N-OR^6b) 一、 -C (=CR^6cR^6d) ―、または -C (=0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣リ合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる（R^6b、 R^6c、および R^6dは〔1〕と同じ意味を表す））である、〔1〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

〔4〕 R⁴が、置換もしくは無置換の C2〜5アルキレン基である、〔1〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

〔5〕 R⁴上に少なくとも 1つの置換基を有し、該置換基の少なくとも一つが式：一 R^4a_R^4b— R^4c— R^4dで表される置換アルキル基

(式中、 R^{4 a}は置換されていてもよいアルキレン基

(該アルキレン基の一 C H ₂—基のうち、 R ⁴に直接結合するもの以外の一つは酸素原子または式： _NR^4eC (=0) —もしくは — C (=0) NR^4e—で表される基（R^4eは水素原子、低級アルキル基またはァリールアルキル基を表す）によって置き換えられていてもよい）を、

R^4bは置換されていてもよい芳香族基、シクロアルキル基、または単結合を、

R^4cは置換されていてもよいアルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂—基のうちの一つは酸素原子によって置き換えられていてもよい）または単結合を、

R^4dは水素原子、アミノ基または窒素原子を含有する飽和へテロ環基 (該アミノ基または窒素原子を含有する飽和へテロ環基の窒素原子上には 1 つまたは 2つの低級アルキル基またはァリ一ルアルキル墓が同一または異なつて置換していてもよい）を表す

) である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載のィ匕合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。〔6〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロ,ドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。

〔7〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するポリ（ADP—リボース）ポリメラ一ゼ阻害剤。

〔8〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再漼流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剂。

〔9〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（AD P—リボース）ポリメラ一ゼ阻害剤の製造に於ける使用。

〔1 0〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。

〔1 1〕治療を必要とする患者に、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（AD P—リボース）ポリメラ一ゼの阻害方法。

〔1 2 ) 治療を必要とする患者に、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、筋虚血再権流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リゥマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。本明細書に於いては、必要に応じ一般式 ( 1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を本発明化合物と略する。本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、プチル、 2—ブチル、 2—メチルプロピル、 1， 1—ジメチルェチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数 8個以下のアルキル基が挙げられる。

アルケニル基としては、例えばビニル、ァリル、プロぺニル、 2—プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル等の炭素原子数 6以下のアルケニル基が挙げられる。アルキニル基としては、例えばェチニル、プロパルギル、プチニル、ペンチニル等の炭素原子数 6以下のアルキニル基が挙げられる。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げられる。

シクロアルケニル基としては、例えば 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテ二ル、 3—シクロペンテニル、 1—シクロへキセニル、 2—シクロへキセニル、 3—シクロへキセニルなどの 3〜 8員環の二重結合を 1つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。

シクロアルキルアルキル基としては、例えば前記アルキル基に前記シクロアルキル基が置換した基が挙げられる。

芳香族基としてはァリ一ル基、ヘテロァリール基が挙げられる。

ァリール基としては、例えばフエニル基、ナフチル基等の炭素原子数 1 0個以下のァリール基が挙げられる。ヘテロァリール基としては、例えば窒素原子を 1〜 2個含む 5〜 6員単環式の基、窒素原子を 1〜 2個と酸素原子を；!個もしくは硫黄原子を 1個含む 5〜 6員単環式の基、酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員単環式の基、窒素原子 1〜4個を含み、 6員環と 5または 6員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—チェニル、 3—チェニル、 3—ォキサジァゾリル、 2—イミダゾリル、 2—チアゾリル、 3 _イソチアゾリル、 2—ォキサゾリル、 3—イソォキサゾリル、 2—フリル、 3—フリル、 3—ピロリル、 2—キノリル、 8—キノリル、 2—キナゾリニル、 8 _プリニル等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。ァリールアルキル基としては、前記ァリール基によって置換されたアルキル基が挙け'られる。

飽和へテロ環基としては、例えば 1ーピペリジニル、 1一ピロリジニル等の窒素原子 1個を有する 5〜 8員環の基、 1ーピペラジニル等の窒素原子 2個を有する 6〜8 員環の基、モルホリノ等の窒素原子 1個および酸素原子 1個を有する 6〜 8員環の基が挙げられる。

窒素原子を含有する飽和へテロ環基としては、例えば 1ーピベリジニル、 1一ピロリジニル等の窒素原子 1個を有する 5〜 8員環の基、 1 -ピペラジニル等の窒素原子 2個を有する 6〜 8員環の基、モルホリノ等の窒素原子 1個および酸素原子 1個を有する 6〜 8員環の基が挙げられる。

飽和へテロ環基、窒素原子を含有する飽和へテロ環基、および飽和へテロ環カルボニル基の置換基としては、炭素原子上の置換基として例えば水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基等が、窒素原子上の置換基としてアルキル基、ァリールアルキル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

ァシル基としては、ホルミル基、例えばァセチル、プロパノィルなどの炭素原子数 2〜6のアルカノィル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボ二ル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニルなどの炭素原子数 4〜 7 のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロへキセンカルボニルなどの炭素原子数 4〜 7のシクロアルケンカルボニル基、例えばべンゾィル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数 7〜1 1のァロイル基、例えば 2—ピペリジンカルボニル、 3 _モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和へテロ環を有する飽和へテロ環カルボニル基、例えば 2—フロイル、 3—フロイル、 2—テノィル、 3—テノィル、ニコチノィル、イソニコチノィルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の複素芳香族環を有する複素芳香族ァシル基などが挙げられる。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルァルキル基、アルカノィル基、シクロアルカンカルボニル基およびシクロアルケンカルボニル基、ならびにァリ一ルアルキル基のアルキル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シァノ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、トリフルォロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル（ァリールアルキル）アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルァミノカルボニル基、ジ低級アルキルァミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アル力ノィルァミノ基、ァミノ基で置換された低級アルカノィルァミノ基、ァロイルァミノ基、複素芳香族ァシル基で置換されたァミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、ヘテロァリ一ル基、または飽和へテ口環基が挙げられる。

芳香族基、ァロイル基および複素芳香族ァシル基、ならびにァリールアルキル基のァリ一ル部分の置換基としては、一個または同一もしくは異なつて複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジォキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アル力ノィルァミノ基、または低級アルキルスルホンァミド基が挙げられる。

低級とは当該置換基のアルキル部位が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル等の炭素原子数 4個以下の基が'挙げられる。

アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の炭素原子数 10以下のアルキレン基が挙げられる。好ましくは炭素原子数 2〜 5のアルキレン基が挙げられる。

アルキレン基の置換基としては、 1または複数、同一または異なって、例えばアルキル基、置換アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ホルミノレ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、飽和へテロ環基、アミノ基（該ァミノ基の窒素原子上には 1つまたは 2つの低級アルキル基またはァリ —ルアルキル基が同一または異なって置換していてもよい）、および芳香族基などが挙げられる。 R⁴上の置換基としては置換アルキル基、殊に

式：一 R^4a— R^4b— R^4c— R^4dで表される置換アルキル基が好ましい（R^4a、 R^4b、 R^4e、および R^4dは前記と同じ意味を表す）。特に R^4aで表される置換されていてもよいアルキレン基の一 CH₂_基が、酸素原子または式：一 NR^4eC (=〇） —もしくは一C (=0) NR^4e—で表される基によって少なくとも一つ置き換えられているものが好ましい。

R ^{6 e}および R ^{6 d}に於ける低級アルキル基の置換基として好ましいものとしては、 z原子及び低級アルコキシ基が挙げられる。一般式（1) で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせるとにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。 (A)

[式中、 R¹ R²、 R³、 R⁴および R⁷は上記〔1〕と同じ意味を表す。 X³は水素原子またはハロゲン原子を、 R^1Gはアミノ基の保護基、例えば、アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]

式（3) で表される原料ィヒ合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。公知の方法としては、例えば次の方法が挙げられる。

( i ) キノリン誘導体を例えば酸ィ匕白金などの触媒を用いてメタノールなどの溶媒中、例えば 0 °Cから溶媒の沸点で必要に応じて加圧下還元して対応するテ卜ラヒドロキノリン誘導体を得ることができる（例えば Synth. Commun. (1990)， 20(22)， 3553 - 3562に記載の方法など）。

( i i ) 環状アミド誘導体を例えば水素化リチウムアルミニウム、ボランなどの還元剤を用いてテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えば 0 °Cから溶媒の沸点の温度で還元して対応する環状アミン誘導体を得ることができる（例えば

Chem.Pharm.Bull. (1996)， 44(1)， 103- 114， J. Org. Chem. (1950)， 15， 517に記載の方法など)。

( i i i ) 次の式に示す閉環方法

(

[式中、 R¹ R²および R³は上記〔1〕と同じ意味を表す。 R⁴⁸は置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の— CH₂—基は式：—0—、一 S (0) _n—、 — N (R ^a) 一、 -C ( = N-OR^6b) 一、一 C (=CR^{6 c}R^{6 d}) ―、または — C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣リ合ぅレ、ずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n、 R^{S a}、 R^6b、 R^{S c}、および R^{6 d} は上記〔1〕と同じ意味を表す）を表す。 ]

式（3 1) で表されるカルボキシルアルキルァニリン誘導体を、例えばポリリン酸中、例えば 100°Cから 200°Cにて閉環する方法（例えば Tetrahedron

Asymmetry(1998)，9(7)，1137- 1142に記載の方法など）またはこれに準ずる方法、例えばポリリン酸ステル中にて閉環反応を行う方法により、式（30) で表される化合物を合成することができる。工程（z) は、式（3) の化合物のアミノ基を R¹。により保護して式（4) で表される化合物とする工程であり、例えば保護基が t—ブトキシカルボニルの場合は、ジー t e r t—ブチルジカルボネートを用い、溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中で 0°Cから溶媒の沸点で行なうこと方法が挙げられる。その他、種々のァミンの保護については、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年に記載されているものが使用できる。工程（a) は窒素原子のオルト位にカルボン酸を導入して式（5) で表される化合物とする反応であり、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テルなどのエーテル系溶媒中、 _ 1 00°Cから 0°Cの温度で、有機リチウム試薬を用いてリチォ化した後、二酸化炭素と反応させることができる（X³が水素原子の化合物について

