WO2001064696A1 - Derives de carboxylate de complexes de (diamine)platine et leur application dans des compositions comme agents anticancereux - Google Patents

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WO2001064696A1
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platinum
derivative
bis
dicarboxylic acid
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Xuqing Yang
Zhenyun Yang
Yingwu Yin
Weichuan Cui
Jinli Yang
Chenxia Zhu
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Xuqing Yang
Zhenyun Yang
Yingwu Yin
Weichuan Cui
Jinli Yang
Wang Jingzun
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    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • Antitumor bis-dicarboxylic acid diammine platinum derivative and its pharmaceutical composition are provided.
  • the present invention relates to a novel antitumor platinum derivative, in particular to a novel antitumor diaminoplatinate derivative; and the present invention also relates to the diaminoplatinate derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies on platinum-based compounds, and unexpectedly found that diaminodiaminoplatinate derivatives can overcome the above-mentioned defects, have high-efficiency, low-toxicity, and stable properties in water, thereby achieving the present invention.
  • the primary object of the present invention is to provide a novel antitumor bisaminodiaminoplatinum derivative capable of overcoming the defects of the prior art described above;
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a diaminoplatinum bisdicarboxylic acid derivative
  • Still another object of the present invention is to provide an antitumor pharmaceutical composition containing the bisaminodiaminoplatinum derivative as an active ingredient;
  • a further object of the present invention is to provide the application of the diaminoplatinum dibiscarboxylate derivative in the preparation of an antitumor drug.
  • the present invention relates to an antitumor bisaminodiaminoplatinum derivative, which is characterized in that it has the following formula (I):
  • R 1 and R 2 may be the same or different and independently represents hydrogen, ⁇ _ 12 hydrocarbon group, halogen, amino, cyano, hydroxy, carboxy, acyl, phosphoryl or phosphorus acylamino,
  • R 1 and R 2 are connected to each other and together with the carbon atom to which they are attached, form a 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclic ring containing carbon atoms.
  • the R 1 and R 2 are connected to each other and together with the carbon atoms to which they are connected, form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring containing carbon atoms.
  • the bis-dicarboxylic acid diamino platinum derivative is a bis 1,1-cyclopropane dicarboxylic acid diamino platinum or a bis 1, 1-cyclobutane dicarboxylic acid diamino platinum compound .
  • the present invention provides bis 1, 1-cyclobutanedicarboxylic acid diamine of the following formula ( ⁇ ) Complex platinum compound (hereinafter also referred to as bicyclic platinum):
  • the present invention also relates to a method for preparing a diamino complex platinum derivative of dicarboxylic acid, which is characterized in that:
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and each independently represents hydrogen, a 12- alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an acyl group, a phosphoryl group, or a phosphorylamino group;
  • R 1 and R 2 are connected to each other and together with the carbon atom to which they are attached to form a 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclic ring containing carbon atom,
  • the method is:
  • a bisaminodiaminoplatinate derivative of formula (I) is formed.
  • the reaction temperature in each step can be carried out in a relatively wide range. Generally, the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably between 10 ° C and 50 ° C.
  • the reaction time for each step is generally 2-16 hours.
  • the method of the present invention is usually carried out under normal pressure. However, the process according to the invention can also be carried out under elevated or reduced pressure-usually between 0.1 and 10 bar.
  • diammonium platinum and dicarboxylic acid ligand derivatives are known substances, which can be prepared by known methods.
  • the present invention also relates to an antitumor pharmaceutical composition, characterized in that the composition contains at least one bisdicarboxylic acid diamino complex of formula (I) at a concentration of 0.1 to 5 wt% as an active ingredient.
  • the composition contains at least one bisdicarboxylic acid diamino complex of formula (I) at a concentration of 0.1 to 5 wt% as an active ingredient.
  • the bis-dicarboxylic acid diamino complex platinum derivative of the formula (I) as an active component is that R 1 and R 2 are connected to each other in the formula (I).
  • Those bis dicarboxylic acid diamino complex platinum derivatives of formula (I) which together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring containing carbon atoms, more preferably bis 1,1-cyclopropanedi Platinum diammonium carboxylate or bis 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diammine platinum compound of formula (II), most preferably formula (II) Bis 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diammine platinum compound.
  • the preparation of the antitumor pharmaceutical composition according to the present invention is relatively simple, as long as the formula
  • the bisaminodiaminoplatinate derivative (I) may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition may be administered in the form of an injection or a capsule.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may include purified water, medical starch, and vitamins.
  • the medicine can be made into injections with purified water, which can be injected subcutaneously, intraperitoneally, and intravenously; the medicines can be made into oral capsules with medical starch and vitamin c. .
  • Dose of the pharmaceutical composition of the present invention generally its LD 5. Half the amount.
  • the invention further relates to the use of the bisaminodiaminoplatinum derivative of formula (I) in the preparation of antineoplastic drugs.
  • bicycloalkanedicarboxylic acid diammine platinum compounds of formula (I) such as bis 1,1-cyclobutane dicarboxylic acid diammine platinum of formula (II)
  • the results are as follows:
  • X 1/20 the tumor inhibition rates were 90%, 95%, and 70%, respectively. Gavage with the same dose as described above, the tumor inhibition rate is slightly lower.
  • Beijing Institute of Drug Control vaccinates human liver cancer H 22 nude mice Tumor inhibition rate experiment, intravenous injection, divided into large doses (LD 5. X 1/5), medium doses (LD 5. X 1 / 10-) and small doses (LD 5. X 1/20), and ring Phosphamide was compared for efficacy.
  • Bicycloplatin was given in large, medium and small doses of 0.2ml / time, once a day, 7 consecutive injections, and killed by inoculating tumor-bearing nude mice for 30 days.
  • the tumor inhibition rates of large, medium and small doses of bicycloplatin were 50.85%, 57.40% and 35.20%, respectively.
  • Nude mice lived normally, their diet was normal, and none of the 10 nude mice in each group died.
  • the cyclophosphamide group is based on its LD 5 .
  • the minimum dose was administered only twice, with an inhibition rate of 73.15%, but most of the nude mice were near death.
  • mice were used for intravenous pharmacokinetics of bicycloplatin, and mice were used for oral pharmacokinetics of bicycloplatin.
  • the content of platinum in animal serum was measured according to time. The drug reached a peak in the blood from 45 to 60 minutes, and the content of blood in the blood tended to be 0 in 24 hours.
  • This medicine shows a dose-effect relationship to visceral damage. Under the treatment dose, the symptoms are reduced after 1 month of discontinuation. The small dose group had little effect and returned to normal.
  • Bicycloplatin inhibits the growth of human liver cancer BEL-7402 cells in vitro.
  • the number of cells in the 10 g / ml and 20 g / ml bicycloplatin group was not significantly different from that in the control group. From 3 days after the administration, the number of viable cells in the medication group began to be significantly less than that in the control group. The number of cells in the treatment group gradually decreased, and the differences between the groups became more obvious with time, and the number of surviving cells in the 20 g / ml vs.
