WO2001058489A1 - Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire - Google Patents

Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire Download PDF

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WO2001058489A1
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Akira Miyazaki
Atsushi Hamada
Motohide Sato
Kazuhito Harada
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Japan Tobacco Inc.
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    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids

Definitions

  • the present invention relates to a novel use of a compound having an action of corticotropin-releasing factor (hereinafter, abbreviated as CRF) and an engonist activating action. Specifically, the present invention relates to a drug containing a compound having an antagonistic activity against adrenocorticotropic hormone-releasing factor (CRF), which is useful for preventing or treating postoperative stress.
  • CRF corticotropin-releasing factor
  • Compounds with evening gonist activity include, for example, panic, phobia (including phobia, social phobia, and simple phobia), obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, single episode depression Illness, recurrent depression, dysthymia, bipolar disorder, circulating temperament, mood disorders, postpartum depression, pediatric abuse-induced depression, sleep disorders, stress-induced pain perception (including fibromyalgia), Fibromyalgic sleep disorder, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, thyroid dysfunction syndrome, inappropriate antidiarrheal hormone-based symptoms, bulimia nervosa, obesity, head injury, spinal cord injury , Ischemic neuron Wound, secretory toxic neuronal damage, epilepsy, seizures, stress-induced immune dysfunction, phobia, muscle spasm, Parkinson's disease, Huntington's disease, urinary incontinence, Alzheimer's senile dementia, polyinfarct dementia, muscular atrophy Cardiovascular
  • the side effects and side symptoms caused by such surgical invasive stress vary slightly from patient to patient, but include, for example, nervousness, irritability, mental symptoms such as anxiety and insomnia, increased gastric secretion, upper gastrointestinal bleeding, and surgical wounds.
  • Postoperative complications such as infections due to physical symptoms such as delayed healing or physical weakness, etc. may be frustrated.
  • Such symptoms are often treated with sleeping pills, sleep-inducing agents, minor tranquilizers, or the above-mentioned remedies, and most of them are based on target therapies. Drugs that prevent or treat general side effects and secondary symptoms after surgery in this way was not previously known.
  • CRF adrenocorticotropin-releasing hormone
  • compounds with CRF angiogonist activity that is, compounds that suppress the excessive production of CRF, provide excellent protection against postoperative invasive stress, and possibly postoperative side effects and side effects. Or, they found that Z and the therapeutic effect were exhibited, and after further study, completed the invention.
  • a prophylactic or therapeutic agent for postoperative stress which comprises a compound having a CRF engonist activity.
  • A is CH 2 ;
  • R 2 and R 3 are each independently a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, An alkenyl group of 8 (when d is an oxygen atom or a zirconium atom, the double bond shall not be adjacent to N or d), or cycloalkyl- (CH 2 ) n- (carbon number of the cycloalkyl moiety) Is from 3 to 7 and n is 0, 1, 2, 3, or 4); or and R 2 together with a nitrogen atom, optionally fused to a benzene ring Forms a 4-, 5- or 6-membered saturated ring; and R 3 is (CH 2 ) [q is 0, 1 or 2, is ⁇ , S, NH, N (alkyl) having 1 to 6 carbon atoms, or a covalent bond if is not a covalent bond, and R 19 is hydrogen Atom, linear alkyl group having 1 to 6 carbon atom
  • ring B is a phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, chenyl, or indolyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a saturated carbocyclic ring or a partially unsaturated ring having 1 or 2 double bonds.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a linear al kill group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms 8 branched alkyl groups, alkenyl groups from 3 8 carbon atoms, also (CH 2).
  • R 6 is a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or X 2 and Q 2 are each independently a ⁇ , S, NH, N (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms); Or one of X 2 and Q 2 can be a covalent bond; m is 0 or 1; 0 is 1 or 2; p is 1 or 2; r is 0, 1 or 2 Is]
  • R 4 and R 5 have the same meaning as described above, and t and u are each independently 1 or 2.
  • Alkyl (CH 2 ) n (the bicycloalkyl moiety has 6 to 10 carbon atoms) (n is 0 to 4), a cycloalkyl group to which a benzene ring is fused (the cycloalkyl moiety has 3 to 3 carbon atoms) 6), a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a phenylalkylene group (the alkylene portion has 1 to 3 carbon atoms)
  • Each of these groups may be substituted with one or two hydroxyl groups, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom, are a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered ring [where the 5- to 7-membered ring is 0, S, NH, Or one N (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms) and is substituted with an alkyl, hydroxyl, or phenyl group having 1 to 6 carbon atoms. And no double bond can be adjacent to any heteroatoms].
  • R 4 and R 5 have the same meaning as described above, w, x, y, and z are each independently 1 or 2, and W is (CH 2 ) Q (Q Has the same meaning as described above), an N (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), or an oxygen atom;
  • R lla is a linear alkyl group having 1-6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3-8 carbon atoms.
  • R 15 is a hydrogen atom, alkyl Le having 1 to 6 carbon atoms Group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, amino group, ⁇ (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), NH (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms) ), N (alkyl) (alkyl) group (each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), SH, or S (O) n (alkyl) group
  • the alkyl group portion has 1 to 6 carbon atoms, and n is 0, 1 or 2), and the alkyl group or portion having 1 to 6 carbon atoms is a hydroxyl group, an amino group, or a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • Is an alkoxy group, a dimethylamino group, a acetylamino group, a methylamino group, an ethylamino group, NH (C ⁇ ) CH 3 , a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a thioalkyl group having 1 to 3 carbon atoms to form a 5-pyridyl group or a pyrimidine sulfonyl group which may be substituted with a group R 6.
  • 1 to may Rukoto substituted with 1-3]; is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , Amino group, 0 (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), NH (alkyl) Group (the number of carbon atoms in the alkyl portion is 1 to 6), N (alkyl) (alkyl) group (the number of carbon atoms in each alkyl portion is 1 to 6), and the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or moiety, it is possible that the substitution with a substituent R i 6.
  • a COO (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms), a CO (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms), a SO 2 NH (alkyl) group (the number of carbon atoms in the alkyl moiety is 1 to 4), S_ ⁇ 2 N (alkyl) (alkyl) group (number of carbon atoms in one alkyl moiety has from 1 to 4 carbon atoms of the other alkyl moieties 1-2 ), S ⁇ 2 NH 2 , NH S ⁇ 2 (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms) ), S (alkyl) group (number of carbon atoms in the alkyl moiety is from 1 to 6), S 0 2 (alkyl) group (number of carbon atoms in the alkyl moiety content is from 1 to 6) that is substituted with one Wherein the alkyl group or portion having 1 to 4 carbon atoms),
  • R 14 is not be an unsubstituted Hue sulfonyl group
  • R 14 is a methylthio group
  • R 14 is a 2,4,6-trichlorophenyl group
  • when C ⁇ , R 13 is It cannot be a 2-cyclophenyl group
  • R 12 are simultaneously hydrogen atoms.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof represented by the following formula (1) or (2):
  • the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group or (alkylene), which can be substituted with 1 or 2 carbon atoms;
  • Aryl group (the alkylene moiety has 1 to 10 carbon atoms) (the aryl group is a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group, a benzophenyl group, a pyridyl group, a quinolyl group, a pyrazinolyl group, a pyrimidyl group, an imidazolyl group)
  • Furanyl group benzo Furanyl group, benzothiazolyl group, isothiazolyl group, benzisothiazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzimidazolyl group, triazolyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, indolyl group, azain
  • S0 2 (alkyl) group (number of carbon atoms in Al kill moiety is 1 to 4)
  • S_ ⁇ 2 NH (alkyl) group (number of carbon atoms in the alkyl moiety 1 4, S ⁇ 2 N (alkyl) (alkyl) group (one alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms, and the other alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms) 1) each independently may be substituted, and the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or the alkylene moiety having 1 to 10 carbon atoms includes 1 to 3 double bonds or triple bonds.
  • NR 21 R 22 or CR 21 R 22 R 211 optionally has one or two double bonds, or 0, S, or N—Zi is a hydrogen atom, carbon C1-4 alkyl group, a benzyl group, or a Arukanoiru group having 1 to 4 carbon atoms) can form a 4- to 8-membered ring which may contain one or two;
  • R 23 is hydrogen Atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxyl group, amino group, O (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), NH ( Alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), N (alkyl) (alkyl Kill) groups (one alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms and the other alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms), SH, S (alkyl) groups (alkyl moiety has 1 to
  • R 2 4 is a hydrogen atom, a carbon number 1 ⁇ 6 alkyl groups, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, amino group, NH (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), N (alkyl) (alkyl) group (one alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, the other alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms), SO n (alkyl) group (carbon moiety in the alkyl moiety The number is from 1 to 6 and n is 0, 1 or 2), An amino group, a hydroxyl group, a carboxy group, or an amide group, wherein the alkyl group or the portion having 1 to 6 carbon atoms is a hydroxyl group, an amino group, a
  • R 211 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, ⁇ is an (alkyl) group (where the alkyl moiety has 1-2 carbons), a cyano group, or a CO (alkyl) group (where the alkyl moiety has 1-2 carbons); and R 212 is hydrogen An atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a 2 is not a linear alkyl group having 1 to 12 carbon atoms;
  • R 25 is not a sugar group;
  • a 2 is NH—CH (CH 3 ) 1 (CH 2 ) 3 — N (C 2 H 5 ) Not 2 ,
  • R 23 and R 24 are hydrogen atoms
  • a 2 is NR 21 R 22
  • R 21 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms
  • R 22 is a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a heteroalkylene (alkylene) group in which the hetero group is a furyl, chenyl, or pyridinyl group is a furyl, chenyl, or pyridinyl group.
  • R 23 is a methoxy group, and a methylthio group, or a methylsulfonyl group, when R 2 4 is a hydrogen atom and R 25 is tetrahydrofuranyl El group or Tetorahidoropi Ranil group,
  • a 2 is NHC 2 H 4 C 6 H 5 group, NH (alkyl) group (the alkyl part has 1 to 2 carbon atoms), morpholinyl group, or hydrazino which can be substituted with one methyl group or two methoxy groups Not a group;
  • R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydrazino group, a chlorine atom, a bromine atom, an SH or an S (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms).
  • R 24 is a hydrogen atom and R 25 is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • a 2 is a hydrazino group, an NH (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 carbon atom).
  • N (alkyl) (alkyl) group where one alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms and the other alkyl moiety has 1 to 12 carbon atoms);
  • R 25 is a fluorine atom, Not a phenyl group substituted by one chlorine, bromine or iodine atom; -()
  • R 23 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methylthio group, a chlorine atom, or an NH benzyl group
  • R 24 is a hydrogen atom
  • R 25 is a cyclophenyl or promophenyl group
  • a 2 represents an NH (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 12 carbon atoms), an NH aryl group, or an N (alkyl) (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms)
  • the other alkyl moiety has 1 to 12 carbon atoms), but the alkyl moiety having 1 to 12 carbon atoms is a bromine atom, a chlorine atom
  • a 2 is NHR 22 (R 22 can be substituted by two hydroxyl groups; Or R 22 is a phenyl group or a benzyl group);
  • R 23 is a chlorine atom or an O (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), R 24 is a hydrogen atom, and A 2 is NR 21 R 22 (R 21 and R 2 2 are each independently, when a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), the R 25 is not a chlorophenyl group; and
  • R 23 when R 23 is a hydrogen atom, A 2 is a benzyl or phenethyl group, and R 24 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, then R 25 is , 5, -Doxy-lipofuranosyl group or 5, -amino-5'-doxy-lipofuranosyl group] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the alkyl portion having 1 to 6 carbon atoms may contain 1 or 2 double bonds or 3 triple bonds), each independently selected from: is a number 1-6 alkyl group; R 3 2, the number 1 to 1 2 alkyl group having a carbon Ariru group or (alkylene) Ariru group (number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 1 0) (the Ariru
  • the groups include phenyl, naphthyl, chenyl, benzophenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofurayl, benzothiazolyl, isothiazolyl, Benzisothiazolyl group, thiazolyl group, isooxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzimidazolyl group, triazolyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, indolyl group
  • R 33 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an amino group, an O (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 carbon atom; To 6), NH (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), N (alkyl) ( Alkyl) groups (one alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms and the other alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms), SH, S (alkyl) groups (alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms) ), An S ⁇ (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), R 33 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an i
  • A) a SO n (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and n is 0, 1 or 2), a cyano group, a hydroxyl group, a carboxy group, or an amide group.
  • R 3 5 is phenyl group, naphthyl group, thienyl group, Benzoche group, a pyridyl group, a quinolyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidyl group, an imidazolyl Group, Fraell group, benzofuranyl group , Benzothiazolyl group, isothiazolyl group, benzisothiazolyl group,
  • a 3- to 8-membered cycloalkyl group or a 9- to 12-membered bicycloalkyl group which may contain 1 or 2 groups, each of which is independently a fluorine atom, A chlorine atom, a bromine atom, a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 3 trifluoromethyl groups, or a hydroxyl group, an iodine atom, a cyano group, or a nitro group Group, amino group, NH (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms), N (alkyl) (alkyl) group (one alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms, and the other The alkyl moiety has 1 to 2 carbon atoms, a C ⁇ (alkyl) group (the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms), a CO (alkyl) group (the alkyl
  • the group or moiety can be substituted with one or two fluorine atoms, chlorine atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, amino groups, methylamino groups, dimethylamino groups, or acetyl groups, as described above.
  • R 3 5 is assumed not Hi ⁇ conversion Fueeru group
  • R 3 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom, iodine atom, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, formyl group, amino group, NH (alkyl) group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), N (alkyl) (alkyl) group carbon atoms in the alkyl moiety is 1 to 6, carbon atoms of the other alkyl moiety is 1 to 2), S_ ⁇ n (alkyl) group (number of carbon atoms in the alkyl moiety is a.
  • n is 0, 1 or 2)
  • X is nitrogen or one CR 46 ;
  • a 3 is one NR 41 R 42 , -CR 41
  • Zoriru Benzuiso Okisazoriru, benzimidazolyl, Bok Riazoriru, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrosulfate port pyridyl, Ru Okisazoriru or base Nzookisazoriru der ⁇ ; 3-8-membered cycloalkyl or a ((: ⁇ (: 6 alkylene) Shikuroa Alkyl (wherein one or two of the carbon atoms of the cycloalkyl moiety may be ⁇ , S or N—Z 3 (where Z 3 is hydrogen, ( ⁇ ⁇ ⁇ alkyl or ( ⁇ ⁇ a Arukanoiru) and by optionally substituted independently ⁇ , R 42 may optionally contain black hole, Furuoro and ( ⁇ - (-...
  • R 41 and R 42 may combine with the atoms to which they are attached to form a saturated 3- to 8-membered ring, and if it is a 5- to 8-membered ring, optionally one or more. Or two or more double bonds, and one or two carbon atoms of the 5- to 8-membered ring may optionally be 0, S or N—Z 3 (wherein Z 3 is hydrogen, -C 4 alkyl, C ⁇ ⁇ Arukanoiru or base Njiru) by may be substituted independently; R 43 is hydrogen, 0 ⁇ ⁇ (:.
  • each ⁇ ⁇ alkyl and ( ⁇ ⁇ 6 alkyl moiety of the above in the definition of R 43 may contain one double or triple bond, optionally is hydroxy, ( ⁇ - (3 alkoxy, Furuoro, black port and C 3 may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Chioarukiru;
  • R 44 is hydrogen, ( ⁇ ⁇ (: 6 alkyl, fluoro, chloro, promo, eodo, ⁇ Ce alkoxy, formyl, — NH ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), — N (( ⁇ ⁇ (: 6 alkyl) ( ⁇ Cs
  • n is 0, 1 or 2), Shiano, hydroxy, carboxy or amide, the (3 1 described above in the definition of 44-6
  • R 3 is optionally substituted with one substituent selected from thioalkyl, fluoro, bromo, chloro, chloro, cyano and nitro;
  • R 45 is phenyl, naphthyl, chenyl, benzophenyl, pyridyl, quinolyl , Pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl,
  • R 45 groups may be fluoro, black, promo, holmi, , ( ⁇ ⁇ : 6 alkyl, ( ⁇ ⁇ (: 6 alkoxy or trifluoromethyl, one or more substituents, preferably 2 or 3 substituents, or hydroxy , ® one de, Shiano, nitro, Amino, one NH ( ⁇ ⁇ y alkyl), - N (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl) (C ⁇ C ⁇ alkyl), one C_rei_0 (C, -C 4 alkyl) , One CO (( ⁇ ⁇ ( 4 alkyl), — S ⁇ 2 NH (( ⁇ ⁇ (: 4 alkyl), -S0 2 N (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl) (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), — S_ ⁇ 2 NH 2, one NHS0 2 (C ⁇ C ⁇ alkyl), _S (Ci Ce alky
  • a 3 is not a straight-chain ( ⁇ - ⁇ alkyl
  • R 45 is not a sugar group
  • R 43 and R 44 are hydrogen
  • a 3 is -NR 41 R 42 (where R 41 is C 3 -C 7 cycloalkyl, R 42 is C 2 -C 6 alkenyl, Phenyl (C i Cs alkylene) or hetero-(( ⁇ ⁇ (: 6 alkylene), wherein the hetero group is furyl, phenyl, phenyl or phenyl, and the phenyl is fluoro, chloro, bromo or bromo.
  • R 45 is not tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl;
  • R 43 is methoxy, methylthio or methylsulfonyl
  • R 44 is hydrogen
  • R 45 is tetrahydrofuranyl or tetrahydropyrazole el
  • a 3 is one NH (C 1 ⁇ C 2 alkyl)
  • R 43 is hydrogen, Ci Ce alkyl, chloro, promo, —SH or 1 S— (C ⁇ alkyl), R 44 is hydrogen, and 45 is ( 3 to (: 8 cycloalkyl) when, A 3 is hydrazino, rather than one NH (Ci C ⁇ alkyl) or -N (C i Cfi alkyl) 2 alkyl); (g) when R 43 and R 44 are hydrogen and A 3 is _NH (CH 2 ) m COOH, wherein m is 1-12, R 45 is one fluoro, Not phenyl substituted by black, promo or oxa group;
  • a 3 is one NH (C i C alkyl ), One NH aryl or —N (( ⁇ 6 alkyl) ( ⁇ C alkyl) (wherein the ( ⁇ to ( ⁇ 2 alkyl is one NC 2 H 5 ) or one or two bromo , Chloro, fluoro, _NC 2 H 5 phenyl or morpholinopropyl optionally substituted by 1 NH benzyl.)
  • R 43 and R 44 are hydrogen and R 45 is nitrophenyl
  • a 3 is — NHR 42 , wherein R 42 is substituted by one or two hydroxy groups . may also, phenyl, benzyl or C ⁇ C ⁇ 2 alkyl) instead;
  • R 43 is Te chloro or a O (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), Ri R 44 is hydrogen der, A 3 Gar NR 41 R 42 (wherein, R 41 and R 42, independently when hydrogen or -C 6 alkyl), R 45 is not a black hole phenyl.;
  • a 4 is —CR 57 or N;
  • R 51 is a hydrogen atom or, optionally, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, CF 3, an alkoxy group having a carbon number of 1-4, one 0- CO- (C1-C4 alkyl), single 0 -CO-NH (carbon 1 to 4 alkyl), one O—CO—N (alkyl with 1 to 4
  • R 52 is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or (cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms) (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) Wherein at least four ring members of the (carbon A cycloalkyl moiety of (cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms) (alkyl having 1 to 6 carbon atoms), and one or two ring carbon atoms of the cycloalkyl group having at least 4 ring members are an oxygen atom or an iod
  • alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, sulfanyl, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, and a nitro group.
  • R 55 is phenyl group, naphthyl group, thienyl group, Benzoche group, a pyridyl group, key Ryl group, pyrazinolyl group, pyrimidylyl group, imidazolyl group, furanyl group, benzofuranyl group, benzothiazolyl group, isothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzoimidazolyl group, benzoimidazolyl group Group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, indolyl group, azaindolyl group, benzoxazolyl group, oxazolyl group, pyrrolidinyl group, thiazolidinyl group, morpholinyl group, pyridinyl group, tetrazolyl group, or 3- to 8-membered group A cycloal
  • R 56 represents a hydrogen atom or a carbon An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is water Group, a methoxy group, an ethoxy group, or a fluorine atom at one, optionally may have been substituted;
  • R 57 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Iodine atom, cyano group, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, —CO (alkyl having 1 to 4 carbon atoms), 1 C ⁇ 2 (carbon number:!
  • Alkyl-4 one ⁇ _CF 3, CF 3, one CH 2 OH, one CH 2 OCH 3, or be a -CH 2 OCH 2 CH 3;
  • R 58 and and R 59 are each independent hydrogen atom , Hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy Is; or
  • R 51 Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a formyl group, an amino group, and —NH (1 to 6 carbon atoms). 4), N (alkyl having 1 to 4 carbons) (alkyl having 1 to 2 carbons), 1 SO n (alkyl having 1 to 4 carbons) (where n is 0, 1, or 2), a cyano group, a carboxy group, or an amide group, wherein R 51 is the above.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and the alkyl portion having 1 to 4 carbon atoms in the group are a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, an amino group, a carboxy group, an amide group, -NHCO (1 to 4 carbon atoms).
  • Alkyl — NH (alkyl having 1 to 4 carbons), -N (alkyl having 1 to 4 carbons) (alkyl having 1 to 2 carbons), one C02 (alkyl having 1 to 4 carbons), Optionally substituted with one of an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a thioalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a cyano group, or a nitro group There; and
  • R 511 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, or a methoxy group.] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 5 is nitrogen or CR 67 ;
  • R 61 R 62 R 610 is nitrogen and is single-bonded to all atoms to which it is attached, or is is carbon and is double-bonded to E in Formulas I c and II c Or a double bond to the adjacent carbon atom common to both fused rings of formula IIIc, or is CH and is a single bond to E of formulas Ic and IIc; CH or carbon; F, when it is single bonded to E, oxygen, sulfur, CHR 6 4 or NR 64, F is, it is time to bind doubly E, is nitrogen or CR 64 G is a
  • G is oxygen, sulfur or NH when double-bonded to E; G is absent when E is nitrogen or double-bonded to F
  • Alkyl ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), one S ((: ⁇ (: 4 alkyl), - CN, - N0 2 , -SO (( ⁇ ⁇ ⁇ alkyl), one S0 2 Alkyl), one S0 2 NH (Ji ⁇ . Alkyl) and single SO 2 N (( ⁇ ⁇ ⁇ alkyl) (Ci C ⁇ alkyl) one if chosen from independently Ku is 2 substituents R 68 A substituted C i-C 6 alkyl, wherein each of the aforementioned ( ⁇ - ⁇ alkyl groups of the R 6 i group optionally contains one or two double or triple bonds. at best;.
  • R 62 may optionally contain 1 to 3 double bonds or triple bonds ⁇ Ji ⁇ alkyl, Ariru or (Ji E -C 4 alkylene) Ariru ⁇ where Aryl and the (( ⁇ ⁇ .alkylene) araryl part of the aryl are phenyl, naphthyl, chenyl, benzophenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl Le, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrosulfate port pyridyl, selected from Okisazoriru and base Nzookisazo Lil ⁇ ;.
  • one or two carbon atoms of the 5- to 8-membered cycloalkyl moiety of the cycloalkyl and the (C Ce alkylene) (C 3 -C 8 cycloalkyl) may be, independently, oxygen Or a sulfur atom or NZ 62 (where Z 62 is hydrogen, Selected from alkyl, benzyl and C ⁇ alkanol. May be replaced by No.
  • One or two of the ring carbon atoms of such a 5- to 8-membered ring may optionally be independently an oxygen or sulfur atom or NZ 63 (where Z 63 is hydrogen, Alkanoyl.
  • R 63 is hydrogen, ( ⁇ to ( 4 alkyl, 100 (C ⁇ to C 4 alkyl)), chlorine, fluorine, bromine, iodine, —CN, one S Alkyl) or one of S ⁇ 2 (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl, each of the aforementioned (C 1 -C 4 alkyl) moieties of the R 63 group may optionally include hydroxy, fluorine and (di-C 2 alkoxy) may be substituted by one substituent R 69 ; each R 64 is independently hydrogen, (Ci Ce alkyl), fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, cyano , Amino, nitro, 100 (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), -N (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl) (( ⁇ ⁇ ⁇ alkyl), _S (C ⁇ alkyl), -SO (C ⁇ alkyl) , One S ⁇ 2 (( ⁇ ⁇ (: 4 alkyl), -
  • B 4 is hydrogen or (J-J ⁇ ) linear or branched alkyl
  • Y 2 is hydrogen or methyl
  • R 71 is hydrogen or (( ⁇ ⁇ ( ⁇ ) Straight chain or Is a branched alkyl, wherein the alkyl is selected from halo, one S (C ⁇ CJ alkyl, amino, —NH ( ⁇ ⁇ (: alkyl and one N ⁇ ((( ⁇ ⁇ (: 4 ) alkyl ⁇ 2 ) Optionally substituted with one or more substituents;
  • R 72 , R 73 and R 74 are hydrogen, fluorine, chlorine, (( ⁇ to (: alkyl and
  • R 72 , R 73 and R 74 are hydrogen and the others are hydroxy, iodine, bromine, formyl, cyano, nitro, trifluoro.
  • R 81 is hydrogen, ( ⁇ alkyl, Amino, O - 6 alkyl), NH (Cj one 6 alkyl), N (C ⁇ - 6 alkyl) - 6 alkyl) [wherein, where (: I 6 ⁇ alkyl is 1 Or may contain two double or triple bonds, and may be further substituted with one to three substituents R 86 as described above];
  • R S3 is phenyl, naphthyl, chenyl, benzoyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoinizazolyl, thiazolyl, isoxoxazolyl, benzisozolyzolyl , Triazoli Le, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, Azaindoriru, Benzookisazori Le, Okisazoriru, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, pyridinium Le, tetrazolyl or 1-3 0, S or N-Z 6 (wherein Z 6 is hydrogen,, C ⁇ 4 to 8 membered cycloalkyl or 9 to 12 membered bicycloalkyl optionally containing 4 al
  • R 84 is phenyl, naphthyl, cyenyl, benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofurael, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl benzimidazolyl, Toriazori Le, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, Azaindoriru, Benzookisazori Le, Okisazoriru, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, pyridinium Le, tetrazolyl Z 6 or, 0 1-3, S or N-Z 6 (here, Is hydrogen, alkyl, C alkanol, phenyl or phenylmethyl
  • C ⁇ 2 alkyl SH, CN, N0 2 , SO (( Bok 4 alkyl), S0 2 (C j _ 4 alkyl), S_ ⁇ 2 NH ((: 4 alkyl), S0 2 N (Ci 4 alkyl ) (a C alkyl) 1 or 2 substituents optionally C i 6 alkyl which may be substitution in R 97 is independently selected from the group consisting of, wherein said C 6 alkyl 1 or two May contain double or triple bonds;
  • R92 is (trialkyl, aryl or (C ⁇ i.alkylene) aryl)
  • aryl is phenyl, naphthyl, phenyl, benzothienyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, thiazolyl, isooxazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl.
  • NR 91 R 92 or CR 91 R 92 R 911 may form a saturated 3- to 8-membered carbocycle, of which the 5- to 8-membered ring may contain one or two double bonds, ⁇ , S or NZ 7 [where Z 7 is hydrogen, ⁇ 4 alkyl, benzyl or alkanol] may include one or two of the following:
  • R 93 is hydrogen, C 6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, eodo, hydroxy, amino, 0 alkyl), NH (C ⁇ e alkyl), N ( ⁇ 4 alkyl) (C 2 alkyl), SH , S alkyl), SO alkyl) or SO 2 alkyl), wherein said C 4 alkyl and
  • the C 6 alkyl may contain one double or triple bond and may have 1 to 3 substituents R independently selected from the group consisting of hydroxy, C 3 trialkoxy, fluoro, cyclo or — 3 thioalkyl May be substituted with 98 ;
  • R 95 is phenyl, naphthyl, chenyl, benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuriel, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, thiazolyl, Soxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrroylpyridyl, benzoxazolyl, oxazolyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, piberidinyl, piperazinyl, required by morpholinyl, piberidinyl, piperazinyl, tetrazolyl, tetrazolyl S or NZ 7 [wherein Z 7 is hydrogen, ( ⁇ 4 al
  • R 911 is hydrogen, hydroxy, fluoro, chloro, C ⁇ 0 ((: 2 alkyl), cyano or CO alkyl);
  • R 912 is hydrogen or ( ⁇ - is a 4 alkyl, provided that, (1) B 5 is not a linear alkyl; (2) R 95 is unsubstituted cycloalkyl, R 93 and R 94 are hydrogen and if R 96 is hydrogen or methyl, B 5 is the NHR 92 is R 92 the valve Gilles or Chenirumechiru without; and (3) R 95 is p- Bed Romofueniru, R 93, R When 94 and R 96 are methyl, B 5 is not methylamino or hydroxyethylamino) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the preventive or therapeutic agent for post-operative stress according to (1) or (2),
  • a 7 is CH 2 ;
  • X 101 is a covalent bond, CH 2 , NR 10 .
  • R 10 Is hydrogen, straight-chain Ci 6 ⁇ alkyl or branched C 3 8 alkyl], be ⁇ or S;
  • R 10 i R 1 () 2 and R 1Q3 are each independently a straight-chain ( ⁇ - 6 alkyl, branched C 3 - 8 alkyl, C 3 _ 8 alkenyl [In this case, the double bond is N or X 1Q1 in but not Tonariawa oxygen or the X 1 () 1 if a sulfur, or C 3 are _ 7 cycloalkyl (CH 2) n [where n 0, 1, 2, 3 or 4] Or a saturated 4, 5 or 6 member optionally bonded to benzo, with R 101 and R 1 () 2 together with nitrogen Forms a ring, R 103 is also (CH 2) Q Q 101 R 1019 [ wherein Q is 0, 1 or 2, Q 101 is 0, S, NH, N ( - 6 alkyl) or X 101 is be a covalent bond if not shared binding, R 1Q 19 is hydrogen, straight-chain ( ⁇ _ 6 alkyl, branched C 3 8 alkyl, C 3 _ 8 alkenyl or C 3
  • Y 3 is phenyl, phenyl, benzoyl, benzoyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, zoisozozolyl, benzoisothiazolyl, zoisorazol Ryl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl or piperidinyl, each of which is one to three of one of fluoro, chloro, bromo or methyl. or one of triflate Ruo Russia methyl good optionally substituted with bur, where Upsilon 3 is not unsubstituted pheny
  • ring B 6 may be each substituted with methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo or phenyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazyl, pyrrolyl, pyrazolyl, Imidazolyl, triazolyl, phenyl or indolyl, or a saturated 5- or 6-membered carbocyclic ring or a partially unsaturated ring having one or two double bonds And;
  • R 104 is hydrogen, C ⁇ -6 alkyl, -6 alkoxy, hydroxy, fluoro, fluoro, bromo, odo or trifluoromethyl;
  • R 1 () 5 is hydrogen, linear alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl, C 3 - 8 cycloalkenyl or, (CH 2).
  • R 1 () 6 is hydrogen, straight chain alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl or C 3 _ 8 alkenyl;
  • X 1 () 2 and Q 1 () 2 can each independently be ⁇ , S, NH, N ((: 6 alkyl), or one of X 1Q2 and Q 1Q2 can be a covalent bond;
  • n 0 or 1
  • o 1 or 2
  • R 1Q4 and R 1Q5 are as defined above, and t and u are each independently 1 or 2.];
  • C 3 12 cycloalkyl C 3 _ 12 cycloalkyl (CH 2 ) n , (C 6 10 bicycloalkyl) (CH 2 ) n [where n is 0-4 in it, benzofused C 3 _ 6 cycloalkyl, C i 6 hydroxyalkyl, phenyl, or a phenyl (Ci-g alkylene), or, R 1Q7 and R 1Q8 is a together with the nitrogen atom connexion, ⁇ , S, NH or N (( ⁇ - contain one of the six alkyl), ( ⁇ _ 6 alkyl, hydroxy or by good have saturated or also be partially substituted with Fueeru unsaturated 5-7 membered ring [ Where the double bond is not adjacent to the heteroatom]
  • B 6 , 1 () 4 and 1 ⁇ 1 () 5 are as defined above, w, x, y and z are each independently 1 or 2, and is (CH 2 ) Q [Where q is as defined above], N alkyl) or oxygen.
  • V is 0-3, and R 1011 is each substituted with 1 or 2 of any one of fluoro, chloro, bromo, methyl or trifluoromethyl. or straight chain alkyl, branched C 3 - 8 alkyl, phenyl, naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, thienyl, Benzoche alkenyl, pyridyl, quinolyl, Pirajinoriru, pyrimidyl, imidazolyl, Benzuimi Dazoriru , Furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, pyrazolidinyl, pyr
  • a 7 is as defined above and is attached at the 1 or 2 position, while R 1Q 14 is attached at the 2 or 1 position respectively;
  • H, I, J and And K are independently C or N, with the proviso that, of H, I, J and K, up to three nitrogen And no more than two are adjacent;
  • R. i 2 and R! To Q i 3 are each independently, hydrogen, straight-chain ( ⁇ _ 6 alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl, C 3 _ 8 alkenyl, Furuo port, black hole, bromo, triflate Ruo Russia methyl, hydroxy, thiol, (: 12 ⁇ alkoxy, (:.
  • D 2 and are independently C or N, provided that up to two nitrogen atoms are present among D 2 , and, and R 1 () 12 and R 1 () 14 are as defined in (h) above.
  • R 1 () 12 and R 1 () 14 are as defined in (h) above.
  • a 7 as defined above is attached to a carbon of the formula Vlllg, and R 1014 is attached to a carbon adjacent to the carbon to which A 7 is attached.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof wherein the agent for preventing or treating post-operative stress according to the above (1) or (2),
  • Is hydrogen, or hydroxy, fluoro, chloro, bromo, eodo, C 6 alkoxy, O—C ( ⁇ ) 1-6 alkyl), O—C (-0) —N (C 4 alkyl) (( ⁇ 2 alkyl), Amino, NH 4 alkyl), N 2 alkyl) 4 alkyl), S 6 alkyl), ⁇ _C ( ⁇ ) NH (( ⁇ -4 alkyl), N (C ⁇ 2 alkyl) C (O) — 4 alkyl), N
  • R 112 is C ⁇ alkyl, aryl or ( ⁇ ioalkylene) aryl [where aryl is phenyl, naphthyl, chenyl, benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl , Benzothiazolyl, inchiazolyl, Thiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl or benzoxazolyl), 3- to 8-membered cycloalkyl or alkylene) cycloalkyl [here in said cycloalkyl ⁇ , S or N-Z 9 (wherein Z 9 is hydrogen, ⁇ 4 alkyl, benzyl or (: one
  • NR 111 R 112 or CR 111 R 112 R 1111 a force having a double bond in one or two depending on need or ⁇
  • S or N_Z 9 [wherein Z 9, are hydrogen, ⁇ DOO 4 alkyl, benzyl or (Which is a ⁇ -4 alkanoyl) may form a saturated 4- to 8-membered ring containing one or two of:
  • R 114 is hydrogen, C ⁇ 6 alkyl, Furuoro, black hole, promo, ® one de,
  • R 115 is phenyl, naphthyl, phenyl, benzoenyl, pyridyl, quinolyl, birazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl , Triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyropyridyl, benzoxazolyl, oxazolyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, piperazinyl, piberidinyl, tetrazolyl, or, if necessary, ⁇ , S or N—Z 9 [where
  • Z 9 is hydrogen, alkyl, 3 to 8 membered cycloalkyl or 9 to 12 membered bicycloalkyl containing 1 to 2 of ( ⁇ -4 alkanoyl, phenyl or benzyl), and each of these groups is Independently, 1 to 3 of fluoro, chloro, bromo, formyl, C ⁇ 4 alkyl, alkoxy or trifluoromethyl, or hydroxy, sulfide, cyano, nitro, amino, cyclopropyl, NH (Ci Alkyl), N ( 4 alkyl) (C ⁇ 2 alkyl), COO Alkyl Le), S0 2 N-alkyl> - 2 alkyl), S0 2 NH 2, NHS0 2
  • R li ll is hydrogen, hydroxy, fluoro, chloro, CO ⁇ ((: alkyl), cyano or CO alkyl);
  • R 1112 is hydrogen or C i _ 4 alkyl, provided that
  • a 8 is not straight-chain C 12 alkyl
  • R 115 is not a sugar group
  • Scales 113 and 114 are hydrogen and A 8 is NR 111L R 112 [where
  • C 3 — 7 cycloalkyl and R 112 is C 2 — 6 alkenyl, phenyl ( 1-6 alkylene) or hetero (( ⁇ — 6 alkylene), wherein the hetero group is furyl, phenyl or pyridinyl Phenyl is optionally substituted with fluoro, chloro, bromo or odo).
  • R 115 is not tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl;
  • R 113 is methoxy, methylthio or methylsulfonyl
  • R 114 is hydrogen
  • R 115 is tetrahydrofuranyl or tetrahydropyrael
  • a 8 is NH (( ⁇ -2 alkyl), morpholinyl Not hydrazino, or NH C 2 H 4 C 6 H 5 which may be substituted by one methyl or two methoxys
  • R 113 is hydrogen, Ci 6 alkyl, hydrazino, black hole, promo, SH or the S ((: 4 alkyl)
  • R 114 is hydrogen
  • R 115 is C 3 _ 8 cyclo
  • alkyl is A 8 is hydrazino, NH (( ⁇ -2 alkyl) or N
  • R 113 when R 113 is hydrogen, hydroxy, methylthio, chloro or NH benzyl, R 114 is hydrogen, and R 115 is chloro phenyl or bromophenyl,
  • a 8 is NH ((trialkyl), NH Ariru or N ((: I 6 Al kill) ((g 12 alkyl) [wherein 2 alkyl here, NC 2 H 5 or one or two bromo, black hole, Furuoro, NC 2 H 5 phenyl or May be substituted with NH benzyl which may be substituted with morpholinopropyl];
  • R 113 is hydrogen or O-6 alkyl
  • R 114 is hydrogen
  • a 8 is NR ⁇ Rus, where and R 112 are independently hydrogen or — 6 alkyl.
  • R 115 is not a clophenyl
  • a 8 is benzyl or phenethyl, and is fluoro, black, bromo or odo, ⁇ 1 ⁇ is 5′—deoxysilipofuranosyl or 5′— A non-amino-5, -doxylipofuranosyl) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, according to the above (1) or (2).
  • R 121 is hydrogen; straight or branched chain alkyl; one or two C 3 _ 6 alkyl containing a double bond is not Tonariawa; hydroxy; O Alkyl); SH; S (c ⁇ 6 alkyl); C 3 6 cycloalkyl; morpholinyl, piperidinyl or is Ariru [Ariru is Furuoro, black hole, promo, hydroxy, O (Ci - 6 alkyl), SH, S ((: 6 alkyl), amino, NH (- 6 alkyl), 1-3 of the N ( ⁇ 6 alkyl) 2, or Yodo, may be substituted by one of the nitro or Xia Bruno , Phenyl, phenyl, benzoyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, is
  • R 123 is a straight-chain ⁇ 6 alkyl, branched C 3 8 alkyl, C 3 _ 8 alkenyl
  • the double bond if X 121 is a heteroatom is not Tonariawa to X 121]
  • 1219 hydrogen, straight-chain ( ⁇ -6 alkyl, branched C 3 8 alkyl, C 3 8 alkenyl,
  • X 121 is a covalent bond, CH 2 , ⁇ , S or NR 12 . [Where R 12. It is hydrogen, a straight-chain C ⁇ 6 alkyl or branched C 3 _ 8 alkyl;
  • Y 4 is phenyl, thienyl, Benzoche alkenyl, pyridyl, quinolyl, Piraji Noryl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzo furanyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, Benzuisochia Zoriru, Isookisazoriru, benzisoxazolyl O hexa benzisoxazolyl, Toriazoriru , Pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl or piberidiel, each of which is one of one of fluoro, chloro, bromo or methyl. 3 or may be substituted with one triflate Ruo Russia methyl but, Up
  • each ring B 7 is methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo or odo-substituted, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, Pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, chenyl or indolyl, or A saturated 5- or 6-membered carbocyclic ring or a partially unsaturated ring having 1 or 2 double bonds;
  • R 124 is hydrogen, alkyl, —6 alkoxy, hydroxy, fluoro, chloro, promo, pseudo or trifluoromethyl;
  • R 125 is hydrogen, linear C Bok 6 alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl, C 3 - 8 cycloalkenyl or, (CH 2). ⁇ X 122 — (CH 2 ) r- Q 122 — R 126 ;
  • X 122 and Q 122 are each independently, 0, S, NH, a N (( ⁇ _ 6 alkyl) or where one is a covalent bond of X 122 and Q 122 obtained;
  • R 126 is hydrogen, straight-chain C ⁇ - 6 alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl or C 3, - 8 alkenyl;
  • n 0 or 1
  • o 1 or 2
  • ⁇ 1 or 2
  • r 0, 1 or 2 ⁇
  • scale 124 and 1 125 Ari are as defined above, t and u are each 1 or independently are 2);
  • R 127 and R 128 are each independently hydrogen, each being hydroxy, fluoro, chloro, promo, (: one or two of 5 alkyl or alkoxy; may be substituted, ( ⁇ _ 6 linear alkyl, minute Edakusari C 3 - 8 alkyl, C 3 - 8 alkenyl, (CH 2) V CH 2 ⁇ _H, (CH 2) V NR 129 R 1210 [ Where v is 0-3, R 129 and R 121 are each independently hydrogen Or straight-chain C 6 alkyl], (C 3 12 cycloalkyl) (CH 2 ) n , (C 6 10 bicycloalkyl) (CH 2 ) n , benzo-fused C 3 _ 6 cycloalkyl, ( ⁇ hydroxyalkyl, Phenyl (CH 2 ) n [where n is 0-4] or R 127 and R 128 together with a nitrogen atom form ⁇ , S, NH or
  • B 7 , W 2 , R 124 and R 125 are as defined above, w, x, y and z are each independently 1 or 2, and W 2 is (CH 2 ) Q [here And Q is as defined above], N-6 alkyl) or oxygen.
  • V is 0-3, and R 1211 is each substituted with 1 or 2 of any one of fluoro, chloro, bromo, methyl or trifluoromethyl
  • R 1211 may also be a linear alkyl, branched C 3 8 alkyl, phenyl, naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, thienyl, Benzocheniru, pyridyl, quinolyl, Pirajinoriru, pyrimidyl, imidazolyl, Benzuimi Dazoriru, furanyl, Benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, pyrrolidiny
  • a 9 is as defined above and is attached at the 1 or 2 position, while R 1214 is respectively attached at the 2 or 1 position;
  • F 2 , G 2 , HI or J , And are independently C or N, provided that up to three nitrogens and no more than two of Hp 1 ⁇ J and are adjacent;
  • R 1212 and R 1213 are each independently hydrogen, linear alkyl, branched C 3 _ 8 alkyl, C 3 8 alkenyl, Tonaria' 12 thioalkenyl [wherein the double bond with oxygen - Furuoro, black hole, bromo, triflate Ruo Russia methyl, hydroxy, thiol, - 12 alkoxy, C ⁇ - 12 Chioarukaniru, or C 3 _ 12 alkenoxy or C 3 be a non]; 214, hydroxy C ⁇ - alkoxy, C 3 - 12 Arukenokishi [wherein the double bond is not adjacent to each other with oxygen, one X 122 - (CH 2)
  • D 3 , E 2 , F 2 and G 2 are each independently C or N, provided that, among D 3 , E 2 , F 2 and G 2 , the number of nitrogen atoms is up to two and R 1212 And R 1214 are as defined in (h) above, wherein A 9 as defined above is bonded to Formula VIIIi, and R 1214 is a carbon atom adjacent to the carbon to which A 9 is bonded.
  • R 131 is hydrogen; linear or branched C! -Ce alkyl; C 3 -C 6 alkyl containing one or two non-adjacent double bonds; hydroxy; O (C ⁇ — C 6 alkyl); SH; S (C i-C 6 alkyl); S0 2 (( ⁇ - Ce alkyl) or C 3 - Ji 6 cyclo alkyl; Moruhorieru, piperidinyl or 1-3 Furuoro, black hole, bromo, hydroxy, ⁇ (C ⁇ - Ce alkyl), SH, S (C i -Cg alkyl), amino, NH (C ⁇ - Ce alkyl), N (one C 6 alkyl) 2 or one Yodo, optionally substituted by nitro or Shiano Where phenyl is phenyl, phenyl, phenyl, benzophenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl,
  • R 133 is a straight chain C — C 6 alkyl, branched C 3 — C 8 alkyl, C 3 — (: 8 alkenyl (when X 131 is a heteroatom, the double bond is not adjacent to ⁇ 3 i) , C 3 - (3 7 cycloalkyl (CH 2) n (n is 0-4), or (CH 2) Q Q 131 i3i 9 (q is 0, 1 or 2, Q 131 0, S, NH, N (C, - C 6 alkyl), or a covalent bond when X 131 is not a covalent bond, R 1319 represents a hydrogen, a linear one C 6 alkyl, branched C 3 - C 8 alkyl, C 3 — C 8 7 Ruke Nyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 3 _C 6 cycloalkyl (CH 2 ), provided that when Q is 1, 3 and 3 i are not both heteroatoms);
  • X 131 is a covalent bond, CH 2 , 0, S, or NR 13 .
  • I ⁇ 3 is hydrogen or linear Ci-C 6 alkyl or branched C 3 -C 8 alkyl
  • Y 5 is 1-3 Furuoro, black hole, promo, formyl, ⁇ - C 6 alkyl, C 3 - C. Branched alkyl, C! - C 6 alkoxy or triflate Ruo B methyl Accordingly, or one of hydroxy, Yodo, Shiano, nitro, Amino, NH (Ci one C 4 alkyl), N (( ⁇ - C 4 alkyl) (Ci one C 2 alkyl ), CO O (Ci-C 4 alkyl), CO (C “C 4 ), S ⁇ 2 NH (one C 4 alkyl), S ⁇ 2 N (Ci—C ⁇ alkyl) (Ci-C 2 alkyl), S0 2 NH 2, NHSO z ( ⁇ - C 4 alkyl), S (Ci- C 6 alkyl), SO z!
  • C - C 6 alkyl (wherein C i-C 4 alkyl and C -C 6 alkyl 1 or two Furuoro, click Rollo, hydroxy, one C 4 alkoxy, amino, Mechiruamino, may be substituted by Jimechirua amino or Asechiru, Oyo said Ji E one C 4 alkyl beauty C - C 6 alkyl of one Phenyl, which may contain a double or triple bond); phenyl, phenyl, Chenyl, pyridyl, quinolyl, birazinolyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl Indolyl, azain
  • Z n is one of the following: (a)
  • ring B 8 is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, ceenyl or indolyl, each of which is methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluoro) Or a substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted bromo or bromo group; or a saturated 5- or 6-membered carbocyclic ring or a partially unsaturated ring having 1 or 2 double bonds;
  • R 134 is hydrogen, C—C 6 alkyl, Ci—Ce alkoxy, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, sulfide or trifluoromethyl;
  • R 135 is hydrogen, linear mono-C 6 alkyl, branched C 3 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl or (CH 2 ).
  • X 132 and Q 132 are each independently ⁇ , S, NH, N (C ⁇ —C 6 alkyl), or X 132 and Q 132 One of which may be a covalent bond;
  • R 136 is hydrogen, straight-chain C 6 alkyl, branched C 3 -C 8 alkyl, or c 3 -c 8 alkenyl;
  • n 0 or 1
  • o 1 or 2
  • p 1 or 2;
  • r 0, 1 or 2)
  • R 134 and R 135 are as defined above, and t and u are each independently 1 or 2.
  • each independently hydrogen R 137 and R 138 is a straight-chain C ⁇ - C 6 alkyl, branched C 3 _C 8 alkyl, C 3 - ⁇ 3 8 Arukeniru, (CH 2) V CH 2 ⁇ H, (CH 2 ) V NR 139 1310 (v is 0-3, R 139 and R 131 are each independently hydrogen or linear C 6 C 6 alkyl); (C 3 —C 12 Cycloalkyl)
  • B 8 , W 3 , R 134 and R 135 are as defined above, w, x, y and z are each independently 1 or 2, and W 3 is (CH 2 ) q (Q is as defined above), N (Ci-Cealkyl) or oxygen),
  • V is 0 to 3, 1311 linear (3 1 _ (: 6 Arukiru, branched C 3 one C 8 alkyl, phenyl, naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, thienyl , Benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinolyl, pyrimidyl, Imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, isoxazolyl, benzoisoxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolidinyl Morpholinyl, piperidinyl or phenyl (each of
  • F 3 , G 3 , H 2 , I 2 a J 2 and K 2 are independently C or N, provided that a H 2, I 2, J 2 Oyopi 11 2 sac Chino three or less N, adjacent nitrogen at 2 or less Yes; R i 3 2 and R!
  • 3 x 3 are each independently hydrogen, straight chain C 6 alkyl, branched C 3 — C 8 alkyl, C 3 — ( 8 alkenyl, fluoro, black, promo , triflumizole Ruo Russia methyl, hydrate port alkoxy, thiol, (: 1 - ⁇ 12 Arukokishi, (: A C 12 Chioarukiru, or C 3 - c 1 2 Arukenokishi or C 3 - C 12 thioalkenyls (double bond to an oxygen And R 1314 is hydroxy, 1 C 12 alkoxy, C 3 -C 12 alkenoxy (double bond is not adjacent) Not adjacent to oxygen), or 1 X 132 1 (CH 2 ) r Q 132 R 136 (X 132 , r, Q 132 and R 136 are as defined above in (a) except that Q 132 is not sulfur Or R 1314 is NRi 3 15 R l 316 (R 1315 and R 1316 are each independently hydrogen, linear C 6
  • D 4 , E 3 , F 3 and G 3 are independently C or N, provided that no more than two of D 4 , E 3 , F 3 and G 3 are N and R 1312 and R 1314 are as defined in (h) above and are as defined above, where is bonded to the carbon in Formula VIIIj, and R 1314 is bonded to the carbon adjacent to the carbon to which is bonded.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the above (1) or (2), wherein the compound is a compound represented by the formula:
  • R 14 is — NHCHR 141 R 142 , one OCHR 141 R 142 , -S CHR ⁇ ! 42 ,
  • One CHR 142 OR 1412 one CHR 142 SR 1412 , — C (S) R 142 or -C ( ⁇ ) R 142 ;
  • G 4 is oxygen, sulfur, NH, NH 3 , hydrogen, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, thiomethoxy, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 or trifluoromethyl;
  • Y 6 is one CH or ⁇
  • ⁇ 12 is NH, ⁇ , S, -N ( ⁇ one C 2 alkyl) or one C (R 1413 R! 414 ), and 1 1413 and 1414 are each independently hydrogen, trifluoromethyl Or one of R 1413 and R 1414 is cyano and the other is hydrogen or methyl;
  • R 141 is, if desired, hydroxy, fluoro, black, bromo, halide, C F 3 , C ⁇ — C 4 alkoxy, — O— CO— (Ci— C 4 alkyl), —O— CO— NH— (C ⁇ — C ⁇ alkyl), — ⁇ — C ⁇ — N (C ⁇ — C 4 alkyl) (C ⁇ — C 2 alkyl), — NH (C ⁇ — C 4 alkyl), — N ( ⁇ — C 2 alkyl) (— C 4 alkyl), — S (C ⁇ -C 4 alkyl) , — N (Ci-C 4 alkyl) CO ( ⁇ — C 4 alkyl), one NHCO (C ⁇ — C 4 alkyl), —COO ( ⁇ — C 4 alkyl), one CONH (( ⁇ one C 4 alkyl) , One CON (— C 4 alkyl) (Ci one C 2 alkyl
  • R 142 is ( ⁇ —C 12 alkyl, aryl or mono (Ci-C 4 alkylene) aryl (where aryl is phenyl, naphthyl, chenyl, benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyragel, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl) , base Nzofuraniru, benzothiazolyl, Inchiazoriru, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl or Benzuoki Sazoriru), 3- to 8-membered cycloalkyl or a (C ⁇ - C 6 Al Killen ) Cycloalkyl [wherein one or two of the ring carbons of the cycloalkyl having at least 4 ring members, and the cycloalkyl portion of the-(Ci-C 6 alkylene) cycloalkyl having at
  • one NR 141 R 142 or one CR 141 R 142 R 1411 may optionally form a 5-membered or 8-membered saturated carbocycle which may contain 1-2 C-C double bonds, And one or two of the ring carbons may be replaced by an oxygen or sulfur atom;
  • R 143 is methyl, Echiru, Furuoro, black hole, promo, Yodo, Shiano, main butoxy, ⁇ _CF 3, methylthio, methylsulfonyl, be CH 2 OH or CH 2 OC H 3;
  • R 144 is hydrogen, one C 4 alkyl, fluoro, black, promo, chloride, C ⁇ —C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, one CH 2 OCH 3 , —CH 2 OCH 2 CH 3 , —CH 2 CH 2 OCH 3 , one CH 2 OF 3 , CF 3 , amino, nitro, —NH (C ⁇ —C 4 alkyl), one N (CH 3 ) 2 , one NHC ⁇ CH 3 , -NHCONH CH 3 , _S ⁇ n (Ci- C ⁇ alkyl) (n is 0, 1 or 2), Shiano, hydroxy, one CO (Ci- C 4 alkyl), one CH_ ⁇ , Shiano or a COO (C ⁇ - C 4 alkyl ) (wherein Ci one C 4 alkyl, one double bond or optionally may contain triple bonds and, optionally hydroxy, Amino, - N HC_ ⁇ _CH 3, -NH (C ⁇ - C 2 al
  • R 145 is phenyl, naphthyl, phenyl, benzoenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazur, pyrimidyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, or indolyl; each of the above R 145 groups is fluoro, chloro, 1 to 3 substituents independently selected from C.-C, alkyl, and C!
  • alkyl moiety may be optionally substituted with one or two fluoro groups or with hydroxy, amino, methylamin
  • R 146 is hydrogen or 1 C 6 alkyl, wherein the ( ⁇ -C 6 alkyl may be optionally substituted by one hydroxy, methyl, ethoxy or fluoro group;
  • R 147 is hydrogen, methyl, fluoro, chloro, promo, eodo, cyano, hydroxy, — ⁇ (Ci—C 4 alkyl), — C (O) (C—C 4 alkyl), — C (O ) ⁇ (Ci—C 4 alkyl), — ⁇ CF 3 , CF 3 , —CH 2 OH, —CH 20 CH 3 or one CH 2 OCH 2 CH 3 ;
  • R 1411 is hydrogen, hydroxy, fluoro or methoxy
  • R 1412 is hydrogen or 1 C 4 alkyl
  • Oyobi 1 1417 are, each independently, hydrogen, hydroxy, methyl, E chill, is a methoxy or ethoxy, never both R 1416 and R 1417 are methoxyethanol or E Bok alkoxy;
  • G is oxygen, sulfur, NH or NCH 3 , GJ or II R 146 is absent if the nitrogen is double-bonded to the five-membered ring of I k, and the nitrogen to which it is bonded forms a double bond with an adjacent ring carbon atom.
  • a 12 is N or —CR 156 ;
  • R 151 is C i Ce alkyl, which may be optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of: hydroxy, fluoro, chloro, Bromo, chloride, CiC ⁇ alkoxy, 10-CO-1 ⁇ alkyl), —O—CO—NH (C ⁇ alkyl), 1O—C ON ⁇ ( ⁇ alkyl) (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl ), One NH Alkyl), — N to (: 2 alkyl) (C ⁇ C ⁇ alkyl), -S (dialkyl), N ( ⁇ C ⁇ alkyl) COalkyl), —NHCO (C ⁇ ( ⁇ Alkyl), -CONH ((: ⁇ alkyl), one CON (C ⁇ CA alkyl) (C Cs alkyl), CN, N_ ⁇ 2, -SO (( ⁇ ⁇ ( 4 alkyl), — S ⁇ 2 (( ⁇ ⁇ (: alkyl);
  • C ⁇ 4 alkyl and C 6 alkyl groups may contain optionally one carbon one-carbon second or triple bond either;
  • R 152 is ( ⁇ ⁇ (: ⁇ alkyl, aryl, one (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkylene) aryl), wherein aryl is phenyl, naphthyl, chenyl, benzophenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, A 3- to 8-membered phenyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, intizazolyl, benzointizazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, benzoinoxazolyl, benzoimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, or benzozoxazolyl; Alkyl or mono (Ci Ce alkylene) cycloalkyl, in which at least 4 of cycloalkyl having at least 4 ring atoms and — (Ci Ce
  • each group R 52 is one to three substituents independently selected from chloro, fluoro, and C i-C 4 alkyl; or, Promo, Edo, Ci Ce alkoxy, -0 -CO- (Ci- C 6 alkyl), one S (( ⁇ ⁇ 0 6 alkyl), one COO (C ⁇ ( ⁇ Alkyl), and — SO 2 Optionally substituted with one substituent selected from alkyl); in these, the C ⁇ ⁇ ⁇ to C 4 alkylene portion of ( ⁇ to (: alkyl, and — (( ⁇ to alkylene) aryl) may be optionally substituted with 1 May contain one carbon-carbon double bond or a triple bond;
  • one NR 151 R 152 may form a saturated 5- to 8-membered heterocyclic ring, or —CHR 151 R 152 may form a saturated 5- to 8-membered carbocyclic ring.
  • the rings each optionally contain one or two carbon-carbon double bonds And one or two carbon atoms in each of these rings may be optionally substituted with a sulfur or oxygen atom:
  • R 154 is hydrogen, Ci Ce alkyl, fluoro, black, bromo, halide, ⁇ -C 4 alkoxy, amino, one NHCH 3 , one N (CH 3 ) 2 , one CH 2 OH, one CH 2 ⁇ CH 3 or one S ⁇ n Alkyl) (where n is 0, 1 or 2), cyano, hydroxy, one CO ( ⁇ C ⁇ alkyl), _CHO, or —COO (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), where R In the 154 groups, the ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl moiety may optionally contain one carbon-carbon double or triple bond;
  • R 155 is phenyl, naphthyl, phenyl, benzophenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzofurayl, pyrazinyl or benzothiazolyl, and these radicals R 15S are respectively fluoro, chloro, Ci Ce alkyl and ( ⁇ ⁇ ( ⁇ a 1 to 3 substituents independently selected from alkoxy, or odo, hydroxy, promo, formyl, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, —NH (C ⁇ C ⁇ alkyl), —N ( ⁇ (: 6 ) ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), -COO (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), --CO (( ⁇ ⁇ (: alkyl), --CO ⁇ H, -S0 2 NH (( ⁇ ⁇ ( ⁇ Alkyl), one S ⁇ 2 N (( ⁇ ⁇ ( 4 alkyl) (Ci ⁇ alkyl), one S ⁇ 2 NH 2 ,
  • R 157 is hydrogen, ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl, fluoro, black, bromo, eodo, 100 (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl), cyano, _CH 2 ⁇ H, — CH 2 ⁇ (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl ), One CO (( ⁇ ⁇ ⁇ alkyl) or one COO (( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl)
  • R 1511 is hydrogen, hydroxy, fluoro or methoxy
  • R 1 5 1 2 is hydrogen or Alkyl
  • a 12 is N (a). Is not unsubstituted alkyl; (b) R 155 is not unsubstituted phenyl or monosubstituted phenyl; and (c) R 153 is not unsubstituted alkyl] or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
  • a 13 represents a nitrogen atom or CR 167 ;
  • D 11 is — NR 161 I 162, — C 161 R 162 R 1610 , — CV— ⁇ R 162 l ⁇ l 61 l)
  • D 5 is a nitrogen atom or CR 164 , which is bonded to all atoms by a single bond, or D 5 is a carbon atom, which is bonded to E 4 or by a double bond;
  • One or two of the carbon atoms of such a 5- to 8-membered ring are independently an oxygen or sulfur atom, or NZ 163 (where Z 163 is a hydrogen atom Or Alkyl may be replaced by the illustrated); R 163 is a hydrogen atom, C - 4 alkyl, _0 (C - 4 alkyl), Furuoro, black hole, promo, ® one de, - S (C ⁇ - 4 alkyl ) Or one so 2 (C- 4 alkyl); ⁇
  • R 164 is a hydrogen atom, ( ⁇ _ 2 alkyl, shows a hydroxy or Furuoro; each R 166, R 168 and R 169 bonded to a carbon atom, a hydrogen atom, - 2 alkyl, Furuoro, black hole, bromo , ® one de, hydroxy, hydroxy methylation, formyl, triflumizole Ruo Russia methyl, Shiano, Amino, nitro, one 0 (C ⁇ - 2 alkyl), one N (( ⁇ - 2 alkyl) (C ⁇ - 2 alkyl) , - S (C ⁇ - 2 alkyl Le), -CO ⁇ (C - 2 alkyl) (the above-described 1 ⁇ 66 wherein in scale 168 and 1 ⁇ 169 (: 1 - 2 Aruki each Le moiety may have one double or triple bond ) Independently selected from, and each of R 66 , R 68, and R! 69 attached to the
  • halo eg, chloro, fluoro, chloride, bromo
  • R 161 Represents a hydrogen atom, hydroxy, methoxy or fluoro
  • R 1611 represents a hydrogen atom or a ⁇ - indicates 4 alkyl
  • R 1612 represents a hydrogen atom or methyl
  • Z 14 is NH, oxygen atom, sulfur atom, _N — 4 alkyl) or one CR 1613
  • R 1613 and R 1614 are independently selected from a hydrogen atom and methyl, with the exception that one of R 1613 and R 1614 may be cyano.
  • n is (b) D 5 are carbon atoms, bonded in two double bonds
  • B ⁇ is CR 161 R 162.
  • Preventive or therapeutic agent for tress is a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in the above (1) or (2).
  • a 14 represents a nitrogen atom or CR 177 ;
  • G 5 is a nitrogen atom or CR 174, or binds a single bond in all the atoms, some have the G 5 is attached at a carbon atom, a K 4 double bonds;
  • Ariru in Ariru is phenyl, naphthyl, thienyl, Benzoche alkenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazole Lil, Isochiazori Le, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrosulfate port pyridyl, selected from Okisazoriru and benz O hexa benzisoxazolyl), or C 3 _ 8 cycloalkyl or (C 6 alkylene) (C 3 - 8 cycloalkyl) (where In the cycloalkyl
  • 73 is a hydrogen atom, C ⁇ - C4 alkyl, - O (C ⁇ 4 alkyl), Furuoro, black hole, promo, ® one de, - S ((: - indicates 4 alkyl) 4 alkyl) or _S0 2 (;
  • R 178 , R 179 and R 1712 are each independently selected from a hydrogen atom and Ci- 2 alkyl;
  • R 174 and R 176 bonded to the carbon atom represents hydrogen atom, Ji Doo 2 alkyl, hydroxy or Furuoro;
  • each of the (: 4 alkyl and d-6 alkyl moieties of the aforementioned R 175 group is independently selected from fluoro, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and acetyl. May be substituted with two substituents);
  • R 1711 represents a hydrogen atom or alkyl
  • R 1712 represents a hydrogen atom or methyl.
  • a 15 represents a nitrogen atom or CR 187 ;
  • J and K 5 are each a nitrogen atom or a carbon atom, and both J and K 5 are not nitrogen atoms;
  • G 6 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • R 182 which may have three double or triple bonds from 1.
  • (- 12 Al Kill, Ariru or C Medicine 4 alkylene) Ariru (said Ariru and said wherein ((: 4 alkylene) ⁇ Li
  • Aryl in phenyl is phenyl, naphthyl, chenyl, benzochenyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrrolidyl pyroxyl, benzoxazolyl and benzoxazolyl. selected from le), or ⁇ 3 3 _ 8 cycloalkyl or (C
  • (Alkyl) Single CO- (flicking 4 alkyl), single NHCO (( ⁇ - 4 alkyl), One CO_ ⁇ _H, -COO ( ⁇ - 4 alkyl), - CONH ( ⁇ - 4 alkyl), - CON (C ⁇ - 4 alkyl) ((2-alkyl), one SH, - CN, one N0 2, - SO (C - C4 alkyl), - S_ ⁇ 2 ( ⁇ - 4 alkyl), single S_rei.NH (CI- 4 ⁇ Alkyl) and one S0 2 N (C ⁇ - 4 alkyl) shows the (C ⁇ 2 alkyl) may be substituted with one substituent selected from);
  • One NR 181 R 182 or CR 181 R 182 R 181 . May form a saturated 3- to 8-membered carbocyclic ring which may contain 1 to 3 double bonds (here, one or more of the ring-constituting carbon atoms of such a 5- to 8-membered ring) Two independently by an oxygen or sulfur atom, or NZ 183 (where Z 183 is hydrogen, 4 alkyl, benzyl or May be replaced by the illustrated) Arukanoiru); R 183 is a hydrogen atom, an alkyl, ten (C ⁇ - 4 alkyl), black hole, Furuo port, promo, Yodo, Shows the S (C ⁇ 4 alkyl) - alkylene) Single ⁇ _ (CI- 2 alkyl), (C Doo 2 alkylene) primary OH or;
  • R 184 is a hydrogen atom, an alkyl, a fluoro, a chloro, a bromo, a chloride, a hydroxy, a cyano, an amino or an alkylene) _ ⁇ H, CF 3 , C
  • R 186 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 188 is a hydrogen atom or a C ⁇ - indicates 4 alkyl
  • R 1S5 is phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl or pyridazinyl;
  • R 187 is a hydrogen atom, — 4 alkyl, halo (eg, black mouth, fluoro, eodo, promo), hydroxy, _0 ( ⁇ — 4 alkyl), — C
  • R 181 Represents a hydrogen atom, hydroxy, methoxy or fluoro
  • R! 8 ii represents a hydrogen atom or C 4 alkyl.
  • a compound having a CRF antagonistic activity which is a compound represented by the following formula (1), wherein the compound has N-butyl-N- [2,5-dimethyl-7- ( 2,4,6-trimethylphenyl) 1 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-yl] -N-ethylamine hydrochloride Prevention or treatment of post-operative stress according to (1) above Agent,
  • n 1 1 or 2
  • a 2Q and C 2Q each independently represent nitrogen, carbon, or CH,
  • Bb indicates nitrogen or CR 2M , At least one of A 2Q , Bb, C 2Q represents nitrogen, A 2Q , Bb, and C 2G are not all nitrogen, and either A 2Q -Bb or Bb-C 2G is a double bond ,.
  • X 1Q represents nitrogen or CH
  • Ar 1 represents aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl
  • R 2G1 are each independently any substituent selected from alkyl, alkylidene, arylalkyl, or heteroalkyl, where m 1 is 0, 1, 2, or 3. Represents the number of substituents R 2Q1 ,
  • R 2Q2 is - CH ⁇ R ⁇ XR 2 ⁇ or - S0 2 represents R 2Q6,
  • R 2 ⁇ is hydrogen or alkyl
  • R 2Q4 represents hydrogen, alkyl or haloalkyl
  • R 2Q5 represents hydrogen, keto, alkyl, alkylidene, or halo
  • R 206 is a group represented by -Y 2Q -Z 2Q -R 2Q7
  • Y 2G is alkandyl, substituted alkandyl or a bond
  • R2Q7 represents hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, heterocyclyl, substituted heterocycle, heterocyclylalkyl, or substituted heterocyclylalkyl.
  • R 2Q8 and R 2Q9 are the same or different and are each independently alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, heterocycle, substituted heterocycle, heterocycle alkyl, or substituted Indicates a substituted heterocycle alkyl, or
  • R 2Q7 and R 2G8 together with the nitrogen atom to which they are attached Exhibit a ring or substituted heterocyclyl ring, or
  • R 2Q5 and R 2G6 are joined together to form cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkylcycloalkyl, substituted cycloalkylcycloalkyl, cycloalkylaryl, substituted cycloalkylaryl, cycloalkyl Indicates a telocycle, or a substituted cycloalkyl heterocycle),
  • n 2 1 or 2
  • n 2 0, 1, 2, or 3
  • X 11 is N or CR
  • R 32Q represents, independently of each occurrence, an arbitrary substituent selected from C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 1-6 alkylidenyl or C 1-6 alkyl Ar 2 ;
  • R 321 is- . (! ⁇ 23 ) ⁇ 324 )
  • R 322 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 323 is hydrogen, keto, C 1-6 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 6 alkyl C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, and
  • R 324 is hydrogen, Ar 21 , C 1-6 alkyl Ar 21 , OAr 21 , C 1-8 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) Methyl, C 3-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Ar 21 , hydroxy C 1-6 alkyl, chenyl C 1-6 alkyl , Furaeru C 1-6 alkyl, C 1-6 Al Kiruchio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono- or di (C 1-6 alkyl) amino Ji 1-6 Al kill, amino, (C 1-6 alkyl) amino , Di (C 1-6 alkyl) amino, (C 1-6 alkyl Ar 21 ) amino, (C 1-6 alkyl) (Ar 21 ) amino, C 1-6 alkylcarbonyl 1-6 alkyl, C 1-6
  • R 323 and R 324 is a together with the carbon atom to which they are attached connexion, C 5-8 cycloalkyl, optionally substituted with substituents each independently selected from each d_ 6 alkyl on one or more , C 5-8 cycloalkenyl, C 3 _ 12 heterocycle, phenyl, naphthyl Le, or forms a fused C 5 _ 8 cycloalkyl in Ar 21,
  • Ar 2 is phenyl, naphthyl or aromatic C 3-12 heterocycle, each independently halo, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, 0 (trifluoromethyl), hydroxy, cyano , C 1-6 alkyloxy, phenyloxy, benzoxy, c 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino, (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkanoyl) amino or A force optionally substituted by one, two or three substituents selected from piperidinyl or a combination of these two substituents, wherein one, two or three carbon atoms are oxygen, nitrogen Or C 1-6 alkylidinyl or C w alkylidene substituted by a heteroatom independently selected from sulfur or sulfur And form and
  • Ar 21 is halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino, di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, sulfonyl, respectively.
  • Phenyl, naphthyl or aromatic C 3-12 optionally substituted by one, two or three substituents independently selected from (C 1-6 alkyl) and morpholinyl-substituted C 1-6 alkyl. Indicates a ring,
  • a 21 and B 21 are selected from CR 215 (R 215 represents a group selected from hydrogen and C 1-6 alkyl) and N;
  • R 213 is NR 216 R 217 ,
  • R 214 is C 1-6 alkyl
  • R 216 is hydrogen, C 1-6 alkyl, mono- or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3 - 6 consequent opening alkyl, C 3-6 Arukeniru, hydroxy C 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl Carbonyloxy C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 217 is C 1-8 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 22 CH 2 , C 3-6 Lucenyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, chenyl methyl, furanyl methyl, C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono or di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) Amino, C 1-6 alkylcarbonyl C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with imidazolyl, or formula
  • R 210 and R 217 are a pyrrolidinyl, piberidinyl, homopiridinyl or morpholinyl group optionally substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy together with the nitrogen atom to which they are attached. Has formed,
  • Ar 3 are each independently halo, C 1-6 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, Shiano, C 1-6 Arukiruokishi, Benjiruokishi, C 1-6 alkylthio, nitro, Amino, mono or di (d_ 6 alkyl) Amino Phenyl substituted by one, two or three substituents selected from: and independently halo, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1 Pyridinyl substituted by one, two or three substituents selected from -6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino and piperidinyl; and
  • Ar 22 is phenyl, pyridinyl and each independently halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 Arukiruokishi, di (C 1-6 alkyl) amino Ji 1-6 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, substituted with you and morpholinyl Represents a phenyl substituted by one, two or three substituents each independently selected from the six substituted alkyls]
  • a 22 , B 22 and C 22 are selected from CR 22Q and N, provided that when B 22 is N, both A 22 and C 22 are CR 220 ;
  • R 22Q is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R 218 is selected from NR 221 R 222 and R 223 ;
  • R 219 is C 1-6 alkyl
  • R 221 is hydrogen, C 1-6 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl Selected from carbonyloxy C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 222 and R 223 are C 1-8 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 23 C3 ⁇ 4, C 3-6 alkenyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, hydroxy C 1- 6 alkyl, chenylmethyl, furanylmethyl, C 1-6 alkylthio C 6 alkyl, morpholinyl, mono or di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) amino, C 1 -6 alkylcarbonyl Q_ 6 alkyl, imidazolyl-substituted C 1-6 alkyl, or
  • C 1-6 Arukanjiiru selected from the groups represented by -O-CO-Ar 23 each independently or connexion C w Al such together with the nitrogen atom to which R 221 and R 222 are they are attached
  • Ar 4 is from C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino Substituted by one, two or three independently selected substituents Eniru and, eight-necked, C 1-6 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, hydroxy, Shiano, C 1-6 Arukiruokishi, Benjiruokishi, C 1-6 alkylthio, nitro, Amino, mono or di (C alkyl) Amino and piperidinyl Pyridinyl substituted by 1, 2 or 3 substituents each independently selected from:
  • Ar 23 is phenyl, pyridinyl and octa, C 1-6 alkyl, C 6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, and morpholinyl substituted C 1-6 alkyl Represents phenyl substituted by 1, 2 or 3 independently selected substituents]
  • a 23 , B 23 and C 23 are selected from CR 226 and N, provided that only one of B 23 and C 23 is N,
  • R 226 is selected from hydrogen and C alkyl
  • R 224 is NR 227 R 228 ,
  • R 225 is C 1-6 alkyl
  • R 227 is hydrogen, C 1-6 alkyl, mono- or di (3 ⁇ 4_ 6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 consequent opening alkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl Okishi Selected from C w alkyl and C 1-6 alkyloxy C alkyl, R 228 is C 1-8 alkyl, mono- or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 24 CH 2, C 3 _ 6 7 alkenyl, C 1-6 Arukiruokishi C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, thienyl-methyl, furanylmethyl, C 1-6 alkylthio C alkyl, Moruhorieru, mono- or di (C 1-6 alkyl) Amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) Amino, C 1-6 alkyl Karuponiru C 1-6 alkyl, imidazolyl
  • a pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiridinyl or morpholinyl group optionally substituted by C w alkyl or C 1-6 alkyloxy, wherein R 227 and R 228 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Ar 5 is independently from octa, C 6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino off substituted by 1, 2 or 3 substituents selected Eniru and eight-necked, d-6 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, hydroxy, Shiano, C 1-6 Arukiruokishi, Benjiruokishi, C 1-6 alkylthio, Pyridinyl substituted by one, two or three substituents each independently selected from nitro, amino, mono or di (Cw alkyl) amino and piperidiel; and
  • Ar 24 is phenyl, pyridinyl and no, mouth, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, and morpholinyl substituted C 1-6 Represents phenyl substituted by 1, 2 or 3 substituents each independently selected from alkyl]
  • a 24 is selected from CR 231 and N,
  • R 231 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R 229 is NR 232 R 233 ,
  • R 23Q is C 1-6 alkyl
  • R 232 is hydrogen, C 1-6 alkyl, mono or di (3 ⁇ 4- 6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 Selected from alkyl carbonyloxy C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 233 is C 1-8 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 25 CH 2 , C 3-6 alkenyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, thienyl-methyl, furanylmethyl, C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono- or di (C 1-6 alkyl) Amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) Amino, C 1- 6 alkyl carbonyl C 1-6 alkyl, imidazolyl-substituted C 1-6 alkyl, or each independently selected from groups represented by the formula (C 1-6 alkanediyl) -O-CO-Ar 25 ,
  • R 232 and R 233 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiridinyl or morpholinyl group optionally substituted with C w alkyl or C alkyloxy.
  • Ar 6 is from octa, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino Phenyl and halo, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected Pyridinyl substituted by one, two or three substituents independently selected from C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C w alkyl) amino and piperidinyl , And
  • Ar 25 is from phenyl, pyridinyl and octa, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino d- 6 alkyl, trifluoromethyl, and morpholinyl substituted C 1-6 alkyl Represents phenyl substituted by 1, 2 or 3 independently selected substituents]
  • a 25 , B 24 and C 24 are selected from CR 236 and N, provided that one and only one of B 24 and C 24 is N,
  • R 236 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R 234 is NR 2 3 ⁇ 4 238 ,
  • R 235 is C 1-6 alkyl
  • R 237 is hydrogen, C alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl carbonyloxy C Selected from 1-6 alkyl and C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 238 is C 1-8 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 26 CH 2 , C 3-6 7 alkenyl, d_ 6 alkyloxy C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, Chenil Methyl, furanylmethyl, C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono- or di (C 1-6 alkyl) Amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) Amino, C 1-6 alkyl force Luponir. 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with imidazolyl, or each independently selected from groups represented by the formula (C 1-6 alkanediyl) -O-CO-Ar 26 ,
  • a pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiridinyl or morpholinyl group optionally substituted with C w alkyl or C 1-6 alkyloxy, wherein R 237 and R 238 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Ar 26 is from phenyl, pyridinyl and octa, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino 1-6 alkyl, trifluoromethyl, and morpholyl substituted C 1-6 alkyl Represents phenyl substituted by 1, 2 or 3 independently selected substituents]
  • R 239 is selected from NR 241 R 242 and R 243 ;
  • R 24G is C 1-6 alkyl
  • R 241 is hydrogen, C w alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl carbonyloxy Selected from C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 242 and 43 is C 1-8 alkyl, mono- or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 27 CH 2, C 3 - 6 alkenyl, C 1-6 Arukiruokishi C 1-6 alkyl, hydroxy d-6 Alkyl, chenylmethyl, furanylmethyl, d- 6 alkylthio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono or di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) amino, C 1 -6 alkyl force Lupo alkylsulfonyl 1-6 alkyl, imidazolyl-substituted C 1-6 alkyl, or formula - (C 1-6 Arukanjiiru) respectively independently selected from the groups represented by -O-CO-Ar 27, or, pyrrolidinyl R 241 and R 242 are optionally substituted with connexion C 1-6 al kills or Q_ 6 Arukiruokishi such together with the
  • Ar 8 is from octa, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C 1-6 alkyl) amino 1 are independently selected, two or three off had it occurred substituted with substituents Eniru and eight-necked, C 1-6 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, hydroxy, Shiano, C 1-6 Arukiruokishi, Benjiruokishi, C 1-6 alkylthio, nitro, amino, a mono or di (C 1-6 alkyl) amino and pyridinyl substituted by respectively 1 selected independently, 2 or 3 substituents from Piberijieru, and
  • Ar 27 is phenyl, pyridinyl and octa, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino 0 ⁇ alkyl, trifluoromethyl, and morpholinyl substituted C 1-6 alkyl, respectively.