Heterocycles (1992)， 34(5), 1031- 1038に記載されている方法と同様）。工程（b) は式 (5) で表されるカルボン酸をアミド化して式（6) で表される化合物とする反応であり、例えば式 (5) で表されるカルボン酸と式： H₂NR⁷で表されるァミンとを縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下反応させることによって得ることができる。反応は、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C) 、ジィソプロピルカルボジィミド（D I P C) 、 1 ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） ―カルボジィミド（W S C ) 、ベンゾトリアゾール— 1ーィルートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロリン化物塩（B O P ) 、ジフエ二ルホスホニルアジド（D P P A) 、 N, N—カルボニルジイミダゾール (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , Vol. 1， 351 (1962) などの縮合剤の存在下、場合によっては、たとえば、 N—ヒドロキシスクシンイミド（H O N S u ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（H O B t ) 、 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 1 , 2， 3 _ベンゾトリアジン（H O O b t ) などの添加剤を加えて、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2 ージクロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好ましい。

又、カルボン酸の反応性誘導体を中間化合物として得、この反応性誘導体にァミンを反応させる方法もよく知られている方法である。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）あるいはエステル誘導体が挙げられ、具体的には、酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸プロミド、混合酸無水物としてはェチルォキシカルボニルク口リド、ィソブチルォキシカルボニルク口リドなどのアルキルォキシカルボニルク口リド、および塩化 2 -ェチルー n—プチリル、塩化トリメチルァセチルなどの α—ポリアルキル置換カルボン酸塩化物型化合物との混合酸無水物、エステル誘導体としては ρ—二トロフエニルエステル、 Ν—ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステルおよびメチルエステル、ェチルエステルなどの一般のエステルが挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応する力ルボン酸から容易に得ることができる。

酸ハロゲン化物または酸無水物（混合酸無水物を含む）と反応させる場合には、塩基または過剩のァミンの存在下、溶媒中で冷却下ないし室温で実施することができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基が、溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。

エステル誘導体と反応させる場合には、等モルないし過剰のァミンの存在下、溶媒中で冷却ないし加熱しながら行われる。活性エステルの場合は、例えば、テトラヒド口フラン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒中で、他のエステルの場合には、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシエタン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒中で反応させることが好ましい。場合によっては溶媒留去後、 1 3 0 °C付近にて短時間加熱することも可能である。工程（c ) は、保護基 R ^{1 Q}を除去して式（7 ) で表される化合物とする反応であり、例えば、保護基が t一ブトキシカルボニルの場合は、ジォキサン中塩化水素を用いて、あるいは、酢酸中塩酸を用いて室温から溶媒の沸点までの温度で行う方法力挙げられる。その他、種々のァミンの保護基の除去については、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年に記載されている方法で行うことができる。

なお、上記（b ) の工程に於いてカルボン酸の反応性誘導体を製造する際、特に、酸ハロゲン化物を製造する際には酸性のハロゲン化水素が反応中に生じてくることがあり、保護基 R ^{1 Q}の種類によっては保護基を除去する工程（c ) が不要な場合がある。工程（d ) は、式（7 ) の化合物を閉環反応により式（2 1 ) で表される化合物とする反応であり、例えば、 N, N—カルボニルジイミダゾ一ル、ハ口ぎ酸エステル、トリホスゲンなどの試薬を用いて適当な溶媒の存在下、もしくはその試薬を溶媒のごとく用いて、室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。溶媒を用いる場合は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好ましい。

R ^{1 Q}がアルコキシカルボニル基などの場合、工程 ( e ) の閉環反応により式（2 1 ) で表される化合物を直接得ることが可能である。例えば水素化ナトリウム、 t _ ブトキシカリウム等の塩基の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行なうことが好ましい。反応温度としては、例えば、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度が挙げられる。

(B)

(24)

[式中、 R R²、 R³および R⁷は上記〔1〕と同じ意味を表す。 R⁴⁷は置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂—基は式：一〇—、

一 S (0) _n―、一 N (R^6a) 一、一 C ( = N-OR^6b) 一、

-C (=CR^6cR^6d) ―、または一 C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合うレ、ずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n、

R^6a、 R^6b、 R^6c、および R^6dは上記〔1〕と同じ意味を表す）を表す。 ]

工程（f ) は、式（22) で表されるカルボン酸を閉環して式（23) で表される化合物を得る反応であり、例えば、ポリリン酸中、あるいはポリリン酸エステル中にて閉環反応を行うことができる（例えば、五塩ィヒリンとリン酸を 2. 5 ： 1の割合で用いて、 140 Cに加熱する方法が Ctiem, Heterocycl. Compd. (1997)， 33(1), 96- 98に記載されており、これに準ずる方法で行うことができる）。又、另 [j法としては、通常知られているフリーデル ·クラフツ反応を用いて行うことができる。方法としては、例えば式（22) で表されるカルボン酸を塩化チォニルぁるいは五塩ィ匕リンなどで酸ハライドとしてから塩ィ匕アルミニウム、五塩ィ匕アンチモン、三塩化鉄、四塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、三ふつ化ほう素などのルイス酸を用いる閉環反応が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては、ニトロベンゼン、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルなどが挙げられる。工程 (g) は、式（23) で表される化合物を還元して式（24) で表される化合物を得る反応でぁリ、通常行われるベンジル位のケトンの還元方法により実施できる。例えば、トリフルォロ酢酸中、トリェチルシランを用いて行う方法などが挙げられる。

また、還元条件を選ぶことによりカルボニル基がヒドロキシメチレン基に変換された化合物を合成することもでき、該ヒドロキシメチレン基を他の置換基に変換することも通常の方法に従って行うことができる。

(C)

[式中、 R¹ R²、 R³、 R⁴および R⁸は上記〔1〕と同じ意味を表す。 ]

工程 (h) は、式（25) で表される化合物（前記式（21) で表される化合物のうち、 R ⁷が水素原子である化合物）から式（26) で表される化合物を得る反応でぁリ、例えば R⁸が NH₂の場合には、 N， N—ジェチルァニリンの存在下、ォキシ塩ィ匕リン中で還流して得た中間化合物をアンモニアを飽和させたメタノール中室温から加熱環流までの温度下、好ましくは 6 0 °Cで反応を行うことにより製造できる (Tetrahedron Letters(1994)， 35(3)， 397-400)。 R ⁸が式：一 O R ^{8 a}、一 NH ₂、 - N H R ^{8 a}、 — N R ^{8 a} R ^{8 b}もしくは一 S R ^{8 a}で表される基の場合も、これに準じて製造することができる。

R ⁸がハロゲン原子である化合物は、例えばォキシ塩化リンなどのォキシハロゲン化リン、 5塩ィヒリンや 3臭ィ匕リンなどのハロゲン化リン等と反応することにより、得ることができる。以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボン酸基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOHN WILLEY & SONS, 1991年に記載の方法）。

例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基などが挙げられ、ァミノ基の保護基としては tert—ブチルォキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができ、ァミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えば tert—ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、 tert 一ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水 1 , 2ージメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。式（1 ) で表される化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがつて、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマ一を形成する。異なるかたちのジァステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。

「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（1 ) の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となつた化合物、アルキルチオカルボニル基となつた化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノィル基で置換されアルカノィルァミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基によリ置換されアルコキシカルボニルァミノ基となつた化合物、ァシロキシメチルァミノ基となつた化合物、またはヒドロキシルァミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記ァシル基によリ置換されてァシロキシ基となつた化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはァシロキシメチルォキシ基となつた化合物が挙げられる。これらのプロドラッグィ匕に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数 1〜6のァルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数 1〜6 ) アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、 2—メトキシェトキシカルボニル、 2—メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボ二ルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数 1 ~ 6 ) アルコキシカルボニルが挙げられる。式（1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、

たとえばナトリゥム塩、力リゥム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；トリエチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N' —ジべンジルェチレンジァミンとの塩等が挙げられる。

また、式（1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、力プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し 1日あたり 0.1〜2000m_g好ましくは 1〜200mgを 1回または数回（例えば 2〜4回）に分けて投与することができる。実施例

以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および試験例において示された化合物名は、必ずしも I UPAC命名法に従うものではない。実施例 1

5， 6—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオンの製造

(1) 7—インドリンカルボキサミド

1一（t e r t—ブトキシカルボニル）一 7—インドリンカルボン酸 3. 67 g (13. 9ミリモル）、クロ口ホルム 30 m Lおよびジメチルホルムアミド 1滴の混合物に室温攪拌下、塩化ォキサリル 5. 5mL (63. 0ミリモル）を 5分間かけて滴下し、滴下後、 60°Cに昇温して 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、トルエン約 10 OmLを加えてさらに減圧濃縮した。残查にテトラヒドロフラン 80mLを加え、この混合物に氷冷攪拌下、 29%アンモニア水 55 mLを加え、カロえた後、室温に昇温して 1晚攪拌した。反応混合物に水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2の後、酢酸ェチル）にて精製し、 7 _インドリンカルボキサミド 2. 02 g (収率 90 %) を得た。 ^NMR (DMSO-d₆) δ ； 7.62(br, 1H)， 7.36 (d, 1H， J=8.1Hz)， 7.08 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.00(br, 1H), 6.61(s， 1H)， 6.46- 6.41 (m， 1H), 3.52(t， 2H， J-8.5 Hz), 2.90 (t, 2H, J=8.5 Hz).