  • bicyclic platinum group was less than the 10 ⁇ g / ml bicyclic platinum group.
  • the above results show that bicycloplatin has a significant growth inhibitory effect on human liver BEL-7402 cells cultured in vitro and shows a dose-effect relationship (see Figure 4).
  • Bicycloplatin has the function of selectively killing cancer cells within a certain dose range without harming normal cells.
  • Hepatocellular carcinoma cells treated with bicycloplatin have different degrees of degenerative changes with increasing drug concentration, a large number of vacuoles and lipid droplets in the cytoplasm, until necrotic changes, nuclear shrinkage, nuclear fragmentation, nuclear dissolution, The organelle completely disintegrates (see Figure 6-11).
  • IC 50 of BGC-823 cells 14.80 ⁇ 1.34 g / ml concentration g / ml 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 Killing rate% 83.3 80.3 74.6 60.0 51,0 33.0 21.0 19.0 6.0 b) Apply the same method as above, dicycloplatin IC 5 measured on human oral cancer KB cells. value.
  • mice Forty Kunming mice weighing 21-22 g, half male and half female, were randomly divided into 4 groups of 10 mice each. Right ventral liver cancer H 22 cells subcutaneously inoculated with a suspension of 0. 2 ml / only. The next day, three groups were injected intraperitoneally with bicycloplatin 30mg, 20mg, 10mg / kg, once a day for consecutive days, and the control group received IP saline. Mice were sacrificed the next day after drug withdrawal, weighing and tumor weight were calculated, and tumor suppression rate was calculated. As shown in Table 4, the mice in the administration group gained less weight, but none died, and bicycloplatin had a significant antitumor effect on H 22 . The tumor inhibition rates of 10mgg, 20mg and 30m / kg were 40.4% and 67.0%. 78.6%, respectively, and the intensity of tumor inhibition was positively correlated with the dose.
  • Bicycloplatin vs. sarcoma S 18 was measured by the same method as the above test. The tumor suppression rate is shown in Table 5. It is shown that bicyclic platinum also has a significant inhibitory effect on S 18Q , and has a dose-response relationship.
  • liver and spleen of the administration group had congestion and edema to varying degrees. There were no organic lesions caused by drugs in other organs.
  • Bicyclic platinum was used to treat human normal fibroblasts, epidermal cells, lung cancer cells, and melanoma cells. The experimental results are shown in Figure 5. Within a certain dose range, normal fibroblasts and epidermal cells were not damaged, while lung cancer cells and melanoma were not damaged. Cells were killed by 50% and 80%, respectively, showing that bicycloplatin could selectively kill cancer cells without harming normal cells.
  • An oral capsule consisting of bicycloplatin and excipients.
  • the patient's oral capsule contains 20-30mg of bicycloplatin.
  • Bicyclic platinum water injection 5 ml ampoule, bicyclic platinum content 1%, intravenous injection once every other day, 2 sticks each time.
  • Bicycloplatin solution is dissolved in 100ml 5% glucose 0.9% sodium chloride injection. After dripping, 100 ml of sodium chloride injection solution was used for dripping, 6 times (12 ampoules) as a course of treatment. After two weeks, a second course of treatment was given. After 3 consecutive courses of treatment, a comprehensive examination was performed.
  • bicyclic platinum injections were also infused at the same time, 2 tubes / time, once every other day, a total of 60 drugs were administered for several courses.
  • the patient's mental state and appetite were good, and his weight increased from 59Kg to 61Kg.
  • the contrast before and after hemogram treatment was little changed, and the treatment effect was good.
  • Meng a 48-year-old male, was diagnosed with advanced lung adenocarcinoma stage IV by the 301 hospital. He received bicycloplatin injection and oral bicycloplatin capsules. All the symptoms such as cough, wheezing, and sputum had disappeared and he was basically cured.
  • Figure 1 is the infrared spectrum of bicyclic platinum
  • FIG. 2A is a -NMR spectrum of bicyclic platinum
  • 2B and 2C are negative ion ESI-MS (electrospray mass spectrometry) diagrams of bicyclic platinum;
  • FIG. 3 is an X-ray quaternary diffraction unit cell packing diagram of bicyclic platinum
  • Figure 4 is a graph of the growth curve of human liver cancer BEL-7402 cells with bicycloplatin
  • Fig. 5 is a graph showing the selective killing of cancer cells by bicycloplatin
  • Figure 6 is the blank BEL-7402 monthly package (EM X 10000);
  • Figure 7 is a blank control BEL-7402 fine monthly package (EM X 6000);
  • Figure 8 shows the vacuolar transformation of BEL-7402 cells (EM X 12000);
  • Figure 9 shows monthly degeneration of BEL-7402 cells (EM X 12000).
  • Figure 10 shows the fragmentation of BEL-7402 nuclei (EM X 6000).
  • Figure 11 shows the fragmentation of the BEL-7402 fine moon envelope (EM X 8000).
  • 3291cm— 1 is the stretching vibration peak of Pt—NH3;
  • the above infrared spectral data is a fingerprint characterization of 1,1-cyclobutyldicarboxydiammine platinum ( ⁇ ) (referred to as bicyclic platinum).
  • Bicyclic platinum molecular weight 515.36.
  • Figure 2B clearly shows the M-1 excimer ion peak m / 2 514. The fragments represented by all the peaks in Figure 2C are reasonable based on the structure of the organic compound.
  • “ginseng” indicates a control group
  • “ ⁇ ” indicates 10 ⁇ ⁇ / ⁇ 1
  • “X” indicates 20 (g / ml.)
  • “ ⁇ ” indicates normal human fibroblasts, and indicates normal human epidermal cells. Indicates a human melanoma cell
  • " ⁇ " indicates a human liver cancer cell.
  • bicycloplatin 50g was dissolved in 5000ml of purified water, 7.5g of medical charcoal was adsorbed and filtered, and it was filtered twice with a 2um filter membrane. It was divided into 1000 5ml ampoules, and the injection was sealed by burning.
  • the bicyclic platinum of formula (II) prepared in the above Examples 1 3 4 and 7 are colorless needle-like crystals, and are made into white microcrystalline powder in micellar applications.
  • the novel bisaminodiaminoplatinate derivative of formula (I) of the present invention has an unexpected effect in treating cancer.
  • the bis (diaminocarboxylic acid) diamino complex platinum derivative of the present invention is characterized by:
  • the compound forms a cage-like molecular scab through four hydrogen bonds in the molecule, and locks platinum atoms in the cage, which makes the compound have certain stability, weakens the attack of water molecules, and ensures stability in water. It well overcomes the fatal weakness of platinum-based compounds with high toxicity and instability in water, and retains the significant advantages of its medicinal effect. It greatly improves water solubility and stability in water. It can be used subcutaneously, intraperitoneally, intravenously and orally. Dosing. Not only has higher anticancer activity of platinum anticancer drugs, but also greatly reduces its toxicity. And overcome its instability in water. Its significant features are as follows, taking the bicyclic platinum compound of formula (II) as an example:
  • High anti-cancer activity such as IC 5 for breast cancer cells.