  • substituents Shows the substituted phenyl]
  • a 26 represents N or CR 247 ,
  • Z 21 represents N or CR 245 ,
  • Ar 9 is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, phenyl, benzoenyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzozoenyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3, 4-dihydro-1,2-benzopyranyl, selected from tetralinyl, each Ar 9 is optionally substituted with five R 248 groups from 1, also each Ar 9 is bonded to the unsaturated carbon atoms ,
  • R 247 is that it exists, each of which H, d-Cf alkyl, C 2 -C 4 an alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl alkylene Le, halo, CN, a chosen group independently from C r C 4 eight-necked alkyl,
  • R 244 is that it exists, each of which H, C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 an alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, halo, CN, C r C 4 haloalkyl, C r C 12 hydroxy Alkyl, C 2 -C 12 alkoxyalkyl, C 2 -C 10 cyanoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 4 -C 1 ( cycloalkylalkyl, NR 252 R 253 , dC 4 alkyl-NR 252 R 253 , NR 252 COR 253 , OR 254 , SH or S (0) n 3 R 255 independently selected from:
  • R 245 is H, C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl, dC 4 hydroxyalkyl, halo, CN , -NR 249 R 25G , NR 252 COR 253 , -NR 249 S (0) n 3 R 250 , S (0) n 3 R 249 R 250 , dC 4 haloalkyl, -OR 250 , SH or -S (0) selected from n 3 R 255 ,
  • R 246 is - H, OR 250, SHU S (0) n 3 R 256, COR 250, CO 2 R 250, OC (0) R 256, NR 251 COR 250, N (COR 250) 2, NR 251 CONR 249 R 250, NR 251 C0 2 R 256, NR 249 R 250, NR 249a R 250a, N (oR 250) R 249, CONR 249 R 250, ⁇ Li Ichiru, Heteroari Ichiru and heterocyclyl,
  • R 248 is that it exists, each of which d-do alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, N0 2, halo, CN, C r C 4 haloalkyl, NR 249 R 250, NR 251 COR 250, NR 251 CO 2 R 250, COR 250, OR 250, CONR 249 R 25Q, CO (NOR 252) R 250 C0 2 R 25Q or S (0) n 3 is selected from R 25Q independently each in their group d-do alkyl, C do alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 If cycloalkylalkyl groups which Re their exists, each of which C r C 4 alkyl, N0 2, C port, CN, NR 249 R 250
  • R 249 and R 25G , R 249a and R 25Ga, if present, are -H,
  • NR 249 R 25Q and NR 249a R 25 Ga are each independently piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methyl piperidine, morpholin or thiomorpholin optionally substituted with 1 to 3 dC 4 alkyl groups,
  • R 251 is a group independently selected from H or C r C 4 alkyl, if present; R 252 and R 253, if present, are H, dC 4 alkyl or C 3 -C, respectively. Group selected from 6 cycloalkyl,
  • R 254 represents a group selected from H, CrC 4 alkyl, QC mouth alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 255 is C r C 4 alkyl, dC 4 octaalkyl,
  • R 256 is CC 4 alkyl, dC 4 haloalkyl, C 2 -C 8 alkoxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, Ariru, Ariru (C r C 4 ⁇ Heteroalkyl or heteroaryl (C r C 4 alkyl)-
  • R 257 is that it exists, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, CC 4 haloalkyl, Shiano, OR 258, SH, S ( 0) n 3 R 258, COR 258, C0 2 R 258 , OC (0) R 258, NR 251 COR 258, N (COR 258) 2, NR 251 CONR 259 R 258, NR 251 C0 2 R 258, NR 259 R 258, CONR 259 R 258 and dC 6 alkylthio, C r C 6 alkylsulfinyl and C r C 6 1 not selected from alkylsulfonyl to three d-do alkyl each optionally substituted by a substituent, C 3 -C 10 alkenyl, C 3 -C 10 alkynyl, C 3 - A group selected from C 8 cycloalkyl or C 4 -C 12 cycloalkylalkyl,
  • R 258 and R 259 are present it, each of which H, C r C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, show groups independently selected from C 4 -C 16 cycloalkylalkyl, However, S (0) R 258 of n 3 R 258 rather than H,
  • Heterocyclyl if present, is each a C r C 6 alkyl, - Ji 6 cycloalkyl, halo, -Q haloalkyl, Shiano, OR 258, SH, S ( 0) n 3 R 258, -COR 258, C0 2 R 258, OC (0) R 258, NR 251 COR 258, N (COR 258) 2, NR 251 CONR 259 R 258, NR 251 C0 2 R 258, NR 259 R 258 , and CONR 259 is optionally substituted by to 1 selected from R 258 independently five location substituent saturated or A partially saturated heteroaryl,
  • n 3 represents the case where it is present, the independently 0, 1 or 2]
  • Y 22 represents CR 262a , N or R 288 ,
  • R 26Q is that it exists, QC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 Arukini Le, halogen, C r C 2 Bruno, mouth alkyl, NR 265 R 266, OR 267 , and S ( 0) independently selected from the group consisting of nn R 267 ,
  • J 2 , K 4 and L are each independently selected from the group of N, CH, and CX 121 ;
  • M is CR 264 or N
  • V is CR 26Qa or N
  • Z 22 represents CR 261 or N
  • R 260a R 261 and R 2S2a are present it, each hydrogen, halo, Haromechi Le, independently selected depending on the case C r C 3 alkyl, and from the group consisting of Shiano,
  • R 263 is (CH 2) mn OR 275, C r C 4 alkyl, Ariru, propargyl, (CH 2) mn R 272 , also - a (C3 ⁇ 4) mn OC (0) R 275,
  • R3 ⁇ 47 is hydrogen, C r C 6 alkyl,-(C 4 -C 12 ) cycloalkylalkyl, (CH 2 ) tn R 281 , C 3 -C 10 cycloalkyl, -NR 265 R 266 , aryl, heteroaryl, -NR 275 (C3 ⁇ 4) nn NR 265 R 266 ,-(CH 2 ) knR 284 , and hydrogen, halogen, dC 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, amino ,
  • R 268, if it is present, are each substituted by R 209 , hydroxy, Cr C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, 0 to 3 R 277 Independently selected from aryl and-(C r C 6 alkyl) -aryl substituted with 0 to 3 R 277 ;
  • R 259 R 275 , R 282 and R 283, when present, are each independently selected from hydrogen or CrC 4 alkyl;
  • R 27Q is 0 to 3 of the following groups: 0 to 3 substituents selected from keto, amino, sulfhydryl, hydroxy, guanidinyl, P-hydroxyphenyl, imidazolyl, phenyl, indolyl, and indolinyl
  • substituents selected from keto, amino, sulfhydryl, hydroxy, guanidinyl, P-hydroxyphenyl, imidazolyl, phenyl, indolyl, and indolinyl
  • R 271 is a suitable amine protecting group for hydrogen or nitrogen, or a suitable carboxylic acid protecting group for hepoxyl;
  • R 272 if it is present, CN, selected OR 278, SR 278, and from C 3 -C 6 group consisting of cycloalkyl independently,
  • R 273 and R 274, when present, are each independently selected from hydrogen, C 4 -C 1 () cycloalkyl-alkyl, and R 278 ;
  • R 276, when present, is independently selected from the group consisting of R 269 , C r C 4 alkoxy, haguchi, OR 282 , SR 282 , NR 282 R 283 and (dC 6 ) alkyl (d-C 4) alkoxy And
  • R 28Q when present, is independently selected from the group consisting of R 269 , C r C 4 alkoxy, NR 282 R 283 , and hydroxy ;
  • R 284 is optionally substituted with 0 to 3 R 276 , but when present, phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 4-methyl-3-pyridinyl , Frauel, 5-Methyl-2-furanyl, 2,5-dimethyl-3-furanyl, 2-Chenyl, 3-Chenyl, 5-Methyl-2-Chenyl, 2-Phenothiazinyl, 4-Pyrazinyl, Azetidinyl , 1H-indazolyl, 2-pyrrolidonyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-carbazolyl, 4H-quinolizinyl, 6H-1,2, 5-thiadiazinyl, acridinyl, azocinyl, azepinyl, benzofuranyl,
  • R 284a is optionally substituted with 0 to 3 R 276 , and if present, is independently selected from the group consisting of hydrogen and R 284 ;
  • R 286 is that it exists, C r C 3 alkyl, C 2 -Q alkenyl, C 2 -C 4 Arukini Le, C 2 -C 4 alkoxy, Ariru, nitro, Shiano, Bruno, androgenic, Ariruokishi and, Independently selected from the group consisting of heterocycles optionally linked by 0,
  • R 29Q is independently selected from the group consisting of dC 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl, and aryl- (d-) alkyl;
  • k n , mn , and ra are each independently selected from 1-4 if they are present;
  • M is independently selected from 0-2, if it exists,
  • p n , qn , and zn are each independently selected from 0-3, if present, and
  • t n and TO are each independently selected from 1-6, provided that J 2 is CX 121 , K 4 and L are both CH, and M is CR 264 And
  • X 12 and X 121 is - R 264 in the case of OCH 3 is - NHCH 3 or - N (CH 3) not 2,
  • R 263 is ethyl
  • R 264 is not methylamine when X 12 and X 121 are -OCH 3
  • R 262 is OH, piperidine-1-I le, -CH 2 - piperidine-1-I le, -CH 2 - (N-4- methylpiperidin Bae lysine - 1-I le), - C (0) NH- Fuweniru, -C0 2 H, -CH 2 0- (4- pyridyl), -C (0) NH 2 , 2- indolyl, -CH 2 0- (4-Karupokishifue sulfonyl) - N (CH 2 CH 3) ( 2- bromo-4-I isopropyl-phenylalanine) but
  • R 20G is -C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4CH 3
  • R 262 is not -CH 2 C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4
  • R 264 is isopropyl, X 12 is bromine, and X 121 is H, and
  • (H) Z 22 can be N if both V and Y 22 are N or V is CR 26Qa And only if Y 22 is CR 202a ,
  • R 284a is as defined above. in addition, it may be a C r C 4 alkyl.
  • V is N
  • R 260 is C r C 2 alkyl, C 2 -C 4 Arukeeru, C 2 -C 4 alkynyl, C 2 -C 4 alkoxy, halogen, Amino, Mechiruamino, Jimechiruamino, aminomethyl, or N- methyl ⁇ amino methyl,
  • R 261 is that it exists, hydrogen, halo, C r C 3 alkyl, nitro, Amino, and - optionally selected from the group consisting of C0 2 R 269,
  • R 265 and R 266, if present, are each hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) k diligentR 272 , (C 4 -C 12 ) -cycloalkyl alkyl, dC 6 alkoxy, - (--C6 alkyl) - Ariru, Heteroariru, Ariru, -S (0) zn - Ariru or - (C r C 6 alkyl) - to Teroari - independently from the group consisting of Le or Ariru
  • the aryl or heteroaryl group is hydrogen, halogen, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, amino, NHC ⁇ Oyd-Cs Alkyl), NH (dC 6 alkyl), N (C r C 6 alkyl) 2 , nitro, carbonyl, C 0 2 (C r C 6 alkyl), and 1 to 3 substituent
  • R 267 is hydrogen, -C 6 alkyl,-(C 4 -C 12 ) cycloalkyl alkyl, (CH 2 ) tn R 281 , C 3 -C 10 cycloalkyl,-(C r C 6 alkyl) - Ariru to, heteroaryl, -NR 275, -N (CH 2 ) nn NR 265 R 266, - (CH 2) kn R 284, optionally hydrogen, halogen, C r C 6 alkyl, dC 6 alkoxy, amino, NHQ ⁇ OXd-Cs alkyl), NH (-C 6 alkyl), N (C r C 6 alkyl) 2, nitro, force Rupokishi, CC ⁇ d-Al kill), and 1 selected from Shiano to 3 Independently selected from the group consisting of-(dC 6 alkyl) -heteroaryl or aryl, optionally substituted with a group of R 268, when present,
  • R 273 and R 274 are present it, each of which hydrogen, substituted at C r C 6 alkyl Le, C 3 -C 6 cycloalkyl, (CH 2) tn R 281 , and 0 to 3 R 277 Independently selected from the group consisting of
  • R 276, when present, is independently selected from the group consisting of R 269 , dC 4 alkoxy, halo, OR 282 , SR 282 , and NR 282 R 283 ;
  • R 281 is, if present, OR 283 , SR 283 , NR 282 R 283 , C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 285 represents hydrogen or halogen
  • R 287 is dC 2 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, hydrogen, dC 2 alkoxy, halogen, or C 2 -C 4 alkylamino,
  • R 288 together with R 263 forms a 5-membered ring
  • R 263 is -CH (R 287 )-, then it is -CH (R 289 )-;
  • R 2S9 represents hydrogen, cyano, dC 2 alkyl, C r C 2 alkoxy, halogen, C r C 2 alkenyl, nitro, amide, carbonyl, or amino,
  • R 29Q represents dC 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or aryl- (C r C 4 ) alkyl, wherein J 2 , K 4 , and L are all CH, M is CR 264 , Z 22 is CH, R 262 is CH 3 , R 287 is H, R 264 is isopropyl, X 12 is Br, X 121 is H, and R 26Q is C the R 289 is the H, - C0 2 H, or - CH 2 With NH 2 rather than,
  • J 2 , K 4 and L are all CH, M is CR 264 , Z 22 is N, and
  • R 262 is H, M, ⁇ 2 , N 2 , CF 3 , C 2 H, C 2 -alkyl, alkyl, acyl, alkoxy, OH, or-(CH 2 ) not mn O alkyl,
  • R 264 is not halogen or methyl
  • X 13 is N or CR 3Q1 ,
  • Y 23 represents N or CR 302 .
  • the Z 23 is NR 303, 0, S (0 ) n 4,
  • G 7 represents 0 or S
  • Ar 1 (D is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimigel, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, chenyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, each optionally substituted with 1 to 5 R 3Q5 groups, Benzofuranyl, benzochenyl, benzthiazolyl, isoxazolyl or pyrazolyl,
  • R 3ql is present it independently hydrogen, C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C port, CN, C X -C 4 A port alkyl, -NR 309 R 310 , NR 3Q9 COR 31Q , -OR 311 , SH or -S (0) n 4 R 312 ,
  • R 302 is H, dC 4 alkyl, C r C 6 cycloalkyl, halo, CN, -NR 306 R 307 , NR 309 COR 310 C r C 4 haloalkyl, -OR 307 , SH or -S (0) n 4 R 312 ,
  • R 303 is C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, C r C 4 octaalkyl, cyano, -OR 307 , SH, -S (0) n 4 R 313 , -COR 307 , -CO 2 R j07 , -OC (0) R 31 -NR 308 COR 307 , -N (COR 307 ) 2 , -NR 308 CONR 306 R 307 , -N 308 CO 2 R 313 , -NR 306 R 307 ,- CONR 306 R 307 , H, Crdoalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, each optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected as necessary from reel 2 , heteroaryl 2 and heterocyclyl 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl or C 4 -C 12 Shikuroa Ru
  • R 3Q4 is H, C r C 4 represents alkyl, Ariru, or propargyl, QC 4 alkyl wherein Ariru, or propargyl is optionally substituted by C 3 -C 6 cycloalkyl, also in this case, QC 4 alkyl - oR 3G7, -S (0) n 4 R 312 or - which is optionally substituted by C0 2 R 3 () 7,
  • R 3Q5 if present, C r C 1 independently () alkyl, C 2 -C 1 () alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 4 -C 12 cycloalkyl alkyl, -N0 2, C port, -CN, C r C 4 Ha port alkyl, -NR 306 R 307, -NR 308 COR 307, -NR 308 CO 2 R 307, -COR 307, -OR 307, -COKR 306 R 307 -CO (NOR 309 ) R 307 -CO 2 R 307 , or -S (0) n 4 R 307 , wherein C r C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 - 12 cycloalkylalkyl are each independently C r C 4
  • R 3QS and R 3Q7 is that it exists, H in each of which independently, dC 4 Al kill, C r C 4 eight-necked alkyl, C 2 -C 8 alkoxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkyl Au kill alkyl, Ariru 2, Ariru 2 (dC 4 alkyl) -, heteroaryl ⁇ Li Ichiru 2 or heteroaryl C r C 4 alkyl) - or represents, or NR 3 () 6 R 3G7 Gapi ⁇ Represents lysine, pyrrolidine, piperazine, N-methylbiperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 3Q8, if present, is independently H or dQalkyl ;
  • R 3Q9 and R 31G are each independently selected from H, dC 4 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 311 is H, dC 4 alkyl, C r C 4 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • R 312 is C r C 4 alkyl or C r C 4 haloalkyl
  • R 313 is dC 4 alkyl, QQ octaalkyl, C 2 -C 8 alkoxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, aryl 2 , aryl 2 (C r C 4 alkyl)- , Heteroaryl 2 or heteroaryl 2 (C r C 4 alkyl)-
  • Aryl 2 is dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, QC 4 octal alkyl, cyano, -OR 307 , SH, -S (0) n 4 R 313 , -COR 307 , -CO 2 R 307 , -OC (0) R 313 , -NR 308 COR 307 , -N (COR 307 ) 2 , -NR 308 CONR 306 R 307 , -NR 308 CO 2 R 313 , -NR 306 R 307 , and-CONR Phenyl or naphthyl optionally substituted with 1 to 3 substituents optionally selected from 3G6 R 3 () 7 ,
  • Heteroaryl 2 is C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo, dC 4 haloalkyl, cyano, -OR 307 , SH, -S (0) n 4 R 313 , -COR 3G7 , -C0 2 R 307 , -OC (0) R 313 , -NR 308 COR 307 , -N (COR 307 ) 2 , -NR 308 CONR 306 R 307 , -NR 308 CO 2 R 313 , -NR 306 R 307 , and-CONR 3G6 R 1 not independently selected depending on the case from 3Q7 to three each pyridyl is substituted by connexion optionally substituent, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, India Lil, pyrrol
  • n 4 independently represents 0, 1 or 2 as the case may be;
  • X 13 is N
  • Y 23 is CR 3G2
  • R 3Q2 is methyl
  • R 3Q3 is H
  • Ar 1Q is phenyl or methyl, Echiru, isopropyl, Phenyl substituted with fluorine or a base
  • a 28 is N or CR 4Q7 ,
  • B 25 is N or CR 4Q8 ,
  • a 28 and B 25 is N
  • D 8 is an aryl 3 or heteroaryl 3 group bonded to an unsaturated carbon atom
  • X 14 is selected from CH-R 4G9 , NR 41G , 0, S (0) n 5 group and a bond
  • R 4Q1 is C 1-10 alkyl, 3 ⁇ 4 -10 Arukeniru, C 2-10 alkynyl, 3 ⁇ 4 -8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl - C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy -C 1-4 alkyl , -SO 2 -C 1-10 alkyl, -S0 2 -R 4Qla and -S0 2 -R 4Qlb groups,
  • R 401 is - CN, -S (O) n 5 R 414b, -COR 413a, -C0 2 R 413a, -NR 415a COR 413a, -N (COR 413a) 2,
  • R 4Q1 is an alkyl group substituted with OH
  • the carbon adjacent to N in the ring is a group other than CH 2 ,
  • R 401a is aryl, selected from phenyl, naphthyl, indanyl and indenyl groups, wherein each R 4 ⁇ 31a is 0 to 1 -OR 417 , and C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, Br , Cl, F, I, Q , mouth alkyl, -CN, nitro, SH, S (0) n 5 R 418, -COR 417, -OC (0) R 418, -NR 415a COR 417, -N (COR substituted 0 to independently selected depending on the case from CONR 417a R 419a group by 5 substituents - 417) 2, -NR 4l5a CONR 417a R 419a, -NR 415a C0 2 R 418, -NR 417a R 419a, and Has been
  • R 401b is heteroaryl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, Frael, quinolinyl, isoquinolinyl, chenyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzochenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxoxazolyl, isoxoxolyl Triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzozoenyl, 2,3-dihydrobenzozoenyl-S-oxide, 2,3-dihydro Benzochenyl-S-dioxide, indolinyl, benzoxazoline-2-one, benzodioxolanyl and benzodioxane groups, each heteroaryl having a C
  • R 4Glc is heterocyclyl, a saturated or partially saturated heteroaryl 3 , wherein each heterocyclyl has C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, Br, Cl, F, I, C 1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR 413a, SH, S ( 0) n 5 R 414b, -COR 413a, -OC (0) R 414b, -NR 415a COR 413a, -N (COR 413a) 2, -NR 415a CONR 413a R 416a, -NR 415a C0 2 R 414b, -N 413a R 416a, and - CONR 413a substituted with R 416a group or al substituents chosen independently as the case may cage, also, each of the tape Roshikuriru R also has on any nitrogen atom 413a, C0 2 R 4l4b, is substituted by one substituent from 0 to selected from COR 4
  • R 401 is - (CH 2) 1-4 - ⁇ Li - Le 3, - (CH 2) 1-4 - to Teroari - Le 3, or - (C3 ⁇ 4) 1-4 - hetero cyclyl (where , Ariru 3, heterocyclyl group represents a non-a is) or unsubstituted are substituted into Heteroariru 3 or,
  • R 4Q2 is selected from C w alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2 _4 alkynyl groups, and 0 to 3 selected from -CN, hydroxy, halo and C 1-4 alkoxy groups. Are substituted by
  • R 4 () 2 is selected from —CN, CF 3 and C 2 F 5 when X 14 is a bond
  • R 4Q3 , R 4Q7 and R 4Q8, if present, are each H, Br, Cl, F, I, -CN, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkyl sulfiel, C 1-4 alkyl sulfonyl, amino, C 1- 4 alkylamino Bruno, (C 1-4 alkyl) is selected from 2 Amino and phenyl group independently each phenyl is C 1-7 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, Br, Cl, F, I , C 1- 4 eight-necked alkyl, nitro, C w alkoxy, C 1-4 eight Roarukokishi, C w alkylthio, C w alkylsulfide alkylsulfonyl, C M alkylsulfonyl, C 1-6 Arukiruamino and (d-4 alkyl) 2 Am
  • R 4G1 is unsubstituted C 1-10 alkyl
  • R 4 ⁇ is other than substituted or unsubstituted phenyl
  • R 4Q9 and R 41Q are each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl and c 3-8 cycloalkyl groups; 413 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy-d-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, aryl 3 , Aryl 3 (C 1-4 alkyl)-, heteroaryl 3 and heteroaryl 3 (C 1-4 alkyl)-groups, wherein R 413a and R 416a, if present, are each H , C 1-4 alkyl,
  • C 1-4 haloalkyl, C W alkoxy -C 1-4 alkyl, C 3 .6 cycloalkyl, and C 3-6 cycloalkyl - is independently selected from C 1-6 alkyl group,
  • R 414 is C w alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy -C 1-4 alkyl, C 3-6 consequent opening alkyl, C 3-6 cycloalkyl - C 1-6 alkyl, Ariru 3, Ariru 3 (C 1-4 alkyl)-, heteroaryl 3 and heteroaryl 3 (C 1-4 alkyl)-and a benzyl group, each benzyl being 0 to 1 C 1-4 alkyl in the aryl moiety. , Br, Cl, F, I, C 1-4 haloalkyl, nitro, C 1-4 alkoxy Q_4 noloalkoxy, and a dimethylamino group,
  • R 414a is C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C w alkoxy -C 1-4 alkyl, C 3-6 cyclo alkyl, C 3-6 cycloalkyl - from C 1-6 alkyl and downy Njiru group
  • Benzyl is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C 1-4 Eight-necked alkyl, nitro, C 1-4 alkoxy, which is substituted by one substituent from 0 to selected from C 1-4 eight Roarukokishi, and Jimechirua amino group,
  • R 414b is a C 1-4 alkyl, C 1-4 octaalkyl , C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and 3 ⁇ 4- 6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group Selected from
  • R 415 when present, is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3 -fucycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl.
  • the phenyl or benzyl is substituted with C 1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C 1-4 octaalkyl, nitro, C 1-4 alkoxy, C 1-4 octaalkoxy, and dimethyl Substituted with 0 to 3 groups selected from a lumino group,
  • R 415a is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, and C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl;
  • R 417 is H, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3 mouth alkyl C 1-6 alkyl, C 1-2 alkoxy-C 1-2 alkyl, C 1- if present. 4 eight-necked alkyl, selected R 414 S (0) n 5 -C 1-4 alkyl, and R 417b R 419b NC 2-4 alkyl group,
  • R 418 and R 419 are each H, d_ 6 alkyl, C 3 -io cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 1-2 alkoxy-C 1- Independently selected from 2 alkyl, and C 1-4 alkyl groups;
  • R 417 and R 419 together form 1-pyrrolidinyl, 1-morpholinyl, 1-piperidinyl or 1-piperazinyl, and N 4 of 1-piperazinyl has R 413 , C 0 2 R 414 , COR 414 and S0 2 substituted by 0 to 1 substituent (s) selected from R 414 groups,
  • NR 417b in R 419b portions, R 417b and R 419b are together a connexion 1-pyrrolidinyl, 1-morpholinyl, to form a 1-piperidinyl or 1-piperazinyl, the N 4 1-piperazinyl R 413, C0 2 R 414 , COR 414 and S0 2 R 414 are substituted by one or more substituents selected from a group,
  • R 417a and R 419a are each H, C 1-6 alkyl, Independently selected from C 3-10 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl and Q- 4 haloalkyl groups,
  • Aryl 3, when present, is independently selected from phenyl, naphthyl, indanyl and indenyl groups, each of Aryl 3 being a C 1-6 alkyl, a 3-6 cycloalkyl, a methylenedioxy, a C 1-4 alkoxy- C 1-4 alkoxy, -OR 417, Br, Cl, F, I, C 1-4 eight necked alkyl, -CN, -N0 2, SH, -S (0) n 5 R 418, -COR 417, - C0 2 R 417 , -OC (0) R 418 , -NR 415 COR 417 , -N (COR 417 ) 2 , -NR 415 CONR 417 R 419 , -NR 415 C0 2 R 418 , -NR 417 R 419 , And -CONR 417 substituted by 0 to 5 substituents independently selected from R 419 and up to 1 fuel as the case may be, and each
  • Heteroaryl 3 when present, is pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, chenyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzozofurel, 2,3-dihydrobenzozocenyl, 2,3-dihydrobenzozocenyl-S-oxide, 2,3-dihydrobenzocenyl-S-dioxide, indolinyl, Independently selected from benzoxazoline-2-onyl, benzodioxolanyl and benzod
  • R 4Q1 represents a group other than unsubstituted C 1-6 straight-chain or branched alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 5Q1 is NR 5Q4 R 5Q5 or OR 5Q5 ,
  • R 5Q2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C- 1-6 alkylthio
  • R 5Q3 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylsulfoxy or C 1-6 alkylthio,
  • R 5M is hydrogen, C 1-6 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 alkenyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl Carbonyloxy C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl,
  • R 5Q5 is C 1-8 alkyl, mono or di (C 3-6 cycloalkyl) methyl, Ar 5Q2 CH 2 , C 3-6 alkenyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl , Phenylmethyl, furanylmethyl, Q.6 alkylthio C 1-6 alkyl, morpholinyl, mono or di (C alkyl) amino C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) amino, C 6 alkylcarbonyl C 1 -6 alkyl, C w alkyl substituted with imidazolyl; or a group of formula -Alk-0-CO-Ar 5Q2 ; Or R 5Q4 and R 5Q5 is connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, C 1-6 al kills or C 1-6 Arukiruokishi C 1-6 alkyl optionally substituted with pyrrolidinyl, pin Perijiniru, homopiperid
  • Ar 5M is phenyl; halo, C 1-6 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyloxy, benzyloxy, C 1-6 alkylthio, nitro, amino and mono or di (C 1- 6 alkyl) 1 are independently selected from amino, 2 or 3 has been phenyl substituted by a substituent; pyridinyl; Ha port, C Les 6 alkyl, Torifuruo Romechiru, hydroxy, Shiaso, C 1-6 Arukiruokishi, Benjiruokishi, C 1-6 alkylthio, nitro, amino and mono or di (C 1-6 alkyl) amino and pyridinyl substituted by one, two or three substituents independently selected from pyridyl; and one or more further The above-mentioned substituted phenyl optionally substituted by a halogen of
  • Ar 5Q2 is phenyl; independent from C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkyl, trifluoromethyl and morpholinyl A phenyl substituted by 1, .2 or 3 substituents selected from: or pyridinyl; and
  • Alk stands for C 1-6
  • R 511 and R 512 is C r C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkyl ether groups, C 2 -C 6 alkyl thioether group, C 4 -C 9 cycloalkylalkyl group, C 7 -C 20 alkyl alkylalkyl group, C 7 -C 20 alkyl alkylaryl group, C 7 -C 20 arylalkyl group, C 7 -C 20 arylalkyl group, C 3 -C 14 Heteroaryl groups, groups independently selected from C 3 -C 14 heteroarylalkyl groups, and their substituted derivatizing groups; and
  • X 15 represents engaged C 3 -C l4 monocyclic or fused substituted, a group selected Homoari Ichiru or to the heteroaryl group]
  • R 521 and R 522 are a C r C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkyl ether group, a C 2 -C 6 alkylthioether group, a C 4 -C 9 cycloalkylalkyl Group, C 7 -C 20 Di cycloalkylalkyl group, C 7 -C 20 cycloalkyl ⁇ reel alkyl group, C 7 -C 20 ⁇ reel alkyl group, C 7 -C 2Q di ⁇ reel alkyl group, C 3 -C 14 Heteroariru group, C 3 - Groups independently selected from C 14 heteroarylalkyl groups, and their substituted derivatives
  • R 523 and R 524 are groups independently selected from hydrogen, amino, C r C 6 -substituted amino group, halogen, C r C 2 alkyl group, C r C 6 carbonyl-containing group and C r C 6 sulfur-containing group. ;and
  • X 16 represents a substituted C 3 -C 14 monocyclic or fused homoaryl or heteroaryl group
  • R 531 and R 532 is C r C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 Arukirue Ichite Le group, C 2 -C 6 alkyl thioether group, C 4 -C 9 cycloalkylalkyl group A C 7 -C 20 cycloalkyl alkyl group, a C 7 -C 20 cycloalkyl arylalkyl group, a C 7 -C 20 arylalkyl group, a C 7 -C 2 () diaryl alkyl group, C 3 -C 14 heteroaryl groups, groups independently selected from C 3 -C 14 heteroarylalkyl groups, and their substituted derivatizing groups; and
  • R 533 is hydrogen, halogen, amino, C r C 6 alkyl, or C r C 6 alkoxy A group selected from;
  • X 17 represents a substituted C 3 -C 14 monocyclic ring or a fused homoaryl or heteroaryl group
  • R 541 and R 542 is C r C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 Arukirue Ichite Le group, C 2 -C 6 alkyl thioether group, C 4 -C 9 cycloalkylalkyl group , C 7 -C 20 dicycloalkylalkyl group, C 7 -C 20 cycloalkylalkyl group, C 7 -C 20 arylalkyl group, C 7 -C 2 o diarylalkyl group, C 3- C 14 Heteroariru group, C 3 -C 14 chosen groups independently heteroaryl ⁇ reel alkyl group, and their substituted derivative groups
  • R 543 represents a group selected from hydrogen and methyl
  • X 18 represents a substituted C 3 -C 14 monocyclic ring or a fused homoaryl or heteroaryl group
  • the compound having CRF antagonist activity is a compound represented by any of the following formulas Ia1, Iam, Ian or Iao or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • Ar 5Q is phenyl, mono-, di- or tri-substituted with halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-phenyl, or 4- or 5-, respectively.
  • —Pyrimidyl (however, Ar 5 , at least one of the ortho positions of the substituent being substituted), X 5 (5 is CH or nitrogen,
  • R 6 () 1 is lower alkyl
  • R 6Q2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy, or
  • R 601 and R 602 join together to form-(CH ? ) N 5 Al 0- (CHJ 2 m5 (where n 5 is 2, 3 or 4 and A10 is methylene, oxygen , Sulfur or NR 6Q6 (where R 6 ° 6 is lower alkyl) and m5 is 0, 1 or 2;
  • R 6Q 3 and R 6 Q4 are the same or different
  • Cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or cycloalkyl lower alkyl in which the cycloalkyl moiety has 3 to 8 carbon atoms;
  • R 6G3 and R 6Q4 are not both hydrogen
  • R 603 and R 604 are joined together to form one (CH 2 ) n6 -Al 1— (CH 2 ) m6 — (where n 6 is 2 or 3 and All is methylene, 1 , 2- phenylene , oxygen, sulfur or NR 6G6 (where R 6Q7 is lower alkyl, phenyl, 21, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3- phenyl or 2-, 4- or 5 or 5 —Pyrimidyl, phenyl lower alkyl, 2—, 3_ or 4 monopyridyl lower alkyl, 2— or 3 phenyl lower alkyl or 2—, 4— or 5-pyrimidyl lower alkyl), and m6 is 1, 2 or 3) and
  • R 6Q5 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy.
  • Ar 5G is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-phenyl, mono-, di- or tri-substituted with halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy, respectively; —Pyrimidyl, provided that at least one of the ortho positions of the Ar 5 G substituent is substituted;
  • X 5Q is CH or nitrogen,
  • R 6G1 is lower alkyl
  • R 6Q2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy, or
  • R 6 ° 3 and R 6 Q 4 are the same or different
  • R 603 and R 604 are joined together to form — (CH 2 ) n6 —A12— (CH 2 ) m6 — (where n 6 is 2 or 3, A12 is methylene, 1, 2 _ Phenylene , oxygen, sulfur or NR 6Q6 (where R 6Q6 is lower alkyl) and m6 is 1, 2 or 3);
  • R 6Q5 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy.
  • Ar 51 is phenyl mono-, di- or trisubstituted with halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy (but at least one of the ortho positions of the Ar 51 substituent is substituted).
  • X 51 is nitrogen
  • R 6Q1 is lower alkyl
  • R 6Q2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy, or
  • R 613 and R 614 are the same or different
  • R 613 and R 614 are not both hydrogen
  • one (CH? Z) has a J n 6 Al 2- (CHJ m 6 (where, n 5 is 2 or 3, A12 is a methylene, 1, 2- phenylene , oxygen, sulfur or NR 6Q6 (where R 6Q6 is lower alkyl) and m6 is 1, 2 or 3;
  • R 6Q5 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy.
  • Ar 51 is phenyl which is mono-, di- or tri-substituted with rho, logen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy, provided that at least one ortho position of the Ar 51 substituent is substituted.
  • R 6Q1 is lower alkyl
  • R 6Q2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy, or
  • R 613 and R 614 are the same or different
  • R 613 and R 614 are not both hydrogen
  • R 613 and R 614 are joined together to form one (CH 2 ) ⁇ 6 - ⁇ 12- (CH 2 ) m6 — (where n 6 is 2 or 3, A12 is methylene, 1, 2 —Phenylene , oxygen, sulfur or NR 6Q6 (where R 6Q6 is lower alkyl), m6 is 1, 2 or 3), and
  • R 6Q5 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or thioalkoxy.
  • a compound having a CRF antagonistic action is represented by the following formula l ap
  • the preventive or therapeutic agent for postoperative stress according to the above (1) which is a compound represented by the formula, a stereoisomer or an addition salt thereof.
  • R 65 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 652 is of the formula (A 20):
  • R 6 5 6 represents 1-5 hydroxyalkyl group having a carbon atom
  • R 6 5 7 Contact and R 6 5 8 are the same or different, are each a hydrogen atom, a halogen atom or a carbonitride, A group represented by 1 to 5 hydroxyalkyl groups, trifluoromethyl, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and a formula (B20):
  • R 6 5 9 and R 6 6 ° are the same or different, each represent a hydrogen atom, halogen atom, carbon atom 1-5 alkyl groups or carbon atoms 1-5 alkoxy groups Or a group represented by the formula (C 20):
  • R 66 1 , R 66 2 and R 66 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, trifluoromethyl, a carbon atom of 1 to 5 alkoxy groups or a carbon atom Represents 1 to 5 alkyl groups
  • R 6 5 3 are carbon atoms 1 to 5 alkyl groups, 1-5 hydroxy Al Kill group carbon atoms, 2-tetrahydropyranyl Okishiarukiru group in which the alkyl group contains five 1 carbon atom, carbon atoms Represents 2 to 10 alkoxyalkyl groups or 3 to 11 acyloxyalkyl groups,
  • R 6 5 the carbon atoms 3-6 amino cycloalkyl group, carbon atoms:! 5 to 5 hydroxyalkyl groups, 2 to 10 carbon atoms alkoxyalkyl groups, 4 to 11 carbon atoms cycloalkyloxyalkyl groups, 2 to 10 carbon atoms hydroxyalkyloxyalkyl groups Represents an alkoxyalkyloxyalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, an alkoxyoxyalkyl group having 3 to 11 carbon atoms or an alkylthioalkyl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • R 6 5 5 is 3 to 6 carbon atoms cycloalkyl group, phenyl group, or a pyridyl group (which thienyl group, optionally, one or more halogen atoms, 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy group, Which may be substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a trifluoromethyl group), or a formula (D 20):
  • R 6 6 4 the force Rupokishiru group, carbon atoms 2-6 amino carboxyalkyl groups, 2-6 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group carbon atom, the carbon atom 3 to one Ashiruo Kishiarukiru group, carbon atoms 2 to 10 alkoxyalkyl groups, 8 to 16 carbon atom aralkoxyalkyl groups (this may optionally include one or more halogen atoms on the aromatic ring, 1 to 3 carbon atoms May be substituted with an alkoxy group or a trifluoromethyl group), a monohaloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a linear or branched hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, (E 20): A group represented by or a sulfoxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms), a 3-hydroxyalkyl-6-pyridyl group or a 2-hydroxyalkyl-5-pyridyl group (here, an alkyl
  • R 65 3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 6 5 4 represents a cycloalkyl group, or R 6 5 5 represents a cycloalkyl group or phenyl group, the thienyl group or pyridyl group (which, if desired, one or more on halogen atom, the carbon atoms R 6 52 may be substituted by 1 to 5 alkoxy groups, 1 to 5 carbon atom alkyl groups or trifluoromethyl groups), and R 65 2 is represented by the formula (C 20) Is not a group. ],
  • the compound having a CRF antagonist activity is a compound represented by the following formula Iaq or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the postoperative stress is prevented or treated according to the above (1).
  • Agent, A is a compound represented by the following formula Iaq or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the postoperative stress is prevented or treated according to the above (1).
  • Ar 6Q is a phenyl group, a phenyl group substituted by 1 to 3 selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and a trifluoromethyl group.
  • a phenyl group or a furanyl group, and R 7 Q 1 is a waterline atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group, or an amino group substituted with 1 or 2 alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 7 D 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms or an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • X 51 X 52 and X 53 may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group or Or an amino group substituted with two alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms.
  • a 5Q is the formula I as R 801
  • R 8D1 and R 8Q2 may be the same or different;
  • a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • R 8G1 and R 8Q2 may be combined and substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and in some cases, a nitrogen atom other than the nitrogen atom adjacent to R 8 G 1 and R 8 G 2 ; It may form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring which may have an oxygen atom or a sulfur atom,
  • R 8G 3 and R 8 Q4 may be the same or different
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • An amino group optionally substituted with a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 805 A hydrogen atom
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 alkyl group;
  • a carbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C3 to C7 cycloalkyl group, a lower alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, And an amino group which may be substituted with a substituent selected from cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms;
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms having 3 to 7 carbon atoms
  • a carbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a lower alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • a benzyl group, or R 8 Q 5 and R s 16 may be taken together to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an oxo group. There]; or
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 817 and R 818 may be joined together and optionally have a nitrogen, oxygen or sulfur atom other than the nitrogen atom adjacent to R 817 and R 818 , a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring May be formed).
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an amino group which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Aminosulfonyl optionally substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Group; or
  • R 82 ° and R 821 together may optionally have a nitrogen, oxygen or sulfur atom in addition to the nitrogen atom adjacent to R 82 Q and R 821 5 or 6 membered saturated complex Which may form a ring).
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, R 811
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a substituent selected from an aryl group, a carbonyl group and a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; or
  • a hydrogen atom A halogen atom;
  • a hydroxyl group optionally substituted with a hydroxyl group

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Description

明 細 書 術後ストレス予防 ·治療剤 技術分野
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（cort icotropin- releas ing fac tor, 以下 C R Fと略記） アン夕ゴニスト活性作用を有する化合物の新規用途に関す る。 具体的には術後ストレスの予防または治療に有用な副腎皮質刺激ホルモン 放出因子 （C R F) に対してアンタゴニスト活性を有する化合物含有医薬に.関 する。 背景技術
例えば、 JP 8259567、 JP 7509726, JP 8003041、 JP 9132528、 JP9507855, JP 10072449, W0 98/05661、 W098/08846, W0 98/08847、 JP7509725, JP7509727, JP850012K JP7509728, JP 9506632、 IP9188682などには、 C R Fアン夕ゴニ スト活性作用を有する化合物は、 例えば、 パニック、 恐怖症 （広所恐怖症、 社 会恐怖症、 及び単純恐怖症を含む） 、 強迫性障害、 心的外傷後ストレス障害、 単一エピソードうつ病、 再発性うつ病、 気分変調、 双極性障害、 循環気質、 気 分障害、 分娩後うつ病、 小児虐待誘発性うつ病、 睡眠障害、 ストレス誘発性痛 み知覚 （線維筋痛を含む） 、 線維筋痛性睡眠障害、 慢性関節リウマチ、 変形性 関節症、乾癬、 甲状腺機能障害症候群、不適切な抗下痢ホルモンに基づく症状、 神経性過食性摂食障害、肥満症、 頭部損傷、 脊髄損傷、虚血性ニューロン損傷、 分泌毒性ニューロン損傷、 癲癇、 発作， ストレス誘発免疫機能障害、 恐怖症、 筋痙攣、 パーキンソン病、 ハンティングトン病、 尿失禁、 アルツハイマー型の 老人性痴呆症、 多梗塞性痴呆症、 筋萎縮性側方硬化症、 薬物依存症、 嗜癖、 低 血糖症、 高血圧、 頻脈、 うつ血性心不全等の心血管または心臓関連疾患、 発作、 骨粗しょう症、 早産、 心理社会的小人症、 ストレス誘発性熱、 潰瘍、 下瘌、 術 後ィレウス、 精神病理学的障害、 ストレス関連結腸過敏症、 例えば関節炎、 喘 息、 アレルギ一などの炎症性疾患、 不安， 憂鬱、 疲労症候群、 頭痛、 疼痛、 癌、 クローン病、 痙性血症、 過敏性結腸を含む過敏性腸症候群、 免疫機能不全、 ヒ ト免疫不全ウイスル感染症、アルッ八イマ一病などの神経変性疾患、胃腸疾患、 神経性食欲疾患などの摂食障害、 出血性ストレス、 薬物及びアルコール禁断症 状、 薬物中毒ストレス誘発性精神病的エピソード、 妊娠困難等の治療に有用で あると報告されている。
また今まで手術侵襲ストレスによる胃液分泌亢進の治療薬としては、 ピレン ゼピン塩酸 (pirenzepine hydrochlor ide) , 侵襲ストレスによる上部消化管出血 の治療薬としては、 ラニチジン塩酸（rani t idine hydrochloride) , シメチジン (c imet idine) 等が知られている。 発明の開示
現代では、 多くの疾病の治療に手術が用いられている。 手術とは、 いわば医 学的な制御下におかれた生体に加えられる意図的外傷であり、 それに伴い生体 はホメォス夕シスを維持しょうとする生体反応、 即ち手術侵襲反応を生じさせ る。し力、しながら、 この生体反応も過剰になると生体にとってマイナスとなり、 人体に好ましくない副作用や副症状として現れる。
このような手術侵襲ストレスにより生じる副作用や副症状としては、 患者に より多少の違いはあるものの、 例えば暴れる、 いらいらする、 不安や不眠等の 精神症状、 胃液分泌亢進や上部消化管出血、 手術創傷部治癒の遅延等の身体症 状又は体力低下等における感染症等の術後合併症が拳げられる。 このような症 状に対しては、 睡眠薬や睡眠導入剤、 マイナートランキライザー、 或いは上記 したような治療薬等で対処することが多く、 その殆どが対象療法によるもので あった。 このように手術後の全般的な副作用や副症状を予防又は治療する医薬 はこれまでに知られていなかった。
一般的に手術侵襲ストレスには、 神経，内分泌反応が中心的役割を演じてお り、 その過剰反応が副作用や副症状を生じさせると考えられている。 しかしな がら、 実際には、 手術時には、 例えば、 副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) や コルチゾ一ル、 カテコールアミン、 グルカゴン、 インシュリン、 抗利尿ホルモ ン （ADH) 、 甲状腺刺激ホルモン、 成長ホルモン等の各種ホルモン間の相互 作用もあり、 複雑でいまだ解明には至っていない。
そこで本発明者等は、 術後の全般的な副作用や副症状に過剰な副腎皮質刺激 ホルモン放出因子 （CRF) が起因しているのではないかと考え、 鋭意研究を 行った。
その結果、 CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物、 即ち CRFが過 剰に産生されるのを抑制する化合物が、 術後侵襲ストレス、 強いては手術後の 副作用や副症状に対して、 優れた予防又は Z及び治療効果を発揮することを見 出し、 更に検討を重ねて、 発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物を含有することを特徴 とする術後ストレスの予防または治療剤、
(2) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 CRFアン夕ゴニ スト活性作用を有する 5〜6員含窒素複素環化合物、 その縮合環誘導体、 また はそれらの塩である前記 （ 1 ) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(3) CR Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I
Figure imgf000004_0001
γ [式中、 Aは CH2であり ； R2及び R3は、 それぞれ独立に、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8のァ ルケニル基 （ ェが酸素原子又はィォゥ原子の場合には、 二重結合は N又は ェ に隣接しないものとする） 、 又はシクロアルキル一 （CH2) n- (シクロアル キル部分の炭素数は 3〜 7であり、 nは 0、 1、 2、 3、 若しくは 4である） であるか；あるいは、 及び R2は、 窒素原子と一緒になつて、 場合によりべ ンゼン環と縮合している 4員、 5員又は 6員の飽和環を形成し；そして R3は、 (CH2)
Figure imgf000005_0001
[qは 0、 1又は 2であり、 は、 〇、 S、 NH、 炭素数 1〜6の N (アルキル） 、 又は が共有結合でない塲合には共有結合であり、 そして R19は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜8の 分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8のアルケニル基、 炭素数 3〜 8のシクロアル キル基、 又はシクロアルキル一 （CH2) n— (シクロアルキル部分の炭素数は 3〜6であり、 nは 1〜4である） である] であることもでき； ェは、 共有結 合、 CH2、 NR (Rは、水素原子又は炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基である）、 0、 又は Sであり ； Yは、 フエニル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリ ジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 ベン ズイミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 イソォキサゾリル 基、 ベンズイソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ピ ロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 又はピペリジニル基であ り、 これらの各基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 若しくはメチル基の いずれかの置換基 1〜 3個、 又はトリフルォロメチル基 1個で置換されている ことができるが、 但し、 Yが非置換フエニル基でないものとし；そして Zは、 (a) 式
Figure imgf000006_0001
[式中、 環 Bは、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピ ラジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チェニル基、 又はインドリル基であり、 こ れらの各基は、 メチル基、 メトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又 はヨウ素原子で置換されていることができるものであるか；あるいは 5員若し くは 6員の飽和炭素環式環又は二重結合 1若しくは 2個を有する部分不飽和環 であり ； R4は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコ キシ基、 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 若しく はトリフルォロメチル基であり ； R5は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状アル キル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8のアルケニル基、 又 は （CH2) 。― X2— (CH2) r— Q2— R6であり ； R6は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 又は炭素数 3 〜8のアルケニル基であり ； X2及び Q2は、 それぞれ独立に、 〇、 S、 NH、 N (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） であるか、 又は X2 及び Q2の一方が共有結合であることができるものとし； mは 0又は 1であり ； 0は 1又は 2であり ； pは 1又は 2であり ； rは 0、 1又は 2である] である か；
(b) 式
Figure imgf000006_0002
(式中、 R4及び R5は前記の意味と同じであり、 t及び uは、それぞれ独立に、 1又は 2である） であるか；
(c) -NR7R8 [式中、 1 7及び 8は、 それぞれ独立に、 水素原子、 炭 素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 炭素数 3 〜8のアルケニル基、 （CH2) vCH2OH、 (CH2) VNR9R10 (vは 0〜 3であり、 R9及び 。は、 それぞれ独立に、 水素原子若しくは炭素数 1〜6の 直鎖状アルキル基である） ；炭素数 3〜12のシクロアルキル基、 （シクロア ルキル） （CH2) n (シクロアルキル部分の炭素数は 3〜12である） 、 （ビ シクロアルキル） （CH2) n (ビシクロアルキル部分の炭素数は 6〜10であ る） （nは 0〜4である） 、 ベンゼン環が縮合したシクロアルキル基 （シクロ アルキル部分の炭素数は 3〜 6である） 、 炭素数 1〜6のヒドロキシアルキル 基、 フエニル基、 又はフエニルアルキレン基 （アルキレン部分の炭素数は 1~ 3である） であり、 これらの各基は、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素数 1〜 5のアルコキシ基 1又は 2個 で置換されていることができるものであるか；あるいは R7及び R8は、 窒素原 子と一緒になつて、飽和又は部分不飽和の 5員〜 7員環 [5員〜 7員環は、 0、 S、 NH、 又は N (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 1 個を含むことができ、 そして炭素数 1〜 6のアルキル基、 水酸基、 又はフエ二 ル基で置換されていることができ、 どの二重結合もどのへテロ原子と隣接しな い] を形成することができる] であるか；
(d) 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 B、 R4及び R5は前記の意味と同じであり、 w、 x、 y、 及び zは、 それぞれ独立に、 1若しくは 2であり、 Wは、 （CH2) Q (Qは前記の意味と 同じである） 、 N (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 又は酸素原子であ であるか；
Figure imgf000008_0001
(式中、 B、 R4、 m、 及び pは前記の意味と同じである） であるか； (f) 式
Figure imgf000008_0002
(式中、 B及び R4は前記の意味と同じである). であるか；
(g) 〇 (CH2) vRlla [式中、 Vは 0〜3であり、 Rllaは、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 フエニル基、 ナフ チル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ ニル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾ リル基、 ベンズイミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル 基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 イソ ォキサゾリル基、ベンズイソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 ベンズォキ サゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピベリジ ニル基、 又はチェニル基であり、 これらの各基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 メチル基、 又はトリフルォロメチル基のいずれかの置換基 1又は 2個 で置換されていることができる] である] で表される化合物またはその薬剤学 的に許容される酸付加塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載 の術後ストレスの予防または治療剤、
(4) CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 V I I
VI
' '
、14
[式中、
は C = 0又は S〇2であるか、あるいは 及び R„は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になつて、 R15 [R15は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミノ基、 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 NH (アルキル） 基 （アルキル 部分の炭素数は 1〜6である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （それぞれの アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 SH、 又は S (O) n (アルキル） 基
(アルキル基部分の炭素数は 1〜 6であり、 nは 0、 1又は 2である）であり、 前記炭素数 1〜6のアルキル基又は部分は、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3 のアルコキシ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 NH (C =〇） CH3、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 若し くは炭素数 1〜 3のチォアルキル基である置換基 R 61〜 3個で置換されてい ることができる] で置換されていることができる 5—ピリジル基又はピリミジ 二ル基を形成し； は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 アミノ基、 0 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 (それぞれのアルキル部分の炭素数は 1〜 6である） であり、 前記炭素数 1〜 6のアルキル基又は部分は、 前記の意味と同じである置換基 R i 6 1〜 3個で置 換されていることができ； R 1 2は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 水 酸基、 アミノ基、 0 (アルキル） 基（アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （それぞれのアルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 S H、 S (O) n (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6であり、 nは 0、 1 若しくは 2である） 、 シァノ基、 τΚ酸基、 カルポキシ基、 又はアミド基であり、 前記アルキル基は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 アミド基、 NH (C = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （それぞれのアルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 （C = O) O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 1 ~ 3のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基又はニトロ基 1〜 3個で置換されていること ができ； R 1 3は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリ.ル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキ サゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリ ル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル基、 又は場合により〇、 S又は N— Z Q (Z。は、 水素原子、 炭素 数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 又はフ ェニルメチル基である） 1〜3個を含むことのある、 9員〜 1 2員のビシクロ アルキル基であり、 前記の基のそれぞれは、 それぞれ独立に、 フッ素原子、 塩 素原子、臭素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 若しくはトリフルォロメチル基 1〜3個、又はシァノ基、ニトロ基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜2である） 、 C O O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜4である） 、 C O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である）、 S 02 NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4で あり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 S〇2 NH 2、 NH S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S (アルキル） 基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 S 02 (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 6である） 1個で置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは部分 は、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができ；そして R 1 4 は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチア ゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インド リル基、 ァザインドリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピロリ ジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル 基、 又は場合により〇、 S又は N— Z Q ( Z。は水素原子、 炭素数 1〜4のアル キル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 又はフエニルメチル基 である） 1〜3個を含むことのある、 3〜 8員のシクロアルキル基、 若しくは 9 ~ 1 2員のビシクロアルキル基であり、 前記の基のそれぞれは、 それぞれ独 立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 若しくは炭素数 1〜 6のアルコキシ基である置換基 1〜 3個、 又はシァノ墓、 ニトロ基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜 6である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分 の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 C 00 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 CO (アルキ ル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2NH (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2N (アルキル） （アルキル）基（一 方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 〜2である） 、 S〇2NH2、 NH2S〇2 (アルキル) 基 (アルキル部分の炭素 数は 1〜4である） 、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であ る） 、 S〇2 (アルキル) 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 1個で置 換されていることができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは部分及び 炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは部分は、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 又はァセチル基 1又は 2個で 置換されていることができるものとするが；伹し、 （1) R14は非置換のフエ ニル基であることはなく ； （2) R„がァミノ基であり、 R12はメチルチオ基 であり、 R14は 2， 4, 6—トリクロ口フエニル基であり、 そして は C =〇 である場合には、 R13は 2—クロ口フエニル基であることはなく ；そして （3) 及び R12は同時に水素原子であることはないものとする] で表される化合 物またはその薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする前記 （ 1 ) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(5) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 V I I I
Figure imgf000013_0001
[式中、
A2は、 NR2iR22、 CR21R22R211, C (=CR21R212) R22、 NHC
R- 21 R 22 R 21 OCR21R22R21" CR21R22R21^ NHNR2iR22、 CR22R211NHR21、 CR22R211〇R21、 CR22R211SR21、又は C (O) R22であり ； R21は、 水素原子であるか、 又は置換基 R26 [R26は、 水酸基、 フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 O-C (=0) - (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 〇一 C (=0) 一 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素 数は 1〜4であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜6である） 、 OC (O) NH (アルキル) 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N (アルキル） 基 C (0) (アルキル） 基 （窒素原子に結合 するアルキル部分の炭素数は 1〜 2であり、 他のアルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 NHC ( = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である） 、 C〇〇H、 C (=〇） 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である） 、 C (=0) N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部 分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 SH、 CN、 N〇2、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4であ る） 、 S02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 S02 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2 N (アル キル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方の アルキル部分の炭素数は 1〜2である） からなる群 （前記の炭素数 1〜6のァ ルキル基又は部分は、 二重結合又は三重結合 1又は 2個を含むことができる） から、 それぞれ独立に、 選択される] 1又は 2個で置換されていることができ る炭素数 1〜6のアルキル基であり ； R 2 2は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 ァリール基若しくは （アルキレン） ァリール基 （アルキレン部分の炭素数は 1 ~ 1 0である） （前記ァリール基は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソ チアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、チアゾリル基、イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサソリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾ リル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 又 はべンズォキサゾリル基である） ； 3員〜 8員のシクロアルキル基若しくは（ァ ルキレン） シクロアルキル基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜6である） であ り、 前記シクロアルキル基は、 〇、 S又は N— は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 若しくは炭素数 1〜4のアルカノィル基で ある） 1又は 2個を含むことができ、 R 2 2は、 塩素原子、 フッ素原子、 若しく は炭素数 1〜4のアルキル基 1〜3個で、 又は、 水酸基、 臭素原子、 ヨウ素原 子、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 〇— C ( =〇） 一 （アルキル） 基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜6である） 、 0— C— N (アルキル） (アルキル) 基 （一 方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 〜2である） 、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 NH 2、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜2である） 、 N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 N (アルキル） 基 _ C (=〇） （ァ ルキル） 基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 NHC (=0) (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 COOH、 C (=0) 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=〇） NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=0) N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方 のアルキル部分の炭素数は 1〜2である） 、 SH、 CN、 N02、 SO (アルキ ル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 S02 (アルキル） 基 （アル キル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2NH (アルキル） 基 （アルキル部分 の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアル キル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2であ る） 1個で、 それぞれ独立に、 置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜 12のアルキル基又は炭素数 1〜10のアルキレン部分は、 二重結合又は三重 結合 1〜 3個を含むことができるものであるか、 あるいは； NR21R22又はC R21R22R211は、 場合により二重結合 1若しくは 2個、 又は 0、 S、 若しく は N—Zi は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 又は 炭素数 1〜4のアルカノィル基である） 1若しくは 2個を含むことのある 4員 〜 8員環を形成することができ； R23は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 アミノ基、 O (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 NH (アルキル） 基 （ァ ルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 SH、 S (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 又は S〇2 (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） であり、 前記炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは部分は、 二重結合又は三重結合 1又は 2個を含むことができ、 そして、 置換基 R27 [R2 7は、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 ジメチルァミノ基、 ジ ェチルァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 NH C (= 0) C H 3、 フ ッ素原子、 塩素原子、 又は炭素数 1〜3のチォアルキル基からなる群から、 そ れぞれ独立に、 選んだ基である] 1〜3個で置換されていることができるもの とし、 R 2 4は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 アミノ基、 NH (アル キル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 N (アルキル） （アルキ ル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の 炭素数は 1〜 2である） 、 S On (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 nは 0、 1若しくは 2である） 、 シァノ基、 水酸基、 カルポキシ基、 又はアミド基であり、 前記炭素数 1〜6のアルキル基又は部分は、 水酸基、 ァ ミノ基、 カルポキシ基、 アミド基、 NH ( C = 0) (アルキル） 基 （アルキル 部分の炭素数は 1〜4である） 、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜4である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭 素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である） 、 （C = 〇） 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 1〜3のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1〜 3個で置換されているこ とができ； R 2 5は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキ サゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリ ル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 テトラゾリル基、 又は場合により 0、 S、 又は N _ Z 1 ( Z 1は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 若 しくはべンジル基である） 1又は 2個を含むことのある、 3員〜 8員のシクロ アルキル基若しくは 9員〜 12員のビシクロアルキル基であり、 前記の基のそ れぞれは、 それぞれ独立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミル基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 若しくはトリフル ォロメチル基 1〜 3個で、 あるいは、 水酸基、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ 基、 アミノ基、 シクロプロピル基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素 数は 1〜4である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の 炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 CO 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 CO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2NH (アルキル） 基 （アル キル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S02N (アルキル） （アルキル） 基 （一 方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 〜2である） 、 S02NH2、 NHS02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜4である）、 S (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 S02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 1個で置換され ていることができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基又は部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基又は部分は、 二重結合又は三重結合 1個を有することができ、 そして、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチ ルァミノ基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができるが、 但 し、 R25は非置換フエニル基でないものとし； R211は、 水素原子、 水酸基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 C〇〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜2 である） 、 シァノ基、 又は CO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 2である） であり；そして R212は、 水素原子又は炭素数 1~4のアルキル基で あり ；