(2) 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3

(2H) ージオン

7—インドリンカルボキサミド 62, 6mg (0. 386ミリモル）、 N, N—力ルボニルジィミダゾ一ル 300. 1 m g ( 1. 85ミリモル）およびテトラヒドロフラン 2 mLの混合物を 7. 5時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに 5%硫酸水素カリウム水溶液をゆつくリ加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i O₂、酢酸ェチル）にて精製し、 5， 6—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3

(2H) ージオン 50. 8m.g (収率 70%) を得た。

融点： 314— 31 5°C 実施例 1に準じて実施例 2に示す化合物を得た。

実施例 2

6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

融点： 282— 284°C 実施例 3

5— （ヒドロキシメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンの製造

(1) 2- ( {[t e r t_ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン

1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—キノリニルメタノール 1 8. 60 g (0. 1 14モル）、イミダゾ一ル 8. 54 g ( 0. 125モル）およびジメチルホルムァミド 10 m Lの混合物に氷冷攪拌下、 t e r t _プチルジメチルシリルクロリド 18. 03 g (0. 1 20モル）を加え、カロえた後、氷浴を外して室温で一晩攪拌した。反応混合物に冷 2 %硫酸水素カリゥム水溶液を加えてジェチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。粗生成物として 2— ( {[t e r t一ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン 32. 36 gを得た。

1HNMR (CDC 1₃) δ ； 6.99-6.94 (m, 2H)， 6.62-6.58 (m, 1H)， 6.51(d， 1H， J=7.9Hz), 4.27(br s, 1H), 3.69(dd， 1H, J=4.0， 9.4Hz), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.9- 2.7(m, 2H)， 1.9-1.8(m， 1H)， 1.64-1.51 (m, 1H)， 0.93(s， 9H)， 0.09(s， 3H), 0.08(s, 3H).

(2) t e r t—プチル 2— ( {[ t e r t一ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ} メチル）一3， 4ージヒドロ _ 1 (2H) —キノリンカルボキシラート

粗 2_ ( {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 32. 35 g、ジ一 t e r t—ブチルジカルボナ一ト 28. 8mL (0. 1 25モル）およびテトラヒドロフラン 80 m Lの混合物を還流攪拌した。還流攪拌開始 8時間後にジー t e r t—プチルジカルボナート 5. 0 m L ( 0. 022モル）を追加し、さらに 25時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1の後、 20 : 1) にて精製し、ジ一 t e r t—プチルジカルボナ一トを含む粗 t e r t—ブチル 2— ( {[t e r t一ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 3， 4ージヒドロー 1 (2H) —キノリンカルボキシラート 45. 43 gを得た。

¹HNMR (CDC 1₃) δ ； 7.47(d, 1H， J=7.9Hz)， 7.15-6.96 (m, 3H), 4.53- 4.44(m, 1H), 3.65(dd, 1H， J=5.1, 9.8Hz), 3.50(dd， 1H， J=7.1, 9.8Hz), 2.65- 2.60 (m, 2H)， 2.25-2.14 (m, 1H)， 1.84-1.72 (m, 1H), 1.51(s, 9H), 0.81(s， 9H)， - O.OKs, 3H)， — 0.03(s， 3H). (3) 1— （ t e r t—ブトキシカルボニル）一 2— ( {[t e r t—プチル（ジメチレ）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 8—キノリンカルボン酸

粗 t e r t—ブチル 2— ( {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル） —3， 4ージヒドロー 1 (2H) —キノリンカルボキシラート 42. 78 g、テトラメチルエチレンジァミン 21. 4mL (0. 142モル）およびジェチルエーテル 400 m Lの混合物に一 78 °C攪拌下、 sec-ブチルリチウム（ 0. 96モル L シクロへキサン/ /n—へキサン溶液） 134mL (0. 129モル）を 40分間かけて滴下し、一 78°Cにてさらに 1時間攪拌した。一78°C攪拌下、ドライアイス約 1 50 gを加え、加えた後、ドライアイス一アセトン浴を外し、 1時間かけて室温までゆっくり昇温しながら攪拌し、室温で一晩放置した。反応混合物を 5%硫酸水素カリゥム水溶液 Z水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査にジェチルエーテルとへキサンを加えて攪拌後、固体を濾取した。第 1晶として 1一（ t e r t— ブトキシカルボニル） 2— ( {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ _ 8—キノリンカルボン酸 26. 79 gを得た。濾液をさらに濃縮し、同様な操作を行うことによリ第 2晶として 1一（ t e r t— ブトキシカルボニル）一2— ( {[t e r t一ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロー 8—キノリンカルボン酸 3. 00 gを得た (合わせて 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 2—キノリニルメタノールから収率 6 6%) 。

¹HNMR (DMSO— d₆) δ ； 12.49(br s, 1H), 7.56 (d, 1H， J=7.7Hz)，

7.30 (dd, 1H， J=1.4， 7.4Hz), 7.12-7.07(m, 1H), 4.4-4.25 (m, 1H), 3.85(dd， 1H, J=3.6, 9.4Hz)， 3.28- 3.22 (m， 1H), 2.64-2.59 (m, 1H)， 2.4-2.25 (m, 2H), 1.43- 1.29(m， 10H), 0.75(s, 9H)， - 0.02(s， 3H)， - 0.06(s， 3H).

(4) t e r t—プチル 8— (ァミノカルボニル）一 2— ( {[t e r t一ブチル (ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一3， 4ージヒドロ _ 1 (2H) —キノリンカルボキシラート

1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル）一2— ( {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 8—キノリンカルボン酸 12. 63 g (30. 0ミリモル）、 WS C塩酸塩 8. 61 g (44. 9ミリモル）、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 6. 07 g (44. 9ミリモル）、塩ィ匕アンモニゥム 3. 25 g (60. 8ミリモル）及びジメチルホルムアミド 8 OmLの混合物に室温攪拌下、ジィソプロピルェチルァミン 21. OmL ( 0. 121モル）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を 5%硫酸水素カリウム水溶液 Z氷に注ぎ、ジェチルェ一テルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル =3： 1の後、 1 : 1) にて精製し、 t e r t—ブチル 8― (アミノカルボニル）一 2— ( {[t e r t - ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 3， 4ージヒドロー 1 ( 2 H) —キノリンカルボキシラート 10. 26 g (収率 81 %) を得た。

^NMR (DMSO-d₆) δ ； 7.45(br, 1H)， 7.41(dd， 1H， J=1.7， 7.7Hz)，

7.23-7.20 (m, 2H)， 7.12-7.07(m, 1H)， 4.43 (m, 1H)， 3.85- 3.78 (m， 1H)， 3.51(dd， 1H, J=4.5, 10.9Hz)， 2.64— 2.57 (m， 1H)， 2.4 -2.19(m, 2H)， 1.45-1.4 (m, 1H), 1.40(s, .9H), 0.67(s, 9H)， 0.02(s, 3H), - 0.08(s， 3H).

(5) 5— ( {[t e r t—ブチル (ジメチル) シリル]ォキシ } メチル）一6， 7— ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 1 , 3 (2H) - ジオン

t e r t一ブチル 8— （ァミノカルボニル）一 2— ( {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一3, 4—ジヒドロ _ 1 (2H) —キノリンカルボキシラート 5. 04 g (12. 0ミリモル）のテトラヒドロフラン 3 OmL溶液に室温攪拌下、 60%水素化ナトリウム 1. 20 _g (30. 0ミリモル）をカロえ、加えた後、 50°Cに昇温して 50°Cで 1時間半攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 Z氷に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸，乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 5— （ {[t e r t—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) —ジオン 3. 82 g (収率 9 2%) を得た。

^NMR (DMS 0- d₆) δ ; 11.54(s， IH), 7.80(d, IH, J=7.0Hz)， 7.50(d, 1H， J=7.3Hz), 7.16-7.11(m， IH), 4.66- 4.61 (m， IH), 3.72(d, 2H， J=5.9Hz)， 3.08-2.96 (m, 1H)， 2.85-2.77 (m, 1H)， 2.30-2.23 (m, 1H)， 1.90-1.78 (m, 1H)， 0.72(s， 9H)， - 0.02(s， 3H)， - 0.12(s， 3H).

(6) 5- (ヒドロキシメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

5— ( {[t e r t一ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } メチル）一 6, 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3, 2, 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン 3. 65 g (10. 5ミリモル）、テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1モル Z L テトラヒドロフラン溶液） 1 1. 6mL (1 1. 6ミリモル）及びテトラヒドロフラン 2 OmLの混合物を室温で 4時間攪拌した。反応混合物を 5%硫酸水素カリゥムに注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物 3. 20 gのうち 3. 1 8 gをとリ、酢酸ェチル、へキサンを加えて攪拌後、固体を濾取した。得られたこの固体をメタノールと水の混合物中で攪拌し、固体を濾取して水にて洗浄し、 5— (ヒドロキシメチル）一6， 7—ジヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) ージオン 1. 91 gを得た。さらに濾液に水を加えて 5_ (ヒドロキシメチル）一 6, 7—ジヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1 , 3 (2H) —ジオン 0. 20 gを得た（合わせて収率 8 7 %) 。

融点： 205— 207°C 実施例 3に準じて実施例 4に示す化合物を得た。

実施例 4

5- (ヒドロキシメチル）一 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1 , 3 (2H) ージオン

融点： 238 _ 240°C 実施例 3に準じて実施例 5に示す化合物を得た。

実施例 5

6 - (ヒドロキシメチル） _6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

融点： 252— 254°C 実施例 3に準じて実施例 6に示す化合物を得た。

実施例 6

7- (ヒドロキシメチル）一 6, 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) —ジオン

融点： 226 °C (分解）実施例 7

5— （プロモメチル） —6, 7—ジヒドロ一 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンの製造

5- (ヒドロキシメチル）一6， 7—ジヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) —ジオン 183. 4mg ( 0. 790ミリモル）、四臭化炭素 340. 7mg (1. 03ミリモル）及びァセトニトリル 6 mLの混合物に氷冷攪拌下、トリフェニルホスフイン 269. Omg (1. 03ミリモル）をカロえ、加えた後、氷浴を外して室温で 5時間攪拌した。反応液を氷冷し、固体を濾取し、固体を冷ァセトニトリルで洗い、 5— （ブロモメチル）一6， 7—ジヒドロー 1H, 5H—ピリド [3， 2， 1— i j] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン 17 8. 9mgを得た。濾液を半分まで濃縮して氷冷し、さらに 5— （プロモメチル）一 6, 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1 , 3 (2H) ージオン 33. 2m gを得た（合わせて収率 91%) 。

!HNMR (DMSO— d₆) 8 ; 11.63(s， 1H)， 7.83(d， 1H， J=7.9Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.20-7.15 (m, 1H)， 4.81(m, 1H)， 3.60-3.53 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 2H)， 2.46 -2.40(m, 1H)， 1.94-1.81 (m, IH). 実施例 7に準じて実施例 8に示す化合物を得た。