  • Carboplatin 9.30 ⁇ g / ml
  • Bicycloplatin 2.80 g / ml
  • carboplatin 8.45 ⁇ g / ml
  • bicyclic platinum 1.30 ⁇ g / ml
  • the broad anticancer spectrum has significant effects on secretory cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, bowel cancer, and lymphoma.
  • the clinical trial toxicity was 0 to 1 degree (classified by WHO five degrees), and there was no adverse reaction in clinical patients.
  • diammonium diaminoplatinate derivative is effective not only by injection but also by oral administration.
  • capsules made of the bicyclic platinum compound of formula ( ⁇ ) as the main agent and supplemented with pharmaceutically acceptable excipients have undergone long-term, large-scale clinical oral trials and have significant curative effects.

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Description

一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物組合物 技术领域
本发明涉及一种新颖的抗肿瘤铂类衍生物， 特别是涉及一种新颖的 抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物； 本发明还涉及所述的双二羧酸二氨 络铂衍生物的制备方法及含有所述双二羧酸二氨络铂衍生物的药物组合 物； 本发明还进一步涉及所述的双二羧酸二氨络铂衍生物在制备抗肿瘤 药物中的应用。 背景技术
自 1969年 B .Rosenber发现顺式二氯二氨铂具有抗肿瘤以来， 顺铂 (Cisplatin)作为铂类抗癌药已广泛用于临床， 对于泌尿生殖癌、 鼻咽 癌、 头颈癌、 肺癌等多种癌症疗效显著， 但毒副作用严重。 肾毒、 神经 毒、 耳毒、 恶心、 呕吐等不良反应限制了药剂量和长期用药。 作为第二 代铂类抗癌药的卡铂（Carboplatin， 又名碳铂）其抗癌谱与顺铂相似， 药效略逊于顺铂， 并有交叉抗药性， 毒副作用虽然明显低于顺铂， 但骨 髓抑制依然存在， 且其在水中稳定性较差。 因此寻找高效、 低毒、 广谱 的铂类抗癌药剂的研究一直十分活跃。
据报道， 近年来已有多种新铂类抗癌药物进入临床试验， 如异丙铂 ( I soplatin)、 草酸铂（Oxaliplatin)、 奥马铂（Ormajplatin)、 乐巴铂 (Lob tin)、 恩络铂（Enloplatin)、 增尼铂（Zeninplatin)， 以及 L- ND0P， DWA-2114A , CI-973 等。 这些新铂类化合物虽然多数与顺铂无交 叉抗药性， 但抗肿瘤株大致与顺钼相同， 无更广的抗癌谱， 水中稳定性 亦较差。 在毒性方面多数低于顺铂， 有些仍表现出明显的肾毒、 神经毒 及骨髓抑制。 因此， 均未进入临床应用。 至于口服有效的铂类抗癌药物， 至今尚未见报道。 一类更有效、 更低毒且在水中稳定的铂类药物是人们 所需求的。 发明的公开
本发明者对铂类化合物进行了深入细致的研究， 出人意料地发现， 双二羧酸二氨络铂衍生物能够克服上述缺陷， 具有高效、 低毒且在水中 稳定的性能， 从而实现本发明。
因此， 本发明的首要目的是提供一种能克服上述现有技术缺陷的新 颖的抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物；
本发明的另一目的是提供一种用于制备双二羧酸二氨络铂衍生物的 方法；
本发明的再一目的是提供一种含有作为活性组分的所述双二羧酸二 氨络铂衍生物的抗肿瘤的药物组合物；
本发明的进一步的目的是提供所述双二羧酸二氨络铂衍生物在制备 抗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物， 其特征在于， 它具有下式 （I ) ：
( I )
Figure imgf000003_0001
式中： R1和 R2可相同或不同， 其独自表示氢、 ς_12烃基、 鹵素、 氨 基、 氰基、 羟基、 羧基、 酰基、 磷酰基或磷酰氨基，
或者 R1与 R2相互连接并与它们相连的碳原子一起形成含碳原子的 3-12元饱和或不饱和的碳环。
优选的是， 所述的 R1与 R2相互连接并与它们相连的碳原子一起形 成含碳原子的 3-6元的饱和碳环。
更优选的是， 所述的双二羧酸二氨络铂衍生物为双 1 , 1-环丙烷二羧 酸二氨络铂或双 1 , 1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物。
最优选的是， 本发明提供下述式 （Π ) 的双 1 , 1-环丁烷二羧酸二氨 络铂化合物 （下又中称作双环铂） ：
( π )
Figure imgf000004_0001
本发明还涉及用于制备双二羧酸二氨络铂衍生物的方法， 其特征在 于， 所
( I )
Figure imgf000004_0002
式中： R1和 R2可相同或不同， 其独自表示氢、 ς_12烃基、 卤素、 氨 基、 氰基、 羟基、 羧基、 酰基、 磷酰基或磷酰氨基；
或者 R1与 R2相互连接并与它们相连的碳原子一起形成含碳原子的 3-12元饱和或不饱和的碳环、，
该方法为：
1) 将卡铂或卡铂类物质与下式 （III) 的二羧酸配体衍生物
Figure imgf000004_0003
式中： R1和 R2的疋义如上述式 （I ) 中所述
生成式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物； 或
2) 将式为 （NH3)2PtX2的二卤二氨铂
式中： X为 C1或 I
与硝酸银或硫酸银于水溶液中反应生成式为（NH3)2Pt(H20)2(N0 )P的 水合二氨铂硝酸盐；
将生成的水合二氨铂硝酸盐与下式 （ΠΙ) 的二羧酸配体衍生物或 其钠盐或钡盐反应，
