WO2001058903A1 - Method for producing 2-chloro-benzimidazole derivatives - Google Patents

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WO2001058903A1
WO2001058903A1 PCT/EP2001/000796 EP0100796W WO0158903A1 WO 2001058903 A1 WO2001058903 A1 WO 2001058903A1 EP 0100796 W EP0100796 W EP 0100796W WO 0158903 A1 WO0158903 A1 WO 0158903A1
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dihydro
chlorine
benzimidazole
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Holger Weintritt
Reinhard Lantzsch
Thorsten Müh
Michael Conrad
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of known 2-chloro-benzimidazole derivatives which can be used as intermediates for the synthesis of active compounds with microbicidal properties.
  • benzimidazole derivatives chlorinated in the 2-position can be prepared by reacting the corresponding 2-bromo-imidazoles with hydrogen chloride (cf. WO 97-06171). For example, by treating 2-bromo-6,6-difluoro- [1.3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole with hydrogen chloride gas in the presence of dimethylformamide, 2-chloro-6,6-difluoro- [l , 3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole.
  • a disadvantage of this process is that the desired products are obtained in relatively low yields.
  • Benzene ring still have a fused dioxol or dioxin ring, can be synthesized by reacting corresponding 1,3-dihydro-benzimidazole (thi) -one with phosphorus oxychloride, optionally in the presence of hydrogen chloride or of phosphorus pentachloride (cf. EP-A 0 893 445).
  • thi 1,3-dihydro-benzimidazole
  • phosphorus oxychloride optionally in the presence of hydrogen chloride or of phosphorus pentachloride
  • the substances obtained are more or less contaminated by undesirable by-products. Otherwise, phosphorus-containing products are obtained when the reaction mixture is worked up, which additionally impairs the use of this process on an industrial scale.
  • A represents optionally halogenated alkylene with 1 or 2 carbon atoms
  • the method according to the invention is characterized by a number of advantages.
  • Formula (II) provides a general definition of the 1,3-dihydro-benzimidazolthiones required as starting materials when carrying out the process according to the invention.
  • A represents methylene which is optionally mono- or disubstituted by fluorine and / or chlorine or represents ethylene which is optionally monosubstituted to quadruple by fluorine and / or chlorine.
  • a for the groups -CH 2 -, -CF 2 -, -CC1 2 -, -CF 2 -CF 2 -, -CHF-CF 2 , -CHF-CHF-, -CF 2 -CFC1- or -CFC1-CFC1 - stands.
  • the 1,3-dihydro-benzimidazolthiones can be in the "thion" form of the formula
  • the 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula (II) are known or can be prepared by known methods (cf. EP-A 0 893 445).
  • Chlorine is preferably introduced into the reaction mixture in the gaseous state when carrying out the process according to the invention.
  • Suitable diluents for carrying out the process according to the invention are preferably alcohols, esters, nitriles, acetic acid and halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons. May be mentioned as an example
  • aqueous hydrochloric acid can be used, i.e. hydrochloric acid with a hydrogen chloride content of up to 30 percent by weight, or dry hydrogen chloride.
  • reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention.
  • Procedure can be varied within a certain range. In general, temperatures between -10 ° C and + 50 ° C, preferably between -5 ° C and + 40 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out under atmospheric pressure. But it is also possible to work under increased pressure.
  • Chlorine Preferably 4 to 7 moles or a larger excess of chlorine is used per mole of 1,3-dihydrobenzimidazolthione of the formula (II).
  • the procedure in detail is such that 1,3-dihydrobenzimidazolthione of the formula (II) is initially introduced into a diluent, aqueous hydrochloric acid is optionally added and chlorine and, if appropriate, hydrogen chloride are introduced.
  • the processing takes place according to usual methods. For example, one proceeds by concentrating the reaction mixture, stirring the remaining residue with water, bringing the resulting mixture to a weakly acidic pH by adding base, suctioning off, washing and drying the resulting solid.