実施例 8

5— （ブロモメチル）一 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2, 1— i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

!HNMR (DMSO-d₆) δ ; 11.32(s， 1H)， 7.60(d， IH, J=8.1Hz), 7.56(d， 1H， J=7.3Hz), 7.17 - 7.12(m， IH), 5.07—5.000， IH), 4.24-4.19 (m, 1H)， 3.95- 3.90 (m, 1H)， 3.63-3.54 (m, IH), 3.19 - 3.12(m， IH). 実施例 7に準じて実施例 9に示す化合物を得た。

実施例 9

6— (ブロモメチル）一 6， 7—ジヒドロー I H, 5H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

融点： 267— 270°C (分解）実施例 7に準じて実施例 10に示す化合物を得た。

実施例 10

7— （プロモメチル）一 6， 7—ジヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

融点： 225°C (分解）実施例 1 1

5- [ (ジメチルァミノ）メチル] 一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンの製造

5- (ブロモメチル）一6, 7—ジヒドロー； LH， 5H—ピリド [3， 2， 1一 i j] キナゾリン一 1， 3 ( 2 H) —ジオン 164. 4mg (0. 557ミリモル）、ジメチルァミン（40 %水溶液） 1 m L及びジメチルホルムアミド 2 m Lの混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に 5%炭酸カリゥム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残查を薄層クロマトグラフィー（S i 0₂、クロ口ホルム：メタノール: トリエチルァミン =40 : 2 : 1) にて精製し、 5— [ (ジメチルァミノ）メチル] 一 6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン 31. 8mg (収率 22%) を得た。

¹HNMR (DMSO— d₆) 8 ； 11.48(s, 1H)， 7.81(d, 1Η， J=6.8Hz)， 7.53(d， 1H, J=7.3Hz), 7.18-7.13(m, 1H), 4.78 (m, 1H)， 2.98-2.74 (m, 2H)， 2.42-2.1 (m, 3H)， 2.19(s, 6H), 1.78- 1.66(m， 1H).

塩酸塩の融点： 295— 297 °C (分解）実施例 1 1に準じて実施例 1 に示す化合物を得た。

実施例 12

6— [ (ジメチルァミノ）メチル] —6， 7—ジヒドロー 1 H, 5H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

^IHNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.48(s, 1H), 7.79(d， 1H, J=7.9Hz), 7.51(d， 1H, J=7.2Hz)， 7.16- 7. ll(m， 1H)， 4.29-4.25 (m, 1H)， 3.32-3.24(m, 3H)， 2.96- 2.91(m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H)， 2.21(m, 1H), 2.16(s, 6H). 実施例 1 1に準じて実施例 13に示す化合物を得た。実施例 1 3

5- [ (ジメチルァミノ）メチル] —5， 6—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [3， 2， 1

キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン

^NMR (DMSO-d₆) 8 ； 11.19(s， 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H)， 4.77-4.69 (m, 1H)， 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31— 3.24(m， 1H)， 2.78-2.73 (m, 1H)， 2.5-2.43 (m, 1H)， 2.18(s， 6H).

塩酸塩の融点： 300°C以上実施例 1 1に準じて実施例 14に示す化合物を得た。

実施例 14

7- [ (ジメチルァミノ）メチル] —6, 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

^NMR (DMSO— d₆) 8 ； 11.48(s， 1H), 7.84-7.81 (m, 1H)， 7.61-7.58 (m, 1H)， 7.18-7.13 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.60- 3.51 (m, 1H)， 3.12-3.04 (m, 1H), 2.5-2.43 (m, 1H)， 2.27-2.2 (m, 1H), 2.20(s, 6H)， 2.13-2.04 (m, 1H), 1.90— 1.79(m， 1H).

塩酸塩の融点： 300°C以上

以下の化合物を副生成物として得た。

7—メチレン一 6, 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) —ジオン

融点： 242— 245°C 実施例 1 1に準じて実施例 1 5に示す化合物を得た。

実施例 15

6— ( 1—ピロリジニルメチル）一6, 7—ジヒドロー 1 H, 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) ージオン

塩酸塩の融点： 300°C以上実施例 16

1， 3—ジォキソー 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1H， 5H—ピリド [3, 2, 1 - i j ] キナゾリンー 5—カルバルデヒドの製造

5- (ヒドロキシメチル） —6， 7—ジヒドロー 1H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン 234. 2mg (1. 01ミリモル）、トリェチルァミン 1. OmL (7. 17ミリモル）及びジメチルスルホキシド 2. 0 mLの混合物に室温攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体 805. Omg (5. 06ミリモル）を加え、室温で 1時間攪抻した。反応液を氷冷し 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残查に水を加えて固体を濾取し、固体を水で洗つた。 1， 3—ジォキソー 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン—5 _カルバルデヒド 49. 4mg (収率 21 %) を得た。 iHNMR (DMS 0- d₆) δ ; 11.69(s， 1H)， 9.59(s， 1H)， 7.85(d, 1H，

J=7.7Hz), 7.50 (d, 1H， J=7.3Hz)， 7.20-7.15 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H)， 2.90- 2.84(m, 1H)， 2.62-2.45 (m, 2H)， 2.06- 1.96(m， 1H). 実施例 17

6— （アミノメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2 H) —ジオン塩酸塩の製造

(1) 6— （アジドメチル）一6， 7—ジヒドロ一 1 H, 5H—ピリド [3， 2， 1 一 i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

6— (ブロモメチル）一 6, 7—ジヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン 302. 2mg (1. 02ミリモル）、ァジィヒナトリウム 600. 3mg (9. 23ミリモル）及びジメチルホルムアミド 3 m Lの混合物を 60°Cで 2時間攪拌した。反応液に水を加えて氷冷下攪拌した。固体を濾過し、固体を冷水で洗った。 6— (アジドメチル）一 6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2 H) —ジオン 237. 4 m g (収率 90%) を得た。

^XHNMR (DMSO— d₆) δ ; 11.51(s， 1H)， 7.80(d， 1H, J=7.5Hz), 7.53(d, 1H, J=6.8Hz)， 7.18-7.13 (m, 1H)， 4.23-4.18 (m, 1H)， 3.56-3.40 (m, 3H)， 3.02- 2.95 (m, 1H)， 2.73-2.64 (m, 1H)， 2.2 (m, 1H).

(2) 6 - (アミノメチル） _6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩

6 - (アジドメチル）一 6, 7—ジヒドロ一 1H， 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j] キナゾリン— 1， 3 (2 H) —ジオン 200. 4mg (0. 779ミリモル）、テトラヒドロフラン 4mL及び水 1. 5 mLの混合物に室温攪拌下、トリフエニルホスフイン 214. 8mg (0. 819ミリモル）をカロえ、加えた後、 60 °Cで 1時間半攪拌し、 40分加熱還流した。トリフエニルホスフィン 46. 6mg (0. 174 ミリモル）を追加し、さらに 1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残査に 1規定塩酸水と酢酸ェチルを加えて分液した。塩酸水層を減圧濃縮し、 6- (アミノメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3, 2, 1— i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩 203. 5mg (収率 98%) を得た。融点： 300°C以上実施例 17に準じて実施例 18に示す化合物を得た。

実施例 18

5— （アミノメチル）一 6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩

融点： 300°C以上実施例 17に準じて実施例 1 9に示す化合物を得た。

実施例 19

5— （アミノメチル）一 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2， 1一 i j] キナゾリンー 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩

融点： 300°C以上実施例 1 に準じて実施例 20に示す化合物を得た。

実施例 20

7- (アミノメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩

融点： 1 90°C (分解）実施例 21

N- [ ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド

[3, 2, 1一 i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミドの製造

6— （アミノメチル）一 6, 7—ジヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j] キナゾリン一 ; I， 3 (2H) —ジオン塩酸塩 282. 6mg (1. 06ミリモル）、 WSC塩酸塩 262. lmg (1. 37ミリモル）、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 58. Omg (1. 17ミリモル）、安息香酸 129. 3 m g (1. 0 6ミリモル）、トリェチルァミン 0. 37mL (2. 65ミリモル）及びジメチルホルムアミド 5mLの混合物を室温にて一 ¾¾攪拌した。反応混合物に 5%硫酸水素カリゥム水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查を少量のクロ口ホルム中で攪拌し、固体を濾取し、固体を少量のクロ口ホルムで洗つた。

N— [ (1， 3—ジォキソー 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド

[3, 2， 1 - i j ] キナゾリン— 6—ィル）メチル] ベンズァミド 283, 7mg (収率 80%) を得た。

融点： 277— 280 °C 実施例 21に準じて実施例 22に示す化合物を得た。実施例 22

N— [ (1， 3—ジォキソー 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3, 2, 1ー i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ァセトアミド

^NMR (DMSO_d₆) δ ； 11.48(s， 1H)， 8.06(t, 1H， J=5.5Hz), 7.80(d， 1H， J=6.6Hz), 7.51(d， IH, J=7.5Hz), 7.17 - 7.12 (m， IH), 4.22-4.17(m, IH), 3.36-3.28 (m, IH), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, IH), 2.65-2.57 (m, IH), 2.13-2.02 (m, IH), 1.83(s, 3H). 実施例 21に準じて実施例 23に示す化合物を得た。

実施例 23

N- [ (1, 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1— i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] イソニコチンアミド融点： 282— 285°C 実施例 21に準じて実施例 24に示す化合物を得た。

実施例 24

N— [ (1， 3—ジォキソ _2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3, 2, 1 - i j ] キナゾリンー 6—ィル）メチル] 一 2—ピリジンカルボキサミド、

融点： 247— 250°C 実施例 21に準じて実施例 25に示す化合物を得た。

実施例 25

N— [ (1， 3—ジォキソ一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ニコチンアミド

!HNMR (DMS 0- d₆) δ ； 11.46(s, IH), 9.01(d, IH, J=1.7Hz), 8.87(t， 1H， J=5.6Hz), 8.70(dd， 1H， J=1.7， 4.8Hz), 8.20-8.16 (m, 1H)， 7.81(dd， 1H， J=1.4， 7.8Hz)， 7.54-7.49 (m, 2H)， 7.18-7.12 (m, 1H)， 4.24-4.19(m, 1H), 3.51- 3.3(m, 3H)， 3.04— 2.97 (m， 1H)， 2.75— 2.67 (m， 1H)， 2.35-2.25 (m, 1H).