Figure imgf000005_0001
式中： R1和 R2的疋义如上述式 （I) 中所述
生成式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物。
制备式（I)双二羧酸二氨络铂时， 其各步反应温度都可以在相对宽 的范围内进行。 通常， 反应是在 0°C至 100°C， 优选在 10°C至 50°C间的 温度下进行。 各步的反应时间一般为 2-16小时。
本发明的方法通常是在常压下进行的。 然而， 本发明方法也可以在 加压或減压下——通常是在 0.1 巴至 10巴间的压力下进行。
进行本发明方法时， 通常采用大致等摩尔量的起始原料。 然而， 也 可以采用使起始原料之一相对大量地过量。
起始原料二 ή二氨铂和二羧酸配体衍生物是已知物质， 其可以用已 知方法制备。
另外， 本发明还涉及一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 该组 合物中含有作为活性组分的 0.1- 5wt%浓度的至少一种式 （I) 的双二羧 酸二氨络铂衍生物及药物上可接受的载体。
按照本发明所述的药物组合物， 优选的是， 作为活性组分的式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物为在式 （I) 中所述 R1与 R2相互连接并与它 们相连碳原子一起形成含碳原子的 3-6 元的饱和碳环的那些式 （I) 的 双二羧酸二氨络铂衍生物， 较优选的为双 1，1-环丙烷二羧酸二氨络铂或 式 （II) 的双 1，1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物， 最优选的是式 （II) 的双 1， 1 -环丁烷二羧酸二氨络铂化合物。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物的制备是比较简单的， 只要将式
( I ) 的双二羧酸二氨络铂衍生物与可药用载体混合即可， 该药物组合 物可以以针剂或胶囊的形式给药。
所述的可药用的载体可包括纯净水、 医用淀粉和維生素 （：。 其中可 用纯净水将药物制成针剂， 可以皮下、 腹腔、 静脉注射； 可用医用淀粉 和维生素 c将药物制成口服胶囊。
本发明所述的药物組合物， 如双环铂腹腔注射用时其 LD5。 为 283mg /kg , 静脉注射用时其 LD5。=50.46±0.93mg/kg， 口服用时其 LD5。为 500mg/kg； 双 1 , 1 -环丙烷二羧酸二氨络铂的注射用时其 LD5。 为 180mg/kg。
本发明所述的药物組合物的给药剂量一般为其 LD5。量的一半。
本发明还进一步涉及所述式 （I ) 的双二羧酸二氨铂衍生物在制备 抗肿瘤药物中的应用。
对式（I )的双环烷二羧酸二氨络铂化合物， 例如式（I I )的双 1，1 -环 丁烷二羧酸二氨络铂进行过多次急毒、 药效实验并做了长达数年临床检 验， 结果如下：
进行裸鼠的静脉注射、 腹腔注射和口服的急毒实验。 急性毒性限量 实验表明， 毒性低， LD5。（静注）=50.46 ± 0.93mg/Kg 、 LD5。 （腹腔注
Figure imgf000006_0001
。
中国医学科学院肿瘤医院、 肿瘤研究所对双环铂做了与治疗作用有 关的药效实验。 双环铂对人肝癌细胞 BEL^7402 IC5。=1 .3 g/ml (注： 将 此癌细胞杀死一半需双环铂 1 .3 g/ml) ; 对人乳腺癌细胞 IC5。=2.8 g/ml , 并对人乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 大肠癌和卵巢及双环铂做裸鼠接种 抑瘤率实验， 腹腔注射给药， 分大剂量（LD5。X l/5)、 中剂量（LD5。X 1/10) 和小剂量（LD5。X 1/20)组， 抑瘤率分别为 90%、 95%和 70%。 灌胃方式用 上述同样剂量给药， 抑瘤率略低。 北京市药检所对人肝癌 H22裸鼠接种 抑瘤率实验，静脉注射给药，分大剂量（LD5。X l/5)、中剂量（LD5。X 1/10—) 和小剂量（LD5。X l/20)， 与环磷酰胺进行药效对照。 双环铂大、 中、 小 剂量用量 0.2ml/次， 每日一次， 连续注射 7 次， 接种荷瘤裸鼠 30 天处 死。 大、 中、 小剂量双环铂抑瘤率分别为 50.85%、 57.40%和 35.20%， 裸鼠生活正常， 饮食正常， 每组 10 只裸鼠无一死亡。 而环磷酰胺组按 其 LD5。最小剂量给药仅 2次， 抑制率达 73. 15% ,但大部分裸鼠近于死亡。
用兔子对双环铂做静脉注射药代动力学实验， 用小鼠对双环铂做口 服药代动力学实验。 按时间测定动物血清中铂的含量， 45一 60 分钟药 物在血液中达到高峰， 24小时在血液中含量趋于 0。
大鼠口服双环铂三个月的长期毒性实验： 为评价双环铂的安全性， 观察连续给药三个月后对机体主要反应及其严重程度提供毒性反耙器官 及其损害的可逆性， 确定无毒反应剂量， 为拟定人用安全剂量提供参考。
本药对内脏的损伤呈量效关系， 在治疗量给药下， 停药 1 个月后， 病状減轻。 小剂量組影响不大， 并可恢复正常。
离体细胞抑瘤实验：
1、 双环铂对体外培养的人肝癌 BEL- 7402 细胞的生长抑制作用通过 对人肝癌 BEL-7402 细胞在用双环铂处理后的动态生长情况的观察， 结 果发现： 在双环铂处理后 2 天， 10 g/ml 及 20 g/ml 双环铂组与对照 組的细胞数差别不大， 从用药 3 天开始， 用药组存活细胞数开始明显少 于对照組， 对照组呈对数生长， 而双环铂处理組细胞数渐趋下降， 随时 间推移， 各组间差别越明显， 且 20 g/ml对双环铂组存活细胞数低于 10 ^ g/ml 双环铂组。 以上结果表明双环铂对体外培养的人肝 BEL- 7402 细 胞具有明显的生长抑制作用， 并显示剂量时效应关系（参见图 4) 。
2、 双环铂在一定的剂量范围内具有选择性杀死癌细胞的功能而对 正常细胞不伤害。
南京大学生命科学院用双环铂对人体正常纤维、 表皮细胞和肺癌细 胞、 黑色素瘤进行实验， 实验证明人体正常的纤维细胞和表皮细胞未受 伤害， 肺癌细胞和黑色素细胞被杀害 50%和 80% (见图 5)。
3、 双环铂对人肝癌 BEL- 7402 细胞超微结构影响将 BEL- 7402 细胞 用不同剂量的双环铂处理后， 收集细胞、 固定、 包埋、 切片， 在透射电 镜下观察细胞超微结构的改变。 结果发现未受药处肝癌细胞呈不规则多 连形， 细胞表面有丰富的微绒毛， 胞浆内细胞器丰富， 并含有数量不等 的糖原颗粒。 受双环铂处理的肝癌细胞， 随药物浓度的增加， 细胞呈现 不同程度的退行性变， 胞浆内大量空泡、 脂滴增多， 直到坏死性改变、 核固缩、 核碎裂、 核溶解、 细胞器完全崩解等（参见图 6- 11)。