  • the 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula (I) which can be prepared by the process according to the invention are known as valuable intermediates for the synthesis of active compounds with microbicidal, preferably fungicidal, properties (cf. WO 97-06 171). So fungicidally effective chlorobenzimidazoles of the formula in which
  • an acid binder such as sodium hydride or potassium carbonate
  • a diluent such as tetrahydrofuran or acetonitrile

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Abstract

According to the novel method, 2-chloro-benzimidazole derivatives of formula (I), wherein A represents optionally halogenated alkylene with 1 or 2 carbon atoms, can be produced by reacting 1,3-dihydro-benzimidazol-thiones of formula (II) with chlorine in the presence of an organic diluting agent and optionally, in the presence of aqueous hydrochloric acid or hydrogen chloride at temperatures of between -10 °C and +50 °C.

Description

Nerfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-DerivatenNerfahren for the production of 2-chloro-benzimidazole derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten, die als Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen mit mikrobiziden Eigenschaften verwendbar sind.The present invention relates to a new process for the preparation of known 2-chloro-benzimidazole derivatives which can be used as intermediates for the synthesis of active compounds with microbicidal properties.
Es ist bereits bekannt geworden, dass sich in 2-Position chlorierte Benzimidazol- Derivate herstellen lassen, indem man die entsprechenden 2-Brom-imidazole mit Chlorwasserstoff umsetzt (vgl. WO 97-06171). So erhält man zum Beispiel durch Behandlung von 2-Brom-6,6-difluor-[1.3]dioxolo-[4,5-f]benzimidazol mit Chlorwasserstoffgas in Gegenwart von Dimethylformamid das 2-Chlor-6,6-difluor- [l,3]dioxolo-[4,5-f]-benzimidazol. Nachteilig an diesem Verfahren ist aber, dass die gewünschten Produkte in relativ niedrigen Ausbeuten anfallen.It has already become known that benzimidazole derivatives chlorinated in the 2-position can be prepared by reacting the corresponding 2-bromo-imidazoles with hydrogen chloride (cf. WO 97-06171). For example, by treating 2-bromo-6,6-difluoro- [1.3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole with hydrogen chloride gas in the presence of dimethylformamide, 2-chloro-6,6-difluoro- [l , 3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole. However, a disadvantage of this process is that the desired products are obtained in relatively low yields.
Außerdem ist schon bekannt, dass sich bestimmte 2-Chlor-benzimidazole, die amIn addition, it is already known that certain 2-chloro-benzimidazoles, which on
Benzolring noch einen anneliierten Dioxol- oder Dioxin-Ring auf weisen, dadurch synthetisieren lassen, dass man entsprechende 1,3-Dihydro-benzimidazol (thi)-one mit Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoff oder von Phosphorpentachlorid umsetzt (vgl. EP-A 0 893 445). Die erhaltenen Substanzen sind jedoch mehr oder weniger von unerwünschten Nebenprodukten verunreinigt. Im übrigen fallen bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches phosphorhaltige Produkte an, wodurch eine Anwendung dieses Prozesses im technischen Masstab zusätzlich beeinträchtigt wird.Benzene ring still have a fused dioxol or dioxin ring, can be synthesized by reacting corresponding 1,3-dihydro-benzimidazole (thi) -one with phosphorus oxychloride, optionally in the presence of hydrogen chloride or of phosphorus pentachloride (cf. EP-A 0 893 445). However, the substances obtained are more or less contaminated by undesirable by-products. Otherwise, phosphorus-containing products are obtained when the reaction mixture is worked up, which additionally impairs the use of this process on an industrial scale.