融点： 300°C以上実施例 21に準じて実施例 26に示す化合物を得た。

実施例 26

N— [ (1， 3—ジォキソー 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] 一 2—フエニルァセトアミド融点： 275°C (分解）実施例 21に準じて実施例 27に示す化合物を得た。

実施例 27

2- (ジメチルァミノ）一 N— [ (1, 3—ジォキソ一 2， 3， 6， 7—テトラヒド口 _ 1H, 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミド

融点： 220— 236°C 実施例 21に準じて実施例 28に示す化合物を得た。

実施例 28

3— （ジメチルァミノ）一 N— [ (1， 3—ジォキソ _2， 3， 6， 7—テトラヒド口一 1H， 5H—ピリド [3， 2, 1— i j] キナゾリン一6—ィル）メチル] ベンズアミド

融点： 158— 170°C 実施例 21に準じて実施例 29に示す化合物を得た。

実施例 29

4一（ジメチルァミノ）一 N_ [ (1, 3—ジォキソー 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3, 2, 1一 i j] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミド

融点： 268— 278°C (分解）実施例 21に準じて実施例 30に示す化合物を得た。

実施例 30

N— [ (1， 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] シクロへキサンカルボキサミ融点： 280— 281 °C (分解）実施例 21に準じて実施例 31に示す化合物を得た。

実施例 31

N- [ ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3, 2, 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] — 2—ピラジンカルボキサミド、

融点： 255— 257°C (分解）実施例 21に準じて実施例 32に示す化合物を得た。

実施例 32

N- [ ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1 H, 5H—ピリド [3， 2, 1- i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] 一 4一ピリダジンカルボキサミ F

融点： 279— 281°C (分解）実施例 21に準じて実施例 33に示す化合物を得た。

実施例 33 4一 [ (ジメチルァミノ）メチル] 一 N— [ (1， 3—ジォキソー 2， 3， 6， 7- テトラヒドロー 1H, 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミド

融点： 240— 243°C (分解）実施例 21に準じて実施例 3 に示す化合物を得た。

実施例 34

N— [ (1， 3—ジォキソー 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド

[3, 2， 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] 一 1—メチルー 4ーピベリジンカルボキサミド

融点： 246— 250°C (分解）実施例 21に準じて実施例 35に示す化合物を得た。

実施例 35

1—ベンジルー N— [ (1， 3—ジォキソー 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] _4—ピペリジンカルボキサミド

融点： 240- 242°C (分解）実施例 36

N¹- [ ( 1 , 3—ジォキソー 2， 3， 5， 6—テトラヒドロー 1 H—ピロ口 [3, 2, 1 - i j ] キナゾリン一 5—ィル）メチル] グリシンアミド塩酸塩

実施例 21に準じて 5— （アミノメチル）一 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) ージオン塩酸塩と N— B o c一ダリシンの反応を行い、得られた生成物を脱保護することにより、実施例 36に示す化合物を得た。

融点： 293— 300°C (分解）実施例 36に準じて反応を行い、実施例 37に示す化合物を得た。

実施例 37

N¹— [ (1， 3—ジォキソー 2, 3， 5， 6—テトラヒドロー 1 H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 5—ィル）メチル] 一^—ァラニンアミド塩酸塩融点： 290— 296°C (分解）実施例 36に準じて反応を行い、実施例 38に示す化合物を得た。

実施例 38

4- (アミノメチル）一 N— [ (1， 3—ジォキソ一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミド塩酸塩

融点： 300°C以上実施例 36に準じて反応を行い、実施例 39に示す化合物を得た。

実施例 39

N— [ (1， 3—ジォキソ一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3, 2, 1 - i j ] キナゾリンー 6—ィル）メチル] _ 4ーピぺリジンカルボキサミド塩酸塩

HNMR (DMSO-d₆) δ ； 11.49(s， 1H), 8.87(br, 1H)， 8.49(br, 1H)， 8.19(t， 1H， J=5.3Hz), 7.80(d, 1H, J=7.9Hz), 7.50(d, 1H， J=7.5Hz), 7.17- 7.12(m, 1H)， 4.18 - 4.12 (m， 1H)， 3.4-2.4 (m, 10H), 2.12(m, 1H)， 1.87-1.66 (m, 4H). 実施例 40

1， 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリンー 5—力ルボン酸の製造 5— (ヒドロキシメチル）一 6， 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン 1 1 3. 4mg (0. 488ミリモル）のジメチルホルムアミド 1. 3mL溶液に室温攪拌下、ニクロム酸ピリジニゥム 643. 5mg (1. 7 1ミリモル）をカロえ、室温で一晩攪拌した。反応液にトルェンを加えて減圧濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィー（S i 0₂、クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 50 : 5 : 1) にて精製し、 1， 3—ジォキソ一 2, 3, 6 , 7—テトラヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1 _ i j ] キナゾリン一

5—カルボン酸 45. 7 m g (収率 38%) を得た。

融点： 300°C以上実施例 41

6 -{ [ベンジル（メチル）ァミノ] メチル }— 6， 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1— i j] キナゾリン— 1 , 3 (2H) —ジオンの製造

(1) 6- (ヒドロキシメチル) 一 2— (4—メトキシベンジル）一 6， 7—ジヒド口— 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

6— (ヒドロキシメチル）一6， 7—ジヒドロー 1 H, 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) ージオン 1. 00 g (4. 3 1ミリモル）、炭酸カリウム 778. 6mg (5. 63ミリモル）及びジメチルホルムアミド 10 mL の混合物に室温攪拌下、 4ーメトキシベンジルクロリド 0. 630mL (4. 65ミリモル）をカロえ、加えた後、 50°Cで攪拌した。 3時間半後、 4—メトキシベンジルクロリド 0. 070mL (0. 52ミリモル）を追加し、さらに 1時間 50°Cで攪拌した。反応液を氷冷し、水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の後酢酸ェチル）にて精製し、 6— (ヒドロキシメチル）一 2— （4ーメトキシベンジル） _6， 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3, 2， 1— i j ] キナゾリン— 1， 3 (2 H) —ジオン 1. 36 g (収率 90%) を得た。 ^NMR ( CDC 1₃) δ ； 7.88-7.85 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H)， 7.31-7.26 (m, 2H)， 7.17(t, 1H， J-7.7Hz), 6.87-6.8 (m, 2H)， 5.10-5.00 (m, 2H)， 4.83(t, 1H， J=5.2Hz), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.70(s, 3H)， 3.54-3.36 (m, 3H)， 2.94-2.87 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 1H)， 2.15-2.01 (m, 1H).

(2) 6— (プロモメチル）一 2_ (4—メトキシベンジル） _6， 7—ジヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

6— （ヒドロキシメチル）一2— （4—メトキシベンジル）一 6, 7—ジヒドロ一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン _ 1， 3 ( 2 H) —ジオン 86 0. lmg (2. 44ミリモル）、四臭化炭素 1. 29 g (3. 89ミリモル）及びァセトニトリル 10 m Lの混合物に氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン 1. 02 g (3. 89ミリモル）を加え、加えた後、氷浴を外して室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i O₂、へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1の後 1 ： 1) にて精製し、 6— （プロモメチル） _2 一（4ーメトキシベンジル）一 6， 7—ジヒドロー 1H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン 1. 02 g (定量的）を得た。

^XHNMR ( CDC 1₃) δ ； 8.07(d, 1H, J=7.9Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44- 7.41(m, 1H)， 7.18-7.13 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H)， 5.26-5.15(m, 2H), 4.56- 4.50 (m, 1H), 3.77(s， 3H)， 3.64- 3.56 (m， 1H)， 3.47(d, 2H, J=6.2Hz) , 3.11- 3.03(m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H).

(3) 6-{ [ベンジル（メチル）ァミノ] メチル }— 2— （ 4—メトキシベンジル）一 6， 7—ジヒドロ一 1H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン _ 1， 3 (2H) ージオン

6— （ブロモメチル）一 2— （4ーメトキシベンジル）一6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [ 3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン 101. 3 mg (0. 244ミリモル）、 N—ベンジルメチルァミン 0. 1 5mL (1. 16ミリモル）及びジメチルホルムアミド lmLの混合物を室温でー晚攪拌した。反応液にトルエンを加えて減圧濃縮（3回）した。得られた残査にクロ口ホルム、無水炭酸力リウムを加えて 20分間攪拌後、濾過、濃縮した。この残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1の後 1 ： 1) にて精製し、 6— { [ベンジノレ（メチル）ァミノ] メチル }一 2_ (4—メトキシベンジル） _6， 7—ジヒドロ一 1H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2 H) ージオン 85. 5mg (収率 77%) を得た。

¹HNMR ( CDC 1₃) δ ； 8.03-8.00 (m, 1H)， 7.54-7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.36(m， 1H)， 7.31-7. 0 (m, 5H)， 7.13-7.08 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.26-5.15 (m, 2H)， 4.48-4.42 (m, 1H), 3.76(s， 3H)， 3.49(s, 2H)， 3.47-3.40 (m, 1H)， 3.04-2.97 (m, 1H), 2.60— 2.51 (m， 1H)， 2.38-2.25 (m, 3H)， 2.24(s, 3H).