同时， 我们对双 1,1 -环丙烷二羧酸二氨络铂化合物也进行过多次毒 性、 药效实验， 实验表明， 双 1,1 -环丙烷二羧酸二氨络铂与式 （II) 的 双环铂化合物相比， 其水溶性较差， 毒性较高， 但抗肿瘤性能更好。
下面通过一系列的具体试验来说明本发明式 （I) 的双二羧酸二氨 络铂衍生物作为活性组分的药物的特性和优点：
1、 IC5。值的測定：
a) 取胃癌 BGC-823细胞， 培养于含 15%小牛血清 RFMJ-1640营养 液中， 接种于 96孔培养板， 1 X 104细胞 /孔， 置于 37 °C , 5 % C02孵化箱 中。 用含 15%小牛血清的 RPMI-1640培养液将 1%双环铂水溶液稀释至 所需浓度， 分别加入 96孔板各孔中， 每浓度 3孔， 6孔空白对照， 培养 72小时， 加入 MTT液， 1 小时后加 DMS0显色， 酶标仅测 0D值。 计算各 浓度药物杀伤率， 按坐标法求出 IC5Q值。
表 2 BGC-823细胞 IC50 = 14.80士 1.34 g/ml 浓度 g/ml 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 杀伤率％ 83.3 80.3 74.6 60.0 51,0 33.0 21.0 19.0 6.0 b)应用上述试验相同方法， 測出双环铂对人口腔癌 KB细胞的 IC5。值。
表 3 KB细胞 IC50 = 13.24± 1.33 g/ml 浓度 g/ml 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 杀伤率％ 93.3 93.0 77.1 66.6 36.7 26.2 28.2 14.8 5.9 2、 具有明显的抗肿瘤作用：
a) 取 40 只体重 21- 22g 昆明种小鼠， 雌雄各半， 随机分成 4 組， 每組 10只。 右腹皮下接种肝癌 H22细胞悬浮液 0.2ml/只。 次日， 取 3組 分别腹腔注射双环铂 30mg、 20mg、 10mg/kg , 每日一次， 连续 Ί 天， 对 照组 IP 生理盐水。 于停药后次日处死小鼠， 称体重、 瘤重， 计算抑瘤 率。 如表 4 所示， 给药组小鼠体重增加较少， 但无一只死亡， 双环铂对 H22有明显抗肿瘤作用。 10mgg、 20mg、 30m /kg给药抑瘤率分别为 40.4%、 67.0%. 78.6%， 且抑瘤作用强度与给药剂量呈正相关。
表 4 对肝癌 H22抑瘤率
級别 小鼠 (只） 体重（g) 瘤重（g) 抑瘤率（％) P值 前 后 前 后
对照 10 10 21.4 30.6 1.59±0.48
30mg/kg 10 10 21.6 22.4 0.34±0.09 78.6 <0.001
20mg/kg 10 10 21.6 24.4 0.53±0.26 67.0 <0.001
10mg/kg 10 10 21.8 27.9 0.95±0.29 40.4 <0.01 b) 用与上述试验相同方法測得双环铂对肉瘤 S18。抑瘤率示于表 5。 显示双环铂对 S18Q同样具有明显抑制作用， 并呈剂量一效应关系。
表 5 对肉瘤 S18。抑瘤率
級别 小鼠 (只） 体重 ( g) 瘤重（g) 抑瘤率（％) P值 前 后 前 后
对照 10 10 21.2 29 .0 1.7±0.57
30mg/kg 10 10 21.6 21 .5 0.49±0.16 71.0 <0.001
20mg/kg 10 10 21.6 18 .1 0.54±0.16 68.0 <0.001
10mg/kg 10 10 21.5 25 .8 1.03±0.30 39.7 <0.01 c) 以 10 g/ml、 20 g/ml 双 ί不 4白处理人肝癌 BEL— 7402 细月包' 观察 细胞动态生长情况 8天， 如图 4所示， 两天以内给药组与对照组细胞数 差别不大， 第三天开始施药组细胞数逐渐下降， 而对照组癌细胞继续呈 对数生长。随着时间增加，组间差别愈大。显示双环铂对人肝癌 BEL-7402 细胞有明显生长抑制作用， 并显示剂量一效应关系。
3、 显示极低的毒副作用， 可选择性杀死癌细胞， 而不伤害正常细胞 a) 取 50 只体重在 18- 22g 的昆明种小鼠， 雌雄各半， 随机分成 5 组， 每组 10只。 按 400、 280、 196、 137、 96mg/kg分别 IP给药双环铂 1次， 连续观察 10天， 记录一般表现及死亡数。 除高浓度给药显示局部 刺激症状外， 未见异常表现， 一般死亡发生在 3-7天。 根据 Bliss法求 出 LD5Q±SE = 210.5±1 . 14mg/kg。明显高于相同条件下測定的 Cisplation 和 Carboplatin的 LD5。值， 显示双环铂的低毒性。
b) 选取年龄、 体重相近的两只兔子（3.25kg、 3.5kg) , 分別静脉注 射 lOOmg 双环铂， 定时抽取血样， 应用原子吸收光谱（MS 法）測血清样 品中铂含量。 数据如表 6 所示， 注射后血液中药物浓度很快达到最高， 发挥药效， 然后随时间递降。 12小时后浓度已经很低， 24小时趋于 0， 双环铂能够快速代谢离开机体， 故毒副作用很小。
表 6 兔子血清中铂含量（ g/ml) 时间（小时） 兔子 1 (3.25kg) 兔子 2(3.5kg)
0 34.6 58.0
0.5 20.5 21 .8
1 10.4 20.3
2 6.2 10.8
4 2.4 4.2
6 1 .9 2.8
8 1 .7 2.3
10 1 .6 2. 1
12 0.9 2.2
24 0 0
c) 以口服急性毒性试验 LD5。 500mg/kg 为参考， 按 LD5。/10 口服双环铂， 用 5 %葡萄糖和 0.9%氯化钠（即糖盐水）溶解， 每天给药一 次， 连续 90 天， 进行长毒实验。 每周测体重一次， 根据体重变化调整 给药剂量， 服药 12周后停药， 再观察 2周， 结果表明：
( 1 ) 大鼠未见死亡， 饮食、 活动、 状态无明显异常。 说明双环铂对 大鼠无不良作用。
(2) 在给药 12 周及停药 2 周后眼球采血检测， 红白细胞数、 血红 蛋白含量及分类、 血小板均在正常范围， 組间无明显差异（P>0.05)； 尿 素氮（B環）、 谷丙转氨酶（GPT)、 谷草转氨酶（GOT)三项指椋， 给药与对 照組间无显著差异（P>0.05)。
(3) 观察结束后处死大鼠， 测定主要脏器系数， 给药组肝脏重量略 高于空白对照组， 但仍在正常值范围。 其它脏器系数值均未见异常。
(4) 对大鼠心、 肝、 脾、 肺、 肾、 胃、 十二指肠、 卵巢、 睾丸、 前 列腺、 肾上腺、 甲状腺等进行组织检查， 给药組肝、 脾有不同程度充血， 水肿， 其它脏器未见有药物引起的器质性病变。