(a) A2は、 炭素数 1〜12の直鎖状アルキル基ではなく ； (b) R25は、 糖基ではなく ；
(c) 23及び尺24が水素原子でぁり、 そして R25がクロロフェニル基である 場合には、 A2は NH—CH (CH3) 一 (CH2) 3— N (C2H5) 2ではなく ；
(d) R 23及び R24が水素原子であり、 そして A2が NR21R22 [R21は炭素 数 3〜 7のシクロアルキル基であり、 そして R22は、 炭素数 2〜 6のァルケ二 ル基、フエ二ルー（アルキレン）基（アルキレン部分の炭素数は 1〜 6である）、 又はへテロ基がフリル基、 チェニル基、 若しくはピリジニル基であるへテロ一 (アルキレン） 基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜 6である） であり、 前記フ ェニル基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子で置換されて ^ いることができる] である場合には、 R25は、 テトラヒドロフラニル基又はテ トラヒドロビラニル基ではなく ；
(e) R23がメトキシ基、 メチルチオ基、 又はメチルスルホニル基であり、 R2 4が水素原子であり、そして R 25がテトラヒドロフラエル基又はテトラヒドロピ ラニル基である場合には、 A2は、 メチル基 1個若しくはメトキシ基 2個で置換 されていることができる NHC2H4C6H5基、 NH (アルキル） 基 （アルキル 部分は炭素数 1〜2である） 、 モルホリニル基、 又はヒドラジノ基ではなく ；
(f) R23が水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドラジノ基、塩素原子、 臭素原子、 SH、 又は S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4であ る） であり、 R24が水素原子であり、 そして R25が炭素数 3〜8であるシクロ アルキル基である場合には、 A2は、 ヒドラジノ基、 NH (アルキル） 基 （アル キル部分は炭素数 1〜 2である） 、 又は N (アルキル） （アルキル） 基 （一方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 12である） ではなく ；
(g) 23及び1^24が水素原子でぁり、 そして A2が NH (CH2) mCO〇H (mは 1〜12である） である場合には、 R25は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 又はヨウ素原子 1個で置換されているフエニル基ではなく ； ― ( ) R23が、 水素原子、 水酸基、 メチルチオ基、 塩素原子、 又は NHベンジ ル基であり、 R24が水素原子であり、 そして R25がクロ口フエニル基又はプロ モフエニル基である場合には、 A2は、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分は炭 素数 1〜12である） 、 NHァリル基、 又は N (アルキル） （アルキル） 基 （一 方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 〜12である） ではなく、 前記炭素数 1〜12のアルキル部分は、 臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 NC2H5フエノール基、 若しくはモルホリノプロピル 基 1若しくは 2個で置換されていることができる NHベンジル基又は NC2H5 で置換されていることができ；
(i) 23及び尺24が水素原子でぁり、 そして R25がニトロフエニル基である 場合には、 A2は NHR22 (R22は、水酸基 2個で置換されていることができる 炭素数 1〜12のアルキル基であるか、 あるいは R22はフエニル基又はべンジ ル基である） でないか；
(j ) R23が塩素原子又は O (アルキル） 基 （アルキル部分は炭素数 1〜 6で ある） であり、 R24が水素原子であり、 そして A2が NR21R22 (R21及び R2 2は、 それぞれ独立に、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基である） である 場合には、 R25はクロロフェニル基ではなく ；そして
(k) R23が水素原子であり、 A2がベン.ジル基又はフエネチル基であり、 そし て R24がフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子である場合には、 R25は、 5， ーデォキシーリポフラノシル基又は 5， —ァミノ— 5' —デォキ シ—リポフラノシル基ではないものとする] で表される化合物またはその薬剤 学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記 載の術後ストレス予防または治療剤、
(6) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I X
Figure imgf000020_0001
[式中、
は、 NR31R32、 CR31R32R311、 C (=C 32R312) R31、 NHC R 31 R- 32 R 31 OGR31 32R31^ SCR31R32R311、 NHNR31R32、 CR32R311NHR3い CR32R311〇R3い C R 32 R 3 i S R 3 、又は C (O) R32であり ； R31は、 水素原子であるか、 あるいは置換基 R37 [R37は、 水酸 基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 0— C (=0) — （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であ る） 、 〇—C (=0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4で ある） 、 〇_C (=0) — N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部 分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である） 、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 N
(アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 S (アルキル） 基 （アルキル 部分の炭素数は 1〜 6である） 、 N (アルキル） 基 C (=〇） （アルキル） 基 (各アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 NHC ( = 0) (アルキル） 基 (アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 CO〇H、 C (=〇） O (アルキ ル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=〇） N (アルキル） （ァ ルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部 分の炭素数は 1〜2である） 、 SH、 CN、 N〇2、 SO (アルキル） 基 （アル キル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜 4である） 、 SO^NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である） 、 S 02 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭 素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） からなる 群 （前記の炭素数 1〜6のアルキル部分は、 二重結合又は三重結合 1又は 2個 を含むことができる） から、 それぞれ独立に、 選択される] 1又は 2個で置換 されることができる炭素数 1〜6のアルキル基であり ； R 3 2は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 ァリール基若しくは （アルキレン） ァリール基 （アルキレン 部分の炭素数は 1〜1 0である） （前記ァリール基は、 フエニル基、 ナフチル 基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジニル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソ ォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリア ゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ォ キサゾリル基、 又はべンズォキサゾリル基である） ； 3員〜 8員のシクロアル キル基若しくは （アルキレン） シクロアルキル基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜6である） [前記シクロアルキル基は、 〇、 S又は N— Z 2 ( Z 2は、 水 素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 若しくは炭素数 1〜4のァ ルカノィル基である） 1又は 2個を含むことができる] であり、 R 3 2は、 塩素 原子、 フッ素原子、 若しくは炭素数 1〜4のアルキル基 1〜 3個で、 又は、 水 酸基、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 O— C ( =〇） - (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 〇— C (= 0) 一 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であ り、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 S (アルキル） 基 （アル キル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 NH 2、 NH (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 2である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜4であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 N (アルキル） 基一 C (= 0) (アルキル） 基 （各アルキル部分の炭素数は 1 〜4である） 、 NHC (=0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である） 、 COOH、 C (=0) 0 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜4である） 、 C (=0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 C (=0) N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル 部分の炭素数は 1〜 4であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 SH、 CN、 N〇2、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4であ る） 、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 若しくは S〇2 N (アルキル） （アルキル）基（一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である） 1個で、 それぞれ独立に、 置換 されていることができ、 そして前記の炭素数 1〜12のアルキル基又は炭素数 1〜10のアルキレン部分は、 二重結合又は三重結合 1〜 3個を含むことがで きるものであるか、 あるいは； NR31R32又は CR31R32R311は、 3員〜 8 員の飽和環を形成することができ、 前記飽和環の内、 5員〜 8員環は、 二重結 合 1若しくは 2個、 又は〇、 S、 若しくは N— Z2 (Z2は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 又は炭素数 1〜4のアルカノィル基である） 1若しくは 2個を含むことができ； R33は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 アミノ基、 O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 (一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数 は 1〜2である） 、 SH、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である） 、 S〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 又 は S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） であり、 前記 炭素数 1〜 4のアルキル部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基又は部分は、 二重 結合又は三重結合 1個を含むことができ、 そして、 置換基 R38 (R38は、 水酸 基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 又は炭素数 1〜3 のチォアルキル基からなる群から、 それぞれ独立に、 選んだ基である） 1〜3 個で置換されていることができ、 R 3 4は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル 基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキ シ基、アミノ基、 NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 N (アルキル） （アルキル）基（一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 S O n (アルキル） 基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜6であり、 nは 0、 1若しくは 2である） 、 シァノ基、 水酸基、 カルポキシ基、 又はアミド基であり、 前記炭素数 1〜6のアルキル基 又は部分は、 水酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルポキシ基、 アミ ド基、 NH ( C =〇） （アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜2である） 、 （C =〇） 〇 （アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜4である） 、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 1〜3の チォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1個で置換されていることができ； R 3 5は、 フエニル基、 ナフチ ル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジニル 基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラエル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾ チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ト リアゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピ口リジニル基、チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラゾリル基、 又は場 合により〇、 S、 又は N— Z 2 ( Z 2は、水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 若しくはフエニルメチル基であ る） 1又は 2個を含むことがある、 3員〜 8員のシクロアルキル基若しくは 9 員〜 1 2員のビシクロアルキル基であり、 前記の基のそれぞれは、 それぞれ独 立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミル基、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 若しくはトリフルォロメチル基 1〜3個 で、 又は水酸基、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 NH (アルキ ル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素 数は 1〜2である） 、 C〇〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である） 、 C O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S 02 NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S〇2 N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S 02 NH2、 NH S 02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 S (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 6である） 、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である） 1個で置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜4のアル キル基又は部分及び炭素数 1〜6のアルキル基又は部分は、 フッ素原子、 塩素 原子、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができ、 前 記の炭素数 1〜 4のアルキル基又は部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基又は部 分は、 二重結合又は三重結合 1個を有することができるが、 但し、 R 3 5は非置 換フエエル基でないものとし； R 3 6は、水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ホルミル基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6 である） 、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1 〜6であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である） 、 S〇n (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 nは 0、 1若しくは 2である） 、 シァノ基、 カルポキシ基、 又はアミド基であり、 前記の炭素数 1〜6のアルキ ル基は、 水酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルボキシ基、 アミド基、 NH (C = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N H (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） 、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜2である） 、 （C =〇） 0 (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 4である） 、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 1〜3の チォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1個で置換されていることができ； R311は、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 C〇〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 、 シァノ基、 又は CO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜2である） であり；そして R312は、 水素原子又は炭素数 1〜4のアルキル基 であるが；但し、 （1) は、 炭素数 1〜12の直鎖状アルキル基ではなく ； (2) R35が非置換シクロアルキル基であり、 R 33及び R 34が水素原子であり、 そして R36が水素原子又はメチル基である場合には、 8ェは、 NHR32 (R32 がベンジル基又はチェニルメチル基である） ではなく ；そして （3) R35が p —プロモフエ二ル基であり、 そして R33、 34及び1 36がメチル基でぁる場合 には、 はメチルァミノ基又はヒドロキシェチルァミノ基ではないものとす る] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される酸付加塩であることを 特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレス予防または治療剤、 (7) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a
Figure imgf000025_0001
[式中、 Xは、 窒素または一 CR46であり ； A3は、 一 NR41R42、 -CR41
K 42 R 411■· —し V— ^ ^42 -1^412^ 41■> —丄^ " G k 4 ェ R 42 4ェ ェ、 一 OG
R41R42R "い 一 Sし] 41R42R"い — NHNR41R42、 — CR42R411 NHR41、 — CR42R411〇R41、 _CR42R41 丄 S R41または— C (O) R4 2であり； R41は、 水素、 または、 場合によっては、 ヒドロキシ、 フルォロ、 ク ロロ、 プロモ、 ョ一ド、 Ci Ceアルコキシ、 —OC (=0) - ((^〜（^ァ ルキル） 、 —〇C (=0) NH ((^〜（^アルキル） 、 一 OC (=〇） 一 N (C 1〜C4アルキル） （C^ Czアルキル）、ァミノ、 -NH ( 〜 アルキル）、 一 N ((^〜(^アルキル） （ ^〜(^アルキル）、 — S ( 〜 アルキル）、 -N ( ^〜(^アルキル） C ( =〇) ((^〜 ^アルキル) 、 -NHC (=0) (C^ C アルキル） 、 _COOH、 — C (=0) 〇 （C i C アルキル） 、 一 C
Figure imgf000026_0001
アルキル） ( ^ Czアルキル）、一 SH、一 CN、 — N〇2、一 S O (C^ C Aアルキル）、 一 S〇2 ( 〜じ アルキル） 、 一 S 02NH ((^〜(^アルキル） 、 一 S 02 N ((^〜じ アルキル） （(^〜(^アルキル） からなる群より独立に選択され る 1〜2個の置換基で置換されていてもよい Ci Ceアルキルであり、 R41の 定義中の前述の各 C i〜 C 6アルキル部分は、 1個もしくは 2個の二重結合また は三重結合を含有してもよく； R42は、 C i C アルキル、 ァリールまたは— ( ^〜 。アルキレン） ァリール {式中、 前記ァリールは、 フエニル、 ナフチ ル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジ ル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチア ゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソ ォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 卜リアゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリルまたはべンゾォキサゾリルであ る。 } ； 3〜 8員環シクロアルキルまたは一 （(： 〜(： 6アルキレン） シクロア ルキル {式中、 前記シクロアルキル部分の炭素原子の 1個もしくは 2個は、 場 合によっては、 〇、 Sまたは N— Z 3 (式中、 Z 3は、 水素、 （^〜 ^アルキル または (^〜。 アルカノィルである。）によって独立に置換されていてもよい。 } であり、 R42は、 場合によっては、 クロ口、 フルォロおよび (^〜(：4アルキル から独立に選択される 1〜 3個の置換基、 または、 ヒドロキシ、 プロモ、 ョー ド、 （^〜（^アルコキシ、 —〇C ( = 0) - ((^〜 ^アルキル） 、 —〇C (= O) N ((^〜（^アルキル） （C Csアルキル）、 一 S (C i Ceアルキル）、 NH2、 一 NH (Ci Csアルキル） 、 一 N (C C^アルキル） （(^〜(：4 アルキル） 、 — N ((^〜 アルキル） 一 C (=0) - ((^〜じ アルキル） 、 一 NHC (=0) (C^ C^アルキル） 、 _COOH、 _C (=0) O (C , 〜C4アルキル） 、 — C (=0) NH ((^〜( 4アルキル） 、 一 C (=0) N (C ,〜C4アルキル） （（^〜(^アルキル）、 — SH、 — CN、 一 N02、 — S O (C 〜 アルキル） 、 — S 02 (C^ C^アルキル） 、 — S02NH ((^〜(：4ァ ルキル） および _ S02N (C
Figure imgf000027_0001
アルキル） （Ci Csアルキル） から選択 される 1個の置換基によって置換されていてもよく、定義中の前述の各 C i C 12アルキルおよび (^〜(^。アルキレン部分は、場合によっては、 1〜3個の二 重結合または三重結合を含有してもよいか；または、
R41および R42は、 それらが結合する原子と合わさって、 飽和 3〜8員環を形 成してもよく、 それが 5〜8員環である場合には、 場合によっては、 1個もし くは 2個の二重結合を含有してもよく、 前記 5〜8員環の 1個もしくは 2個の 炭素原子は、 場合によっては、 0、 Sまたは N— Z 3 (式中、 Z 3は、 水素、 〜C4アルキル、 C^ ^アルカノィルまたはべンジルである。 ） によって独立 に置換されていてもよく ； R43は、 水素、 0^〜(：6アルキル、 フルォロ、 クロ 口、 プロモ、 ョ一ド、 ヒドロキシ、 ァミノ、 一〇 （C^ Ceアルキル） 、 一 N H
Figure imgf000027_0002
アルキル） （C ^アルキル） 、 一 SH、 一 S (。 〜〇 アルキル） 、 一 SO (C^ C Aアルキル） または一 S 〇2 ( ^ ^アルキル） てあり、 R43の定義中の前述の各 ^ ^アルキル および (^〜〇6アルキル部分は、 1個の二重結合または三重結合を含有しても よく、 場合によっては、 ヒドロキシ、 （^〜（ 3アルコキシ、 フルォロ、 クロ口 および C 3チォアルキルからなる群より独立に選択される 1〜 3個の置換 基で置換されていてもよく ； R44は、 水素、 （^〜(：6アルキル、 フルォロ、 ク ロロ、 プロモ、 ョード、 ^ Ceアルコキシ、 ホルミル、 — NH ( ^〜（^ァ ルキル） 、 — N ((^〜(：6アルキル) ( ^ Csアルキル） 、 — SOn (Cj- C 6アルキル） （式中、 nは、 0、 1または 2である。） 、 シァノ、 ヒドロキシ、 カルボキシまたはアミドであり、 44の定義中の前述の各(31〜 6ァルキル部 分は、 場合によっては、 ヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 カルポキ シ、 アミド、 -NHC (=0) (Ci C^アルキル） 、 -NH ( 〜 アル キル） 、 _N (C^ ^アルキル） （Ci Csアルキル） 、 一 C (=0) O (C i〜C4アルキル） 、
Figure imgf000028_0001
〜じ 3チォアルキル、 フルォロ、 ブロモ、 クロ口、 ョード、 シァノおよびニトロから選択される 1個の置換基で 置換されていてもよく ； R45は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ ニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニ ル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾ リル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミ ダゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジ ル、 ベンズォキサゾリル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モ ルホリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 テトラゾリル、 もしくは、 3〜8 員環シクロアルキル、 または、 9〜12員環ビシクロアルキルリング {式中、 前記リングの炭素原子の 1個または 2個は、 場合によっては、 0、 Sもしくは N-Z3 (式中、 Z3は、 水素、 （^〜(^アルキル、
Figure imgf000028_0002
アルカノィル、 フ ェニルまたはべンジルである。 ） によって独立に置換されていてもよい。 } で あり、 上記各 R45基は、 場合によっては、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ホルミ ル、 （^〜 ：6アルキル、 （^〜(：6アルコキシおよびトリフルォロメチルから独 立に選択される 1個以上の置換基、 好ましくは、 2個もしくは 3個の置換基、 または、 ヒドロキシ、 ョ一ド、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 一 NH ( ^ ^y ルキル） 、 — N ((^〜(^アルキル） （C^ C^アルキル） 、 一 C〇0 (C, 〜C4アルキル） 、 一 CO ((^〜( 4アルキル） 、 — S〇2NH ((^〜(：4アル キル) 、 -S02N ((^〜（^アルキル) ((^〜（^アルキル) 、 — S〇2NH 2、 一 NHS02 (C^ C^アルキル） 、 _S (Ci Ceアルキル） 、 — S〇2 (C^ Ceアルキル） から選択される 1個の置換基で置換されていてもよく、 R45の定義中の前述の各 C^ C^アルキルおよび Ci Csアルキル部分は、 場 合によっては、 フルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 ^〜（^アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよびァセチルから独立に選択される 1〜 2個 の置換基で置換されていてもよく、 R 45の定義中の前述の各 Cェ〜 C 4アルキル および ^ Ceアルキル部分は、 場合によっては、 1個の二重結合または三重 結合を含有してもよいが、 ただし、 R45は、 非置換フエニルではなく ； R46は 水素、 C^ Ceアルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 （^ Ceアル コ'キシ、 ホルミル、 ァミノ、 一 NH (C Ceアルキル） 、 N ((^〜（^アル キル） （C^ ^アルキル）、 一 S〇n ( 〜 アルキル） （式中、 nは、 0、 1または 2である。 ） 、 シァノ、 カルポキシまたはアミドであり、 R46の定義 中の前述の各 （じ 〜じ アルキル部分は、 場合によっては、 ヒドロキシ、 ト リフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 一 NHC (=〇） （ ^〜 4アルキル） 、 一 NH (C C^アルキル） 、 —N ((^〜(^アルキル） （ 〜C2アルキル）、 — C (=0) O
Figure imgf000029_0001
アルキル）、 （^〜(：3アルコキシ、 (^〜(： 3チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ口、 ョード、 シァノおよび二 トロから選択される 1個の置換基で置換されていてもよく ； R411は、 水素、 ヒ ドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 一 C〇〇 （C^ Csアルキル） 、 シァノまたは - (C = 0) アルキル） であり ； R412は、 水素または (^〜(：4ァ ルキルであり ；ただし、 (1) Xがー CR46である時、 A3は、 直鎖アルキルで はなく、 （2) Xがー CR46であり、 R45が非置換シクロアルキルであり、 R4 3および R44がともに水素であり、 R46が水素またはメチルである時、 A3は、 -NHR42 (式中、 R42はべンジルまたはチェニルメチルである。）ではなく、 (3) Xが— CR46であり、 R45が p—ブロモフエニルであり、 R43， R44お よび R46がメチルである時、 A3は、 メチルァミノまたはヒドロキシェチルアミ ノではなく ； Xが窒素である時、 ただし、
(a) A 3は、 直鎖 (^〜じ^アルキルではなく ；
(b) R45は、 糖基ではなく ；
(c) R43および R44が水素であり、 R45がクロロフェニルである時、 A3は、 -NH-CH (CH3) - (CH2) 3- (C2H5) 2ではなく ；
(d) R43および R44が水素であり、 A3がー NR41R42 {式中、 R41は、 C 3〜 C 7シクロアルキルであり、 R42は、 C2〜C6アルケニル、 フエ二ルー (C i Csアルキレン） またはへテロ一 （(^〜（：6アルキレン） （式中、 ヘテロ基 は、 フリル、 チェニルまたはピリジニルであり、 前記フエニルは、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョ一ドによって置換されていてもよい。 ） である。 } で ある時、 R45は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルではなく ；
(e) R43がメトキシ、 メチルチオまたはメチルスルホニルであり、 R44が水 素であり、 R45がテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラエルである時、 A3は、 一 NH (C1〜C2アルキル） 、 モルホリニル、 ヒドラジノまたは— NH C2H4C6H5 (そのフエニルは、 1個のメチルまたは 2個のメトキシ基によつ て置換されていてもよい。 ） ではなく ；
(f ) R43が水素、 Ci Ceアルキル、 クロ口、 プロモ、 — SHまたは一 S— (C ^アルキル） であり、 R44が水素であり、 45が( 3〜(：8シクロァル キルである時、 A3は、 ヒドラジノ、 一 NH (Ci C^アルキル） または—N (C i Cfiアルキル） 2アルキル) ではなく ； (g) R43および R44が水素であり、 A3が _NH (CH2) mCOOH (式中、 mは、 1〜12である。 ） である時、 R45は、 1個のフルォロ、 クロ口、 プロ モまたはョード基によって置換されたフエニルではなく ；
(h) R43が水素、 ヒドロキシ、 メチルチオ、 クロ口または—NHベンジルで あり、 R44が水素であり、 R 45がクロ口フエニルまたはブロモフエニルである 時、 A3は、 一 NH (Ci C アルキル） 、 一 NHァリルまたは— N ((^〜じ 6アルキル） （ ^ C アルキル） （式中、 前記 (^〜(^ 2アルキルは、 一 N C2H5、 または、 1個もしくは 2個のブロモ、 クロ口、 フルォロ、 _NC2H5 フエニルまたはモルホリノプロピル基によって置換されていてもよい一 NHベ ンジルによって置換されていてもよい。 ） ではなく ；
( i ) R43および R44が水素であり、 R45がニトロフエニルである時、 A3は、 — NHR42 (式中、 R42は、 1個もしくは 2個のヒドロキシ基によって置換さ れていてもよい、 フエニル、 ベンジルまたは C^ C^ 2アルキルである。 ） では なく ；
( j ) R43がクロロまたは一 O ((^〜（^アルキル） てあり、 R44が水素であ り、 A3がー NR41R42 (式中、 R41および R42は、 独立に、 水素または 〜C6アルキルである。 ） である時、 R45は、 クロ口フエニルではなく ；
(k) R43が水素であり、 A3がべンジルまたはフエネチルであり、 R44がフル ォロ、 クロ口、 ブロモまたはョードである時、 R45は、 5， ーデォキシ—リポ フラノシルまたは 5' —アミノー 5' —デォキシーリポフラノシルではない。 ] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする 前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(8) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I b lb
R53 、WZ\Z4R55
Figure imgf000032_0001
[式中、 破線は、 場合により存在することのある二重結合を表し； A4は— CR 57又は Nであり； B2は、 _NR51R52、 一 CR51R52R511、 一 C (=CR5 512) R52、 - NHCR511R51R52、 — OCR511R51R52、 _ S C R 5 11R5iR52 - CR511R52OR5い — CR511R52SR5い - C (S) R5 2、 一 NHNR51R52、 一 CR52R511NHR5い 又は一 C (O) R52であり ； Dは、 （i) 二重結合によって E。と Dとが結合し、 E。が _CR54である場合 には、 N又は— CR51。であるか； （i i) 二重結合によって E。と Dとが結合 し、 E。が Nである場合には、 —CR510であるか；あるいは、 （i i i) 単結 合によって E。と Dとが結合している場合には、 一 CR58R59、 一 CHR510、 一 C 0、 一 C=S、 — C = NH、 又は— C = NCH3であり ；二重結合によつ て E。と Dとが結合している場合には、 E。は— CR54又は Nであり、 単結合に よって E。と Dとが結合している場合には、 E。は— CR54R56又は一 NR56で あり ； Yは N又は一 CHであり ； Z4は、 NH、 0、 S、 一 N (炭素数 1〜 2の アルキル） 、 又は一 CR512R513であって、 ここで、 1 512及び1 513は、 そ れぞれ独立に、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 又はメチル基であるか、 あ るいは、 R512及び R513の一方はシァノ基で、 残りの一方は水素原子又はメチ ル基であり ； R51は、 水素原子であるか、 あるいは、 場合により、 水酸基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 CF3、 炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 一 0— CO— （炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 0 -CO-NH (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 O— CO— N (炭素数 1〜4の アルキル） （炭素数 1〜2のアルキル） 、 一 NH (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 N (炭素数 1〜2のアルキル） （炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 S (炭素数 1〜4のアルキル） 、 — N (炭素数 1〜4のアルキル） CO (炭素数 1〜4の アルキル） 、 — NHCO (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 C〇2 (炭素数 1〜4 のアルキル） 、 _C〇NH (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 CON (炭素数 1 〜 4のアルキル) (炭素数 1〜2のアルキル) 、 (炭素数 1〜4のアルキル) スルフィニル、 （炭素数 1〜4のアルキル） スルホニル、 及び （炭素数 1〜4 のアルキル） スルファニルから独立に選んだ置換基 1又は 2個で置換されてい ることのある炭素数 1〜6のアルキル基であって、 ここで、 前記 R51基におけ る前記の炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 及び炭素 数 1〜 4のアルキル部分は、 場合により二重又は三重結合 1個を含むことがあ り ； R52は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ァリール基、 又は （ァリール） （炭 素数 1〜4のアルキル） であって、 ここで、 前記ァリール基、 及び前記 （ァリ ール） （炭素数 1〜4のアルキル） のァリール部分は、 フエニル基、 ナフチル 基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチア ゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 ベン ゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリル基、 及びべンゾォ キサゾリル基からなる群から選んだものであるか；あるいは、 R52は、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 又は （炭素数 3〜8のシクロアルキル） （炭素数 1〜6のアルキル） であって、 ここで、 環構成員少なくとも 4個の前記 （炭素 数 3〜 8のシクロアルキル) (炭素数 1〜6のアルキル) のシクロアルキル部 分、 及び環構成員少なくとも 4個の前記シクロアルキル基の環炭素原子 1又は 2個は、 酸素原子若しくはィォゥ原子又は一 NR514 (R514は、 水素原子又は 1〜4のアルキル基である） で、 場合により置換されていることがあり ； ここ で、 前記 R52基の各々は、 場合により塩素原子、 フッ素原子、 及び炭素数 1〜 4のアルキル基から独立に選んだ置換基 1〜 3個、又は臭素原子、ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 —〇_CO— (炭素数 1 〜 4のアルキル） 、 一 O— C〇_N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜 2のアルキル） 、 一 C〇2 (炭素数 1〜4のアルキル） 、 （炭素数 1〜4のアル キル) スルファニル、 (炭素数 1〜4のアルキル) スルフィニル、 及び (炭素 数 1〜 4のアルキル） スルホニルから選んだ置換基 1個で置換されていること があり、 ここで、 前記 R52基における前記の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素 数 1〜4のアルキル部分、 及び炭素数 1〜6のアルキル部分は、 場合により炭 素原子一炭素原子二重又は三重結合 1個を含むことがあり ；あるいは、 前記一 NR51R 52及び前記一 CR51R52R511の R5 i及び R 52は、一緒になって 5〜 8員の飽和環を形成するものであって、 ここで、 前記環は、 場合により炭素原 子—炭素原子二重結合 1又は 2個を含むことがあり、 ここで、 環炭素原子 1又 は 2個は、 場合により酸素原子又はィォゥ原子で置換されていることがあり ； R53は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 アミノ基、 SH、 -NH (炭素数 1〜4のアルキ ル） 、 一 N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル） 、 _CH2 OH、 一 CH2OCH3、 _〇 （炭素数 1〜4のアルキル） 、 （炭素数 1〜4の アルキル) スルファニル、 (炭素数 1〜4のアルキル) スルホニル、 又は （炭 素数 1〜4のアルキル） スルフィニルであって、 ここで、 前記 R53基における 前記の炭素数 1〜6のアルキル基、 及び炭素数 1〜4のアルキル部分は、 二重 又は三重結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しかも、水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 一 NH (炭素数 1〜2のアルキル） 、 — N (炭 素数 1〜2のアルキル） 2、 — NHC〇CH3、 フッ素原子、 塩素原子、 及び炭 素数 1〜 3のチォアルキル基から独立に選んだ置換基 1〜 3個で、 場合により 置換されていることがあり ； R54は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ホルミル基、トリフルォロメトキシ基、_CH2〇CH3、ーCH2OCH2CH3、 — CH2CH2OCH3、 一 CH2CF3、 CF3、 アミノ基、ニトロ基、 一 NH (炭 素数 1〜4のアルキル） 、 —N (CH3) 2、 — NHC〇CH3、 -NHCONH CH3、 （炭素数 1〜4のアルキル）スルファニル、 （炭素数 1〜4のアルキル） スルフィエル、 （炭素数 1〜4のアルキル） スルホニル、 シァノ基、 水酸基、 -CO (炭素数:！〜 4のアルキル） 、 一 CHO、 又は一 C〇2 (炭素数 1〜4の アルキル） であって、 ここで、 前記 R54基における前記の炭素数 1〜6のアル キル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 及び炭素数 1〜4のアルキル部分は、 二重又は三重結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しかも、 7酸基、 アミ ノ基、 — NHCOCH3、 — NH (炭素数 1〜 2のアルキル） 、 —N (炭素数 1 〜2のアルキル） 2、 一 C02 (炭素数 1〜4のアルキル） 、 —CO (炭素数 1 〜 4のアルキル) 、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 （炭素数 1〜3のアルキル） スルファニル、 フッ素原子、 塩素原子、 シァノ基、 及びニトロ基から選んだ置 換基 1個で、 場合により置換されていることがあり ； R55は、 フエニル基、 ナ フチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジ ノリル基、 ピリミジリレ基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 チアゾリ ル基、 イソォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル 基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインド リル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリ ジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル基、 又は 3〜 8員の シクロアルキル基、 若しくは 9〜12員のビシクロアルキル基であって、 ここ で、 前記シクロアルキル基及びビシクロアルキル基は、 〇、 S、 又は一 N— GQ (G。は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル 基、 フエニル基、 又はべンジル基である） の 1又は 2偭を、 場合により含むこ とがあり、 ここで、 前記 R55基の各々は、 フッ素原子、 塩素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 及びトリフルォロメチル基か ら独立に選んだ置換基 1〜 3個、 又は臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニト 口基、 アミノ基、 — NH (炭素数 1〜4のアルキル） 、 —N (炭素数 1〜4の アルキル） （炭素数 1〜 2のアルキル）、 ― C 02 (炭素数 1〜 4のアルキル）、 -CO (炭素数 1〜 4のアルキル）、 — S O 2 NH (炭素数 1〜 4のアルキル）、 -SOzN (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル） 、 — S02 NH2、 -NHS02 (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 S (炭素数:！〜 4のアル キル） 、 及び— S02 (炭素数 1〜4のアルキル） から選んだ置換基 1個で、 場 合により置換されていることがあり、 ここで、 前記 R55基における前記の炭素 数 1〜4のアルキル部分、 及び炭素数 1〜6のアルキル部分は、 二重又は三重 結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しかも、 フッ素原子、 塩素原子、 水 酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 及びァセチル基から独 立に選んだ置換基 1又は 2個で、 場合により置換されていることがあり ； R56 は、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基であって、 ここで、 前記の炭素数 1〜6のアルキル基は、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 又はフッ素原子 1 個で、 場合により置換されていることがあり ； R57は、 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 —CO (炭素数 1〜4のアルキル） 、 一 C〇2 (炭素数：！〜 4のアルキル） 、 一〇CF3、 CF3、 一 CH2OH、 一 C H2OCH3、 又は—CH2OCH2CH3であり ； R58及び R59は、 それぞれ独 立に、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 又はエトキシ基 であるか；あるいは、
R58及び R59は、 一緒になつてォキソ基 （=0) を形成し； R51。は、 水素原 子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ホルミル基、 アミノ基、 — NH (炭素数 1 〜4のアルキル基） 、 — N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアル キル） 、 一 SOn (炭素数 1〜4のアルキル） （但し、 nは 0、 1、 又は 2であ る） 、 シァノ基、 カルポキシ基、 又はアミド基であって、 ここで、 前記 R51。 基における前記の炭素数 1〜 6のアルキル基、 及び炭素数 1〜 4のアルキル部 分は、 水酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルポキシ基、 アミド基、 -NHCO (炭素数 1〜4のアルキル） 、 — NH (炭素数 1〜 4のアルキル） 、 -N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル） 、 一 C02 (炭素 数 1~4のアルキル） 、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 1~3のチオア ルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又は二 トロ基の 1つで、 場合により置換されていることがあり ；そして、
R511は、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 又はメトキシ基である] で表わされ る化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする前記 （ 1 ) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(9) C R Fァン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I c、 l i e または I I I c
Figure imgf000038_0001
まだは
Figure imgf000038_0002
I C
[式中、 点線は、 任意の二重結合を表し； A5は、 窒素または CR67であり； B
3は、 — NR6iR62、 一 し R 61 R 62 R 610、 — C ( =し 62 611 ) ^ 61 一 NHC 6！ R 62 R 6！ 0 一 Oし R 61 R 62 k e 1 o、 — SC 61R62R610> 一 し R62R610NHxv61、 — Cxv62i 610OR61、 —
Figure imgf000038_0003
S fa— COR62であり； は、 窒素であり、 それが結合する全ての原子に単結合する か、 または、 は、 炭素であり、 式 I cおよび式 I I cの Eに二重結合するか もしくは式 I I I cの両縮合環に共通な隣接炭素原子に二重結合するか、 ある いは、 は、 CHであり、式 I cおよび式 I I cの Eに単結合し； Eは、窒素、 CHまたは炭素であり ； Fは、 それが Eに単結合する時、 酸素、 硫黄、 CHR6 4または NR64であり、 Fは、 それが Eに二重結合する時、 窒素または CR64 であり ； Gは、 Eに単結合する時、 水素、 （^〜(：4アルキル、 — S
Figure imgf000038_0004
アルキル) 、 —〇 ( ^ C^アルキル） 、 NH2、 -NH (C C アルキルま たは— N (C Csアルキル） ((^〜じ アルキル) {式中、 Gの 〜 ァ ルキル基の各々は、 場合によっては、 1個のヒドロキシ、 一〇 （Ci Csアル キル） またはフッ素基で置換されていてもよい。 } であり ； Gは、 Eに二重結 合している時、 酸素、 硫黄または NHであり ； Gは、 Eが窒素であり、 また は Fに二重結合している時、 存在せず； R61は、 水素、 場合によっては、 ヒド 口キシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ^ C^アルコキシ、 CF3、 -C (= 0) O— （(^〜（ 4) アルキル、 —〇C (=0) ((^〜。 アルキル） 、 一 0 C (=0) N ((^〜 (： アルキル） （(^〜（^アルキル） 、 — NHCO (C, 〜C4アルキル）、 一 CO〇H、 -COO ( ^ ^アルキル）、 -CONH (C
Figure imgf000039_0001
〜。 アルキル） （ ^〜（^アルキル） 、 一 S ((： 〜(： 4アルキル) 、 — CN、 — N02、 -SO ((^〜 ^アルキル) 、 一 S02
Figure imgf000039_0002
アルキル） 、 一 S02NH (じ 〜。 アルキル） および一 SO 2N ((^〜 ^アルキル） （Ci C^アルキル） より独立に選択される 1個もし くは 2個の置換基 R 68で置換された C i〜 C 6アルキルであり、 前述の R 6 i基の (^〜 ^アルキル基の各々は、 場合によっては、 1個または 2個の二重結合ま たは三重結合を含有してもよく ； R62は、 場合によっては、 1〜3個の二重結 合または三重結合を含有してもよい。 〜じ^アルキル、 ァリールまたは （じェ 〜C4アルキレン） ァリール {ここで、 前記ァリールおよび前記 （ (^〜。 アル キレン） ァリールのァリール部分は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾ チェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリルおよびべンゾォキサゾ リルから選択される。 } ； c3〜c8シクロアルキルまたは （C^ C^アルキレ ン） （C3〜C8シクロアルキル） {ここで、前記シクロアルキルおよび前記（C Ceアルキレン） （C3〜C8シクロアルキル） の 5〜8員環シクロアルキル 部分の 1個もしくは 2個の炭素原子は、 場合によっては、 独立に、 酸素もしく は硫黄原子または NZ62 (式中、 Z62は、 水素、
Figure imgf000039_0003
アルキル、 ベンジル および C^ ^アルカノィルより選択される。 ） によって置換されていてもよ い。 } であり、 前述の R62基の各々は、 場合によっては、 塩素、 フッ素、 ヒド ロキシおよび C^ C^アルキルから独立に選択される 1〜 3個の置換基、 また は、臭素、 ヨウ素、 〜 アルコキシ、 -OC (=0) ( 〜 アルキル）、 -0C (=〇) N ( 〜 アルキル) (C^ Csアルキル） 、 — S ( 〜。 6アルキル） 、 ァミノ、 一 NH ((^〜(^アルキル） 、 一 N ((^〜〇2アルキル） ((^〜(^アルキル） 、 -Ν (C^ ^アルキル) 一 CO— （(^〜〇4アルキ ル） 、 -NHCO ( ^〜(^アルキル） 、 — CO〇H、 -coo (c^ ^y ルキル） 、 一 CONH ((^〜(^アルキル） 、 一 CON (じ 〜じ アルキル） (Ci Csアルキル）、― SH、― CN、― N02、— SO (Ci C アルキル）、 一 S02 (C^ C^アルキル） 、 _S02NH ((^〜(：4アルキル) および一 S 〇2N (C C^アルキル） （(^〜(：2アルキル） より選択される 1個の置換基 によって置換されていてもよく ；一 NR61R62または CR61R62R61。は、 場 合によっては、 1〜 3個の二重結合を含有する飽和された 3〜 8員環の炭素環 を形成してもよく、 このような 5〜8員環の環炭素原子の 1個または 2個は、 場合によっては、独立に、酸素もしくは硫黄原子または NZ63 (式中、 Z63は、 水素、
Figure imgf000040_0001
アルカノィルである。 ） に よって置換されていてもよく ； R63は、 水素、 （^〜( 4アルキル、 一〇 （C^ 〜C4アルキル） 、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ― CN、 一 S
Figure imgf000040_0002
アル キル） または一 S〇2 ((^〜（^アルキルであり、 前述の R63基の （C1〜C4 アルキル） 部分の各々は、 場合によっては、 ヒドロキシ、 フッ素および （じ丄〜 C2アルコキシ）より選択される 1個の置換基 R69によって置換されていてもよ く ；各 R64は、 独立に、 水素、 （Ci Ceアルキル） 、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 一〇 （(^〜(^アルキル） 、 -N ((^〜(^アルキル） （(^〜 ^アルキル） 、 _S (C^ ^アルキル） 、 -SO (C^ ^アルキル） 、 一 S〇2 ((^〜(：4アルキル） 、 -CO (Cj- アルキル） 、 一 C (=0) Hまたは一 C (=0) 〇 （C1〜C4アルキル） で あり、 前述の R64基の （Ci Ceアルキル） および （0^〜(：4アルキル） 部分 の各々は、 場合によっては、 1個または 2個の二重結合または三重結合を含有 してもよく、 場合によっては、 ヒドロキシ、 ァミノ、 (^〜（：3アルコキシ、 ジ メチルァミノ、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 一 NHC (=〇） CH3、 フッ素、 塩素、 （^〜（ 3チォアルキル、 — CN、 一 COOH、 -C ( = 0) 〇 （ ^ C 4アルキル） 、 一 C ( = 0) (C^ C^アルキル） および一 N02より独立に選 択される 1個または 2個の置換基によって置換されていてもよく ； R65は、 フ ェニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジ ニル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンズォキサゾ リルまたは C 3〜 C 8シクロアルキルであり、 少なくとも 5員環を含有する前記 シクロアルキル環の炭素原子の 1個または 2個は、 場合によっては、 独立に、 酸素原子もしくは硫黄原子または NZ64 (式中、 Z64は、 水素、 C^ C^アル キルまたはべンジルである。 ) によって置換されていてもよく ；前述の各 R65 基は、 1〜4個の置換基 R612によって置換されていてもよく、 この置換基の 1 〜3個は、 塩素、 （^〜 6アルキルおよび一 O ((^〜(^アルキル） より独立 に選択されてもよく、 この置換基の 1個は、 臭素、 ヨウ素、 ホルミル、 一 CN、 — CF3、 — N〇2、 — NH2、 一 NH (C C^アルキル） 、 一 N ((^〜(^ アルキル） （ ^ Ceアルキル） 、 — C (=0) O ((^〜(：4アルキル） 、 一 C (=〇) (C1~C4アルキル） 、 —C〇〇H、 — S〇2NH (じ アルキ ル） 、 ~S02N (Ci Csアルキル） （C C^アルキル） 、 — S〇2NH2、 一 NHS〇2 (C^ C^アルキル） 、 一 S (Ci Ceアルキル） および— S〇2 ((^〜(：6アルキル） より選択されてもよく、 前述の R65基の ^〜(^アルキ ルおよび (^〜（^アルキル部分の各々は、 場合によっては、 フッ素、 ヒドロキ シ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよびァセチルより独立に選択さ れる 1個または 2個の置換基によって置換されていてもよく ； R67は、 水素、 (^〜 4アルキル、 ハロ、 シァノ、 ヒドロキシ、 一 0 (Ci C^アルキル） 、 -c (=0) ((^〜(^アルキル） 、 一 C (=0) O ((^〜（：4アルキル） 、 一〇CF3、 一 CF3、 一 CH2〇H、 一 CH2〇 （ ^〜(^アルキル） であり ； R61。は、 水素、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフッ素であり ； R611は、 水素ま たは (^〜(：4アルキルであり ； Z5は、 NH、 酸素、 硫黄、 — N ((^〜 ^アル キル) 、 -NC (=0) ((^〜(： 2アルキル) 、 NC (-0) 0 ((^〜（^ァ ルキル） またはじ 6131 614 {ここで、 613ぉょび1^614は、 尺613ぉょび尺 614の一方がシァノであり得る場合を除いて、水素、 トリフルォロメチルおよび メチルより独立に選択される。 } であるが；ただし、 （a) 構造式 I c、 I I cおよび I I I cの 5員環で、 2個の二重結合が相互に隣接して存在すること はなく ；かつ、 （b) R64が窒素に結合する時、 それがハロ、 シァノまたは二 トロであることはない。 ） で表される化合物またはその薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防 または治療剤、
(10) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I d
Figure imgf000042_0001
[式中、 B4は、 水素または （じェ〜じ^) 直鎖または分枝状アルキルであり ； Y2は、 水素またはメチルであり ； R71は、 水素または （(^〜（ ^) 直鎖また は分枝状アルキルであり、 そのアルキルは、 ハロ、 一 S (C^CJ アルキル、 ァミノ、 —NH ( ^〜(： アルキルおよび一 N { ((^〜(：4) アルキル } 2 より選択される 1個以上の置換基によって任意に置換されていてもよく ；
R72、 R73および R74は、 水素、 フッ素、 塩素、 （(^〜(： アルキルおよび
( ^ C アルコキシより独立に選択されるか、 または、 R72、 R73および R74のうちの 2つが、 水素であり、 他が、 ヒドロキシ、 ヨウ素、 臭素、 ホルミ ル、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 （(^〜。 アルキル一 O— (Ci Ce) アルキル、 一 NHCH3、 一 N (CH3) 2、 — COCH、 一 C OO ((^〜( ^ アルキル、 —CO ((^〜(： アルキル、 — S02— NH (C 〜(：6) アルキル、 S02— N { ( 〜 ) アルキル } 2、 — S〇2NH2、 - NHS〇2— (C C^ アルキル、 — S ((^〜(： アルキルおよび— S02 ― (Ci Ce) アルキルより選択され、 上記 R72、 R73および R74基の （Ci 〜(： 4) および（じ 〜 ^ アルキル部分が、 1個または 2個のフッ素基による か、 または、 ヒド ΰキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよびァセ チルより選択される 1個の置換基によって任意に置換されていてもよい。 ] で 表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする前 記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(1 1) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I e
Figure imgf000043_0001
l84
〔式中、 A6は C =〇または S〇2であるか、または A6と R81がこれらが結合し ている炭素とも一緒になつて、 R85で置換されていてもよいピリミジニルまた は 5 _ピリジル [ここで R85は水素、 C — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロ モ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 O — 6アルキル） 、 NH ( ^— eアルキル） 、 N ((^_6アルキル〉 — 6アルキル)、 SH、 S (0) n (C^ 6アルキル〉 (こ こで nは 0、 1または 2であり、 前記 C^— 6アルキルは 1または 2つの二重また は三重結合を含んでもよく、 更に 1〜3個の置換基 R86 (ここで R86は、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 C卜 3アルコキシ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 NH (C = 0) CH3、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまた は チォアルキルである） で置換されていてもよい） である〕 を形成してお り ；
R81は、 水素、 （^ アルキル、 ァミノ、 O — 6アルキル） 、 NH (Cj 一 6アルキル） 、 N (C^— 6アルキル） — 6アルキル） 〔ここで前記 (：ぃ6ァ ルキルは 1または 2つの二重または三重結合を含んでもよく、 更に 1〜 3個の 前述のごとき置換基 R86で置換されていてもよい〕 であり ；
RS2は、水素、 6アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 O (C!— 6アルキル)、 NH ((： 6アルキル） 、 N — 6アルキル） （ ^— 6アルキル） 、 SH、 S (〇） n アルキル） （ここで nは 0、 1または 2である） 、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 カルポキシまたはアミド [ここで前記アルキルは、 ヒドロキシ、 ァ ミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NH (C = 0) — 6アルキル） 、 N ((^-6ァ ルキル） アルキル） 、 (C = 0) 〇 アルキル） 、 アルコ キシ、 （ 3チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ口、 ョード、 シァノまたは ニトロのうちの 1〜3個で置換されていてもよい] であり ；
RS3は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ペンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾインチァゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピリジニ ル、テトラゾリル、 または 1〜3個の 0、 Sまたは N— Z6 (ここで Z6は水素、 C^ 4アルキル、 アルカノィル、 フエニルまたはフエニルメチルである） を任意に含む 3〜 8員シクロアルキルまたは 9〜 12員ビシクロアルキルであ るが、 但しこれらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォ ロメチル、 アルキルもしくは — 6アルコキシのうちの 1〜3個、 または シァノ、 ニトロ， ァミノ、 NH — 6アルキル） 、 N ( ^ 4アルキル） （C 卜 2アルキル) 、 COO (( 4アルキル） 、 CO — 4アルキル） 、 S〇2 NH アルキル） 、 S〇2N
Figure imgf000045_0001
アルキル） 2アルキル） 、 SO
2NH2、 NHS02 ((^ アルキル） 、 S (( 6アルキル） 、 S02 (0:_6 アルキル） [ここで前記 アルキル及び アルキルは、 フルォロ、 クロ 口、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたはァセチルで置 換されていてもよい] のうちの 1または 2個で置換されていてもよく ；
R84は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピリジニ ル、 テトラゾリル、 または、 1〜3個の0、 Sまたは N— Z6 (ここで Z6は水 素、 アルキル、 Cェ アルカノィル、 フエニルまたフエニルメチルである） を任意に含む 9〜12員ビシクロアルキルであり、 これらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォロメチル、 C^ 6アルキルもしくは —6アルコキシのうちの 1〜3個、 またはシァノ、. ニトロ、 ァミノ、 NH (C^— 6アルキル） 、 N (C^ ^アルキル） （ ^ 2アルキル） 、 COO — 4アルキ ル） 、 CO (C^— 4アルキル） 、 S02NH — 4アルキル） 、 S〇2N (C, 一 4アルキル） — 2アルキル） 、 S〇2NH2、 NHS02 ( — 4アルキル） 、 S アルキル） 、 S〇2 ( ^— 6アルキル） [ここで前記 Ci— 4アルキル及 び C^— 6アルキルは、 フルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたはァセチルのうちの 1または 2個で置換されていてもよ い] のうちの 1個で置換されていてもよいが、 但し、 R84は未置換フエニルで はなく、及び、 R81がァミノであり、 R82がメチルチオであり、 R84が 2， 4， 6—トリフルオロフェニルであり、 A 6が C = 0である場合には、 R83は 2—ク ロロフェニルではない] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩 であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防ま たは治療剤、
(12) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I ί
Figure imgf000046_0001
〔式中、 B5は、 NR91R92、 CR91R92R91 C (=CR92R912) R91、 NHCR91R92R911、 〇CR91R92R911、 S C R 9 R 92 R 9 NHNR9 iR92、 C R 92 R 911 NHR 9 C R 92 R 9110 R 9 CR92R9i1 Rg i S; たは C (〇） R92であり ；
R91は、 水素、 または、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 C^— 8アルコキシ、 〇一 C (=0) - (C — 6アルキル） 、 O— C (=0) —N H 4アルキル） 、 〇— C (=0) — N ( — 4アルキル） （C — 2アルキ ル） 、 ァミノ、 NH (じェー アルキル） 、 N (C^sアルキル） （C^— アルキ ル） 、 S (Ci 6アルキル) 、 N (C 4アルキル) C (=0) (C 4アルキ ル） 、 NHC (=0) ((： 4アルキル） 、 COOH、 C (=〇） O ((：ト 4ァ ルキル） 、 C (=〇) NH ( ^ 4アルキル） 、 C ( =〇) N ( (： 4アルキル)
(C^ 2アルキル） 、 SH、 CN、 N02、 SO (( 卜 4アルキル） 、 S02 (C j _4アルキル) 、 S〇2NH ( (： 4アルキル） 、 S02N (Ci 4アルキル) (C アルキル)からなる群から独立に選択される 1または 2個の置換基 R97で置 換されていてもよい C i 6アルキルであり、 ここで前記 C 6アルキルは 1また は 2つの二重または三重結合を含んでもよく ；
R92は、 （ 卜 アルキル、 ァリールもしくは（C^i。アルキレン） ァリール
[ここで前記ァリールは、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベ ンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリ ル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォ キサゾリルまたはべンゾォキサゾリルである] 、 3〜 8員シクロアルキルもし くは（C^ 6アルキレン） シクロアルキル [ここで前記シク口アルキルは〇、 S または N— Z7 (ここで Z7は水素、 アルキル、 ベンジルまたは アル カノィルである） のうちの 1つまたは 2つを含んでもよい] であり、 R92は、 クロ口、 フルォロもしくは (：ト 4アルキルのうちの 1〜3個、 または、 ヒドロキ シ、 プロモ、 ョード、 — 6アルコキシ、 O— C (=0) 一 （C 6アルキル） 、 O-C ( = 0) — N ((： 4アルキル） （ ^ 2アルキル） 、 S (C^ 6アルキ ル）、 NH2、 NH アルキル）、 NiC! sアルキル) ( — 4アルキル）、
N (C — 4アルキル） C (=0) (C 4アルキル） 、 NHC
Figure imgf000047_0001
アルキル） 、 C〇OH、 C (=0) O (C^ 4アルキル） 、 C (=〇） NH (C ^4アルキル） 、 C (=〇） N ( ^ 4アルキル） （C 2アルキル） 、 SH、 CN、 N〇2、 SO (。， アルキル） 、 S〇2 アルキル） 、 S〇2NH ((^_4アルキル) 、 S〇2N (C^ 4アルキル） （(： 2アルキル） のうちの 1 個で独立に置換されていてもよく、前記 C i 2アルキルまたは C 。アルキレ ンは 1〜 3つの二重または三重結合を含んでもよく ；
NR91R92またはCR91R92R911は飽和3〜8員炭素環を形成し得、 この うち 5〜8員環は 1つまたは 2つの二重結合を含んでもよいし、 〇、 Sまたは N-Z7 [ここで Z7は水素、 ^ 4アルキル、 ベンジルまたは アルカノィ ルである] のうちの 1つまたは 2つを含んでもよく ；
R93は、 水素、 C 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ヒドロ キシ、 ァミノ、 0 アルキル） 、 NH (C^eアルキル） 、 N ( ^ 4ァ ルキル） （C 2アルキル） 、 SH、 S アルキル） 、 SO アル キル） または SO 2 アルキル） であり、 ここで前記 C 4アルキル及び
C 6アルキルは 1つの二重または三重結合を含んでもよいし、 ヒドロキシ、 C 卜3アルコキシ、 フルォロ、 クロ口または — 3チォアルキルからなる群から独 立に選択される 1~ 3個の置換基 R98で置換されていてもよく ；
R94は、 水素、 — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 （^— 6 アルコキシ、 ァミノ、 NH 6アルキル） 、 N ( 6アルキル） 2 アルキル） 、 SOn アルキル） [ここで nは 0、 1または 2である] 、 シァノ、 ヒドロキシ、 カルポキシまたはアミドであり、 ここで前記 (^— 6アルキ ルは、 1つのヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NHC (=〇） （ ^ 4アルキル） 、 NH — 4アルキル） 、 N ((^— 4アル キル） （(^— 2アルキル） 、 C .(=0) 〇 （Ci— 4アルキル） 、 C^ 3アルコキ シ、 チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ口、 ョード、 シアルまたは二 トロで置換されていてもよく ；
R95は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピベリジ ニル、 ピペラジニル、 テトラゾリル、 または、 必要によっては 0、 Sもしくは N-Z7 [ここで Z7は水素、 （ ^4アルキル、 （^_4アルカノィル、 フエニルま たはフエニルメチルである） のうらの 1〜2個を含む 3〜 8員シクロアルキル もしくは 9〜12員ビシクロアルキルであり、 ここでこれらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ホルミル、 Ci 6アルキル、 (^_6アルコキシもし くはトリフルォロメチルのうちの 1〜3個、 または、 ヒドロキシ、 ョード、 シ ァノ、 ニトロ、 ァミノ、 NH (C 4アルキル） 、 N — 4アルキル） （じト 2アルキル) 、 COO (C^ 4アルキル） 、 CO (Ci 4アルキル） 、 S02NH ((: ^4アルキル) 、 S02N — 4アルキル） （(：卜 2アルキル） 、 S02N H2、 NHS02 ((：ぃ 4アルキル) 、 S ((： 6アルキル） 、 S02 ((：ト 6ァ ルキル） [ここで前記
Figure imgf000049_0001
アルキル及び C！― 6アルキルは、フルォロ、クロ口、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたは ァセチルのうちの 1または 2個で置換されていてもよい] のうちの 1個で置換 されていてもよく、 前記〇卜4アルキル及び アルキルは 1つの二重または 三重結合を含んでもよいが、 但し R95は未置換フエニルではなく ；
R96は、 水素、 （^― 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 Ci-e アルコキシ、 ホルミル、 ァミノ、 NH (Cい 6アルキル) 、 N (C^ 6アルキル） ( — 2アルキル） 、 SOn ((^— 6アルキル） [ここで nは 0、 1または 2で ある] 、 シァノ、 力ルポキシ、 またはアミドであり、 ここで前記 アルキル は、 1つのヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NHC (=0) (Cx_4) アルキル、 NH ( ^ 4アルキル） 、 N (Ci— 4アル キル） （( 2アルキル） 、 C (=0) 〇 （C 4アルキル） 、 （： 3アルコキ シ、 C，— 3チォアルキル、 フルォロ、 ブロモ、 クロ口、 ョード、 シァノまたは二 トロで置換されていてもよく ；
R911は、 水素、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 C〇0 ((： 2アルキル） 、 シァノまたは CO アルキル） であり ；
R912は水素または (^— 4アルキルであるが、 但し、 （1) B5は直鎖 アルキルではなく ； （2) R95が未置換シクロアルキルであり、 R93及び R94 が水素であり、 且つ R96が水素またはメチルである場合は、 B5は、 R92がべン ジルまたはチェニルメチルである NHR92ではなく ；及び （3) R95が p—ブ ロモフエニルであり、 R93、 R94及び R96がメチルである場合は、 B5はメチ ルァミノまたはヒドロキシェチルァミノではない〕 で表される化合物またはそ の薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする前記（ 1 )または（2) 記載の術後ス卜レスの予防または治療剤、
(13) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 Ig
Ig
Figure imgf000050_0001
〔式中、 A7は CH2であり ；
X101は、 共有結合、 CH2、 NR10。 [ここで R10。は、 水素、 直鎖 Ci 6ァ ルキルまたは分枝鎖 C 3 8アルキルである] 、 ◦または Sであり ；
R10i R1()2及び R1Q3は各々独立に、 直鎖 (^— 6アルキル、 分枝鎖 C3— 8 アルキル、 C3_8アルケニル [この場合、 二重結合は Nまたは X1Q1が酸素また は硫黄であるならば X1()1と隣合わない] 、 または C3_7シクロアルキル （CH 2) n [ここで nは 0、 1、 2、 3または 4である] であるか；或いは、 R101 と R1()2が窒素と一緒になつて、 ベンゾと任意に結合した飽和 4、 5または 6員 環を形成し、 R103はまた （CH2) QQ101R1019 [ここで Qは 0、 1または 2であり、 Q101は 0、 S、 NH、 N ( — 6アルキル） または X101が共有結 合でないならば共有結合であり得、 R1Q 19は水素、 直鎖 (^_6アルキル、 分枝 鎖 C3 8アルキル、 C3_8アルケニルまたは C3_6シクロアルキル (CH2) n (こ こで nは 0〜4である） である] であり ；
Y3は、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジ ノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾ フラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチア ゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾ リル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニルまたはピペリジニルで あり、 これらの基は各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはメチルのうちのい ずれか 1種の 1〜 3個または 1個のトリフルォロメチルで置換されていてもよ いが、 但し Υ3は未置換フエニルではなく ；
Ζ8は、
(a)
Figure imgf000051_0001
[式中、 B6環は、 各々がメチル、 メトキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたは ョードで置換されていてもよい、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリアジリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミ ダゾリル、 トリァゾリル、 チェニルまたはインドリルであるか、 或いは、 飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2つの二重結合を有する一部不飽和環 であり ；
R104は、水素、 C^— 6アルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードまたはトリフルォロメチルであり ；
R1()5は、 水素、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3— 8アルケ ニル、 または （CH2) 。― X102— (CH2) r— — であり ；
R1()6は、 水素、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 または C3_8 アルケニルであり ；
X1()2及び Q1()2は各々独立に、 〇、 S、 NH、 N ((： 6アルキル） である か、 または X1Q2及び Q1Q2の一方は共有結合であり得；
mは 0または 1であり
oは 1または 2であり
Pは 1または 2であり
rは 0、 1または 2である]
(b)
Figure imgf000052_0001
[式中、 R1Q4及び R1Q5は前記定義の通りであり、 t及び uは各々独立に 1ま たは 2である] ；
(c) -NR107R108 [式中、 R107及び R1()8は各々独立に、 水素、 各々 がヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 （：卜 5アルキルまたは Ci-sアルコ キシのうちの 1もしくは 2個で置換されていてもよい、 直鎖アルキル、分 枝鎖 C3 8アルキル、 C3 8アルケニル、 （CH2) vCH2OH、 (CHJ 、,N 109Rioio [ここで vは 0〜3であり、 R109及び 。は各々独立に水素 または直鎖 C^ 6アルキルである] 、 C3 12シクロアルキル、 （C3_12シクロ アルキル） （CH2) n、 （C6 10ビシクロアルキル） （CH2) n [ここで nは 0〜4である]、ベンゾ縮合 C 3 _ 6シクロアルキル、 C i 6ヒドロキシアルキル、 フエニル、 フエニル （Ci-gアルキレン） であるか、 或いは、 R1Q7と R1Q8は 窒素原子と一緒になつて、 〇、 S、 NHまたは N ((^― 6アルキル） のうちの 1 個を含み得、 （^_6アルキル、 ヒドロキシまたはフエエルで置換されていてもよ い飽和または一部不飽和 5〜 7員環 [ここで二重結合はへテロ原子と隣合って いない] を形成する]
(d)
Figure imgf000053_0001
[式中、 B6、 1()4及び1^1()5は前記定義の通りでぁり、 w、 x、 y及び zは 各々独立に 1または 2であり、 は （CH2) Q [ここで qは前記定義の通りで ある] 、 N アルキル） または酸素である] ；
(e)
(CHク)
Vg
(CH) [式中、 B6、 Wい R104, m及び pは前記定義の通りである]
(f)
Figure imgf000054_0001
[式中、 B6及び R1 Q4は前記定義の通りである] ；
(g) 0 (CH2) VR1011
[式中、 Vは 0〜3であり、 R1011は、 各々がフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 メ チルまたはトリフルォロメチルのうちのいずれか 1種の 1または 2個で置換さ れていてもよい、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3— 8アルキル、 フエニル、 ナフ チル、 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミ ダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソ チアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾ リル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホ リニル、 ピベリジニル、 またはチェニルである] ；
(h)
Figure imgf000054_0002
[式中、 A 7は前記定義の通りであって、 1または 2位に結合しており、 その一 方で R1Q 14はそれぞれ 2または 1位に結合しており ； H、 I、 J及 び Kは独立に Cまたは Nであるが、 但し H、 I、 J及び Kのうち窒素は 3つま でであり、しかも隣合うのは 2つまでであり； R 。 i 2及び R！ Q i 3は各々独立に、 水素、 直鎖 (^_6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3_8アルケニル、 フルォ 口、 クロ口、 ブロモ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 チオール、 （： 12ァ ルコキシ、 （：卜 チオアルカニル、 または C3_12アルケノキシもしくは 2チオアルケニル [ここで二重結合は酸素または硫黄と隣合っていない] であ り ； R1014は、 ヒドロキシ、 。 12アルコキシ、 C3— 12ァルケノキシ [ここ で二重結合は酸素と隣合っていない] 、 一 X102— (CH2) rQ102R106 [こ こで X1()2、 r、 Q102及び R1C)6は前記 （a) で定義した通りであるが、 但し Q102は硫黄ではない] 、 または R1014は、 NR1015R1016 [ここで R1015 及び R1Q16は各々独立に、 水素、 直鎖じト6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3_8アルケニル （ここで二重結合は窒素と隣合っていない） 、 もしくは C3_7 シクロアルキル— （CH2) n (ここで nは前記定義の通りである） であるか、 または R i。 i 5と R i。 i 6は窒素と一緒になつて、ベンゾと任意に縮合した飽和 5 もしくは 6員環を形成する] である， ：または
(i)
Figure imgf000055_0001
[式中、 D2、 及び は独立に Cまたは Nであるが、但し、 D2、 及び のうち窒素は 2つまでであり、 R1()12及び R1()14は前記（h) で定 義した通りであり、 前記定義の A7は式 Vlllgの炭素に結合しており、 R1014 は、 A7が結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している] である] で表される化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴 とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(14) CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 式 I h
Figure imgf000056_0001
〔式中、 A8は、 NR^Rn^ CRmR^Rm" C (=CR111R111 2) R112、
Figure imgf000056_0002
OCR RmR S CR11 X R112Riiu、 NHNRmRn^ CR^RuuNHRuい CR112Ru nOR,,^ CR RnuSRuiまたは C (〇） R112であり；
は、 水素、 または、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 C 6アルコキシ、 O— C (=〇） 一 — 6アルキル） 、 O— C (-0) — N (C 4アルキル) ((^ 2アルキル） 、 ァミノ、 NH 4アルキル） 、 N 2アルキル） 4アルキル） 、 S 6アルキル） 、 〇C (〇） N H ((^—4アルキル） 、 N (C^ 2アルキル） C (O) — 4アルキル） 、 N
HC (=〇） （Ci J アルキル、 C〇〇H、 C (=〇） 〇 （( ^4アルキル） 、 C (=0) NH — 4アルキル） 、 C (=0) N (C^ 4アルキル） — 2 アルキル) 、 SH、 CN、 N02、 SO (C^ 4アルキル) 、 S〇2 アル キル） 、 S02NH (C 4アルキル） 、 S〇2N 4アルキル） （C^ 2ァ ルキル） [ここで前記（C^ アルキルは 1または 2つの二重または三重結合 を含んでもよい] からなる群から独立に選択される 1または 2個の置換基 Rl 6で置換されていてもよい アルキルであり ；
R112は、 C^ アルキル、 ァリ一ルもしくは （ ^ ioアルキレン） ァリー ル [ここで前記ァリールは、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インチァゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリ ル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォ キサゾリルまたはべンゾォキサゾリルである] 、 3〜8員シクロアルキルもし くは アルキレン） シクロアルキル [ここで前記シクロアルキルは〇、 S または N— Z9 (ここで Z9は水素、 ^ 4アルキル、 ベンジルまたは (：卜4アル カノィルである） のうちの 1つまたは 2つを含んでもよい] であり、 これらの 基は、 クロ口、 フルォロもしくは ( 4アルキルのうちの 1〜3個、 または、 ヒ ドロキシ、 ブロモ、 ョード、 — 6アルコキシ、 O— C (=0) - (C -sアル キル） 、 〇一 C (=0) -N ((^ 4アルキル） （(^ 2アルキル） 、 S (Ci― 6アルキル） 、 NH2、 NH — 2アルキル） 、 N 2アルキル） （C^— 4 アルキル） 、 N — 4アルキル） C (= アルキル） 、 NHC (=
4アルキル） 、 COOH、 C (=0) 〇 (C 4アルキル) 、 C (= 〇） NH ((^— 4アルキル） 、 C (=0) N ((^ アルキル） (C 2アルキ ル） 、 SH、 CN、 N〇2、 SO — 4アルキル） 、 S02 4アルキル） 、 S02NH (C i— 4アルキル） 、 S02N ((^— 4アルキル） （ ^ 2アルキル） のうちの 1個で独立に置換されていてもよく、 前記 アルキルまたは C^- 10アルキレンは 1つまたは 2つの二重または三重結合を含んでもよく ；
NR111R112またはCR111R112R1111は、 必要によっては 1つもしくは 2つの二重結合を有する力、または〇、 Sもしくは N_Z9 [ここで Z9は水素、 〇ト 4アルキル、 ベンジルまたは (^-4アルカノィルである] のうちの 1つまた は 2つを含む飽和 4〜8員環を形成し得；
R113は、 水素、 — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 〇 （Ci 6アルキル） 、 NH (Ci 6アルキル） 、 N (C1→ アルキル) — 2アルキル） 、 SH、 S (d_4アルキル) 、 SO (0ト 4ァ ルキル） または S02 ((^-4アルキル） であり、 ここで前記 C^ 4アルキル及 びじト6アルキルは 1または 2つの二重または三重結合を含んでもよいし、ヒド 口キシ、 ァミノ、 アルコキシ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 NHC (=0) CH3、 フルォロ、 クロ口または (：ト 3 チォアルキルからなる群から独立に選択される 1〜 3個の置換基 R , i 7で置換 されていてもよく ；
R114は、 水素、 C^ 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、
6アルコキシ、 ァミノ、 NH ((^— 6アルキル） 、 N アルキル） （ ^―
2アルキル） 、 SOn — 6アルキル） [ここで nは 0、 1または 2である] 、 シァノ、 ヒドロキシ、 カルポキシまたはアミドであり、 ここで前記 アルキ ルは、 ヒドロキシ、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NHC (=0) ((^ 4アル キル) 、 NH ( ^ 4アルキル） 、 N アルキル） （(^— 2アルキル） 、
C (=〇） O — 4アルキル） 、 アルコキシ、 — 3チォアルキル、 フ ルォ口、 ブロモ、 クロ口、 ョ一ド、 シァノまたはニトロのうちの 1〜3個で置 換されていてもよく ；
R115は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ビラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ピペラジニル、 ピベリジ ニル、 テトラゾリル、 または、 必要によっては〇、 Sもしくは N— Z9 [ここで
Z9は水素、 アルキル、 （^ -4アルカノィル、 フエニルまたはベンジルで ある] のうちの 1〜2個を含む 3〜8員シクロアルキルもしくは 9〜 12員ビ シクロアルキルであり、 これらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ホルミル、 C^ 4アルキル、 アルコキシもしくはトリフルォロメチルのう ちの 1〜3個、 またはヒドロキシ、 ョ一ド、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 シクロ プロピル、 NH (Ci アルキル） 、 N ( い 4アルキル） （C^ 2アルキル） 、 COO
Figure imgf000059_0001
アルキ ル） 、 S02N アルキル〉 — 2アルキル） 、 S02NH2、 NHS02
(Ci— 4アルキル) 、 S (C^— 6アルキル） 、 SO, ( ^— 6アルキル） [ここで 前記 C ^4アルキル及び C i_6アルキルは 1または 2つの二重または三重結合 を有してもよいし、 フルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたはァセチルのうちの 1または 2個で置換されていてもよ い]のうちの 1個で置換されていてもよいが、但し R115は未置換フエニルでは なく ；
Rli:llは、水素、 ヒドロキシ、フルォロ、 クロ口、 CO〇（(： アルキル）、 シァノまたは CO アルキル） であり ；
R1112は水素または C i _ 4アルキルであるが、 但し
(a) A 8は直鎖 C 12アルキルではなく ；
(b) R115は糖基ではなく ；
(c) 113及び!1114が水素でぁり、 且つ R115がクロ口フエニルであると き、 A8は NHCH (CH3) 一 (CH2) 3—N (C2H5) 2ではなく ；
(d) 尺113及び 114が水素でぁり、 且つ A8が NR111LR112 [ここで
„に C3— 7シクロアルキルであり、 R112は C2— 6アルケニル、 フエニル ( 一 6アルキレン） またはへテロ （(^— 6アルキレン） （ここでへテロ基はフリル、 チェニルまたはピリジニルであり、 前記フエニルは、 フルォロ、 クロ口、 ブロ モまたはョードで置換されていてもよい） である] であるとき、 R115はテトラ ヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルではなく ；
(e) R113がメトキシ、 メチルチオまたはメチルスルホニルであり、 R114 が水素であり、且つ R115がテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラエル であるときに、 A8が NH ((^-2アルキル） 、 モルホリニル、 ヒドラジノ、 ま たは 1つのメチルもしくは 2つのメトキシによって置換されていてもよい NH C2H4C6H5ではなく ； (f ) R113が水素、 Ci 6アルキル、 ヒドラジノ、 クロ口、 プロモ、 SHま たは S ((： 4アルキル） であり、 R114が水素であり、 且つ R115が C3_8シ クロアルキルであるとき、 A8はヒドラジノ、 NH ((^-2アルキル） または N
((^— 6アルキル） （ ^- アルキル） ではなく ；
(g) 尺113及び 114が水素でぁり、 且つ A8が NH (CH2) mC〇OH [こ こで mは 1— 12である] であるとき、 R115は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモま たはョードうちの 1個で置換されたフエニルではなく ；
(h) R113が水素、 ヒドロキシ、 メチルチオ、 クロ口または NHベンジルで あり、 R114が水素であり、 且つ R115がクロ口フエニルまたはブロモフエニル であるとき、 A8は NH (( 卜 アルキル） 、 NHァリルまたは N ((：ぃ 6アル キル） （( ト 12アルキル） [ここで前記 2アルキルは、 NC2H5、 または 1もしくは 2個のブロモ、 クロ口、 フルォロ、 NC2H5フエニルもしくはモル ホリノプロピルで置換されていてもよい NHベンジルで置換されていてもよ い] ではなく ；
( i ) R113及び R114が水素であり、 且つ R115がニトロフエニルであると き、 A8は NHR112 [ここで R112は、 2つのヒドロキシで置換されていても よい C i 2アルキルであるかまたは R112はフエニルもしくはベンジルであ る] ではなく ；
( j ) R113がクロ口または O — 6アルキル） であり、 R114が水素であ り、 且つ A8が NR^Rus [ここで 及び R112は独立に水素または —6アルキルである] であるとき、 R115はクロ口フエニルではなく ；また
(k) R113が水素であり、 A8がべンジルまたはフエネチルであり、 且つ がフルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョードであるとき、 Ι 1 ι は 5' —デォキ シーリポフラノシルまたは 5' —アミノー 5， ーデォキシーリポフラノシルで はない〕 で表される化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であるこ とを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療 剤、
(15) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I i
1 '
Figure imgf000061_0001
〔式中、 Α9は CH2であり ；
R121は、 水素；直鎖または分枝鎖 アルキル； 1つまたは隣合わない 2 つの二重結合を含む C3_6アルキル；ヒドロキシ； O
Figure imgf000061_0002
アルキル） ； SH； S (c^ 6アルキル） ； C3 6シクロアルキル；モルホリニル、 ピペリジニルま たはァリール [ァリールは、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ヒドロキシ、 O (Ci — 6アルキル） 、 SH、 S ((： 6アルキル） 、 ァミノ、 NH ( — 6アルキル） 、 N ( ^ 6アルキル） 2のうちの 1〜3個、 またはョード、 ニトロもしくはシァ ノのうちの 1個で置換されていてもよく、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェ二 ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズ イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキ サゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリ ル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニルまたはチアゾリジニル からなる群から選択される] であり ；
R123は、 直鎖 ^ 6アルキル、 分枝鎖 C3 8アルキル、 C3_8アルケニル [こ の場合、 X121がへテロ原子であるならば二重結合は X121に隣合わない] 、 C 3_7シクロアルキル （CH2) n [ここで nは 0〜4である] 、 または （CH2) gQi 2 i R1 2 i 9 [ここで Qは 0、 1または 2であり、 Q1 2 1は 0、 S、 NH、 N (C^eアルキル） 、 または X121が共有結合でないならば共有結合であり、 R 1219は水素、 直鎖 (^ -6アルキル、 分枝鎖 C 3 8アルキル、 C3 8アルケニル、
C3 6シクロアルキルまたは C3 6シクロアルキル一 （CH2) であるが、 但し Qが 1である場合は X121及び Q121は同時にへテロ原子ではない] であり ；
X121は、 共有結合、 CH2、 〇、 Sまたは NR12。 [ここで R12。は水素、 直 鎖 C^ 6アルキルまたは分枝鎖 C3_8アルキルである] であり ；
Y4は、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジ ノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾ フラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチア ゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾ リル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニルまたはピベリジエルで あって、 これらの基は各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはメチルのうちの いずれか 1種の 1〜 3個または 1個のトリフルォロメチルで置換されていても よいが、 Υ 4は未置換フエニルではなく ；
ζ10は、
(a)
Figure imgf000062_0001
{式中、 B7環は、 各々がメチル、 メトキシ、 トリフルォロメチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョード置換されていてもよい、 フエニル、 ナフチル、 ピ リジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 チェニルもしくはインドリルであるか、 或いは、 飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2つの二重結合を有する一部不飽 和環であり ；
R124は、水素、 アルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードまたはトリフルォロメチルであり ；
R125は、 水素、 直鎖 C卜 6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3— 8アルケ ニル、 または （CH2) 。― X122— (CH2) r一 Q122— R126であり ；
X122及び Q122は各々独立に、 0、 S、 NH、 N ((^_6アルキル） である か、 または X122及び Q122の一方は共有結合であり得；
R126は、 水素、 直鎖 C^— 6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 または C3— 8 アルケニルであり ；
mは 0または 1であり
oは 1または 2であり
ρは 1または 2であり
rは 0、 1または 2である }
(b)
Figure imgf000063_0001
{式中、 尺124及び1 125は前記定義の通りでぁり、 t及び uは各々独立に 1ま たは 2である） ；
(c) 一 NR127R128 {式中、 R127及び R128は各々独立に、 水素、 各々 がヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 （： 5アルキルまたは アルコ キシのうちの 1もしくは 2個で置換されていてもよい、 （^_6直鎖アルキル、 分 枝鎖 C3— 8アルキル、 C3— 8アルケニル、 （CH2) VCH2〇H、 (CH2) VN R129R1210 [ここで vは 0〜3であり、 R129及び R121。は各々独立に水素 または直鎖 C 6アルキルである] 、 （C3 12シクロアルキル） （CH2) n、 (C6 10ビシクロアルキル） （CH2) n、 ベンゾ縮合 C3_6シクロアルキル、 (^ ヒドロキシアルキル、 フエニル （CH2) n [ここで nは 0〜4である] で あるか、 或いは、 R127と R128は窒素原子と一緒になつて、 〇、 S、 NHまた は N ((^— 6アルキル） のうちの 1個を含み得、 6アルキル、 ヒドロキシま たはフエエルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和 5〜 7員環 [ここ で二重結合はへテロ原子と隣合っていない] を形成する } ；
(d)
Figure imgf000064_0001
(式中、 B7、 W2、 R124及び R125は前記定義の通りであり、 w、 x、 y及び zは各々独立に 1または 2であり、 W2は （CH2) Q [ここで Qは前記定義の通 りである] 、 N — 6アルキル） または酸素である } ；
(e)
Figure imgf000064_0002
{式中、 B7、 R124、 m及び pは前記定義の通りである }
(f)
Figure imgf000065_0001
{式中、 B7及び R124は前記定義の通りである } ；
(g) O (CH2) VR1211
{式中、 Vは 0〜3であり、 R1211は、 各々がフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 メ チルまたはトリフルォロメチルのうちのいずれか 1種の 1または 2個で置換さ れていてもよい、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C 3 8アルキル、 フエニル、 ナフ チル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミ ダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソ チアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾ リル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホ リニル、 ピベリジニル、 またはチェニルである） ；
(h)
Figure imgf000065_0002
{式中、 A9は前記定義の通りであって 1または 2位に結合しており、 その一方 で R1214はそれぞれ 2または 1位に結合しており ； F2、 G2、 H Iい J , 及び は独立に Cまたは Nであるが、但し Hp 1ぃ Jェ及び のうち窒素は 3つまでであり、 しかも隣合うのは 2つまでであり； R1212及び R1213は各々 独立に、水素、直鎖 アルキル、分枝鎖 C3_8アルキル、 C3 8アルケニル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 チオール、 — 12アルコキシ、 C^— 12チオアルカニル、 または C3_12アルケノキシもしくは C3— 12チオアルケニル [ここで二重結合は酸素と隣合っていない]であり； 214は、 ヒドロキシ C^— アルコキシ、 C3— 12ァルケノキシ [ここで二重結合 は酸素と隣合っていない]、 一 X122— (CH2) rQ122R126 [ここで X122、 r、 Q122及び R126は前記 （a) で定義した通りであるが、 但し Q122は硫黄 ではない]、または NR1215R1216 [ここで R1215及び R1216は各々独立に、 水素、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3— 8アルケニル （ここで 二重結合は窒素と隣合っていない） 、 または C3— 7シクロアルキル— （CH2) n (ここで nは前記定義の通りである） であるか、 または R1215と R1216は窒素 と一緒になつて、 ベンゾと任意に縮合した飽和 5もしくは 6員環を形成する] である } ；または
(i)
Figure imgf000066_0001
{式中、 D3、 E2、 F2及び G2は独立に Cまたは Nであるが、但し、 D3、 E2、 F2及び G2のうち窒素は 2つまでであり、 R1212及び R1214は前記（h) で定 義した通りであり、 前記定義の A9は式 VIII iに結合しており、 R1214は、 A9 が結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している } である〕 で表さ れる化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする 前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(16) CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I j Ί
Figure imgf000067_0001
[式中、 A 。は CH2であり ；
R131は水素；直鎖状または枝分かれ C !-Ceアルキル； 1または 2個の非隣接 二重結合を含む C3— C6アルキル； ヒドロキシ； O (C^— C6アルキル） ； S H； S (C i— C6アルキル） ； S02 ((^— Ceアルキル） または C3—じ6シ クロアルキル；モルホリエル、 ピベリジニル、 あるいは 1〜3個のフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ヒドロキシ、 〇 （C^— Ceアルキル） 、 SH、 S (C i-Cg アルキル） 、 ァミノ、 NH (C^— Ceアルキル） 、 N ( 一 C6アルキル） 2、 または 1個のョード、 ニトロもしくはシァノによって置換されていてもよいァ リールであり、 但し、 ァリールはフエニル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリ ジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾ リル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチア ゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 イソキサゾリル、 ベンゾイソキサゾリル、 ト リアゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾ リル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 およびチアゾリジニルよりなる群 から選択される；
R133は直鎖状 C — C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3—（：8ァ ルケニル （X131が複素原子のとき、 二重結合は ^ 3 iに隣接していない） 、 C 3— (37シクロアルキル （CH2) n (nは 0〜4である） 、 あるいは （CH2) Q Q131 i3i9 (qは 0、 1または 2であり、 Q131は 0、 S、 NH、 N (C ,- C6アルキル） 、 または X131が共有結合でないとき共有結合であり、 R1319は 水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3— C87ルケ ニル、 C 3— C 6シクロアルキルまたは C 3 _ C 6シクロアルキル（C H 2)であり、 但し、 Qが 1であるとき、 3 および 3 iはいずれも複素原子ではない） で あり ；
X131は共有結合、 CH2、 0、 S、 または NR13。 （I^ 3。は水素または直鎖 状 Ci— C6アルキルまたは枝分かれ C3— C8アルキルである） であり ；
Y5は 1〜3個のフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ホルミル、 ^— C6アルキル、 C 3— C 。枝分かれアルキル、 C！ - C 6アルコキシまたはトリフルォロメチルに よって、 あるいは 1個のヒドロキシ、 ョード、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 NH (Ci一 C4アルキル) 、 N ((^― C4アルキル) (Ci一 C2アルキル) 、 CO O (Ci一 C4アルキル）、 CO (C「C4)、 S〇2NH ( 一 C4アルキル）、 S〇2N (Ci— C^アルキル） (Ci一 C2アルキル) 、 S02NH2、 NHSOz ( ^— C4アルキル） 、 S (Ci— C6アルキル） 、 SOz (C — C6アルキル） (該 C i— C 4アルキルおよび C !-C6アルキルは 1または 2個のフルォロ、 ク ロロ、 ヒドロキシ、 一 C4アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァ ミノまたはァセチルによって置換されていてもよく、 該じェ一 C4アルキルおよ び C — C 6アルキルは 1つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい） に よって置換されているフエニル；チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノ リル、 ビラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 フラ ニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベ ンゾィソチアゾリル、ィソキサゾリル、ベンゾィソキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾ ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニルまたはピベリジ ニル （これらは各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモもしくはメチルのいずれか 1 種の 1〜 3個、 または 1個のトリフルォロメチルによって置換されていてもよ レ であり ；そして
Z nは下記のいずれかである： (a)
Figure imgf000069_0001
lj