Weiterhin wurde bereits beschrieben, dass die Umsetzung von bestimmten 2-Furthermore, it has already been described that the implementation of certain 2-
Mercapto-benzimidazolen mit Chlor in sehr stark saurem Milieu 2-Chlor-benzimid- azole liefert (vgl. US-A 3 555 040 und US-A 3 686 41 1). Analoge Reaktionen von 2- Mercapto-benzimidazolen, die am Benzolring noch einen anneliierten Dioxol- oder Dioxin-Ring tragen, wurden aber nicht offenbart.Mercapto-benzimidazoles with chlorine in a very strongly acidic medium provides 2-chloro-benzimidazoles (cf. US-A 3,555,040 and US-A 3,686,411). Analogous reactions of 2-mercapto-benzimidazoles, which still have a fused dioxole or dioxin ring on the benzene ring, have not been disclosed.
Es wurde nun gefunden, dass man 2-Chlor-benzimidazol-Derivate der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcherIt has now been found that 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula
Figure imgf000003_0001
in which
A für gegebenenfalls halogeniertes Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht,A represents optionally halogenated alkylene with 1 or 2 carbon atoms,
erhält, indem man 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formelobtained by using 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula
Figure imgf000003_0002
in welcher
Figure imgf000003_0002
in which
A die oben angegebene Bedeutung hat,A has the meaning given above,
mit Chlor in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart von wässriger Salzsäure oder Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C umsetzt.with chlorine in the presence of an organic diluent and optionally in the presence of aqueous hydrochloric acid or hydrogen chloride at temperatures between -10 ° C and + 50 ° C.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass sich 2-Chlor-benz- imidazol-Derivate der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in glatterIt can be described as extremely surprising that 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula (I) are smoother by the process according to the invention
Reaktion ohne störende Nebenreaktionen herstellen lassen. Unerwartet ist vor allem, dass die Zielprodukte in deutlich höherer Ausbeute anfallen als nach den bisher bekannten Methoden.Allow reaction to proceed without any undesirable side reactions. Above all, it is unexpected that the target products are obtained in a significantly higher yield than according to the previously known methods.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Reihe von Vorteilen aus.The method according to the invention is characterized by a number of advantages.
So ermöglicht es, die Synthese von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten der Formel (1) in extrem hoher Ausbeute und hervorragender Reinheit. Günstig ist auch, dass die benötigten Reaktionskomponenten einfach herstellbar und auch in größeren Mengen verfügbar sind. Ein weiterer Vorteil besteht schließlich darin, dass die Durchführung der Umsetzung und die Isolierung der Reaktionsprodukte keinerlei Schwierigkeiten bereitet. Darüber hinaus lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch problemlos in den technischen Maßstab übertragen.It enables the synthesis of 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula (1) in extremely high yield and excellent purity. It is also favorable that the required reaction components are easy to manufacture and are also available in larger quantities. Finally, another advantage is that the implementation of the reaction and the isolation of the reaction products pose no difficulties. In addition, the method according to the invention can also be easily transferred to the industrial scale.
Verwendet man 6,6-Difluor-[l,3]dioxolo-[4,5-f-]-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion als Ausgangssubstanz, gasförmiges Chlor als Chlorierungsmittel und Essigsäure- ethylester im Gemisch mit verdünnter, wässriger Salzsäure als Verdünnungsmittel, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.If 6,6-difluoro- [1,3] dioxolo- [4,5-f -] -1,3-dihydro-benzimidazole-2-thione is used as the starting substance, gaseous chlorine as the chlorinating agent and ethyl acetate mixed with dilute , aqueous hydrochloric acid as a diluent, the course of the process according to the invention can be illustrated by the following formula.
Figure imgf000004_0001
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CI2 / HCI (aq.) { EssigsäureethylesterCI 2 / HCl (aq.) {Ethyl acetate
Figure imgf000004_0002
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Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten 1,3-Dihydro-benzimidazolthione sind durch die Formel (II) allgemein definiert. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), in welcherFormula (II) provides a general definition of the 1,3-dihydro-benzimidazolthiones required as starting materials when carrying out the process according to the invention. Compounds of the formula (II) in which
A für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylen steht oder für gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethylen steht. Besonders bevorzugt sind 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formel (II), in welcherA represents methylene which is optionally mono- or disubstituted by fluorine and / or chlorine or represents ethylene which is optionally monosubstituted to quadruple by fluorine and / or chlorine. 1,3-Dihydro-benzimidazolthiones of the formula (II), in which
A für die Gruppen -CH2-, -CF2-, -CC12-, -CF2-CF2-, -CHF-CF2, -CHF-CHF-, -CF2-CFC1- oder -CFC1-CFC1- steht.A for the groups -CH 2 -, -CF 2 -, -CC1 2 -, -CF 2 -CF 2 -, -CHF-CF 2 , -CHF-CHF-, -CF 2 -CFC1- or -CFC1-CFC1 - stands.