d) 用双环铂处理人体正常纤维细胞、 表皮细胞、 肺癌细胞和黑色 素瘤细胞， 实验结果示于图 5 , 在一定剂量范围内， 正常纤维细胞和表 皮细胞未受伤害， 而肺癌细胞和黑色素瘤细胞分別被杀死 50%和 80% , 显示双环铂可选择性杀死癌细胞而正常细胞无伤害。
e) 人肝癌 BEL- 7402 细胞用双环铂处理后， 透视电镜下观察细胞超 微结构的变化。 未经药物处理的肝癌细胞呈不规则多边形， 表面有丰富 的微绒毛， 胞浆内细胞器丰满， 并含有数量不等的糖原颗粒（图 6，7)。 经双环铂处理的肝癌细胞呈现不同程度的退行性改变， 胞浆内出现大量 空泡（图 8)， 脂滴增多（图 9)， 直到坏死性改变， 核固縮、 核碎裂、 核 溶解， 细胞器完全崩解（图 10 , 11 )， 5天后死亡。
抗癌新药双环铂口服肢囊和针剂临床典型病例：
1 . 双环铂和辅料组成的口服胶囊， 患者口服胶囊含双环铂 20 - 30mg。 痊愈病例：
朱某， 男， 64 岁， 膀胱癌。 发现血尿激光治部复发三次后， 开始服 用双环铂， 原 3块 2X2cm2大小肿块完全消失。 两肾、 膀胱未见异常。
王某， 女， 65 岁， 肝癌， 晚期， 病危。 此后开始服用双环铂， 并静 脉注射 A T素 3 Omg 后， 肝左右瘤 4.7X3.1cm， 用药 4 5天后， 縮小 到 2.3X 1.7cm。 肿瘤消失， 病治愈， 生活正常。
2 · 双环铂水针剂， 5 ml 安瓿， 双环铂含量 1 %， 隔日静注 1次， 每次 2支。 双环铂水剂溶于 100ml 5% 葡萄糖 0.9%氯化钠注射液。 滴毕 后再用 100ml 氯化钠注射液沖滴， 6次（12 安瓿）为一个疗程。 隔两周 后， 进行第二疗程治疗。 连续治疗 3个疗程后， 进行全面检查。
马某， 男， 83 岁， 复发肝癌晚期转肺。 此后开始服用双环铂胶嚢每 日四次， 每次 4- 6粒， 服用二个月后肺转移癌肿瘤由 2X2cm 到消失。 骨转移癌肿瘤由 18 X 14cm 缩小为 14 X 11cm ， 肝癌原发病灶边缘较前 光滑并略有缩小。
治疗期间同时还输用双环铂针剂， 2支 /次， 隔日一次， 共计用药 几个疗程 60 支。 病人精神状态及食欲良好， 体重由 59Kg 增至 61Kg， 血象治疗前后对比变化不大， 治疗效果良好。
徐某， 男， 59 岁， 鼻咽癌低分化鳞癌， 放疗十年后复发， 鼻咽癌晚 期， 淋巴转移。 复发时已产生 8X8cm 肿块压迫气管食道， 呼吸， 吞咽 困难， 需切开支气管用呼吸机。 曾相继出现三次心脏停跳， 血压降至 30/50mmHg。后来， 开始隔日注射双环铂针剂， 2支 /次 50天内共注射 50 支， 休息一周后继续注射， 总计用量为 74 支， 患者情况逐日好转， 并 出院， 出院时血色素 8.0 克， 白血球 3000, 均于正常。 B超查显示， 肿块 15X l0mm2， 9 X 8mm2 , 6 X 5mm2注射前后无恶心、 呕吐等其他抗癌 药常见反应。
杨某， 男， 45岁， 黑色素瘤， 肝肺转移， 注射 36针双环铂针剂后， 上海肿瘤医院各种放、 化疗无效后， 使用安托可金针剂， 转移瘤、 肝肺 癌已治愈， 黑色素瘤已坏死。
李某， 男， 49 岁， 原发性肝癌， 肿瘤体积 3.3 X 3 .3cm 左右胆管转 移门脉癌栓黄胆。 用双环铂针剂三个疗程 36 支， 第一个疗程左肝叶肿 瘤体积缩小为 3.3 x 3.3cm， 第二疗程左肝叶肿瘤基本消失， 右胆管仅 扩张 0.8cm， 门脉癌栓消失。 第三疗程病性稳定， 病人精神状态及食 欲良好， 血象治疗前后变化不大。 周期性发烧达 10小时左右有时病区 有阵痛。
孟某， 男， 48岁， 经 301 医院诊断为肺腺癌晚期属 I V期， 注射双 环铂针剂， 同时口服双环铂胶囊， 咳嗽、 喘、 痰等症状全都消失， 已基 本治愈。
某国外患者， 男， 60 岁， 俄罗斯及中国医科院肿瘤医院和空军总医 院确诊为肠癌肝转移， 并出现黄胆， 俄罗斯手术后医生建议到中国救诊， 经推荐注射双环铂针剂 36针， 同时口服双环铂胶囊 36粒， 肝转移消失， 现已基本治愈。
从以上大量科学实验， 从离体细胞实验， 临床（口服和针剂注射两种 途径）结果， 急毒、 长期毒性以及对正常细胞的实验结论均证明式（I )所 示的双二羧酸二氨络铂衍生物（特别是双环铂和双 1， 1-环丙烷二羧酸二 氨络铂）是一代安全有效的抗癌新药， 为人类攻克癌症带来了新的希望。 附图的筒要说明
图 1为双环铂的红外光谱图；
图 2A为双环铂的 -NMR谱图；
图 2B和 2C为双环铂的负离子 ESI-MS (电喷雾质谱） 图；
图 3为双环铂的 X-光四元衍射晶胞堆积图；
图 4为双环铂的人肝癌 BEL-7402细胞生长曲线图；
图 5为双环铂的选择性杀癌细胞曲线图；
图 6为空白对照的 BEL— 7402细月包（EM X 10000)； 图 7为空白对照的 BEL— 7402细月包（EM X 6000)；
图 8为 BEL-7402细胞空泡变样（EM X 12000)；
图 9为 BEL- 7402细胞月旨肪变性（EM X 12000)；
图 10为 BEL- 7402细胞核碎裂（EM X 6000)；
图 11为 BEL— 7402细月包核碎裂（EM X 8000)。
图 1 中主要峰的解释与归属：
3291cm—1为 Pt— NH3的伸縮振动峰；
2539 - 2992cm-1緩慢小丘形升高的峰， 表明双环铂中存在羧酸- COOH 基团， 而不是羧酸盐的 -coo—基团；
1716、 1704cm—1的强峰为双环铂中羧酸基团中- C = 0伸缩振动峰； 1608、 1566cm— 1强峰为分子中 -COO-Pt中的 C二 0伸缩振动峰； 1400cm-1的强吸收峰为 -C = 0的变角振动吸收峰；
697〜； 1317cm- 1指紋区的峰， 不——解释。
上述红外光谱数据是对 1,1-环丁基二羧基二氨络铂 （Π) (简称双 环铂） 的指紋表征。
图 2A中双环铂的 -NMR分析说明如下：
ά PPm 峰形 JHz H数 质子基团解释
1.64 5重峰 7.5 2 结抅（II)右四元环 3位 CH2中 2个 磁等价的 H
1.84 5重峰 7.5 2 结抅（II)左四元环 3位 CH2中 2个 磁等价的 H
36 3重峰 结构（II)右四元环 2， 4位 2个
CH2中 4个磁等价 H
2.49 多重峰 溶剂 DMS0中未氘氧化的 H
2.65 3重峰 7.5 4 结抅（II)右四元环 2， 4位 2个
CH2中 4个磁等价的 H
3.28 单峰 溶剂 DMS0中微量 0 4.06 单峰 - 6 结抅（Π)中 Pt上两个 H3 6个
磁等价 H