(式中、 B8環はフエ二ル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 チェ二 ルまたはインドリルであり、 これらは各々、 メチル、 メトキシ、 トリフルォロ メチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョードによって置換されていてもよ く ；あるいは飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2個の二重結合を有 する部分不飽和環であり ；
R134は水素、 C — C6アルキル、 Ci— Ceアルコキシ、 ヒドロキシ、 フル ォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ドまたはトリフルォロメチルであり；
R135は水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3— C8アルケニルまたは（CH2) 。_X132— (CH2) r_Q132— R136であり ； X132および Q132は各々独立して〇、 S、 NH、 N (C^— C6アルキル） で あり、 あるいは X132および Q132のうちの 1個は共有結合でもよく ；
R136は水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3_C8アルキル、 また は c3— c8アルケニルであり ；
mは 0または 1であり
oは 1または 2であり
pは 1または 2であり ；そして
rは 0、 1または 2である） 、
(b)
Figure imgf000070_0001
(式中、 R134および R135は上記定義通りであり、 tおよび uは各々独立して 1または 2である） 、
(c) — NR137R138
(式中、 R137および R138は各々独立して水素、 直鎖状 C^— C6アルキル、 枝 分かれ C3_C8アルキル、 C3— <38ァルケニル、 （CH2) VCH2〇H、 (C H2) VNR139 1310 (vは 0〜3であり、 R139および R131。は各々独立し て水素または直鎖状 Cエー C6アルキルである） ； （C3— C12シクロアルキル）
(CH2) n、 （C6— 。ビシクロアルキル） （CH2) n、 ベンゾ縮合 C3— C 8シクロアルキル、 d— C6ヒドロキシアルキル、 フエニル （CH2) n (これら は各々 1または 2個のヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 一 C5アル キルまたはじェ一 C5アルコキシで置換されていてもよい）であり；あるいは 1^ 37および R138は窒素と一緒になつて、 1つの 0、 S、 NHまたは N (Ci-C 6アルキル） を含んでいてもよいかつ Ci— C 6アルキル、 ヒドロキシまたはフエ ニルによって置換されていてもよい飽和または部分不飽和 5〜 7員環 （二重結 合は複素原子に隣接していない）を形成してもよく、そして nは 0〜4である）、
(d)
Figure imgf000071_0001
(式中、 B8、 W3、 R134および R135は上記定義通りであり、 w、 x、 yおよ び zは各々独立して 1または 2であり、 W3は （CH2) q (Qは上記定義通りで ある） 、 N (Ci— Ceアルキル） または酸素である） 、
(e)
Figure imgf000071_0002
(式中、 B8、 R134、 mおよび pは上記定義通りである） 、
(f)
Figure imgf000071_0003
(式中、 B8および R134は上記定義通りである） 、
(g) 〇 (CH2) VR1311
(式中、 Vは 0〜3であり、 1311は直鎖状(31_(：6ァルキル、 枝分かれ C 3 一 C8アルキル、 フエニル、ナフチル、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、 ベンゾイソキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾ リジニル、 モルホリニル、 ピペリジニルまたはチェニル （これらは各々、 フル ォロ、 クロ口、 プロモ、 メチルまたはトリフルォロメチルのいずれか 1種の 1 または 2個によって置換されていてもよい） である） 、
(h)
Figure imgf000072_0001
(式中、 。は上記定義通りであり、 そして位置 1または 2に結合しており、 一方、 R1314は位置 2または 1に各々結合しており ； F3、 G3、 H2、 I 2、 J 2および K2は独立して Cまたは Nであり、 但し、 H2、 I 2、 J 2およぴ112のう ちの 3つ以下が Nであり、 隣接した窒素は 2つ以下であり； R i 3 2および R！ 3 x 3は各々独立して水素、直鎖状 Cュ一 C 6アルキル、枝分かれ C 3— C 8アルキル、 C3— ( 8ァルケニル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォロメチル、 ヒド 口キシ、 チオール、 （：1ー〇12ァルコキシ、 （： 一 C12チォアルキル、 または C 3 - c 1 2ァルケノキシもしくは C3— C12チオアルケニル （二重結合は酸素に隣 接していない） であり ；そして R1314はヒドロキシ、 一 C12アルコキシ、 C3— C12アルケノキシ （二重結合は酸素に隣接していない） 、 または一 X132 一 (CH2) rQ132R 136 (X 132、 r、 Q132および R136は Q132が硫黄では ない以外は上記（a) で定義した通りである） であり、 あるいは R1314は NRi 3 1 5 R l 316 (R1315および R1316は各々独立して水素、直鎖状 一 C6アルキ ル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3— C8アルケニル （二重結合は窒素に隣接 していない） または C3—じ7シクロアルキル （CH2) n (nは上記定義通りで ある) であるか、 あるいは R1315および R1316は窒素と一緒になつてべンゾ縮 合していてもよい飽和 5もしくは 6員環を形成する） 、 または
(i)
VI 11 j
Figure imgf000073_0001
(式中、 D4、 E3、 F3および G3は独立して Cまたは Nであり、 但し、 D4、 E 3、 F3および G3のうちの 2個以下が Nであり、 R1312および R1314は上記（h) で定義した通りであり、上で定義した 。は式 VIII jでは炭素に結合しており、 R1314は 。が結合している炭素に隣接している炭素に結合している） ] で表 される化合物またはその薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とす る前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(17) CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I k、 I l k または I I I k
Figure imgf000074_0001
Ik Ik 145
または
Figure imgf000074_0002
Ik
[式中、 点線は、 随意の二重結合を示し；
A„は、 一 CR147または Nであり ；
B9は、 一 NR141R142、 — CR141R142R141い — C (=CR142R141 2) R14い — NHCHR141R142、 一 OCHR141R142、 -S CHR^^! 42、 一 CHR142OR1412、 一 CHR142SR1412、 — C (S) R142または -C (〇） R142であり ；
G4は、 酸素、 硫黄、 NH、 NH3、 水素、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメトキシ、 メチル、 ェチル、 チオメトキシ、 NH2、 NHCH3、 N (CH3) 2またはトリフルォロメチルであり ；
Y6は、 一 CHまたは Νであり ；
Ζ12は、 NH、 〇、 S、 -N ( ^一 C2アルキル） または一 C (R1413R! 414) であって、 1 1413ぉょび 1414はそれぞれ、 独立的に、 水素、 トリフル ォロメチルまたはメチルであるか、あるいは R1413および R1414の一方がシァ ノであり、 他方が水素またはメチルであり ；
R141は、 所望により、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 C F3、 C^— C4アルコキシ、 — O— CO— (Ci— C4アルキル） 、 —O— CO— NH— （C^— C^アルキル） 、 —〇— C〇— N (C^— C4アルキル） （C^— C 2アルキル） 、 — NH (C^— C4アルキル） 、 — N ( ^— C2アルキル） （ — C4アルキル） 、 — S (C^一 C4アルキル） 、 — N (Ci一 C4アルキル) CO ( ^— C4アルキル） 、 一 NHCO (C^— C4アルキル） 、 —COO ( ^— C 4アルキル)、 一 CONH ((^一 C4アルキル)、 一 CON ( — C4アルキル） (Ci一 C2アルキル） 、 CN、 N02、 -SO (C^一 C4アルキル） および一 S 02 (C^— C4アルキル）からなる基より独立的に選択される一つまたは二つの 置換基 R148で置換されていても良い 一 C6アルキルであって、前述の R141 基中の該<31_06アルキルおよび （Ci— C4) アルキル部は、 所望により一つ の C一 C二重結合または三重結合を含んで良く ；
R142は、 （^— C12アルキル、 ァリールまたは一 (Ci一 C4アルキレン) ァ リール （式中、 ァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジェル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベ ンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 インチァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 またはベンズォキ サゾリルである） 、 3—から 8—員のシクロアルキルまたは一 （C^— C6アル キレン） シクロアルキル [式中、 少なくとも 4環員を持つ該シクロアルキルの 環炭素の一つまたは二つ、 および少なくとも 4員環を持つ該— （Ci— C6アル キレン） シクロアルキルのシクロアルキル部は、 所望により、 酸素あるいは硫 黄原子または N— R149 ( 149は水素または(31—(34ァルキルでぁる） によつ て置換されていて良い] であり、 また、 前述の R142基のそれぞれは、 所望によ り、 クロ口、 フルォロおよび C 一 C4アルキルより独立的に選択される 1から 3の置換基、 またはプロモ、 ョード、 Ci— C6アルコキシ、 _〇一 CO— (C , 一 C6アルキル）、一 0— CO— N (Ci— C4アルキル） 一 C2アルキル）、 -S (Ci一 C6アルキル） 、 CN、 N〇2、 一 SO (C^— C4アルキル） および 一 S 02 (C 一 C 4アルキル）から選択される一置換基、で置換されていて良く、 また、 該。 —。^アルキルおよび該ー （ ^一 C4アルキレン） ァリールの d —C4アルキレン部は、 所望により、 一つの C一 C二重結合または三重結合を含 んでいて良い；
または、 一 NR141R142あるいは一 CR141R142R1411は、 所望により 1 から 2の C一 C二重結合を含んで良い 5力、ら 8員の飽和炭素環を形成していて 良く、 また、 環炭素の一つまたは二つは酸素または硫黄原子によって置き換え られていて良く ；
R143は、 メチル、 ェチル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 シァノ、 メ トキシ、 〇CF3、 メチルチオ、 メチルスルホニル、 CH2OHまたは CH2OC H3であり ；
R144は、 水素、 一 C4アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 C 丄— C4アルコキシ、 トリフルォロメトキシ、 一 CH2OCH3、 -CH2OCH2 CH3、 — CH2CH2OCH3、 一 CH2OF3、 CF3、 ァミノ、 ニトロ、 — N H (C^— C4アルキル） 、 一 N (CH3) 2、 一 NHC〇CH3、 -NHCONH CH3、 _S〇n (Ci— C^アルキル） （nは 0、 1または 2である）、 シァノ、 ヒドロキシ、 一CO (Ci— C4アルキル） 、 一 CH〇、 シァノまたは一 COO (C^— C4アルキル） (該 Ci一 C4アルキルは、 所望により一つの二重結合ま たは三重結合を含んでいて良く、 また、 所望によりヒドロキシ、 ァミノ、 — N HC〇CH3、 -NH (C^— C2アルキル） 、 — N (C^— C2アルキル） 2、 一 COO 一 C4アルキル） 、 —CO (Ci— C4アルキル） 、 Ci— C3ァルコ キシ、 C^— Cgチォアルキル、 フルォロ、 クロ口、 シァノおよびニトロより選 択される一つの置換基で置換されていても良い） であり ；
R145は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジュル、 ピリミジル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリ ル、またはインドリルであり、上記の R145基のそれぞれは、フルォロ、クロ口、 C.-C,アルキル、 および C !-Cgアルコキシから独立的に選択される 1から 3の置換基で、 またはヒドロキシ、 ョ一ド、 ブロモ、 ホルミル、 シァノ、 ニト 口、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 ― （Ci一 C6アルキル） O ((^— Ce) ァ ルキル、 一 NHCH3、 -N (CH3) 2、 _COOH、 —COO (じ丄— C4アル キル） 、 —CO (C^— C4アルキル） 、 一 S02NH ( ^— C4アルキル） 、 ― S02N ( — C4アルキル） （ — C2アルキル） 、 一 S02NH2、 -NH S02 (Ci— C4アルキル） 、 一 S (C — Ceアルキル） および— so2 (C, 一 C6アルキル） から選択される一置換基で置換されており、 また、 前述の 45基の 一 C4アルキルおよび 一 C6アルキル部は、 所望により、 一つまた は二つのフルォロ基で、 またはヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチル ァミノおよびァセチルょり選択される一置換基で置換されていて良く ；
R146は、 水素または 一 C6アルキルであり、 該(^— C6アルキルは、 所 望により、 一つのヒドロキシ、 メチル、 エトキシまたはフルォロ基で置換され ていて良く ；
R147は、 水素、 メチル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 シァノ、 ヒド 口キシ、 —〇 （Ci— C4アルキル） 、 — C (O) (C — C4アルキル） 、 — C (O) 〇 （Ci— C4アルキル） 、 —〇CF3、 CF3、 — CH2OH、 — CH20 CH3または一 CH2OCH2CH3であり ；
R1411は、 水素、 ヒドロキシ、 フルォロまたはメ卜キシであり ；
R1412は、 水素または 一 C4アルキルであり ；また、
1 1416ぉょび1 1417は、 それぞれ独立的に、 水素、 ヒドロキシ、 メチル、 ェ チル、 メトキシまたはエトキシであるが、 R1416および R1417の両方がメトキ シまたはェ卜キシであることはなく ；
また、 R1416および R1417がー緒になってォキソ （=〇） 基を形成すること もあるが；
ただし、 G が、 酸素、 硫黄、 NHまたは NCH3である場合、 GJま構造 I I I kの五員環に二重結合され、 さらに結合する窒素が隣接する環炭素原子と二 重結合を形成する場合には、 R146は存在しない]で表される化合物またはその 薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載 の術後ストレスの予防または治療剤、
( 1 8) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I m
Figure imgf000078_0001
[式中、 A12はNまたは—CR156でぁり ；
B 10は— NR 151 Rェ 52ヽ 一 CRi5lRl52 151 — C (= 152 1512) R15 一 NHCHR151R152、 -0 CHR x 5 x R 52, - S CHR x 5 x R x 52, _CHR152OR1 512、一 CHR152 S R1512、一 C (S ) R または一 C (〇） R151であり ；
R151は C i Ceアルキルであり、これは以下のものよりなる群から独立して 選ばれる 1個または 2個の置換基で所望により置換されていてもよく ： ヒドロ キシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 C i C^アルコキシ、 一 0— CO 一 ^アルキル） 、 — O— CO— NH (C ^アルキル） 、 一 O— C O-N 〜（^アルキル） （(^〜（^アルキル） 、 一 NH
Figure imgf000078_0002
アルキ ル） 、 — N 〜(：2アルキル) (C^ C^アルキル） 、 - S (じ アル キル） 、 一 N ( ^ C^アルキル） CO アルキル） 、 —NHCO (C
Figure imgf000078_0003
〜(^アルキル) 、 -CONH ((： ァ ルキル）、 一 CON (C^ C Aアルキル） （C Csアルキル）、 CN、 N〇2、 -SO ((^〜（ 4アルキル） 、 — S〇2 ((^〜(： アルキル） ；これらにおいて
C 〜◦ 4アルキルおよび C 6アルキル基はいずれも所望により 1個の炭素 一炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく ；
R152は (^〜(：^アルキル、 ァリール、 一 （(^〜(^アルキレン） ァリール であって、 これらにおいてァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾ チェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フ ラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 インチァゾリル、 ベンゾインチ ァゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンゾインォキサゾリル、 ベンゾ イミダゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ォキサゾ リル、 またはべンゾォキサゾリルであり ；あるいは 3〜8員のシクロアルキル または一 （Ci Ceアルキレン） シクロアルキルであって、 これらにおいて少 なくとも 4個の環原子をもつシクロアルキルおよび— （Ci Ceアルキレン） シクロアルキルの少なくとも 4個の環原子をもつシクロアルキル部分の環炭素 原子 1個または 2個は所望により酸素もしくは硫黄原子で、 または N— Zェ 3で 置換されていてもよく、 ここで Z13は水素または。ェ〜 アルキルであり、 ま たそれぞれの基 R i 52はクロ口、フルォロおよび C i〜 C 4アルキルから独立して 選ばれる 1〜 3個の置換基で、 またはプロモ、 ョード、 Ci Ceアルコキシ、 -0-CO- (Ci— C6アルキル） 、 一 S ((^〜06アルキル） 、 一 COO (C
Figure imgf000079_0001
〜(^アルキル） 、 および— SO 2
Figure imgf000079_0002
アルキル）から選ばれる 1個の置換基で所望により置換されていて もよく ； これらにおいて (^〜(： アルキル、 および— （(^〜 アルキレン） ァリールの Cェ〜 C 4アルキレン部分は所望により 1個の炭素一炭素二重結合ま たは三重結合を含んでいてもよく ；
あるいは一 NR151R152は飽和 5〜8員複素環を形成していてもよく、 また は— CHR151R152は飽和 5〜8員炭素環を形成していてもよく、 その際これ らの環はそれぞれ所望により 1個または 2個の炭素一炭素二重結合を含んでい てもよく、 これらの環それぞれの炭素原子 1個または 2個は所望により硫黄ま たは酸素原子で置換されていてもよく ：
R153はじ丄〜 アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 一 CH20 H、 — CH2OCH3、 -0 ((^〜(^アルキル） 、 — S ((^〜(^アルキル） 、 または一 S02 ((^〜(^アルキル）てあり、 これらにおいて C1〜C3アルキル は所望により 1個の炭素—炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく ；
R154は水素、 Ci Ceアルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 丄 〜C4アルコキシ、 ァミノ、 一 NHCH3、 一 N (CH3) 2、 一 CH2OH、 一 C H2〇CH3、 または一 S〇n
Figure imgf000080_0001
アルキル） （ここで nは 0、 1または 2 である） 、 シァノ、 ヒドロキシ、 一CO ( ^ C^アルキル） 、 _CHO、 ま たは—COO ((^〜（^アルキル） であり、 以上の R154基において (^〜（^ アルキル部分は所望により 1個の炭素一炭素二重結合または三重結合を含んで いてもよく ；
R155はフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 ピリミ ジル、 ベンゾフラエル、 ピラジニルまたはべンゾチアゾリルであり、 これらの 基 R15Sはそれぞれ、 フルォロ、 クロ口、 Ci Ceアルキルおよび (^〜（^ァ ルコキシから独立して選ばれる 1〜3個の置換基で、 またはョード、 ヒドロキ シ、 プロモ、 ホルミル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 — N H (C^ C^アルキル） 、 — N ( 〜(：6) ( ^〜(^アルキル） 、 -COO ((^〜(^アルキル） 、 —CO ((^〜(： アルキル） 、 —CO〇H、 -S02 NH ((^〜(^アルキル） 、 一 S〇2N ((^〜( 4アルキル） （Ci ^アル キル） 、 一 S〇2NH2、 — NHS〇2 ((^〜(^アルキル） 、 一 S (C^ C^ アルキル） および一 S〇2 (C^ Ceアルキル) から選ばれる 1個の置換基で所 望により置換されていてもよぐ以上の R155基において (^〜 アルキル部分 および 〜( 6アルキル部分はそれぞれ所望により 1〜3個のフッ素原子で置 換されていてもよく ； R156は水素、 ^〜(^アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 — C H2OH、 — CH2OCH3、 または
Figure imgf000081_0001
アルコキシであり ；
R157は水素、 （^〜(^アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 一〇 ((^〜(^アルキル）、シァノ、 _CH2〇H、— CH2〇（(^〜(^アルキル）、 一 CO ((^〜 ^アルキル） 、 または一 COO ((^〜（^アルキル） であり ：
R1511は水素、 ヒドロキシ、 フルォロまたはメトキシであり ；そして
R 1 5 1 2は水素または
Figure imgf000081_0002
アルキルであり ；
ただし、 A12が Nである場合には（a) 。は非置換アルキルではなく； （b) R155は非置換フエニルまたはモノ置換フエニルではなく ；かつ （c) R153は 非置換アルキルではない] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防 または治療剤、
(19) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I n
Figure imgf000081_0003
R 165
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A13は窒素原子または CR167を示し；
D 11は— NR 161 I 162， — C 161R162R1610, ― C V— ^R162l^ l 61 l)
^iei' — NHC 161x 162R1610, — OC 161iv162R1610, ―。 C 16 iRi62Ri610> -CR162R1610NHR161, -CR162R1610OR161, 一 CR162R161。SR161または一 COR162で、 D5に単結合で結合するか、 あ るいは は— CR161R162で、 D5に二重結合で結合し、 D5は炭素原子を示 し；
D5は窒素原子または CR164で、 すべての原子に単結合で結合するか、 あるい は D5は炭素原子で、 E4または に二重結合で結合し；
E4は酸素原子， 窒素原子， 硫黄原子， C = 0, C = S, CR166R1612， NR 166または CR166を示すか、 E4は 2原子スぺーサ一で、 原子の一方は酸素原 子、 窒素原子、 硫黄原子、 C = 0, C=S， CR166R1612, NR166または C R166で， 他方は(：1¾1661^1612または01 169を示し；
K3と G5は、 隣接する両方の環構成原子と単結合で結合する時、 それぞれ C = 0， C = S, 硫黄原子、 酸素原子、 CHR168または NR168を示すか、 1個の 隣接する環構成原子と二重結合で結合する時、 窒素原子または CR168を示し； D5， E4， K3及び G5を含む 6もしくは 7員環は、 1ないし 3個の二重結合、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 0から 2個のへテロ原子、 及び 0から 2個の C =〇または C = S基を含んでいてもよく、 この場合このような 基の炭素原子は環の一部であり、 酸素原子と硫黄原子は環上の置換基であるこ とを示し；
R161はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 C^— 4アルコキシ、 CF3， 一 C ( = 0) ( ^— 4アルキル） 、 一 C (=〇） 一〇一 （(^— 4アルキ ル） 、 -OC ( =〇） （〇ト 4アルキル） 、 — OC (=0) N ( — 4アルキル） (C^— 2アルキル）、 一 NHCO ( ^— 4アルキル） 、 — COOH、 -COO (C 4アルキル） 、 —CONH (C^— 4アルキル） 、 一 C〇N ((^-4アルキル） ( ^— 2アルキル） 、 一 S (C^— 4アルキル） 、 —CN、 一 N〇2、 -SO (C, 一 4アルキル）、 — S〇2NH ( ^— 4アルキル）及び一 S02N ( ^— 4アルキル） (Ci— 2アルキル） から選ばれる、 1または 2個の置換基（ここにおいて前述の R161基中の アルキル基のそれぞれは、 1もしくは 2個の二重もしくは三 重結合を有していてもよい）で置換されていてもよい アルキル基を示し； R162は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい（^_12アル キル、 ァリールもしくは アルキレン） ァリール（ここにおいて該ァリール 及び該 アルキレン） ァリールにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる） 、 または C3— 8シクロアルキルもしくは （C 6アルキレン） （C3— 8シクロアルキル） （ここにおいて該シクロアルキルの 1または 2個の炭素原子及び該 （C^— 6アルキレン） （C3_8シクロアルキル） における 5〜 8員のシクロアルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ 独立して酸素原子または硫黄原子によって置き換えられていてもよく、 そして 上述の R162基のそれぞれは、 クロ口、 フルォロ及び アルキルから選ばれ る 1〜3個の置換基か、 もしくは (： 6アルコキシ、 — OC (=0) (( 6ァ ルキル） 、 一 OC (=0) N (C — 4アルキル） （ ^— 2アルキル） 、 ― S (C 6アルキル） 、 ァミノ、 —NH ((^— 2アルキル） 、 一 N — 2アルキル） ((^— 4アルキル） 、 一 N (Ci— 4アルキル） 一 C〇_ (C^— 4アルキル） 、 一 NHCO ((^ アルキル） 、 — COOH、 -COO (C^— 4アルキル） 、 一 C ONH (Ci アルキル） 、 —CON (C^— 4アルキル） （Ci— 2アルキル） 、 — SH、 一 CN、 一 N〇2、 —SO (C — 4アルキル） 、 一 S02 (C^^アルキ ル） 、 一 S02NH — 4アルキル） 及び一 S〇2N ((^— 4アルキル） （ _2アルキル） から選ばれる 1個の置換基で置換されていてもよい） を示し； 一 NR161R162または CR161R162R1610は飽和の 3〜 8員環から選ばれる 環を形成していてもよく、 その 5〜 8員環は 1または 2個の二重結合を有して いてもよく、 このような 5〜8員環の環の炭素原子の 1または 2個は独立して 酸素原子または硫黄原子で、 もしくは NZ 163 (ここにおいて Z 163は水素原子 または
Figure imgf000084_0001
アルキルを示す） で置き換えられていてもよい； R163は水素原子、 C — 4アルキル、 _0 (C — 4アルキル） 、 フルォロ、 クロ 口、 プロモ、 ョ一ド、 — S (C^— 4アルキル） または一 so2 (C — 4アルキル） を示し； ·
R164は水素原子、 （^_2アルキル、 ヒドロキシまたはフルォロを示し； 炭素原子に結合している R166、 R168及び R169のそれぞれは、 水素原子、 — 2アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメ チル、 ホルミル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 一 0 (C^― 2アルキル) 、 一 N ((^— 2アルキル） （C^— 2アルキル） 、 — S (C^— 2アルキ ル） 、 —CO
Figure imgf000084_0002
〇 (C — 2アルキル） （ここにおいて前述の 1^ 66、 尺168及び1^169中の(：1—2ァルキ ル部分のそれぞれは 1個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） から独 立して選ばれ、窒素原子に結合している R i 66、 R 68及び R！ 69のそれぞれは、 水素原子及び アルキルから独立して選ばれ；
R165はそれぞれ置換された、 フエニル、 ナフチル、 ピリジルまたはピリミジル であり、 前述の R165基のそれぞれは、 2〜4個の置換基 R1615 (ここにおい て該置換基の 1〜3個は、 クロ口、 6アルキル、 —〇 （C^— 6アルキル） 、 一 （C^ 6アルキレン） 0 ((： 6アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1 つはプロモ、 ョード、 ホルミル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 アミ ノ、 一 NH ((^ アルキル） 、 — N — 2アルキル) — 6アルキル） 、 一 C (=0) O — 4アルキル、 — C (-0) (C^— 4アルキル） 、 一 COO H、 一 S〇2NH — 6アルキル） 、 一 S02N (C — 2アルキル） （C^— 4ァ ルキル） 、 — S〇2NH2、 一 NHS〇2 (C — 4アルキル） 、 — S (C^— 6アル キル） 及び一 S02 (C^eアルキル） から選ばれる） で置換され、 前述の R16 5基の (^-4アルキル部分と (： 6アルキル部分のそれぞれは、 フルォロ、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ及びァセチルから独立して選 ばれる 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい） ；
R167は水素原子， メチル、ハロ（例えば、クロ口、フルォロ、 ョ一ド、ブロモ）、 ヒドロキシ、 メトキシ、 一 C (=0) ((^— 2アルキル） 、 一 C (=0) 〇 (C 2アルキル） 、 トリフルォロメトキシ、 ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチ ルまたはホルミルを示し；
R161。は水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R1611は水素原子または ^— 4アルキルを示し；
R1612は水素原子またはメチルを示し；
Z14は NH、 酸素原子、 硫黄原子、 _N — 4アルキル） または一 CR1613
R 1614
(式中、 R1613及び R1614は、 R1613及び R1614の一方がシァノであっても よいという例外条件下に、独立して水素原子及びメチルから選ばれる）を示す。 ただし、 （a)式 I n中の構造の 6または 7員環において互いに隣接する 2個の二 重結合は存在しえないし （b)D5が炭素原子であり、 に二重結合で結合して いる時、 B„は CR161R162である。 ] で表される化合物またはその薬剤学的 に許容される塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ス トレスの予防または治療剤、
(20) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I o
Figure imgf000085_0001
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A14は窒素原子または CR177を示し； B12は— NR171R172, 一 CR171R172R1710, 一 C (= CR 172R 17 , ^ R17い -NHCR171R172R1710, -OCR171R172R1710, 一 SCR17 l R 172 R 1710' — CR172 17i0NHR171, — CR172R1710OR171, 一 CR172R1710 S R171または一 COR172を示し；
G5は、 窒素原子または CR174で、 すべての原子に単結合で結合するか、 ある いは G5は炭素原子で、 K4に二重結合で結合し；
Κ4は G 5または Ε 5に二重結合で結合する時、 窒素原子または C R！ 76を示すか、 Κ4は隣接する両環構成原子に単結合で結合する時、 酸素原子， 硫黄原子， C = 0, C = S, CR176R1712または NR178を示すか、 K4は 2原子スぺーサー で、 原子の一方は酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 C = 0， C = S, CR176 R1712， NR176またはCR176で， 他方はじ1 1761^1712またはじ1 179を示 し；
06と£5は、 隣接する両方の環構成原子と単結合で結合する時、 それぞれ C = O, C = S, 硫黄原子、 酸素原子、 CR174R176または NR178を示すか、 1 個の隣接する環構成原子と二重結合で結合する時、窒素原子または CR174を示 し；
D6， E5， K4及び G5を含む 6もしくは 7員環は、 1ないし 3個の二重結合、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 0から 2個のへテロ原子、 及び 0から 2個の C=0または C=S基を含んでいてもよく、 この場合このような 基の炭素原子は環の一部であり、 酸素原子と硫黄原子は環上の置換基であるこ とを示し；
R171はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 （： 4アルコキシ、 CF3， — C (=〇） （C^— 4アルキル） 、 一 C ( =〇） 一〇— （C — 4アルキ ル） 、 -OC (=0) — 4アルキル） 、 一 OC (=0) N ( — 4アルキル） — 2アルキル） 、 — NHCO (Ci— 4アルキル） 、 — C〇OH、 -COO (C 4アルキル） 、 —CONH (C^ 4アルキル） 、 一 CON (じ丄 アルキル） 2アルキル） 、 一 S (C — 4アルキル） 、 — CN、 — N02、 -SO (C, 一 4アルキル）、 — S02NH ( アルキル）及び一 S02N ((^— 4アルキル） ((：ェ アルキル） から選ばれる、 1または 2個の置換基（ここにおいて前述の R171基中の ^— 4ァルキル基のそれぞれは、 1もしくは 2個の二重もしくは三 重結合を有していてもよい）で置換されていてもよい — 6アルキル基を示し； R172は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい C 12アル キル、 ァリールもしくは — 4アルキレン） ァリール （ここにおいて該ァリール 及び該 （ — 4アルキレン） ァリールにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる） 、 または C3_8シクロアルキルもしくは （C 6アルキレン） （C3— 8シクロアルキル） （ここにおいて該シクロアルキルの
1または 2個の炭素原子及び該 （(^-6アルキレン） （C3— 8シクロアルキル） における 5〜 8員のシクロアルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ 独立して酸素原子または硫黄原子によってか、 NZ15 (式中、 Z15は水素原子、 アルキルまたはベンジルを示す） によって置き換えられていてもよく、 そ して上述の尺ェ 72基のそれぞれは、 クロ口、 フルォロ及び アルキルから選 ばれる 1〜3個の置換基か、 もしくは 一 6アルコキシ、 一 OC (=0) (C, _6アルキル) 、 -OC (=〇) N (C — 4アルキル) — 2アルキル) 、 -S (C — eアルキル） 、 ァミノ、 一 NH ( — 2アルキル） 、 — N — 2アルキ ル） アルキル） 、 一 N 4アルキル） — C〇一 — 4アルキル） 、
-NHCO ((^— 4アルキル） 、 _C〇〇Hゝ 一 CO〇 — 4アルキル） 、 ― CONH ((^― 4アルキル） 、 _C〇N (C^— 4アルキル） （(^— 2アルキル） 、 一 SH、 一 CN、 一 N〇2、 -SO ((^— 4アルキル） 、 一 S02 ((^— 4アルキ ル） 、 一 S〇2NH (C ― アルキル） 及び一 S〇2N — 4アルキル） （ — 2アルキル） 力、ら選ばれる 1個の置換基で置換されていてもよい） を示し； 一 N R i 7 i R 72または C R 7 i R i 72 R丄 7 0は飽和の 3〜 8員環から選ばれる 環を形成していてもよく、 その 5〜 8員環は 1または 2個の二重結合を有して いてもよく、 このような 5〜8員環の環の炭素原子の 1または 2個は独立して 酸素原子または硫黄原子で、 もしくは NZ 173 (ここにおいて Z 173は水素原子 または (^_4アルキルを示す） で置き換えられていてもよい；
73は水素原子、 C^— 4アルキル、 — O (C^ 4アルキル） 、 フルォロ、 クロ 口、 プロモ、 ョ一ド、 — S ( (： 4アルキル） または _S02 ( — 4アルキル） を示し；
R178, R179及び R1712はそれぞれ独立して水素原子及び Ci— 2アルキルから 選ばれ、
炭素原子に結合している R174と R176は水素原子、 じト2アルキル、 ヒドロキ シまたはフルォロを示し；
炭素原子に結合している R176、 1^178及び1 179はそれぞれ、 水素原子、 C,_ 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ヒドロキシ、 ヒドロキシ （C 2アルキル） 、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ァミノ、 ニ ト ロ、 一 O アルキル） 、 — N (じい 4アルキル） (Ci— 2アルキル) 、 CH2SCH3、 一 S ( ^— 4アルキル） 、 一 CO — 4アルキル） 、 一 C ( =〇） Hまたは— C (= 0) O
Figure imgf000088_0001
アルキル） （ここにおいて前述の R174、 R176基中の (： 2ァ ルキル部分のそれぞれは 1個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） ら独立して選ばれ、 窒素原子に結合している R176は、 水素原子及び ( ト4アル キルから独立して選ばれ；
R175はそれぞれ置換された、 フエニル、 ナフチル、 ピリジルまたはピリミジル であり、 前述の 75基のそれぞれは、 2〜4個の置換基 R1713 (ここにおい て該置換基の 3個までは、 クロ口、 アルキル、 一 O (C^— 6アルキル） 、 一 アルキレン） 0 (C，_6アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1 っはブロモ、 ョード、 ホルミル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 アミ ノ、 一 NH アルキル） 、 — N ((^— 2アルキル） （C^— 6アルキル） 、 一 C (=0) 〇 (C^ 4アルキル、 _C (=0) (C — 4アルキル） 、 — COO H、 一 S〇2NH (C — 6アルキル） 、 — S〇2N ((^— 2アルキル） （C^— 4ァ ルキル） 、 一 S〇2NH2、 — NHS02 ( ^— 4アルキル） 、 一 （C0— ァルキ レン) 一 S— (C卜 2アルキル) 、 - (C。― アルキレン） 一 SO— ト 2ァ ルキル） 、 一 (C。― iアルキレン） — S〇2_ — 2アルキル） 及び — 4 アルキレン） 一 OH
から選ばれる） で置換され、 前述の R175基の (： 4アルキル部分と d— 6アル キル部分のそれぞれは、 フルォロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ及びァセチルから独立して選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されて いてもよい） ；
R177は水素原子， メチル、ハロ（例えば、クロ口、フルォロ、ョード、ブロモ）、 ヒドロキシ、 メトキシ、 — C (=〇） （Ci— 2アルキル） 、 一 C (=0) 〇 (C 卜 2アルキル）、ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチルまたはホルミルを示し； R171。は水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R1711は水素原子または アルキルを示し；そして
R1712は水素原子またはメチルを示す。
ただし、 式 Io中の D6、 E5、 K4及び G5を含む環において互いに隣接する 2個 の二重結合は存在しえない。 ] で表される化合物またはその薬剤学的に許容さ れる塩であることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの 予防または治療剤、
(21) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I P
Figure imgf000090_0001
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A15は窒素原子または CR187を示し；
B 13は— NR181R182， 一 CR181R182R181。， 一 C (=CR182R181 1) R181, _NHCR18 1R182R1810, - O C R X 8！ R 82 R X 8 x 0, 一 S CR18
1 R 182 R 1810' — CR182Ri81oNHR181, _ C R i S 2 R 1810〇 R 18い _
CR182R1810 S R181または— C〇R182を示し；
Jと K5は、 それぞれ窒素原子または炭素原子で、 J、 K5の両方が窒素原子で はなく ；
D7と Ε 6はそれぞれ窒素原子、 CR184、 C = 0, C=S，硫黄原子、酸素原子、 CR184R186または NR188を示し；
G6は窒素原子または炭素原子を示し；
式 Ip中の D7, E6， G6， K5及び Jを含む環は飽和もしくは不飽和の 5員環で あってよく、 1ないし 2個の二重結合を有していてもよく環に 1〜3個のへテ 口原子を含んでいてもよく 1もしくは 2個の C =〇または C=S基を有してい てもよいことを示し；
R181はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 （ 4アルコキシ、 CF3、 -C (=0) 一〇一 （( 卜 4アルキル） 、 — OC (=0) (C^— 4アル キル） 、 一 OC (=0) N (C^— 4アルキル） （C — 2アルキル） 、 — NHCO アルキル）、 — COOH、 -COO — 4アルキル） 、 —CONH (C 4アルキル） 、 -CON ((^― アルキル） (C^ 2アルキル) 、 一 S (CX_ 4アルキル) 、 — CN、 一 N〇2、 -SO (C^— 4アルキル） 、 — S〇2NH (C 4アルキル） 及び— S02N (Ci— 4アルキル) (C^^アルキル) から選ばれ る、 1または 2個の置換基 （ここにおいて前述の R1基中の — 4アルキル基の それぞれは、 1もしくは 2個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） で 置換されていてもよい — 6アルキル基を示し；
R182は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい（： 12アル キル、 ァリールもしくは Cい 4アルキレン).ァリール (ここにおいて該ァリール 及び該 （(： 4アルキレン） ァリ一ルにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる） 、 または <33_8シクロアルキルもしくは（C
^6アルキレン) (C3_8シクロアルキル） （ここにおいて該シクロアルキルの
1または 2個の炭素原子及び該 （C — 6アルキレン） （C3_8シクロアルキル） における 5〜 8員のシクロアルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ 独立して酸素原子または硫黄原子によってか、 NZ182 (式中、 Z 182は水素原 子、 アルキル、 ベンジル及び — 4アルカノィルから選ばれる） によって 置き換えられていてもよく、 そして上述の 1^ 82基のそれぞれは、 クロ口、 フル
Figure imgf000091_0001
アルキルから選ばれる 1〜 3個の置換基か、 もしくはプロモ、 ョ ード、 （^— 6アルコキシ、 —〇C (=0) (C^— 6アルキル） 、 一〇C ( = 0) N (Ci— 4アルキル） — 2アルキル） 、 一 S ((： δアルキル） 、 ァミノ、 — NH アルキル） 、 — N ( ^— 2アルキル） （(^— 4アルキル） 、 一 N
( アルキル）一 CO—（じい 4アルキル）、 一 NHCO ((^— 4アルキル）、 一 CO〇H、 -COO ( ^— 4アルキル） 、 — CONH ( ^— 4アルキル） 、 ― CON (C^— 4アルキル） （( 2アルキル） 、 一 SH、 — CN、 一 N02、 - SO (C — 4アルキル） 、 — S〇2 ( ^— 4アルキル） 、 一 S〇。NH (Ci— 4ァ ルキル） 及び一 S02N (C^— 4アルキル） （C^ 2アルキル） から選ばれる 1 個の置換基で置換されていてもよい） を示し；
一 NR181R182または CR181R182R181。は 1〜3個の二重結合を含んでい てもよい飽和の 3〜 8員炭素環を形成していてもよい （ここにおいてこのよう な 5〜8員環の環構成炭素原子の 1または 2個が独立して酸素原子または硫黄 原子によって、 あるいは NZ183 (式中、 Z183は水素原子、 4アルキル、 ベンジルまたは
Figure imgf000092_0001
アルカノィルを示す） で置き換えられていてもよい） ； R183は水素原子、 アルキル、 一〇 （C^— 4アルキル） 、 クロ口、 フルォ 口、 プロモ、 ョード、
Figure imgf000092_0002
アルキレン) 一〇_ (Ci— 2アルキル） 、 (Cト 2アルキレン） 一 OHまたは— S (C^ 4アルキル） を示し；
R184はそれぞれ、 水素原子、 アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ —ド、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 アルキレン） _〇H、 CF3、 C
H2SCH3、 ニトロ、 —〇 — 4アルキル） 、 一 N — 4アルキル） （C^ _2アルキル） 、 — S ((： 4アルキル） 、 —CO (C^— 4アルキル） 、 一 C (= 〇） Hまたは一 C (=0) 〇 （C^— 4アルキル） を示し；
R186は水素原子、 メチルまたはェチルを示し；
R188は水素原子または C^— 4アルキルを示し；
R1S5はフエニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジルまたはピリダジニルであ り、
前述の 85基のそれぞれは、 1〜4個の置換基 R1813 (ここにおいて該置換 基の 1〜3個は、 フルォロ、 クロ口、 （：ぃ 6アルキル及び一 O アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1個はブロモ、 ョード、 ホルミル、 〇H、 (C, _4アルキレン） — OH、 （ — 4アルキレン） — O— ((^— 2アルキル） 、 シァ ノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 一 NH アルキル）、 一 N (C 2アルキル） アルキル） 、 -OCO
Figure imgf000092_0003
アルキレン） 一 O— （C^— 4アルキル） 、 一 S— （C — 6アルキル） 、 一 一 4アルキレン） — S_ ( ^— 4アルキル） 、 一 C (=0) 〇 （C^— 4アルキル） 、 — C (=0) ((： 4アルキル）、 一 COOH、 -S02NH ( — 6アルキル）、 -S02N ((： 2アルキル） （(： 4アルキル） 、 一 S02NH2、 -NHS02 (C^ 4アルキル） 、 一 S ( — 6アルキル） 及び一 S02 — 6アルキル) か ら選ばれてもよい） で置換され、 前述の R185基の アルキル部分と アルキル部分はそれぞれは、 1または 2個の二重結合を有していてもよい； R187は水素原子、 — 4アルキル、ハロ （例えば、 クロ口、 フルォロ、 ョード、 プロモ） 、 ヒドロキシ、 _0 ( ^— 4アルキル） 、 — C (=〇） （ アルキ ル） 、 — C (=〇) 〇 (Ci_4アルキル) 、 —〇CF3、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシメチルまたは— CH2〇 （C^ 2アルギル） を示し；
R181。は水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R！ 8 i iは水素原子または C 4アルキルを示す。
ただし、 式 Ip中の（a) Jと K5が両方とも炭素原子で、 D7が CR1S4、 E6が窒 素原子の時、 G6は窒素原子ではなく、 （b) Jと K5が両方とも炭素原子で、 D 7と 6が窒素原子の時、 Ε6は CR184、 C = 0、 C = Sではなく、 （c) Jと K5 が両方とも炭素原子で、 D7と Ε6が窒素原子の時、 G6は窒素原子ではなく、
(d) G6が炭素原子の時、 それは E 6に二重結合で結合していなければならず、
(e) J, K5, D7， E6及び G6を含む環において互いに隣接する 2個の二重結 合はありえない。 ] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であ ることを特徴とする前記 （1) または （2) 記載の術後ストレスの予防または 治療剤、
(22) CRFアン夕ゴニス卜活性作用を有する化合物が、 式
式 （A) (α) ^
Figure imgf000094_0001
(0) ^
Figure imgf000094_0002
(9) ^
Figure imgf000094_0003
ε6
06600/T0df/X3d 68觸 ΐθ OAV
Figure imgf000095_0001
式 （E)
Figure imgf000095_0002
または式 (F)
HCI
で表される化合物である前記 （1) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、 (23) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 N—プチルー N 一 [2， 5—ジメチルー 7— (2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 7H—ピ ロロ [2, 3-d] ピリミジン—4—ィル] —N—ェチルァミン塩酸塩である 前記 （1) 記載の術後ストレスの予防または治療剤、
(24) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I q
Figure imgf000096_0001
[式中、
n1は 1又は 2を、
A2Qおよび C2Qはそれぞれ独立して窒素、 炭素、 又は CHを、
Bbは窒素又は CR2Mを示すが、 A2Q、 Bb、 C2Qの少なくとも一つは窒素を示し、 A2Q、 Bb、 および C2Gの全てが窒 素ではなく、 A2Q- Bb又は Bb-C2Gのいずれかは二重結合であり、 .
X1Qは窒素又は CHを、
Ar1はァリール、 置換されたァリ一ル、 ヘテロァリール又は置換されたへテロ ァリ一ルを、
R2G1ほそれが存在する場合それらはそれぞれ独立してアルキル、アルキリデン、 ァリ一ルアルキル、 又はへテロァリ一ルアルキルから選ばれる任意の置換基を、 m1は 0、 1、 2、 又は 3であって置換基 R2Q1の数を表し、
R2Q2は- C H ^R^XR2^又は- S02R2Q6を表し、
R2∞は水素又はアルキルを、
R2Q4は水素、 アルキル又はハロアルキルを、
R2Q5は水素、 ケト、 アルキル、 アルキリデン、 又はハロを、
R206は- Y2Q-Z2Q-R2Q7で示される基
(但し
Y2Gはアルカンジィル、 置換されたアルカンジィル又は結合手を、
Z20 (ま NH、 -N(R208)、 0、 S、 S02、 C(=0)、 C(=0)0、 0C(=0)、 NHC(=0)、 C(=0)NH、 NH(S02)、 （S02)NH、 NR2Q9C(=0)0又は結合手を、
R2Q7は水素、アルキル、置換されたアルキル、ァリール、置換されたァリール、 ァラルキル、 置換されたァラルキル、 ヘテロサイクル、 置換されたへテロサイ クル、 ヘテロサイクルアルキル、 又は置換されたへテロサイクルアルキルを示 すか、 あるいは
R2Q8と R2Q9は同一又は異なって、 またそれぞれ独立してアルキル、 置換アルキ ル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 置換されたァラルキル、 ヘテロサ ィクル、 置換されたへテロサイクル、 ヘテロサイクルアルキル、 又は置換され たへテロサイクルアルキルを示すか、 あるいは
R2Q7と R2G8とがそれらが結合している窒素原子と一緒になつてへテロサイクル リング又は置換されたへテロサイルクリングを示すか、 あるいは
R2Q5と R2G6は一緒になつてシクロアルキル、 置換されたシクロアルキル、 シク 口アルキルシクロアルキル、 置換されたシクロアルキルシクロアルキル、 シク 口アルキルァリール、 置換されたシクロアルキルァリール、 シクロアルキルへ テロサイクル、 又は置換されたシクロアルキルへテロサイクルを示す） 、
-—-一 は単結合又は二重結合を示す。 ] で 表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグおよびその薬剤学的に許容し つる塩、
( 2 5 ) CRFァン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I r
Figure imgf000098_0001
[式中、
n2は 1又は 2を、
m2は 0、 1、 2又は 3を、
X11は N又は CR，を、
R32Qはその存在毎に、 それぞれ独立して C1-6アルキル、 C3-6アルケニル、 C1-6ァ ルキリデニル又は C1-6アルキル Ar2から選ばれる任意の置換基を、
R321は-。(！^ 23)^324)を表し、
R322は水素又は C1-6アルキルを、
R323は水素、 ケト、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6 シクロアルキル、 C3-67ルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 Cレ 6アルキル力ルポ ニルォキシ C1-6アルキル又は C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルを、 および
R324は水素、 Ar21、 C1-6アルキル Ar21、 OAr21、 C1-8アルキル、 C1-6アルキルォキ シ、 C3-6シクロアルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-67ルケ二 ル、 C3-6アルキニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 C1-6アルコキシ Ar21、 ヒ ドロキシ C1-6アルキル、 チェニル C1-6アルキル、 フラエル C1-6アルキル、 C1-6アル キルチオ C1-6アルキル、 モルホリニル、 モノ又はジ (C1-6アルキル)アミノじ1-6アル キル、ァミノ、（C1-6アルキル)ァミノ、ジ (C1-6アルキル)ァミノ、（C1-6アルキル Ar21) ァミノ、 （C1-6アルキル) (Ar21)ァミノ、 C1-6アルキルカルボ二ルじ1-6アルキル、 C1-6 アルキルカルポニルォキシ C1-6アルキル、 スルホニル (C1-8アルキル)、 C(=0)C1-6 アルキル、 フタルイミドで置換された C1-8アルキル、 Ar21、 OAr21、 NHAr21 C(=0)Ar21 、 C(=0)NHAr21又は -C(=0)NH2又は式 -(C1-6アルカ ン ジィ ^)-Y21-(CO)0)i-Ar21 (式中、 Y21は 0、 NH又は結合手を表す） で表される基を表す 、 又は
R323と R324がそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 それぞれ 1個以 上のそれぞれ d_6アルキルから独立に選ばれた置換基により任意に置換された C5-8シクロアルキル、 C5-8シクロアルケニル、 C3_12ヘテロ環、 フエニル、 ナフチ ル、 又は Ar21に縮合した C5_8シクロアルキルを形成しており、
Ar2はフエニル、 ナフチル又は芳香族 C3-12ヘテロ環であって、 それらはそれぞ れ独立にハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 0(トリフルォロメチル)、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 フエニルォキシ、 ベンゾキシ、 c1-6 アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノ、 （C1-6アルキ ル) (C1-6アルカノィル)ァミノ又はピペリジニルから選ばれた 1、 2又は 3個の置換 基によつて任意に置換されている力 又はそれらの二つの置換基が一緒になり、 一個、 二個又は三個の炭素原子が酸素、 窒素又は硫黄からそれぞれ独立に選ば れたヘテロ原子により置き換えられた C1-6アルキリジニル又は Cwアルキリデニ ルを形成しており、 および
Ar21はそれぞれハロ、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)ァ ミノ、ジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、スルホニル (C1-6 アルキル)およびモルホリニル置換 C1-6アルキルから独立に選ばれた一個、二個又 は三個の置換基により任意に置換されたフエニル、ナフチル又は芳香族 C3-12へテ 口環を示し、
-—-- は単結合又は二重結合を示す。 ] で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、 ( 2 6 ) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I s
Figure imgf000100_0001
[式中、
A21および B21は CR215 (R215は水素および C1-6アルキルから選ばれた基を表す） および Nから選ばれ、
R213は NR216R217であり、
R214は C1-6アルキルであり、
R216は水素、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6ァルケニル、 ヒドロキシ C1-4アルキル、 C1-6アルキルカルポニル ォキシ C1-6アルキルおよび C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルを、
R217は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar22CH2, C3-6ァ ルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 チェニル メチル、 フラニルメチル、 C1-6アルキルチオ C1-6アルキル、 モルホリニル、 モノ 又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ、 C1-6アルキル カルボニル C1-6アルキル、 イミダゾリルで置換された C1-6アルキル、 又は式
(C1-6アル力ンジィル) -O-CO-Ar22で表される基を、
または、 R210および R217がそれらが結合している窒素原子と一緒に C1-6アルキル 又は C1-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピベリジニル、 ホモ ピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar3はそれぞれ独立してハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (d_6アルキル)ァミノから選ばれた 1、 2又は 3個の置換基によって置換さ れたフエニルおよび、 それぞれ独立してハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチ ル、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキル チォ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノおよびピペリジニルか ら選ばれた 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar22はフエニル、 ピリジニルおよびそれぞれ独立してハロ、 C1-6アルキル、 C1-6 アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)アミノじ1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 お よびモルホリニルで置換された 6アルキルからそれぞれ独立に選ばれた 1、 2又 は 3個の置換基によって置換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 2 7 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I t t
r 、R
A r ぼ中、
A22、 B22および C22は CR22Qおよび Nから選ばれ、 但し、 B22が Nである場合には A22、 C22とも CR220であり、
R22Qは水素および C1-6アルキルから選ばれ、
R218は NR221R222および R223から選ばれ、
R219は C1-6アルキルであり、
R221は水素、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニル ォキシ C1-6アルキルおよび C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルから選ばれ、
R222および R223は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル）メチル、 Ar23C¾、 C3-6アルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アル キル、 チェニルメチル、 フラニルメチル、 C1-6アルキルチオ C 6アルキル、 モル ホリニル、 モノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)アミ ノ、 C1-6アルキルカルポニル Q_6アルキル、 イミダゾリル置換 C1-6アルキル、 又は 式
(C1-6アルカンジィル) -O-CO-Ar23で表される基からそれぞれ独立に選ばれ、 又は、 R221および R222がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて Cwアル キル又は d_6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar4はハ口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル） ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつて置換されたフ ェニルおよび、八口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (C アルキル)ァミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar23はフエニル、 ピリジニルおよび八口、 C1-6アルキル、 Cレ 6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニル 置換 C1-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 2 8 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I u
Figure imgf000103_0001
[式中、
A23、 B23および C23は CR226および Nから選ばれ、 但し、 B23および C23のひとつか つ一つだけが Nであり、
R226は水素および C アルキルから選ばれ、
R224は NR227R228であり、
R225は C1-6アルキルであり、
R227は水素、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (¾_6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルボニル ォキシ Cwアルキルおよび C1-6アルキルォキシ C アルキルから選ばれ、 R228は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar24CH2、 C3_67 ルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 チェニル メチル、 フラニルメチル、 C1-6アルキルチオ C アルキル、 モルホリエル、 モノ 又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ、 C1-6アルキル カルポニル C1-6アルキル、 イミダゾリル置換 C1-6アルキル、 又は式 (C1-6アルカン ジィル )-0-CO-Ar24で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、
又は、 R227および R228がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて Cwアル キル又は C1-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar5は八口、 C 6アルキル、 トリフルォロメチル、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル） ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたフ ェニルおよび、八口、 d-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (Cwアルキル)ァミノおよびピペリジエルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar24はフエニル、 ピリジニルおよびノ、口、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニル 置換 C1-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 ( 1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 2 9 ) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I V
Figure imgf000105_0001
[式中、
A24は CR231および Nから選ばれ、
R231は水素および C1-6アルキルから選ばれ、
R229は NR232R233であり、
R23Qは C1-6アルキルであり、
R232は水素、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (¾-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6ァルケ二ル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルポニル ォキシ C1-6アルキルおよび C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルから選ばれ、
R233は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar25CH2、 C3-6ァ ルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 チェニル メチル、 フラニルメチル、 C1-6アルキルチオ C1-6アルキル、 モルホリニル、 モノ 又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ、 C1-6アルキル カルポニル C1-6アルキル、 イミダゾリル置換 C1-6アルキル、 又は式 (C1-6アルカン ジィル) -O-CO-Ar25で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、
又は、 R232および R233がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて Cwアル キル又は C アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar6は八口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6ァルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル） ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたフ ェニルおよび、ハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (Cwアルキル)ァミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar25はフエニル、 ピリジニルおよび八口、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ d— 6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニル 置換 C1-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 0 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I w
Figure imgf000106_0001
A25、 B24および C24は CR236および Nから選ばれ、 但し、 B24と C24の一つ、 かつ一 つのみが Nであり、
R236は水素および C1-6アルキルから選ばれ、
R234は NR2¾238であり、
R235は C1-6アルキルであり、
R237は水素、 C アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルポニル ォキシ C1-6アルキルおよび C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルから選ばれ、
R238は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar26CH2、 C3-67 ルケニル、 d_6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 チェニル メチル、 フラニルメチル、 C1-6アルキルチオ C1-6アルキル、 モルホリニル、 モノ 又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ、 C1-6アルキル 力ルポ二ル。1-6アルキル、 イミダゾリルで置換された C1-6アルキル、 又は式 (C1-6 アルカンジィル) -O-CO-Ar26で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、
又は、 R237および R238がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて Cwアル キル又は C1-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar7はハ口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Cレ 6アルキル) ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたフ ェニルおよび、ハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar26はフエニル、 ピリジニルおよび八口、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)アミノ 1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリエル 置換 C1-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、 ( 3 1 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I X
I x
Figure imgf000107_0001
ぼ中、
R239は NR241R242および R243から選ばれ、
R24Gは C1-6アルキルであり、
R241は水素、 Cwアルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルポニル ォキシ C1-6アルキルおよび C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルから選ばれ、
R242および 43は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル）メチル、 Ar27CH2、 C3-6アルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ d— 6アル キル、 チェニルメチル、 フラニルメチル、 d-6アルキルチオ C1-6アルキル、 モル ホリニル、 モノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)アミ ノ、 C1-6アルキル力ルポ二ル 1-6アルキル、 イミダゾリル置換 C1-6アルキル、 又は 式- (C1-6アルカンジィル) -O-CO-Ar27で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、 又は、 R241および R242がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて C1-6アル キル又は Q_6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピベリジニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar8は八口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (C1-6アルキル） ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつて置換されたフ ェニルおよび、八口、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、シァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノおよびピベリジエルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar27はフエニル、 ピリジニルおよび八口、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル)アミノ0^アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニル 置換 C1-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤
( 3 2 ) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I yおよび I z、
Figure imgf000109_0001
l y i z
[式中、
A26は N又は CR247を、
Z21は N又は CR245を、
Ar9はフエニル、ナフチル、 ピリジル、 ピリミジル、 トリアジニル、 フラニル、 チェニル、ベンゾチェ二ル、ベンゾフラニル、 2，3-ジヒドロベンゾフラニル、 2 , 3—ジヒドロべンゾチェニル、 インダニル、 1,2-ベンゾピラニル、 3,4-ジヒドロ -1,2-ベンゾピラニル、テトラリニルから選ばれ、それぞれの Ar9は 1ないし 5個の R248基により任意に置換され、 また、 それぞれの Ar9は不飽和炭素原子に結合し ており、
R247はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 d-Cfアルキル、 C2-C4アル ケニル、 C2-C4アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C7シクロアルキルアルキ ル、 ハロ、 CN、 CrC4八口アルキルから独立に選ばれる基を、
R244はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 CrC4アルキル、 C2-C4アル ケニル、 C2-C4アルキニル、 ハロ、 CN、 CrC4ハロアルキル、 CrC12ヒドロキシァ ルキル、 C2-C12アルコキシアルキル、 C2-C10シァノアルキル、 C3-C6シクロアルキ ル、 C4-C1(ンクロアルキルアルキル、 NR252R253、 d-C4アルキル— NR252R253、 NR252COR253、 OR254, SH又は S(0)n3R255から独立に選ばれ、
R245は H、 CrC4アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、 C3-C6シクロア ルキル、 C4-C10シクロアルキルアルキル、 d-C4ヒドロキシアルキル、ハロ、 CN、 -NR249R25G、 NR252COR253、 -NR249S(0)n3R250, S(0)n3R249R250, d-C4ハロアルキル、 -OR250, SH又は- S(0)n3R255から選ばれ、
R246は- H、 OR250、 SHU S(0)n3R256、 COR250、 CO2R250、 OC(0)R256、 NR251COR250、 N(COR250)2、 NR251CONR249R250、 NR251C02R256、 NR249R250、 NR249aR250a、 N(OR250)R249、 CONR249R250、 ァリ一ル、 ヘテロァリ一ルおよびへテロシクリル、
又は、
それが存在する場合、それらはそれぞれ CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC4ハロアルキル、 シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R256、 COR258, C02R258、 OC(0)R256、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR251CONR259R258、 NR251C02R256、 NR259R258、 CONR259R258、 ァリール、 ヘテロァリールおよびへテロシクリルから独立に選ば れる 1から 3個の基により任意に置換された- CrC10アルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C8シクロアルキル、 C5-C8シクロアルケニル、 C4-C12シク 口アルキルアルキル又は C6-C10シクロアルケニルアルキルから選ばれ、
R248はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ d-doアルキル、 C2-C10アルケ ニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル、 N02、 ハロ、 CN、 CrC4ハロアルキル、 NR249R250、 NR251COR250、 NR251CO2R250、 COR250, OR250, CONR249R25Q、 CO(NOR252)R250 C02R25Q又は S(0)n3R25Qから独立 に選ばれ、 それらの基におけるそれぞれの d-doアルキル、 C doアルケニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル基はそ れが存在する場合、それらはそれぞれ CrC4アルキル、 N02、ハ口、 CN、 NR249R250, NR251COR250 NR251C02R25°, COR250、 OR250, CONR^R250, CO2R250、 CO(NOR252)R250 又は S )!!3!^15から独立に選ばれる 1ないし 3個の置換基で任意に置換されてお り、
R249および R25G、 R249aおよび R25Gaはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ -H、
-CrC1Qアルキル、 C3-C10アルケニル、 C3-C1Qアルキニル、 1-10個のハロゲンを 持つ Q-doハロアルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル、 C5-C10シクロアルケニル又は C6-C14シクロアル ケニルアルキルであって、 それが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC6アルキ ル、 C3-C6シク口アルキル、ハ口、 CrC4ハ口アルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R256、 COR258、 C02R258> OC(0)R256、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR251CONR259R25S、 NR251C02R256、 NR259R258、 CONR259R258、 ァリール、 ヘテロァリールおよびへテ 口シクリルから独立に選ばれる 1ないし 3個の置換基によりそれぞれ任意に置 換された基、
-ァリール、 ァリール (CrC4アルキル)、ヘテロァリール、ヘテロァリ一ル (CrC4 アルキル)、 ヘテロシクリル又はへテロシクリル (CrC4アルキル)基
から独立に選ばれ、
一方、 NR249R25Qおよび NR249aR25Gaは独立してそれぞれ 1ないし 3個の d-C4アルキ ル基により任意に置換されたピペリジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 N-メチル ピペリジン、 モルフオリン又はチオモルフオリンを、
R251はそれが存在する場合、 H又は CrC4アルキルから独立に選ばれる基を、 R252および R253はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 d-C4アルキル又 は C3-C6シクロアルキルから選ばれる基を、
R254は H、 CrC4アルキル、 Q-C 口アルキル又は C3-C6シクロアルキルから選 ばれる基を、
R255は CrC4アルキル、 d-C4八口アルキルを、
R256は C C4アルキル、 d-C4ハロアルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリール (CrC4ァ ルキル) -、 ヘテロァリール又はへテロアリ一ル (CrC4アルキル) -を、
R257はそれが存在する場合、 d-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、ハロ、 C C4 ハロアルキル、 シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R258、 COR258、 C02R258、 OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR251CONR259R258、 NR251C02R258、 NR259R258、 CONR259R258および d-C6アルキルチオ、 CrC6アルキルスルフィニルおよび CrC6 アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基によってそれぞれ任意 に置換された d-doアルキル、 C3-C10アルケニル、 C3-C10アルキニル、 C3-C8シク 口アルキル又は C4-C12シクロアルキルアルキルから選ばれる基を、
R258および R259はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 CrC6アルキル、 C3-C10シクロアルキル、 C4-C16シクロアルキルアルキルから独立して選ばれる基 を示すが、 但し、 S(0)n3R258の R258は Hではなく、
ァリールはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ Q-C6アルキル、 C3-C6シク 口アルキル、ハロ、 Q-C4ハロアルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R258、 COR258、 C02R258、 OC(0)R258、 NR^COR25^ N(COR258)2> NR251CONR259R258、 NR251C02R258、 NR259R258および CONR259R258から独立して選ばれる 1ないし 5個の置換基によつ てそれぞれ任意に置換されたフエニル又はナフチルを、
ヘテロァリールはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、ハロ、 CrC4ノヽロアルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R258、 -COR258、 C02R258、 OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR^^ONR25^25^ NR251C02R258、 NR^R258および CONR259R258から独立に選ばれる 1ないし 5個の置 換基でそれぞれ任意に置換されたピリジル、 ピリミジル、 トリアジニル、 フラ ニル、 ピラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チ ァゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 イソキサゾリル、 ピラゾリル、 2,3-ジヒドロべンゾ チェニル又は 2,3-ジヒドロべンゾフラエルを、
ヘテロシクリルはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC6アルキル、 -じ6シクロアルキル、ハロ、 -Qハロアルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R258、 -COR258、 C02R258、 OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR251CONR259R258、 NR251C02R258、 NR259R258および CONR259R258から独立に選ばれる 1ないし 5個の置 換基によって任意に置換された飽和又は部分飽和へテロアリールを、
n 3はそれが存在する場合、 独立に 0、 1又は 2を示す]
で表される化合物およびそれらの異性体、 その立体異性型又はその立体異性型 の混合物、 又はその薬剤学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグ型化合 物であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 3 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a a、
Figure imgf000113_0001
[式中、
Y22は CR262a、 N又は R288を表し、
Y22が CR262a又は Nのとき、
R26Qはそれが存在する場合、 Q-C4アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニ ル、 ハロゲン、 CrC2ノ、口アルキル、 NR265R266、 OR267、 および S(0)nnR267からな る群から独立に選ばれ、
R262は CrC4アルキル、 ァリール、 C3-C6シクロアルキル、 d-C2八口アルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 NR265R266、 OR267、 S(0)nnR267、 C(=0)R268、 C(=0)NR265R266、 C(=S)NR265R266、 -(CHR275)knNR265R266、 (CH2)knOR267> C(=O)NR269CH(R270)CO2R271、 -C(OH)(R284)(R284a)、 -(CH2)pnS(0)nn-alkyl -(CHR275)R284、 R284が- NH-を含んだ環状 基 で な い 条 件 で -C(CN)(R284)(R275) 、 -C(=0)R284 、 -CH(C02R275)2 、 NR269C(=O)CH(R270)NR269R271, NR269CH(R27Q)C02R271を；置換 d-C4アルキル、 置 換 C2-C4アルケニル、 置換 C2-C4アルキニル、 置換 CrC4アルコキシ、 ァリール- (置 換 CrC4)アルキル、 7リ一ル- (置換 CrC4)アルコキシ、置換 C3-C6シクロアルキル、 ァミノ- (置換 Q-C4)アルキル、 置換 C C4アルキルァミノであって、 炭素を含む置 換基のどれもが R286により置換されていてもよい基を；2-ピリジニル、 イミダゾ リル、 3-ピリジニル、 4-ピリジニル、 2-メチル -3-ピリジニル、 4-メチル -3-ピリジ ニル、 フラニル、 5-メチル -2-フラニル、 2,5-ジメチル -3-フラニル、 2-チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チェニル、 2-フエノチアジニル、 4-ピラジニル、 ァゼチ ジニル、 フエニル、 1H-インダゾリル、 2-ピロリドニル、 2H,6H-1,5,2-ジチアジ二 ル、 2H-ピロリル、 3H-インドリル、 4-ピペリドニル、 4aH-カルバゾリル、 4H-キ ノリジニル、 6H-1,2,5-チアジアジニル、ァクリジニル、ァゾシニル、ァゼピニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチォフエニル、 カルバゾリル、 クロマニル、 クロメニ ル、 シンノリ二ル、 .デカヒドロキノリニル、 フラザニル、 イミダゾリジニル、 インドリニル、 インドリジニル、 インドリル、 イソベンゾフラニル、 イソクロ マニル、 イソインドリニル、 イソインドリル、 イソキノリニル、 ベンズイミダ ゾリル、 イソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 モルホリニル、 ナフチリジニル、 ォクタヒドロイソキノリニル、 ォキサゾリジニル、 ォキサゾリル、 フエナンス リジニル、 フエナンスロリニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 フエノ キサジニル、 フタラジニル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 プテリジニル、 プ リニル、 ピラニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピラゾリル、 ピリダジニ ル、 ピリミジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 キナゾリニル、 キ ノリニル、 キノキサリニル、 キヌクリジニル、 /3 -カルポリニル、 テトラヒドロ フラニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラゾ リル、 チアントレニル、 チアゾリル、 チォフエニル、 トリアジニル、 キサンテ ニル；又はケトおよび CrC4アルキルから選ばれる 0ないし 3個の基で置換されて いてもよい 1-テトラヒドロキノリニル又は 2-テトラヒドロイソキノリニルを、
J2、 K4および Lはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ N、 CH、 および CX121 の群から独立に選ばれ、
Mは CR264又は Nを、
Vは CR26Qa又は Nを、
Z22は CR261又は Nを、
R260a R261および R2S2aはそれが存在する場合、 それぞれ水素、 ハロ、 ハロメチ ル、 CrC3アルキル、 およびシァノからなる群から場合に応じて独立に選ばれ、
R263は (CH2)mnOR275、 CrC4アルキル、 ァリル、 プロパルギル、 （CH2)mnR272、 又 は- (C¾)mnOC(0)R275を、
X12はハロゲン、 ァリール、 ヘテロァリ一ル、 S(0)znR267、 SR267、 ハロメチル、 -(CH2)pnOR267、 シァノ、 -(CHR275)pnNTR273R274、 -C(=0)R267、 CrC6アルキル、 C4-C10 シクロアルキルアルキル、 CrC1Qアルケニル、 C2-C10アルキニル、 Q-doアルコ キシ、 ァリール- (C2-C10)-アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ァリール- (CrC10)-ァ ルコキシ、 ニトロ、 チォ -(CrC1C))-アルキル、 -C(=NOR275)-CrC4-アルキル、 -C(=NOR275)H 又は- C(=0)NR273R274であって、 これらのうちの炭素含有置換基 はどれも R277により置換されていてもよく、
X121はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 ハロゲン、 ァリール、 へ テロアリール、 S(0)nnR267、 ハロメチル、 -(CHR275)pnOR267、 シァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 C(=0)R267、 Q-C6アルキル、 C2-C1(3アルケニル、 C2-C1()アル キニル、 CrC1()アルコキシ、ァリール- (Qt-do)-アルキル、じ3-¾シクロアルキル、 ァ リール -(d-C10)-アルコキシ、 ニ ト ロ、 チォ -(CrC10)-アルキル、 -C(=NOR275)-CrC4-アルキル、 -C(=NOR275)H、 および- C(=0)NR273R274であって、 これらのうちの炭素含有置換基はどれも R277により置換されていてもよく、 R264は八口、
Figure imgf000115_0001
CrC6アルキル、 G-C3八口アルキル、 -(CHR275)pnOR267、 -(CHR275)pnS(0)nnR267、 -(CHR275)pnNR273R274、 C3-C6シクロアル キル、 C2-C10アルケニル、 C2-CK)アルキニル、 ァリール- (C2-C10)-アルキル、 ァリ ール -(CrC10)-アルコキシ、 シァノ、 C3-C6シクロアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ -(C2-C1Q)-アルキル、チォ -(C2-C1{))-アルキル、 SOnn(R267)、 C(=0)R267、 -C(=NOR275)H、 又は- C(=0)NR273R274であって、 これらのうちの炭素含有置換基はどれも R277によ り置換されていてもよく、
R265および R266はそれが存在する場合、それらはそれぞれ水素、 CrC6アルキル、 C3-C10シクロアルキル、 Q-C6アルコキシ、 （C4-C12)-シクロアルキルアルキル、 -(CH2)knR272> (CHR275)pnOR267、 -(CrC6アルキル) -ァリール、 ヘテロァリール、 -S(0)zn -ァリール又は- (CrC6アルキル) -ヘテロァリール又はァリールであって、こ れらァリール又はへテロアリールは水素、 ハロゲン、 CrC6アルキル、 CrC6アル コキシ、 ァミノ、 NHC(=0)(CrC6アルキル)、 NH(CrC6アルキル)、 N(d-C6アルキ ル )2、 ニトロ、 力ルポキシ、 C02(CrC6アルキル)、 シァノ、 および S(0)zn-(CrC6- アルキル)からなる群から選ばれる 1ないし 3個の基によって任意に置換された 基 ； 又は一緒になつて 0ないし 3個の R276によって任意に置換された -(C¾)qnA27(CH2)m-を形成している基；又は、 それらが共に結合している窒素も 含めて考えた場合には、 一緒になつてへテロサイクルを形成することもでき、 さらに、 これらのヘテロサイクルは水素、 CrC6アルキル、ヒドロキシ、又は CrC6 アルコキシからなる 1ないし 3個の基によって置換されており、
A27は CH2、 0、 NR284、 C(=0)、 S(0)nn、 N(C(=0)R276)、 N(R278)、 C(H)(NR273R274)、 C(H)(OR279)、 C(H)(C(=O)R280) 又は N(S(0)nnR28())を、
R¾7はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 CrC6アルキル、 -(C4-C12) シクロアルキルアルキル、 （CH2)tnR281、 C3-C10シクロアルキル、 -NR265R266、 ァリ ール、 ヘテロァリ一ル、 -NR275(C¾)nnNR265R266、 -(CH2)knR284、 および水素、 ハロ ゲン、 d-C6アルキル、 CrC6アルコキシ、 ァミノ、
Figure imgf000116_0001
NHiG-Ceアルキル)、 N(CrC6アルキル )2、 ニトロ、 力ルポキシ、 C02(CrC6アルキ ル)、 シァノ、 および S(0)zn(CrC6-アルキル)からなる群から選ばれる 1ないし 3個 の基によって任意に置換されていてもよい (CH2)tnヘテロァリールあるいは (CH2)tnァリ一ル基から独立に選ばれ、
R268はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ R209、 ヒドロキシ、 CrC4アルコ キシ、 C3-C6シクロアルキル、 C2-C4アルケニル、 0ないし 3個の R277により置換さ れたァリ一ルおよび 0ないし 3個の R277で置換された- (CrC6アルキル) -ァリ一ル基 から独立に選ばれ、
R259 R275、 R282および R283はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素又は CrC4アルキルから独立に選ばれ、
R27Qは 0ないし 3個の次に記す基、 すなわちケト、 ァミノ、 スルフヒドリル、 ヒ ドロキシ、 グァニジニル、 P-ヒドロキシフエニル、 イミダゾリル、 フエニル、 ィ ンドリル、 およびインドリニルから選ばれる 0ないし 3個の置換基で置換され た CrC4アルキル、 又は隣り合う R269と一緒に考えた場合には (CH2)tnを、
R271は水素、 窒素に関しては適当なァミン保護基、 又は力ルポキシルに関して は適当なカルボン酸の保護基を、
R272はそれが存在する場合、 CN、 OR278, SR278、 および C3-C6シクロアルキル からなる群から独立に選ばれ、
R273および R274はそれが存在する場合、 それぞれ水素、 C4-C1()シクロアルキル- アルキル、 および R278から独立に選ばれ、
R276はそれが存在する場合、 R269、 CrC4アルコキシ、ハ口、 OR282, SR282、 NR282R283 および (d-C6)アルキル (d-C4)アルコキシからなる群から独立に選ばれ、
R277はそれが存在する場合、 R269、ヒドロキシ、ハロゲン、 CrC2ハロアルキル、 CrC4ァルコキシ、 C(=0)R283およびシァノからなる群から独立に選ばれ、
R278はそれが存在する場合、 CrC6アルキル、じ3- シクロアルキル、 (CH2)wnR281 および 0ないし 3個の R277によって置換されたァリールからなる群から独立に選 ばれ、 R279はそれが存在する場合、 R269, C(=0)R290, および C2-C4アルケニルからな る群から独立に選ばれ、
R28Qはそれが存在する場合、 R269、 CrC4アルコキシ、 NR282R283、 およびヒドロ キシルからなる群から独立に選ばれ、
R281はそれが存在する場合、シァノ、 OR283、 SR283、 NR282R283、 -C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 -S(0)nnR29Q、 および- C(=0)R284からなる群から独立に選ば れ、
R284は 0ないし 3個の R276により任意に置換されていてもよいが、 それが存在す る場合、 フエニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 2-メチル -3-ピリジニル、 4-メチ ル -3-ピリジニル、 フラエル、 5-メチル -2-フラニル、 2，5-ジメチル -3-フラニル、 2- チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チェニル、 2-フエノチアジニル、 4-ピラジ二 ル、 ァゼチジニル、 1H-インダゾリル、 2-ピロリドニル、 2H,6H-1,5,2-ジチアジ二 ル、 2H-ピロリル、 3H-インドリル、 4-ピペリドニル、 4aH-カルバゾリル、 4H-キ ノリジニル、 6H-1,2,5-チアジアジニル、ァクリジニル、ァゾシニル、ァゼピニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチォフエニル、 カルバゾリル、 クロマニル、 クロメニ ル、 シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、 フラザニル、 インドリニル、 イン ドリジニル、 インドリル、 イソベンゾフラニル、 イソクロマニル、 イソインド リニル、 イソインドリル、 イソキノリニル、 ベンズイミダゾリル、 イソチアゾ リル、 イソォキサゾリル、 モルホリニル、 ナフチリジニル、 ォクタヒドロイソ キノリニル、 ォキサゾリジニル、 ォキサゾリル、 フエナンスリジニル、 フエナ ンスロリニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサチイニル、 フエ ノキサジニル、 フタラジニル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 プテリジニル、 プリニル、 ピラニル、 ピラゾリジニル、 ピリダジニル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 キナゾリニル、 キノリニル、 キノ キサリニル、 キヌクリジニル、 /3 -カルポリニル、 テトラヒドロフラニル、 テト ラゾリル、 チアンスレニル、 チアゾリル、 チォフエニル、 トリアジニル、 キサ ンテニル、 および、 おのおの 0ないし 3個のケトおよび CrC4アルキルから選ばれ る置換基により置換されていてもよい 1-テトラヒドロキノリニル又は 2-テトラ ヒドロイソキノリニルからなる群から独立に選ばれ、
R284aは 0ないし 3個の R276により任意に置換されていてもよく、それが存在する 場合、 水素および R284からなる群から独立に選ばれ、
R286はそれが存在する場合、 CrC3アルキル、 C2-Qアルケニル、 C2-C4アルキニ ル、 C2-C4アルコキシ、 ァリール、 ニトロ、 シァノ、ノ、ロゲン、 ァリールォキシ、 および、 任意に 0で連結されたへテロ環からなる群から独立に選ばれ、
R29Qはそれが存在する場合、 d-C4アルキル、 C3-C7シクロアルキル、 C4-C10シ クロアルキルアルキル、 およびァリール- (d- )アルキルからなる群から独立に 選ばれ、
kn、 mn、 および raはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ 1-4から独立に選ば れ、
Mはそれが存在する場合、 0-2から独立に選ばれ、
pn、 qn、 および znはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ 0-3から独立に選ば れ、
tnおよび TOはそれが存在する場合、それらはそれぞれ 1-6から独立に選ばれるが、 但し、 条件として J2が CX121であり、 K4および Lが共に CHであり、 Mが CR264であ り、 さらに
(A) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CHであり、 R260および R262がメチルであり、
(1) R263がメチルのとき、
(a) X12が OHで X121が Hの場合には R2Mはメチルではなく、
(b) X12と X121が- OCH3の場合には R264は- NHCH3又は- N(CH3)2ではなく、
(c) X12および X121が- OCH2C¾である場合には R264は- N(CH3)2ではない ものとし、
(2) R263がェチルのとき、 (a) X12および X121が- OCH3である場合には R264はメチルァミンではな ぐ
(b) X12が Brで X121が OHである場合には R264は OHではなく、
(c) X12が -SCH3で X121が Hである場合には R264は -C¾OH又は -CH2N(CH3)2ではないものとし、
(B) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CHであり、 R263がェチルであり、 R264がイソ プロピルであり、 X12が Brであり、 X121が Hであり
(1) R26Qが CH3である場合には
(a) R262は OH、ピぺリジン -1-ィル、 -CH2-ピぺリジン -1-ィル、 -CH2-(N-4- メチルピぺリジン- 1-ィル)、 -C(0)NH-フヱニル、 -C02H、 -CH20-(4- ピリジル)、 -C(0)NH2、 2-インドリル、 -CH20-(4-カルポキシフエ 二ル)、 -N(CH2CH3)(2-ブロモ -4-ィソプロピルフエニル)ではなく、
(2) R20Gが- C¾C¾CH3である場合には R262は- CH2C¾C¾ではないものと し、
(C) V、 Y22および Z22が Nであり、 R263がェチルである場合で、 さらに
(1) R264がイソプロピル、 X12が臭素、 および X121が Hであり、 さらに
(a) R26Qが CH3である場合、 R262は OH又は- OCH2CNではなく、 さらに
(b) R26Qが- N(CH3)2である場合、 R262は- N(CH3)2ではないものとし、
(2) R264が- OC¾、 X12が- OCH3、 さらに X121が Hである場合、 R262と R260の 両方共が塩素ではないものとする。
さらに、 J2、 K4、 および Lが全て CHであり、 Mが CR264である場合には、
(D) V、 Y22、 および Ζ22の少なくとも一つは Νでなければならず、
(Ε) Vが CR26Qaである場合、 Z22および Y22は両方共が Nではなく、
(F) Y22が CR262aである場合、 Z22および Vは両方共が Nではなく、
(G) Z22が CR261である場合、 Vおよび Y22は両方共 Nでなければならず、
(H) Z22が Nであり得るのは、 Vおよび Y22の両方共が Nであるか又は Vが CR26Qa であり、 Y22が CR202aである場合のみであり、
(I) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CR261であり、 R261が Hか又は CrC3アルキル であり、 R203が CrC3アルキルである場合には、 R262は 2-ピリジル、 インド リル、 インドリニル、 イミダゾリル、 3-ピリジニル、 4-ピリジエル、 2-メ チル -3-ピリジニル、 4-メチル -3-ピリジニル、 フラニル、 5-メチル -2-フラ ニル、 2，5-ジメチル -3-フラニル、 2-チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チ ェニル、 2-フエノチアジニル、 又は 4-ピラジニルではなく、
(J) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CR261であり、 R261が Hか又は CrC3アルキル であり、 R263が CrC4アルキルであり、 R264、 X12および Z又は X121が OH、 ハロ、 CF3、 CrC4アルキル、 d-C4アルコキシ、 CrC4アルキルチオ、 シァ ノ、 ァミノ、 力ルバモイル、 又は CrC4アルカノィルであり、 R260が C C4 アルキルである場合には、 R262は- NH (置換フエニル)又は- N(CrC4アルキ ル) (置換フェニル)ではないものとする。
および、 式中、 Y22が CR288であり、
Τ2 τ,4 τ Μ 722 Λ 27 262 n269 „270
J ■> -T ■> h、 ！01、 mn、 nn、 pn> qn、 m、 tn、 wn、 iv 、 、 J 、
R271、 R272、 R275、 R277、 R278、 R280, R282、 R283、 R284、 および R286が上記に定義 した意義を表す場合、 R284aは、 上記に定義したものに加えて、 CrC4アルキル であってもよい。 但し、
Vは Nを、
R260は CrC2アルキル、 C2-C4アルケエル、 C2-C4アルキニル、 C2-C4アルコキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 アミノメチル、 又は N- メチルァミノメチルを、
R261はそれが存在する場合、 水素、 ハロ、 CrC3アルキル、 ニトロ、 ァミノ、 および- C02R269からなる群から任意に選ばれ、
R263は R28Sと一緒になつて 5-員環を形成しており、 R288が- C(R289)又は- N=であ る場合には- C(R28 又は- N=であり、 R288が- CH(R289)である場合には- CHO 287) を、
X12は Cl、 Br、 I、 S(0)nnR267、 OR267、 ハロメチル、 -(CHR275)pnOR267、 シァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 C(=0)R267、 CrC6アルキル、 C2-C1Qアルケニル、 C2-C10 アルキニル、 d-C10アルコキシ、 ァリール- (d-Qo)-アルキル、 C3-C6シクロアル キル、 ァリール- (Q-do)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(d-Qo)-アルキル、 -Q^NOR^ d-C アルキル、 -(=NOR275)H、 又は C(=0)NR273R274であり、 これ らにおいては、 どの炭素含有置換基上にも R277による置換があってもよく、
X121は水素、 Cl、 Br、 I、 S(0)nnR267> -(CHR275)pnOR267、 ハロメチル、 シァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 C(=0)R267、 CrC6アルキル、 C2-C1Qアルケニル、 C2-C10 アルキニル、 -Qoアルコキシ、 ァリール- (d-Qo)-アルキル、 C3-C6シクロアル キル、 ァリール -(C2-C10)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(C2-C10)-アルキル、
Figure imgf000122_0001
であり、 こ れらにおいて、 どの炭素含有置換基上にも R277による置換があってもよく、 R264はハ口、 -C(=NOR275)-CrC4アルキル、 CrC6アルキル、 d-C3ハロアルキ ル、 CrC6アルコキシ、（CHR275)pnOR267、（CHR275)pnS(0)mR267、（CHR275)pnNR273R274、 C3-C6シクロアルキル、 C2-C107ルケニル、 C2-C10アルキニル、ァリール- (C2-C10)- アルキル、 ァリール- (Q-do)-アルコキシ、 シァノ、 C3-C6シクロアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ- (CrC10)-アルキル、 チォ -(Q-Qo)-アルキル、 SOnn(R267)、 C(=0)R267、 -C(=NOR275)H、 又は C(=0)KR267R274であり、 これらにおいて、 どの 炭素含有置換基上にも R277による置換があつてもよく、
R265および R266はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 C C6ァルキ ル、 C3-C10シクロアルキル、 -(CH2)k„R272、 （C4-C12)-シクロアルキルアルキル、 d-C6アルコキシ、 -( -C6アルキル) -ァリール、 ヘテロァリール、 ァリール、 -S(0)zn -ァリール又は- (CrC6アルキル) -へテロアリ—ル又はァリールからなる 群からそれぞれ独立に選ばれるが、ここにおいてァリール又はへテロアリール 基は水素、ハロゲン、 CrC6アルキル、 CrC6アルコキシ、ァミノ、 NHC^Oyd-Cs アルキル)、 NH(d-C6アルキル)、 N(CrC6アルキル )2、 ニトロ、 力ルポキシ、 C02(CrC6アルキル)、およびシァノから選ばれる 1ないし 3個の置換基により任 意に置換されており、 又は一緒になつて 0ないし 3個の R276により任意に置換さ れた -(CH2)qnA27(CH2)m-を形成していてもよく、又は、両基が共に結合している 窒素を含めて考えた場合には一緒になつてへテロ環を形成していてもよく、当 該ヘテロ環は炭素上で水素、 CrC6アルキル、 ヒドロキシ、 又は CrC6アルコキ シからなる 1ないし 3個の基によって置換されていてもよい。
R267はそれが存在する場合、 水素、 -C6アルキル、 -(C4-C12)シクロアルキル アルキル、 （CH2)tnR281、 C3-C10シクロアルキル、 -(CrC6アルキル) -ァリール、 へ テロアリール、 -NR275、 -N(CH2)nnNR265R266、 -(CH2)knR284、 任意に水素、 ハロゲ ン、 CrC6アルキル、 d-C6アルコキシ、 ァミノ、 NHQ^OXd-Csアルキル)、 NH( -C6アルキル)、 N(CrC6アルキル) 2、 ニトロ、 力ルポキシ、 CC^d- アル キル)、 およびシァノから選ばれる 1ないし 3個の基により任意に置換された -(d-C6アルキル) -ヘテロァリール又はァリールからなる群から独立に選ばれ、 R268はそれが存在する場合、 R269、 ヒドロキシ、 CrC4アルコキシ、 C3-C6シク 口アルキル、 C2-C4アルケニル、および 0ないし 3個の R277で置換されたァリール から独立に選ばれ、
R273および R274はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 CrC6アルキ ル、 C3-C6シクロアルキル、 （CH2)tnR281、 および 0ないし 3個の R277で置換された ァリールからなる群から独立に選ばれ、
R276はそれが存在する場合、 R269、 d-C4アルコキシ、 ハロ、 OR282、 SR282、 および NR282R283からなる群から独立に選ばれ、
R279はそれが存在する場合、 R269および C(=0)R29Qからなる群から独立に選ば れ、
R281はそれが存在する場合、 OR283, SR283、 NR282R283, C3-C6シクロアルキル、
-S(O)nnR290 および- C(=0)R2S4からなる群から独立に選ばれ、 R285は水素又はハロゲンを、
R287は d-C2アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、 水素、 d-C2アル コキシ、 ハロゲン、 又は C2-C4アルキルアミノを、
R288は R263と一緒になつて 5員環を形成し、
R263が- CH(R287)-である場合には- CH(R289)-であり、
R263が- C(R287)=又は- N=である場合には- C(R289)=であり、
R2S9は水素、 シァノ、 d-C2アルキル、 CrC2アルコキシ、 ハロゲン、 CrC2 アルケニル、 ニトロ、 アミド、 力ルポキシ、 又はアミノを、
R29Qは d-C4アルキル、 C3-C7シクロアルキル、 又はァリール- (CrC4)アルキル を表し、 J2、 K4、および Lが全て CHであり、 Mが CR264であり、 Z22が CHであり、 R262が CH3であり、 R287が Hであり、 R264がィソプロピルであり、 X12が Brであり、 X121が Hであり、そして R26Qが C である場合には R289は H、- C02H、又は- CH2NH2 ではなく、
また、 さらに J2、 K4および Lが全て CHであり、 Mが CR264であり、 Z22が Nで あり、 さらに
(A) R288が- C(R289)=であれば、 R287か R289かのどちらかは水素であり、
(B) R288が Nであれば、 R262はノ、口、 ΝΉ2、 N02、 CF3、 C02H、 C02-アルキル、 アルキル、ァシル、アルコキシ、 OH、又は- (CH2)mnOアルキルではなく、
(C) R288が Nであり、 X12又は X121がブロモかメチルであり、 そして R264が二 トロであれば R287はメチルではなく、 又は
' (D) R288が Nであり、そして R26Qが CH3であり、そして R262がァミノであれば、
R264はハロゲン又はメチルではない
示す]
で表される化合物、 又はその薬剤学的に許容される塩又はプロドラッグである ことを特徴とする前記 （ 1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 4 ) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 式 I a b又は l a c