Die 1,3-Dihydro-benzimidazolthione können in der "Thion"-Form der FormelThe 1,3-dihydro-benzimidazolthiones can be in the "thion" form of the formula
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
oder auch in der tautomeren "Mercapto"-Form der Formelor also in the tautomeric "mercapto" form of the formula
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
vorliegen. Der Einfachheit halber wird im vorliegenden Zusammenhang jeweils nur die "Thion"-Form erwähnt.available. For the sake of simplicity, only the "Thion" form is mentioned in the present context.
Die 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formel (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. EP-A 0 893 445).The 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula (II) are known or can be prepared by known methods (cf. EP-A 0 893 445).
Chlor wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise in gasförmigem Zustand in das Reaktionsgemisch eingeleitet.Chlorine is preferably introduced into the reaction mixture in the gaseous state when carrying out the process according to the invention.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise Alkohole, Ester, Nitrile, Essigsäure sowie halogenierte ali- phatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage. Beispielhaft genannt seienSuitable diluents for carrying out the process according to the invention are preferably alcohols, esters, nitriles, acetic acid and halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons. May be mentioned as an example
Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff, Dichlorethan Trichlorethan und Chlorbenzol. Zusätzlich kann verdünnte, wässrige Salzsäure eingesetzt werden, also Salzsäure mit einem Chlorwasserstoffgehalt bis zu 30 Gewichtsprozent, oder auch trockener Chlorwasserstoff.Methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, tetrachloro- carbon, dichloroethane, trichloroethane and chlorobenzene. In addition, dilute, aqueous hydrochloric acid can be used, i.e. hydrochloric acid with a hydrogen chloride content of up to 30 percent by weight, or dry hydrogen chloride.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfϊndungsgemäßenThe reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention
Verfahrens innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -10°C und + 50°C, vorzugsweise zwischen -5°C und +40°C.Procedure can be varied within a certain range. In general, temperatures between -10 ° C and + 50 ° C, preferably between -5 ° C and + 40 ° C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Atmosphärendruck. Es ist aber auch möglich, unter erhöhtem Druck zu arbeiten.The process according to the invention is generally carried out under atmospheric pressure. But it is also possible to work under increased pressure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol an 1,3-Dihydro-benzimidazolthion der Formel (II) im allgemeinen einen Überschuss anWhen carrying out the process according to the invention, an excess is generally employed per mol of 1,3-dihydro-benzimidazolthione of the formula (II)
Chlor ein. Vorzugsweise verwendet man pro Mol an 1,3-Dihydrobenzimidazolthion der Formel (II) 4 bis 7 Mol oder auch einen größeren Überschuß an Chlor. Im einzelnen geht man so vor, dass man 1,3-Dihydrobenzimidazolthion der Formel (II) in einem Verdünnungsmittel vorlegt, gegebenenfalls wässrige Salzsäure hinzufügt und Chlor sowie gegebenenfalls Chlorwasserstoff einleitet. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Beispielsweise geht man so vor, dass man das Reaktionsgemisch einengt, den verbleibenden Rückstand mit Wasser verrührt, das anfallende Gemisch durch Zugabe von Base auf einen schwach sauren pH-Wert bringt, den anfallenden Feststoff absaugt, wäscht und trocknet.Chlorine. Preferably 4 to 7 moles or a larger excess of chlorine is used per mole of 1,3-dihydrobenzimidazolthione of the formula (II). The procedure in detail is such that 1,3-dihydrobenzimidazolthione of the formula (II) is initially introduced into a diluent, aqueous hydrochloric acid is optionally added and chlorine and, if appropriate, hydrogen chloride are introduced. The processing takes place according to usual methods. For example, one proceeds by concentrating the reaction mixture, stirring the remaining residue with water, bringing the resulting mixture to a weakly acidic pH by adding base, suctioning off, washing and drying the resulting solid.