12.61 单峰 - 2* 结构（II)中两个 -C00H磁等价 H 从上述分析数据与双环铂 （Π) 所示结构完全符合。
双环铂分子重： 515.36， 图 2B清楚的给出 M - 1准分子离子峰 m/2514。 在图 2C中所有峰所代表的碎片， 依据有机化合物结构是合理的。 图 4中 "參"表示对照组， "♦"表示 10μ§/πι1 , " X "表示 20( g/ml。 图 5中 "◦，' 表示正常人的纤維细胞， 表示正常人的表皮细胞， 表示人的黑色素瘤细胞， "□，， 表示人的肝癌细胞。
实现本发明的最佳方式
通过下述制备所述式 （I) 衍生物和其药物组合物的实施例可进一 步说明本发明：
实施例 1： 双 1,1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
在反应瓶中加入卡铂 3.54g(10.0mmol) , 加纯水 200ml， 避光搅拌 至全溶， 搅拌下加入环丁烷二羧酸 16.2g(10.0mmol)， 搅拌、 溶解、 旋 转蒸发至干， 加入乙醇 50ml， 搅拌 2 小时， 过滤， 10mlX3 乙醇洗， 蒸 馏水重结晶， 抽真空， 自然干燥， 得标题化合物。
实施例 2: 双 1,1-环丙烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
在反应瓶中加入 Ag2S046.5g(20.8mmol) , 加纯水 100ml， 避光搅拌 至全溶， 搅拌下分批加入 Cis- (NH3)2PtCl2 6.2g(20.7mmol) , 40°C以下 水浴搅拌反应 5 小时。 趁热过滤， 以 10ml X 3温水洗， 滤液转入反应瓶 中， 分 4比加入 35¾ (H20220ml(232.6mmol) , 室温搅拌反应 4 小时， 升温 至 60°C反应 2 小时。 然后加入环丙二酸钡 12.0g(25.0國 ol), 60°C搅拌 反应 8 小时， 趁热过滤， 以 10mlX3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 旋转 蒸发至千， 加入乙醇 50ml， 搅拌 2 小时， 过滤， 10mlx3 乙醇洗， 蒸馏 水重结晶， 抽真空， 自然千燥， 得标题化合物。 220 °C分解。
实施例 3: 双 1,1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
10.5g(61.8mmol)AgN03， 加纯水 100ml， 在反应瓶中搅拌至溶解， 分批加入二氯二氨铂 9.3g(31.1mmol) , 40 °C以下搅拌反应 5小时。 趁热 过滤， 以 10ml X 3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 分 #ll(15ml+15mlX3)加 入 35% H20230ml (349. Ommol)， 室温搅拌反应 5 小时， 升温至 60°C反应 2 小时。 然后加入环丁二酸 12.0g(69. Ommol), 60°C搅拌反应 8 小时， 趁热过滤， 以 10mlX3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 旋转蒸发至干， 加 入乙醇 50ml， 搅拌 2 小时， 过滤， 10mlX3 乙醇洗， 蒸馏水重结晶， 抽 真空， 自然千燥， 得标题化合物。
实施例 4: 双 1，1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
采用与实施例 3相同的步骤， 采用 15.0g 二碘二氨铂代替 9.3g 二 氯二氨铂， 得到标题化合物。
实施例 5: 双 1,1-环戊烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
10.5g(61.8mmol)AgN03， 加纯水 100ml， 在反应瓶中搅拌至溶解， 分批加入二氯二氨铂 9.3g(3l.lmmol)， 40 °C以下搅拌反应 5小时。 趁热 过滤， 以 10mix3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 分 #(:(15ml+15mlX3)加 入 35% H20230ml (349. Ommol) , 室温搅拌反应 5 小时， 升温至 60°C反应 2 小时。 然后加入环戍酸钡 15.6g(53. Ommol), 60°C搅拌反应 8 小时， 趁热过滤， 以 10mlx3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 旋转蒸发至干， 加 入乙醇 50ml， 搅拌 2 小时， 过滤， 10mlX3 乙醇洗， 蒸馏水重结晶， 抽 真空， 自然千燥， 得柘题化合物。
实施例 6: 双 1,1-环己烷二羧酸二氨络铂化合物的制备
6.7g(39.4mmol)AgN03> 加纯水 100ml， 在反应瓶中搅拌至溶解， 分 批加入二氯二氨铂 6· (19.6隱 ol)， 40°C以下搅拌反应 5小时。 趁热过 滤， 以 10ml X 3 温水洗， 滤液转入反应瓶中， 分批加入 35% H202 20ml ( 232.6mmol)， 室温搅拌反应 5 小时， 升温至 60°C反应 2 小时。 然 后加入环己酸 3.7g(21.5mmol) 45 °C搅拌下， 緩慢滴入水合肼 lml(10.3 ol) 2小时内滴完， 再反应 6小时， 旋转蒸发至干， 真空脱 水千燥 5小时。 加入甲醇 50ml搅拌 2小时， 过滤， 10ml X 3甲醇洗， 蒸 馏水重结晶， 抽真空干燥， 得标题化合物。
实施例 7: 双 1,1-环丁烷二羧酸二氨络铂的制备及精制
12.4g二氯二氨铂悬浮于 800ml纯水中， 避光搅拌下加入化学计量 的 IN AgN03溶液， 40°C反应 4小时。冰箱静置过滤。过滤除去沉淀物（回 收待用）。 向滤液中加入化学计量的环丁烷二羧酸， 60°C搅拌反应 16 小时 ， 減压旋转蒸发至微晶出现， 冰箱静置 48 小时， 过滤， 收集晶 体， 得粗产品。粗品经蒸馏水重结晶精制纯化得精品收率 90¾， 熔点 182 184°C
制剂实施例 1 : 注射剂
50g双环铂溶解于 5000ml纯净水中， 7.5g医用炭吸附过滤， 用 2um 滤膜过滤二次， 分装于 1000支 5ml安瓿中， 灼烧封口得注射剂。
制剂实施例 2: 口服剂
24g双环铂、 1600g 医用淀粉和 120g维生素（：， 在搅拌机中混合粉 碎， 消毒， 分装于 5000粒口服胶囊中， 得口服制剂。