(4) 6 -{ [ベンジル（メチル）ァミノ] メチル }— 6， 7—ジヒドロ一 1H， 5 H 一ピリド [ 3， 2， 1 - i j ] キナゾリンー 1 , 3 (2H) ージオン

6— { [ベンジノレ（メチル）ァミノ] メチル }一 2_ (4—メトキシベンジル） _6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2 H) —ジオン 85. 4mg (0. 187ミリモル）、ァセトニトリル 2. OmL及び水 1. OmLの混合物に室温攪拌下、硝酸二アンモニゥムセリウム（IV) 392. 8mg (0. 7 17ミリモル）を加え、室温で 5時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。この残查を薄層クロマトグラフィー（S i O₂、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 6— { [ベンジル（メチル）ァミノ] メチル }一 6， 7_ジヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 1 , 3 (2H) —ジオン 28. lmg (収率 45%) を得た。

!HNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.47(s， 1H)， 7.75(d， 1H， J=7.9Hz)， 7.50-7.47 (m, 1H)， 7.28-7.08 (m, 6H)， 4.16-4. ll(m, 1H)， 3.56-2.19 (m, 8H)， 2.17(s, 3H). 実施例 41に準じて実施例 42に示す化合物を得た。

実施例 42

6 -{ [メチル（2—フエニルェチル）ァミノ] メチル }ー6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン

^NMR (DMSO— d₆) δ ; 11.47(s， 1H)， 7.79(d， 1H, J=7.7Hz), 7.48 - 7.45 (m, 1H)， 7.27-7.11 (m, 6H)， 4.25-4.20 (m, 1H)， 3.35 - 2.15(m， 10H), 2.25(s， 3H). 実施例 43

6— [ (ベンジルォキシ）メチル] —6, 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンの製造

(1) 6— [ (ベンジルォキシ）メチル] —2— (4—メトキシベンジル）一 6， 7 ージヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 _ i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

6— （ヒドロキシメチル）一 2— （4—メトキシベンジル） _6， 7—ジヒドロー 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン— 1， 3 ( 2 H) —ジオン 1 1 1. 6mg (0. 3 1 7ミリモル）及びテトラヒドロフラン 3mLの混合物に室温攪拌下、 60%水素化ナトリウム 14. Omg (0. 35ミリモル）を加え、加えた後、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、室温攪袢下、ベンジルブロミド 0. 05 OmL (0. 42ミリモル）を加え、室温で 30分、 50°Cで 30分、 6

0 °Cで 1時間半攪拌した。ベンジルブ口ミド 0. 030mL (0. 25ミリモル）及び 60%水素化ナトリウム 7. 9mg (0. 20ミリモル）を追加し、さらに 1時間

60°Cで攪拌した。反応液を冷 5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1の後 2： 1) にて精製し、 6— [ (ベンジルォキシ）メチル] - 2— （4—メトキシベンジル）一 6， 7—ジヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3， 2，

1一 i j ] キナゾリンー 1 , 3 (2H) ージオン 1 24. Omg (収率 88 %) を得た。

^JHNMR (CDC 1₃) 8 ； 8.04 (d, 1H， J=7.2Hz)， 7.53-7.48 (m, 2H), 7.40- 7.29(m, 6H), 7.14-7.09 (m, 1H)， 6.85-6.80 (m, 2H)， 5. 5-5.16 (m, 2H)， 4.53(s, 2H)， 4.52- 4.46 (m， 1H)， 3.76(s, 3H), 3.59- 3.50 (m， 3H)， 3.00-2.94 (m, 1H)， 2.81- 2.72 (m, 1H), 2. 4-2.28 (m, 1H).

(2) 6— [ (ベンジルォキシ）メチル] 一 6， 7—ジヒドロー 1H， 5H—ピリド

[3, 2， 1一 i j] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン

6— [ (ベンジルォキシ）メチル] 一 2— （4ーメトキシベンジル）一6, 7—ジヒドロ— 1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオンを原料とし実施例 41— (4) に準じて 6— [ (ベンジルォキシ）メチル] —6， 7—ジヒドロー 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2 H) —ジオンを得た。

JHNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.49(s, 1H), 7.79(dd, 1H， J=1.3， 7.9Hz)，

7.51(d， 1H， J=6.4Hz), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 1H)， 4.51(s， 2H)， 4.26- 4.21(m, 1H)， 3.54-3.39 (m, 3H)， 2.99-2.92 (m, 1H)， 2.72-2.64 (m, 1H)， 2.38- 2.28 (m, 1H). 実施例 44

t e r t—ブチル 1， 3—ジォキソー 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1H， 5 H 一ピリド [ 3， 2， 1 - i j ] キナゾリン一 6—カルバメ一トの製造

( 1 ) t e r t -ブチル 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ] 一 3， 4ージヒドロ一 1 (2H) —キノリンカルボキシラート

1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 3—キノリンアミン 1. 92 g (13. 0ミリモル）及びトルエン 1 OmLの混合物に氷冷攪拌下、ジー t e r t—プチルジカルボナ —ト 6. 55mL (28. 5ミリモル）をカロえ、加えた後、室温で 2時間攪拌し、 4 時間半加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残査をシリカゲル力ラムクロマトク" ラフィ一（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル =5： 1の後 3： 1) にて精製し、 t e r t_ブチル 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ] _3， 4ージヒドロー 1 (2H) —キノリンカルボキシラート 4. 45 g (収率 98%) を得た。 ^JHNMR (DMSO-d₆) δ ； 7.51(d, 1H， J=8.1Hz), 7.13-6.95 (m, 4H)， 3.80- 3.65(m， 2H)， 3.35(m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H)， 2.68- 2.59 (m， 1H)， 2.50(s， 9H)， 2.48(s, 9H).

(2) t e r t -ブチル 8— （ァミノカルボニル）一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ _ 3—キノリニルカルバメート

実施例 3— (3) 及び実施例 3 _ (4) に準じて反応を行い、 t e r t—ブチル 8- (ァミノカルボニル）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ _ 3—キノリニルカルバメートを得た。

(3) t e r t—ブチル 1, 3—ジォキソー 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1 H，

5 H—ピリド [3, 2， 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィルカルバメート

実施例 1一 (2) に準じて t e r t _ブチル 1， 3—ジォキソ _ 2， 3， 6, 7 ーテトラヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 6—ィルカルバメートを得た。

¹HNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.47(s， 1H)， 7.81(d， 1H， J=6.8Hz), 7.50(d, 1H, J=6.4Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.17-7.12(m, 1H)， 4.0-3.91 (m, 2H), 3.78- 3.71(m, 1H)， 3.08-3.01 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.37(s， 9H). t e r t—ブチル 1， 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j] キナゾリン一 6—ィルカルバメートを脱保護することにより、実施例 45に示す化合物を得た。

実施例 45

6 _アミノー 6， 7—ジヒドロー 1H， 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) ージオン塩酸塩

融点： 300°C以上実施例 46

6—ヒドロキシー 5， 6—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [3， 2， 1— i j ] キナゾリン — 1， 3 (2H) ージオンの製造 (1) t e r t—ブチル 3—ホルミル一 1 H—インド一ルー 1—カルボキシラートィンドール一 3—カルバルデヒド 5. 03 g (34. 7ミリモル）及びテトラヒド口フラン 7 OmLの混合物に室温攪拌下、 60%水素化ナトリウム 1. 52 g (38 ミリモル）をカロえ、加えた後、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷冷攪拌下、ジ— t e r t _プチルジカルボナート 8. 35mL (36. 3ミリモル）を滴下し、滴下後、氷浴を外して室温で攪拌した。 1時間後、テトラヒドロフラン 50 mLを追加し、さらにー晚攪押した。反応混合物を冷塩化アンモニゥム水溶液にゆつくり注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1の後、 5 : 1) にて粗精製し、フラクションを集めて減圧濃縮した。この残査にへキサン及び酢酸ェチルを加えて攪拌後、固体を濾取し、へキサンで洗った。 t e r t—ブチル 3—ホルミル一 1 H— インドールー 1—カルボキシラート 6. 36 g (収率 75%) を得た。

1HNMR (CDC 1₃) δ ; 10.11(s， 1H)， 8.31-8.28 (m, 1H)， 8.24(s, 1H)， 8.17-8.14 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 1.71(s, 9H).

(2) t e r t -ブチル 3— （ホルミルォキシ）一 1 H—インドール— 1一カルボキシラ一卜

t e r t一ブチル 3—ホルミル一 1 H—インド一ルー 1一カルボキシラート 5. 38 g (21. 9ミリモル）の塩化メチレン 15 OmL溶液に氷冷攪拌下、 70— 7 5 %m—クロ口過安息香酸 5. 64 _gをカロえ、氷冷下 2時間攪抻し、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水、 10%亜硫酸ナトリウム水溶液の順に加え、 1時間室温で攪拌した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1の後、 5 : 1) にて精製し t e r t— ブチル 3— （ホルミルォキシ）一 1 H—インドールー 1一カルボキシラート 2. 4 2 g (収率 42%) を得た。

HNMR (CDC 1₃) δ ； 8.37(s, 1Η)， 8.18 (d, 1H， J=8.3Hz), 7.81(s， 1H)， 7.53(d, 1H， J=7.7Hz), 7.40-7.34 (m, 1H)， 7.30- 7.25 (m， 1H)， 1.67(s， 9H).

(3) t e r t—ブチル 3—ォキソ一 1—インドリンカルボキシラート

t e r t—ブチル 3— （ホルミルォキシ）一 1 H—インドール— 1一カルボキシラート 1. 68 g (6. 43ミリモル）、テトラヒドロフラン 1 OmL及びメタノ一ル 1 0 m Lの混合物に氷冷攪拌下、 5 %炭酸力リウム水溶液 1 0 m Lをカロえ、氷冷下 1時間半攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查にへキサン及び酢酸ェチルを加えて攪拌後、固体を濾取した。第 1晶として t e r t—プチル 3 _ォキソ一 1一インドリンカルボキシラート 700. 3mgを得た。濾液をさらに濃縮し、同様な操作を行うことによリ第 2晶として t e r t—ブチル 3—ォキソー 1 _インドリンカルボキシラ一ト 349. 5mgを得た（合わせて収率 70 %) 。 iHNMR (CDC 1₃) δ ; 8.23(br， 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.16-7.1 l(m, 1H), 4.22(s, 2H)， 1.59(s， 9H).