Figure imgf000125_0001
l ab 3 C
[式中、
X13は N又は CR3Q1を、
Y23は N又は CR302を、
Z23は NR303、 0、 S(0)n 4を、
G7は 0又は Sを、
Ar1(Dはそれぞれ 1ないし 5個の R3Q5基で任意に置換されたフエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジェル、 トリアジニル、 フラニル、 キノリニル、 イソキノリ ニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサ ゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンツチアゾリル、 イソォキサゾ リル又はピラゾリルを、
R3Q1はそれが存在する場合、 独立に水素、 CrC4アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、ハ口、 CN、 CX-C4A口アルキル、 -NR309R310, NR3Q9COR31Q、 -OR311、 SH又は- S(0)n 4R312を、
R302は H、 d-C4アルキル、 CrC6シクロアルキル、 ハロ、 CN、 -NR306R307、 NR309COR310 CrC4ハロアルキル、 -OR307、 SH又は- S(0)n 4R312を、
R303は CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC4八口アルキル、 シァ ノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 4R313、 -COR307、 -CO2Rj07、 -OC(0)R31 -NR308COR307、 -N(COR307)2、 -NR308CONR306R307、 -N 308CO2R313、 -NR306R307、 -CONR306R307, ァ リール2、 ヘテロァリール2およびへテロシクリル2から場合に応じて独立に選ば れる 1ないし 3個の置換基によりそれぞれ任意に置換された H、 Crdoアルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C8シクロアルキル又は C4-C12シクロア ルキルアルキルを表し、 ここにおいてァリ一リレ 2、 ヘテロァリール2又はへテロシ クリル2は 1ないし 3個の Q-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC4ハロ アルキル、 シァノ、 -OR3C)7、 SH、 -S(0)n 4R313、 -COR307, -CO2R307 -OC(0)R313、 -NR308COR307 -N(COR307)2 -NR308CONR306R307 -NR3Q8C02R313、 -NR306R307 お よび- CONR3G6R3G7から場合に応じ独立して選ばれる置換基により任意に置換さ れており、
R3Q4は H、 CrC4アルキル、ァリル、又はプロパルギルを表し、ここにおいて Q-C4 アルキル、 ァリル、 又はプロパルギルは C3-C6シクロアルキルにより任意に置換 されており、また、ここにおいて、 Q-C4アルキルは- OR3G7、 -S(0)n 4R312又は- C02R3()7 により任意に置換されており、
R3Q5はそれが存在する場合、 独立に CrC1()アルキル、 C2-C1()アルケニル、 C2-C10 アルキニル、 C3-C8シクロアルキル又は C4-C12シクロアルキルアルキル、 -N02、 ハ口、 -CN、 CrC4ハ口アルキル、 -NR306R307、 -NR308COR307、 -NR308CO2R307、 -COR307, -OR307, -COKR306R307 -CO(NOR309)R307 -CO2R307、 又は- S(0)n 4R307を表し、 こ こにおいて CrC10アルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C6シクロ アルキル又は 4- 12シクロアルキルアルキルは場合に応じそれぞれ独立に CrC4 アルキル、ニトロ、ハロ、 -CN、 -N 306R307, NR308COR307, NR308CO2R307, -COR307, -OR307, -CONR306R307 CO2R307 -CO(NOR3()9)R3t)7又は- S(0)n 4R3(}7から選ばれる 1 ないし 3個の置換基によつて任意に置換されており、
R3QSおよび R3Q7はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ独立に H、 d-C4アル キル、 CrC4八口アルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シクロアゥキルアルキル、 ァリール2、 ァリール2 (d-C4アルキル) -、 ヘテロ ァリ一ル 2又はへテロアリール CrC4アルキル) -を表すか、 又は NR3()6R3G7がピぺ リジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 N-メチルビペラジン、 モルホリン又はチォ モルホリンを表し、
R3Q8はそれが存在する場合、 独立に H又は d-Qアルキルを、
R3Q9および R31Gはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ独立に H、 d-C4アル キル、 又は C3-C6シクロアルキルから選ばれ、
R311は H、 d-C4アルキル、 CrC4ハロアルキル、 又は C3-C6シクロアルキルを、 R312は CrC4アルキル又は CrC4ハロアルキルを、
R313は d-C4アルキル、 Q-Q八口アルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル、 ァリール2、 ァリール2 (CrC4 アルキル) -、 ヘテロァリール2又はへテロアリール2 (CrC4アルキル) -を
ァリール 2はそれぞれ d-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 Q-C4八口 アルキル、 シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 4R313、 -COR307, -CO2R307、 -OC(0)R313、 -NR308COR307、 -N(COR307)2、 -NR308CONR306R307、 -NR308CO2R313、 -NR306R307、 お よび- CONR3G6R3()7から場合に応じ独立に選ばれる 1ないし 3個の置換基によって 任意に置換されたフエニル又はナフチルを、
ヘテロァリール2はそれぞれ CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、ハロ、 d-C4 ハロアルキル、シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 4R313、 -COR3G7、 -C02R307, -OC(0)R313、 -NR308COR307、 -N(COR307)2、 -NR308CONR306R307、 -NR308CO2R313、 -NR306R307、 お よび- CONR3G6R3Q7から場合に応じ独立に選ばれる 1ないし 3個の置換基によつて 任意に置換されたそれぞれピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 フラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インド リル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズチ ァゾリル、 イソォキサゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 又 はインダゾリルを、
ヘテロシクリル2は CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC4ハロア ルキル、 シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0 4R313、 -COR307, -CO2R307、 -OC(O 313、 -NR308COR307, -N(COR307)2、 -NR308CONR306R307, -NR308CO2R313、 -NR306R307, お よび- CONR3G 3G7から場合に応じそれぞれ独立して選ばれる 1ないし 3個の置換 基によって任意に置換された飽和又は部分飽和へテロァリ一ルを、
n4は場合に応じ独立して 0、 1又は 2を表し、
式 labにおいて R3G4が Hでない場合には、
(a) X13が Nであり、 Y23が Nであり、 Z23が NR303である場合、 R3( 1は H、 R3∞は H 又はベンジル、 および Ar1Qは P-メチルフエニルであり、
(b) X13が Nであり、 Y23が Nであり、 Z23が NR3Q3である場合、 R3Q1はプチル、 R303 はベンジル、 および Ax1Qはフエニルであり、
(c) X13が Nであり、 Y23が CHであり、 Z23が NR3Q3である場合、 R3Q3はメチル、 R3()1は H、 および Arwはフエニル又は 2-フルオロフェニルであり、
(d) X13が Nであり、 Y23が CHであり、 Z23が NR3∞である場合、 R3Q3はメチル、 R301は Cl、 および Ar10はフエニルであり、
(e) X13が Nであり、 Y23が CHであり、 Z23が NR3( である場合、 R3G1は Cl、 R303 はベンジル、 および Arwはフエニル又は置換フエニルであり、
(f) X13が Nであり、 Y23が CHであり、 Z23が NR3G3である場合、 R3∞は P-メチル ベンジル、 および Ar1C)はフエニルであり、
(g) X13が Nであり、 Y23が CR3G2であり、 Z23が NR3Q3である場合、 R3Q2はメチル、 R3Q3は H、 および Ar1Qはフエニル、 又はメチル、 ェチル、 イソプロピル、 フッ素又は塩基で置換されたフエニルであり、
(h) X13が Nであり、 Y23が Nであり、 Z23が NR3∞である場合、 R303はシクロプロ ピルメチル、 R 1は H、 および Ar1Qは 2-ブロモ -4-イソプロピルフエニルで あり、 又は
(i) X13が Nであり、 Y23が Nであり、 Z23が Sである場合、 R301は H、 および Ar10 は 2-ブロモ -4-ィソプロピルフエニルである]
で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩又はプロドラッグである ことを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 5 ) C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a d
Figure imgf000129_0001
[式中、
A28は N又は C-R4Q7を、
B25は N又は C-R4Q8を、
但し、 A28と B25の少なくとも一つは Nであり、
D8は不飽和炭素原子に結合したァリール 3又はへテロアリ一ル 3基を、 X14は CH-R4G9、 N-R41G、 0、 S(0)n5基および結合手から選ばれ、
n5 0、 1又は 2を、
R4Q1は C1-10アルキル、 ¾-10ァルケニル、 C2-10アルキニル、 ¾-8シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキル、 C1-4アルコキシ -C1-4アルキル、 -SO2-C1-107 ルキル、 -S02-R4Qlaおよび- S02-R4Qlb基から選ばれ、
R401は- CN、 -S(O) n 5R414b、 -COR413a、 -C02R413a、 -NR415aCOR413a、 -N(COR413a)2、
-NR415aCONR413aR416a、 -NR415aC02R414b、 -CONR413aR416a、 1-モルホリエル、 1- ピベリジニル、 1-ピペラジニル、 および C3_8シクロアルキル基から選ばれる 0 ないし 1個の置換基により置換されており、 当該 C4-8シクロアルキル中の 0ない し 1個の炭素原子が-◦、 -S(0) n 5、 -NR413a -NC02R414b、 -NCOR414bおよび -NS02R414b基から選ばれる 0ないし 1個の基により置き換えられており、 および 該当する 1-ピペラジニルの N4が R413a、 C02R414b COR414bおよび S02R414b基から 選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、 R4Q1はまた、 場合に応じ R4Qla、 R4Qlb、 R4Qle、 C1-6アルキル、 C2-8アルケニル、 C2-8アルキニル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4八口アルキル、 -OR413a、 -NR413aR416a、 C1-4 アルコキシ -C1-4アルキル、 および 0ないし 1個の R4Q9で置換され、 また、 C4 ン クロアルキルの 0ないし 1個の炭素が-◦-により置き換えられた C3-8シクロアル キル基からそれぞれ独立に選ばれる 0ないし 3個の置換基により置換されてい るが、
但し、 R4Q1は
(a) シク口へキシル -(CH2)2-基
(b) 3-シクロプロピル- 3-メトキシプロピル基
(c) 無置換- (アルコキシ)メチル基
(d) 1-ヒドロキシアルキル基
以外である場合、
また、 但し、 R4Q1が OHで置換されたアルキル基である場合には、環内の Nに隣接 する炭素は CH2以外の基であり、
R401aはァリールであり、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびインデニル 基から選ばれ、 それぞれの R4<31aは 0ないし 1個の- OR417、 および C1-6アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 Q 、口アルキル、 -CN、ニトロ、 SH、 S(0)n5R418、 -COR417、 -OC(0)R418、 -NR415aCOR417、 -N(COR417)2、 -NR4l5aCONR417aR419a、 -NR415aC02R418、 -NR417aR419a、および- CONR417aR419a基から場合に応じ独立に選ば れる 0ないし 5個の置換基により置換されており、
R401bはへテロァリールであり、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 フ ラエル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ベ ンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピラゾリル、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 インダゾリル、 2,3-ジヒドロベンゾフラニル、 2,3-ジ ヒドロべンゾチェニル、 2,3-ジヒドロべンゾチェニル -S-ォキシド、 2，3-ジヒドロ ベンゾチェ二ル -S-ジォキシド、ィンドリニル、ベンゾォキサゾリン -2-オンィル、 ベンゾジォキソラニルおよびべンゾジォキサン基から選ばれ、 それぞれのへテ ロアリールはその 0ないし 4個の炭素原子上で C1-6アルキル、 C3-6シク口アルキル、 Br, Cl、 F、 I、 C1-4八口アルキル、 -CN、ニトロ、 -OR417、 SH、 S(0)m 3R418、 -COR417, -OC(0)R418、 -NR415aCOR417、 -N(COR417)2、 -NR415aCONR417aR419a、 -NR415aC02R418、 -NR417aR419a および- CONR417aR419a基から場合に応じ独立に選ばれる置換基によ り置換されており、また、それぞれのヘテロァリールはどの窒素原子上でも R415a、 C02R414b、 COR414bおよび S02R414b基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換 されており、
R4Glcはへテロシクリルであり、飽和あるいは部分飽和へテロアリール 3であり、 それぞれのヘテロシクリルはその 0ないし 4個の炭素原子上において C1-6アルキ ル、 C3-6シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4ハロアルキル、 -CN、ニトロ、 -OR413a、 SH、 S(0) n 5R414b、 -COR413a、 -OC(0)R414b、 -NR415aCOR413a、 -N(COR413a)2、 -NR415aCONR413aR416a、 -NR415aC02R414b、 -N 413aR416a、 および- CONR413aR416a基か ら場合に応じ独立に選ばれる置換基で置換されており、 また、 それぞれのへテ ロシクリルはどの窒素原子上でも R413a、 C02R4l4b、 COR414bおよび S02R414b基から 選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、 また、 そこにおけるどの 硫黄原子も任意にモノォキシド又はジォキシドに酸化されているが、
但し, R401は- (CH2)1-4-ァリ—ル 3、 -(CH2)1-4 -へテロアリ—ル 3、 又は- (C¾)1-4-ヘテロ シクリル、 （ここで、 ァリール3、 ヘテロァリール3又はへテロシクリル基は置換 されているか又は無置換である） 以外を表し、
R4Q2は Cwアルキル、 C3-8シクロアルキル、 C2-4アルケニル、 および C2_4アルキニ ル基から選ばれ、 -CN、 ヒドロキシ、 ハロおよび C1-4アルコキシ基から選ばれる 0 ないし 3個の置換基により置換されているが、
一方、 R4()2は X14が結合手である場合には- CN、 CF3および C2F5基から選ばれ、
R4Q3、 R4Q7および R4Q8はそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 Br、 Cl、 F、 I、 -CN、 C1-4アルキル、 C3-8シクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 C1-4アルキルチオ、 C1-4アルキルスルフィエル、 C1-4アルキルスルホニル、 ァミノ、 C1-4アルキルアミ ノ、 （C1-4アルキル) 2ァミノおよびフエニル基から独立に選ばれ、 各々のフエニル は C1-7アルキル、 C3-8シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4八口アルキル、 ニトロ、 Cwアルコキシ、 C1-4八ロアルコキシ、 Cwアルキルチオ、 Cwアルキルスルフィ ニル、 CMアルキルスルホニル、 C1-6アルキルァミノおよび (d— 4アルキル )2ァミノ 基から選ばれる 0ないし 3個の基で置換されているが、
但し、 R4G1が無置換 C1-10アルキルであるときには、 R4∞は置換された又は無置換 のフエニル以外であり、
R4Q9および R41Qはそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 C1-4アルキル、 C3-6 シクロアルキル- C1-4アルキルおよび c3-8シクロアルキル基から独立に選ばれ、 R413は H、 C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 C1-4アルコキシ -d— 4アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキル、 ァリール3、 ァリール3 (C1-4 アルキル) -、ヘテロァリ一ル 3およびへテロァリ一ル 3(C1-4アルキル) -基から選ばれ、 R413aおよび R416aはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 C1-4アルキル、
C1-4ハロアルキル、 CWアルコキシ -C1-4アルキル、 C3.6シクロアルキル、および C3-6 シクロアルキル- C1-6アルキル基から独立に選ばれ、
R414は Cwアルキル、 C1-4ハロアルキル、 C1-4アルコキシ -C1-4アルキル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキル、 ァリール3、 ァリール3 (C1-4アル キル) -、ヘテロァリール 3およびへテロァリール 3(C1-4アルキル) -およびベンジル基 から選ばれ、 それぞれのベンジルはァリール部において 0ないし 1個の C1-4アルキ ル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4ハロアルキル、 ニトロ、 C1-4アルコキシ Q_4ノヽロアルコキ シ、 およびジメチルァミノ基から選ばれる置換基により置換されており、
R414aは C1-4アルキル、 C1-4ハロアルキル、 Cwアルコキシ -C1-4アルキル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキルおよびべンジル基から選ばれ、 ベンジルはそれぞれそのァリール部において C1-4アルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4 八口アルキル、 ニトロ、 C1-4アルコキシ， C1-4八ロアルコキシ、 およびジメチルァ ミノ基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、
R414bは C1-4アルキル、 C1-4八口アルキル、 C1-4アルコキシ -C1-4アルキル、 C3-6シ クロアルキル、 および ¾-6シクロアルキル- C1-6アルキル基から選ばれ、
R415はそれが存在する場合、 H、 C1-4アルキル、 C3-フシクロアルキル、 C3-6シク 口アルキル C1-6アルキル、 フエニルおよびべンジル基から独立に選ばれ、 それぞ れのフエニル又はべンジルはァリール部において C1-4アルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4八口アルキル、 ニトロ、 C1-4アルコキシ、 C1-4八ロアルコキシ、 およびジメチ ルァミノ基から選ばれる 0ないし 3個の基により置換されており、
R415aはそれが存在する場合、 H、 C1-4アルキル、 C3-7シクロアルキル、 および C3-6シクロアルキル- C1-6アルキルから独立に選ばれ、
R417はそれが存在する場合、 H、 C1-6アルキル、 C3-10シクロアルキル、 C3 ンク 口アルキル C1-6アルキル、 C1-2アルコキシ -C1-2アルキル、 C1-4八口アルキル、 R414S(0)n5-C1-4アルキル、 および R417bR419bN-C2-4アルキル基から選ばれ、
R418および R419はそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 d_6アルキル、 C3-io シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキル、 C1-2アルコキシ -C1-2アルキル、 および C1-4ハ口アルキル基から独立に選ばれ、
一方、 NR417R419部において、 R417および R419は一緒になつて 1-ピロリジニル、 1- モルホリニル、 1-ピペリジニル又は 1-ピペラジニルを形成し、 1-ピペラジニルの N4は R413、 C02R414、 COR414および S02R414基から選ばれる 0ないし 1個の置換基に より置換されており、
一方、 NR417bR419b部においては、 R417bおよび R419bは一緒になつて 1-ピロリジニル、 1-モルホリニル、 1-ピペリジニル又は 1-ピペラジニルを形成し、 1-ピペラジニル の N4は R413、 C02R414、 COR414および S02R414基から選ばれる 0ないし 1個の置換基 により置換されており、
R417aおよび R419aはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 C1-6アルキル、 C3-10シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- C1-6アルキルおよび Q— 4ハロアルキル基 から独立に選ばれ、
ァリール3はそれが存在する場合、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびィ ンデニル基から独立に選ばれ、 ァリール3のそれぞれは C1-6アルキル、 じ3-6シクロ アルキル、 メチレンジォキシ、 C1-4アルコキシ -C1-4アルコキシ、 -OR417、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4八口アルキル、 -CN、 -N02、 SH、 -S(0)n5R418、 -COR417、 -C02R417、 -OC(0)R418、 -NR415COR417、 -N(COR417)2、 -NR415CONR417R419、 -NR415C02R418、 -NR417R419、 お よび- CONR417R419および 1フエエルまでの基から場合に応じ独立に選ばれる 0な いし 5個の置換基により置換されており、 フエニル置換基のそれぞれは C1-3アル キル、 C1-3アルコキシ、 Br、 Cl、 F、 I、 -CN、 ジメチルァミノ、 CF3、 C2F5、 OCF3、 S02Meおよびァセチル基から選ばれる 0ないし 4個の置換基により置換されてお り、
ヘテロァリール3はそれが存在する場合、 ピリジル、 ピリミジル、 トリアジ二 ル、 フラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チア ゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ ニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 インダゾリル、 2， 3 —ジヒドロべンゾフラエル、 2,3-ジ ヒドロべンゾチェニル、 2,3-ジヒドロべンゾチェニル -S-ォキシド、 2,3-ジヒドロ ベンゾチェニル -S-ジォキシド、インドリニル、ベンゾォキサゾリン -2-オンィル、 ベンゾジォキソラニルおよびべンゾジォキサン基から独立に選ばれ、 それぞれ のへテロァリール3は 0ないし 4個の炭素原子上で C1-6アルキル、 C3-6シクロアルキ ル、 Br、 Cl、 F、 I、 Cwハロアルキル、 -CN、 ニトロ、 -OR417、 SH、 -S(0)m¾418、 -COR417, -C02R417、 -OC(0)R418、 -NR415COR417、 -N(COR417)2、 -NR415CONR417R419、 -NR415C02R418、 -NR417R419、 および- CONR417R419基から場合に応じ独立に選ばれ る置換基で置換されており、 また、 それぞれのヘテロァリールはどの窒素原子 上でも R415、 C02R414a、 COR414aおよび S02R414a基から選ばれる 0ないし 1個の置換 基によって置換されているが、
但し、 D8がイミダソ一ル又はトリァゾールである場合は、 R4Q1は無置換 C1-6直鎖 又は分枝アルキル又は C3-6シクロアルキル以外の基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩であるこ とを特徴とする前記 （ 1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 6 ) C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a e、
Figure imgf000135_0001
[式中、
R5Q1は NR5Q4R5Q5又は OR5Q5を、
R5Q2は C1-6アルキル、 C1-6アルコキシ又は C-1-6アルキルチオを、
R5Q3は水素、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルスルホニル、 C1-6アルキルスルホキシ 又は C1-6アルキルチオを、
R5Mは水素、 C1-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シク 口アルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 C1-6アルキルカルポニル ォキシ C1-6アルキル又は C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルを、
R5Q5は C1-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar5Q2CH2、 C3-6 アルケニル、 C1-6アルキルォキシ C1-6アルキル、 ヒドロキシ C1-6アルキル、 チェ二 ルメチル、 フラニルメチル、 Q.6アルキルチオ C1-6アルキル、 モルホリニル、 モ ノ又はジ (C アルキル)ァミノ C1-6アルキル、 ジ (C1-6アルキル)ァミノ、 C 6アルキ ルカルポニル C1-6アルキル、 イミダゾリルで置換された Cwアルキル；又は式 -Alk-0-CO-Ar5Q2の基を； 又は R5Q4および R5Q5がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 C1-6アル キル又は C1-6アルキルォキシ C1-6アルキルで任意に置換されたピロリジニル、 ピ ペリジニル、 ホモピペリジニル又はモルホリニル基を、 および
Ar5Mはフエニル；ハロ、 C1-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シ ァノ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6アルキルチオ、 ニトロ、 アミ ノおよびモノ又はジ (C1-6アルキル)アミノから独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換 基によって置換されたフエニル； ピリジニル；ハ口、 Cレ 6アルキル、 トリフルォ ロメチル、 ヒドロキシ、 シァソ、 C1-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 C1-6ァ ルキルチオ、 ニトロ、 ァミノおよびモノ又はジ (C1-6アルキル)ァミノおよびピぺ リジエルから独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニ ル；およびさらに 1以上のハロゲンによって任意に置換されていてもよい上記の 置換フエニルを、
Ar5Q2はフエニル；ハ口、 C1-6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ジ (C1-6アルキル) ァミノ C1-6アルキル、 卜リフルォロメチルおよびモルホリニルで置換された C1-6 アルキルから独立に選ばれる 1、 .2又は 3個の置換基によって置換されたフエ二 ル；又はピリジニル；および
Alkは C1-6アル力ンジィルを表すが
但し、 5-メチル -3-フエニル -7- (フエニルメトキシ) -ピラゾロ [1,5-a]ピリミジンおよ び 2,5-ジメチル -7- (メチルァミノ）-3-フエニル-ピラゾロ [1,5-a]ピリミジンは含ま れない、 を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される酸付加塩である ことを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 7 ) C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a f 1
Figure imgf000137_0001
[式中、
R511および R512は CrC6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルエーテ ル基、 C2-C6アルキルチオエーテル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20 ジシク口アルキルアルキル基、 C7-C20シク口アルキルァリールアルキル基、 C7-C20 ァリールアルキル基、 C7-C20ジァリールアルキル基、 C3-C14ヘテロァリール基、 C3-C14ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、およびそれらの置換さ れた誘導基を；および
X15は置換された C3-Cl4単環又は縮合した、 ホモアリ一ル又はへテロアリール 基から選ばれる基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 8 ) C R Fアンタゴニスト活性を有する化合物が
式 I a g又は I a h
Figure imgf000137_0002
I ag l ah
[式中、
R521および R522は CrC6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルエーテ ル基、 C2-C6アルキルチオェ一テル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20 ジシクロアルキルアルキル基、 C7-C20シクロアルキルァリールアルキル基、 C7-C20 ァリールアルキル基、 C7-C2Qジァリールアルキル基、 C3-C14ヘテロァリール基、 C3-C14ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、およびそれらの置換さ れた誘導基を
R523および R524は水素、 ァミノ、 CrC6置換アミノ基、 ハロゲン、 CrC2アルキ ル基、 CrC6カルポニル含有基および CrC6含硫黄基から独立に選ばれる基を；お よび
X16は置換された C3-C14単環又は縮合したホモアリール又はへテロアリール基 を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 3 9 ) C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a i
Figure imgf000138_0001
[式中、
R531および R532は CrC6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ一テ ル基、 C2-C6アルキルチオエーテル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20 ジシク口アルキルアルキル基、 C7-C20シク口アルキルァリールアルキル基、 C7-C20 ァリールアルキル基、 C7-C2()ジァリールアルキル基、 C3-C14ヘテロァリール基、 C3-C14ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、およびそれらの置換さ れた誘導基を；および
R533は水素、 ハロゲン、 ァミノ、 CrC6アルキル基、 および CrC6アルコキシ基 から選ばれる基；および
X17は置換された C3-C14単環又は縮合したホモアリール又はへテロアリール基 を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 4 0 ) C R Fアン夕ゴニス卜活性を有する化合物が
式 I a j又は I a k
Figure imgf000139_0001
l aj l ak
[式中、
R541および R542は CrC6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ一テ ル基、 C2-C6アルキルチオエーテル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20 ジシクロアルキルアルキル基、 C7-C20シク口アルキルァリールアルキル基、 C7-C20 ァリールアルキル基、 C7-C2oジァリールアルキル基、 C3-C14ヘテロァリール基、 C3-C14ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、およびそれらの置換さ れた誘導基を
R543は水素およびメチルから選ばれる基を、
X18は置換された C3-C14単環又は縮合したホモアリール又はへテロァリ一ル基 を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする前記 （ 1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
( 4 1 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 I a 1、 I a m、 I a n又は I a oのいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許 容される塩であることを特徴とする術後ストレスの予防又は治療剤。
Figure imgf000140_0001
[式中、
Ar5Qは、 それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキ シでモノ—、 ジー又はトリ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4 _ ピリジル、 2—若しくは 3—チェニル又は 4一若しくは 5—ピリミジル（但し、 A r 5。置換基のオルト位の少なくとも 1個は置換されている） であり、 X 5(5は CH又は窒素であり、
R6()1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチォアルコキ シであるか、 又は、
R601と R602とが一緒になつて、 ― （CH?) n 5 Al 0- (CHJ 2ノ m5 と なっている （但し、 n 5は 2、 3又は 4であり、 A10はメチレン、 酸素、 硫 黄又は NR6Q6 (伹し、 R6°6は低級アルキルである） であり、 そして、 m5は 0、 1又は 2である） かであり、
R6Q 3及び R 6 Q4は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキシでモノ 一又はジ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル、 2—若 しくは 3—チェニル又は 2—、 4一若しくは 5—ピリミジル；
フエニル低級アルキル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル低級アルキル、 2 一若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4—若しくは 5—ピリミジル 低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノ—又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 R6G3及び R6Q4が共に水素ではない） 又は、
R603と R 604とが一緒になつて、 一 （CH2) n6-Al 1— (CH2) m6—と なっている （但し、 n 6は 2又は 3であり、 Al lはメチレン、 1， 2—フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6G6 (但し、 R6Q7は低級アルキル、 フエニル、 2 一、 3—若しくは 4—ピリジル、 2—若しくは 3—チェニル又は 2—、 4一若 しくは 5—ピリミジル、 フエニル低級アルキル、 2—、 3_若しくは 4一ピリ ジル低級アルキル、 2—若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4一若 しくは 5—ピリミジル低級アルキルである） であり、 m6は 1、 2又は 3であ る） かであり、 そして
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある] 。
Figure imgf000141_0001
[式中、
Ar5Gは、 それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキ シでモノ—、 ジー又はトリ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4一 ピリジル、 2—若しくは 3—チェニル又は 4—若しくは 5—ピリミジル（但し、 A r 5 G置換基のオルト位の少なくとも 1個は置換されている） であり、 X5Qは CH又は窒素であり、
R6G1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R 6 ° 3及び R 6 Q 4は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキシでモノ 一又はジ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル、 2_若 しくは 3 _チェニル又は 2—、 4一若しくは 5—ピリミジル；
フエニル低級アルキル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル低級アルキル、 2 一若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4—若しくは 5—ピリミジル 低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低鈒アルキル；
任意に低級アルキルでモノ—又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 R6Q 3及び R 6(54が共に水素ではない） 又は、
R603と R604とが一緒になつて、 ― （CH2) n6— A12— (CH2) m6—と なっている （但し、 n 6は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1, 2_フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6Q6は低級アルキル） であり、 m6 は 1、 2又は 3である） かであり、
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある] 。
Figure imgf000143_0001
[式中、
Ar 51は、ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノー、 ジ—又はトリ置換されているフエニル （伹し、 A r 51置換基のオルト位の少な くとも 1個は置換されている） であり、
X51は窒素であり、
R6Q1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R 613及び R 614は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシク口アルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノー又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 R613及び R614が共に水素ではない） 又は、
R613と R614とが一緒になつて、 一 （CH? Z)J n 6 Al 2- (CHJ m 6 と なっている （但し、 n 5は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1， 2—フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6Q6は低級アルキル） であり、 m6 は 1、 2又は 3である） かであり、
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある] 。
Figure imgf000144_0001
[式中、
Ar51は、ノ、ロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノー、 ジー又はトリ置換されているフエニル （但し、 A r 51置換基のオルト位の少な くとも 1個は置換されている） であり、
R6Q1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R 613及び R 614は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシク口アルキル又はシク口アルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシク口アルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノ—又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 R613及び R 614が共に水素ではない） 又は、
R613と R614とが一緒になつて、 一 （CH2) η6-Α12- (CH2) m6—と なっている （但し、 n 6は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1， 2—フエ 二レン、酸素、硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6Q6は低級アルキルである）であり、 m6は 1、 2又は 3である） かであり、 そして
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある] 、
(42) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 l apで 表される化合物、 その立体異性体又は付加塩であることを特徴とする前記 （1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤。 ·
Figure imgf000145_0001
[式中、
R 6 5 1は、 水素原子または炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表し、
R 6 5 2は、 式 （A 2 0 ) ：
Figure imgf000145_0002
(式中、 R 6 5 6は、 炭素原子 1〜5個のヒドロキシアルキル基を表し、 R 6 5 7お よび R 6 5 8は、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 または炭 素原子 1〜5個のヒドロキシアルキル基、 トリフルォロメチル、 炭素原子 1〜 5個のアルコキシ基または炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表す） で示される 基、 式 （B 2 0 ) ：
.660
B20
R659 N
(式中、 R 6 5 9および R 6 6 °は、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 炭素原子 1〜 5個のアルキル基または炭素原子 1〜 5個のアルコキシ 基を表す） で示される基、 または式 （C 2 0 ) ：
Figure imgf000146_0001
(式中、 R 6 6 1、 R 6 6 2および R 6 6 3は、 同一または異なって、各々、水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 炭素原子 1〜5個のアルコキシ基または 炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表す） で示される基を表し、
R 6 5 3は、 炭素原子 1〜 5個のアルキル基、 炭素原子 1〜5個のヒドロキシアル キル基、 アルキル基が炭素原子 1〜 5個を含有する 2—テトラヒドロピラニル ォキシアルキル基、 炭素原子 2〜1 0個のアルコキシアルキル基または炭素原 子 3〜1 1個のァシルォキシアルキル基を表し、
R 6 5 4は、 炭素原子 3〜 6個のシクロアルキル基、炭素原子：！〜 5個のヒドロキ シアルキル基、 炭素原子 2〜1 0個のアルコキシアルキル基、 炭素原子 4〜1 1個のシクロアルキルォキシアルキル基、 炭素原子 2〜1 0個のヒドロキシァ ルキルォキシアルキル基、 炭素原子 3〜1 2個のアルコキシアルキルォキシァ ルキル基、 炭素原子 3〜1 1個のァシルォキシアルキル基または炭素原子 2〜 1 0個のアルキルチオアルキル基を表し、
R 6 5 5は、 炭素原子 3 ~ 6個のシクロアルキル基、 フエニル基、 チェニル基また はピリジル基 （これらは、 所望により、 1個以上のハロゲン原子、 炭素原子 1 〜 5個のアルコキシ基、 炭素原子 1〜 5個のアルキル基またはトリフルォロメ チル基で置換されていてもよい） 、 または式 （D 2 0 ) ：
Figure imgf000146_0002
(式中、 R 6 6 4は、力ルポキシル基、炭素原子 2〜 6個のカルボキシアルキル基、 炭素原子 2〜6個のアルコキシカルポニル基、 炭素原子 3〜1 1個のァシルォ キシアルキル基、 炭素原子 2〜1 0個のアルコキシアルキル基、 炭素原子 8〜 1 6個のァラルコキシアルキル基 （これは、 所望により、 芳香族環上で 1個以 上のハロゲン原子、 炭素原子 1〜 3個のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基 で置換されていてもよい） 、 炭素原子 1〜5個のモノハロアルキル基、 炭素原 子 1〜5個の直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシアルキル基、 式（E 2 0 ) ：
Figure imgf000147_0001
で示される基または炭素原子 1〜 5個のスルホキシアルキル基を表す） で示さ れる基、 3—ヒドロキシアルキル— 6 _ピリジル基または 2—ヒドロキシアル キル一 5—ピリジル基 （ここで、 アルキル基は、 炭素原子 1〜 5個を含有する） を表し、
ただし、 R 6 5 3が炭素原子 1〜5個のアルキル基を表し
R 6 5 4がシクロアルキル基を表し、 R 6 5 5がシクロアルキル基を表すか、または、 フエニル基、 チェニル基もしくはピリジル基 （これらは、 所望により、 1個以 上のハロゲン原子、 炭素原子 1〜 5個のアルコキシ基、 炭素原子 1〜 5個のァ ルキル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい） を表す場合、 R 6 5 2は、 式 （C 2 0 ) で示される基ではない。 ] 、
( 4 3 ) C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 I a qで 表される化合物又はその医薬上許容される塩であることを特徴とする前記 （ 1 ) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、 A
Figure imgf000148_0001
(式中、 Ar 6Qはハロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5の アルコキシ基及びトリフルォロメチル基から選択された 1〜 3個で置換された フエニル基、フエニル基、チェニル基又はフラニル基を示し、 R 7 Q 1は水索原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 アミノ基又は 1若しくは 2個の炭素数 1〜 5のァ ルキル基で置換されたアミノ基を示し、 R 7 D 2は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭 素数 4〜 7のシクロアルキルアルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基又は炭 素数 2〜5のアルキニル基を示し、 X51、 X52及び X53は同一又は異なって水 素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルコキ シ基、 炭素数 1〜5のアルキルチオ基、 アミノ基又は 1若しくは 2個の炭素数 1〜5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、
(44) CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 I a rで 表される化合物、 その医薬上許容し得る塩、 水和物又は溶媒和物であることを 特徴とする前記 （1) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
Figure imgf000148_0002
{式中、 A5Qは式 I a s R801
Figure imgf000149_0001
[式中、 R8D1及び R8Q2は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 炭素数 3乃至 7個のシクロア ルキル基及びァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；若しくは
ァリール基であり、 又は
R8G1と R8Q2が一緒になつて、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換され ていてもよく、 場合により R 8 G 1と R 8 G 2に隣接する窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成して もよく、
R8G 3及び R 8 Q4は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスル ホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
R 805は 水素原子；
ハロゲン原子；
水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換さ れていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基；
ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシク口アルキル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アル力ノィル基；
ニトロ基；
シァノ基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
カルボキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基；
ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシク口アルキル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 炭素数 2乃至 5個 の低級アル力ノィル基、 及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよいアミノ基；
5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又は
炭素数 3乃至 7個のシクロアルコキシ基であり、
R 8 0 6は
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； シァノ基；
力ルポキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基；
力ルバモイル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 2個の複素原子を有する 5乃至 6員の飽和複素環基；又は
— O R 8 1 6
(ここで R 8 1 6は
水素原子；
水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シァ ノ基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基；
炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基；
炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
ホスホノ基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
ァリール基；若しくは
ベンジル基であり、 又は R 8 Q 5と R s 16が一緒になつて、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基又はォキソ 基で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成してもよい） であ る] ；又は
式 I a t
Figure imgf000152_0001
[式中、 R8Q7は
水酸基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は
_ N R 817 R 818 (ここで R 817及び R 818は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；若しくは
ベンジル基であり、 又は
R817と R818が一緒になつて、 場合により R817と R818とに隣接する窒素原 子以外に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の 飽和複素環を形成してもよい） であり、
R 808は
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、
R 809は
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル 基；又は
-COR819
[ここで R819は
水酸基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；
炭素数 3乃至 7偭のシクロアルキル基；
ァリール基；又は
_N R 820 R 821 (ここで R820及び R821は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 3乃至 7個のシク口アルキル基；
ァリール基；若しくは
ベンジル基であり、 又は
R82 °と R821が一緒になつて、 場合により R82Qと R821とに隣接する窒素原 子以外に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の 飽和複素環を形成してもよい） である] であり、
X80は
— S—；
一 0—；又は
— NH—である] であり、
R810は
水素原子；
力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 R811は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
水酸基であり、 、
R812は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
ニトロ基であり、
R813は
-OR822
(ここで R 822は
水素原子；
アルカリ金属；又は
ホスホノ基である） ；
-YR823
(ここで Yは
— 0—；又は
— NH—であり、
R 823は
ァリール基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル 基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ル基；又は
カルポキシ基で置換されていてもよいァリール基である） ；又は
カルポキシ基であり、
R814は
水素原子； ハロゲン原子；
ニトロ基；
トリフルォロメチル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスル ホニル基で置換されていてもよいアミノ基；
アミノスルホニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
炭素数 2乃至 5個の低級ア カノィル基；
力ルポキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基；
水酸基で置換されていてもよい力ルバモイル基；又は
シァノ基であり、
R815は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
水酸基である。 } 、
(45) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式のいずれ かで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする 前記 （1) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
Figure imgf000156_0001
991
06600/T0df/X3d 68觸 10 OAV
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000157_0004
〔式中、 Me及び Etはそれぞれメチル基及びェチル基を表す。 〕 、
(46) CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記開発番号 つの番号を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることを特徴と する前記 （1) 記載の術後ストレスの予防又は治療剤、
DMP— 695、 DPC— 696、 SG— 058、 SK— 390、 SP— 90 4、 XQ- 041, I L一 488、 NB I— 27728、 NB I - 29356、 NB I— 30525、 NB I— 30775、 NB I - 34041、 NB I— 3 5965、 NB I - 37582, N GD— 98— 1及び C R A— 0165、 に関する。
本発明で用いられる CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物 （以下 C RFアンタゴニストと略称することがある。 ） は、 好ましくは非ペプチド性の CRFアン夕ゴニスト、 さらに好ましくは CRFアンタゴニスト活性作用を示 す 5〜 6員含窒素複素環化合物もしくはその縮合環化合物である。 該含窒素複 素環化合物としては、 単環化合物であっても縮合環化合物であってもよく、 単 環化合物としては、 例えば、 窒素原子を 1〜 3個有する 5〜 6員複素環化合物 が好ましく、 縮合環化合物としては窒素原子を 1〜 3個有する 6員複素環と窒 素原子を 1〜 2個有する 5員複素環との縮合環化合物が好ましい。
このような含窒素複素環化合物の例としては、 例えばァゾール類、 ピリジン 類、 ピリミジン類またはそれらと 5〜 6員複素環との縮合環誘導体が挙げられ る。具体的には、例えば、 ピラゾ一ルなどのァゾ一ル誘導体、 ピリジン誘導体、 ピリミジン誘導体、 例えばピラゾ口ピリミジン誘導体、 ピロ口ピリミジン誘導 体、 ベンズィミダゾール誘導体、 ピリドー （もしくはピリミド） 一 6， 6— （も しくは一 6, 7—） ビシクロ誘導体などのァゾ一ル、 ピリジンもしくはピリミ ジンと 5〜 6員複素環との縮合環誘導体が挙げられる。
CRFアンタゴニストの好ましい具体例をあげれば、式（A)、 （B)、 （C)、 (D) 、 (E) 、 (F) または （G) で表される化合物である。
本明細書において、 式中の各記号の定義は下記のような意義を有する。
アルキル基としては， 炭素数 1〜12の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、 例えば、 メチル， ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブ チル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシル等が挙げられる。
アルコシキ基としては， 炭素数 1〜1 2の直鎖もしくは分枝状のアルコシキ 基、 例えば、 メトキシ， エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブ トキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチ ルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプ チルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノエルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキ シ、 ドデシルォキシ等が挙げられる。
アルケニル基としては、 炭素数 2〜1 0の直鎖もしくは分枝状のアルケニル 基、 例えば、 ビエル、 1—プロべニル、 2—ブテニル、 2—ペンテニル、 1一 へキセニル、 1一へプテニル、 1—ォクテニル、 3—デセニル等が挙げられる。 アルケニルォキシ基としては、 炭素数 2〜1 0の直鎖もしくは分枝状のアル ケニルォキシ基、 例えば、 ビニルォキシ、 1 一プロべニルォキシ、 2—ブテニ ルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 1一へキセニルォキシ、 1一へプテニルォ キシ、 1一ォクテニルォキシ、 3—デセニルォキシ等が挙げられる。
アルキレン基としては， 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝状のアルキレン基、 例えば、 メチレン， エチレン、 プロピレン、 1一メチルプロピレン、 2—メチ ルブチレン、 2—ェチルブチレン等が挙げられる。
アルカノィル基としては、 炭素数 1〜1 0の直鎖もしくは分枝状のアルカノ ィル基， 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 へキサノィ ル、 ォクタノィル等が挙げられる。 本発明製剤に用いられる C R Fアン夕ゴニスト （例えば、 前記式で示される 化合物） が塩を形成し、 それが医薬品として用いられる場合。 塩としては薬剤 学上許容される塩が好ましい。 薬剤学上許容される塩としては、 塩基塩または 酸付加塩、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸 との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基と塩の例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 ならびにアル ミニゥム塩、 アンモニア塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノー ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァ ミン、 N， N—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸 との塩の例としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硝酸などとの塩が挙 げられる。 有機酸との塩の例としては、 ギ酸 酢酸、 リンゴ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 コハク酸、 クェン酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 パルミチン酸、 サリチル酸、 ステアリン酸などの塩が 挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の例としては、 例えば、 アルギニン、 リジ ン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の例としては、 例 えばァスパラギン酸、 ダル夕ミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明製剤に用いられる C R Fアンタゴニストは、 シス， トランス異性体な どの立体異性体、 ラセミ体、 R体及び S体などの光学活性体も含まれる。 化合 物によってコンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、 このよう な異性体も本発明に含まれる。 C R Fアン夕ゴニストはその水和物または非水 和物であってもよい。
本発明で使用される C R Fアンタゴニスト、 例えば上記式で表される化合物 またはその塩などは、 自体公知の製造方法、 またはそれに準じる製造方法にし たがって製造することができる。 たとえば、 C R Fアン夕ゴニストは特開平 8 - 1 3 0 4 1号公報、 特開平 8— 2 5 9 5 6 7号公報、 特開平 9一 1 3 2 5 2 8号公報、 特開平 9一 1 8 8 6 8 2号公報、 特開平 1 0— 7 2 4 4 9号公報、 特表平 7— 5 0 9 7 2 5号公報、 特表平 7— 5 0 9 7 2 6号公報、 特表平 7— 5 0 9 7 2 7号公報、 特表平 7— 5 0 9 7 2 8号公報、 特表平 8— 5 0 0 1 2 1号公報、 特表平 9一 5 0 6 6 3 2号公報、 特表平 9一 5 0 7 2 4 9号公報、 特表平 9一 5 0 7 8 5 5号公報、 特表平一号公報、 に記載の製造法、 特に実施 例の記載、 あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
C R Fアンタゴニストは、 優れた術後ストレスの予防またはノ及び治療薬と して有用である。
本発明の C R Fアン夕ゴニスト含有製剤は毒性が低く、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ トなど） に対して非経口的または経口的に安全に投与することができる。
本発明の C R Fアンタゴニスト含有製剤は、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤などの液剤や軟膏、 座 剤のいずれであってもよい。 本発明の製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で 製造できる。 なお、 製剤の製造に関して、 例えば日本薬局法製剤総則の各項な どを参照できる。
本発明の製剤中の C R Fアンタゴニストの含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常、 製剤全体に対して 0 . 0 1〜1 0 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜5 0重量％、 さらに好ましくは 0 . 5〜2 0重量％程度である。
C R Fアンタゴニストは、 そのまま、 或いは適宜の薬理学的に許容されうる 担体と混合して製剤化して用いられる。 薬理学的に許容されうる担体としては、 慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 結 合剤、 賦形剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 等張化剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要があれば、 防腐剤、 抵抗 酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を加えてもよい。
賦形剤の例としては、 例えば、 デンプン、 ひ一デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸 カルシウム、 リン酸カルシウム、 デキストリン、 カルボキシメチルセルロース ナトリウム、 アラビアゴム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロ一スなど、 結合剤の例としては、 例えば、 α—デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セル口一 ス、 微粉末セル口一ス、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドンなど） 、 滑沢剤の例としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸カルシウムタルクなど、 崩壊剤の例としては、 例えば乳糖、 白糖、 力 ルポキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。
溶剤の例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコー ル、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコールなど、 溶解補助剤として は、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 ト レハロースなど、 乳化剤としては、 ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤 など、 等張化剤の例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニト一 ルなど、無痛化剤の例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。
C R Fアンタゴニストの投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状、 患者の年 令などによっても異なるが、 例えば、 成人患者に非経口的に投与する場合、 1 日当たり体重 1 k gあたり約 0 . 0 0 5〜5 O m g , 好ましくは約 0 . 0 5〜 1 O m g、 さらに好ましくは約 0 . 2〜4 m gを 1回または 2〜3回に分けて 投与することができる。
本発明の製剤は、 C R Fアン夕ゴニストを 1種または 2種以上混合して用い てもよく、 異なった種類の C R Fアン夕ゴニストを含有する製剤を同時または 時間をあけて併用してもよい。 また、 本発明製剤は他の医薬活性成分を適量配 合して使用してもよい。 適当な他の医薬活性成分としては、 例えば、 中枢神経 系作用薬 （例えば、 イミブラミンなど） などが挙げられる。 さらに、 本発明の実施の態様を説明するために、 特開平 8— 3041 (特願 平 7— 170453)、 特表平 7— 509728 (特願平 6— 514191)、 特表平 9一 507855 (特願平 8— 501868)、 特開平 9— 132528 (特願平 8— 311499)、 特開平 9一 188682 (特願平 8— 31776
3 )、 特開平 10— 72449 (特願平 9— 147738)、 特表平 7— 509 725 (特願平 6— 514147)、 特表平 7— 509726 (特願平 6— 51
4157)、 特開平 7— 509727 (特願平 6— 514158)、 特表平 9一
506632 (特願平 9一 506632)、 特表平 8— 500121 (特願平 6 — 506653)、 P CT/ I B 95/00439 (WO 95/33750), PCT/ I B 97/00918 (WO 98/05661)、 PCT/I B 97 / 00904 (W〇98Z08846)、 PCT/ I B 97/00922 (WO 9 8/08847), 特開平 8— 259567 (特願平 8— 37839)、 PCT /US 99/27054 (WO 00/27846), PCT/US 99/26 984 (WO 00/27850) PCT/US 98/02932 (WO 9 8/35967)、 PCT/US 97/13072 (WO 98/03510)、 PCT/US 94/11050 (WO 95/10506), PCT/US 97 /04852 (WO 97/35539)、 PCT/US 98/13913 (W O 99/01454), PCT/EP 97/00459 (WO 97/291 09)、 PCT/US 96/09633 (WO 96/39400), PCT/ J P 98/01330 (WO 98/42699)、特開平 7— 224051 (特 願平 6— 316765)、 特願 2000— 337579の明細書の詳細な説明の 全てを本願明細書の開示の一部として取り入れる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 マウスの術後ストレスによる ACT H濃度上昇に対する C P— 1 54526の作用を示す。 第 2図は、 術後ストレス （内臓を 30分間外部に露出） による プラズマコ ルチコステロン濃度上昇に対する CP— 154， 526の作用を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例、 製造例及び実験例に基づいて本発明をより詳細に説明する が、 本発明はこれらにより限定されるものではなく、 また本発明の範囲を逸脱 しない範囲で変化させてもよい。 実施例 1 注射剤の製造
N—ブチルー N— [2, 5—ジメチルー 7— (2, 4, 6_トリメチルフエ ニル） — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン— 4—ィル] — N—ェチルァ ミン塩酸塩 （以下 CP154，526 HC1と略記） 1000 mgを注射用蒸留水に溶解 し、 全量を 5 Omlとした後、 常法により除菌ろ過する。 得られるろ過液を lml ずつ 12 cm3容量のバイアルに分注した後、 常法により凍結乾燥する。 用時バ ィアルに注射用蒸留水を加えて溶解する。 実施例 2 注射剤の製造
lml中に CP154，526 HC1 15mg、 マンニ! ^一ル 15 mgを含有する水溶液 を調製した。 この水溶液を常法により除菌ろ過し、 得られるろ過液を 2mlずつ 18 cm3容量のバイアルに分注する。 常法により凍結乾燥し、 凍結乾燥バイァ ルを得る。 用時注射用蒸留水で溶解する。 実施例 3 カプセル剤の製造
(1) CP154, 526 HC1 25mg
(2) 乳糖 19mg
(3) 微粉末セルロース 1 Omg (4) ステアリン酸マグネシウム lmg
上記 （1) 〜 （4) を混合してゼラチンカプセルに充填する 実施例 4 コーティング錠の製造
(1) CP154, 526 HC1 10. Omg
(2) 乳糖 50. Omg
(3) コーンスターチ 35. Omg
(4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
CP154, 526 HC1 10. Omgと乳糖 50. Omgおよびコ一ンス夕一チ 35. Omgとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03m l (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3. Omg) を用 いて顆粒化した後、 40 で乾燥し篩過する。 得られる顆粒をステアリン酸マ グネシゥム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖， 二酸化チ タン， タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコ一ティングし、 コ —ティング錠を得る。 実施例 5 錠剤の製造
(1) CP154.526 HC1 10. Omg
(2) 乳糖 60. Omg
(3) コーンスターチ 40. Omg
(4) 可溶性デンプン 7. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
CP154, 526 HC1 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性 デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化 した後、 乾燥し、 乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 40. Omgと混合 する。 混合物を圧縮して錠剤を得る t 製造例 1
N, N—ジェチルー 3—ェチル _ 4—ヒドロキシー 5
ホンアミドの合成
Figure imgf000166_0001
1) 2—ェチルフエノール （30. 0 g) のジェチルエーテル （400ml ) 及び水 （400ml) 混合溶媒に、 氷冷下、 硝酸ナトリウム （20. 9 g) 、 濃塩酸 （80ml) 及び発煙硝酸 （0. 2ml) を加え、 室温中終夜攪拌し た後、 有機層を抽出した。 また、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 先の有機層とあ わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸 ェチル：へキサン =1 : 50) で精製することにより、 黄色油状物の 2—ェチ ル一 6 _ニトロフエノール （17. 9g、 収率 44%) を得た。
Figure imgf000166_0002
2) 塩化スルフリル （49. 0ml) のクロ口ホルム （300ml) 溶液に 、 氷冷下、 ジェチルァミン （41. 0ml) 及びトリェチルァミン （31. 0 ml) の混合物を滴下した。 滴下終了後、 室温中 3時間攪拌し、 反応液を氷水 (600m l ) に注ぎ、 有機層を抽出した。 有機層を 10%塩酸、 水及び飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮することによ り黄色油状物のジェチルスルファモイルク口ライド （41. 7 g、 収率 6 1% ) を得た。
次いで、 上記 1) で得られた 2—ェチルー 6—ニトロフエノール （5. 0 g ) のニトロベンゼン （6. 5m l) 溶液に、 氷冷下、 上記で得られたジェチル スルファモイルク口ライド （5. 1 g) 及び塩化アルミニウム （8. 8 g) を 加え、 90°Cで 6時間攪拌し、 更に室温中で 12時間攪拌した。 この反応液を 酢酸ェチルに溶解し、 氷水に注ぎ、 有機層を抽出した。 また、 水層を酢酸エヂ ルで抽出し、 先の有機層とあわせ、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0〜 1 ： 5 ) で精製すること により黄色固体の表題化合物 （8. 15 g、 収率 90%) を得た。 製造例 2
2, 3—ジメトキシ— 5— (ジェチルスルファモイル） 安息香酸の合成
Figure imgf000167_0001
2， 3—ジメトキシ安息香酸 （4. 47 g) にクロロスルホン酸 （1 5m l ) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 この反応液を水に注ぎ、 析出した結 晶を濾取した。 この結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥することにより淡赤色粉末の 粗生成物を得た。 この粗生成物のテトラヒドロフラン （50m l) 溶液に、 氷 冷下、 ジェチルァミン （10m l) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 1 N塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を減圧濃縮すること により淡褐色固体の表題化合物 （4. 44g、 粗生成物） を得た。 製造例 3
3, 5—ジクロ口一 4 (ベンジルォキシ） ベンゾィル クロライドの合成
Figure imgf000168_0001
1) 3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル （50. 0 g) のジ メチルホルムアミド （300ml) 溶液に、 炭酸カリウム （55. 2 g) 及び ベンジルブロマイド （50ml) を加え、 70°Cで終夜攪拌した。 攪拌後、 濃 縮し、 水を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧 乾燥することにより白色結晶の 3， 5—ジクロロ— 4— (ベンジルォキシ） 安 息香酸ェチル （68. 9 g、 定量的） を得た。
Figure imgf000168_0002
2) 上記 1) で得られた化合物 （68. 9 g) のテトラヒドロフラン （40 0ml ) 及びメタノール （400ml) 混合溶液に、 4 N水酸化リチウム水溶 液 （200ml) を加え、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 塩酸を加え、 酸性と し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥すること により白色結晶の 3， 5—ジクロ口— 4一 （ベンジルォキシ） 安息香酸 （62 . 9 g、 定量的） を得た。
Figure imgf000169_0001
3) 上記 2) で得られた化合物 （62. 9 g) のジクロロメタン （400m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 塩化ォキサリル （28ml) 及びジメチルホルムアミド (0. 5ml) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエン で共沸した後、 減圧乾燥することにより淡黄色固体の表題化合物 （66. 8 g 、 粗生成物） を得た。 製造例 4
3一クロロー 4ーヒドロキシ一 5—ニトロベンゾィル クロライドの合成
Figure imgf000169_0002
1) 3—クロ口— 4—ヒドロキシ安息香酸 1 2水和物 （4. 06 g) の 酢酸 （30ml) 溶液に、 氷冷下、 発煙硝酸 （3ml) を加え、 室温中 1. 5 時間攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 得ら れた結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥することにより淡黄色固体の 3—クロ口— 4 ーヒドロキシー 5—二トロ安息香酸 （4. 27 g、 粗生成物） を得た。
Figure imgf000170_0001
2) 上記 1) で得られた粗生成物 （4. 27 g) のメタノール （50ml) 溶液に、 ジメチルァミノピリジン （256mg) 及び WSC ' HC l (4. 5 3 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 減圧濃縮後、 クロ口ホルムに溶解し、 水 及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル ：へキサン = 1 ： 2〜1 ： 1) で精製することにより黄色固体の 3—クロ口— 4—ヒドロキシー 5 _ニトロ安息香酸メチル （1. 02 g、 収率 20%) を得 た。
Figure imgf000170_0002
3) 上記 2) で得られた化合物 （1. 02 g) のテトラヒドロフラン （20 ml) 及びメタノール （20ml) 混合溶液に、 4 N水酸化リチウム水溶液 （ 5ml) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液に塩酸を加え、 酸性とし、 析出し た結晶を濾取した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧乾燥することにより淡黄 色固体の 3—クロロー 4ーヒドロキシー 5—ニトロ安息香酸 （876mg、 収 率 91 %) を得た。
Figure imgf000171_0001
4) 上記 3) で得られた化合物 （500mg) のトルエン （3ml) 溶液に 、 塩化チォニル （1m l) を加え、 100°Cで終夜加熱攪拌した。 攪拌後、 減 圧濃縮し、 トルエンで共沸し、 減圧乾燥することにより褐色固体の表題化合物 (54 lmg、 粗生成物） を得た。 製造例 5
N, N—ジェチルー 3— 一 4ーメトキシ— 5—ニトロべ ンゼンスルホンアミドの合成
Figure imgf000171_0002
1) o—ァセトァニシジド （20. 0 g) にクロロスルホン酸 （80ml) を、 氷冷下、 滴下し、 室温中終夜攪拌した。 攪拌後、 反応液を氷水に滴下し、 析出した結晶を濾過した。 得られた結晶を水で洗浄後、 減圧乾燥することによ り淡桃色結晶の 3—（ァセチルァミノ）—4—メトキシベンゼンスルホニル ク 口ライド （29. 8g、 収率 93%) を得た。
Figure imgf000172_0001
2) 上記 1) で得られた化合物 （29. 8 g) を濃硫酸 （200ml) に溶 解し、 氷冷下、 発煙硝酸 （9. 5ml) と濃硫酸 （19ml) の混合溶液を滴 下した。 この溶液を氷冷中 30分間攪拌し、 氷水に滴下した。 酢酸ェチルで抽 出した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残 渣を減圧濃縮することにより褐色油状物の粗生成物である 3 - (ァセチルァミ ノ） 一4ーメトキシ一 5—二トロベンゼンスルホニル クロライド （32. 6 g) を得た。
Figure imgf000172_0002
3) 上記 2) で得られた粗生成物 （32. 6 g) のテトラヒドロフラン （3 50ml) 溶液に、 氷冷下、 ジェチルァミン （25. 7ml ) を滴下し、 室温 中 40分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した後 、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた残渣を減圧 濃縮し、 酢酸ェチルでスラリー洗浄した。 濾過後、 減圧乾燥することにより淡 黄色結晶の N, N—ジェチルー 3— (ァセチルァミノ） 一 4ーメ卜キシー 5— ニトロベンゼンスルホンアミド （27. 6g、 収率 71%) を得た。
Figure imgf000173_0001
4) 上記 3) で得られた化合物 （315mg) のジメチルホルムアミド （4 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル （ 85 1 ) 及び水素化ナトリウム （4 4mg) を加え、 室温中 1時間攪拌した。 攪拌後、 10%クェン酸水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製することにより淡黄 色固体の N, N—ジェチルー 3— （Ν' —ァセチルー N' —メチルァミノ） 一 4—メトキシ一 5 _ニトロベンゼンスルホンアミド (27 lmg、 収率 83% ) を得た。
Figure imgf000173_0002
5) 上記 4) で得られた化合物 （271mg) のエタノール （5ml) 及び 水 （1. 3m l) 混合溶液に、 6N塩酸 （1. 3ml) を加え、 6時間加熱還 流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 0. 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製する ことにより黄色油状物の N, N—ジェチル— 3— （メチルァミノ） ー4ーメト キシ— 5—二 ド （195mg、 収率 82%) を得た
Figure imgf000174_0001
6) 上記 5) で得られた化合物 （183mg) のジメチルホルムアミド （4 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 ョゥ化メチル （ 54 1 ) 及び水素化ナトリウム （2 8mg) を加え、 室温中 30分間攪拌した。 攙拌後、 10%クェン酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製することにより黄 色油状物の表題化合物 （148mg、 収率 77%) を得た。
以上、 これら製造例 1乃至 5で製造した化合物について、 以下の第 1表に示 す。 なお、 上記製造例及び第 1表中において、 Meはメチル基を、 E tはェチ ル基を、 及び B nはベンジル基をそれぞれ意味するものである。
〔第 1表〕
Figure imgf000175_0001
実施例 6
3, 5—ジクロ口— N— (3—ェチルー 5—ジェチルスルファモイルー 2 メトキシフエエル） _ 4—ヒドロキシベンズアミドの合成
工程 1)
Figure imgf000175_0002
1) 前述の製造例 1で得られた化合物 （12. 5 g) のテトラヒドロフラン (130m l) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5%パラジウム炭素 （2. 0 g) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 終夜攪拌した。 反応液をセライ 卜で濾過した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で精製することにより 褐色固体の化合物 （1 1. 3 g、 定量的） を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （6. 04 g) のジメチルホルムアミド （1 20ml) 溶液に、 イミダゾ一ル （4. 98 g) 及び t e r t一ブチルジメチ ルシリル クロライド （9. 69 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 この反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製する ことにより淡黄色固体の化合物 （7. 88 g、 収率 92%) を得た。
工程 2)
Figure imgf000176_0001
1) 上記工程 1) で得られた化合物 （7. 84 g) のクロ口ホルム （150 ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （1. 96ml) 及び前述の製造例 3で得ら れた粗生成物 （8. 40 g) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に水を加え 、 有機層を抽出した。 また、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有機層とあわ せ、 水、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮することにより粗生成物を得た。
2) 上記 2) で得られた粗生成物のジメチルホルムアミド （140m l) 溶 液に、 炭酸カリウム （14. 0 g) を加え、 60°Cで 2. 5時間攪拌した。 反 応液に 1N塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン二 1 ： 6) で清々することにより淡黄色固体の化合物 （9. 39 g、 収率 84%) を得た。
工程 6)
Figure imgf000177_0001
1) 上記工程 2) で得られた化合物 （3. 04 g) のジメチルホルムアミド (30ml) 溶液に、 炭酸カリウム （912mg) 及びヨウ化メチル （0. 5
2ml) を加え、 60 で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) で精製することにより淡黄色固体の化 合物 （2. 26 g、 収率 73%) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （2. 24 g) のテトラヒドロフラン （30 ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5%パラジウム炭素 （0. 23 g) を 加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 1時間攪拌した。 反応液をセライトで 濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶化する ことにより白色結晶の表題化合物 （1. 77 g、 収率 94%) を得た。 実施例 7
カリウム 2, 6—ジクロロー 4— [N- (3—ェチルー 5—ジェチルスル ファモイル— 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシドの合成 工程 7)
Figure imgf000178_0001
上記実施例 6で得られた化合物 （217mg) のテトラヒドロフラン （6m 1) 及び水 (4ml) 混合溶媒に、 炭酸水素カリウム （46mg) を加え、 室 温中 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 乾燥することにより白色ァモルフ ァスの表題化合物 （234mg、 定量的） を得た。 実施例 8
ナトリウム 2， 6—ジクロ口— 4_ [N— （3—ェチルー 5—ジェチルス ルファモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエノキシドの合成 工程 7)
Figure imgf000178_0002
上記実施例 6で得られた化合物 （71mg) のテトラヒドロフラン （6ml ) 及び水 (4ml) 混合溶媒に、 炭酸水素ナトリウム （12mg) を加え、 室 温中 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 乾燥することにより白色ァモルフ ァスの表題化合物 （74mg、 定量的） を得た。 実施例 9
リン酸 2, 6—ジクロロー 4— [N— (3—ェチル— 5—ジェチルスルフ ァモイルー 2—メトキシフエ二ル） 力ルバモイル] フエニルの合成
工程 7)
Figure imgf000179_0001
1) 上記実施例 6で得られた化合物 （74mg) のテトラヒドロフラン （5 ml) 溶液に、 水素化ナトリウム （20mg) 及びテトラべンジルピロホスフ ェ一ト （17 lmg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸：
燥した。 乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を分取用薄層クロマ
(PTLC) (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製することに より淡黄色油状物の化合物 （7. 88 g、 収率 61%) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （66mg) のテトラヒドロフラン （5ml ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5%パラジウム炭素 （7mg) を加え、 室 温中常圧で水素ガスを添加し、 30分間攪拌した。 反応液をセライトで濾過後 、 減圧濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム一酢酸ェチル—へキサンで再結晶 化することにより淡桃色固体の表題化合物 （34mg、 収率 68%) を得た。 実施例 10
3， 5—ジクロ口— N_ (5—ジェチルスルファモイルー 2， 3—ジメトキ シフエニル） —4—ヒドロキシベンズアミドの合成 工程 3)
Figure imgf000180_0001
前述の製造例 2で得られた粗生成物 （4. 44g) のトルエン （30ml) 溶液にトリェチルァミン （2. 2ml) 及びジフエニルホスホリルアジド （3 . 3 ml) を加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 室温中べンジルアルコール
(1. 91ml) を加え、 終夜加熱還流した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N水酸化ナトリウム溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4 ) で精製することにより淡黄色油状物の化合物 （4. 58g、 収率 20%) を 得た。
工程 4)
Figure imgf000180_0002
上記工程 3) で得られた化合物 （1. 67 g) の酢酸ェチル （30ml) 溶. 液に、 アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 （162mg) を加え、 室温 中常圧で水素ガスを添加し、 3時間攪拌した。 反応液をセライトで濾過した後 、 減圧濃縮することにより白色固体の化合物 （995mg、 収率 87%) を得 た。
工程 2)
Figure imgf000181_0001
1) 上記工程 4) で得られた化合物 （179mg) のジクロロメタン （15 ml) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （0. 15ml) 及び前述の製造例 3で得ら れた粗生成物 （257mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に水を加え 、 有機層を抽出した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有機層とあわせ、 1 0%クェン酸水溶液、 水、 1N水酸化ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5〜1 ： 2) で精 製することにより白色固体の化合物 （287mg、 収率 82%) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （284mg) のテトラヒドロフラン （30 ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 （62mg) を加え 、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 10分間攪拌した。 反応液をセライトで濾 過した後、 減圧濃縮をした。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶化 することにより白色固体の表題化合物 （223mg、 収率 93%) を得た。 実施例 11
3—クロ口一 N— (5—ジェチルスルファモイル一 2, 3—ジメトキシフエ ニル） 一 4ーヒドロキシ— 5—二トロべンズアミドの合成
工程 2)
Figure imgf000182_0001
上記実施例 10の工程 4) で得られた化合物 （66 lmg) のクロ口ホルム (10ml) 溶液に、 前述の製造例 4で得られた粗生成物 （54 lmg) を加 え、 2時間加熱還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水及び飽和食塩水 で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルーへキサンで再結晶化することにより淡黄色結晶の表題化合物 （986mg 、 収率 88 %) を得た。 実施例 12
3， 5—ジクロ口 _N— [5—ジェチルスルファモイルー 3— （ジメチルァ ミノ） 一 2—メトキシフエニル] 一 4ーヒドロキシベンズアミドの合成
工程 1)
Figure imgf000182_0002
1) 前述の製造例 5で得られた化合物 （148mg) のテトラヒドロフラン (5ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 7. 5%パラジウム炭素 （15mg) を加え、 室温中常圧で水素ガスを添加し、 24時間攪拌した。 反応液をセライ 卜で濾過した後、 減圧濃縮レた。 得られた残渣を減圧濃縮することにより無色 油状物の粗生成物 （156mg) を得た。
工程 2)
Figure imgf000183_0001
1) 上記工程 1) で得られた化合物 （540mg) のジクロロメタン （50 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （ 0. 45ml) 及び前述の製造例 3で得ら れた粗生成物 （672mg) を加え、 室温中終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹 水を加え、 有機層を抽出した。 また、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有機 層とあわせ、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄 した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精製することにより無色アモルファスの化合物 （1. 01 g、 収率 9 7%) を得た。
2) 上記 2) で得られた化合物 （1. O l g) のトルエン （20ml) 溶液 に、 トリフルォロ酢酸 (20ml) を加え、 80°Cで 2時間加熱攙拌した。 減 圧濃縮後、 トルエンで共沸し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶 することにより白色固体の表題化合物 （812mg、 収率 95%) を得た。 以上、 これらの実施例 6乃至 12で製造した化合物について、 第 2表乃至第 3表に示す。
〔第 2表〕
Figure imgf000185_0001
〔第 3表〕
Figure imgf000186_0001
次に本発明化合物の CRF受容体拮抗作用について行った試験結果を示す c (試験例） 試験例 1： CRF受容体発現細胞（6EF 2B)膜画分を用いたインビトロ バ インディングアツセィ （binding assay) (S P A法）
膜画分の調製：
CRFタイプ I (CRF type I) (C R F _ I ) 受容体を安定して発現する組 換え細胞である 6 EF 2 B細胞 （He 1 a細胞由来） を E a g 1 e ' s ME M培地 （10% FCS、 400 g/m 1 G418、 1/100 ぺニシ リン Zストレプトマイシン） で培養し、 ImM EDTAを含む 50mM T r i s -HC 1 (pH7. 2) で 15— 30分間、 25 °Cで処理した。 以後の 操作は 4 °Cで行った。 得られた細胞を 10%ショ糖を含む 5 OmM Tr i s -HC 1 (pH7. 2) に懸濁し、 ポリトロン （PT10— 35 モデル） で 25， 000 r pm、 15-20秒処理 （顕微鏡で確認しながら 2— 3回） し て細胞を破砕した。 ホモジネートを 600 X g、 5分間遠心し、 その上清を 4 0, O O OXg、 30分間遠心して得られた沈殿を 5 OmM Tr i s—HC 1 (1 OmM MgC l2、 2mM E GT A) で懸濁してさらに 40， 000 Xg、 30分間遠心して得られた沈殿を膜画分として用いた。 膜画分は lmg /m 1となるように 5 OmM Tr i s—HC l (1 OmM MgC l2、 2m M EGTA、 0. 1%BSA、 100 カリクレイン ユニット （kallikrein units) /ml ァプロチニン （aprotinin) 、 0. ImM パシトラシン （bacitmci n) 、 pH7. 2) に懸濁し、 — 80°Cで保存した。 タンパク定量は DC プロ ティン アツセィ キット （DC protein assay kit) (B i o—RAD) を用い て行った。
S P Aを用いた C R F— I受容体バインディング アツセィ （binding assay) ： 評価化合物は D M S〇で 10 m Mの濃度で溶解したものを実験当日に D M S 〇で ImMに希釈した後、 アツセィ緩衝液で希釈して用いた （DM SOの最終 濃度は 1%以下：無影響量） 。 アツセィ緩衝液の組成は、 10 OmM NaC 1、 5mM KC 1、 2mM CaC l2、 0. 1 % BSA、 0. 1 % パシ トラシン、 0. 05% FCS及び 5%ゥマ血清を含む 5 OmM Tr i s— HC 1 (pH7. 7) とした。 反応は 96穴 ォプチプレート （Optiplate) (P a c k a r d) を用い、 検体溶液 50 1に、 実験当日に室温で 2時間撹拌 （ 10 r pmにて回転させながら） してプレカップル （precouple) させた WGA -b e ad s & 膜画分溶液 （ 50— 100 g 膜画分 Zl Omgビーズ (beads) /ml) 50 1を加え、 これに 0. 4nM 1251 - T y r °- h urn an/r a t CRF (NEX_216、 Dup on t NEN) 100 1 を添加し （合計 200 1) 、 で 3時間インキュベートして行なった。 な お、 プレカップル （precouple) は 50 mM Tr i s— HC 1緩衝液、 pH7 . 2に懸濁したピ一ズ溶液 （Beads solution) (20mg/m 1 ) を用い、 撹拌 終了後、 ビーズ （Beads) を Tr i s _HC l緩衝液で 2回、 アツセィ緩衝液で 1回遠心 （3， 000 r pmX 5分間） して洗浄した。 トータル バインディ ング （total binding) とノンスぺシフィック バインディング （non-specific bind ing) 測定用には検体溶液の代わりにそれぞれァッセィ緩衝液、 最終 1 M c o l d human/r a t C R F (C— 3042 ； S I GMA) 溶液を用い た。 インキュベート終了後、 プレートを 2, 500 r pmX 5分間、 23でで 遠心した後、 Top c oun t (P a c k a r d) にて光量を測定した。 力 ラー クェンチ （Color quench) の影響はクェンチヤ一 （quencher) としてター トラジン （tartrazine) を用いて作成した検量線から補正した。検体評価は複数回 行なった。 結果を第 4表に示す。 試験例 2 ：マウス手術ストレスモデル （副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) 上 昇抑制作用）
使用動物：
ddY系雄性マウス （SLC、 7— 8週齢：体重 34— 42 g) を用いた 。 動物は入荷後、 温度 23 ± 3 °C、 湿度 55 ± 15 %、 12時間明暗サイクル (8 : 00 - 20 : 00)の条件下で予備飼育した。 餌及び水は自由に摂取させ 、 実験当日は実験室に動物を移動した後 1時間以上馴化させてから用いた。 ま た、 実験に先立ち、 前日にハンドリング （腹腔内投与時の保定を 10— 15秒 間） を施し、 ハンドリングストレスに対する馴化を行なった。
使用薬物及び投与方法：
評価検体は生理食塩水 （大塚） 、 5%マンニトールもしくは 0. IN Na HC〇3Zsalineに溶解 ·希釈し、 10ml /k gの容量で静脈内投与した。 対照 群には同一の溶媒を 10ml Zk gの容量で静脈内投与した。
実験手続き：
マウスにペントバルビタール ナトリウム塩 （2. 5mgZマウス、 i . p . ) を投与して麻酔し、 15分後に溶媒もしくは評価検体を 10m 1 /kgの 用量で尾静脈内に投与した。 その 10分後に腹部を正中線に沿って切開し、 約 2分で腸を体外に露出した後、 切開 2. 5分後から 1分かけて、 EDTA 1 0 OmM溶液を通した冷蔵シリンジ （針サイズ 25 G) にて腹部大静脈より 0 . 6mlの採血を行った。 手術ストレス非負荷群 （対照群） は溶媒投与後 13 - 14分に断頭採血し、 10 OmM EDTA 20 1を添加した。 血液はシ リコナイズドチューブに入れ、 10, 000 r pmX 5分間、 4°Cで遠心し、 上清（血漿） の ACTH濃度を日本メジフィジックス社のアレグロ ACTHキット を用いた I RMA法によって測定した。
統計解析：
一元配置分散分析後の フィッシャーズ P LSD試験 （Fisher's PLSD test) (S uper ANOVA v.1.11使用） を用いた。 結果を第 4表に示す。 試験例 3 ：マウス手術ストレスモデル （コルチコステロン （CORT) 上昇抑 制作用） 使用動物：
ddy系雄性マウス （SLC、 7週齢：体重 35— 41 g) を用いた。 動物 は入荷後、 温度 23 ± 3° (：、 湿度 55 ± 1 5%、 12時間明暗サイクル （8 ： 00 - 20 : 00)の条件下で予備飼育した。 餌及び水は自由に摂取させ、 実験 当日は体重測定後に餌を取り除き、 試験直前の摂餌の影響を除外した。 マウス は実験室に移動した後 1時間以上馴化させてから用いた。 また、 実験に先立ち 、 前日にハンドリング （腹腔内投与時の保定を 10— 1 5秒間） を施し、 ハン ドリングストレスに対する馴化を行なった。 群分けは実験当日の体重によって 行った。
使用薬物及び投与方法：
実施例 7の化合物は、 0. 1 N NaHC 03/saline (大塚） で溶解 ·希釈し 、 10m l kgの容量で静脈内投与した。 対照群には同一の溶媒を 1 0m l /k gの容量で静脈内投与した。 マウスにベントバルピタール ナトリウム塩 （pentobarbital Na) (2. 5m g/マウス、 i . p. ；)を投与して麻酔し、 20分後に溶媒もしくは評価検体を 10m l /kgの用量で尾静脈内に投与した。 その 5分後に腹部を正中線に沿 つて切開し、 約 1 _ 2分で腸を体外に露出した後、 生食で湿らせた脱脂綿にて 腹部を覆い、 乾燥を防いだ。 腹部切開から 30分後に断頭採血し、 l O OmM
EDTA 20 β Iを添加した氷冷シリコナイズドチューブに入れ、 1 0， 000 r pmX 5分間、 4°Cで遠心し、 上清 （血漿） を分取し、 ― 30°Cで分 注保存した。 手術侵襲を負荷しないコントロール群は、 溶媒投与後 35分に断 頭採血した。 CORT濃度は CORTの R I A測定キットであるコルチコステ 口ン ダブル抗体 (Corticosterone Double Antibody) ( I CN Ph a rma c e u t i c a 1 s , I n c. ) を用いて測定した。
統計解析： それぞれの溶媒別に、 一元配置分散分析後のフィッシャーズ P LSD試験 （F isher's PLSD test) (Super ANOVA v.1.11使用） を用いて行った。 結果を第 4表 に示す。
〔第 4表〕
試験例
Figure imgf000191_0001
実験例 1 手術侵襲によるストレスホルモン分泌上昇に対する作用
一副腎皮質刺激ホルモン (adrenocorticotropic hormone,以下 ACTHと略記） の分泌上昇に対する作用一
試験前日にハンドリングを施したマウス （S i c, ddY, 7週齢， 雄） を、 試験当日の体重を基に各群間毎に偏りのないように群分け （1群 N=10) をした。 マウスに pentobarbital Na (ネンブタール （商品名） 、 大日本製薬） 2. 5mg//mouseを腹腔内投与して麻酔し、 5分後に溶媒 （0. 1NHC 1/ saline) もしくは供試薬剤の CP154, 526 HC1 (0. 3, 1及び 3mgZkg) を 10ml /k gの容量で尾静脈内に投与した。 この 10分後に腹部に正中線に 沿って切開し、 約 2分間で可動腸管を対外に露出した後、 切開 25分後から 1 分かけて、 EDTA 10 OmM溶液を通した冷蔵シリンジ （針サイズ 25 G) にて腹部大動脈より 0. 6mlの採血を行なつた。 陰性対照群は麻酔後 5分に 溶媒を投与し、 その 13〜14分後に断頭採血した。 血液を 7, O O O XG, 2 Omi n/4tで遠心分離し、 上清 （血漿） 中の ACTH濃度をアレグロ A CTHキット （日本メジフィジックス） を用いた I RMA注にて測定した。 測 定値の統計解析には一元配置の分散分析後の Turkey compromise testを用いた。 結果を第 1図に示す。
腹部切開及び可動腸管露出の手術侵襲負荷によって、 血漿中 AC TH濃度 は有意に上昇したが、 供試薬剤の CP- 154,526 HC1は、 用量依存的に血漿中の A CTH濃度上昇を抑制する作用を示し、 その抑制作用は lmg/kg以上で統 計学的に有意であることが第 1図から明らかである。
供試薬剤は手術侵襲負荷後においても ACTHの産生 ·分泌の抑制作用を示 し、 ACTHの副腎皮質への作用によって引き起こされる人体へ悪影響を及ぼ す生理活性物質 （副腎皮質ホルモン） の分泌が抑制される。 したがってこのよ うな生理活性物質の分泌が抑制されるので、 さまざまなストレス症状が抑制さ れることは明らかである。 実験例 2 手術侵襲によるス卜レスホルモン分泌上昇に対する作用
—副腎皮質ホルモンのコルチコステロン （Corticosterone) の分泌上昇に対す る作用一
試験前日にハンドリングを施したマウス （S 1 c ddY, 7週齢， 雄） を、 試験当日の体重を基に各群間毎に偏りのないように群分け （1群 N=6〜7) をした。 マウスに pentobarbital Na (ネンブタール （商品名） 、 大日本製薬） 2. 5mgZmouseを腹腔内投与して麻酔し、 20分後に溶媒 （0. 1NHC 1 /saline) もしくは供試薬剤の CP154, 526 HC1 (0. 3, 1， 3及び 1 Omg/ kg) を 10ml /kgの容量で尾静脈内に投与した。 この 5分後に腹部に正 中線に沿って切開し、 約 1〜2分で可動腸管を対外に露出した後、 生食で湿ら 'せた脱脂綿にて腹部を覆い、 乾燥を防いだ。 可動腸管を露出したまま、 腹部切 開から 30分後に断頭採血し、 10 OmMの EDTA20 n 1を添加した氷冷 シリコナイズドチューブにいれ、 7, 000 XG, 2 Om i n/4°Cで遠心分 離し、 上清 （血漿） を分取した。 手術侵襲を負荷しない陰性対照群は、 溶媒投 与後 35分に断頭採血した。 血漿中のコルチコステロン濃度は、 いったん一 3 0 X：で凍結保存した血漿を後日融解してコルチコステロン Double Antibody (ICN Pharmaceuticals, Inc)を用いた R I A法にて測定した。 測定値の統計解 折には、 一元配置分散分析後の Fisher' s PLSD testを用いた。 結果を第 2図に 示す。
腹部切開及び可動腸管露出の手術侵襲負荷によって、 血漿中コルチコステ ロン濃度は有意に上昇したが、 供試薬剤の CP- 154, 526HC1は用量依存的に血漿中 コルチコステロンの上昇を抑制する作用を示し、 その抑制作用は 1 OmgZk g以上で統計学的に有意であることが第 2図から明らかである。
供試薬剤により生理活性な副腎皮質ホルモンの分泌が抑制されるので、 この 副腎皮質ホルモンの分泌が原因となるさまざまなストレス症状が抑制されるこ とは明らかである。 実験例 3 マウス Ma j o r手術侵襲モデルに対する CRFアンタゴニストの 効果
d dY系雄マウス （SLC、 8〜9週齢） を、 温度 23± 3 、 室温 55土 1 5 %、 12時間明暗サイクル （8 : 00— 20 : 00) の条件下で予備飼育 をする。 なお、 餌及び水は自由に摂取させる。 試験当日は、 実験室にマウスを 移動した後 1時間以上馴化させてから、 体重を測定し、 平均体重がほぼ等しく なるように群分けを行う。
群分けしたそれぞれのマウスにエーテル麻酔をし、 麻酔下で手術直前に 0. IN NaHC03Zs a 1 i n e又は 10%DMF i n 0. IN NaH C03/s a 1 i n eで溶解 ·希釈した試験化合物 （3—クロロー N— （5—ジ ェチルスルファモイル— 2， 3—ジメトキシフエ二ル） 一 4—ヒドロキシー 5 —ニトロべンズアミド及び 3， 5—ジクロロー N— [5—ジェチルスルファモ ィル一 3— (ジメチルァミノ） 一2—メトキシフエニル] —4—ヒドロキシべ ンズアミド等） を 10m 1 Zk gの容量で尾静脈内又は皮下投与する。 なお、 対照群 （非手術群） には、 麻酔及び溶媒投与のみを行う。 その後、 腹部を正中 線に沿って切開し、 可動腸管を体外に露出させ、 肝臓の左葉を糸で縛り、 切除 する。 この腸管を体内に戻し、 縫合糸で縫合する （一匹当たり 3〜4針） 。 そ して、 1. 5時間後又は 4. 5時間後に断頭採血し、 l O Ommo lZ l E DTA 25 1を添加した氷冷シリコナイズドチューブに入れ、 10, 00 0 r pmX 5分間、 4°Cで遠心分離し、 得られた血漿を一 30°Cで保存する。 この血漿中の I L一 6を Qu a n t i k i n e mi c e I L— 6測定キ ット （R&D s y s t ems社） を用いた酵素免疫検定法 （E I A) にて、 コルチコステロンをコルチコステロン二重抗体 （Co r t i c o s t e r on e Doub l e An t i bo dy) ( I CN b i o c hem i c a l s 社） を用いた放射線免疫検定法 （R I A) にて測定し、 またカテコラミン等に ついては常法にて測定する。 測定値の統計解析には Dunn e t t法等を用い る。 .