上述实施例 1 3 4和 7制备的式（II)双环铂为无色针状晶体， 胶 束应用中制成白色微晶粉末。 通过熔点、 溶解度、 pH值测定， 碳、 氢、 氮微量元素分析， ICP-EAS 法铂含量分析， 差热、 热失重分析， 红外光 谱、 紫外光谱、 激光拉曼光錯、 薄层色谱、 'Η, 13C 195Ρΐ 核磁共振谱、 X-四元衍射等多种现代物理、 化学方法， 对式（Π)双环铂的组成、 结 抅、 纯度进行了充分地测试与研究。 式（II)的双 1 1-环丁烷二羧酸二 氨络铂的 IR 13C- N R TLC X=ray 单晶结抅分析等谱图实验数据证实 其为新型笼状化合物， 红外光谱、 - NMR MS 和 X-四元衍射图参见附 图 1 3及下表 1 X-光四元衍射测度结果
单晶尺寸（隱） 0.2x0.2x0.3
晶系 单斜
空间群 P21/C
晶胞参数 a = 5.679(2)A
b = 12. 107(2)A
c = 23.430(5)A
β = 95.25(2)°
体积 1604.3(7)A3 密度 2. 123Mg/m3 吸收系数 8.876mm"1
晶胞分子数 4 工业应用性
本发明的新的式（I )双二羧酸二氨络铂衍生物具有出人意料地治疗 癌症的效果。 与现有铂类抗癌药相比， 本发明式（I )双二羧酸二氨络铂 衍生物的特点是：
该化合物通过分子内四个氢键形成了笼状分子结抅， 将铂原子锁于 笼中， 使化合物有一定的稳定性， 又削弱了水分子的进攻， 保证了水中 的稳定性。 很好的克服了铂系化合物毒性大、 水中不稳定的致命弱点， 又很好地保留了其药效显著的优点， 使水溶性大为改善、 水中稳定， 可 以皮下、 腹腔、 静脉注射及口服给药。 不但具有较高铂类抗癌药类的抗 癌活性而且大大降低了其毒性。 而且克服了其水中的不稳定性。 其显著 特点如下， 以式（II )的双环铂化合物为例：
1、 抗癌活性高， 如对乳腺癌细胞 I C5。 卡 铂 9.30 μ g/ml 双环铂 2.80 g/ml 对肝癌细胞 BL7402 IC50 卡 铂 8.45 μ g/ml 双环铂 1.30 μ g/ml
2、 抗癌谱广对泌生癌、 头颈癌、 鼻咽癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 肠癌、 淋巴癌等均有显著疗效。
3、 毒性低， LD5。腹腔注射 顺 铂 13mg/Kg
卡 铂 130mg/Kg 双环铂 283mg/Kg 口 服 双环铂 500mg/Kg
(顺铂和卡铂口服无效）
临床试验毒性反应为 0度至 1度（按 WHO五度分类）， 临床患者无不 良反应。
4. 水溶性好， 稳定性好， 水溶解度（g/l00ml) 顺 铂 0.2 卡 铂 1.5 双环铂 4.0 顺铂和卡铂溶解于水后一天失效， 而式（Π)的双环铂化合物制成水 剂可长期保存不失效。
5. 口服有效， 双二羧酸二氨络铂衍生物不但注射有效， 而且口服 也有效。 例如， 以式（Π)的双环铂化合物为主剂， 辅以可药用的赋形剂 制成的胶囊， 经过长期、 大量临床口服试用， 疗效显著。

Claims

杈利要求
1. 一种双二羧酸二氨络铂衍生物，
其特征在于， 它具有下式 （I) ：
Figure imgf000020_0001
式中： R1和 R2可相同或不同， 其独自表示氢、 _12烃基、 卤素、 氨 基、 氰基、 羟基、 羧基、 酰基、 磷酰基或磷酰氨基；
或者 R1与 R2 相互连接并与它们相连的碳原子一起形成含碳原子的 3-12元饱和或不饱和的碳环。
2. 根据杈利要求 1所述的双二羧酸二氨络铂衍生物，
其特征在于， 所述的 R1与 R2相互连接并与它们相连的碳原子一起形成含 碳原子的 3-6元的饱和碳环。
3. 根据杈利要求 2所述的双二羧酸二氨络铂衍生物，
其特征在于， 其为双 1，1-环丙烷二羧酸二氨络铂或双 1,1-环丁烷二羧 酸二氨络铂化合物。
4. 根据杈利要求 3所述的双二羧酸二氨络铂衍生物，
其特征在于， 其为下式 （Π) 的双 1,1-环丁烷二羧酸二氨络铂化合物：
Figure imgf000020_0002
5. 一种用于制备双二羧酸二氨络铂衍生物的方法，
其特征在于， 所述的衍生物具有下式 （I) ：
Figure imgf000021_0001
式中： R1和 R2可相同或不同， 其独自表示氢、 12烃基、 卤素、 氨 基、 氰基、 羟基、 羧基o oCC===、 酰基、 嶙酰基或嶙酰氨基；
或者 R1和 R2相互连 o o接 H H并与它们相连的碳原子一起形成含有碳原子 的 3-12元饱和或不饱和的碳环，
该方法为：
1 ) 将卡铂或卡铂类物质与下式 （III ) 的二羧酸配体衍生物反应
din
Figure imgf000021_0002
式中 R1和 R2的定义如上述式 （I ) 中所述
生成式 （I ) 的双二羧酸二氨络铂衍生物； 或
2) 将式为 （NH3)2PtX2的二卤二氨铂
式中： X为 C1或 I
与硝酸银或硫酸银于水溶液中反应生成式为（NH3)2Ft(H20)2(N03)2的 水合二氨铂硝酸盐；
将生成的水合二氨铂硝酸盐与下式 （ΠΙ ) 的二羧酸配体衍生物或 其钠盐或钡盐反应
II 式中： R1和 R2的定义如上述式 （I) 中所述
生成式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物。
6. —种抗肿瘤的药物组合物，
其特征在于， 该组合物中含有 0.1-0.5wt¾浓度的至少一种杈利要求 1所 述的式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物及药物上可接受的载体。
7. 根据杈利要求 6所述的药物組合物，
其特征在于， 所述的式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物为在所述式 （I) 中 R1和 R2相互连接并与它们相连的碳原子一起形成含碳原子的 3-6元的 饱和碳环的那些双二羧酸二氨络铂衍生物。
8- 根据杈利要求 7所述的药物組合物，
其特征在于， 所述的式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物为双 1,1-环丙 烷二羧酸二氨络铂或双 1，1-环 丁烷二羧酸二氨络铂化合物。
9. 根据要求 8所述的药物组合物，
其特征在于， 所述的式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物为双 1,1-环丁 烷二羧酸二氨络铂化合物。
10- 根据杈利要求 6-9任一项所述的药物組合物，
其特征在于， 该药物組合物以针剂或胶囊的形式给药。
11. 杈利要求 1所述式 （I) 的双二羧酸二氨络铂衍生物的用途， 其特征在于， 它用于制备抗肿瘤药物。
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