(4) t e r t—ブチル 3—ヒドロキシー 1—インドリンカルボキシラート t e r t -ブチル 3—ォキソー 1一^ Tンドリンカルボキシラート 582. 7 m g (2. 50ミリモル）、テトラヒドロフラン 5 m L及びメタノール 0. 2mLの混合物に氷冷攪拌下、水素化ほう素ナトリウム 28. 4mg (0. 751ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム 1 0. lmg (0. 267ミリモル）を追加し、氷冷下、さらに 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて 30分攪押後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物として t e r t _ブチル 3—ヒドロキシー 1ーィンドリンカルボキシラート 594. 8mgを得た。

(5) 6—ヒドロキシ— 5, 6—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [3, 2, 1一 i j〕キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

実施例 3に準じて 6—ヒドロキシー 5， 6—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンを得た。

融点： 260— 266°C (分解）実施例 47

5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 1 H— [1， 4] ジァゼピノ [ 6， 7, 1一 i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) ージオン塩酸塩の製造

( 1 ) 4一トリチルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 1， 4ベンゾジァゼピン

2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 4ベンゾジァゼピン二塩酸塩 1. 6 1 g、炭酸カリウム 3. 20 g (2 3. 2ミリモル）及びジメチルホルムアミド 8m Lの混合物に室温攪拌下、塩ィ匕トリチル 1. 6 2 g (5. 8 1ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えてジェチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i〇₂、へキサン：酢酸ェチル =

1 0 : 1の後、 5 ： 1 ) にて精製し、粗 4—トリチル— 2， 3， 4, 5—テトラヒド口 _ 1 H— 1， 4ベンゾジァゼピン 1. 9 1 gを得た。

(2) t e r t -ブチル 4一トリチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 1， 4ベンゾジァゼピン一 1一カルボキシラート

粗 4—トリチル— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H_ 1 , 4ベンゾジァゼピン 1. 9 1 g、ジー t e r t—ブチルジカルボナ一ト 1. 40mL (6. 0 9ミリモル）及びトルエン 5mLの混合物を加熱還流した。 3時間後、ジー t e r t一プチルジカルボナート 0. 50mL (2. 2ミリモル）を追加し、さらに 1時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、 2 9%アンモニア水を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えてジェチルェ一テルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ S i 0₂、へキサン：酢酸ェチル = 1 2 : 1の後、 1 0 : 1 ) にて精製し、 t e r t—ブチル 4一トリチルー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 4ベンゾジァゼピン一 1一カルボキシラート 1. 3 8 gを得た。

(3) 7—トリチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1 H— [1 , 4] ジァゼピノ [6， 7, 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

実施例 3に準じて 7—トリチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1H— [1， 4] ジァゼピノ [6， 7, 1— i j] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオンを得た。 ¹HNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.60(s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz), 7.32-7.13 (m, 17H), 4.01-3.91 (br, 2H), 3.73(s， 2H), 2.79(br, 2H)

(4) 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1 H— [1， ] ジァゼピノ [6， 7， 1一 i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩

7—トリチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1 H— [1， 4] ジァゼピノ [6, 7, 1 - i j ] キナゾリン— 1， 3 (2 H) ージオン 91. 4mg ( 0. 199ミリモル）、ジォキサン 2 m L及び 4規定塩化水素一 1， 4 _ジォキサン溶液 2 m L (8. 0ミリモル）の混合物を室温で 3時間攪拌した。反応液にエーテルを加えて攪拌後、固体を濾取し、固体をジェチルェ一テルで洗った。 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー

1 H- [1, ] ジァゼピノ [6， 7， 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン塩酸塩 50. 6mg (定量的）を得た。

¹HNMR (DMS 0- d₆) δ ; 11.71(s， 1H), 9.88(br， 2H)， 7.98(dd， 1H， J=1.5, 7.8Hz), 7.69 (dd, 1H， J=1.5， 7.5Hz), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.64(s, 2H), 4.47(t, 2H， J=5.0Hz)， 3.48(br, 2H)

融点： 300°C以上実施例 47に準じて実施例 48に示す化合物を得た。

実施例 48

5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピノ [3， 2, j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン

融点： 192— 196 °C 実施例 49

7—ヒドロキシー 6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリンー 1， 3 (2H) —ジオン

1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2 H, 6 H) 一トリオン 1 08. lmg (0. 500ミリモル）、メタノール 2 OmL及びテトラヒドロフラン 2 OmLの混合物に水素化ほう素ナトリウム 100. Omg (2. 63 5ミリモル）を 5分間かけて少量ずつ加え、室温で 20分攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残查に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、 7—ヒドロキシ— 6， 7- ジヒドロ— 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 _ i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) - ジオン 72. 8mg (収率 67%) を得た。

^NMR (DMSO— d₆) δ ； 11.51(br s, 1H)， 7.87(dd， 1H， J=1.7， 7.7Hz)， 7.72(dd, 1H， J=1.7， 7.7Hz), 7.21(t， 1H, J=7.7Hz), 5.62(d, 1H， J=5.1Hz), 4.77- 4.71 (m， 1H), 4.05-3.82 (m, 2H)， 2.08-1.87 (m, 2H). 実施例 50

1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

7—ヒドロキシー 6， 7—ジヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j] キナゾリン— 1 , 3 (2 H) —ジオン 20. Omg (0. 091 7ミリモル）、 p—トルェンスルホン酸ー 7j和物 20. 0 m g及びトルエン 20 m Lの混合物を 1時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物の溶媒を留去し、残査にクロ口ホルムを加えて溶解し、これを水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) ージオン 17. 6mg (収率 96%) を得た。

!HNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.59(br s, 1H)， 7.68(dd, 1H, J=l.1, 7.7Hz), 7.36(dd， 1H, J=l.1， 7.7Hz), 7.09(t, 1H, J=7.7Hz), 6.53(dt, 1H， J=2.9,

10.3Hz), 6,02(dt， 1H， J=3.7, 10.3Hz), 4.60(t， 2H, J=2.9Hz). 実施例 50に準じて実施例 5 1に示す化合物を得た。実施例 5 1

IH—ピロ口 [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1， 3 (2H) —ジオン

^!HNMR (DMSO— d₆) 8 ； 11.66(br s, 1H)， 7.96(d， 1H， J=7.7Hz), 7.87(d,

1H， J=3.5Hz), 7.79(d, 1H， J=7.7Hz), 7.42(t， 1H， J=7.7Hz)， 6.93(d， 1H，

J=3.5Hz). 実施例 52

7—クロロー 1 , 3—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1 - i j ] キナゾリンー 6—力ルバルデヒド

ジメチルホルムアミド 2 m Lに氷冷攪拌下、ォキシ三塩化リン 2. 2 1 g (14. 4ミリモル）をカロえ、加えた後、氷浴を外し、室温で 1時間攪拌した。この調整したビルスマイヤ一（V i 1 sme i e r) 試薬を 1 H， 5H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリンー 1， 3， 7 (2H, 6 H) —トリオン 1. 30 g ( 6. 0 1ミリモル）のジメチルホルムアミド 8 m L懸濁液に滴下し、滴下後、 80 で 1時間半攪拌した。反応混合物に水 10 OraLを加え、析出した橙色固体を濾取し、固体を水で洗浄することにより、 7—クロ口 _ 1， 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H， 5H —ピリド [3， 2, 1— i j ] キナゾリン一 6_カルバルデヒド 1. 38 g (収率 8 7%) を得た。

^JHNMR (DMSO— d₆) δ ; 11.88(br s, 1H)， 10.17(s, 1H)， 8.08 (d, 1H， J=7.7Hz)， 8.03(d， 1H， J=7.7Hz), 7.32(t, 1H， J=7.7Hz), 4.67(s， 2H). 実施例 49に準じて実施例 53に示す化合物を得た。

実施例 53

7—クロ口 _6— （ヒドロキシメチル）一 I H, 5H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1, 3 (2H) —ジオン

¹HNMR (DMSO— d₆) δ ； 11.73(br s, 1H)， 7.81(dd， IH, J=l.1, 7.7Hz), 7.72 (dd, IH, J=l.1, 7.7Hz), 7.20(t， IH, J=7.7Hz)， 5.34(br s, IH), 4.74(s, 2H)， 4.35(s， 2H). 実施例 54

7—クロ口一 6— (クロロメチル）一 1 H, 5H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン— 1， 3 (2H) —ジオン

7—クロ口一 6— （ヒドロキシメチル）一 1 H, 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン 100. Omg (0. 378ミリモル）のトルエン 2 OmL懸濁液に塩ィヒチォニル 258. 4 m g (2. 17ミリモル）を加え、 8 (TCで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧濃縮し、残査にトルエンを加えてさらに減圧濃縮し、 7—クロロー 6— (クロロメチル）一 1 H, 5 H—ピリド [ 3， 2, 1 - i j ] キナゾリンー 1 , 3 (2H) —ジオン 107. Omg (定量的）を得た。

^NMR (DMS 0- d₆) δ ； 11.73(br s, 1H)， 7.83(dd, 1H， J=l.1, 7.7Hz)， 7.75 (dd, 1H, J=l.1， 7.7Hz), 7.19(t， 1H， J=7.7Hz)， 4.72 (s, 2H)， 4.54(s, 2H). 実施例 1 1に準じて実施例 55に示す化合物を得た。

実施例 55

7—クロ口一6— [ (ジメチルァミノ）メチル] 一 1 H， 5H—ピリド [3， 2, 1 一 i j] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン

^NMR (DMS 0- d₆) δ ； 11.73(br s, 1H), 7.84(dd， 1H， J=l.1, 7.7Hz), 7.77 (dd, 1H， J=l.1, 7.7Hz)， 7.23(1:， 1H， J=7.7Hz), 4.68(s， 2H), 3.31(s， 2H)， 2.20(s， 6H). 実施例 56

1 H， 5 H—ピリド [3， 2， 1一 i j ] キナゾリン一 1 , 3, 7 (2Η， 6Η) _ トリオン 7—ォキシム

1 H, 5 Η—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2H, 6 H) 一トリオン 108. 1 mg (0. 500ミリモル）、ヒドロキシルァミン塩酸塩 52 5. Omg (7. 56ミリモル）、酢酸ナトリウム三水和物 900. 0 m g (6. 6 09ミリモル）、エタノール 4 OmL及び水 2 OmLの混合物を 6時間加熱還流した。反応混合物中のエタノールを留去し、析出した白色固体を濾取し、固体を水で洗浄することにより、 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1一 i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2H, 6H) —トリオン 7—ォキシム 90. 7mg (収率 78%) を得た。

JHNMR (DMS O- d₆) δ ； 11.61(br s, 1H)， 11.55(br s, 1H)， 8.12(dd， 1H， J=l. l, 7.7Hz), 7.97(dd， 1H, J-l.1, 7.7Hz), 7.24(t, 1H, J=7.7Hz), 3.97(t， 2H， J=6.6Hz)， 2.91(t, 2H， J=6.6Hz). 実施例 56に準じて実施例 57に示す化合物を得た。