その結果、 本発明で使用される化合物が、 優れた CRFアンタゴニス卜を示 し、 術後ストレスの治療に有用であることがわかる。 実験例 4 ラット術後侵襲モデルに対する CRF受容体拮抗薬の効果
(投与量の決定）
SD系雄性ラットを、 溶媒 （2. 5%ポリソルベート 80、 5%ソルビ 1 ^一 ル； pH9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 対照薬物として該溶媒で希釈- 溶解したメチルプレドニゾロン （me t hy l p r e dn i s o l one) を 投与する陽性対象群、 及び該溶媒で希釈 ·溶解した試験化合物を投与する化合 物投与群のそれぞれをエーテル麻酔下で開腹し、 盲腸結紮穿刺 （CLP) モデ ルを作成する。なお、 CLPモデルに対する対照群として該溶媒のみを投与し、 開腹しない未処置群を作成する。 術後は絶飲絶食とし、 各群の投与は次のよう に行う。 溶媒投与群及び化合物投与群においては、 CLPモデル作成直前に投 与後、 一定間隔で適宜投与し、 陽性対象群においては C LPモデル作成直前の み投与し、 溶媒投与群又は化合物投与群と同じ間隔でその後溶媒を投与する。 C LPモデル作成数時間後にネンブタール深麻酔下で開腹し、 大動脈から採血 し、 血漿中の ACTH、 コルチゾ一ル、 カテコラミン及び I L一 6、 血球パラ メーター （赤血球、 白血球、 血小板、 へマトクリット、 ヘモグロビン） 、 血液 生化学パラメーター （総蛋白、 アルブミン、 ALT、 AST, クレアチニン、 BUN, TG、 コレステロール、 グルコース、 Na+/K+ZC 1 ) を測定する。 測定結果に基づき、 下記試験における有効投与量を決定する。
(C LP後の予後に対する CRFアンタゴニストの効果）
SD系雄性ラッ卜を、 溶媒 （2. 5%ポリソルベート 80、 5%ソルビト一 ル； pH9. 5) のみを投与する溶媒投与群、 対照薬物として該溶媒で希釈- 溶解したメチルプレドニゾロン （me t hy l p r e dn i s o l one) を 投与する陽性対象群、 及び該溶媒で希釈 ·溶解した試験化合物を投与する化合 物投与群のそれぞれをエーテル麻酔下で開腹し、 盲腸結紮穿刺 （CLP) モデ ルを作成する。なお、 C LPモデルに対する対照群として該溶媒のみを投与し、 開腹しない未処置群を作成する。 術後は絶飲絶食とし、 各群の投与は次のよう に行う。 溶媒投与群及び化合物投与群においては、 CLPモデル作成直前に投 与後、 一定間隔で適宜投与し、 陽性対象群においては C LPモデル作成直前の み投与し、 溶媒投与群又は化合物投与群と同じ間隔でその後溶媒を投与する。 その後の体重及び接餌量の測定、 及び生死判定を一日一回行い、 予後に対する CRFアンタゴニス卜の効果を確認する。
その結果、 本発明で使用される化合物が、 優れた CRFアンタゴニスト効果 を示し、 術後ストレスの治療に有用であることがわかる。 産業上の利用可能性
CRF受容体拮抗作用を有する化合物、 すなわち C R Fアンタゴニストは、 術後のストレスの予防または Z及び治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. C RFアンタゴニスト活性作用を有する化合物を含有することを特徴とす る術後ストレスの予防または治療剤。
2. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 CRFアン夕ゴニスト 活性作用を有する 5〜 6員含窒素複素環化合物、 その縮合環誘導体、 またはそ れらの塩である請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防または治療剤。 3. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I ' w '
Y
[式中、 Aは CH2であり ； R2及び R3は、 それぞれ独立に、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8のァ ルケニル基 （ ェが酸素原子又はィォゥ原子の場合には、 二重結合は N又は に隣接しないものとする）、 又はシクロアルキル一 （CH2) n— （シクロアルキ ル部分の炭素数は 3〜 7であり、 nは 0、 1、 2、 3、 若しくは 4である） で あるか；あるいは、 及び R2は、 窒素原子と一緒になつて、 場合によりベン ゼン環と縮合している 4員、 5員又は 6員の飽和環を形成し；そして R3は、 （C H2) ^^19 [qは 0、 1又は 2であり、 は、 0、 S、 NH、 炭素数 1〜 6の N (アルキル)、 又は が共有結合でない場合には共有結合であり、 そし て R19は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝 状アルキル基、 炭素数 3〜 8のアルケニル基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル 基、 又はシクロアルキル— （C H 2) n— （シクロアルキル部分の炭素数は 3〜 6であり、 nは 1〜4である） である] であることもでき； ェは、 共有結合、 C H 2、 N R (Rは、 水素原子又は炭素数 1〜6の直鎖状アルキル基である）、 0、 又は Sであり ； Yは、 フエニル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリ ジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 ベン ズイミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 イソォキサゾリル 基、 ベンズイソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ピ ロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 又はピペリジニル基であ り、 これらの各基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 若しくはメチル基の いずれかの置換基 1〜 3個、 又はトリフルォロメチル基 1個で置換されている ことができるが、 但し、 Yが非置換フエニル基でないものとし；そして Zは、 ( a ) 式
Figure imgf000198_0001
[式中、 環 Bは、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピ ラジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チェニル基、 又はインドリル基であり、 こ れらの各基は、 メチル基、 メトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又 はヨウ素原子で置換されていることができるものであるか；あるいは 5員若し くは 6員の飽和炭素環式環又は二重結合 1若しくは 2個を有する部分不飽和環 であり ； R 4は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 又は水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 若しく はトリフルォロメチル基であり ； R5は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状アル キル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 炭素数 3〜 8のアルケニル基、 又 は （CH2) 。一 X2— (CH2) r_Q2— R6であり ； R6は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 又は炭素数 3 〜8のアルケニル基であり ； X2及び Q2は、 それぞれ独立に、 0、 S、 NH、 N (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） であるか、 又は X2 及び Q2の一方が共有結合であることができるものとし； mは 0又は 1であり ； oは 1又は 2であり ； pは 1又は 2であり ； rは 0、 1又は 2である] である か；
(b) 式
Figure imgf000199_0001
(式中、 R4及び R5は前記の意味と同じであり、 t及び uは、それぞれ独立に、 1又は 2である） であるか；
(c) -NR7R8 [式中、 R7及び R8は、 それぞれ独立に、 水素原子、 炭 素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜8の分枝状アルキル基、 炭素数 3 〜8のアルケニル基、 （CH2) vCH2OH、 (CH2) VNR9R10 (vは 0〜3 であり、 R9及び 。は、 それぞれ独立に、 水素原子若しくは炭素数 1〜6の直 鎖状アルキル基である）；炭素数 3〜12のシクロアルキル基、 （シクロアルキ ル） （CH2) n (シクロアルキル部分の炭素数は 3〜12である）、 （ピシクロア ルキル） （CH2) n (ビシクロアルキル部分の炭素数は 6〜10である） （nは 0〜4である）、 ベンゼン環が縮合したシクロアルキル基 （シクロアルキル部分 の炭素数は 3〜6である）、炭素数 1〜6のヒドロキシアルキル基、フエニル基、 又はフエニルアルキレン基（アルキレン部分の炭素数は 1〜3である）であり、 これらの各基は、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 炭素数 1〜5の アルキル基、 又は炭素数 1〜 5のアルコキシ基 1又は 2個で置換されているこ とができるものであるか；あるいは R 7及び R 8は、 窒素原子と一緒になつて、 飽和又は部分不飽和の 5員〜 7員環 [ 5員〜 7員環は、 〇、 S、 NH、 又は N
(アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 1個を含むことがで き、 そして炭素数 1〜6のアルキル基、 水酸基、 又はフエニル基で置換されて いることができ、 どの二重結合もどのへテロ原子と隣接しない] を形成するこ とができる] であるか；
(d) 式
Figure imgf000200_0001
[式中、 B、 R4及び R 5は前記の意味と同じであり、 w、 x、 y、 及び zは、 それぞれ独立に、 1若しくは 2であり、 Wは、 (C H2) q ( qは前記の意味と同 じである）、 N (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 又は 酸素原子である] であるか；
( e ) 式
Figure imgf000200_0002
(式中、 B、 R 4、 m、 及び pは前記の意味と同じである） であるか； ( f ) 式
Figure imgf000201_0001
(式中、 B及び R4は前記の意味と同じである） であるか；
(g) 0 (CH2) vRl la [式中、 Vは 0〜3であり、 Rl laは、 炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基、 炭素数 3〜 8の分枝状アルキル基、 フエニル基、 ナフ チル基、 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ ニル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾ リル基、 ベンズイミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 チアゾリル 基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 イソ ォキサゾリル基、ベンズイソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 ベンズォキ サゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピベリジ ニル基、 又はチェニル基であり、 これらの各基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 メチル基、 又はトリフルォロメチル基のいずれかの置換基 1又は 2個 で置換されていることができる] である] で表される化合物またはその薬剤学 的に許容される酸付加塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2 項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
4. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 V I I
Figure imgf000202_0001
[式中、
A は C =〇又は S 02であるか、あるいは A t及び R„は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になつて、 R 1 5 [R 1 5は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミノ基、 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 NH (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 6である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （それぞれのアル キル部分の炭素数は 1〜 6である）、 S H、 又は S (O) n (アルキル） 基 （ァ ルキル基部分の炭素数は 1〜6であり、 nは 0、 1又は 2である） であり、 前 記炭素数 1〜6のアルキル基又は部分は、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3の アルコキシ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基、 NH (C = 0) C H 3、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 若しく は炭素数 1〜 3のチォアルキル基である置換基 R i δ 1〜 3個で置換されている ことができる] で置換されていることができる 5—ピリジル基又はピリミジニ ル基を形成し； R 1 ;lは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 アミノ基、 O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 NH (アルキル） 基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （そ れぞれのアルキル部分の炭素数は 1〜6である） であり、 前記炭素数 1〜6の アルキル基又は部分は、 前記の意味と同じである置換基 R 1 6 1〜3個で置換さ れていることができ； R 1 2は、水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、水酸基、 アミノ基、 O (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 NH (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 N (アルキル） （アルキ ル） 基 （それぞれのアルキル部分の炭素数は 1 6である）、 S H S (0) n (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 6であり、 nは 0 1若しくは 2である）、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシ基、 又はアミド基であり、 前記アル キル基は、 水酸基、 アミノ基、 カルポキシ基、 アミド基、 NH ( C = 0) (アル キル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 6である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （それぞれのアルキル部分の炭素数は 1 6である）、 （C 0) O (アルキ ル）基（アルキル部分の炭素数は 1 6である）、炭素数 1 3のアルコキシ基、 炭素数 1 3のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原 子、 シァノ基又はニトロ基 1 3個で置換されていることができ； R 1 3は、 フ ェニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリ ル基、 ビラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾ フラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル 基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズ イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、インドリル基、 ァザインドリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル基、 又は場 合により 0 S又は N— Z Q ( Z。は、 水素原子、 炭素数 1 4のアルキル基、 炭素数 1 4のアルカノィル基、 フエニル基、 又はフエニルメチル基である） 1 3個を含むことのある、 9員〜 1 2員のビシクロアルキル基であり、 前記 の基のそれぞれは、 それぞれ独立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 炭素 数 1 6のアルキル基、 炭素数 1 6のアルコキシ基、 若しくはトリフルォロ メチル基 1 3個、 又はシァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 • (アルキル部分の炭素数は 1 6である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一 方のアルキル部分の炭素数は 1 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 2である）、 C O O (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1 4である）、 C O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 4である）、 S 02 NH (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2 N (アルキル） （ァ ルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部 分の炭素数は 1〜2である）、 S 02 NH 2、 NH S 02 (アルキル） 基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜4である）、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 S 02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 1個で置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは 部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは部分は、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 又はァセチル基 1又 は 2個で置換されていることができ；そして R 1 4は、フエニル基、ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソ ォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリア ゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、 ベ ンズォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル基、 又は場合により 0、 S又は N _ Z。 （Z。は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアル力 ノィル基、 フエニル基、 又はフエニルメチル基である） 1〜 3個を含むことの ある、 3〜 8員のシクロアルキル基、 若しくは 9〜1 2員のビシクロアルキル 基であり、 前記の基のそれぞれは、 それぞれ独立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 若しくは炭素 数 1〜6のアルコキシ基である置換基:！〜 3個、 又はシァノ墓、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方の アルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 C O O (アルキル） 基 （アルキル部分 の炭素数は 1〜4である）、 C O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 S〇2NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S02N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4で あり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 S〇2NH2 NH2S02 (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の 炭素数は 1〜6である） 1個で置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基若しくは部分は、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができるものとするが； 但し、 （1) R14は非置換のフエニル基であることはなく ；（2) がァミノ 基であり、 R12はメチルチオ基であり、 R14は 2， 4, 6—トリクロ口フエ二 ル基であり、 そして八 は C =〇である場合には、 R13は 2—クロ口フエニル基 であることはなく ；そして （3) R u及び R12は同時に水素原子であることは ないものとする] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される酸付加塩 であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの 予防または治療剤。
5. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 V I I I
Figure imgf000205_0001
[式中、
A2はゝ NR 21 R 22^ CR2:lR22R2iい C (== ι 2 :ιχ 2ι2ノ IV22 NHC R21R22R211 OCR21R22R211 S C R 2 x R 22 R 2 x x, NHNR 2 R 22， CR22R211NHR21、 CR22R211OR21、 CR22R211SR21、又は。 (O) R22であり ； R21は、 水素原子であるか、 又は置換基 R26 [R26は、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 O-C (==〇） 一 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 O 一 C ( =〇） 一 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 N (アルキル） （ァ ルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部 分の炭素数は 1〜 2である）、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 OC (O) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4で ある）、 N (アルキル） 基 C (O) (アルキル） 基 （窒素原子に結合するアルキ ル部分の炭素数は 1〜 2であり、 他のアルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 NHC (-0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 CO OH、 C (-O) O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 C (-0) NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 C (= O) N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であ り、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 SH、 CN、 N02、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2NH (アルキル） 基 （アル キル部分の炭素数は 1〜 4である）、 S02N (アルキル） （アルキル） 基 （一方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） からなる群 （前記の炭素数 1〜 6のアルキル基又は部分は、 二重結 合又は三重結合 1又は 2個を含むことができる） から、 それぞれ独立に、 選択 される] 1又は 2個で置換されていることができる炭素数 1〜6のアルキル基 であり ； R22は、 炭素数 1〜12のアルキル基、 ァリール基若しくは （アルキ レン） ァリール基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜10である） （前記ァリール 基は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラエル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチア ゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサソリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インド リル基、 ァザインドリル基、 ォキサゾリル基、 又はべンズォキサゾリル基であ る）； 3員〜 8員のシクロアルキル基若しくは （アルキレン） シクロアルキル基
(アルキレン部分の炭素数は 1〜6である）であり、前記シクロアルキル基は、 0、 S又は N— ( Ζ は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル 基、 若しくは炭素数 1〜4のアルカノィル基である） 1又は 2個を含むことが でき、 R 2 2は、 塩素原子、 フッ素原子、 若しくは炭素数 1〜4のアルキル基 1 〜3個で、 又は、 水酸基、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ 基、 〇一 C (==〇） _ (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 O - C - N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4 であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S (アルキル） 基 （ァ ルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 NH 2、 NH (アルキル） 基 （アルキル 部分の炭素数は 1〜2である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 N (アルキル） 基一 C ( =〇） （アルキル） 基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 NH C ( = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4で ある）、 C O OH、 C (= 0) 0 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 C (= 0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4で ある）、 C (= 0) N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素 数は 1〜 4であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 S H、 C N、 N〇2、 S O (アルキル）基（アルキル部分の.炭素数は 1〜 4である）、 S 02 (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S 02 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素 数は 1〜 2である） 1個で、 それぞれ独立に、 置換されていることができ、 前 記の炭素数 1〜 12のアルキル基又は炭素数 1〜 10のアルキレン部分は、 二 重結合又は三重結合 1〜3個を含むことができるものであるか、 あるいは； N R21R22又は CR21R22R211は、 場合により二重結合 1若しくは 2個、 又は 0、 S、 若しくは N— ェ （Ziは、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベ ンジル基、 又は炭素数 1〜4のアルカノィル基である） 1若しくは 2偭を含む ことのある 4員〜 8員環を形成することができ； R23は、 水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 アミノ基、 O (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 NH (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 (アルキル） （アルキ ル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の 炭素数は 1〜2である）、 SH、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である）、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 又は S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） であり、 前 記炭素数 1〜 4のアルキル基若しくは部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基若し くは部分は、 二重結合又は三重結合 1又は 2個を含むことができ、 そして、 置 換基 R27 [R27は、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 NHC (= O) CH3、 フッ素原子、 塩素原子、 又は炭素数 1〜3のチォアルキル基からな る群から、 それぞれ独立に、 選んだ基である] 1〜3個で置換されていること ができるものとし、 R24は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァミノ 基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 N (アルキ ル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜6であり、 他方のアル キル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S〇n (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1 ~ 6であり、 nは 0、 1若しくは 2である）、 シァノ基、 水酸基、 カル ポキシ基、 又はアミド基であり、 前記炭素数 1 ~ 6のアルキル基又は部分は、 水酸基、 アミノ基、 カルポキシ基、 アミド基、 NH (C = 0) (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜4である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の 炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 ( C = O) 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 炭素数 1〜3 のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩 素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1〜3個で置換されていること ができ； R 2 5は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキ サゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 卜リアゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリ ル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ベンズォキサゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 テトラゾリル基、 又は場合により 0、 S、 又は N— Z l ( Z lは、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 若 しくはべンジル基である） 1又は 2個を含むことのある、 3員〜 8員のシクロ アルキル基若しくは 9員〜 1 2員のビシクロアルキル基であり、 前記の基のそ れぞれは、 それぞれ独立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 若しくはトリフル ォロメチル基 1〜3個で、 あるいは、 水酸基、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ 基、 アミノ基、 シクロプロピル基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素 数は 1〜4である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭 素数は 1〜4であり、他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 COO (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 CO (アルキル） 基 （ァ ルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S02NH (アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 4である）、 S02N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアル キル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜2であ る）、 S02NH2、 NHS02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である）、 S (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜6である）、 S〇2 (ァ ルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である） 1個で置換されているこ とができ、 前記の炭素数 1〜 4のアルキル基又は部分及び炭素数 1〜 6のアル キル基又は部分は、 二重結合又は三重結合 1個を有することができ、 そして、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができるが、 但し、 R25 は非置換フエニル基でないものとし； R 21 iは、水素原子、水酸基、フッ素原子、 塩素原子、 CO〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 シ ァノ基、 又は CO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜2である） で あり ；そして R212は、 水素原子又は炭素数 1〜4のアルキル基であり ；
(a) A2は、 炭素数 1〜1 2の直鎖状アルキル基ではなく ；
(b) R25は、 糖基ではなく ；
(c) 尺23及び1 24が水素原子でぁり、 そして R25がクロロフェニル基である 場合には、 A2は NH— CH (CH3) - (CH2) 3— N (C2H5) 2ではなく ；
(d) R 23及び R24が水素原子であり、 そして A2が NR21R22 [R21は炭素 数 3〜 7のシクロアルキル基であり、 そして R22は、 炭素数 2〜6のァルケ二 ル基、フエニル—（アルキレン）基（アルキレン部分の炭素数は 1〜6である）、 又はへテロ基がフリル基、 チェニル基、 若しくはピリジニル基であるへテロ一 (アルキレン） 基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜 6である） であり、 前記フ ェニル基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子で置換されて いることができる] である場合には、 R25は、 テトラヒドロフラニル基又はテ トラヒドロピラニル基ではなく ；
(e) R23がメトキシ基、 メチルチオ基、 又はメチルスルホニル基であり、 R2 4が水素原子であり、そして R 25がテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピ ラニル基である場合には、 A2は、 メチル基 1個若しくはメトキシ基 2個で置換 されていることができる NHC2H4C6H5基、 NH (アルキル） 基 （アルキル 部分は炭素数 1〜2である）、 モルホリニル基、 又はヒドラジノ基ではなく ；
(f) R 23が水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、 ヒドラジノ基、塩素原子、 臭素原子、 SH、 又は S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4であ る） であり、 R24が水素原子であり、 そして R25が炭素数 3〜8であるシクロ アルキル基である場合には、 A2は、 ヒドラジノ基、 NH (アルキル） 基 （アル キル部分は炭素数 1〜 2である）、 又は N (アルキル） （アルキル） 基 （一方の アルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 1 2である） ではなく ；
(g) R 23及び R 24が水素原子であり、 そして A2が NH (CH2) mCO〇H (mは 1〜12である） である場合には、 R25は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 又はヨウ素原子 1個で置換されているフエニル基ではなく ；
(h) R23が、 zK素原子、 水酸基、 メチルチオ基、 塩素原子、 又は NHベンジ ル基であり、 R24が水素原子であり、 そして R25がクロ口フエニル基又はプロ モフエ二ル基である場合には、 A2は、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分は炭 素数 1〜12である）、 NHァリル基、 又は N (アルキル） （アルキル） 基 （一 方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1 〜 12である） ではなく、 前記炭素数 1〜12のアルキル部分は、 臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 NC2H5フエノール基、 若しくはモルホリノプロピル 基 1若しくは 2個で置換されていることができる NHベンジル基又は NC2H5 で置換されていることができ； ( i) 23及び1^24が水素原子でぁり、 そして R25がニトロフエニル基である 場合には、 A2は NHR22 (R22は、水酸基 2個で置換されていることができる 炭素数 1〜12のアルキル基であるか、 あるいは R22はフエニル基又はべンジ ル基である） でないか；
( j ) R23が塩素原子又は O (アルキル） 基 （アルキル部分は炭素数 1〜 6で ある） であり、 R24が水素原子であり、 そして A2が NR21R22 (R21及び R2 2は、 それぞれ独立に、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基である） である 場合には、 R25はクロ口フエニル基ではなく ；そして
(k) R23が水素原子であり、 A2がベンジル基又はフエネチル基であり、 そし て R24がフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子である場合には、 R25は、 5' —デォキシーリポフラノシル基又は 5' —アミノー 5' —デォキ シーリポフラノシル基ではないものとする] で表される化合物またはその薬剤 学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレス予防または治療剤。
6. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I X
Figure imgf000212_0001
[式中、
は、 NR31R32、 CR31R32R311、 C (=CR32R312) R3い NHC R 31 R 32 R 311 OCR31R32R31い 〇CR31R32R311、 NHNR31R32、 CR32R311NHR31、 CR32R311〇R31、 CR32R311SR31、又は C (O) R32であり ； R31は、 水素原子であるか、 あるいは置換基 R37 [R37は、 水酸 基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 O— C (= 0) 一 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であ る）、 O - C (- 0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4であ る）、 O— C (=〇） — N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の 炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 ァミノ 基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 N (アルキ ル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアル キル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数 は 1〜6である）、 N (アルキル） 基 C (= 0) (アルキル） 基 （各アルキル部 分の炭素数は 1〜4である）、 NH C (=〇） （アルキル） 基 （アルキル部分の 炭素数は 1〜 4である）、 C O OH、 C ( = 0) 〇 （アルキル） 基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 4である）、 C (= 0) NH (アルキル） 基 （アルキル部分の 炭素数は 1〜4である）、 C (= 0) N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のァ ルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2で ある）、 S H、 C N、 N〇2、 S O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である）、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2 NH (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S〇2 N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方の アルキル部分の炭素数は 1〜2である） からなる群 （前記の炭素数 1〜6のァ ルキル部分は、 二重結合又は三重結合 1又は 2個を含むことができる） から、 それぞれ独立に、 選択される] 1又は 2個で置換されることができる炭素数 1 〜 6のアルキル基であり ； R 3 2は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 ァリ一ル基 若しくは （アルキレン） ァリール基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜1 0であ る） （前記ァリール基は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二 ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル 基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 z基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズィソォ キサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロ リル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ォキサゾリル基、 又はベンズォキ サゾリル基である）； 3員〜 8員のシクロアルキル基若しくは （アルキレン） シ クロアルキル基 （アルキレン部分の炭素数は 1〜6である） [前記シクロアルキ ル基は、 〇、 S又は N— Z 2 ( Z 2は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 若しくは炭素数 1〜4のアルカノィル基である） 1又は 2個を含 むことができる] であり、 R 3 2は、 塩素原子、 フッ素原子、 若しくは炭素数 1 〜4のアルキル基 1〜3個で、 又は、 水酸基、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 0— C (- 0) 一 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜6である）、 0— C (= 0) 一 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方 のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S (アルキル）基（アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 NH 2、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜 2である）、 N (アルキル） 基 _ C (=〇） （アルキル） 基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 NH C (= 0) (アルキル） 基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 C O〇H、 C (=〇） 0 (アルキル） 基（アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 C (=〇） NH (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 C (=〇） N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素 数は 1〜2である）、 S H、 C N、 N02、 S O (アルキル） 基 （アルキル部分 の炭素数は 1〜4である）、 S〇2 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である）、 S 02 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4であ る）、 若しくは S〇2 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素 数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である） 1個で、 そ れぞれ独立に、 置換されていることができ、 そして前記の炭素数 1〜12のァ ルキル基又は炭素数 1〜 10のアルキレン部分は、 二重結合又は三重結合 1〜 3個を含むことができるものであるか、 あるいは； 1^31尺32又は。尺311 32 R311は、 3員〜 8員の飽和環を形成することができ、 前記飽和環の内、 5員〜 8員環は、 二重結合 1若しくは 2個、 又は 0、 S、 若しくは N— Z2 (Z2は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 又は炭素数 1〜4のアル カノィル基である） 1若しくは 2個を含むことができ； R33は、 水素原子、 炭 素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水 酸基、 アミノ基、 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6である）、 N (アルキル） (アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキ ル部分の炭素数は 1〜 2である）、 SH、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭 素数は 1〜4である）、 SO (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4で ある）、 又は S02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である） で あり、 前記炭素数 1〜 4のアルキル部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基又は部 分は、 二重結合又は三重結合 1個を含むことができ、 そして、 置換基 R38 (R3 8は、 水酸基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 又は炭素 数 1〜3のチォアルキル基からなる群から、 それぞれ独立に、 選んだ基である） 1〜 3個で置換されていることができ、 R34は、 水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6 である）、 (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 SOn (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 nは 0、 1若しくは 2である）、 シ ァノ基、 水酸基、 カルポキシ基、 又はアミド基であり、 前記炭素数 1〜6のァ ルキル基又は部分は、 水酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルポキシ 基、 アミド基、 NH ( C = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 である）、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 N (ァ ルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方の アルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 ( C = 0) 〇 （アルキル） 基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜 4である）、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 1〜3 のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1個で置換されていることができ； R 3 5は、 フエニル基、 ナフチ ル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジニル 基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾ チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンズイソォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ト リアゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ピロ口ピリジル基、 ベンズォキサゾリル基、ォキサゾリル基、 ピロリジニル基、チアゾリジニル基、 モルホリエル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラゾリル基、 又は場 合により〇、 S、 又は N— Z 2 ( Z 2は、 水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基、 フエニル基、 若しくはフエニルメチル基であ る） 1又は 2個を含むことがある、 3員〜 8員のシクロアルキル基若しくは 9 員〜 1 2員のビシクロアルキル基であり、 前記の基のそれぞれは、 それぞれ独 立に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ホルミル基、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 若しくはトリフルォロメチル基 1〜 3個 で、 又は水酸基、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 NH (アルキ ル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜4であり、 他方のアルキル部分の炭素 数は 1〜2である）、 C O O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4で ある）、 C O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S 02 N H (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S 02 N (アルキ ル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアル キル部分の炭素数は 1〜2である）、 S〇2 NH 2、 NH S 02 (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 S (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素 数は 1〜6である）、 S 02 (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で ある） 1個で置換されていることができ、 前記の炭素数 1〜4のアルキル基又 は部分及び炭素数 1〜6のアルキル基又は部分は、 フッ素原子、 塩素原子、 水 酸基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 又はァセチル基 1又は 2個で置換されていることができ、 前記の炭素 数 1〜 4のアルキル基又は部分及び炭素数 1〜 6のアルキル基又は部分は、 二 重結合又は三重結合 1個を有することができるが、 但し、 R 3 5は非置換フエ二 ル基でないものとし； R 3 6は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ホル ミル基、 アミノ基、 NH (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6であ る）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 6で あり、 他方のアルキル部分の炭素数は 1〜 2である）、 S O n (アルキル）基（ァ ルキル部分の炭素数は 1〜 6であり、 nは 0、 1若しくは 2である）、シァノ基、 カルボキシ基、 又はアミド基であり、 前記の炭素数 1〜6のアルキル基は、 水 酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルポキシ基、 アミド基、 NH ( C = 0) (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 4である）、 NH (アルキ ル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4である）、 N (アルキル） （アルキル） 基 （一方のアルキル部分の炭素数は 1〜 4であり、 他方のアルキル部分の炭素 数は 1〜2である）、 ( C = 0) 〇 （アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1 〜4である）、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のチォアルキル基、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基 1個 で置換されていることができ； R 3 1 1は、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素 原子、 C O O (アルキル） 基 （アルキル部分の炭素数は 1〜2である）、 シァノ 基、 又は CO (アルキル）基 （アルキル部分の炭素数は 1~2である） であり ； そして R312は、 水素原子又は炭素数 1〜4のアルキル基であるが；但し、 （1) は、 炭素数 1〜12の直鎖状アルキル基ではなく ； （2) R35が非置換シク 口アルキル基であり、 R 33及び R 34が水素原子であり、 そして R36が水素原子 又はメチル基である場合には、 は、 NHR32 (R32がべンジル基又はチェ二 ルメチル基である） ではなく ；そして （3) R35が p—ブロモフエニル基であ り、 そして R33、 R34及び R36がメチル基である場合には、 はメチルアミ ノ基又はヒドロキシェチルァミノ基ではないものとする] で表される化合物ま たはその薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレス予防または治療剤。
7. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a
Figure imgf000218_0001
[式中、 Xは、 窒素または一 CR46であり ； A3は、 — NR41R42、 一 CR41 R42R41い -C (=CR42R412) R41、 — NHCR41R42R41い — OC R"R42 R"i、 — SCR 1R42R4ii> 一 NHNR41R42、 —し 2R411 NHR4い 一 CR42R411〇R41、 —CR42R411SR41または一 C (O) R4 2であり ； R41は、 水素、 または、 場合によっては、 ヒドロキシ、 フルォロ、 ク ロロ、 ブロモ、 ョ一ド、 （^〜(^アルコキシ、 —〇C (=0) 一 （（^〜（^ァ ルキル）、 -OC (=〇） NH
Figure imgf000218_0002
アルキル）、 一 OC (=0) -N (C, 〜C4アルキル） （(^〜(^アルキル）、 ァミノ、 _NH
Figure imgf000218_0003
アルキル）、 一 N ((^〜（^アルキル） （ ^ CAアルキル）、 — S ((^〜（^アルキル）、 -N ((^〜（^アルキル) C (二 0) ((^〜(：4アルキル）、 -NHC (=〇) ((^〜(^アルキル)、 一 C〇OH、 — C (=〇） O (0^〜（：4アルキル）、 一 C (=0) NH
Figure imgf000219_0001
アルキル） （C 1〜C2アルキル）、 — SH、 一 CN、 一 N〇2、 —SO ((^〜じ アルキル）、 一 S 02 (じ丄〜 アルキル）、 一 S〇2NH ((^〜（^アルキル）、 — S〇2N (C アルキル） （C^ C^アルキル）からなる群より独立に選択される 1〜2 個の置換基で置換されていてもよい C Ceアルキルであり、 R41の定義中の 前述の各 C 6アルキル部分は、 1個もしくは 2個の二重結合または三重結 合を含有してもよく ； R42は、 C C アルキル、 ァリールまたは— （。ェ〜 。アルキレン） ァリール {式中、 前記ァリールは、 フエニル、 ナフチル、 チ ェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 ィ ミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾ リル、 ベンズイミダゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリ ル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリルまたはべンゾォキサゾリルである。 }； 3〜 8員環シクロアルキルまたは—（Ci Ceアルキレン）シクロアルキル {式中、 前記シク口アルキル部分の炭素原子の 1個もしくは 2個は、 場合によっては、 〇、 Sまたは N— Z 3 (式中、 Z 3は、 水素、 01〜〇4ァルキルまたは〇1〜（ 4 アルカノィルである。） によって独立に置換されていてもよい。 } であり、 R42 は、 場合によっては、 クロ口、 フルォロおよび ^ ^アルキルから独立に選 択される 1〜 3個の置換基、 または、 ヒドロキシ、 プロモ、 ョード、 ^〜(^ アルコキシ、 — OC (=〇） 一 （Ci Ceアルキル）、 — OC (=0) N (C 1 〜C4アルキル） （C^ Csアルキル）、 -S ((^〜〇6アルキル）、 NH2、 ― NH
Figure imgf000219_0002
アルキル） （（^〜(^アルキル）、 一 N (C^ C^アルキル） 一 C ( =〇) 一 （(^〜(^アルキル）、 -NHC ,(= 〇) ((^〜〇4アルキル）、 一 C〇〇H、 — C (=0) 〇 (C ^アルキル）、 一 C (=0) NH ((^〜(^アルキル）、 一 C (=0) N ( ^〜（^アルキル） ((^〜（^アルキル）、— SH、— CN、— N02、 一 SO ((^〜( 4アルキル）、 — S02 ((^〜( 4アルキル)、 -S02NH ((^〜（^アルキル） および一 S 〇2N ( ^ C^アルキル） （Ci C^アルキル） から選択される 1個の置換基 によって置換されていてもよく、定義中の前述の各 (^〜じ^アルキルおよび C i C^。アルキレン部分は、場合によっては、 1〜 3個の二重結合または三重結 合を含有してもよいか；または、
R41および R42は、 それらが結合する原子と合わさって、 飽和 3〜8員環を形 成してもよく、 それが 5〜 8員環である場合には、 場合によっては、 1個もし くは 2個の二重結合を含有してもよく、 前記 5〜 8員環の 1個もしくは 2個の 炭素原子は、 場合によっては、 0、 Sまたは N— Z3 (式中、 Z3は、 水素、 じ丄 〜C4アルキル、 (^〜じ アルカノィルまたはべンジルである。) によって独立 に置換されていてもよく ； R43は、 水素、 Ct Ceアルキル、 フルォロ、 クロ 口、 ブロモ、 ョ一ド、 ヒドロキシ、 ァミノ、 一〇 (Ci Ceアルキル）、 一 NH ((^〜（^アルキル）、 — N ((^〜（^アルキル） ((^〜（^アルキル）、 — S H、 -S ((^〜(^アルキル）、 -SO ( ^ ^アルキル） または一 S〇2 (C 〜じ アルキル） てあり、 R43の定義中の前述の各 C C^アルキルおよび C i Ceアルキル部分は、 1個の二重結合または三重結合を含有してもよく、 場 合によっては、 ヒドロキシ、 Ci Cgアルコキシ、 フルォロ、 クロ口および 〜 C 3チォアルキルからなる群より独立に選択される 1〜 3個の置換基で置換 されていてもよく ； R44は、 水素、 C Ceアルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブ ロモ、 ョ一ド、 C Ceアルコキシ、 ホルミル、 — NH (C^ Ceアルキル）、 — N ((^〜 ^アルキル) ((^〜（^アルキル）、 -SOn (Ci Ceアルキル） (式中、 nは、 0、 1または 2である。）、 シァノ、 ヒドロキシ、 力ルポキシま たはアミドであり、 R44の定義中の前述の各 (^〜じ 6アルキル部分は、 場合に よっては、 ヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 一 NHC ( = 0) (C^ C^アルキル）、 -NH ((^〜(^アルキル）、 一 N (C アルキル） （ 〜 アルキル）、 一 C (=0) 〇 （ 〜 アルキル）、 Ci Cgアルコキシ、 （^〜(：3チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ口、 ョ ード、 シァノおよびニトロから選択される 1個の置換基で置換されていてもよ く ； R45は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キ ノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリァゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ベンズォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピベリジ ニル、 ピペラジニル、 テトラゾリル、 もしくは、 3〜 8員環シクロアルキル、 または、 9〜12員環ビシクロアルキルリング {式中、 前記リングの炭素原子 の 1個または 2個は、場合によっては、 〇、 Sもしくは N—Z3 (式中、 Z3は、 水素、 （^〜（^アルキル、
Figure imgf000221_0001
アルカノィル、 フエニルまたはベンジルで ある。） によって独立に置換されていてもよい。 } であり、 上記各 R45基は、 場 合によっては、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ホルミル、 C Ceアルキル、 ~ C 6アルコキシおよびトリフルォロメチルから独立に選択される 1個以上の 置換基、 好ましくは、 2個もしくは 3個の置換基、 または、 ヒドロキシ、 ョ一 ド、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 — NH
Figure imgf000221_0002
アルキル） （Ci Caアルキル）、 -COO ((^〜（^アルキル）、 一 CO (Cx
~c4アルキル）、 一 S〇2NH ((^〜（ 4アルキル）、 一 S〇2N (c^ c^y ルキル） ((^〜(^アルキル）、 —S〇2NH2、 — NHS〇2 ((^〜(^アルキ ル）、 -S (C Ceアルキル）、 一 S〇2 (C^ Ceアルキル） から選択される 1個の置換基で置換されていてもよく、 R45の定義中の前述の各 (^〜（^アル キルおよび ^ C 6アルキル部分は、 場合によっては、 フルォロ、 クロ口、 ヒ ドロキシ、 （^〜(：4アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよ びァセチルから独立に選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよく、 R 45の定義中の前述の各 (： 〜(： 4アルキルおよび Ci Ceアルキル部分は、 場 合によっては、 1個の二重結合または三重結合を含有してもよいが、 ただし、 R45は、非置換フエニルではなく； R46は水素、 0^〜(：6アルキル、フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 C Ceアルコキシ、 ホルミル、 ァミノ、 — NH (C 1〜C6アルキル）、 N ( ^〜（^アルキル） （C^ C^アルキル）、 — S〇n (C t Ceアルキル） （式中、 nは、 0、 1または 2である。）、 シァノ、 カルポキシ またはアミドであり、 R46の定義中の前述の各 （(^〜 アルキル部分は、 場合によっては、 ヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 ァ ミド、 一 NHC (=0)
Figure imgf000222_0001
〜（^アルキル）、 一 N (C C^アルキル） （(^〜(：2アルキル）、 -C (=〇） O (^〜 ^アル キル）、 （^〜( 3アルコキシ、 （^〜(^チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ 口、 ョ一ド、 シァノおよびニトロから選択される 1個の置換基で置換されてい てもよく ； R411は、 水素、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 一 COO ((：丄〜 C2アルキル）、 シァノまたは— （C =〇） （(^〜（^アルキル） であり ； R412 は、水素または (^〜（ 4アルキルであり；ただし、（1) Xがー CR46である時、 A3は、 直鎖アルキルではなく、 （2) Xがー CR46であり、 R45が非置換シク 口アルキルであり、 R43および R44がともに水素であり、 R46が水素またはメ チルである時、 A3は、 一 NHR42 (式中、 R42はべンジルまたはチェ二ルメチ ルである。） ではなく、
(3) Xがー CR46であり、 R45が p—ブロモフエニルであり、 R43, R44お よび R46がメチルである時、 A3は、 メチルァミノまたはヒドロキシェチルアミ ノではなく ； Xが窒素である時、 ただし、
(a) A3は、 直鎖じ 〜じ アルキルではなく ；
(b) R45は、 糖基ではなく ； (c) R43および R44が水素であり、 R45がクロ口フエニルである時、 A3は、 一 NH— CH (CH3) - (CH2) 3— N (C2H5) 2ではなく ；
(d) R43および R44が水素であり、 A3がー NR41R42 {式中、 R41は、 C 3〜 C 7シクロアルキルであり、 R42は、 C2〜C6アルケニル、 フエニル— (C i Ceアルキレン）またはへテロ一（(^〜(^アルキレン）（式中、ヘテロ基は、 フリル、 チェニルまたはピリジニルであり、 前記フエニルは、 フルォロ、 クロ 口、 ブロモまたはョードによって置換されていてもよい。）である。 }である時、 R45は、 テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラエルではなく ；
(e) R43がメトキシ、 メチルチオまたはメチルスルホニルであり、 R44が水 素であり、 R45がテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである時、
A 3は、 一 NH ((^〜(^アルキル）、 モルホリニル、 ヒドラジノまたは— NH C2H4C6H5 (そのフエニルは、 1個のメチルまたは 2個のメトキシ基によつ て置換されていてもよい。） ではなく ；
( f ) R43が水素、 Ci Ceアルキル、 クロ口、 プロモ、 一 SHまたは— S—
Figure imgf000223_0001
アルキル） であり、 R44が水素であり、 R45が。3〜(：8シクロアル キルである時、 A3は、 ヒドラジノ、 一 NH ((^〜（^アルキル）または— N (C i Ceアルキル） （(^〜( ^アルキル） ではなく ；
(g) R43および R44が水素であり、 A3がー NH (CH2) mC〇〇H (式中、 mは、 1〜12である。） である時、 R45は、 1個のフルォロ、 クロ口、 ブロモ またはョード基によって置換されたフエニルではなく ；
(h) R43が水素、 ヒドロキシ、 メチルチオ、 クロ口または— NHベンジルで あり、 R44が水素であり、 R45がクロ口フエニルまたはブロモフエニルである 時、 A3は、 一 NH (C^ C アルキル）、 一 NHァリルまたは— N ( ^ C 6アルキル) ( ^ C アルキル） (式中、 前記 (^〜 ^アルキルは、 _NC2 H5、 または、 1個もしくは 2個のプロモ、 クロ口、 フルォロ、 — NC2H5フエ ニルまたはモルホリノプロピル基によって置換されていてもよい一 NHベンジ ルによって置換されていてもよい。） ではなく ；
(i) 尺43ぉょび1^44が水素でぁり、 R45がニトロフエニルである時、 A 3は、 一 NHR42 (式中、 R42は、 1個もしくは 2個のヒドロキシ基によって置換さ れていてもよい、 フエニル、 ベンジルまたは (^〜（：^アルキルである。） では なく ；
( j ) R43がクロ口または一 0 ((^〜(^アルキル） てあり、 R44が水素であ り、 A3がー NR41R42 (式中、 R41および R42は、 独立に、 水素または 〜C6アルキルである。） である時、 R45は、 クロ口フエニルではなく ；
(k) R43が水素であり、 A3がべンジルまたはフエネチルであり、 R44がフル ォロ、 クロ口、 ブロモまたはョードである時、 R45は、 5' —デォキシーリポ フラノシルまたは 5， 一ァミノ一 5' —デォキシ一リポフラノシルではない。] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする 請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
8. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I b
Figure imgf000224_0001
又は式 I I b
Figure imgf000225_0001
[式中、 破線は、 場合により存在することのある二重結合を表し； A4は _CR 57又は Nであり ； B2は、 — NR51R52、 一 CR51R52R51い -C (=CR5
512) R52、 - NHCR511R51R52、 — OCR511R51R52、 - SCR5 11 R 51 R 52 —
Figure imgf000225_0002
― C νθ) R 5
2、 一 NHNR51R52、 一 CR52R511NHR5い 又は—C (O) R52であり ； Dは、 （ i) 二重結合によって E。と Dとが結合し、 EDがー CR54である場合に は、 N又は一 CR510であるか； （ i i) 二重結合によって E。と Dとが結合し、 E0が Nである場合には、 _CR51()であるか；あるいは、 （i i i)単結合によ つて E。と Dとが結合している場合には、 — CR58R59、 _CHR51。、 — C = 0、 一 C=S、 — C = NH、 又は— C = NCH3であり ；二重結合によって EQ と Dとが結合している場合には、 E。は _CR54又は Nであり、単結合によって E。と Dとが結合している場合には、 E。は—CR54R56又は— NR56であり ； Yは N又は— CHであり ； Z4は、 NH、 〇、 S、 一 N (炭素数；！〜 2のアルキ ル）、 又は一 CR512R513であって、 ここで、 R512及び R513は、 それぞれ独 立に、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 又はメチル基であるか、 あるいは、
R 512及び R 5 i 3の一方はシァノ基で、 残りの一方は水素原子又はメチル基であ り ； R51は、 水素原子であるか、 あるいは、 場合により、 水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 CF3、 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 一〇一 CO— (炭素数 1〜4のアルキル）、 -0-CO-N H (炭素数 1〜4のアルキル）、 -O-CO-N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭 素数 1〜2のアルキル)、 一 NH (炭素数 1〜4のアルキル）、 一 N (炭素数 1 〜 2のアルキル）（炭素数 1〜4のアルキル）、一 S (炭素数 1〜4のアルキル）、 — N (炭素数 1〜4のアルキル） CO (炭素数 1〜4のアルキル）、 -NHCO (炭素数 1~4のアルキル）、 一 C02 (炭素数 1〜4のアルキル)、 -CONH (炭素数 1〜4のアルキル）、 -CON (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1 〜 2のアルキル）、 （炭素数 1〜4のアルキル） スルフィエル、 （炭素数 1〜4の アルキル） スルホニル、 及び （炭素数 1〜4のアルキル） スルファニルから独 立に選んだ置換基 1又は 2個で置換されていることのある炭素数 1〜 6のアル キル基であって、 ここで、 前記 R51基における前記の炭素数 1〜6のアルキル 基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 及び炭素数 1〜4のアルキル部分は、 場合 により二重又は三重結合 1個を含むことがあり ； R52は、 炭素数 1〜6のアル キル基、 ァリ一ル基、 又は （ァリール） （炭素数 1〜4のアルキル） であって、 ここで、 前記ァリール基、 及び前記 （ァリール） （炭素数 1〜4のアルキル） の ァリール部分は、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリル基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フ ラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチアゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミ ダゾリル基、 インドリル基、 及びべンゾォキサゾリル基からなる群から選んだ ものであるか；あるいは、 R52は、炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 又は（炭 素数 3〜 8のシクロアルキル） （炭素数 1〜 6のアルキル） であって、 ここで、 環構成員少なくとも 4個の前記 （炭素数 3〜8のシクロアルキル） （炭素数 1〜 6のアルキル） のシクロアルキル部分、 及び環構成員少なくとも 4個の前記シ ク口アルキル基の環炭素原子 1又は 2個は、 酸素原子若しくはィォゥ原子又は 一 NR514 (R514は、 水素原子又は 1〜4のアルキル基である） で、 場合によ り置換されていることがあり ； ここで、 前記 R52基の各々は、 場合により塩素 原子、 フッ素原子、 及び炭素数 1〜4のアルキル基から独立に選んだ置換基 1 〜3個、 又は臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基、 一〇一 CO— （炭素数 1〜4のアルキル）、 一 0— CO— N (炭素 数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜 2のアルキル）、 -C02 (炭素数 1〜4のァ ルキル）、 (炭素数 1〜4のアルキル)スルファニル、 (炭素数 1〜4のアルキル) スルフィエル、 及び （炭素数 1〜4のアルキル） スルホニルから選んだ置換基 1個で置換されていることがあり、 ここで、 前記 R52基における前記の炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルキル部分、 及び炭素数 1〜6のアル キル部分は、 場合により炭素原子—炭素原子二重又は三重結合 1個を含むこと があり；あるいは、 前記一 NR51R52及び前記一 CR51R52R511の R51及び R52は、 一緒になつて 5〜 8員の飽和環を形成するものであって、 ここで、 前 記環は、 場合により炭素原子一炭素原子二重結合 1又は 2個を含むことがあり、 ここで、 環炭素原子 1又は 2個は、 場合により酸素原子又はィォゥ原子で置換 されていることがあり； R53は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 アミノ基、 SH、 -NH (炭素数 1〜4のアルキル）、 一 N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2 のアルキル）、一 CH2〇H、 一 CH2OCH3、—O (炭素数 1〜4のアルキル)、
(炭素数 1〜4のアルキル） スルファニル、 （炭素数 1〜4のアルキル） スルホ ニル、 又は （炭素数 1〜4のアルキル） スルフィニルであって、 ここで、 前記 R 53基における前記の炭素数 1〜 6のアルキル基、 及び炭素数 1〜 4のアルキ ル部分は、 二重又は三重結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しかも、 水 酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 一 NH (炭素数 1〜2のアル キル）、 — N (炭素数 1〜2のアルキル） 2、 一 NHCOCH3、 フッ素原子、 塩 素原子、 及び炭素数 1〜 3のチォアルキル基から独立に選んだ置換基 1〜 3個 で、 場合により置換されていることがあり ； R54は、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 一 CH,〇CH3、 - CH2〇CH2CH3、 一 CH2CH2OCH3、 一 CH2CF3、 CF3、アミノ基、 ニトロ基、 一 NH (炭素数 1〜4のアルキル）、 -N (CH3) 2、 -NHCOC H3、 一 NHCONHCH3、 （炭素数 1〜 4のアルキル） スルファニル、 （炭素 数 1〜4のアルキル） スルフィニル、 (炭素数 1〜4のアルキル) スルホニル、 シァノ基、 水酸基、 一 CO (炭素数 1〜4のアルキル)、 — CH〇、 又は一 CO 2 (炭素数 1〜4のアルキル） であって、 ここで、 前記 R54基における前記の炭 素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 及び炭素数 1〜4の アルキル部分は、 二重又は三重結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しか も、 水酸基、 アミノ基、 — NHCOCH3、 一 NH (炭素数 1〜2のアルキル）、 一 N (炭素数 1〜2のアルキル） 2、 — C〇2 (炭素数 1〜4のアルキル）、 -C O (炭素数 1〜4のアルキル）、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 （炭素数 1〜3 のアルキル） スルファニル、 フッ素原子、 塩素原子、 シァノ基、 及びニトロ基 から選んだ置換基 1個で、 場合により置換されていることがあり ； R55は、 フ ェニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピリジル基、 キノリ ル基、 ピラジノリル基、 ピリミジル基、 イミダゾリル基、 フラニル基、 ベンゾ フラエル基、 ベンゾチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル 基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾ イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 インドリル基、 ァザインドリル基、ベンゾォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 モルホリニル基、 ピリジニル基、 テトラゾリル基、 又は 3 〜 8員のシクロアルキル基、 若しくは 9〜12員のビシクロアルキル基であつ て、 ここで、 前記シクロアルキル基及びビシクロアルキル基は、 〇、 S、 又は — N— G。 （G。は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のァ ルカノィル基、 フエニル基、 又はべンジル基である） の 1又は 2個を、 場合に より含むことがあり、 ここで、 前記 R55基の各々は、 フッ素原子、 塩素原子、 炭素数 1~ 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 及びトリフルォロ メチル基から独立に選んだ置換基 1~3個、 又は臭素原子、 ヨウ素原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 — NH (炭素数 1〜4のアルキル)、 一 N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル）、 一 C02 (炭素数 1〜4のアル キル）、 一 CO (炭素数 1〜4のアルキル）、 -S02NH (炭素数 1〜4のアル キル)、 -S02N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル）、 一 S〇2NH2、 -NHS02 (炭素数 1〜4のアルキル）、 —S (炭素数 1〜4の アルキル）、及び一 S〇2 (炭素数 1〜4のアルキル）から選んだ置換基 1個で、 場合により置換されていることがあり、 ここで、 前記 R55基における前記の炭 素数 1〜4のアルキル部分、 及び炭素数 1〜6のアルキル部分は、 二重又は三 重結合 1個を、 場合により含むことがあり、 しかも、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 及びァセチル基から 独立に選んだ置換基 1又は 2個で、 場合により置換されていることがあり ； R5 6は、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基であって、 ここで、 前記の炭素数 1〜6のアルキル基は、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 又はフッ素原子 1 個で、 場合により置換されていることがあり ； R57は、 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 一 CO (炭素数 1〜4のアルキル）、 一 C〇2 (炭素数 1〜4のアルキル）、 —OCF3、 CF3、 — CH2OH、 — CH2 〇CH3、又は—CH2OCH2CH3であり； R58及び R59は、それぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 又はエトキシ基である か；あるいは、
R58及び R59は、 一緒になつてォキソ基 （=〇） を形成し； R51。は、 水素原 子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ホルミル基、 アミノ基、 一 NH (炭素数 1 〜 4のアルキル基）、 一 N (炭素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキ ル）、 — S〇n (炭素数 1〜4のアルキル） （但し、 nは 0、 1、 又は 2である）、 シァノ基、 カルボキシ基、 又はアミド基であって、 ここで、 前記 R510基におけ る前記の炭素数 1〜 6のアルキル基、 及び炭素数 1 ~ 4のアルキル部分は、 水 酸基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 カルボキシ基、 アミド基、 — NHC 〇 （炭素数 1〜4のアルキル）、 一 NH (炭素数 1〜4のアルキル）、 _N (炭 素数 1〜4のアルキル） （炭素数 1〜2のアルキル)、 -C02 (炭素数 1〜4の アルキル)、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のチォアルキル基、 フ ッ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基、 又はニトロ基の 1つ で、 場合により置換されていることがあり ；そして、
R511は、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 又はメトキシ基である] で表わされ る化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求の範 囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
9. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I c、 l i e または I I I c
Figure imgf000230_0001
または
Figure imgf000230_0002
【Λ5
lc [式中、 点線は、 任意の二重結合を表し； A5は、 窒素または CR67であり ； B 3は、 —NR61R62、 一 CR61R62R61。、 一 C (=CR62R611) R61、 一 NHC 61xv62R61 ()、 —
Figure imgf000231_0001
— o C 61R62R610> 一 し R62R61。NHR61、 一 CR62R61。OR6い _ C R 62 R 6丄。 S R 61または一 COR62であり； 0ェは、 窒素であり、 それが結合する全ての原子に単結合する か、 または、 は、 炭素であり、 式 I cおよび式 I I cの Eに二重結合するか もしくは式 I I I cの両縮合環に共通な隣接炭素原子に二重結合するか、 ある いは、 は、 CHであり、式 I cおよび式 I I cの Eに単結合し； Eは、窒素、 CHまたは炭素であり； Fは、 それが Eに単結合する時、 酸素、 硫黄、 CH 6 4または NR64であり、 Fは、 それが Eに二重結合する時、 窒素または CR64 であり ； Gは、 Eに単結合する時、 水素、 （^〜 (：ヰアルキル、 一 S
Figure imgf000231_0002
アルキル)、 _〇 ((^〜(^アルキル）、 NH2、 -NH ((^〜04アルキルまた は一 N
Figure imgf000231_0003
アルキル） （ 〜 アルキル） {式中、 Gの（^〜じ4アルキ ル基の各々は、 場合によっては、 1個のヒドロキシ、 _o (c^ c^アルキル） またはフッ素基で置換されていてもよい。 } であり ； Gは、 Eに二重結合してい る時、 酸素、 硫黄または NHであり ； Gは、 Eが窒素であり、 0ェまたは Fに二 重結合している時、 存在せず； R61は、 水素、 場合によっては、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 （^〜( 4アルコキシ、 CF3、 — C (=〇） 〇_
( 〜 ) アルキル、 -OC ( =〇) (C1〜C4アルキル）、 -OC (=o)
Figure imgf000231_0004
アルキル）、 一 COOH、 -COO ((^〜(：4アルキル）、 -CONH ((^〜(^アルキル）、 —
Figure imgf000231_0005
アルキル) (C Csアルキル）、一 S ( 〜 アルキル）、 — CN、 一 N02、 -SO ((^〜（^アルキル）、 — S〇2 ((^〜(^アルキル）、 -S02NH ((^〜(^アルキル） および— S〇2N ((^〜 ^アルキル) (C, 〜C 2アルキル）より独立に選択される 1個もしくは 2個の置換基 R68で置換さ れた C 〜 C 6アルキルであり、 前述の R 6 基の C i〜 C アルキル基の各々は、 場合によっては、 1個または 2個の二重結合または三重結合を含有してもよ く ； R62は、 場合によっては、 1〜 3個の二重結合または三重結合を含有して もよい 0^〜（：12アルキル、ァリールまたは（(^〜（^アルキレン）ァリール {こ こで、 前記ァリ一ルおよび前記 （ ^アルキレン） ァリールのァリール部 分は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベン ゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口 ピリジル、 ォキサゾリルおよびべンゾォキサゾリルから選択される。 }； C 3〜C 8シクロアルキルまたは（C i C eアルキレン） （C3〜C8シクロアルキル） {こ こで、 前記シクロアルキルおよび前記 （(^〜( 6アルキレン） （C 3〜C 8シクロ アルキル） の 5〜 8員環シク口アルキル部分の 1個もしくは 2個の炭素原子は、 場合によっては、独立に、酸素もしくは硫黄原子または N Z 62 (式中、 Z 62は、 水素、 （^〜 ^アルキル、 ベンジルおよび (^〜( 4アルカノィルより選択され る。） によって置換されていてもよい。 } であり、 前述の R62基の各々は、 場合 によっては、 塩素、 フッ素、 ヒドロキシおよび (^〜(：4アルキルから独立に選 択される 1〜 3個の置換基、 または、 臭素、 ヨウ素、 （^〜( 6アルコキシ、 ― OC (=0) (C i C eアルキル）、 -OC (=〇） N ( ^ C^アルキル） （C i C sアルキル）、 - S ((^〜(^アルキル）、 ァミノ、 — NH ((^〜 ^アル キル）、 — N (C C sアルキル） ( ^〜（^アルキル）、 一 N ( 〜 アル キル） 一 CO— （C
Figure imgf000232_0001
アルキル）、 -NHCO (C i〜(： 4アルキル）、 — C 〇〇H、 - COO ((^〜（^アルキル）、 - CONH ((^〜(^アルキル）、 一 CON (C C^アルキル） （(^〜（ 2アルキル）、 _ S H、 — CN、 — N02、 - S O ((^〜じ アルキル）、 一 S〇2 (C C^アルキル）、 一 S〇2NH (C 〜（ 4アルキル） および— S〇2N ( ^〜（^アルキル） （(^〜（ 2アルキル） より選択される 1個の置換基によって置換されていてもよく ；一 NR6 1 R62ま たは C R61R62R6 1。は、 場合によっては、 1〜 3個の二重結合を含有する飽 和された 3〜 8員環の炭素環を形成してもよく、 このような 5〜 8員環の環炭 素原子の 1個または 2個は、 場合によっては、 独立に、 酸素もしくは硫黄原子 または NZ63 (式中、 Z63は、 水素、
Figure imgf000233_0001
アルキル、 ベンジルまたは。 〜C4アルカノィルである。） によって置換されていてもよく ； R63は、 水素、 (^〜（ 4アルキル、 一〇 （(^〜(^アルキル）、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 — CN、 -S ((^〜（^アルキル） または一 S〇2 ((^〜(^アルキルであり、 前述の R63基の （C C^アルキル） 部分の各々は、 場合によっては、 ヒドロ キシ、 フッ素および （(^〜（^アルコキシ） より選択される 1個の置換基 R69 によつて置換されていてもよく；各 R 64は、独立に、水素、（ C 〜 C 6アルキル）、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 一 O (C アルキル）、 — N ((^〜(^アルキル） （(^〜(：2アルキル）、 — S (C, 〜C4アルキル）、 -SO ((^〜（^アルキル）、 -so2 ((^〜じ アルキル）、 -CO ( ^ C^アルキル）、 — C (=0) Hまたは一 C (=〇） O (C C^ アルキル） であり、 前述の R64基の （ ^ Ceアルキル） および （c^ ^y ルキル） 部分の各々は、 場合によっては、 1個または 2個の二重結合または三 重結合を含有してもよく、 場合によっては、 ヒドロキシ、 ァミノ、 （^〜(:3ァ ルコキシ、 ジメチルァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 一 NHC (=〇） CH3、 フッ素、 塩素、 Ci Cgチォアルキル、 一 CN、 一 C〇OH、 — C (= O) O (Ci C アルキル）、 — C (=〇） （(^〜（^アルキル） および— N02 より独立に選択される 1個または 2個の置換基によって置換されていてもよ く ； R65は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キ ノリル、 ピラジニル、 フラエル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズ ィソチアゾリル、ベンズィソォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、 ベンズォキサゾリルまたは C3〜C8シクロアルキルであり、 少なくとも 5員環 を含有する前記シクロアルキル環の炭素原子の 1個または 2個は、 場合によつ ては、独立に、酸素原子もしくは硫黄原子または NZ64 (式中、 Z64は、水素、
Figure imgf000234_0001
アルキルまたはべンジルである。） によって置換されていてもよく ；前 述の各 R65基は、 1〜4個の置換基 R612によって置換されていてもよく、 この 置換基の 1〜 3個は、 塩素、 じ1〜 6ァルキルぉょび—0 ((^〜(^アルキル) より独立に選択されてもよく、 この置換基の 1個は、臭素、 ヨウ素、 ホルミル、 — CN、 — CF3、 — N02、 — NH2、 — NH ((^〜 ^アルキル）、 一 N (C Csアルキル） （(^〜(^アルキル）、 一 C (=0) O ((^〜（^アルキル）、 一 C (=〇) ((^〜（^アルキル）、 — COOH、 — S02NH ( 〜 アルキ ル）、 -S02N (C C^アルキル） （Ci ^アルキル）、 _S02NH2、 一 NHS〇2 (Ci C アルキル）、 — S (Ci Ceアルキル） および一 S〇2 (C i Ceアルキル） より選択されてもよく、 前述の R65基の C^ ^アルキルお よび ^ Ceアルキル部分の各々は、 場合によっては、 フッ素、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよびァセチルより独立に選択される 1個または 2個の置換基によって置換されていてもよく ； R67は、 水素、 〜C4アルキル、 八口、 シァノ、 ヒドロキシ、 一 O (C^ CAアルキル）、 一 C (=〇） （(^〜(^アルキル）、 — C (=〇） O ((^〜(^アルキル)、 一 OCF 3、 —CF3、 一 CH2OH、 — CH20 (C C^アルキル） であり； R610は、 水素、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフッ素であり ； R611は、 水素または (^〜 C4アルキルであり； Z5は、 NH、 酸素、 硫黄、 — N (C^ C^アルキル）、 一 NC (=〇） （Ci Csアルキル）、 NC (=0) O ((^〜〇2アルキル） また は〇 6131^614 {ここで、 1 613ぉょび1^614は、 613ぉょび 614のー方が シァノであり得る場合を除いて、 水素、 トリフルォロメチルおよびメチルより 独立に選択される。 } であるが；ただし、 （a) 構造式 I c、 I I cおよび I I I cの 5員環で、 2個の二重結合が相互に隣接して存在することはなく；かつ、 (b) R64が窒素に結合する時、 それがハロ、 シァノまたはニトロであること はない。） で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特 徵とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療 剤。
10. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I d
Figure imgf000235_0001
[式中、 B4は、 水素または （ ^〜(：^) 直鎖または分枝状アルキルであり ； Y2は、 水素またはメチルであり ； R71は、 水素または （ ^〜( ^) 直鎖また は分枝状アルキルであり、そのアルキルは、 ハロ、 一 S (C^CJ アルキル、 ァミノ、 -NH (C^CJ アルキルおよび一 N {(C^CJ アルキル } 2よ り選択される 1個以上の置換基によって任意に置換されていてもよく ；
R72、 R73および R74は、 水素、 フッ素、 塩素、 （。 〜 アルキルおよび
(Ci C アルコキシより独立に選択されるか、 または、 R72、 R73および R74のうちの 2つが、 水素であり、 他が、 ヒドロキシ、 ヨウ素、 臭素、 ホルミ ル、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 （( 丄〜じ アルキル—〇 ― (Ci C アルキル、 _NHCH3、 一 N (CH3) 2、 一 C〇CH、 -CO O ( 〜 ) アルキル、 -CO (C^C アルキル、 -S02-NH (C , 〜C6) アルキル、 S02-N {(C〖〜C4) アルキル } 2、 — S〇2NH2、 — N HS〇2— ( 〜 ) アルキル、 一 S ( 〜 ) アルキルおよび— S〇2—
(。 〜じ アルキルより選択され、 上記 R72、 R73および R74基の （(： 〜 C4)および（(^ェ〜。 アルキル部分が、 1個または 2個のフッ素基によるか、 または、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノおよびァセチル より選択される 1個の置換基によって任意に置換されていてもよい。] で表され る化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求の範 囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
1 1. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I e
Figure imgf000236_0001
R '8。4
〔式中、 A6は C =〇または S02であるか、 または A6と R81がこれらが結合し ている炭素とも一緒になつて、 R85で置換されていてもよいピリミジニルまた は 5—ピリジル [ここで R85は水素、 C^— 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロ モ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 〇 — 6アルキル）、 NH (C^ 6アルキル）、 N (C i_6アルキル〉 （(^— 6アルキル)、 SH、 S (O) n (C^— 6アルキル〉 （ここで nは 0、 1または 2であり、前記 アルキルは 1または 2つの二重または三 重結合を含んでもよく、 更に 1〜3個の置換基 R86 (ここで R86は、 ヒドロキ シ、 ァミノ、 アルコキシ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 NH (C =〇） CH3、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたは C ^3チォアルキルである） で置換されていてもよい） である〕 を形成しており ； R81は、 水素、 d— 6アルキル、 ァミノ、 〇 （Ci— eアルキル）、 NH (( 丄一 6アルキル）、 N アルキル） — 6アルキル） 〔ここで前記 — 6アルキ ルは 1または 2つの二重または三重結合を含んでもよく、 更に 1〜 3個の前述 のごとき置換基 R86で置換されていてもよい〕 であり ；
R82は、 水素、 一 6アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 0 (C^— 6アルキル）、 NH — 6アルキル）、 N (C^— 6アルキル） — 6アルキル）、 SH、 S (O) n アルキル） （ここで nは 0、 1または 2である）、 シァノ、 ヒドロキシ、 カルポキシまたはアミド [ここで前記アルキルは、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カル ポキシ、 アミド、 NH (C = 0) (C — 6アルキル)、 N (C^ 6アルキル） （ 一 6アルキル）、 （C =〇） O アルキル）、 （ 3アルコキシ、 — 3チォァ ルキル、 フルォロ、 ブロモ、 クロ口、 ョ一ド、 シァノまたはニトロのうちの 1 〜 3個で置換されていてもよい] であり ；
R83は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ペンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ビラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾインチァゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリァゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピリジニ ル、 テトラゾリル、 または 1〜3個の〇、 Sまたは N— Z6 (ここで Z6は水素、 アルキル、 （^-4アルカノィル、 フエニルまたはフエニルメチルである） を任意に含む 3〜 8員シクロアルキルまたは 9〜 12員ビシクロアルキルであ るが、 但しこれらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォ ロメチル、 Ci_6アルキルもしくは (： 6アルコキシのうちの 1〜3個、 または シァノ、 ニトロ， ァミノ、 NH (C^— eアルキル)、 N ((^— 4アルキル） （(^― 2アルキル）、 COO — 4アルキル）、 CO ( (： 4アルキル）、 S02NH (C 4アルキル）、 S02N ( ^— 4アルキル） アルキル）、 S〇2NH2、 N HS02 ((^— 4アルキル）、 S アルキル)、 S〇2 (C^— 6アルキル） [こ こで前記 C — 4アルキル及び — 6アルキルは、フルォロ、クロ口、ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたはァセチルで置換されていてもよ い] のうちの 1または 2個で置換されていてもよく ；
R84は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノ リル、 ビラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリエル、 ピリジニ ル、 テトラゾリル、 または、 1〜3個の0、 Sまたは N— Z6 (ここで Z6は水 素、 4アルキル、 (：ぃ 4アルカノィル、 フエニルまたフエニルメチルである) を任意に含む 9〜12員ビシクロアルキルであり、 これらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 トリフルォロメチル、 （ 卜 6アルキルもしくは — 6アルコキシのうちの 1〜3個、 またはシァノ、 ニトロ、 ァミノ、 NH 一 6アルキル）、 N (C^— 4アルキル） (C — 2アルキル)、 COO ((：ト 4アルキル）、 CO (C — 4アルキル）、 S〇2NH アルキル）、 S〇2N (C — 4アルキ ル） アルキル）、 S〇2NH2、 NHS〇2 — 4アルキル）、 S (Cx_6 アルキル)、 S02 アルキル） [ここで前記 C^— 4アルキル及び アル キルは、 フルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァ ミノまたはァセチルのうちの 1または 2個で置換されていてもよい] のうちの 1個で置換されていてもよいが、但し、 R 84は未置換フエニルではなく、及び、 R81がァミノであり、 R82がメチルチオであり、 R84が 2, 4， 6_トリフル オロフェニルであり、 A6が C =〇である場合には、 R83は 2—クロ口フエニル ではない] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治 療剤。
12. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 式 I f
Figure imgf000239_0001
〔式中、 B5は、 NR91R92、 CR91R92R911、 C (=CR92R912) R9い NHCR91R92R911, OCR91R92R911, S CR91R92R911, NHNR9 l R 92^ CR92R911NHR91 CR92R911OR91^ CR92R9iiSR91¾ たは C (O) R92であり ；
R91は、 水素、 または、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 (^— 8アルコキシ、 〇一C (=〇） - — 6アルキル）、 0— C (=0) -N H (C^ 4アルキル）、 〇 C (=0) -N (C^ 4アルキル）（Ci 2アルキル）、 ァミノ、 NH ((^ -4アルキル）、 N アルキル) (C^ 4アルキル）、 S (C
6アルキル）、 N ( ^ 4アルキル） C (=〇） （(^— 4アルキル)、 NHC (=
アルキル）、 COOH、 C (=〇） 〇 — 4アルキル）、 C (=〇） NH ((：卜 4アルキル）、 C (=〇） N ( ^ 4アルキル） — 2アルキル）、 S H、 CN、 N02、 SO (〇ト 4アルキル）、 S〇2 (Ci_4アルキル）、 S〇2N H (C — 4アルキル)、 S02N — 4アルキル） （C^sアルキル） からなる群 から独立に選択される 1または 2個の置換基 R97で置換されていてもよい 6アルキルであり、 ここで前記 アルキルは 1または 2つの二重または三重 結合を含んでもよく ；
R 92は、 d アルキル、 ァリールもしくは（C i 0アルキレン） ァリール [ここで前記ァリールは、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベ ンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリ ル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォ キサゾリルまたはべンゾォキサゾリルである]、 3〜 8員シクロアルキルもしく は（C^eアルキレン） シクロアルキル [ここで前記シクロアルキルは 0、 Sま たは N— Z7 (ここで Z7は水素、 アルキル、 ベンジルまたは C 4アル力 ノィルである） のうちの 1つまたは 2つを含んでもよい] であり、 R92は、 ク ロロ、フルォロもしくは アルキルのうちの 1〜 3個、または、ヒドロキシ、 プロモ、 ョ一ド、 Ci 6アルコキシ、 O— C (=〇） 一 （C 6アルキル）、 〇 C (-0) -N (C 4アルキル） （C^zアルキル）、 S (C^ 6アルキル）、 NH2、 NH (C 2アルキル）、 N(C 2アルキル) — 4アルキル）、 N (C 卜 4アルキル） C (=0) (C^ 4アルキル）、 NHC (=0) ((^ 4アルキル)、 C〇OH、 C (=0) O — 4アルキル）、 C ( =〇） NH — 4アルキル）、 C (=0) N
Figure imgf000240_0001
アルキル） — 2アルキル）、 SH、 CN、 N02、 SO (C^ 4アルキル）、 S02 ( (： 4アルキル）、 S02NH (C 4アルキル）、 S 〇2N (Ci_4アルキル） （Ci 2アルキル） のうちの 1個で独立に置換されてい てもよく、前記 Ci- アルキルまたは C - アルキレンは 1〜3つの二重また は三重結合を含んでもよく ；