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 2-Chlor-benzimidazol- Derivate der Formel (I) sind als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen mit mikrobiziden, vorzugsweise fungiziden Eigenschaften bekannt (vgl. WO 97-06 171). So lassen sich fungizid wirksame Chlorbenzimidazole der Formel
Figure imgf000007_0001
in welcherThe 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula (I) which can be prepared by the process according to the invention are known as valuable intermediates for the synthesis of active compounds with microbicidal, preferably fungicidal, properties (cf. WO 97-06 171). So fungicidally effective chlorobenzimidazoles of the formula
Figure imgf000007_0001
in which
die obengenannte Bedeutung hat,has the meaning given above,
herstellen, indem man 2-Chlorbenzimidazol-Derivate der Formelproduce by using 2-chlorobenzimidazole derivatives of the formula
Figure imgf000007_0002
in welcher
Figure imgf000007_0002
in which
die oben angegebene Bedeutung hat,has the meaning given above,
mit 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonylchlorid der Formelwith 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl chloride of the formula
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril umsetzt.in the presence of an acid binder, such as sodium hydride or potassium carbonate, and in the presence of a diluent, such as tetrahydrofuran or acetonitrile.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens v/ird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. HerstellungsbeispieleThe implementation of the method according to the invention is illustrated by the following examples. Preparation Examples
Beispiel 1example 1
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
In eine Suspension von 20,0 g (82 mmol) 6,6-Difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-f]-l,3- dihydro-benzimidazol-2-thion in 300 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur 20 ml an 30 gew.-%iger, wässriger Salzsäure gegeben. In dieses Reaktionsgemisch werden unter Rühren bei Raumtemperatur 31,3 g (442 mmol) Chlorgas eingeleitet. Nach beendetem Einleiten wird noch 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Man versetzt den verbleibenden Rückstand mit 500 ml Wasser und stellt das entstehende Gemisch durch Zugabe von wässriger Ammoniak-Lösung auf einen pH-wert von 6. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Man erhält 18,8 g eines Produktes, das gemäß HPLC (ISTD) zu 93,3 % aus 2-Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol besteht. Danach errechnet sich eine Ausbeute von 92,0 % der Theorie an 2-Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo- [4,5-f -benzimidazol.In a suspension of 20.0 g (82 mmol) of 6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] -1,3-dihydro-benzimidazole-2-thione in 300 ml of ethyl acetate added 20 ml of 30% by weight aqueous hydrochloric acid at room temperature. 31.3 g (442 mmol) of chlorine gas are passed into this reaction mixture with stirring at room temperature. When the introduction has ended, the mixture is stirred for a further 11 hours at room temperature and then the solvent is distilled off. 500 ml of water are added to the remaining residue and the resulting mixture is brought to a pH of 6 by adding aqueous ammonia solution. The solid which precipitates is filtered off with suction, washed with water and dried at 40 ° C. under reduced pressure. 18.8 g of a product are obtained which, according to HPLC (ISTD), consists of 93.3% 2-chloro-6,6-difluoro [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole. A yield of 92.0% of theory of 2-chloro-6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f -benzimidazole is then calculated.