実施例 57

1 H, 5 H—ピリド [3, 2, 1一 i j ] キナゾリン— 1， 3， 7 (2H, 6 H) - トリオン 7— （〇一メチルォキシム）

¹HNMR (DMSO-d₆) δ ； 11.64(br s, 1H)， 8.13(dd， 1H， J=l.1, 7.7Hz)， 8.00(dd, 1H， J=l.1, 7.7Hz), 7.25(t, 1H, J=7.7Hz) , 3.97(t， 2H, J=6.6Hz), 3.96(s， 3H)， 2.92(t， 2H， J=6.6Hz). 実施例 56に準じて実施例 58に示す化合物を得た。

実施例 58

1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2H, 6 H) - トリオン 7— (0—ベンジルォキシム）

¹HNMR (DMSO-d₆) δ ; 11.59(br s， 1H), 8.70 (dd, 0.5H, J=l.1, 7.7Hz)， 8.12(dd, 0.5H, J=l.1， 7.7Hz), 8.04(dd, 0.5H, J=l.1, 7.7Hz), 8.00(dd, 0.5H, J=l. l， 7.7Hz), 7.22-7.45 (m, 6H), 5.23(s， 1H)， 5.20(s， 1H)， 4.04(t, 1H，

J=6.6Hz)， 3.97(t, 1H， J=6.6Hz), 2.97(t， 1H， J=6.6Hz), 2.69(t， 1H， J=6.6Hz). 試験例

〔試薬および器材〕

• DNA (超音波処理済）（ナカライテスク）

-ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD：ナカライテスク）

· [¾]NAD( [アデニン- 2，8- ¾]- NAD)( EN (魏商標） Life Science Products, Inc. (米国）、比活性 1402 GBq/mmol)

• PARP (ヒト PARP組替え体、 660ユニット/ mg)(Trevigen， Inc. (米国））

,ベンズアミド（和光純薬工業 (株)）

• 96ゥエルプレート（丸底パーフェクトプレート、ポリプロピレン製）（CORNING Costar (米国））

• 96ゥエルプレート用グラスファイバ一フィルタ一：プリンテツドフィルタ一マツト B( double thickness, 90X120 mm) (PerkinElmer, Inc. (米国））

•固形シンチレータ一シート： MeltiLex (登録商標) A ( 73X109 ■、〜4 g ンー卜 j (PerkinElmer, Inc. (米国) J

'フィルタ一 +シンチレ一ターの封入用サンプルバック（PerkinElmer, Inc. (米国））

〔試験方法〕

各溶液の調製には、緩衝液（50慮 Tris- HCl(pH8.0)/25mM MgCl₂水溶液）を使用した。ポリプロピレン製の 96穴丸底プレートに、被検化合物溶液 20 1/ゥエル、 lO^g/mlの DNAを含む 1 M [¾]NAD (比活性 7 kBq/ml)30 z 1/ゥェル、 4ユニット/ ml (6, g/ml)P P 溶液 50 1/ゥエルを順次添加し、室温で 1.5時間、反応を進行させた (反応液中の各試薬最終濃度は、 DNA:3 g/ml、 [¾]議：0· 3 M/比活性 2.1 kBq/m PARP:2ユニット/ nil (3A6g/ml))₀ 反応は、 2 raMのべンズアミドを 9^1/ゥエル添加 (添加後 2 ）して停止させ、反応液中の PARPをセルノ、一べスター（HARVESTER 96 (登録商標）， T0MTEC Inc. (米国））でプレート用グラスファイバ一フィルター上に回収した。グラスファイバ一フィルタ一 ttPARP回収直前に 80エタノールを通し、 PA P回収後、 80%エタノールでプレ —トの各ゥエルを 4回洗浄して、洗浄液もグラスファイバ一フィルタ一に通した。ダラスファイバ一フィルターを電子レンジで 3〜 4分加熱して乾燥させ、固形シンチレータ一シートを 2枚重ねてサンプルバック中に入れ、カロ熱シールにより封入した。これを約 50°Cのヒ一ター上に置いてシンチレ一タ一を熱融解させ、フィルターに浸透させた後、室温に戻してプレート用カウンタ一（1450 MicroBeta (登録商標） TriLux,

PerkinElmer, Inc. (米国））で、 PAKPに付加された poly(ADP- ribose)中の [¾]のカウント（cpm)を測定した（10分/プレート）。

PARP活性に対する阻害率は、以下の式を用いて算出した。

阻害率 (%) = [ 1 _ (化合物添加ゥエルのカウント（cpm)—バックダランドカウント (cpm) ) I (化合物非添加ゥエルのカウント（cpm)—バックダランドカウント（cpm) ) ] X 100 (バックダランドカウント =化合物 · PMP非添加ゥエルのカウント（cpm) )

各被検化合物について、阻害率を n=2で測定し、 IC_5Q値を算出した。

〔試験結果〕

5， 6—ジヒドロ _ 1 H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キナゾリン _ 1， 3 (2H) —ジオン（実施例 1の化合物）：

I C₅₀ = 0. 1 4 μΜ、

6, 7—ジヒドロ一 1 Η， 5 Η—ピリド [3， 2, 1 _ i j ] キナゾリン _ 1， 3 (2H) ージオン（実施例 2の化合物）：

I C₅₀ = 0. 0 5 2 AtM、

4- (ジメチルァミノ）一 N— [ ( 1 , 3—ジォキソ _ 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 1 H， 5 H—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン一 6—ィル）メチル] ベンズアミド（実施例 2 9の化合物）：

I C₅₀く 0. 00 5 μΛΑ、

Ν- [ ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 1 H, 5Η—ピリド [3， 2, 1 - i j ] キナゾリン— 6—ィル）メチル] _ 4ーピペリジンカルボキサミド塩酸塩（実施例 3 9の化合物）：

I C₅₀ = 0. 00 74 AtM 産業上の利用の可能性

本発明化合物は、 PARP阻害作用を有し、従って例えば、 PARP活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害、神経変性疾患、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、虚血もしくは虚血再漼流による臓器障害、炎症、炎症性腸炎、癌、悪液質、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛、敗血症、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、 AIDS、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬薬として等として使用できる。

Claims

請求の範囲

[式中、一 Xi— X²—は式：一 C (=0) 一 N (R⁷) —または一 C (R⁸) =N—で表される基を表し、 R⁷は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、または置換もしくは無置換のァシル基を、 R^sはノヽロゲン原子、または式：一 OR^8a、 _NH₂、一NHR^8a、一 NR^8aR^8bもしくは一 SR^8aで表される基を表す（R^8aおよび R^8bは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のァルキル基を表す）。

R\ R²および R³は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置'換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、置換もしくは無置換のァシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：— OR^la、一NR^laR^lbもしくは一 SR^laで表される基を表す（R^laおよび R^lbは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。

R⁴は、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の— CH₂—基は式：一 O—、一 S (〇） _n—、一 N (R^{6 a}) ―、一 C ( = N-OR^6b) 一、

-C (=CR^{6 c}R^{6 d}) —、または一 C (=0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n は、 0、 1または 2の整数を表し、 R ^{6 a}は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のァリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和へテロ環基、または置換もしくは無置換のァシル基を表し、 R^6bは水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のァリールアルキル基を表し、 R^{6 e}および R^6dはそれぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表す。

但し、 1 H, 5 H—ピリド [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1， 3， 7 (2 H, 6H) —トリオン、

9ーメチルー 5， 6—ジフエ二ル一 1 H—ピロ口 [3， 2， 1— i j ] キナゾリン一 1 , 3 (2 H) ージオン、および

9—メトキシ一 5， 6—ジフエ二ルー 1 H—ピロ口 [3， 2, l _ i j ] キナゾリン一 1， 3 (2 H) ージオンを除く。

；]で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

2. R⁴が、置換もしくは無置換の C 2〜 5アルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂ -基は式：— 0 -、一 S (0) _n -、一 N (R^{6 a}) 一、

—C ( = N-OR^6b) ―、一 C (=CR^{6 c}R^{6 d}) 一、または一 C (=0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。 n、 R^{6 a}、 R^Sb、 R^{6 c}、および R^{6 d}は請求項 1と同じ意味を表す。）である、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

3. R ⁴が、置換もしくは無置換の C 2〜 5アルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂—基は式：一 C ( = N-OR^6b) 一、 -C (=CR^6cR^6d) 一、または一 C (=0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合う、ずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる（R^6b、 R^6c、および R^6dは請求項 1 と同じ意味を表す））である、請求頊 1S己載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

4. R⁴が、置換もしくは無置換の C2〜 5アルキレン基である、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

5. R⁴上に少なくとも 1つの置換基を有し、該置換基の少なくとも一つが式：一 R^4a— R^4b— R^4c— R^4dで表される置換アルキル基

(式中、 R ^{4 a}は置換されていてもよいアルキレン基

(該アルキレン基の— CH₂—基のうち、 R⁴に直接結合するもの以外の一つは酸素原子または式：— NR^4eC (=0) 一もしくは一 C (=0) NR^4e—で表される基（R^4eは水素原子、低級アルキル基またはァリールアルキル基を表す）によって置き換えられていてちょい）を、

R^4cは置換されていてもよいアルキレン基（該アルキレン基の一 CH₂—基のうちの一つは酸素原子によって置き換えられていてもよい）または単結合を、 R ^{4 d}〖お素原子、アミノ基または窒素原子を含有する飽和へテ口環基

(該ァミノ基または窒素原子を含有する飽和へテロ環基の窒素原子上には 1 つまたは 2つの低級アルキル基またはァリ一ルアルキル基が同一または異なつて置換していてもよい）を表す

) である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載のィ匕合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。

6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。

7 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するポリ（AD P—リボ一ス）ポリメラ一ゼ阻害剤。

8 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤。

9 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（AD P—リボース）ポリメラーゼ阻害剂の製造に於ける使用。

1 0 . 請求頊 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。

1 1 . 治療を必要とする患者に、請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（AD P—リボース）ポリメラ一ゼの阻害方法。

1 2 . 治療を必要とする患者に、請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再漼流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リゥマチ、炎症' 1生腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。