NR91R92または CR91R92R911は飽和 3〜8員炭素環を形成し得、 この うち 5〜8員環は 1つまたは 2つの二重結合を含んでもよいし、 0、 Sまたは N-Z7 [ここで Z7は水素、 （：卜 4アルキル、 ベンジルまたは アルカノィ ルである] のうちの 1つまたは 2つを含んでもよく ；
R93は、 水素、 — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ヒドロ キシ、 ァミノ、 O (( 卜 6アルキル)、 NH ((^— 6アルキル）、 N ( ^ 4アル キル） （C^ 2アルキル）、 SH、 S — 4アルキル）、 SO (じ 4アルキル） または S02 ( (： 丄 アルキル） であり、 ここで前記 アルキル及び アルキルは 1つの二重または三重結合を含んでもよいし、 ヒドロキシ、 Ci— 3 アルコキシ、 フルォロ、 クロ口または 3チォアルキルからなる群から独立に 選択される 1〜3個の置換基 R98で置換されていてもよく ；
R94は、 水素、 — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 en アルコキシ、 ァミノ、 NH (じ 6アルキル）、 N ((： 6アルキル） （ ^— 2ァ ルキル）、 S〇n (C^eアルキル） [ここで nは 0、 1または 2である]、シァノ、 ヒドロキシ、 カルポキシまたはアミドであり、 ここで前記 アルキルは、 1 つのヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 カルボキシ、 アミド、 NHC (=〇） — 4アルキル）、 NH (Ci— 4アルキル）、 N — 4アルキル） （ 一 2アルキル）、 C (=〇） O (C — 4アルキル)、 （ 3アルコキシ、 — 4チォ アルキル、 フルォロ、 ブロモ、 クロ口、 ョード、 シアルまたはニトロで置換さ れていてもよく ；
R95は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニル、 ピベリジ ニル、 ピペラジニル、 テトラゾリル、 または、 必要によっては o、 Sもしくは
N— Z7 [ここで Z7は水素、 C^— 4アルキル、 ^— 4アルカノィル、 フエニルま たはフエニルメチルである） のうらの 1〜2個を含む 3〜8員シクロアルキル もしくは 9〜12員ビシクロアルキルであり、 ここでこれらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ホルミル、 ^— 6アルキル、 Ci-eアルコキシもし くはトリフルォロメチルのうちの 1〜3個、 または、 ヒドロキシ、 ョ一ド、 シ ァノ、 ニトロ、 ァミノ、 NH (C^ 4アルキル）、 N ( ト アルキル） （(： 2 アルキル)、 COO ((^—4アルキル）、 CO ((^—4アルキル）、 S02NH (C 丄 アルキル）、 S02N — 4アルキル） （C,— 2アルキル）、 S02NH。、 N HS02 4アルキル)、 S (Ci 6アルキル)、 S02 (。 丄 アルキル） [こ こで前記 ( 卜 4アルキル及び アルキルは、フルォロ、クロ口、ヒドロキシ、 C^— 4アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノまたはァセチルのう ちの 1または 2個で置換されていてもよい] のうちの 1個で置換されていても よく、 前記 C i 4アルキル及び C ^6アルキルは 1つの二重または三重結合を含 んでもよいが、 但し R95は未置換フエニルではなく ；
R96は、 水素、 — 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 6 アルコキシ、 ホルミル、 ァミノ、 NH (じ 6アルキル）、 N アルキル）
— 2アルキル)、 SOn アルキル） [ここで nは 0、 1または 2であ る]、 シァノ、カルボキシ、 またはアミドであり、 ここで前記 6アルキルは、 1つのヒドロキシ、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NH C (=0) (C アルキル、 NH (C 4アルキル）、 N (Ci 4アルキル） (C^ 2アルキル）、 C (=〇) O ( (： 4アルキル）、 （ 3アルコキシ、 Cj_ 3チォアルキル、 フルォロ、 プロモ、 クロ口、 ョ一ド、 シァノまたはニトロで置 換されていてもよく ；
R911は、 水素、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 COO — 2アルキル）、 シァノまたは CO ( ^ 2アルキル) であり ；
R912は水素または C — 4アルキルであるが、 但し、 （1) B5は直鎖 C - アルキルではなく ； （2) R 95が未置換シクロアルキルであり、 1 93及び尺94 が水素であり、且つ R96が水素またはメチルである場合は、 B5は、 R92がベン ジルまたはチェニルメチルである NHR92ではなく ；及び （3) R95が p—ブ ロモフエニルであり、 R93、 R94及び R96がメチルである場合は、 B5はメチ ルァミノまたはヒドロキシェチルァミノではない〕 で表される化合物またはそ の薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項ま たは第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
13. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 Ig
Ig
Figure imgf000243_0001
〔式中、 八7は(3?12でぁり ；
X101は、 共有結合、 CH2、 NR10。 [ここで R10。は、 水素、 直鎖
Figure imgf000243_0002
ルキルまたは分枝鎖 C 3 8アルキルである]、 Oまたは Sであり；
R1()2及び R1()3は各々独立に、 直鎖 C 6アルキル、 分枝鎖 C3— 8 アルキル、 C3 8アルケニル [この場合、 二重結合は Nまたは X1Q1が酸素また は硫黄であるならば X i 0 iと隣合わない]、または C 3 7シクロアルキル（ C H 2 ) n [ここで nは 0、 1、 2、 3または 4である] であるか；或いは、 R101と 02が窒素と一緒になつて、 ベンゾと任意に結合した飽和 4、 5または 6員環を 形成し、 R103はまた （CH2) qQ101R1019 [ここで qは 0、 1または 2で あり、 （3101は〇、 S、 NH、 N — 6アルキル） または X1()1が共有結合で ないならば共有結合であり得、 R1Q19は水素、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3 8アルキル、 C3_8アルケニルまたは C3_6シクロアルキル (CH2) n (ここで nは 0〜4である） である] であり ；
Y3は、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジ ノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾ フラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチア ゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾ リル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジエル、 モルホリニルまたはピペリジニルで あり、 これらの基は各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはメチルのうちのい ずれか 1種の 1〜 3個または 1個のトリフルォロメチルで置換されていてもよ いが、 但し Y3は未置換フエニルではなく ；
Ζ8は、
Figure imgf000244_0001
[式中、 B6環は、 各々がメチル、 メトキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたは ョ一ドで置換されていてもよい、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリアジリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミ ダゾリル、 トリァゾリル、 チェニルまたはインドリルであるか、 或いは、 飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2つの二重結合を有する一部不飽和環 であり ；
R1()4は、水素、 Ci— 6アルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードまたはトリフルォロメチルであり ；
R1Q5は、 水素、 直鎖 (^_6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3— 8アルケ ニル、 または （CH2) 。― X102_ (CH2) r一 Q102— R106であり ；
R1()6は、 水素、 直鎖《3^6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 または C3_8 アルケニルであり ；
X102及び Q102は各々独立に、 0、 S、 NH、 N (C^— 6アルキル） である か、 または X1()2及び Q1()2の一方は共有結合であり得；
mは 0または 1であり ；
oは 1または 2であり ； pは 1または 2であり ；
rは 0 1または 2である]；
(b)
Figure imgf000245_0001
[式中、 1 1。4及び 1()5は前記定義の通りでぁり、 t及び uは各々独立に 1ま たは 2である]；
(c) -NR107R108 [式中、 R107及び R1Q8は各々独立に、 水素、 各々 がヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 — 5アルキルまたは 5アルコ キシのうちの 1もしくは 2個で置換されていてもよい、 直鎖アルキル、 分 枝鎖 C3_8アルキル、 C3— 8アルケニル、 （CH2) vCH2OH (CH2) VNR 109Rioio [ここで vは 0 3であり、 R109及び R1010は各々独立に水素ま たは直鎖 Ci— 6アルキルである]、 C3_12シクロアルキル、 （C3一 12シクロアル キル） （CH2) n （C6— 10ビシクロアルキル） （CH2) n [ここで nは 0 4 である]、 ベンゾ縮合 C3— 6シクロアルキル、 0 6ヒドロキシアルキル、 フエ ニル、 フエニル — 3アルキレン） であるか、 或いは、 R1Q7と R1Q8は窒素 原子と一緒になつて、 0 S NHまたは N アルキル） のうちの 1個を 含み得、 （^_6アルキル、 ヒドロキシまたはフエニルで置換されていてもよい飽 和または一部不飽和 5 7員環 [ここで二重結合はへテロ原子と隣合っていな い] を形成する]
(d)
Figure imgf000246_0001
[式中、 B6 R1(34及び R1(35は前記定義の通りであり、 w x y及び zは 各々独立に 1または 2であり、 は （CH2) q [ここで Qは前記定義の通りで ある]、 N ((^— 6アルキル） または酸素である] ;
(e)
Figure imgf000246_0002
[式中、 B6 Wx, R104, m及び pは前記定義の通りである] ;
(f)
Figure imgf000246_0003
[式中、 B6及び R1()4は前記定義の通りである] ;
(g) 0 (CH2) VR1011
[式中、 Vは 0 3であり、 R1011は、 各々がフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 メ チルまたはトリフルォロメチルのうちのいずれか 1種の 1または 2個で置換さ れていてもよい、 直鎖 6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 フエニル、 ナフ チル、 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミ ダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソ チアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾ リル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホ リニル、 ピベリジニル、 またはチェニルである] ;
(h)
Figure imgf000247_0001
[式中、 A 7は前記定義の通りであって、 1または 2位に結合しており、 その一 方で R1()14はそれぞれ 2または 1位に結合しており ； H、 I、 J及 び Kは独立に Cまたは Nであるが、 但し H、 I、 J及び Kのうち窒素は 3つま でであり、しかも隣合うのは 2つまでであり； R i 0 i 2及び R！。 3は各々独立に、 水素、 直鎖 6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3_8アルケニル、 フルォ 口、 クロ口、 ブロモ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 チオール、 C^ T ルコキシ、 （： 12チオアルカニル、 または C3_12アルケノキシもしくは C3—ェ 2チオアルケニル [ここで二重結合は酸素または硫黄と隣合っていない] であ り ； R1014は、 ヒドロキシ、 （：卜 12アルコキシ、 < 3_12ァルケノキシ [ここ で二重結合は酸素と隣合っていない]、 -X102- (CH2) rQ102R106 [ここ で X102、 r、 Q102及び R106は前記 （a) で定義した通りであるが、 但し 02は硫黄ではない]、 または R1014は、 NR1015R1016 [ここで R1015及び R1Q16は各々独立に、 水素、 直鎖 fiアルキル、 分枝鎖 C 3— 8アルキル、 C3 —8アルケニル （ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、 もしくは C3_7シク 口アルキル一 （CH2) n (ここで nは前記定義の通りである） であるか、 また は R i 0 i 5と R i 0 i 6は窒素と一緒になつて、ベンゾと任意に縮合した飽和 5もし くは 6員環を形成する] である， ：または
( i )
Figure imgf000248_0001
[式中、 D2、 Eい 及び は独立に Cまたは Nであるが、但し、 D2、
F 及び のうち窒素は 2つまでであり、 R1 () 12及び R1 () 14は前記（h)で定 義した通りであり、 前記定義の A7は式 Vlllgの炭素に結合しており、 R1 C) 14 は、 A7が結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している] である] で表される化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴 とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
1 4. CRFアンタゴニス卜活性作用を有する化合物が、
式 I h
Figure imgf000248_0002
〔式中、 A8は、 NR^Ru^ CRmRmRuu, C =C l l l 1 2) R112、 NHCRmR^R い OCRmR^R い S CR11 : RII2RI III NHNRX 11R112> CR^RuuNHR CR^Ru UORU
Figure imgf000249_0001
または C (O) R112であり ；
R1 1は、 水素、 または、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード、 — 6アルコキシ、 0— C (=0) — (C 6アルキル）、 O-C (=〇） -N ((^-4アルキル） ((： 2アルキル）、 ァミノ、 NH (C^ 4アルキル）、 N (C 2アルキル） （(^—4アルキル）、 S ((：卜 6アルキル）、 OC (0) NH (C , 4アルキル）、 N (C 2アルキル） C (〇） アルキル）、 NHC (=0)
(C x_4) アルキル、 CO〇H C (=〇） 〇 （Ci 4アルキル)、 C (=〇） NH ((^ 4アルキル）、 C ( =〇) N ((^— 4アルキル） （C 2アルキル）、 S H CN N〇2 SO — 4アルキル）、 S〇2 — 4アルキル）、 S02N H ( ^ 4アルキル)、 S02N (C^ アルキル） ( _2アルキル) [ここで前 記 （C^ 6) アルキルは 1または 2つの二重または三重結合を含んでもよい] か らなる群から独立に選択される 1または 2個の置換基 1^ 16で置換されていて もよい ^ 6アルキルであり ；
R112は、 Ci 12アルキル、 ァリールもしくは （C - アルキレン） ァリー
Jレ [ここで前記ァリ一ルは、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インチァゾリル、ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリ ル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォ キサゾリルまたはべンゾォキサゾリルである]、 3 8員シクロアルキルもしく は （C アルキレン） シクロアルキル [ここで前記シクロアルキルは〇、 Sま たは N— Z9 (ここで Z9は水素、 ^ 4アルキル、 ベンジルまたは アル力 ノィルである） のうちの 1つまたは 2つを含んでもよい] であり、 これらの基 は、 クロ口、 フルォロもしくは Ci_4アルキルのうちの 1 3個、 または、 ヒド 口キシ、 プロモ、 ョード、 — 6アルコキシ、 O— C ( = 0) 6アルキ ル）、 O— C (=〇) — N ((^—4アルキル) ((：ぃ 2アルキル）、 S (C^ 6アル キル）、 NH2、 NH ((：卜 2アルキル）、 N — 2アルキル） （C^ 4アルキル）、 N (C 4アルキル） C ( = 0) 4アルキル）、 NHC (=0) (C 4アル キル）、 C〇OH、 C
Figure imgf000250_0001
ルキル）、 C (=0) N アルキル） （C 2アルキル)、 SH、 CN、 N
02、 SO (( 4アルキル）、 S02 ( ^ 4アルキル）、 S02NH — 4ァ ルキル）、 S02N アルキル） アルキル） のうちの 1個で独立に 置換されていてもよく、前記 (^ 2アルキルまたはじ 。アルキレンは 1つま たは 2つの二重または三重結合を含んでもよく ；
NR11 R112または CRmRusRunは、 必要によっては 1つもしくは 2つの二重結合を有する力、、または〇、 Sもしくは N— Z9 [ここで Z9は水素、 (：卜 4アルキル、 ベンジルまたは アルカノィルである] のうちの 1つまた は 2つを含む飽和 4〜 8員環を形成し得；
R113は、 水素、 （： 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 O ((： 6アルキル）、 NH ((： 6アルキル）、 N — 4ァ ルキル） 2アルキル）、 SH、 S アルキル）、 SO 4アルキル） または S〇2 アルキル） であり、 ここで前記 — 4アルキル及び — 6 アルキルは 1または 2つの二重または三重結合を含んでもよいし、 ヒドロキシ、 ァミノ、
Figure imgf000250_0002
アルコキシ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 NHC (=0) CH3、 フルォロ、 クロ口または — 3チォアル キルからなる群から独立に選択される 1〜 3個の置換基 R！ i 7で置換されてい てもよく ；
R114は、 水素、 C^ 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 （ 6アルコキシ、 ァミノ、 NH ((^― 6アルキル）、 N — 6アルキル） （ ^— 2 アルキル）、 S〇n (Ci 6アルキル) [ここで nは 0、 1または 2である]、 シァ ノ、ヒドロキシ、カルポキシまたはアミドであり、ここで前記 Ci eアルキルは、 ヒドロキシ、 ァミノ、 力ルポキシ、 アミド、 NHC (=0) (C^— 4アルキル）、 NH ( (： 4アルキル）、 N (C — 4アルキル） （ (： 2アルキル）、 C (=〇） 0
— 4アルキル）、（^— 3アルコキシ、 C -gチォアルキル、フルォロ、プロモ、 クロ口、 ョード、 シァノまたはニトロのうちの 1〜3個で置換されていてもよ く ；
R115は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラエル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 チアゾリル、 ィ ソ才キサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 トリアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ピペラジニル、 ピベリジ ニル、 テトラゾリル、 または、 必要によっては〇、 Sもしくは N_Z9 [ここで Z9は水素、 C ^4アルキル、 Ci— 4アルカノィル、 フエニルまたはベンジルで ある] のうちの 1〜2個を含む 3〜8員シクロアルキルもしくは 9〜12員ビ シクロアルキルであり、 これらの基は各々独立に、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ホルミル、 〇卜4アルキル、 — 4アルコキシもしくはトリフルォロメチルのう ちの 1〜3個、 またはヒドロキシ、 ョード、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 シクロ プロピル、 NH (じト 4アルキル）、 N 一 4アルキル） ((^— 2アルキル）、 C 〇〇 — 4アルキル）、 CO (C — 4アルキル）、 S〇2NH (C^— 4アルキル）、 S〇2N (( 4アルキル） アルキル）、 S〇2NH2、 NHS〇2 (Cx_4 アルキル)、 S (Ci— δアルキル）、 S02 (Ci— 6アルキル） [ここで前記 d— 4 アルキル及び アルキルは 1または 2つの二重または三重結合を有しても よいし、 フルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァ ミノまたはァセチルのうちの 1または 2個で置換されていてもよい] のうちの 1個で置換されていてもよいが、 但し R115は未置換フエニルではなく ；
R1]L11は、水素、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 COO ((： 2アルキル）、 シァノまたは CO アルキル） であり ；
R1:12は水素または C t— 4アルキルであるが、 但し
(a) A8は直鎖 ^- アルキルではなく ；
(b) R115は糖基ではなく ；
(c) R113及び R114が水素であり、 且つ R115がクロ口フエニルであると き、 A8は NHCH (CH3) - (CH2) 3— N (C2H5) 2ではなく ；
(d) 1^113及び1 114が水素でぁり、 且つ A8が NR uR^ [ここで uに C3_7シクロアルキルであり、 R112は C2— 6アルケニル、 フエニル （ ^— 6アルキレン） またはへテロ アルキレン） （ここでへテロ基はフリル、 チ ェニルまたはピリジニルであり、 前記フエニルは、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ またはョードで置換されていてもよい） である] であるとき、 R115はテトラヒ ドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルではなく ；
(e) R113がメトキシ、 メチルチオまたはメチルスルホニルであり、 R114 が水素であり、且つ R i 5がテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル であるときに、 A8が NH ((：ト 2アルキル）、 モルホリニル、 ヒドラジノ、 また は 1つのメチルもしくは 2つのメトキシによって置換されていてもよい NHC 2H4C6H5ではなく ；
(f ) R113が水素、 （： 6アルキル、 ヒドラジノ、 クロ口、 プロモ、 SHま たは S ( ^— 4アルキル） であり、 R114が水素であり、 且つ R115が C3— 8シ クロアルキルであるとき、 A8はヒドラジノ、 NH (C^sアルキル） または N (C^— 6アルキル） （C^— アルキル） ではなく ；
(g) 尺113及び11114が水素でぁり、 且つ A8が NH (CH2) mC〇OH [こ こで mは 1一 12である] であるとき、 R115は、 フルォロ、 クロ口、 ブロモま たはョードうちの 1個で置換されたフエニルではなく ；
(h) R113が水素、 ヒドロキシ、 メチルチオ、 クロ口または NHベンジルで あり、 R，14が水素であり、 且つ R115がクロ口フエニルまたはブロモフエニル であるとき、 A8は NH (C^— 12アルキル）、 NHァリルまたは N (C^— 6アル キル） （ ^— 12アルキル） [ここで前記 一 12アルキルは、 NC2H5、 または 1 もしくは 2個のプロモ、 クロ口、 フルォロ、 NC2H5フエニルもしくはモルホ リノプロピルで置換されていてもよい NHベンジルで置換されていてもよい] ではなく ；
( i) 113及び1 114が水素でぁり、 且つ R115がニトロフエニルであると き、 A8は NHR112 [ここで R112は、 2つのヒドロキシで置換されていても よい Ci— アルキルであるかまたは Ru 2はフエニルもしくはベンジルであ る] ではなく ；
( j ) R113がクロ口または O ( ^— 6アルキル） であり、 R114が水素であ り、 且つ A8が NR^Ruz [ここで 及び R112は独立に水素または：丄 —6アルキルである] であるとき、 R115はクロ口フエニルではなく ；また
(k) R113が水素であり、 A8がべンジルまたはフエネチルであり、 且つ 14がフルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョ一ドであるとき、 R115は 5， 一デォキ シーリポフラノシルまたは 5 ' —ァミノ一 5' —デォキシーリポフラノシルで はない〕 で表される化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防また は治療剤。 15. CRFアン夕ゴニス卜活性作用を有する化合物が、
式 I i 10 ~~ "9、 (Ϊ21一 "123
、121 〔式中、 A9は CH2であり ；
R121は、 水素；直鎖または分枝鎖 ^— 6アルキル； 1つまたは隣合わない 2 つの二重結合を含む C3— 6アルキル；ヒドロキシ；〇 （C^ 6アルキル）； SH； S (C^ 6アルキル）； C3_6シクロアルキル；モルホリニル、 ピペリジニルま たはァリ一ル [ァリールは、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ヒドロキシ、 O (C1 一 6アルキル）、 SH、 S ((^— 6アルキル）、 ァミノ、 NH ((^— 6アルキル）、 N ((^— 6アルキル） 2のうちの 1〜3個、 またはョ一ド、 ニトロもしくはシァ ノのうちの 1個で置換されていてもよく、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェ二 ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズ イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキ サゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリ ル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニルまたはチアゾリジニル からなる群から選択される] であり ；
R 23は、直鎖 C — 6アルキル、 分枝鎖 C 3— 8アルキル、 C 3 _ 8アルケニル [こ の場合、 x121がへテロ原子であるならば二重結合は x121に隣合わない]、 c3 一 7シクロアルキル （CH2) n [ここで nは 0〜4である]、 または （CH2) q Q121R1219 [ここで Qは 0、 1または 2であり、 Q121は〇、 S、 NH、 N (C ^6アルキル)、 または X121が共有結合でないならば共有結合であり、 R1219 は水素、 直鎖 ( 6アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3_8アルケニル、 C3_ 6シクロアルキルまたは C3_6シクロアルキル一 （CH2)であるが、但し qが 1 である場合は X121及び Q121は同時にへテロ原子ではない] であり；
X121は、 共有結合、 CH2、 0、 Sまたは NR12。 [ここで R12。は水素、 直 鎖 C^— 6アルキルまたは分枝鎖 C3_8アルキルである] であり ；
Y4は、 フエニル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジ ノリル、 ピリミジル、 ィミダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 フラエル、 ベンゾ フラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチア ゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾ リル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニルまたはピペリジニルで あって、 これらの基は各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはメチルのうちの いずれか 1種の 1〜 3個または 1個のトリフルォロメチルで置換されていても よいが、 Y4は未置換フエニルではなく ；
ん i (^ま、
(a)
Figure imgf000255_0001
{式中、 B7環は、 各々がメチル、 メトキシ、 トリフルォロメチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョ一ド置換されていてもよい、 フエニル、 ナフチル、 ピ リジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 チェニルもしくはインドリルである力、 或いは、 飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2つの二重結合を有する一部不飽 和環であり ；
R124は、水素、 — 6アルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ドまたはトリフルォロメチルであり ；
R12Sは、 水素、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 C3_8アルケ ニル、 または （CH2) 。一 X122— (CH2) r— Q122— R126であり ；
X122及び Q122は各々独立に、 0、 S、 NH、 N (C^ 6アルキル） である か、 または X122及び Q122の一方は共有結合であり得；
R126は、 水素、 直鎖 6アルキル、 分枝鎖 C3 8アルキル、 または C3— 8 アルケニルであり ；
mは 0または 1であり
oは 1または 2であり
ρは 1または 2であり
rは 0、 1または 2である }
(b)
Figure imgf000256_0001
{式中、 R124及び R125は前記定義の通りであり、 t及び uは各々独立に 1ま たは 2である }；
(c) -NR127R128 {式中、 R127及び R128は各々独立に、 水素、 各々 がヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 （^-5アルキルまたは C^-sアルコ キシのうちの 1もしくは 2個で置換されていてもよい、 6直鎖アルキル、分 枝鎖 C3 8アルキル、 C3_8アルケニル、 （CH2) vCH2OH、 (CH2) VNR 129R1210 [ここで vは 0〜3であり、 R129及び R121。は各々独立に水素ま たは直鎖 — 6アルキルである]、 （（：3_12シクロアルキル） （CH2) n、 (C6_ 10ビシクロアルキル） （CH2) n、 ベンゾ縮合 C3 6シクロアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 フエニル（CH2) n [ここで nは 0〜4である] であるか、 或いは、 R127と R128は窒素原子と一緒になつて、 〇、 S、 NHまたは N (C 6アルキル） のうちの 1個を含み得、 アルキル、 ヒドロキシまたはフエ ニルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和 5〜 7員環 [ここで二重結 合はへテロ原子と隣合っていない] を形成する } ; (d)
Figure imgf000257_0001
{式中、 B7、 W2、 尺124及び1¾125は前記定義の通りでぁり、 w、 x、 y及び zは各々独立に 1または 2であり、 W2は （CH2) q [ここで qは前記定義の通 りである]、 N ((^— 6アルキル) または酸素である } ;
(e)
Figure imgf000257_0002
(式中、 B7、 R124、 m及び pは前記定義の通りである }
(f)
Figure imgf000257_0003
{式中、 B7及び R124は前記定義の通りである }
(g) O (CH2) VR1211 {式中、 vは 0〜3であり、 R1211は、 各々がフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 メ チルまたはトリフルォロメチルのうちのいずれか 1種の 1または 2個で置換さ れていてもよい、 直鎖 アルキル、 分枝鎖 C3_8アルキル、 フエニル、 ナフ チル、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンズイミ ダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソ チアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾ リル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホ リニル、 ピベリジニル、 またはチェニルである }；
(h)
Figure imgf000258_0001
{式中、 A9は前記定義の通りであって 1または 2位に結合しており、 その一方 で R1214はそれぞれ 2または 1位に結合しており ； F2、 G2、 H Iい J 1 及び は独立に Cまたは Nであるが、但し Iい J 及び のうち窒素は 3つまでであり、 しかも隣合うのは 2つまでであり； R1212及び R1213は各々 独立に、水素、直鎖 アルキル、分枝鎖 C 3— 8アルキル、 C3_8アルケニル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 チオール、 — 12アルコキシ、 。卜^チオアルカニル、 または C3— 12ァルケノキシもしくは C3— 12チオアルケニル [ここで二重結合は酸素と隣合っていない]であり； 1^ 214は、 ヒドロキシ C^- アルコキシ、 C3— 12ァルケノキシ [ここで二重結合 は酸素と隣合っていない]、 一 X122― (CH2) rQ122R126 [ここで X122、 r、 Q122及び R126は前記 （a) で定義した通りであるが、 伹し Q122は硫黄 ではない]、 または NR1215R1216 [ここで R1215及び R1216は各々独立に、 水素、 直鎖 (： 6アルキル、 分枝鎖 C 3 8アルキル、 C 3 8アルケニル （ここで 二重結合は窒素と隣合っていない）、 または C3_7シクロアルキル一 （CH2) n (ここで nは前記定義の通りである） であるか、 または R1215と R1216は窒素 と一緒になつて、 ベンゾと任意に縮合した飽和 5もしくは 6員環を形成する] である }；または
( i)
2
、1212 Ί214 VI
、D'
{式中、 D3、 E2、 F2及び G2は独立に Cまたは Nであるが、但し、 D3、 E2、 F2及び G2のうち窒素は 2つまでであり、 R1212及び R1214は前記 （h) で定 義した通りであり、 前記定義の A9は式 VIII iに結合しており、 R1214は、 A9 が結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合している } である〕 で表さ れる化合物またはその製剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とする 請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
16. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I j
Figure imgf000259_0001
[式中、 。は CH2であり ；
R13iは水素；直鎖状または枝分かれ C！一 C 6アルキル； 1または 2個の非隣接 二重結合を含む C3— C6アルキル；ヒドロキシ； O (C — Ceアルキル）； SH； S ( ^— C6アルキル）； S02 一 C6アルキル) または C3— C6シクロア ルキル；モルホリニル、 ピベリジニル、 あるいは 1〜 3個のフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ヒドロキシ、 0 (Ci— Ceアルキル）、 SH、 S ((^— (^ァルキル）、 ァミノ、 NH (Ci— C6アルキル）、 N (Ci— C6アルキル） 2、 または 1個の ョード、 ニトロもしくはシァノによって置換されていてもよいァリールであり、 但し、 ァリ一ルはフエニル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 フラエル、 ベンゾフラエル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾィ ソチアゾリル、 イソキサゾリル、 ベンゾイソキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラ ゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 ピロリジニル、 およびチアゾリジニルよりなる群から選択される；
1 133は直鎖状( 1ー06ァルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3— (38ァ ルケニル （x131が複素原子のとき、 二重結合は x131に隣接していない）、 c3 —C7シクロアルキル （CH2) n (nは 0〜4である）、 あるいは （CH2) qQ 13iRi319 (Qは 0、 1または 2であり、 Q131は 0、 S、 NH、 N (C — C 6アルキル)、 または X131が共有結合でないとき共有結合であり、 R1319は水 素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3_C87ルケ二 ル、 （ 3—〇6シクロァルキルまたは( 3—（：6シクロァルキル （CH2) であり、 但し、 Qが 1であるとき、 X131および Q131はいずれも複素原子ではない） で あり ；
X131は共有結合、 CH2、 〇、 S、 または NR13。 （R13。は水素または直鎖 状 一 C6アルキルまたは枝分かれ C3— C8アルキルである） であり ；
Y5は 1〜3個のフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ホルミル、 Ci— C6アルキル、 C 3— C 0枝分かれアルキル、 C — C 6アルコキシまたはトリフルォロメチルに よって、 あるいは 1個のヒドロキシ、 ョード、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 NH (Ci— C4アルキル）、 N (Ci— C4アルキル） （Ci一 C2アルキル）、 COO ((^— (^アルキル）、 CO (C1-C4), S02NH ( ^一 C4アルキル）、 S 02N ( ^— ^アルキル） （C — C2アルキル）、 S〇2NH2、 NHS02 (C i— C4アルキル）、 S (C^— C6アルキル）、 S02 (C^— C6アルキル) (該 C i— C4アルキルおよび Ci— Ceアルキルは 1または 2個のフルォロ、 クロ口、 ヒドロキシ、 一 C4アルコキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノま たはァセチルによって置換されていてもよく、 該(： i_ C4アルキルおよび C , 一 C 6アルキルは 1つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい） によって 置換されているフエニル；チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリル、 ベンゾィ ソチアゾリル、 イソキサゾリル、 ベンゾイソキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラ ゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 モルホリニルまたはピペリジニル (これらは各々、 フルォロ、 クロ口、 ブロモもしくはメチルのいずれか 1種の 1〜 3個、 または 1個のトリフルォロメチルによって置換されていてもよい） であり ；そして
Z nは下記のいずれかである：
(a)
Figure imgf000261_0001
U (式中、 B8環はフエ二ル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 チェ二 ルまたはインドリルであり、 これらは各々、 メチル、 メトキシ、 トリフルォロ メチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモまたはョードによって置換されていてもよ く ；あるいは飽和 5もしくは 6員炭素環または 1もしくは 2個の二重結合を有 する部分不飽和環であり ；
R134は水素、 ^— Ceアルキル、 （^— C6アルコキシ、 ヒドロキシ、 フル ォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードまたはトリフルォロメチルであり；
R135は水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 C3_ C8アルケニルまたは（CH2) 。一 X132— (CH2) r^Q132— R136であり ；
X132および Q132は各々独立して 0、 S、 NH、 N (Ci— C6アルキル） で あり、 あるいは X132および Q132のうちの 1個は共有結合でもよく ；
R136は水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝分かれ C3— C8アルキル、 また は C3— C8アルケニルであり ；
mは 0または 1であり
oは 1または 2であり
pは 1または 2であり ；そして
rは 0、 1または 2である）、
(b)
Figure imgf000262_0001
(式中、 R134および R135は上記定義通りであり、 tおよび uは各々独立して 1または 2である）、
(c) — NR137R138 (式中、 R137および R138は各々独立して水素、 直鎖状 一 C6アルキル、 枝 分かれ C3— C8アルキル、 C3— C8アルケニル、 （CH2) vCH2OH、 (CH2) vNR139R13i0 (vは 0〜3であり、 R139および R1310は各々独立して水素 または直鎖状 一 C 6アルキルである）； (C3— C12シクロアルキル） （CH2) n、 （C6— C10ビシクロアルキル） （CH2) n、 ベンゾ縮合 C3— C8シクロアル キル、 一 C6ヒドロキシアルキル、 フエニル （CH2) n (これらは各々 1ま たは 2個のヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 一 Csアルキルまたは じェ一 C5アルコキシで置換されていてもよい）であり；あるいは 37および R ェ 38は窒素と一緒になつて、 1つの 0、 S、 NHまたは N (Ci— Ceアルキル） を含んでいてもよいかつ Ci— Ceアルキル、 ヒドロキシまたはフエニルによつ て置換されていてもよい飽和または部分不飽和 5〜 7員環 （二重結合は複素原 子に隣接していない） を形成してもよく、 そして nは 0〜4である）、
(d)
Figure imgf000263_0001
(式中、 B8、 W3、 R134および R135は上記定義通りであり、 W、 X、 yおよ び zは各々独立して 1または 2であり、 W3は （CH2) q (Qは上記定義通りで ある）、 N (C^— Ceアルキル） または酸素である）、
(e)
Vj
Figure imgf000263_0002
(式中、 B8、 R134、 mおよび pは上記定義通りである）、
(f)
Figure imgf000264_0001
(式中、 Β8および R134は上記定義通りである）、
(g) 〇 (CH2) VR1311
(式中、 Vは 0〜3であり、 R1311は直鎖状 C^— Ceアルキル、 枝分かれ C 3 一 C8アルキル、 フエニル、ナフチル、 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロナフチル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジノリル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 チアゾリル、 ベンゾイソキサゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ァザインドリル、 ォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ピロリジニル、 チアゾ リジニル、 モルホリニル、 ピペリジニルまたはチェニル （これらは各々、 フル ォロ、 クロ口、 ブロモ、 メチルまたはトリフルォロメチルのいずれか 1種の 1 または 2個によって置換されていてもよい） である）、
(h)
1312
313 1312 VI I j (式中、 At。は上記定義通りであり、 そして位置 1または 2に結合しており、 一方、 R1314は位置 2または 1に各々結合しており ； F3、 G3、 H2、 I 2、 J 2および K2は独立して Cまたは Nであり、 但し、 H2、 I 2、 J 2および K2のう ちの 3つ以下が Nであり、 隣接した窒素は 2つ以下であり ； R1312および R13 x 3は各々独立して水素、直鎖状 C — C 6アルキル、枝分かれ C 3— C 8アルキル、
〇3—（：8ァルケニル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 トリフルォロメチル、 ヒド 口キシ、 チオール、 〇1ー（：12ァルコキシ、 一 C12チォアルキル、 または C
3-C12アルケノキシもしくは C 3— C i 2チオアルケニル （二重結合は酸素に隣 接していない） であり ；そして R1314はヒドロキシ、 C^— C12アルコキシ、 c3— c12アルケノキシ （二重結合は酸素に隣接していない）、 または一 x132
― (CH2) rQ132Ri36 ( i 32 r、 Q132および R136は Q132が硫黄では ない以外は上記 （a) で定義した通りである） であり、 あるいは； 1314は NI^ 315 i3i6 (R1315および R1316は各々独立して水素、直鎖状 一 C6アルキ ル、 枝分かれ C3_C8アルキル、 3— ( 8ァルケニル （二重結合は窒素に隣接 していない） または C3—〇7シクロアルキル （CH2) n (nは上記定義通りで ある） であるか、 あるいは R1315および R1316は窒素と一緒になつてべンゾ縮 合していてもよい飽和 5もしくは 6員環を形成する）、 または
( i )
、12 ½
14 Vl l lj
E3
(式中、 D4、 E3、 F3および G3は独立して Cまたは Nであり、 但し、 D4、 E 3、 F3および G3のうちの 2個以下が Nであり、 R1312および R1314は上記（h) で定義した通りであり、上で定義した A i。は式 VII I jでは炭素に結合しており、 R1314は A1Qが結合している炭素に隣接している炭素に結合している）] で表 される化合物またはその薬剤学的に許容される酸付加塩であることを特徴とす る請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
17. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I k、 I I k または I I I k
Figure imgf000266_0001
または
Figure imgf000266_0002
Ik
[式中、 点線は、 随意の二重結合を示し；
は、 一 CR147または Nであり ；
B9は、 一 NR141R142、 _CR141R142R141い 一 C (=CR142R141 2) R14い —NHCHR141R142、 _〇CHR141R142、 -SCHR^^! 42、 — CHR142〇R1412、 —CHR142SR1412、 一 C ( S ) R142または 一 C (〇） R142であり ；
G4は、 酸素、 硫黄、 NH、 NH3、 水素、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメトキシ、 メチル、 ェチル、 チオメトキシ、 NH2、 NHCH3、 N (CH3) 2またはトリフルォロメチルであり ； Y6は、 一 CHまたは Nであり ；
Z12は、 NH、 0、 S、 一 N (Ci— C2アルキル） または一 C (R1413R! 414) であって、 R1413および R1414はそれぞれ、 独立的に、 水素、 トリフル ォロメチルまたはメチルであるか、あるいは R1413および R1414の一方がシァ ノであり、 他方が水素またはメチルであり ；
R141は、 所望により、 ヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 C F3、 一 C4アルコキシ、 一〇一 CO— (Ci— C^アルキル）、 ー0— CO— NH- (C — C4アルキル）、 -0-CO-N (C — C^アルキル） （C1一 C2 アルキル）、 -NH (d— C4アルキル）、 — N (Ci一 C2アルキル) (C C 4アルキル）、 一 S 1ー04ァルキル）、 一 N ( ^— ^アルキル） CO 一 C4アルキル）、 -NHCO (Ci— C^アルキル）、 -COO (C^一 C4アルキ ル）、 -CONH (Ci— C^アルキル）、 -CON (C^一 C4アルキル）
C2アルキル）、 CN、 N〇2、 -SO (C^— C4アルキル) および— S02 (C i— ^アルキル） からなる基より独立的に選択される一つまたは二つの置換基 R148で置換されていても良い 一 C6アルキルであって、前述の R141基中の 該^： 一 C6アルキルおよび （Ci— C4) アルキル部は、 所望により一つの C— C二重結合または三重結合を含んで良く ；
R142は、 C^— C アルキル、 ァリールまたは一 一 C4アルキレン） ァ リール （式中、 ァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベ ンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 インチァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 またはベンズォキ サゾリルである）、 3—から 8—員のシクロアルキルまたは一 （( 1—〇6ァルキ レン） シクロアルキル [式中、 少なくとも 4環員を持つ該シクロアルキルの環 炭素の または二つ、 および少なくとも 4員環を持つ該ー （Ci— Ceアルキ レン） シクロアルキルのシクロアルキル部は、 所望により、 酸素あるいは硫黄 原子または N— R149 (R149は水素または C^— C^アルキルである） によって 置換されていて良い]であり、また、前述の R 42基のそれぞれは、所望により、 クロ口、 フルォロおよび C！— C4アルキルより独立的に選択される 1から 3の 置換基、 またはプロモ、 ョード、 一 C6アルコキシ、 —O— CO— (C.-C 6アルキル）、 -0-CO-N (C^— C^アルキル） （Ci— C^アルキル）、 一 S (C^— C6アルキル）、 CN、 N〇2、 -SO (Ci一 C4アルキル） および一 S 02 (C^— CAアルキル） から選択される一置換基、 で置換されていて良く、 ま た、 該 — C12アルキルおよび該— （Ci— C^アルキレン） ァリールの c^— C4アルキレン部は、 所望により、 一つの C— C二重結合または三重結合を含ん でいて良い；
または、 一 NR141R142あるいは一 CR141R142R1411は、 所望により 1 から 2の C一 C二重結合を含んで良い 5力 ^ら 8員の飽和炭素環を形成していて 良く、 また、 環炭素の一つまたは二つは酸素または硫黄原子によって置き換え られていて良く ；
R143は、 メチル、 ェチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 シァノ、 メ トキシ、 OCF3、 メチルチオ、 メチルスルホニル、 CH2OHまたは CH2OC H3であり ；
R144は、 水素、 Ct一 C4アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 C ー C4アルコキシ、 トリフルォロメトキシ、 一 CH2OCH3、 一 CH2OCH2 CH3、 一 CH2CH2〇CH3、 _CH2〇F3、 CF3、 ァミノ、 ニトロ、 一 N H (C^— C4アルキル）、 -N (CH3) 2、 _NHCOCH3、 —NHCONH CH3、 一 S〇n (Ci— C4アルキル） （nは 0、 1または 2である）、 シァノ、 ヒドロキシ、 一CO (Ci— C4アルキル）、 一 CH〇、シァノまたは一 COO (C i— C^アルキル） （該 Ci— C4アルキルは、所望により一つの二重結合または三 重結合を含んでいて良く、 また、 所望によりヒドロキシ、 ァミノ、 —NHCO CH3、 一 NH (C，一 C2アルキル）、 — N (C — C2アルキル） 2、 -COO ( ^— C4アルキル）、 -CO (Ci— C4アルキル）、 一 C3アルコキシ、 C t— Cgチォアルキル、 フルォロ、 クロ口、 シァノおよびニトロより選択される 一つの置換基で置換されていても良い） であり ；
R145は、 フエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノ リル、 ピラジニル、 ピリミジル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリ ル、またはインドリルであり、上記の R145基のそれぞれは、フルォロ、クロ口、 C x - C 6アルキル、 および C i _ C 6アルコキシから独立的に選択される 1から 3の置換基で、 またはヒドロキシ、 ョ一ド、 プロモ、 ホルミル、 シァノ、 ニト 口、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 一 一 C6アルキル） 〇 （(^— C6) ァ ルキル、 一 NHCH3、 一 N (CH3) 2、 一 C〇〇H、 -COO ( 丄一 C4アル キル）、 -CO (Ci一 C4アルキル）、 -S02NH (Ci— C4アルキル）、 — S 02N (。 丄一 C4アルキル） （C^— C2アルキル）、 _S〇2NH2、 — NHS02 一 C4アルキル）、 一 S (C^— Ceアルキル） および一 S〇2 (C^— (：6ァ ルキル） から選択される一置換基で置換されており、 また、 前述の R145基の C i— C4アルキルおよび ^— Ceアルキル部は、 所望により、 一つまたは二つの フルォロ基で、 またはヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノお よびァセチルより選択される一置換基で置換されていて良く ；
R146は、 水素または (^— C6アルキルであり、 該 — C6アルキルは、 所 望により、 一つのヒドロキシ、 メチル、 エトキシまたはフルォロ基で置換され ていて良く ；
R147は、 水素、 メチル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 シァノ、 ヒド 口キシ、 — O ((:「（：4アルキル）、 — C (0) (C^— C4アルキル）、 — C (O) O ((^一 C4アルキル）、 —〇CF3、 CF3、 一 CH2〇H、 一 CH2OCH3ま たは一 CH2OCH2CH3であり ；
は、 水素、 ヒドロキシ、 フルォロまたはメトキシであり ；
R1412は、 水素または — アルキルであり ；また、 尺1416ぉょび尺1417は、 それぞれ独立的に、 水素、 ヒドロキシ、 メチル、 ェ チル、 メトキシまたはエトキシであるが、 R1416および Ri417の両方がメトキ シまたはエトキシであることはなく ；
また、 R1416および R1417がー緒になってォキソ （=〇） 基を形成すること もあるが；
ただし、 G4が、 酸素、 硫黄、 NHまたは NCH3である場合、 G4は構造 I I I kの五員環に二重結合され、 さらに結合する窒素が隣接する環炭素原子と二 重結合を形成する場合には、 R146は存在しない]で表される化合物またはその 薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2 項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
18. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I m
Figure imgf000270_0001
[式中、 A12は Nまたは— CR156であり ；
B10は- NR151R152、 - CR151R152R151い - C (= C R , 52R x 5 x 2) R15い一 NHCHR151R152、—〇CHR151R152、 - S CHR x 5 x R x 52, — CHR152OR1512、—CHR152SR1512、— C (S) R151または— C (O) R151であり ；
R151は ^ Ceアルキルであり、これは以下のものよりなる群から独立して 選ばれる 1個または 2個の置換基で所望により置換されていてもよく ：ヒドロ キシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 （^〜（^アルコキシ、 — O— CO - (C C^アルキル）、 -0-CO-NH ((^〜 ^アルキル）、 -O-CO -N ((^〜(：4アルキル） （(^〜（^アルキル）、 一 NH ( 〜 アルキル)、 一 N ((^〜（^アルキル） （(^〜（^アルキル）、 -S ((^〜(^アルキル）、 — N ((^〜(^アルキル) CO ((^〜(^アルキル）、 -NHCO ((^〜（^ アルキル)、 -COO
Figure imgf000271_0001
〜(^アルキル）、 -CON ((^〜 ^アルキル） （Ci Czアルキル）、 CN、 N02、 - S O (C
Figure imgf000271_0002
アルキル）； これらにおいて（^〜 ^ァ ルキルおよび (^〜(^アルキル基はいずれも所望により 1個の炭素一炭素二重 結合または三重結合を含んでいてもよく ；
R152は c C アルキル、 ァリール、 一 （Ci〜C4アルキレン） ァリール であって、 これらにおいてァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾ チェニル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 フ ラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 インチァゾリル、 ベンゾインチ ァゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンゾインォキサゾリル、 ベンゾ イミダゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ォキサゾ リル、 またはべンゾォキサゾリルであり ；あるいは 3〜8員のシクロアルキル または一 （C^ Ceアルキレン） シクロアルキルであって、 これらにおいて少 なくとも 4個の環原子をもつシクロアルキルおよび— （C^ Ceアルキレン） シクロアルキルの少なくとも 4個の環原子をもつシク口アルキル部分の環炭素 原子 1個または 2個は所望により酸素もしくは硫黄原子で、 または N— Z i 3で 置換されていてもよく、 ここで Z 13は水素または ^〜（^アルキルであり、 ま たそれぞれの基 R 52はクロ口、フルォロおよび C 〜 C 4アルキルから独立して 選ばれる 1〜 3個の置換基で、 またはプロモ、 ョード、 （^〜じ 6アルコキシ、 -O-CO- ((^ー（ 6アルキル）、 一 S (Ci Ceアルキル）、 — COO (C , 〜C4アルキル）、 CN、 N02、 - SO (Ci C^アルキル）、 および一 S〇2
Figure imgf000272_0001
アルキル） から選ばれる 1個の置換基で所望により置換されていて もよく ； これらにおいて (^〜(： アルキル、 および一 (C^ ^アルキレン) ァリールの C 〜 C 4アルキレン部分は所望により 1個の炭素—炭素二重結合ま たは三重結合を含んでいてもよく ；
あるいは一 NR151R152は飽和 5〜8員複素環を形成していてもよく、 また は—CHR151R152は飽和 5〜8員炭素環を形成していてもよく、 その際これ らの環はそれぞれ所望により 1個または 2個の炭素一炭素二重結合を含んでい てもよく、 これらの環それぞれの炭素原子 1個または 2個は所望により硫黄ま たは酸素原子で置換されていてもよく ：
R153は (^〜(^アルキル、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 一 CH2〇 H、 一 CH2OCH3、 一 O
Figure imgf000272_0002
アルキル）、 または一 S02 (Ct Cgアルキル）てあり、 これらにおいて
Figure imgf000272_0003
アルキル は所望により 1個の炭素一炭素二重結合または三重結合を含んでいてもよく ； R154は水素、 C^ Ceアルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 Ci 〜C4アルコキシ、 ァミノ、 一 NHCH3、 一 N (CH3) 2、 一 CH2〇H、 一 C H2〇CH3、 または— S〇n (C^ C^アルキル） （ここで nは 0、 1または 2 である）、 シァノ、 ヒドロキシ、 一CO ( ^〜じ アルキル）、 — CHO、 また は一 COO ((^〜(^アルキル） であり、 以上の R154基において（^〜（^ァ ルキル部分は所望により 1個の炭素 -炭素二重結合または三重結合を含んでい てもよく ；
R155はフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 ピリミ ジル、 ベンゾフラエル、 ビラジニルまたはべンゾチアゾリルであり、 これらの 基 R155はそれぞれ、 フルォロ、 クロ口、 C^ Ceアルキルおよび (^〜（^ァ ルコキシから独立して選ばれる 1〜 3個の置換基で、 またはョード、 ヒドロキ シ、 ブロモ、 ホルミル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 一 N H
Figure imgf000272_0004
〜(^アルキル）、 -COO (C 1〜C4アルキル）、 —CO (C^ ^アルキル）、 一 C〇OH、 -S02NH (C アルキル）、 一 S02N ( ^〜(^アルキル） （C^ C^アルキル）、 -S 02NH2、 -NHS02 ((^〜 ^アルキル）、 一 S ((^〜(^アルキル) およ び一 S〇2 ((^〜(：6アルキル）から選ばれる 1個の置換基で所望により置換さ れていてもよく、 以上の R155基において ^ C^アルキル部分および C1〜C 6アルキル部分はそれぞれ所望により 1 ~ 3個のフッ素原子で置換されていて もよく ；
R156は水素、 C^ ^アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 — C H2〇H、 _CH2OCH3、 または (^〜(^アルコキシであり ；
R157は水素、 C1〜C4アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 一〇
Figure imgf000273_0001
アルキル）、シァノ、 _CH2〇H、 一 CH2〇（C^ Csアルキル）、 -CO (Ci Csアルキル）、 または— COO (C Csアルキル） であり ：
R1511は水素、 ヒドロキシ、 フルォロまたはメトキシであり ；そして
R1512は水素または (^〜(^アルキルであり ；
ただし、 A12が Nである場合には（a) 。は非置換アルキルではなく；（b) R155は非置換フエニルまたはモノ置換フエニルではなく ；かつ （c) R153は 非置換アルキルではない] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレス の予防または治療剤。
19. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I n
Figure imgf000274_0001
R 165
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A13は窒素原子または CR167を示し；
B は— Nki61Rl62 161 K 162 k 1610 — C
Figure imgf000274_0002
R 161' - NHCR161R162R1610, — OCR161R162R1610, — S C R x 6 1 R 162 R 161 o' — CR162R1610NHR161, -CR162R1610OR161, ― CR162R161。SR161または _COR162で、 D5に単結合で結合するか、 あ るいは は一 CR161R162で、 D5に二重結合で結合し、 D5は炭素原子を示 し；
D5は窒素原子または CR164で、 すべての原子に単結合で結合するか、 あるい は D5は炭素原子で、 E4または に二重結合で結合し；
E4は酸素原子， 窒素原子， 硫黄原子， C =〇， C = S, CR166R1612, NR 166または CR166を示すか、 E4は 2原子スぺ一サ一で、 原子の一方は酸素原 子、 窒素原子、 硫黄原子、 C =〇， C = S, CR166R1612 NR166または C R166で， 他方は CR166R1612または CR169を示し；
K3と G5は、 隣接する両方の環構成原子と単結合で結合する時、 それぞれ C = 〇， C = S, 硫黄原子、 酸素原子、 CHR168または NR168を示すか、 1個の 隣接する環構成原子と二重結合で結合する時、窒素原子または CR168を示し； D5， E4, K3及び G5を含む 6もしくは 7員環は、 1ないし 3個の二重結合、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 0から 2個のへテロ原子、 及び 0から 2個の C = 0または C = S基を含んでいてもよく、 この場合このような 基の炭素原子は環の一部であり、 酸素原子と硫黄原子は環上の置換基であるこ とを示し；
R161はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一ド、 （ ぃ 4アルコキシ、 CF3， 一 C (=0)
Figure imgf000275_0001
アルキル）、 -OC (=〇） （C^— 4アルキル)、 -OC (=0) N アルキル） （(^―
2アルキル）、 -NHCO ((：卜 4アルキル）、 一 CO〇H、 -COO (C^— 4ァ ルキル）、 -CONH ( ^— 4アルキル）、 -CON — 4アルキル） （C — 2 アルキル)、 — S (C^— 4アルキル）、 — CN、 一 N〇2、 -SO — 4アルキ ル)、 -S02NH (C — 4アルキル） 及び一 S〇2N (C — 4アルキル） （(：丄 アルキル） から選ばれる、 1または 2個の置換基 （ここにおいて前述の R161 基中の C i— 4アルキル基のそれぞれは、 1もしくは 2個の二重もしくは三重結合 を有していてもよい） で置換されていてもよい アルキル基を示し；
R162は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい アル キル、 ァリールもしくは — 4アルキレン） ァリール（ここにおいて該ァリール 及び該 アルキレン） ァリールにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピ口リル、 インドリル、 ピロロピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる）、 または c3— 8シクロアルキルもしくは（C^
_6アルキレン） （C 3— 8シクロアルキル） （ここにおいて該シクロアルキルの 1ま たは 2個の炭素原子及び該 （(^-6アルキレン） （C3_8シクロアルキル） にお ける 5〜 8員のシク口アルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ独立 して酸素原子または硫黄原子によって置き換えられていてもよく、 そして上述 の R162基のそれぞれは、 クロ口、 フルォロ及び (：ト4アルキルから選ばれる 1 〜3個の置換基か、 もしくは Ci— 6アルコキシ、 一 OC (=0) — 6アルキ ル）、 —〇C (=0) N ( ^— 4アルキル） ( 2アルキル）、 一 S (Cト 6アル キル）、 ァミノ、 一 NH (C^— 2アルキル）、 — N ( ^— 2アルキル） （(： 4アル キル）、 一 N (C^— 4アルキル） —CO— （(： 4アルキル）、 -NHCO (C2_ 4アルキル）、 — C〇〇H、 -COO ( ^— 4アルキル）、 -CONH ァ ルキル）、 -CON ((： 4アルキル） （C^— 2アルキル）、 一 SH、 _CN、 一 N02、 -SO (C^— 4アルキル）、 一 S〇2 (C — 4アルキル）、 一 S02NH (C アルキル） 及び一 S〇2N アルキル） （ — 2アルキル） 力、ら選ばれ る 1個の置換基で置換されていてもよい） を示し；
— N R 6 R i 62または C R i 6 R 62 R i 6 0は飽和の 3〜 8員環から選ばれる 環を形成していてもよく、 その 5〜8員環は 1または 2個の二重結合を有して いてもよく、 このような 5〜 8員環の環の炭素原子の 1または 2個は独立して 酸素原子または硫黄原子で、 もしくは NZ163 (ここにおいて Z163は水素原子 または Ci_4アルキルを示す） で置き換えられていてもよい；
R163は水素原子、 d アルキル、一 O (C^— 4アルキル）、 フルォロ、クロ口、 プロモ、 ョード、 —S ( ト アルキル） または— S〇2 ((： 4アルキル） を 示し；
R164は水素原子、 C^— 2アルキル、 ヒドロキシまたはフルォロを示し； 炭素原子に結合している R166、 R168及び R169のそれぞれは、 水素原子、 じ丄
_2アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメ チル、 ホルミル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 — O (C - 2アルキル）、一 N ( — 2アルキル） — 2アルキル)、一 S (0^— 2アルキル）、 一 CO (C^— 2アルキル）、 -C (=0) H、 または一 C (=0) 〇 （ ^— 2ァ ルキル） （ここにおいて前述の 66、 168及び 169中の（ 1__2ァルキル部分 のそれぞれは 1個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） から独立して 選ばれ、 窒素原子に結合している R166、 1 168及び 169のそれぞれは、 水素 原子及び
Figure imgf000276_0001
アルキルから独立して選ばれ； R165はそれぞれ置換された、 フエニル、 ナフチル、 ピリジルまたはピリミジル であり、 前述の R165基のそれぞれは、 2〜4個の置換基 R1615 (ここにおい て該置換基の 1〜3個は、 クロ口、 （： 6アルキル、 一 0 (C 6アルキル）、 - ( ^— 6アルキレン） 〇 アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1 つはプロモ、 ョ一ド、 ホルミル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 アミ ノ、 -NH — 4アルキル）、 — N (C^ 2アルキル) アルキル）、 — C ( = 0) 〇 (Ci アルキル、 一 C ( = 0) (C — 4アルキル）、 一 C〇〇H、 ― S02NH ((： 6アルキル）、 -S02N (C — 2アルキル） （C^ 4アルキル）、 一 S〇2NH2、 一 NHS〇2 (C^— 4アルキル）、 — S (C^ 6アルキル） 及び一 S02 (C^ 6アルキル） から選ばれる） で置換され、 前述の R165基の (^— 4 アルキル部分と アルキル部分のそれぞれは、 フルォロ、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ及びァセチルから独立して選ばれる 1〜2 個の置換基で置換されていてもよい）；
R167は水素原子， メチル、ハロ（例えば、クロ口、フルォロ、 ョ一ド、ブロモ）、 ヒドロキシ、 メトキシ、 — C (=〇） （ ^— 2アルキル）、 一 C (=〇） 〇 (C ,
—2アルキル）、 トリフルォロメトキシ、 ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチル またはホルミルを示し；
R1610は水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R1611は水素原子または ( ト 4アルキルを示し；
R1612は水素原子またはメチルを示し；
Z14は NH、 酸素原子、 硫黄原子、 _N アルキル） または— CR1613 k 1614
(式中、 R1613及び R1614は、 R1613及び R1614の一方がシァノであっても よいという例外条件下に、独立して水素原子及びメチルから選ばれる）を示す。 ただし、 （a)式 In中の構造の 6または 7員環において互いに隣接する 2個の二 重結合は存在しえないし （b)D5が炭素原子であり、 に二重結合で結合して いる時、 Bl tは CR161R162である。] で表される化合物またはその薬剤学的 に許容される塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の 術後ストレスの予防または治療剤。
20. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I o
Figure imgf000278_0001
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A14は窒素原子または CR177を示し；
t 一 J R 17 2' — CK171 K17oKi 一し (― ^ ^ 1 72 -^- 1 7 1 1^
K！ 7 , —上 11。^ η ― Sし k 1 7 1R172R1710' —
Figure imgf000278_0002
7ioOj: i 7 i ' 一 し！^ 1 7 2 XV171()S 1 1713ί/こは一しり k 1 7 2を し；
G5は、 窒素原子または CR174で、 すべての原子に単結合で結合するか、 ある いは G5は炭素原子で、 K4に二重結合で結合し；
Κ4は G 5または Ε 5に二重結合で結合する時、 窒素原子または C R！ 76を示すか、 κ4は隣接する両環構成原子に単結合で結合する時、 酸素原子， 硫黄原子， c=
O, C = S, CR176R1712または NR178を示すか、 K4は 2原子スぺーサー で、 原子の一方は酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 C = 0, C = S, CR176 R1712, NR176または CR176で， 他方は CR176R1712または CR179を示 し； D6と E5は、 隣接する両方の環構成原子と単結合で結合する時、 それぞれ C- 〇， C = S, 硫黄原子、 酸素原子、 CR174R176または NR178を示すか、 1 個の隣接する環構成原子と二重結合で結合する時、窒素原子または CR174を示 し；
D6, E5, K4及び G5を含む 6もしくは 7員環は、 1ないし 3個の二重結合、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 0から 2個のへテロ原子、 及び 0から 2個の C =〇または C = S基を含んでいてもよく、 この場合このような 基の炭素原子は環の一部であり、 酸素原子と硫黄原子は環上の置換基であるこ とを示し；
R171はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 （：卜 4アルコキシ、 CF3, — C (=〇） （( 4アルキル）、 一 C (-0) -0- (C^ 4アルキル）、 一 OC (=0) (C — 4アルキル）、 -OC (=〇) N ((： 4アルキル) (Cト 2アルキル）、 -NHCO (Ci アルキル）、 — COOH、 一 COO ( ^— 4ァ ルキル）、 -CONH (じ 4アルキル）、 -CON アルキル） （(^ アルキル)、 一 S (Ci— 4アルキル）、 一 CN、 一 N〇2、 -SO — 4アルキ ル)、 -S02NH ((^ アルキル） 及び一 S〇2N ((^— 4アルキル） アルキル） から選ばれる、 1または 2個の置換基 （ここにおいて前述の R171 基中の C i _4アルキル基のそれぞれは、 1もしくは 2個の二重もしくは三重結合 を有していてもよい） で置換されていてもよい アルキル基を示し； R172は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい アル キル、 ァリールもしくは (^— 4アルキレン） ァリール（ここにおいて該ァリ一ル 及び該 （ ^— 4アルキレン） ァリールにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラエル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる）、 または C3_8シクロアルキルもしくは（ ^ —6アルキレン) (C3— 8シクロアルキル) (ここにおいて該シクロアルキルの 1ま たは 2個の炭素原子及び該 アルキレン) (C3— 8シクロアルキル） にお ける 5〜 8員のシクロアルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ独立 して酸素原子または硫黄原子によってか、 NZ15 (式中、 5は水素原子、 _4アルキルまたはベンジルを示す） によって置き換えられていてもよく、 そし て上述の 72基のそれぞれは、 クロ口、
Figure imgf000280_0001
アルキルから選ば れる 1〜3個の置換基か、 もしくは — 6アルコキシ、 — OC (-0) アルキル）、 一 OC (=〇) N (C^— 4アルキル） 2アルキル）、 -S (Cx —6アルキル）、 ァミノ、 一 NH (C^— 2アルキル)、 -N ( アルキル） （ _4アルキル）、 -N (C^— 4アルキル） —CO— （Ci— 4アルキル）、 -NHCO — 4アルキル）、 一 CO〇H、 一 COO (じ 4アルキル）、 -CONH (C 一 4アルキル）、 -CON (C^— 4アルキル) (C 2アルキル）、 一 SH、 _CN、 一 N02、 -SO (C^— 4アルキル）、 — S〇2 ( ^— 4アルキル）、 _S〇2NH ((^_4アルキル） 及び一 S〇2N (C^ 4アルキル） アルキル） 力 選 ばれる 1個の置換基で置換されていてもよい） を示し；
— NR171R172または CR171R172R1710は飽和の 3〜 8員環から選ばれる 環を形成していてもよく、 その 5〜8員環は 1または 2個の二重結合を有して いてもよく、 このような 5〜8員環の環の炭素原子の 1または 2個は独立して 酸素原子または硫黄原子で、 もしくは NZ 173 (ここにおいて Z 173は水素原子 または 4アルキルを示す） で置き換えられていてもよい；
R173は水素原子、 — 4アルキル、— O アルキル）、フルォロ、クロ口、 プロモ、 ョード、 — S — 4アルキル） または一 S02 (Ci アルキル） を 示し；
R178, R i 79及び R i 7 i 2はそれぞれ独立して水 原子及び C 2アルキルから 選ばれ、
炭素原子に結合している R174と R176は水素原子、 （： 2アルキル、 ヒドロキ シまたはフルォロを示し；
炭素原子に結合している R176、 1 178及び 179はそれぞれ、 水素原子、 Cx_ 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 ヒドロキシ、 ヒドロキシ （C 2アルキル)、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ァミノ、 ニトロ、 一 0 ((：卜4 アルキル）、 -N ( ^— 4アルキル） （Ci— 2アルキル）、 CH2SCH3、 一 S (C 卜4アルキル）、 —CO (C — 4アルキル）、 — C (=0) Hまたは一 C (-0) O ((^-4アルキル） （ここにおいて前述の R174、 R176基中の (：卜 2アルキル 部分のそれぞれは 1個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） から独立 して選ばれ、 窒素原子に結合している R176は、 水素原子及び _4アルキルか ら独立して選ばれ；
R175はそれぞれ置換された、 フエニル、 ナフチル、 ピリジルまたはピリミジル であり、 前述の 75基のそれぞれは、 2〜4個の置換基1^713 (ここにおい て該置換基の 3個までは、 クロ口、 C^— 6アルキル、 一 O (C^ 6アルキル)、 一 （(^— 6アルキレン） O ((：ト 6アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1 つはプロモ、 ョード、 ホルミル、 シァノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 アミ ノ、 一 NH ( ^— 4アルキル）、 — N アルキル） （Ci— 6アルキル）、 -C
(=0) 〇 （C — 4アルキル、 — C (=0) ( ^— 4アルキル）、 一 COOH、 一 S02NH (( 6アルキル）、 -S02N ((^— 2アルキル） — 4アルキル)、 — S02NH2、 — NHS02
Figure imgf000281_0001
アルキル）、 一 (C。― アルキレン） 一 S— (( 2アルキル〉、 - (C。― アルキレン） 一 SO— （C^— 2アルキル）、 ― (C 。一 iアルキレン） — S02— (。 2アルキル） 及び — 4アルキレン） — OH から選ばれる） で置換され、 前述の R175基の — 4アルキル部分と（^_6アル キル部分のそれぞれは、 フルォロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ及びァセチルから独立して選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されて いてもよい） ；
R177は水素原子， メチル、ハロ（例えば、クロ口、 フルォロ、 ョ一ド、ブロモ）、 ヒドロキシ、 メトキシ、 — C (=0) ((^— 2アルキル)、 — C (=0) 0 (Cx
—2アルキル)、 ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチルまたはホルミルを示し；
R171。は水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R1711は水素原子または (^_4アルキルを示し；そして
R1712は水素原子またはメチルを示す。
ただし、 式 Io中の D6、 E5、 K4及び G5を含む環において互いに隣接する 2 個の二重結合は存在しえない。] で表される化合物またはその薬剤学的に許容さ れる塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後スト レスの予防または治療 ¾1、
2 1. C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I p
IP
Figure imgf000282_0001
[式中、 点線は二重結合であってもよいことを示し；
A15は窒素原子または CR187を示し； ,
■D 13は一 NR 181 R 182, — CR181R182R1810, — し (= R182R1811)
Figure imgf000282_0002
— 0し R181R182R1810, — o C 18 1 ^182^ 1810' "~C 182 1810NHR181, 一 し X 82 8 i o〇R l 8い ― CR182R1810SR181または一 COR182を示し；
Jと K5は、 それぞれ窒素原子または炭素原子で、 J、 K5の両方が窒素原子で はなく ； D 7と E δはそれぞれ窒素原子、 CR184、 C = 0, C = S，硫黄原子、酸素原子、 CR184R186または NR188を示し；
G6は窒素原子または炭素原子を示し；
式 Ip中の D7， E6, G6, K5及び Jを含む環は飽和もしくは不飽和の 5員環 であってよく、 1ないし 2個の二重結合を有していてもよく環に 1〜3個のへ テロ原子を含んでいてもよく 1もしくは 2個の C =〇または C = S基を有して いてもよいことを示し；
R181はヒドロキシ、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 C^— 4アルコキシ、 CF3、 -C (=0) _〇一 （C — 4アルキル）、 -OC (=〇) (d— 4アルキ ル）、 -OC (=0) N — 4アルキル） — 2アルキル）、 -NHCO (Cx _4アルキル）、 一 COOH、 -COO — 4アルキル）、 -CONH ( ^^ァ ルキル）、 - CON (C — 4アルキル) — 2アルキル）、 -S アルキル）、 一 CN、 — N〇2、 -SO — 4アルキル）、 — S〇2NH (Ci— 4アルキル） 及び一 S02N (C^ 4アルキル） （C^— 2アルキル） から選ばれる、 1または 2 個の置換基 （ここにおいて前述の R1基中の アルキル基のそれぞれは、 1 もしくは 2個の二重もしくは三重結合を有していてもよい） で置換されていて もよい ^— 6アルキル基を示し；
Rェ 82は 1ないし 3個の二重もしくは三重結合を有していてもよい C 2アル キル、 ァリールもしくは — 4アルキレン） ァリール（ここにおいて該ァリール 及び該 （C — 4アルキレン） ァリ一ルにおけるァリールはフエニル、 ナフチル、 チェニル、 ベンゾチェ二ル、 ピリジル、 キノリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 イソチアゾリ ル、 ピラゾリル、 ピロリル、 インドリル、 ピロ口ピリジル、 ォキサゾリル及び ベンズォキサゾリルから選ばれる）、 または C3_8シクロアルキルもしくは（(^ —6アルキレン） （C 3— 8シクロアルキル） （ここにおいて該シクロアルキルの 1ま たは 2個の炭素原子及び該 アルキレン） （C3— 8シクロアルキル） にお ける 5〜 8員のシクロアルキル部分の 1または 2個の炭素原子はそれぞれ独立 して酸素原子または硫黄原子によってか、 NZ182 (式中、 Z 182は水素原子、 (^— 4アルキル、 ベンジル及び C^— 4アルカノィルから選ばれる） によって置き 換えられていてもよく、 そして上述の 82基のそれぞれは、 クロ口、 フルォロ 及び — 4アルキルから選ばれる 1〜 3個の置換基か、もしくはプロモ、ョ一ド、 Ct— 6アルコキシ、 一 OC (=0) アルキル）、 -OC (=0) N (C^
4アルキル） — 2アルキル）、 — S ((： 6アルキル）、 ァミノ、 一 NH (C, 一 2アルキル）、 一 N — 2アルキル） ((：卜 4アルキル)、 — N (C^ 4アルキル) 一 CO— （(： 4アルキル)、 -NHCO ((^— 4アルキル）、 — COOH、 — C 〇0 — 4アルキル）、 -CONH ((：卜 4アルキル）、 -CON (Ci— 4アル キル） （C^— 2アルキル）、 _SH、 — CN、 一 N〇2、 -SO (C^— 4アルキル）、 — S〇2 ((^— 4アルキル）、 一 S〇2NH ( ^— 4アルキル） 及び _S02N (C 4アルキル） (C^sアルキル) から選ばれる 1個の置換基で置換されていて もよい） を示し；
— NR 8 R 82または C R 18 R 82 R i 8 。は 1〜 3個の二重結合を含んでい てもよい飽和の 3〜 8員炭素環を形成していてもよい （ここにおいてこのよう な 5〜 8員環の環構成炭素原子の 1または 2個が独立して酸素原子または硫黄 原子によって、 あるいは NZ 183 (式中、 Z 183は水素原子、 ^_4アルキル、 ベンジルまたは — 4アルカノィルを示す） で置き換えられていてもよい） ； R183は水素原子、 （^_4アルキル、—〇 アルキル)、クロ口、フルォロ、 プロモ、 ョ一ド、 — 2アルキレン） —〇一 アルキル）、 — 2アルキ レン） 一〇Hまたは一 S (( 卜 4アルキル） を示し；
R184はそれぞれ、 水素原子、 6アルキル、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ —ド、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 （C 2アルキレン） 一〇H、 CF3、 CH 2SCH3、 ニトロ、 —〇 （C^ 4アルキル）、 一 N (C^ 4アルキル） （Ci— 2ァ ルキル）、 — S (C^アルキル）、 -CO (C^— 4アルキル）、 一 C (=〇） H または一 C (=0) 〇 （Ci アルキル） を示し；
R186は水素原子、 メチルまたはェチルを示し；
R188は水素原子または ^— 4アルキルを示し；
R185はフエニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジルまたはピリダジニルであ り、
前述の R185基のそれぞれは、 1〜4個の置換基 R1813 (ここにおいて該置換 基の 1〜3個は、 フルォロ、 クロ口、 （^― 6アルキル及び—0 (じ 6アルキル） から選ばれ、 そして該置換基の 1個はプロモ、 ョード、 ホルミル、 〇H、 (C^ 4アルキレン） — OH、 （C^— 4アルキレン） -0- — 2アルキル）、 シァノ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 一 NH (C^— 4アルキル)、 -N (Cx_ 2アルキル） アルキル）、 -OCO (C^— 4アルキル)、 一 — 4アルキ レン) 一〇一 (C^— 4アルキル）、 -S- — 6アルキル)、 一 — 4アルキ レン) -S- — 4アルキル)、 — c (=o) 〇 (C^ 4アルキル）、 — C (= 〇） （C^ 4アルキル）、 — COOH、 -SOaNH (C — 6アルキル）、 一 S〇2 N — 2アルキル） アルキル）、 — S〇2NH2、 — NHS〇2 (C1--4 アルキル）、 — S (C^— 6アルキル） 及び一 S〇2 (C eアルキル） から選ばれ てもよい） で置換され、 前述の R185基の アルキル部分と アルキル 部分はそれぞれは、 1または 2個の二重結合を有していてもよい；
87は水素原子、
Figure imgf000285_0001
アルキル、ハロ （例えば、 クロ口、 フルォロ、 ョード、 プロモ）、 ヒドロキシ、 一〇 — 4アルキル）、 一 C (=0) ( ^— 4アルキル）、 -C (=0) 〇 — 4アルキル）、 —〇CF3、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シメチルまたは一 CH2〇 アルキル） を示し；
R181oは水素原子、 ヒドロキシ、 メトキシまたはフルォロを示し；
R1811は水素原子または C _4アルキルを示す。
ただし、 式 Ip中の（a) Jと K5が両方とも炭素原子で、 D7が CR184、 E6が窒 素原子の時、 G6は窒素原子ではなく、 （b) Jと K5が両方とも炭素原子で、 D 7と G6が窒素原子の時、 E6は CR184、 C =〇、 C = Sではなく、 （c) Jと K5 が両方とも炭素原子で、 D7と Ε6が窒素原子の時、 G6は窒素原子ではなく、
(d) G6が炭素原子の時、 それは E 6に二重結合で結合していなければならず、
(e) J, K5， D7， E6及び G6を含む環において互いに隣接する 2個の二重結 合はありえない。] で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩である ことを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の術後ストレスの予防ま たは治療剤。
22. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 式
式 （A)
Figure imgf000286_0001
式 （B)
Figure imgf000287_0001
(a) ^
Figure imgf000287_0002
(0) ^
Figure imgf000287_0003
982
06600/T0df/X3d 68觸 10 OAV 式 （E)
Figure imgf000288_0001
または式 (F)
Figure imgf000288_0002
で表される化合物である請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防または治
23. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 N—プチルー N— [ 2, 5—ジメチル一 7— (2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 7 H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン— 4一ィル] 一 N—ェチルァミン塩酸塩である請求の範囲 第 1項記載の術後ストレスの予防または治療剤。
24. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 式 I Q
Figure imgf000289_0001
[式中、
n1は 1又は 2を、
A2oおよび C2oはそれぞれ独立して窒素、 炭素、 又は CHを、
B は窒素又は CR2o4を示すが、
A20、 Bb、 C2oの少なくとも一つは窒素を示し、 A2o、 Bb、 および C2oの全て が窒素ではなく、 Α2ο· B 又は Bb-C2oのいずれかは二重結合であり、
Χΐοは窒素又は CHを、
Ariはァリ一ル、 置換されたァリール、 ヘテロァリール又は置換されたへテロ ァリールを、
R201はそれが存在する場合それらはそれぞれ独立してアルキル、 アルキリデ ン、 ァリールアルキル、 又はへテロアリールアルキルから選ばれる任意の置換 基を、 miは 0、 1、 2、 又は 3であって置換基 R201の数を表し、
R2o2は- C(H)(u(R2o5)(R2o6)又は- S02R206を表し、
R203は水素又はアルキルを、
R2<>4は水素、 アルキル又はハロアルキルを、
R2osは水素、 ケト、 アルキル、 アルキリデン、 又はハロを、
R206は- Y2o-Z2o-R2o7で示される基
(但し Y20はアル力ンジィル、 置換されたアル力ンジィル又は結合手を、
Z20は NH、 -N(R208)、 0、 S、 S02、 C(=0)、 C(=0)0、 0C(=0)、 NHC(=0) C(=0)NH、 NH(S02)、 （S02)NH、
Figure imgf000290_0001
又は結合手を、
R2o?は水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 ァリール、 置換されたァリ一 ル、 ァラルキル、 置換されたァラルキル、 ヘテロサイクル、 置換されたへテロ サイクル、 ヘテロサイクルアルキル、 又は置換されたへテロサイクルアルキル を示すか、 あるいは
R2OSと R209は同一又は異なって、 またそれぞれ独立してアルキル、 置換アル キル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 置換されたァラルキル、 ヘテロ サイクル、 置換されたへテロサイクル、 ヘテロサイクルアルキル、 又は置換さ れたヘテロサイクルアルキルを示すか、 あるいは
R207と R208とがそれらが結合している窒素原子と一緒になつてへテロサイク ルリング又は置換されたへテロサイルクリングを示すか、 あるいは
R Sと R 20Gは一緒になつてシクロアルキル、 置換されたシクロアルキル、 シ クロアルキルシクロアルキル、 置換されたシクロアルキルシクロアルキル、 シ クロアルキルァリール、 置換されたシクロアルキルァリ一ル、 シクロアルキル ヘテロサイクル、 又は置換されたシクロアルキルへテロサイクルを示す）、 ------ は単結合又は二重結合を示す。] で 表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグおよびその薬剤学的に許容し うる塩。
2 5 . CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I r
Figure imgf000291_0001
ぼ中、
n2は 1又は 2を、
m2は 0、 1、 2又は 3を、
X11は N又は CR'を、
R32。はその存在毎に、 それぞれ独立して d-6アルキル、 C3-6アルケニル、 Cl-6 アルキリデニル又は Ci-6アルキル Ar2から選ばれる任意の置換基を、
R321は- C(H)0,1(R323)(R324)を表し、
R322は水素又は d-6アルキルを、
R323は水素、 ケト、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、
C3-6シクロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ CH;アルキル、 d-6アルキル カルポニルォキシ Cl.6アルキル又は Cl-6アルキルォキシ Cl.6アルキルを、 およ び
R324は水素、 Ar2i、 Ci-6アルキル Ar21、 OAr2i、 Οι·8アルキル、 アルキル ォキシ、 C3-6シクロアルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6ァ ルケニル、 C3-6アルキニル、 Cl.6アルキルォキシ d-6アルキル、 Cl-6アルコキシ 、 ヒドロキシ d.6アルキル、 チェニル Cl.6アルキル、 フラニル Cl-6アルキ ル、 Cl-6アルキルチオ Cl-6アルキル、 モルホリニル、 モノ又はジ (d-6アルキル） ァミノ d-6アルキル、ァミノ、（Cl-6アルキル)ァミノ、ジ (d-6アルキル)ァミノ、 (d-6アルキル Ar2i)ァミノ、 （Ci-6アルキル) (Ar2i)ァミノ、 Ci-6アルキルカルボ二 ル d.6アルキル、 Ci-6アルキルカルポニルォキシ Cl-6アルキル、スルホニル (d-8 アルキル)、 C ^^ Cwアルキル、フタルイミドで置換された Ci-8アルキル、 Ar2i、 0Ar2i、 NHAr2i、 C(=O)Ar21、
Figure imgf000292_0001
又は- C(=O)NH2又は式- (Ci-6アル カンジィル) -Y2i-(CO)0,i-Ar2i (式中、 Y2iは 0、 ΝΗ又は結合手を表す） で表さ れる基を表すか、 又は
R323と R324がそれらが結合している炭素原子と一緒になつて、 それぞれ 1個 以上のそれぞれ d-6アルキルから独立に選ばれた置換基により任意に置換され た C5-8シクロアルキル、 C5-8シクロアルケニル、 C3-12ヘテロ環、 フエニル、 ナ フチル、 又は Ar2iに縮合した C5-8シクロアルキルを形成しており、
Ar2はフエニル、 ナフチル又は芳香族 C3-12ヘテロ環であって、 それらはそれ ぞれ独立にハロ、 d-eアルキル、 トリフルォロメチル、 0(トリフルォロメチル)、 ヒドロキシ、 シァノ、 Ci.6アルキルォキシ、 フエニルォキシ、 ベンゾキシ、 Cl-6 アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (d-6アルキル)ァミノ、 （Cl-6アルキ ル) (Ci-6アル力ノィル)ァミノ又はピぺリジニルから選ばれた 1、 2又は 3個の置 換基によって任意に置換されているか、 又はそれらの二つの置換基が一緒にな り、 一個、 二個又は三個の炭素原子が酸素、 窒素又は硫黄からそれぞれ独立に 選ばれたヘテロ原子により置き換えられた Cl.6アルキリジニル又は Cl-6ァルキ リデニルを形成しており、 および
Ar2iはそれぞれハロ、 Ci-6アルキル、 d-6アルキルォキシ、 ジ (Ci.6アルキル) ァミノ、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、 トリフルォロメチル、 スルホ二 ル (d-6アルキル)およびモルホリニル置換 d-6アルキルから独立に選ばれた一個、 二個又は三個の置換基により任意に置換されたフエニル、 ナフチル又は芳香族
C3-12ヘテロ環を示し、
--… - は単結合又は二重結合を示す。] で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治 療剤。
2 6 . C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I s
Figure imgf000293_0001
[式中、
A2iおよび B2iは CR2i5 (R215は水素および d.6アルキルから選ばれた基を表 す） および Nから選ばれ、
R213は NR216R217であり、
R2Wは Cl.6アルキルであり、
R21Gは水素、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ C]L-4アルキル、 d.6アルキル力ルポ ニルォキシ Cl-6アルキルおよび Cl-6アルキルォキシ Cl-6アルキルを、
R2i?は Ci-8アルキル、モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar22C¾、 C3-6 アルケニル、 Cl-6アルキルォキシ Cl-6アルキル、 ヒドロキシ Cl.6アルキル、 チ ェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ d-6アルキル、 モルホリニ ル、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)ァミノ Cl.6アルキル、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ、 d-6アルキルカルポニル d.6アルキル、 イミダゾリルで置換された d-6アルキ ル、 又は式
(Ci-6アルカンジィル) -O-CO-Ar22で表される基を、
または、 R2ieおよび R2i?がそれらが結合している窒素原子と一緒に Ci-6アル キル又は Cl-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、 ホモピペリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar3はそれぞれ独立してハロ、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 d-eアルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 Ci-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モ ノ又はジ (d-6アルキル)ァミノから選ばれた 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 それぞれ独立してハロ、 d-6アルキル、 トリフルォロ メチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 Ci-6アル キルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)ァミノおよびピベリジ二 ルから選ばれた 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 およ び
Ar22はフエニル、 ピリジニルおよびそれぞれ独立してハロ、 Ci-6アルキル、 Ci-6アルキルォキシ、 ジ (d-6アルキル)ァミノ Ci-6アルキル、 トリフルォロメチ ル、 およびモルホリニルで置換された d-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれ た 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治
2 7 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I t
Figure imgf000294_0001
[式中、
A22、 B22および C22は CR22oおよび Nから選ばれ、 伹し、 B22が Nである場 合には A22、 C22とも CR220であり、 R220は水素および d-6アルキルから選ばれ、
R218は NR221R222および R223から選ばれ、
R219は〇1·6アルキルであり、
R22lは水素、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ Cl-6アルキル、 d-6アルキルカルボ ニルォキシ Ci-6アルキルおよび Cl-6アルキルォキシ Cl-6アルキルから選ばれ、
R222および R223は Ci-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、
Ar23CH2、 C3-6アルケニル、 Cl-6アルキルォキシ d-6アルキル、 ヒドロキシ Cl-6 アルキル、 チェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ d.6アルキル、 モルホリニル、モノ又はジ (d-6アルキル)ァミノ d-6アルキル、ジ (d-6アルキル） ァミノ、 Cl-6アルキルカルポニル d-6アルキル、 イミダゾリル置換 d.6アルキ ル、 又は式
(d-6アル力ンジィル) -O-CO-Ar23で表される基からそれぞれ独立に選ばれ、 又は、 R22iおよび R222がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて d-6 アルキル又は Ci-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピベリジ ニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar4はハ口、 d-6アルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 Ci-6アルキルォキ シ、 ベンジルォキシ、 d-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (^-6ァ ルキル)ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 ハロ、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シ、シァノ、 Cl.6アルキルォキシ、ベンジルォキシ、 d.6アルキルチオ、ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)アミノおよびピぺリジニルからそれぞれ独立 に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar23はフエニル、ピリジニルおよび八口、 Ci-6アルキル、 Ci-6アルキルォキシ、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニ ル置換 Ci-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつ て置換されたフェニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徵とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は 療剤。
2 8 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I u
Figure imgf000296_0001
[式中、
A23、 B23および C23は CR226および Nから選ばれ、 但し、 B23および C23のひ とっかつ一つだけが Nであり、
R226は水素および d-6アルキルから選ばれ、
R224は NR227R228であり、
R225は Cl.6アルキルであり、
R227は水素、 d-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ Cl-6アルキル、 d-6アルキル力ルポ ニルォキシ Cl-6アルキルおよび Cl-6アルキルォキシ Cl-6アルキルから選ばれ、 は Ci-8アルキル、モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar24CH2、 C3-6 アルケニル、 d-6アルキルォキシ Cl.6アルキル、 ヒドロキシ d.6アルキル、 チ ェニルメチル、 フラニルメチル、 d-6アルキルチオ d-6アルキル、 モルホリニ ル、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)ァミノ CH;アルキル、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ、 Cl-6アルキルカルポニル d.6アルキル、 イミダゾリル置換 アルキル、 又は 式 (d-6アルカンジィル) -O-CO-Ar24で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、 又は、 R227および R228がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて d-6 アルキル又は d-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジ ニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar5は八口、 d-eアルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 d-6アルキルォキ シ、 ベンジルォキシ、 d-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (d-6ァ ルキル)ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 ハロ、 Cl-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シ、シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、ベンジルォキシ、 d-6アルキルチオ、ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (d-eアルキル)アミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立 に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar24はフエニル、ピリジニルおよび八口、 d-6アルキル、 d-6アルキルォキシ、 ジ (d-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニ ル置換 d-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつ て置換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ス卜レスの予防又は治