Beispiel 2Example 2
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
In eine Suspension von 10,1 g (42 mmol) 6,6-Difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-f]-l ,3- dihydro-benzimidazol-2-thion in 300 ml Methanol werden bei 0°C unter Rühren 16,4 g (231 mmol) Chlorgas eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man versetzt den verbleibenden Rückstand mit 150 ml Wasser und stellt das entstehende Gemisch durch Zugabe von wässriger Ammoniak-Lösung auf einen pH- Wert von 6. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Man erhält 9,8 g eines Produktes, das gemäß HPLC zu 95,5 % aus 2-Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo[4,5-f]-benz- imidazol besteht. Danach errechnet sich eine Ausbeute von 95,8 % der Theorie an 2- Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-f]-benzimidazol.In a suspension of 10.1 g (42 mmol) of 6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] -1,3-dihydro-benzimidazol-2-thione in 300 ml of methanol 16.4 g (231 mmol) of chlorine gas are introduced at 0 ° C. with stirring. Then the reaction mixture becomes 16th Stirred for hours at room temperature. The solvent is then distilled off. 150 ml of water are added to the remaining residue and the resulting mixture is adjusted to a pH of 6 by adding aqueous ammonia solution. The solid which precipitates is filtered off with suction, washed with water and dried at 40 ° C. under reduced pressure. 9.8 g of a product are obtained, which according to HPLC consists of 95.5% 2-chloro-6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo [4,5-f] -benzimidazole. A yield of 95.8% of theory of 2-chloro-6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] -benzimidazole is then calculated.
Beispiel 3Example 3
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
In eine Suspension von 95 g (0,4 mol) 6,6-Difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-fJ-l,3-dihydro- benzimidazol-2-thion in 1120 ml Chlorbenzol werden bei Raumtemperatur 100 ml anIn a suspension of 95 g (0.4 mol) of 6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-fJ-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione in 1120 ml chlorobenzene Room temperature to 100 ml
30 gew.-%iger, wässriger Salzsäure gegeben. In dieses Reaktionsgemisch werden unter Rühren bei Temperaturen zwischen -5°C und 0°C innerhalb von 3 StundenGiven 30 wt .-%, aqueous hydrochloric acid. In this reaction mixture with stirring at temperatures between -5 ° C and 0 ° C within 3 hours
340 g (4,9 mol) Chlorgas eingeleitet- Anschließend werden durch Einleiten von340 g (4.9 mol) of chlorine gas are then introduced by introducing
Stickstoff bei 0°C überschüssiges Chlor und Chlorwasserstoff ausgetrieben. Danach versetzt man mit 1520 g Wasser und stellt das Reaktionsgemisch durch Zugabe vonNitrogen at 0 ° C excess chlorine and hydrogen chloride expelled. 1520 g of water are then added, and the reaction mixture is made up by adding
Ammoniak- Wasser auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und unter vermindertemAmmonia-water to a pH between 6 and 7. The solid which precipitates is filtered off, washed three times with 100 ml of water each time and under reduced pressure
Druck bei 40°C getrocknet. Man erhält 85,5 g eines Produktes, das zu 94,2 % aus 2-Pressure dried at 40 ° C. 85.5 g of a product are obtained, 94.2% of which consists of 2-
Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-f]-benzimidazol besteht. Danach errechnet sich eine Ausbeute von 86 % der Theorie an 2-Chlor-6,6-difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-fj- benzimidazol. Nergleichsbeispiel AChloro-6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] -benzimidazole exists. Then a yield of 86% of theory of 2-chloro-6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-fj-benzimidazole is calculated. Comparative example A
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Ein Gemisch aus 10 g (44 mmol) 6,6-Difluor-[l,3]dioxolo-[4,5-f]-l,3-dihydrobenz- imidazol-2-on und 100 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach erhitzt man weitere 6 Stunden unter Rückfluss und leitet dabei Chlorwasserstoffgas mit einer Geschwindigkeit von etwa 8 Blasen pro Sekunde ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck soweit eingeengt, dass es noch gut rührbar ist. Man versetzt den Rückstand mit 100 gA mixture of 10 g (44 mmol) of 6,6-difluoro- [1,3] dioxolo- [4,5-f] -l, 3-dihydrobenzimidazol-2-one and 100 ml of freshly distilled phosphorus oxychloride is used for 15 minutes heated under reflux. The mixture is then heated under reflux for a further 6 hours, and hydrogen chloride gas is introduced at a rate of about 8 bubbles per second. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure until it is still stirrable. The residue is mixed with 100 g
Eis und rührt 16 Stunden bei 5°C. Der angefallene Rückstand wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 3,5 g eines Produktes, das im wesentlichen aus 2-Chlor-6,6-difluor-[l,3]dioxolo[4,5-f]benzimid- azol besteht.Ice and stir for 16 hours at 5 ° C. The residue obtained is filtered off with suction, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. 3.5 g of a product are obtained, which essentially consists of 2-chloro-6,6-difluoro- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole.