2 9 . C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I V
ド 229
、
Ύ ヽ T . V ぼ中、
A24は CR231および Nから選ばれ、
E231は水素および Cl-6アルキルから選ばれ、
R229は NR232R233であり、
R23Qは d-6アルキルであり、
R232は水素、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ d.6アルキル、 Cl-6アルキルカルボ ニルォキシ Cl-6アルキルおよび Cl.6アルキルォキシ d-6アルキルから選ばれ、
R233は Ci-8アルキル、モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar25CH2、 C3.6 アルケニル、 Cl.6アルキルォキシ d-6アルキル、 ヒドロキシ d.6アルキル、 チ ェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ Cl-6アルキル、 モルホリニ ル、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、 ジ (d-6アルキル)ァミノ、 Cl-6アルキルカルポニル Cl-6アルキル、 ィミダゾリル置換 d.6アルキル、 又は 式 (Ci-6アルカンジィル) -O-CO-Ar25で表される基からそれぞれ独立して選ばれ、 又は、 R232および R233がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて d-e アルキル又は d-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジ ニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Areはハ口、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 Ci-6アルキルォキ シ、 ベンジルォキシ、 Cl-6ァルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (d-6ァ ルキル)ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 ハロ、 d-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シ、シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、ベンジルォキシ、 Cl.6アルキルチオ、ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Cl-6アルキル)ァミノおよびピぺリジニルからそれぞれ独立 に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および Ar25はフエニル、ピリジニルおよび八口、 Cl-6アルキル、 Cl-6アルキルォキシ、 ジ (d-6アルキル)ァミノ d.6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニ ル置換 d-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつ て置換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は薬剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治
3 0 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I w
Figure imgf000299_0001
A25、 B24および C24は CR236および Nから選ばれ、 伹し、 B24と CMの一つ、 かつ一つのみが Nであり、
R236は水素および d-6アルキルから選ばれ、
R234は NR237R238であり、
R235は Cl-6アルキルであり、
R237は水素、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ Cl-6アルキル、 d-6アルキル力ルポ ニルォキシ Cl.6アルキルおよび d-6アルキルォキシ d.6アルキルから選ばれ、
R238は d-8アルキル、モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar26CH2、 C3-6 アルケニル、 Cl.6アルキルォキシ Cl-6アルキル、 ヒドロキシ Cl.6アルキル、 チ ェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ Cl-6アルキル、 モルホリニ ル、 モノ又はジ (d-6アルキル)アミノ d-6アルキル、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ、 d-6アルキルカルポニル Ci_6アルキル、 イミダゾリルで置換された d.6ァルキ ル、又は式 (d-eアルカンジィル) -O-CO-Ar26で表される基からそれぞれ独立して 選ばれ、
又は、 R237および R238がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて d-6 アルキル又は Ci.6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピベリジ ニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar?は八口、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 d-sアルキルォキ シ、 ベンジルォキシ、 Ci-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Ci-6ァ ルキル)ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 ハロ、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シ、シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、ベンジルォキシ、 d-6アルキルチオ、ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Ci-6アルキル)ァミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立 に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および Ar26はフエニル、ピリジニルおよびハロ、 Cl-6アルキル、 Cl-6アルキルォキシ、 ジ (Cl-6アルキル)アミノ d-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニ ル置換 Ci.6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつ て置換されたフェニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治 療剤。
3 1 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I X
Figure imgf000300_0001
[式中、
R239は NR24 242および R243から選ばれ、
R240は Cl-6アルキルであり、
R241は水素、 Cl-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3-6アルケニル、 ヒドロキシ Cl-6アルキル、 d-6アルキルカルボ ニルォキシ Cl-6アルキルおよび Cl.6アルキルォキシ d-6アルキルから選ばれ、
R242および R243は d-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、
Ar27CH2、 C3-6アルケニル、 Cl-6アルキルォキシ d-6アルキル、 ヒドロキシ d-6 アルキル、チェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ d.6アルキル、 モルホリニル、モノ又はジ (d-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、ジ (d-6アルキル) ァミノ、 d-6アルキルカルボニル d-6アルキル、 イミダゾリル置換 d-6アルキ ル、 又は式- (Ci-6アルカンジィル) -O-CO-Ar27で表される基からそれぞれ独立し て選ばれ、
又は、 R2"および R242がそれらが結合している窒素原子と一緒になつて d-6 アルキル又は d-6アルキルォキシで任意に置換されたピロリジニル、 ピペリジ ニル、 ホモピぺリジニル又はモルホリ二ル基を形成しており、
Ar8は八口、 d-6アルキル、 トリフルォロメチル、 シァノ、 Ci-6アルキルォキ シ、 ベンジルォキシ、 Cl-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (Cl-6ァ ルキル)ァミノからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置 換されたフエニルおよび、 ハロ、 Ci-6アルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキ シ、シァノ、 d-6アルキルォキシ、ベンジルォキシ、 Cl.6アルキルチオ、ニトロ、 ァミノ、 モノ又はジ (d-6アルキル)ァミノおよびピペリジニルからそれぞれ独立 に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたピリジニルを、 および
Ar27はフエニル、ピリジニルおよびハロ、 Cl-6アルキル、 Cl-6アルキルォキシ、 ジ (Cl-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、 トリフルォロメチル、 およびモルホリニ ル置換 d-6アルキルからそれぞれ独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によつ て置換されたフエニルを示す]
で表される化合物、 その立体異性体、 プロドラッグ又は調剤学的に許容される 塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治
3 2 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I yおよび I z、
Figure imgf000302_0001
l y i z
[式中、
A26は N又は CR247を、
Z21は N又は CR245を、
Ar9はフエニル、ナフチル、 ピリジル、 ピリミジル、 トリアジニル、 フラニル、 チェニル、ベンゾチェ二ル、ベンゾフラニル、 2,3-ジヒドロべンゾフラエル、 2， 3—ジヒドロべンゾチェニル、 インダニル、 1,2-ベンゾピラニル、 3，4-ジヒドロ -1,2-ベンゾピラニル、 テトラリニルから選ばれ、 それぞれの Ar9は 1ないし 5 個の R248基により任意に置換され、 また、 それぞれの Ar9は不飽和炭素原子に 結合しており、
R247はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 Ci-C4アルキル、 C2-C4ァ ルケニル、 C2-C4アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C7シクロアルキルァ ルキル、 ハロ、 CN、 C1-C4ハロアルキルから独立に選ばれる基を、
R244はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 CrC4アルキル、 C2-C4ァ ルケニル、 C2-C4アルキニル、 ハロ、 CN、 C1-C4ハロアルキル、 Ci-C12ヒドロ キシアルキル、 C2-C12アルコキシアルキル、 C2-C10シァノアルキル、 C3_C6シク 口アルキル、 C4-C10シクロアルキルアルキル、 NR252R253、 C1-C4アルキル—
NR252R253、 NR252COR253、 OR254、 SH又は S(0)n3R255力、ら独立に選ばれ、 R245は H、 CrC4アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、 C3-C6シク 口アルキル、 C4-Cioシク口アルキルアルキル、 CrC4ヒドロキシアルキル、八口、 CN、 -NR249R250、 NR252COR253、 -N 249S(O)n3R250, S(O)n3R249R250、 CrC4ハ 口アルキル、 -OR250、 SH又は- S(0)n3R255から選ばれ、
R246は- H、 OR250、 SH、 S(0)n3R256, COR25。、 CO2R250> OC(0)R256、 NR251COR250, N(COR250)2> NR251CONR249R250、 NR251C02R256> NR249R25Q、 NR249¾250a % N(OR250)R249、 CONR249R25o、ァリ一ル、ヘテロァリールおよびへテロシクリル、 又は、
それが存在する場合、 それらはそれぞれ crc6アルキル、 c3-c6シクロアルキ ル、 ハロ、 C1- C4ハロアルキル、 シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R256、 COR258、 COaR258 > OC(0)R256、 NR251COR258、 N(COR258)2 , NR251CONR25 258、
NR251C02R256 NR259R258、 CONR259R258、 ァリール、 ヘテロァリールおよびへ テロシクリルから独立に選ばれる 1から 3 個の基により任意に置換された -CrCioアルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-C10アルキニル、 C3-C8シクロアルキ ル、 C5-C8シクロアルケニル、 C4-C12シクロアルキルアルキル又は C6-Cioシク ロアルケニルアルキルから選ばれ、
R248はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ CrCioアルキル、 C2-C10アル ケニル、 C2-Ci0アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアル キル、 N02、 ハロ、 CN、 C1-C4八口アルキル、 NR249R25o、 NR251COR250, NR251C02R25。、 COR25。、 OR250、 CONR249R250、 CO(NOR252)R2so、 CO2R250X は S(0)n3R25oから独立に選ばれ、それらの基におけるそれぞれの CrCioアルキ ル、 C2-Ci0アルケニル、 C2-Cwアルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C4-C12シク 口アルキルアルキル基はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC4アルキ ル、 N02、 ノ 口、 CN、 R249R250, NR25iCOR250、 NR25iCO2R250、 COR25o、
OR250、 CONR249R250, CO2R250、 CO(NOR252)R250又は s(O)n3R2soから独立に 選ばれる 1ないし 3個の置換基で任意に置換されており、
R249および R250、 R249aおよび R250aはそれが存在する場合、 それらはそれぞ れ
-H、
-Ci-Cioアルキル、 C3-Cioアルケニル、 C3-Cioアルキニル、 1-10個のハロゲン を持つ Ci-Cioハ口アルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-Ceシクロアルキル、 C4-Ci2シクロアルキルアルキル、 C5-C10シクロアルケニル又は C6-C14シクロア ルケニルアルキルであって、 それが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC6ァ ルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 Ci-C4八口アルキル、 シァノ、 OR258、
SH、 S(O)n3R256、 COR258, C02R258、 OC(0)R256、 NR25iCOR258、 N(COR258)2、 NR251CONR259R258, NR251CO2R256. NR259R258¾ CONR259R258, ァリーノレ、 へ テロァリ一ルおよびへテロシクリルから独立に選ばれる 1ないし 3個の置換基 によりそれぞれ任意に置換された基、
-ァリール、ァリール (Ci-C4アルキル)、ヘテロァリール、ヘテロァリ一ル (CrC4 アルキル)、 ヘテロシクリル又はへテロシクリル アルキル)基
から独立に選ばれ、
一方、 NR249R250および NR249aR250aは独立してそれぞれ 1ないし 3個の CrC4 アルキル基により任意に置換されたピペリジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 N- メチルビペリジン、 モルフオリン又はチォモルフオリンを、
R251はそれが存在する場合、 H又は Ci-C4アルキルから独立に選ばれる基を、 R252および R253はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 Ci-C4アルキ ル又は C3-C6シクロアルキルから選ばれる基を、
R254は H、 C1-C4アルキル、 CrC4ハロアルキル又は C3-C6シクロアルキルか ら選ばれる基を、
R255は Ci-CUアルキル、 Cl_C4八口アルキルを、
R256は CrC4アルキル、 Ci-C4ハロアルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 Ca-Ce シクロアルキル、 C4-Ci2シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリール (CrC4 アルキル) -、 ヘテロァリール又はへテロアリール (CrC4アルキル) -を、
R257はそれが存在する場合、 Ci-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC 八口アルキル、 シァノ、 OR258、 SH、 S(O)n3R258、 C0R258、 C02R258、
OC(0)R258, NR251COR258, N(COH258)2、 NR251CONR259R258 NR25iCO2R258> NR259R258, CONR259R258および d-C6アルキルチオ、 Cl'C6アルキルスルフィ ニルおよび CrCeアルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基によ つてそれぞれ任意に置換された Ci-Cioアルキル、 C3-C1()アルケニル、 C3-C10ァ ルキニル、 C3-C8シクロアルキル又は C4-Ci2シクロアルキルアルキルから選ば れる基を、
R258および R259はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 CrC6アルキ ル、 C3-Ci0シクロアルキル、 C4-Ci6シクロアルキルアルキルから独立して選ば れる基を示すが、 但し、 S(0)n 258の R258は Hではなく、
ァリールはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ CrC6アルキル、 C3-C6シ クロアルキル、 ハロ、 Ci-C4八口アルキル、 シァノ、 。 、 SH、 S(O)n3R258、 COR258, C02R258, OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR25iCONR259R258 NR251C02R258、 NR259R258および CONR259R258から独立して選ばれる 1ないし
5個の置換基によってそれぞれ任意に置換されたフエニル又はナフチルを、 ヘテロァリールはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ crc6アルキル、
C3-C6シクロアルキル、ハ口、 Ci-C4ハ口アルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(0)n3R258、 -COR258、 CO2R258、 OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR25iCONR259R258、 NR251C02R258> NR259R258および CONR259R258から独立に選ばれる 1ないし 5 個の置換基でそれぞれ任意に置換されたピリジル、ピリミジル、 トリアジニル、 フラニル、 ピラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミ
チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラエル、 ベンゾ チェニル、 ベンゾチアゾリル、 イソキサゾリル、 ピラゾリル、 2,3-ジヒドロベン ゾチェニル又は 2，3-ジヒドロべンゾフラニルを、
ヘテロシクリルはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ Ci-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、ハ口、 C1-C4ハ口アルキル、シァノ、 OR258、 SH、 S(O)n3R258、 ■COR258, C02R258, OC(0)R258、 NR251COR258、 N(COR258)2、 NR25icONR259R258、
NR251C02R258 NR259R258および CONR259R258から独立に選ばれる 1ないし 5 個の置換基によって任意に置換された飽和又は部分飽和へテロアリールを、 n3はそれが存在する場合、 独立に 0、 1又は 2を示す]
で表される化合物およびそれらの異性体、 その立体異性型又はその立体異性型 の混合物、 又はその薬剤学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグ型化合 物であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治 療剤。
3 3. C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a a、
Figure imgf000306_0001
[式中、
Y22は CR262a、 N又は R288を表し、 Y22が CR262a又は Nのとき、
R260はそれが存在する場合、 CrC4アルキル、 C2_C4アルケニル、 C2-C4アル キニル、 ハロゲン、 Cl'C2ハロアルキル、 NR265R266、 OR267、 および S(0)nnR267 からなる群から独立に選ばれ、
R262は CrC4アルキル、 ァリール、 C3-C6シクロアルキル、 Ci-C2ハロアルキ ル、ハロゲン、ニトロ、 NR265R266、 QR267、 S(0)nnR267、
Figure imgf000307_0001
HR275)knNR265R266 、 (CH2)knOR267 、
Figure imgf000307_0002
、 -C(OH)(R284)(R284a)、 -(CH2)pnS(0)nn-alkyl、
-(CHR275)R284, R284が- NH_を含んだ環状基でない条件で- C(CN)(R284)(R275)、
Figure imgf000307_0003
、 NR269CH(R27o)C02R27iを；置換 crC4アルキル、 置換 C2-C4アルケニル、 置換 C2-C4アルキニル、 置換 CrC4アルコキシ、 ァリール- (置換 CrC4)アルキル、 ァ リール- (置換 Ci-C4)アルコキシ、置換 C3-C6シクロアルキル、ァミノ - (置換 CrC4) アルキル、 置換 Ci-C4アルキルァミノであって、 炭素を含む置換基のどれもが により置換されていてもよい基を； 2-ピリジニル、 イミダゾリル、 3-ピリジ ニル、 4-ピリジニル、 2-メチル -3-ピリジニル、 4-メチル -3-ピリジニル、 フラニ ル、 5-メチル -2-フラニル、 2，5-ジメチル -3-フラニル、 2-チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チェニル、 2-フエノチアジニル、 4-ピラジニル、 ァゼチジニル、 フエ ニル、 1H-インダゾリル、 2-ピロリドニル、 2i^6H-l，5,2-ジチアジニル、 2H"-ピ 口リル、 3H"-ィンドリル、 4-ピぺリドニル、 4aH-力ルバゾリル、 4H-キノリジニ ル、 6 1,2,5-チアジアジニル、 ァクリジニル、 ァゾシェル、 ァゼピエル、 ベン ゾフラニル、 ベンゾチォフエニル、 カルバゾリル、 クロマニル、 クロメニル、 シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、 フラザニル、 イミダゾリジニル、 イン ドリニル、 インドリジニル、 インドリル、 イソベンゾフラニル、 イソクロマ二 ル、 イソインドリエル、 イソインドリル、 イソキノリニル、 ベンズイミダゾリ ル、 イソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 モルホリニル、 ナフチリジニル、 ォ ク夕ヒドロイソキノリニル、 ォキサゾリジニル、 ォキサゾリル、 フエナンスリ ジニル、 フエナンスロリニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 フエノキ サジニル、 フタラジニル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 プテリジニル、 プリ ニル、 ビラニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピラゾリル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 キナゾリニル、 キノリ ニル、 キノキサリニル、 キヌクリジニル、 i3 -カルポリニル、 テトラヒドロフラ ニル、 テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、 テトラゾリル、 チアントレニル、 チアゾリル、 チォフエニル、 トリアジニル、 キサンテニル； 又はケトおよび Ci-C4アルキルから選ばれる 0ないし 3個の基で置換されてい てもよい 1-テトラヒドロキノリニル又は 2-テトラヒドロイソキノリニルを、
J2、 K4および Lはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ N、 CH、 および CXi2iの群から独立に選ばれ、
Mは CR264又は Nを、
Vは CR260a又は Nを、
Z22は CR26i又は Nを、
R260a, R26lおよび; R262aはそれが存在する場合、 それぞれ水素、 ハロ、 ハロメ チル、 CrC3アルキル、およびシァノからなる群から場合に応じて独立に選ばれ、 R263は (CH2)mnOR275、 Cl-C4アルキル、ァリル、プロパルギル、 (CH2)mnR272, 又は- (CH2)mnOC(0)R275を、
X12はハロゲン、ァリール、ヘテロァリール、 S(0)znR267、 SR267、八ロメチル、
-(CH2)pnOR267、 シァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 _C(=0)R267、 CrC6アルキル、
C4-Cioシクロアルキルアルキル、 Ci-Cioアルケニル、 C2-C10アルキニル、 Ci-C10 アルコキシ、 ァリール- (C2-Ci0)-アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ァリール -(d-Cio)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(d-Cio)-アルキル、 -C (二 NOR275)-CrC4-ァ ルキル、 -C(=NOR275)H、 又は- C(=0)NR27 274であって、 これらのうちの炭素 含有置換基はどれも R277により置換されていてもよく、 Χΐ2ιはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 ハロゲン、 ァリ一ル、 ヘテロァリール、 S(0)nnR267、 ハロメチル、 -(CHR275)pnOR267、 シァノ、
-(CHR275)pnNR273R274s C(=0)R2s^ CrC6アルキル、 C Cioアルケニル、 Ca'Cio アルキニル、 CrCioアルコキシ、 ァリール- (CrCio)-アルキル、 C3-C6シクロア ルキル、 ァリール -(CrC10)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(CrCio)-アルキル、
-C (二 NOR275)-CrC4-アルキル、
Figure imgf000309_0001
であつ て、これらのうちの炭素含有置換基はどれも により置換されていてもよく、 R264はハ口、 rC6アルキル、 CrC3ハロアル キル、 -(CHR275
Figure imgf000309_0002
"(CHR275)pnNR2V3R274> C3'C6 シクロアルキル、 C2-Cioアルケニル、 C2-Cioアルキニル、 ァリール- (C2-Cio)-ァ ルキル、 ァリール- (Crdo)-アルコキシ、 シァノ、 C3-C6シクロアルコキシ、 ニト 口、ァミノ- (C2-Cio)-アルキル、チォ -(C2-C10)-アルキル、 SOnn(R267)、
Figure imgf000309_0003
-C(=NOR275)H、 又は- C(=0)NR273R274であって、 これらのうちの炭素含有置換 基はどれも R277により置換されていてもよく、
R265および R266はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ水素、 Ci-C6アル キル、 C3-Ci0シクロアルキル、 CrC6アルコキシ、 (C4-C12)-シクロアルキルアル キル、 -(CH2)knR272、 (CHR275)pnOR267, -(CrC6アルキノレ) -ァリール、 ヘテロァ リール、 -S(0)zn-ァリ一ル又は- (Ci-C6アルキル) -ヘテロァリ一ル又はァリールで あって、これらァリール又はへテロアリ一ルは水素、ハ口ゲン、 CrCeアルキル、 Ci-C6アルコキシ、 ァミノ、 NHC(=0)(Ci-C6アルキル)、 NH(Ci'C6アルキル)、 N(CrC6アルキル )2、 ニトロ、 カルボキシ、 C02(Ci-C6アルキル)、 シァノ、 およ び S(0)zn-(Ci-C6-アルキル)からなる群から選ばれる 1ないし 3個の基によって 任意に置換された基；又は一緒になつて 0ないし 3個の R276によって任意に置 換された- (CH2)qnA27(CH2)rn-を形成している基；又は、それらが共に結合してい る窒素も含めて考えた場合には、 一緒になつてへテロサイクルを形成すること もでき、さらに、これらのヘテロサイクルは水素、 d-C6アルキル、ヒドロキシ、 又は Ci-C6アルコキシからなる 1ないし 3個の基によって置換されており、 A2?は CH2、 0、 NR284、 C(=0)、 S(O) 、
Figure imgf000310_0001
C(H)(OR279)、 C(H)(C(=O)R280)、 又は N(S(O)nnR28o)を、
R267はそれが存在する場合、それらはそれぞれ水素、 CrC6アルキル、 -(C4-C12) シクロアルキルアルキル、 （CH2)tnR281、 C3-C10シクロアルキル、 -NR265R266、 ァリール、 ヘテロァリ一ル、 -NR275(CH2)nnNR265R266、
Figure imgf000310_0002
および水 素、 ハロゲン、 Ci-C6アルキル、 Ci-C6アフレコキシ、 ァミノ、 NHC ^OXCrCe アルキル)、 NH(CrC6アルキル)、 N(Ci-C6アルキル )2、 ニトロ、 力ルポキシ、 CO2(Ci-C6アルキル)、 シァノ、および Sto d-Ce-アルキル)からなる群から選 ばれる 1ないし 3個の基によって任意に置換されていてもよい (CH2)tnヘテロァ リールあるいは (CH2)tnァリール基から独立に選ばれ、
R268はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ R269、 ヒドロキシ、 C1-C4アル コキシ、 C3-C6シクロアルキル、 C2-C4アルケニル、 0ないし 3個の R277により 置換されたァリールおよび 0ないし 3個の R277で置換された- (Ci-C6アルキル) - ァリ一ル基から独立に選ばれ、
R269, R275、 R282および R283はそれが存在する場合、それらはそれぞれ水素又 は C1-C4アルキルから独立に選ばれ、
R27。は 0ないし 3個の次に記す基、すなわちケト、ァミノ、スルフヒドリル、 ヒドロキシ、 グァニジニル、 p-ヒドロキシフエニル、 イミダゾリル、 フエニル、 インドリル、 およびインドリニルから選ばれる 0ないし 3個の置換基で置換さ れた Ci-C4アルキル、 又は隣り合う R269と一緒に考えた場合には (CH2)tnを、
R2nは水素、 窒素に関しては適当なァミン保護基、 又は力ルポキシルに関し ては適当なカルボン酸の保護基を、
R272はそれが存在する場合、 CN、 OR278、 SR278、 および C3-C6シクロアルキ ルからなる群から独立に選ばれ、
R273および R274はそれが存在する場合、 それぞれ水素、 C4-C10シクロアルキ ル-アルキル、 および R278から独立に選ばれ、
R276はそれが存在する場合、 R269、 C1-C4アルコキシ、 ハロ、 OR282、 SR282、 NR282R283,および (CrC6)アルキル (Cl-C4)アルコキシからなる群から独立に選ば れ、
R277はそれが存在する場合、 ； R269、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 Ci_C2ハロアルキ ル、 Ci-C4アルコキシ、
Figure imgf000311_0001
およびシァノからなる群から独立に選ばれ、 R278はそれが存在する場合、 CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 (CH2)wnR281>および 0ないし 3個の R277によって置換されたァリールからなる 群から独立に選ばれ、
R279はそれが存在する場合、 R269、
Figure imgf000311_0002
および C2_C4アルケニルから なる群から独立に選ばれ、
R28oはそれが存在する場合、 R269、 d-C アルコキシ、 NR282R283、 およびヒ ドロキシルからなる群から独立に選ばれ、
R281はそれが存在する場合、 シァノ、 OR283、 SR283、 NR282R283、 CrC6アル キル、 C3-C6シクロアルキル、 -S(O)nnR290、 および- C(=0)R284からなる群から独 立に選ばれ、
R284は 0ないし 3個の R276により任意に置換されていてもよいが、 それが存 在する場合、 フエニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 2-メチル -3-ピリジニル、 4-メチル -3-ピリジニル、 フラニル、 5-メチル -2-フラニル、 2,5-ジメチル -3-フラ ニル、 2-チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チェニル、 2-フエノチアジニル、 4- ピラジニル、 ァゼチジニル、 1H-インダゾリル、 2-ピロリドニル、 2^6 -1，5，2- ジチアジニル、 2H-ピロリル、 3H-インドリル、 4-ピペリドニル、 4aH-カルバゾ リル、 4H-キノリジニル、 6H-1,2,5-チアジアジニル、 ァクリジニル、 ァゾシ二 ル、 ァゼピニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチォフエニル、 カルバゾリル、 クロ マニル、 クロメニル、 シンノリニル、 デカヒドロキノリエル、 フラザニル、 ィ ンドリニル、 インドリジニル、 インドリル、 イソベンゾフラニル、 イソクロマ ニル、 イソインドリニル、 イソインドリル、 イソキノリニル、 ベンズイミダゾ リル、 イソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 モルホリニル、 ナフチリジニル、 ォク夕ヒドロイソキノリニル、 ォキサゾリジニル、 ォキサゾリル、 フエナンス リジニル、 フエナンスロリニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキ サチイニル、 フエノキサジニル、 フタラジニル、 ピペラジニル、 ピベリジニル、 プテリジニル、 プリニル、 ピラニル、 ビラゾリジニル、 ピリダジニル、 ピリジ ル、 ピリミジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 キナゾリニル、 キ ノリニル、 キノキサリニル、 キヌクリジニル、 3 -カルポリニル、 テトラヒドロ フラニル、 テトラゾリル、 チアンスレニル、 チアゾリル、 チォフエニル、 トリ アジニル、 キサンテニル、 および、 おのおの 0ないし 3個のケトおよび C1-C4 アルキルから選ばれる置換基により置換されていてもよい 1-テトラヒドロキノ リニル又は 2-テトラヒドロイソキノリニルからなる群から独立に選ばれ、
R28 aは 0ないし 3個の R276により任意に置換されていてもよく、それが存在 する場合、 水素および R284からなる群から独立に選ばれ、
R286はそれが存在する場合、 Ci-C3アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アル キニル、 C2-C4アルコキシ、 ァリール、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン、 ァリ一ルォ キシ、 および、 任意に 0で連結されたへテロ環からなる群から独立に選ばれ、
R29Qはそれが存在する場合、 Ci-C4アルキル、 C3-C7シクロアルキル、 C4-Ci0 シク口アルキルアルキル、 およびァリ一ル _(Ci-C4)アルキルからなる群から独立 に選ばれ、
kn, mn、および rnはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ 1_4から独立に選 ばれ、
„„はそれが存在する場合、 0-2から独立に選ばれ、
pn、 qn、 および znはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ 0-3から独立に選 ばれ、
tnおよび wnはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ 1-6から独立に選ばれ るが、 但し、 条件として J2が CX121であり、 K4および Lが共に CHであり、 M が CR264であり、 さらに
(A) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CHであり、 R260および R262がメチル であり、
(1) R263がメチルのとき、
(a) Xi2が OHで が Hの場合には R264はメチルではなく、
(b) Xi2と χΐ2ΐ力 OCH3の場合には R264は- NHCH3又は- N(CH3)2で はなく、
(C) X12および X121が- OCH2CH3である場合には は- N(C¾)2では ないものとし、
(2) R263がェチルのとき、
(a) X および Χΐ2ΐが- OCH3である場合には R264はメチルァミンでは なく、
(b) Xi2が Brで X121が OHである場合には R264は OHではなく、 (c) Xi2力 S-SCH3で Χΐ21が Ηである場合には R264は- CH2OH又は
-CH2N(CH3)2ではないものとし、
(B) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CHであり、 R263がェチルであり、 R264 がイソプロピルであり、 X12力 S Brであり、 Xi2iが Hであり
(1) R26。が CH3である場合には
(a) R262は OH、 ピぺリジン- 1-ィル、 -CH2-ピぺリジン- 1-ィル、
-CH2"(N-4-メチルピぺリジン- 1-ィル)、 -C(0)NH-フヱニル、 -CO2H、 -C 0-(4-ピリジル；)、 -C(0)NH2> 2-インドリル、 -CH20-(4-カル ポキシフエ二ル)、 -N(CH2CH3)(2-ブロモ -4-イソプロピルフエ二 ル)ではなく、
(2) R26oが- CH2CH2CH3である場合には R262は- CH2CH2CH3ではないも のとし、 (C) V、 Y22および Z22が Nであり、 R263がェチルである場合で、 さらに
(1) R264がイソプロピル、 χΐ2が臭素、 および X121が Ηであり、 さらに
(a) R26。が C¾である場合、 262は OH又は- OCH2CNではなく、 さ らに
(b) R2«が- N(CH3)2である場合、 R262は- N(CH3)2ではないものとし、
(2) R264が- 0CH3、 X12が- 0CH3、 さらに が Hである場合、 R262と R260の両方共が塩素ではないものとする。
さらに、 J2、 K4、 および Lが全て CHであり、 Mが CR264である場合には、
(D) V、 Y22、 および Ζ22の少なくとも一つは Νでなければならず、
(Ε) Vが CR26Qaである場合、 Z22および Y22は両方共が Nではなく、
(F) Y22が CR262aである場合、 Z22および Vは両方共が Nではなく、
(G) Z22が CR26iである場合、 Vおよび Y22は両方共 Nでなければならず、
(H) Z22が Nであり得るのは、 Vおよび Y22の両方共が Nであるか又は Vが
CR260aであり、 Y22が CR262aである場合のみであり、
(I) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CR261であり、 R26iが Hか又は Ci-C3 アルキルであり、 R263が d-C3アルキルである場合には、 R262は 2-ピリ ジル、 インドリル、 インドリニル、 イミダゾリル、 3-ピリジニル、 4-ピリ ジニル、 2-メチル -3-ピリジニル、 4-メチル -3-ピリジニル、 フラニル、 5- メチル -2-フラニル、 2,5-ジメチル -3-フラニル、 2-チェニル、 3-チェニル、 5-メチル -2-チェニル、 2-フエノチアジニル、又は 4-ピラジニルではなく、
(J) Vおよび Y22が Nであり、 Z22が CR261であり、 R261が Hか又は Ci-C3 アルキルであり、 R263が Cl-C4アルキルであり、 R264、 X12および/又は χΐ2ΐ力 S 0H、 ノヽ口、 CF3、 CrC4ァリレキ レ、 C1-C4ァリレコキシ、 CrC4ァリレ キルチオ、 シァノ、 ァミノ、 力ルバモイル、 又は CrC4アルカノィルで あり、 R26oが C1-C4アルキルである場合には、 R262は- NH (置換フエニル） 又は- N(Ci-C4アルキル) (置換フエニル)ではないものとする。 および、 式中、 Y22が CR288であり、
J2、 K4、 L、 M、 Z22、 A27、 kn、 mn、 nn、 pn、 qn、 rn、 tn、 wn、 R262、 R269、 R270、 R271、 R272、 R275、 R277、 R278、 R280、 R282、 R283、 R284、 および R286が上記に 定義した意義を表す場合、 R284aは、 上記に定義したものに加えて、 CrC4ァ ルキルであってもよい。 伹し、
Vは Nを、
R26Qは CrC2アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、 C2-C4アルコ キシ、 ハロゲン、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 アミノメチル、 又 は N-メチルァミノメチルを、
R26iはそれが存在する場合、水素、ハロ、 CrC3アルキル、ニトロ、ァミノ、 および- C02R269からなる群から任意に選ばれ、
R263は R288と一緒になつて 5-員環を形成しており、 R288が- C(R289)又は- N= である場合には- C(R287)=又は- N=であり、 R288が- CH(R289)である場合には
•CH(R287)を、
Xi2は Cl、 Br、 I、 S(0)nnR267 OR26?、 ハロメチル、 -(CHR275)pnOR267、 シ ァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 c(=0)R267、 CrC6アルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-C10アルキニル、 Ci-Cioアルコキシ、 ァリ一ル -(CrCio)-アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 ァリール- (Ci-do)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(Ci-C10)-アル キル、
Figure imgf000315_0001
- (二 NOR275)H、 又は で あり、 これらにおいては、 どの炭素含有置換基上にも R277による置換があつ てもよく、
X121は水素、 Cl、 Br、 I、 S(O)nnR267> -(CHR275)pnOR267、 ハロメチル、 シ ァノ、 -(CHR275)pnNR273R274、 C(=0)R^ , Ci-C6アルキル、 C2_ClOアルケニル、
C2-Ci0アルキニル、 Ci-Cioアルコキシ、 ァリール- (CrC10)-アルキル、 Cs-Ce シクロアルキル、 ァリール- (C2-Cio)-アルコキシ、 ニトロ、 チォ -(C2-C10)-アル キル、
Figure imgf000315_0002
、 又は C(=0)NR267R274 であり、 これらにおいて、 どの炭素含有置換基上にも H277による置換があつ てもよく、
R264はハ口、
Figure imgf000316_0001
アルキル、 CrC6アルキル、 CrC3八ロア ルキル、 Cl-C6 アルコキシ、 （CHR275)pnOR267、 (CHR2V5)pnS(0)nnR267、 (CHR275)pnNR273R274、 C3_C6シクロアルキル、 C2_C10アルケニル、 C2-C10ァ ルキエル、 ァリール- (C2-Cio)-アルキル、 ァリール- (Ci-Cio)-アルコキシ、 シァ ノ、 C3-C6シクロアルコキシ、ニトロ、ァミノ- (Ci-C10)_アルキル、チォ -(Ci-C10)- アルキル、 SOnn(R267)、
Figure imgf000316_0002
で あり、 これらにおいて、 どの炭素含有置換基上にも R277による置換があって ちょく、
R265および R266はそれが存在する場合、それらはそれぞれ水素、 CrC6アル キル、 C3-Cioシクロアルキル、 -(CH2)knR272、 (C4-C12)-シクロアルキルアルキ ル、 Ci-C6アルコキシ、 -(CrC6アルキル) -ァリール、 ヘテロァリール、 ァリー ル、 _S(0)zn -ァリ一ル又は- (CrC6アルキル) -ヘテロァリール又はァリ一ルから なる群からそれぞれ独立に選ばれるが、ここにおいてァリール又はへテロァリ 一ル基は水素、 ハロゲン、 d-Ceアルキル、 d-Ceアルコキシ、 ァミノ、 NHC(=0)(CrC6アルキル)、 NH(d-C6アルキル)、 N(CrCeアルキル )2、 ニト 口、力ルポキシ、 C02(Ci-C6アルキル)、 およびシァノから選ばれる 1ないし 3 個の置換基により任意に置換されており、 又は一緒になつて 0ないし 3個の R276により任意に置換された- (CH2)qnA27(CH2)rn-を形成していてもよく、又は、 両基が共に結合している窒素を含めて考えた場合には一緒になつてへテロ環 を形成していてもよく、 当該へテロ環は炭素上で水素、 CrC6アルキル、 ヒド 口キシ、又は d-Ceアルコキシからなる 1ないし 3個の基によって置換されて いてもよい。
R267はそれが存在する場合、 水素、 CrC6アルキル、 -(C4-C12)シクロァルキ ルアルキル、 (CH2)tnR28i、 C3-Cioシクロアルキル、 -(CrC6アルキル) -ァリー ル、 ヘテロァリール、 -NR275、 -N(CH2)nnNR26¾266、 -(CH2)knR284、 任意に水 素、 ハロゲン、 CrC6アルキル、 CrC6アルコキシ、 ァミノ、 NHC(=0)(CrC6 アルキル)、 NH(CrC6アルキル)、 N(CrC6アルキル )2、 ニトロ、 カルボキシ、 C02(Ci-C6アルキル)、 およびシァノから選ばれる 1ないし 3個の基により任 意に置換された- (CrC6アルキル) -ヘテロァリ一ル又はァリ一ルからなる群か ら独立に選ばれ、
R268はそれが存在する場合、 R269、 ヒドロキシ、 Cl-C4アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C4アルケニル、および 0ないし 3個の R277で置換された ァリールから独立に選ばれ、
R273および R274はそれが存在する場合、それらはそれぞれ水素、 CrC6アル キル、 C3-C6シクロアルキル、 （CH2)tnR281、 および 0ないし 3個の R277で置 換されたァリ一ルからなる群から独立に選ばれ、
R276はそれが存在する場合、 R269、 C1- C4アルコキシ、ハロ、 OR282、 SR282、 および NR282R283からなる群から独立に選ばれ、
R279はそれが存在する場合、 R269および C(=0)R29oからなる群から独立に選 ばれ、
R281はそれが存在する塲合、 OR283、 SR283、 NR282R283、 C C6シクロアル キル、 -S(0)nnR29o、 および- C(=0)R284からなる群から独立に選ばれ、
R285は水素又はハロゲンを、
R287は Ci-C2アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、 水素、 C1-C2 アルコキシ、 ハロゲン、 又は c2-c4アルキルアミノを、
R288は R263と一緒になつて 5員環を形成し、
R263が- CH(R287)-である場合には- CH(R289)_であり、
R263が- C(R287)=又は- N二である場合には- C(R289)=であり、
R289は水素、 シァノ、 Ci-C2アルキル、 CrC2アルコキシ、 ハロゲン、 CrC2 アルケニル、 ニトロ、 アミド、 力ルポキシ、 又はアミノを、 R290は crC4アルキル、 C3-C7シクロアルキル、 又はァリール -(CrC4)アル キルを表し、 J2、 K4、 および Lが全て CHであり、 Mが CR264であり、 Z22 が CHであり、 R262が CH3であり、 R287が Hであり、 R264がイソプロピルで あり、 X12が Brであり、 Xi2iが Hであり、 そして R260が CH3である場合に は R289は H、 -C02H、 又は- CH2NH2ではなく、
また、 さらに J2、 K4および Lが全て CHであり、 Mが CR264であり、 Z22 が Nであり、 さらに
(A) R288が- C(R289)=であれば、 R287か R289かのどちらかは水素であり、
(B) R288が Nであれば、 R262はハ口、 NH2、 N02、 CF3、 C02H、 C02-アル キル、 アルキル、 ァシル、 アルコキシ、 OH、 又は- (CH2)mnOアルキル ではなく、
(C) R288が Nであり、 X12又は X121がブロモかメチルであり、 そして R264 が二トロであれば R287はメチルではなく、 又は
(D) R288が Νであり、 そして R26oが CH3であり、 そして R262がァミノで あれば、 R264はハロゲン又はメチルではない
を示す]
で表される化合物、 又はその薬剤学的に許容される塩又はプロドラッグである ことを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。 3 4. C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a b又は I a c
Figure imgf000319_0001
ac ぼ中、
Χΐ3は N又は CR301を、
Y23は N又は CR302を、
Z23は NR303、 0、 S(0)n 4を、
G7は 0又は Sを、
Arioはそれぞれ 1ないし 5個の Rso5基で任意に置換されたフエニル、 ナフチ ル、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 フラニル、 キノリニル、 イソキ ノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォ キサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンツチアゾリル、 イソォキ サゾリル又はピラゾリルを、
R3oiはそれが存在する場合、独立に水素、 CrC4アルキル、 C2-C4アルケニル、 C2-C4アルキニル、ハロ、 CN、 C1-C4ハロアルキル、 -NR309R3io、 NR309COR3io、 -OR3u、 SH又は- S(0)n 4R312を、
R302は H、 C1-C4アルキル、 d-C6シクロアルキル、 八口、 CN、 "NR306R307%
NR309COR3io、 C1-C4ハロアルキル、 -OR307、 SH又は- S(0)n 4R3i2を、
R303は d-Ceアルキル、 C3-C6シクロアルキル、 八口、 Ci-C4ハロアルキル、 シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 4R3i3、 -COR307、 -CO2R307、 -OC(0)R313、 -NR308COR307、
-N(COR307)2、 -NR308CONR306R307, -NR308CO2R313、 -NR306R307、 -CONR306R307, ァリール2、 ヘテロァリール 2およびへテロシクリル2から場合に応じて独立に 選ばれる 1ないし 3個の置換基によりそれぞれ任意に置換された H、 Crdoァ ルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-Cioアルキニル、 Cs-Csシクロアルキル又は C4-C12 シクロアルキルアルキルを表し、 ここにおいてァリール2、 ヘテロァリール2又 はへテロシクリル 2は 1ないし 3個の CrC6アルキル、 C3_C6シクロアルキル、 八口、 CrC4八口アルキル、シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)N 4R313, -COR307, -CO2R307> -OC(0)R313、 -NR308COR307、
Figure imgf000320_0001
-NR308CO2R313, -NR306R307> および- CONRSOGR307から場合に応じ独立して選ばれる置換基によ り任意に置換されており、
Rso4は H、 C1-C4アルキル、 ァリル、 又はプロパルギルを表し、 ここにおいて Ci-C4アルキル、 ァリル、 又はプロパルギルは C3-C6シクロアルキルにより任意 に置換されており、 また、 ここにおいて、 d-C4アルキルは- OR3o7、 -S(0)n4R312 又は- CO2R3o?により任意に置換されており、
R305はそれが存在する場合、独立に Ci-Cioアルキル、 C2-C10アルケニル、 C2-Ci0 アルキニル、 C3-C8シクロアルキル又は C4-C12シク口アルキルアルキル、 -N02、 ハロ、 -CN、 C1-C4八口アルキル、 -NR306R307、 -NR308COR307、 -NR308CO2R307、 -COR307、 -OR307, -CONR306R307
Figure imgf000320_0002
-CO2E,307>又は- S(O)n4R307 を表し、ここにおいて CrCioアルキル、 C2-Ci0アルケニル、 C2-Cioアルキニル、 C3-C6シクロアルキル又は C4-Ci2シクロアルキルアルキルは場合に応じそれぞ れ独立に CrC4アルキル、 ニトロ、 ハロ、 -CN、 "NR306R307, NR308COR307、 R308CO2R307, -COR307, OR3。7、 -CONR3°6R3。7、 C02R3。7、 -CO(NOR309)R3°7 又は- S(0)n 4R3o7から選ばれる 1ないし 3個の置換基によって任意に置換されて おり、
Rsoeおよび はそれが存在する場合、 それらはそれぞれ独立に H、 C1-C4 アルキル、 Ci-C4ハロアルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6シクロアル キリレ、 C4"Cl2シクロアゥキルアルキル、ァリール 2、ァリール 2( C4アルキル) -、 ヘテロァリール 2又はへテロアリール d-Otアルキル) -を表すか、 又は NRsoeRao7がピペリジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 N-メチルピペラジン、 モル ホリン又はチオモルホリンを表し、
R308はそれが存在する場合、 独立に H又は C1-C4アルキルを、
Rso9および Rsioはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ独立に H、 C1-C4 アルキル、 又は C3_C6シクロアルキルから選ばれ、
Rsiiは H、 d-C4アルキル、 Ci-C4八口アルキル、 又は C3-C6シクロアルキル を、
R312は d-C4アルキル又は CrC4八口アルキルを、
R313は CrC4アルキル、 Ci-C4ハ口アルキル、 C2-C8アルコキシアルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C4-C12シクロアルキルアルキル、ァリ一ル 2、ァリ一ル siCrCU アルキル) -、 ヘテロァリ一ル 2又はへテロアリ一ル 2(CrC4アルキル) -を
ァリール 2はそれぞれ Ci-C6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 CrC4 八口アルキル、シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 3i3、 -COR307、 -CO2R307、 -OC(O)R313、
■NR308COR307、 -N(COR307)2、 -NR30SCONR306R307、 -NR308CO2R313、 -NR306R307% および- CONRsoeRso?から場合に応じ独立に選ばれる ないし 3個の置換基によ つて任意に置換されたフエニル又はナフチルを、
ヘテロァリ一ル 2はそれぞれ CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 ハロ、 Ci-C4ハロアルキル、 シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n4R3ia、 -COR307、 -CO2R307、 -OC(0)R3i3、 -NR308COR307, -N(COR307)2、 -NR308CONR3。6R307、 -NR308CO2R313> -NR306R307, および- CONRsosRso7から場合に応じ独立に選ばれる 1ないし 3個 の置換基によって任意に置換されたそれぞれピリジル、 ピリミジニル、 トリア ジニル、 フラエル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラエル、 ベンゾ チェニル、 ベンズチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 又はインダゾリルを、
ヘテロシクリル2は CrC6アルキル、 C3-C6シクロアルキル、 八口、 C1-C4 A 口アルキル、シァノ、 -OR307、 SH、 -S(0)n 4R313、 -COR307、 -C02R30^ -OC(O)R313、
-NR308COR307、 -N(COR307)2、 -NR308CONR306R307、 -NR308CO2R313、 -NR306R307、 および- CONR3o6R3o7から場合に応じそれぞれ独立して選ばれる 1ないし 3個の 置換基によって任意に置換された飽和又は部分飽和へテロアリールを、
n 4は場合に応じ独立して 0、 1又は 2を表し、
式 labにおいて R3。4が Hでない場合には、
(a) X13が Nであり、 Υ23が Νであり、 Ζ23が NR303である場合、 R301は Η、
R303は Η又はベンジル、 および Arioは p -メチルフエニルであり、
(b) X13が Nであり、 Υ23が Νであり、 Ζ23が NR303である場合、 R301はブチ ル、 R303はベンジル、 および Arioはフエニルであり、
(C) X13が Nであり、 Υ23が CHであり、 Ζ23が NR303である場合、 R303はメ チル、 R301は Η、および Ar10はフェニル又は 2-フルォ口フエニルであり、
(d) X13が Nであり、 Υ23が CHであり、 Ζ23が NR303である場合、 R303はメ チル、 R301は Cl、 および Arioはフエニルであり、
(e) Xi3が Νであり、 Υ23が CHであり、 Τ >が NR303である場合、 Raoiは ci、 R303はべンジル、 および Arioはフエニル又は置換フェニルであり、
(£) X13が Nであり、 Υ23が CHであり、 Ζ23が NR303である場合、 R303は ρ- メチルベンジル、 および Arioはフエニルであり、
(g) X が Nであり、 Y23が CR302であり、 Z23が NR303である場合、 R302は メチル、 R3o3は H、 および Arioはフエニル、 又はメチル、 ェチル、 イソ プロピル、 フッ素又は塩基で置換されたフエニルであり、
(h) X13が Nであり、 Υ23が Νであり、 Ζ23が NR303である場合、 R303はシク 口プロピルメチル、 R301は H、 および Arioは 2-ブロモ -4-イソプロピルフ ェニルであり、 又は
(i) が Nであり、 Y23が Nであり、 Z23が Sである場合、 R301は H、 およ び Arioは 2-ブロモ -4-ィソプロピルフエニルである] で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩又はプロドラッグである ことを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
3 5 . C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、
式 I a d
Figure imgf000323_0001
ぼ中、
A28は N又は C-R407を、
B25は N又は C-R408を、
但し、 A28と B25の少なくとも一つは Nであり、
D8は不飽和炭素原子に結合したァリ一ル 3又はへテロァリール 3基を、 X"は CH-R4Q9、 N-R"o、 0、 S(0) n s基および結合手から選ばれ、 nsは 0、 1又は 2を、
R401は Cl-10アルキル、 2-10ァルケニル、 C2-10アルキニル、 C3-8シクロアル キル、 C3-6シクロアルキル- Cl.6アルキル、 Cl-4アルコキシ -Cl-4アルキル、
■SO2-C1.10アルキル、 -S02-R4oiaおよび- S02-R4oib基から選ばれ、
R401は- CN、 -S(0) n 5R4Wb、 -C0R413a、 -CO2R413a、 -NR415aCOR4i3a、
-N(COR413a)2、 - R415aCONR413aR416a, -NR415aC02R414b> 'CONR413aR41 、
1-モルホリニル、 1-ピベリジニル、 1-ピペラジニル、 および C3-8シクロアルキ ル基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、 当該 C4-8シ クロアルキル中の 0 ないし 1 個の炭素原子が- 0、 -S(0) n 5、 -NR4i3a, -NC02R4i4b、 -NCOR4i4bおよび- Nso2R4i4b基から選ばれる 0ないし ]_個の基 により置き換えられており、 および該当する 1-ピペラジニルの N4が: 413a、
C02R414b, COR4i4bおよび S02R414b基から選ばれる 0ないし 1個の置換基に より置換されており、
R401はまた、 場合に応じ R401a、 R401b、 401C> Ci-6アルキル、 C2-8アルケニ リレ、 C2-8アルキニル、 Br、 CL F、 I、 Ci-4ハロアルキル、 _OR413a、 -NR4i3aR4i6a、 アルコキシ -Ci-4アルキル、および 0ないし 1個の R4o9で置換され、また、 C4-8シクロアルキルの 0ないし 1個の炭素が- 0-により置き換えられた C3-8シ クロアルキル基からそれぞれ独立に選ばれる 0ないし 3個の置換基により置 換されているが、
但し、 R401は
(a) シクロへキシル -(CH2)2-基
(b) 3-シクロプロピル- 3-メトキシプロピル基
(c) 無置換- (アルコキシ)メチル基
(d) 1-ヒドロキシアルキル基
以外である場合、
また、 但し、 が 0Hで置換されたアルキル基である場合には、 環内の Nに 隣接する炭素は CH2以外の基であり、
R401aはァリールであり、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびインデニル 基から選ばれ、それぞれの R401aは 0ないし 1個の- OR417、および Ci.6アルキル、 C3-6シクロアルキル、 Br、 CL F、 I、 d.4ハロアルキル、 -CN、 ニトロ、 SH：、 S(O)n5R i8 、 -COR*" 、 -OC(0)R"s 、
Figure imgf000324_0001
、 -N(COR417)2 、
-NR415aCONR"7aR419a、 -NR415aC02R418, -NR"7aR419a、 および- CONR4l7aR419a 基から場合に応じ独立に選ばれる 0ないし 5個の置換基により置換されており、
R401bはへテロァリールであり、 ピリジル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 フ ラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ベ ンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピラゾリル、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 インダゾリル、 2，3-ジヒドロベンゾフラニル、 2,3-ジ ヒドロべンゾチェニル、 2,3-ジヒドロべンゾチェニル -S-ォキシド、 2，3_ジヒドロ ベンゾチェ二ル -S-ジォキシド、インドリニル、ベンゾォキサゾリン -2-オンィル、 ベンゾジォキソラニルおよびべンゾジォキサン基から選ばれ、 それぞれのへテ ロアリールはその 0ないし 4個の炭素原子上で Cl-6アルキル、 C3-6シクロアル キル、 Br、 Cl、 F、 I、 Ci-4ハロアルキル、 -CN、 ニトロ、 -OR4i?、 SH、 S(0)m 3R418 、 -COR417 、 -OC(O)R418 、 -NR4i5aCOR«7 、 _N(COR417)2 、 -NR4i5aC0NR417aR419a ¾ -NR415aC02R418^ -NR417aR419a, および- CONR417aR419a 基から場合に応じ独立に選ばれる置換基により置換されており、 また、 それぞ れのヘテロァリールはどの窒素原子上でも R415a、 C02R414b、 COR4Wbおよび
S02R4i4b基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、
R 401cはへテロシクリルであり、 飽和あるいは部分飽和へテロアリール 3であ り、 それぞれのヘテロシクリルはその 0ないし 4個の炭素原子上において Ci-6 アルキル、 C3-6シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 d-4ハロアルキル、 -CN、 ニト 口、 -OR"3a、 SH、 S(O) Il 5R414b、 -COR413a、 -OC(0)R414b、 -NR4l5aCOR413a% -N(COR"3a)2、 -NR415aCONR413aR416a、 - R415aC02R414b "NR413aR416a , およ び- CONR4i3aR4i6 a基から場合に応じ独立に選ばれる置換基で置換されており、 また、 それぞれのヘテロシクリルはどの窒素原子上でも R«3a、 CO2R414b, COR414bおよび S02R414b基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換され ており、 また、 そこにおけるどの硫黄原子も任意にモノォキシド又はジォキシ ドに酸化されているが、
但し, R4oiは- (ΟΗ2)ι·4-ァリール 3、 -(CH2)i.4-ヘテロァリール 3、 又は -(CH2)i-4-へ テロシクリル、 （ここで、 ァリール 3、 ヘテロァリール 3又はへテロシクリル基は 置換されているか又は無置換である） 以外を表し、
R402は C1-4アルキル、 C3-8シクロアルキル、 C2-4アルケニル、 および C2-4アル キニル基から選ばれ、 -CN、 ヒドロキシ、 ハロおよび d-4アルコキシ基から選 ばれる 0ないし 3個の置換基により置換されているが、
一方、 R4o2は X"が結合手である場合には- CN、 CF3および C2F5基から選ばれ、 R403, R4o?および R4osはそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 Br、 Cl、 F、 I、 -CN、 Ci-4アルキル、 C3-8シクロアルキル、 Ci-4アルコキシ、 Ci-4アルキ ルチオ、 d-4アルキルスルフィエル、 Cl-4アルキルスルホニル、 ァミノ、 d-4ァ ルキルァミノ、（Cl-4アルキル )2ァミノおよびフエニル基から独立に選ばれ、各々 のフエニルは d-7アルキル、 C3-8シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 Ci-4ハロア ルキル、 ニトロ、 Cl-4アルコキシ、 Cl-4ハロアルコキシ、 Cl-4アルキルチオ、 Cl-4 アルキルスルフィエル、 d-4アルキルスルホニル、 Cl-6アルキルァミノおよび (Cl-4アルキル )2ァミノ基から選ばれる 0ないし 3個の基で置換されているが、 但し、 R4oiが無置換 Cl-10アルキルであるときには、 R4osは置換された又は無置 換のフエニル以外であり、
R4o9および R4ioはそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 Ci-4アルキル、 C3-6シクロアルキル- d-4アルキルおよび C3-8シクロアルキル基から独立に選ば れ、
R413は H：、 Ci-4アルキル、 Ci-4ハロアルキル、 Ci-4アルコキシ -Cwアルキル、
(¾-6シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- d-6アルキル、 ァリ一ル 3、 ァリ一ル 3(Cl-4アルキル) -、 ヘテロァリール 3およびへテロアリール 3((^.4アルキル) -基か ら選ばれ、
R«3aおよび R4isaはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 d-4アルキ ル、 Cl-4ハロアルキル、 Cl-4アルコキシ -Cl-4アルキル、 C3-6シクロアルキル、 お よび C3-6シクロアルキル- Cl-6アルキル基から独立に選ばれ、
R414は Cl-4アルキル、 Cl-4八口アルキル、 d-4アルコキシ -Cl-4アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- Cl-6アルキル、ァリ一ル 3、ァリール 3(0!-4 アルキル) -、ヘテロァリ一ル 3およびへテロアリ一ル 3(Cl.4アルキル) -およびべン ジル基から選ばれ、 それぞれのベンジルはァリール部において 0ないし 1個の Ci-4アルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 C1-4ハロアルキル、 ニトロ、 d-4アルコキシ Ci-4 ハロアルコキシ、 およびジメチルァミノ基から選ばれる置換基により置換され ており、
R414aは d-4アルキル、 d-4ハロアルキル、 Cl-4アルコキシ -Cl.4アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- d-6アルキルおよびべンジル基から選ば れ、ベンジルはそれぞれそのァリ一ル部において d-4アルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 d-4八口アルキル、 ニトロ、 Ci-4アルコキシ, Ci-4ハロアルコキシ、 およびジメチ ルァミノ基から選ばれる 0ないし 1個の置換基により置換されており、
R414bは d-4アルキル、 d-4ハロアルキル、 d-4アルコキシ -Cl-4アルキル、 C3-6 シク口アルキル、 および C3-6シクロアルキル- d-6アルキル基から選ばれ、
R"5はそれが存在する場合、 H、 Ci-4アルキル、 C3-7シクロアルキル、 C3-6シ クロアルキル Cl-6アルキル、 フエニルおよびべンジル基から独立に選ばれ、 そ れぞれのフエニル又はべンジルはァリール部において d-4アルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 Ci-4ハロアルキル、 ニトロ、 Ci-4アルコキシ、 Ci-4ハロアルコキシ、 およ びジメチルァミノ基から選ばれる 0ないし 3個の基により置換されており、
R«5aはそれが存在する場合、 H、 Cl-4アルキル、 C3-7シクロアルキル、 および
C3-6シクロアルキル- d-6アルキルから独立に選ばれ、
R417はそれが存在する場^"、 H、 d-6アルキル、 C3-1()シクロアルキル、 C3-6 シクロアルキル Cl-6アルキル、 Cl-2アルコキシ -Cl-2アルキル、 Cl-4八ロアルキ ル、 R414S(0)n5-Ci.4アルキル、 および R417bR419bN-C2.4アルキル基から選ばれ、 R"8および R«9はそれが存在する場合、それらはそれぞれ H、 Ci-6アルキル、
C3-10シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- d-6アルキル、 d-2アルコキシ -Cl-2 アルキル、 および d-4八口アルキル基から独立に選ばれ、
—方、 NR417R419部において、 R417および R419は一緒になつて 1'ピロリジニル、
1-モルホリニル、 1-ピペリジニル又は 1-ピペラジニルを形成し、 1-ピペラジニル の N4は R413、 CO2R414, COR414および S02R414基から選ばれる 0ないし 1個 の置換基により置換されており、
一方、 NR^bR^b部においては、 R bおよび R 4li)bは一緒になって 1-ピロリジ ニル、 1-モルホリニル、 1-ピペリジニル又は 1-ピペラジニルを形成し、 1-ピペラ ジニルの N4は R413、 CO2R414, COR414および SO2R414基から選ばれる 0ない し 1個の置換基により置換されており、
R«7aおよび R4l9 aはそれが存在する場合、 それらはそれぞれ H、 Cl-6アルキ ル、 03-10シクロアルキル、 C3-6シクロアルキル- d-6アルキルおよび C]L-4八ロア ルキル基から独立に選ばれ、
ァリール3はそれが存在する場合、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびィ ンデニル基から独立に選ばれ、 ァリール3のそれぞれは d-6アルキル、 C3-6シク 口アルキル、 メチレンジォキシ、 d-4アルコキシ -Cl.4アルコキシ、 -OR417、 ΒΓゝ
Cl、 F、 I、 Ci-4ハロアルキル、 -CN、 -N02、 SH、 -S(0)n5R"8、 -COR"7、 -C02R41^ -OC(0)R4i8, -NR«5COR4", -N(COR417)2> -NR4i5CONR4i R i9, -NR415C02R418> -NR417R419、 および- CONRWR419および 1フエニルまでの基から場合に応じ独 立に選ばれる 0ないし 5個の置換基により置換されており、 フエニル置換基の それぞれは d.3アルキル、 d-3アルコキシ、 Br、 Cl、 F、 I、 -CN、 ジメチルァ ミノ、 CF3、 C2F5、 OCF3, S02Meおよびァセチル基から選ばれる 0ないし 4 個の置換基により置換されており、
ヘテロァリール 3はそれが存在する場合、 ピリジル、 ピリミジル、 トリアジ二 ル、 フラニル、 キノリニル、 イソキノリニル、 チェニル、 イミダゾリル、 チア ゾリル、 インドリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ ニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 インダゾリル、 2 , 3 —ジヒドロベンゾフラニル、 2,3- ジヒドロべンゾチェニル、 2，3-ジヒドロべンゾチェニル -S-ォキシド、 2,3-ジヒド 口べンゾチェニル -S-ジォキシド、 インドリニル、 ベンゾォキサゾリン -2-オン- ィル、 ベンゾジォキソラエルおよびべンゾジォキサン基から独立に選ばれ、 そ れぞれのへテロァリール3は 0ないし 4個の炭素原子上で d-6アルキル、 C3-6 シクロアルキル、 Br、 Cl、 F、 I、 Ci-4ハロアルキル、 -CN、 ニトロ、 -OR4i7、 SH、 -S(0)m3R4i8、 -COR4i7¾ -C02R"7、 -OC(O)R418、 -NR"5COR4i7、 -N(COR"7)2、 -NR415CONR4i7R4i9、 -NR415CO2R418 -NR417R419、 および- CONR4i7R4i9基力 ら場合に応じ独立に選ばれる置換基で置換されており、 また、 それぞれのへテ ロアリールはどの窒素原子上でも R415、 C02R414a^ COR414aおよび S02R414a基 から選ばれる 0ないし 1個の置換基によって置換されているが、
但し、 D8がイミダソール又はトリァゾールである場合は、 R4< iは無置換 C 直 鎖又は分枝アルキル又は C3-6シクロアルキル以外の基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩であるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
3 6 . C R Fアンタゴニスト活性を有する化合物が
式 I a e、
Figure imgf000329_0001
[式中、
R501は NR50 R505又は OR505を、
R502は Cl.6アルキル、 Cl-6アルコキシ又は C-1-6アルキルチオを、
R∞3は水素、 Cl-6アルキル、 Cl-6アルキルスルホニル、 d.6アルキルスルホキ シ又は Cl-6アルキルチオを、
RS04は水素、 d-6アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 C3-6シ クロアルキル、 C3- 6アルケニル、 ヒドロキシ d-eアルキル、 Ci-6アルキル力ルポ ニルォキシ Cl-6アルキル又は d.6アルキルォキシ d-6アルキルを、
R505は Ci-8アルキル、 モノ又はジ (C3-6シクロアルキル)メチル、 Ar5o2CH2、
C3-6アルケニル、 d.6アルキルォキシ d-6アルキル、 ヒドロキシ d-6アルキル、 チェニルメチル、 フラニルメチル、 Cl-6アルキルチオ Cl-6アルキル、 モルホリ ニル、モノ又はジ (d-6アルキル)ァミノ Cl-6アルキル、ジ (Cl-6アルキル)ァミノ、 Cl-6アルキルカルポニル Cl.6アルキル、 ィミダゾリルで置換された Cl-6アルキ ル；又は式- Alk-O-CO-Ar5o2の基を；
又は Rso4および Rsosがそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 d-6 アルキル又は d.6アルキルォキシ d.6アルキルで任意に置換されたピロリジニ ル、 ピベリジニル、 ホモピペリジニル又はモルホリニル基を、 および
はフエニル；ハロ、 d-eアルキル、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 d-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァ ミノおよびモノ又はジ (d-6アルキル)ァミノから独立に選ばれる 1、 2又は 3個 の置換基によって置換されたフエニル；ピリジニル；ハ口、 d-6アルキル、 トリ フルォロメチル、 ヒドロキシ、 シァノ、 Cl-6アルキルォキシ、 ベンジルォキシ、 Cl-6アルキルチオ、 ニトロ、 ァミノおよびモノ又はジ (d-6アルキル)ァミノおよ びピペリジニルから独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換された ピリジニル；およびさらに 1以上のハロゲンによって任意に置換されていても よい上記の置換フエニルを、
Ar502はフエニル；八口、 d-6アルキル、 Cl-6アルキルォキシ、 ジ (d-6アルキ ル)ァミノ d-6アルキル、 トリフルォロメチルおよびモルホリニルで置換された d-6アルキルから独立に選ばれる 1、 2又は 3個の置換基によって置換されたフ ェニル；又はピリジニル；および
Alkは C アルカンジィルを表すが
但し、 5-メチル -3-フエニル -7- (フエニルメトキシ) -ピラゾロ [1,5-a]ピリミジンお よび 2,5-ジメチル -7- (メチルァミノ) -3-フエ二ル-ピラゾロ [1,5-a]ピリミジンは含 まれない、 を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される酸付加塩である ことを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ス卜レスの予防又は治療剤。
3 7 . C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a f
Figure imgf000331_0001
[式中、
R511および R512は d-CGアルキノレ基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ —テル基、 C2-C6アルキルチオエーテル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20ジシクロアルキルアルキル基、 C7-C20シクロアルキルァリールアルキル 基、 C7-C2oァリールアルキル基、 C7-C2oジァリールアルキル基、 C3-C14ヘテロ ァリール基、 C3-C:t4ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、 および それらの置換された誘導基を；および
X15は置換された C3-C14単環又は縮合した、ホモアリール又はへテロァリール 基から選ばれる基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
3 8 . C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a g又は I a h
Figure imgf000332_0001
ag l a h
[式中、
R521および R522は c c6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ —テル基、 C2-C6アルキルチオェ一テル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、
C7-C2oジシクロアルキルアルキル基、 c7-c2Dシクロアルキルァリールアルキル 基、 c7-c20ァリールアルキル基、 c7-c20ジァリールアルキル基、 c3-c14ヘテロ ァリール基、 c3-c14ヘテロァリールアルキル基から独立に選ばれる基、 および それらの置換された誘導基を
R523および R524は水素、 ァミノ、 CrC6置換アミノ基、 ハロゲン、 C Caアル キル基、 CrC6カルボニル含有基および CrC6含硫黄基から独立に選ばれる基 を；および
Xieは置換された C3-Cu単環又は縮合したホモアリール又はへテロァリ一ル 基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
3 9 . C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a i
Figure imgf000333_0001
[式中、
R531および R532は Cl-C6アルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ
—テル基、 c2-c6アルキルチオェ一テル基、 c4-c9シクロアルキルアルキル基、 C7-C20ジシクロアルキルアルキル基、 c7-c20シクロアルキルァリールアルキル 基、 C7-C20ァリ一ルアルキル基、 C7-C20ジァリ一ルアルキル基、 C3-CMヘテロ ァリール基、 C3-C14ヘテロァリ一ルアルキル基から独立に選ばれる基、 および それらの置換された誘導基を；および
R533は水素、 ハロゲン、 ァミノ、 Ci-C6アルキル基、 および Ci-C6アルコキシ 基から選ばれる基；および
X17は置換された C3-C14単環又は縮合したホモアリール又はへテロアリール 基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
4 0 . C R Fアン夕ゴニスト活性を有する化合物が
式 I a j又は I a k
Figure imgf000333_0002
l aj l ak [式中、
H54iおよび R542は d-Ceアルキル基、 C3-C6アルケニル基、 C2-C6アルキルェ —テル基、 C2-C6アルキルチオェ一テル基、 C4-C9シクロアルキルアルキル基、 C7-C2oジシクロアルキルアルキル基、 C7-C2oシクロアルキルァリールアルキル 基、 C7-C20ァリ一ルアルキル基、 C7-C20ジァリールアルキル基、 C3-Ci4ヘテロ ァリール基、 C3-Ci4ヘテロァリ一ルアルキル基から独立に選ばれる基、 および それらの置換された誘導基を
R543は水素およびメチルから選ばれる基を、
X18は置換された C3_Cl4単環又は縮合したホモアリール又はへテロアリール 基を示す]
で表される化合物、 その立体異性体又は薬剤学的に許容される塩であることを 特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
4 1 . C R Fアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 I a 1、 I a m、 I a n又は I a oのいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩であることを特徴とする術後ストレスの予防又は治療剤。
Figure imgf000334_0001
[式中、
A r 5 Qは、 それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキ シでモノ—、 ジー又はトリ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4一 ピリジル、 2—若しくは 3—チェニル又は 4—若しくは 5—ピリミジル（但し、 A r 5 Q置換基のオルト位の少なくとも 1個は置換されている） であり、 X5Qは CH又は窒素であり、
R6Q1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R601と R 602とが一緒になつて、 一 （CH2) N5— A10— (CH2) M5—と なっている （但し、 n5は 2、 3又は 4であり、 A10はメチレン、 酸素、 硫 黄又は NR606 (但し、 R606は低級アルキルである） であり、 そして、 m5は 0、 1又は 2である） かであり、
R 6 Q 3及び R 6 Q 4は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキシでモノ —又はジ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル、 2—若 しくは 3 _チェニル又は 2—、 4—若しくは 5—ピリミジル；
フエニル低級アルキル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル低級アルキル、 2 —若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4一若しくは 5—ピリミジル 低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノー又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 R6Q3及び R6Q4が共に水素ではない） 又は、
R6。3と R 604とが一緒になつて、 一 （CH2) n6-Al 1一 (CH2) M6—と なっている （但し、 n6は 2又は 3であり、 Al lはメチレン、 1， 2—フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6Q7は低級アルキル、 フエニル、 2 ―、 3—若しくは 4—ピリジル、 2—若しくは 3 _チェニル又は 2—、 4—若 しくは 5—ピリミジル、 フエニル低級アルキル、 2—、 3—若しくは 4一ピリ ジル低級アルキル、 2—若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4一若 しくは 5 _ピリミジル低級アルキルである） であり、 m6ほ 1、 2又は 3であ る） かであり、 そして
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある]。
Figure imgf000336_0001
ぼ中、
Ar5Dは、 それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキ シでモノ一、 ジ—又はトリ置換されているフエニル、 2—、 3—若しくは 4 _ ピリジル、 2—若しくは 3—チェニル又は 4一若しくは 5—ピリミジル（但し、 A r 5 Q置換基のオルト位の少なくとも 1個は置換されている） であり、
5()は( 11又は窒素でぁり、
R 6G 1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R 6 Q 3及び R 6 Q4は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル；
それぞれ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル又は低級アルコキシでモノ 一又はジ置換されているフエニル、 2_、 3—若しくは 4一ピリジル、 2—若 しくは 3—チェニル又は 2—、 4一若しくは 5—ピリミジル；
フエニル低級アルキル、 2—、 3—若しくは 4一ピリジル低級アルキル、 2 一若しくは 3—チェニル低級アルキル又は 2—、 4一若しくは 5 _ピリミジル 低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノ—又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(但し、 尺6°3及び1^6()4が共に水素ではなぃ） 又は、
R6O3と R 604とが一緒になつて、 一 （CH2) η6-Α12- (CH2) M6—と なっている （但し、 n6は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1， 2_フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6G6は低級アルキル） であり、 m6 は 1、 2又は 3である） かであり、
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある ]。
Figure imgf000337_0001
[式中、
A r 51は、ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ一、 ジ一又はトリ置換されているフエニル （伹し、 A r 51置換基のオルト位の少な くとも 1個は置換されている） であり、
X51は窒素であり、
R6Q1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチォアルコキ シであるか、 又は、
R613及び R614は同じか又は異なるもので、 水素又は低級アルキル；
3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノ—又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 —ヒドロキシプロピル；
(但し、 R613及び R614が共に水素ではない） 又は、
R613と R614とが一緒になつて、 一 （CH2) η6-Α12- (CH2) m6—と なっている （但し、 n 5は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1, 2—フエ 二レン、 酸素、 硫黄又は NR6Q6 (但し、 R6G6は低級アルキル） であり、 m6 は 1、 2又は 3である） かであり、
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある]。
Figure imgf000338_0001
[式中、
Ar 51は、ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノー、 ジ—又はトリ置換されているフエニル （但し、 A r 51置換基のオルト位の少な くとも 1個は置換されている） であり、
R6Q1は低級アルキルであり、
R6Q2は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ若しくはチオアルコキ シであるか、 又は、
R613及び R614は同じか又は異なるもので、
水素又は低級アルキル； 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシク口アルキル部分が 3〜 8個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；
任意に低級アルキルでモノー又はジ置換された 2—ヒドロキシェチル又は 3 ーヒドロキシプロピル；
(伹し、 R613及び R 614が共に水素ではない） 又は、
R613と R614とが一緒になつて、 一 （CH2) n6— A12— (CH2) m6—と なっている （但し、 n 6は 2又は 3であり、 A12はメチレン、 1, 2—フエ 二レン、酸素、硫黄又は NR6G6 (但し、 R 6 G 6は低級アルキルである）であり、 m6は 1、 2又は 3である） かであり、 そして
R6Q5は水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ又はチォアルコキシで ある ]。
42. CRFアンタゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 l apで表さ れる化合物、 その立体異性体又は付加塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
Figure imgf000339_0001
[式中、
R 651は、 水素原子または炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表し、
R 652は、 式 （A20) ：
Figure imgf000339_0002
(式中、 R 6 5 6は、 炭素原子 1〜 5偭のヒドロキシアルキル基を表し、 R 6 5 7お よび R 6 5 8は、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 または炭 素原子 1〜 5個のヒドロキシアルキル基、 トリフルォロメチル、 炭素原子 1〜 5個のアルコキシ基または炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表す） で示される 基、 式 （B 2 0 ) ：
Figure imgf000340_0001
(式中、 R 6 5 9および R 6 6 Qは、 同一または異なって、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 炭素原子 1〜 5個のアルキル基または炭素原子 1〜 5個のアルコキシ 基を表す） で示される基、 又は式 （C 2 0 ) ：
Figure imgf000340_0002
(式中、 R 6 6 1、 R 6 6 2および R 6 6 3は、 同一または異なって、 各々、水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 炭素原子 1〜 5個のアルコキシ基または 炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表す） で示される基を表し、
R 6 5 3は、炭素原子 1〜 5個のアルキル基、 炭素原子 1〜5個のヒドロキシアル キル基、 アルキル基が炭素原子 1〜 5個を含有する 2—テトラヒドロピラエル ォキシアルキル基、 炭素原子 2〜 1 0個のアルコキシアルキル基または炭素原 子 3〜1 1個のァシルォキシアルキル基を表し、
R 6 5 4は、 炭素原子 3〜6個のシクロアルキル基、炭素原子 1〜5個のヒドロキ シアルキル基、 炭素原子 2〜 1 0個のアルコキシアルキル基、 炭素原子 4〜 1 1個のシクロアルキルォキシアルキル基、 炭素原子 2 ~ 1 0個のヒドロキシァ ルキルォキシアルキル基、 炭素原子 3〜 1 2個のアルコキシアルキルォキシァ ルキル基、 炭素原子 3 ~ 1 1個のァシルォキシアルキル基または炭素原子 2〜 1 0個のアルキルチオアルキル基を表し、
R 6 5 5は、 炭素原子 3〜6個のシクロアルキル基、 フエニル基、 チェニル基また はピリジル基 （これらは、 所望により、 1個以上のハロゲン原子、 炭素原子 1 〜 5個のアルコキシ基、 炭素原子 1〜 5個のアルキル基またはトリフルォロメ チル基で置換されていてもよい）、 又は式 （D 2 0 ) ：
Figure imgf000341_0001
(式中、 R 6 6 4は、力ルポキシル基、炭素原子 2〜 6個のカルボキシアルキル基、 炭素原子 2〜 6個のアルコキシカルポニル基、 炭素原子 3〜1 1個のァシルォ キシアルキル基、 炭素原子 2〜1 0個のアルコキシアルキル基、 炭素原子 8〜 1 6個のァラルコキシアルキル基 （これは、 所望により、 芳香族環上で 1個以 上のハロゲン原子、 炭素原子 1〜 3個のアルコキシ基、 トリフルォロメチル基 で置換されていてもよい）、 炭素原子 1〜 5個のモノハロアルキル基、 炭素原子 1〜 5個の直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシアルキル基、 式 （E 2 0 ) :
0
Λ I I
H,C- N N一 CH; C— 0一 CH; E20 で示される基または炭素原子 1〜 5個のスルホキシアルキル基を表す） で示さ れる基、 3—ヒドロキシアルキル一 6 _ピリジル基または 2—ヒドロキシアル キル— 5—ピリジル基 （ここで、 アルキル基は、 炭素原子；！〜 5個を含有する） を表し、
ただし、 R 6 5 3が炭素原子 1〜 5個のアルキル基を表し R 654がシクロアルキル基を表し、 R 655がシクロアルキル基を表すか、または、 フエニル基、 チェニル基もしくはピリジル基 （これらは、 所望により、 1個以 上のハロゲン原子、 炭素原子 1〜 5個のアルコキシ基、 炭素原子 1〜 5個のァ ルキル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい） を表す場合、 R 652は、 式 （C20) で示される基ではない。]
43. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 I aqで表さ れる化合物又はその医薬上許容される塩であることを特徵とする請求の範囲第 1項記載の術後ス卜レスの予防又は治療剤。
A
Figure imgf000342_0001
(式中、 Ar 6Qはハロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5の アルコキシ基及びトリフルォロメチル基から選択された 1〜 3個で置換された フエニル基、フエニル基、チェニル基又はフラニル基を示し、 R 7 Q 1は水索原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 ァミノ基又は 1若しくは 2個の炭素数 1〜 5のァ ルキル基で置換されたアミノ基を示し、 R7Q2は炭素数 1〜5のアルキル基、炭 素数 4〜 7のシク口アルキルアルキル基、 炭素数 2〜 5のアルケニル基又は炭 素数 2〜 5のアルキニル基を示し、 X51、 X52及び X53は同一又は異なって水 素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜 5のアルコキ シ基、 炭素数 1〜5のアルキルチオ基、 アミノ基又は 1若しくは 2個の炭素数 1〜 5のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。）
44. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式 l a rで表さ れる化合物、 その医薬上許容し得る塩、 水和物又は溶媒和物であることを特徴 とする請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
Figure imgf000343_0001
{式中、 A5Gは式 I a s
R801
Figure imgf000343_0002
[式中、 R8Q1及び R8Q2は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 炭素数 3乃至 7個のシクロア ルキル基及びァリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1 乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；若しくは
ァリ一ル基であり、 又は
R 8 Q 1と R 8 G 2が一緒になつて、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換され ていてもよく、 場合により R 8(51と R 8(52に隣接する窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成して もよく、 R 8 Q 3及び R 8。 4は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスル ホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、
R 8 0 5は
水素原子；
ハロゲン原子；
水酸基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換さ れていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個のハロゲン化低級アルキル基；
ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルカノィル基；
ニトロ基；
シァノ基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
力ルポキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基；
ハロゲン原子及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基、 炭素数 2乃至 5個 の低級アルカノィル基、 及び炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよいアミノ基； 5乃至 6員の窒素原子含有飽和複素環基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；又は
炭素数 3乃至 7個のシクロアルコキシ基であり、
R 8 0 6は
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； シァノ碁；
力ルポキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシ力ルポニル基；
炭素数 2乃至 5個の低級アル力ノィル基；
力ルバモイル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルチオ基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルフィニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 2個の複素原子を有する 5乃至 6員の飽和複素環基；又は
- O R 8 1 6
(ここで R 8 1 6は
水素原子；
水酸基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 シァ ノ基、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルボ二ル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個のアルキル基； 炭素数 2乃至 4個の低級アルケニル基；
炭素数 2乃至 4個の低級アルキニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基； 炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
ホスホノ基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
ァリール基；若しくは
ベンジル基であり、 又は
R 8 Q 5と R 816が一緒になつて、 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基又はォキソ 基で置換されていてもよい 5乃至 6員の飽和複素環を形成してもよい） であ る]；又は
式 I a t
Figure imgf000346_0001
[式中、 R8Q7は
水酸基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；又は
-NR817R818
(ここで R 817及び R 818は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；若しくは
ベンジル基であり、 又は
R817と R 818が一緒になつて、 場合により R817と R818とに隣接する窒素原 子以外に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の 飽和複素環を形成してもよい） であり、
R 808は
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基 で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい 炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、
R 809は
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル 基；又は
一 C 0 R 819
[ここで R819は 水酸基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルコキシ基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
ァリール基；又は
_ N R 820 R 821
(ここで R 820及び R 821は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基；
炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基；
ァリール基.；若しくは
ベンジル基であり、 又は
R82°と R821が一緒になつて、 場合により R82Qと R821とに隣接する窒素原 子以外に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員の 飽和複素環を形成してもよい） である] であり、 X80は
一 S— ；
一 O—；又は
一 NH—である] であり、
R810は
水素原子；
カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルボニル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基であり、 R811は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
水酸基であり、
R812は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
ニトロ基であり、
R813は
-OR822
(ここで R 822は
水素原子；
アルカリ金属；又は
ホスホノ基である）；
_ γ 1^ 823 (ここで Yは
— O—；又は
— NH—であり、 R 8 2 3は
ァリール基、 力ルポキシ基及び炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルポニル 基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の低級アルキ ル基；又は
カルポキシ基で置換されていてもよいァリール基である）；又は
カルボキシ基であり、
R 8 1 4は
水素原子；
八ロゲン原子；
ニトロ基；
トリフルォロメチル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキル基及び炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスル ホニル基で置換されていてもよいアミノ基；
アミノスルホニル基；
炭素数 1乃至 4個の低級アルキルスルホニル基；
炭素数 2乃至 5個の低級アル力ノィル基；
力ルポキシ基；
炭素数 2乃至 5個の低級アルコキシカルボニル基；
水酸基で置換されていてもよいカルパモイル基；又は
シァノ基であり、
R 8 1 5は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
水酸基である。 }
4 5 . C R Fアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記式のいずれかで 表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求 の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000350_0002
/58489
350
Figure imgf000351_0001
Figure imgf000351_0002
Figure imgf000351_0003
Figure imgf000351_0004
〔式中、 Me及び Etはそれぞれメチル基及びェチル基を表す。〕
46. CRFアン夕ゴニスト活性作用を有する化合物が、 下記開発番号 1つの 番号を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩であることを特徴とする 請求の範囲第 1項記載の術後ストレスの予防又は治療剤。
DMP— 695、 DPC— 696、 SG - 058、 SK— 390、 SP— 90 4、 XQ- 041, I L-488, NB I— 27728、 NB I - 29356、 NB I— 30525、 NB I— 30775、 NB I - 34041, NB I - 3
5965、 NB I— 37582、 NGD— 98— 1及び C R A— 0165。
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