Das saure Filtrat wird unter Kühlung mit konzentrierter Ammoniak-Lösung neutralisiert. Das entstehende Gemisch wird 40 Minuten bei 5°C gerührt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 9 g eines Produktes, das zu 80 % aus 2-Chlor-6,6- difluor[l,3]dioxolo[4,5-f]-benzimidazol besteht.The acidic filtrate is neutralized with concentrated ammonia solution while cooling. The resulting mixture is stirred at 5 ° C for 40 minutes. The resulting solid is filtered off, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. 9 g of a product are obtained, 80% of which consists of 2-chloro-6,6-difluoro [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole.
Danach errechnet sich eine Gesamtausbeute von 85 % der Theorie an 2-Chlor-6,6- difluor[l,3]dioxolo[4,5-f]-benzimidazol. After that, a total yield of 85% of theory of 2-chloro-6,6-difluoro [1,3] dioxolo [4,5-f] -benzimidazole is calculated.

Claims

Patentansprüche claims
Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten der FormelProcess for the preparation of 2-chloro-benzimidazole derivatives of the formula
Figure imgf000011_0001
in welcher
Figure imgf000011_0001
in which
A für gegebenenfalls halogeniertes Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht,A represents optionally halogenated alkylene with 1 or 2 carbon atoms,
dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formelcharacterized in that 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula
Figure imgf000011_0002
in welcher
Figure imgf000011_0002
in which
die oben angegebene Bedeutung hat,has the meaning given above,
mit Chlor in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart von wässriger Salzsäure oder Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C umsetzt.with chlorine in the presence of an organic diluent and optionally in the presence of aqueous hydrochloric acid or hydrogen chloride at temperatures between -10 ° C and + 50 ° C.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus- gangsstoffe 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formel (II) einsetzt, in welcher A für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylen steht, oder für gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethylen steht.2. The method according to claim 1, characterized in that 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula (II) are used as starting materials, in which A represents methylene which is optionally mono- or disubstituted by fluorine and / or chlorine, or represents ethylene which is optionally monosubstituted to quadruple by fluorine and / or chlorine.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus- gangsstoffe 1,3-Dihydro-benzimidazolthione der Formel (II) einsetzt, in welcher3. The method according to claim 1, characterized in that 1,3-dihydro-benzimidazolthiones of the formula (II) are used as starting materials, in which
A für die Gruppen -CH2-, -CF2-, -CC12-, -CF2-CF2-, -CHF-CF2,A for the groups -CH 2 -, -CF 2 -, -CC1 2 -, -CF 2 -CF 2 -, -CHF-CF 2 ,
-CHF-CHF-, -CF2-CFC1- oder -CFC1-CFC1- steht.-CHF-CHF-, -CF 2 -CFC1- or -CFC1-CFC1- stands.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus- gangsstoff 6,6-Difluor-[l,3]-dioxolo-[4,5-f]-l ,3-dihydro-benzimidazol-2- thion der Formel4. The method according to claim 1, characterized in that the starting material is 6,6-difluoro- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] -1,3-dihydro-benzimidazole-2-thione formula
Figure imgf000012_0001
einsetzt-
Figure imgf000012_0001
einsetzt-
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen -5°C und +40°C arbeitet. 5. The method according to claim 1, characterized in that one works at temperatures between -5 ° C and + 40 ° C.
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