WO2001047494A1 - Verfahren zur co-mahlung von stoffen und lactose mittels strahlmühlen - Google Patents

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WO2001047494A1
WO2001047494A1 PCT/EP2000/012569 EP0012569W WO0147494A1 WO 2001047494 A1 WO2001047494 A1 WO 2001047494A1 EP 0012569 W EP0012569 W EP 0012569W WO 0147494 A1 WO0147494 A1 WO 0147494A1
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WO
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substance
lactose
grinding
micronized
pyrazolo
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PCT/EP2000/012569
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Tobias Laich
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present application relates to a process for co-grinding substances and lactose in jet mills and the micronized substance-lactose mixtures obtainable therewith.
  • This process step increases the surface of the fabric and can e.g. increase the dissolution rate or bioavailability of active substances in the manufacture of pharmaceuticals.
  • the surface of the active ingredient can also influence the release profile (EP-A-047899). These parameters are of great interest for the drug formulation.
  • the comminution (micronization) of the substances is carried out in gas jet mills, e.g. in spiral jet or fluidized bed counter jet mills.
  • lactose milk sugar
  • co-grinding joint micronization of the substance-lactose mixture
  • the substance is mixed with lactose in a ratio of 100: 10 - 85 (w / w).
  • Mixing of the substance with lactose in a ratio of 100: 15-60 (w / w) is preferred, particularly preferably 100: 20 -50 (w / w).
  • the advantages of the reduced material structure according to the invention do not have.
  • metal abrasion often occurs with other materials, such as calcium phosphate, which leads to discoloration of the ground product. This is unacceptable when manufacturing drugs or food.
  • the lactose has the advantage that it is pharmaceutically harmless and easily removable from the micronized mixture in the case of non-water-soluble substances, which is important in process control e.g. is advantageous for particle size measurement.
  • the properties of tablets made from microfine mixtures, such as compactibility or tablet disintegration, are not adversely affected by lactose.
  • the starting particle size of the lactose is practically without influence in the process according to the invention: particles with an average particle size distribution (volume distribution) of 75 ⁇ m to 300 ⁇ m are preferred.
  • substances are micronized in which 90% or more have a size of less than or equal to 25 ⁇ m. The percentage refers to the number of particles.
  • the method according to the invention for co-grinding is basically suitable for all
  • the substances to be micronized are active ingredients, in particular cardiovascular agents and in particular substituted pyrazole derivatives such as 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4 -b] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine or 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-mo ⁇ holin- 4-yl-pyrimidine-4,6-diamine.
  • active ingredients in particular cardiovascular agents and in particular substituted pyrazole derivatives such as 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4 -b] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine or 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-
  • the mixture to be micronized can of course be admixed with other substances which do not negatively influence the co-grinding behavior.
  • auxiliaries of pharmaceutical technology are added, such as disintegrants, lubricants, matrix formers,
  • the fineness and surface of the ground material can be adjusted.
  • the present invention furthermore relates to compositions for oral administration, containing micronized active ingredient and micronized lactose, in particular tablets and enteric-coated tablets, ⁇ art capsules, soft capsules, dragees, pills, granules, pellets, powders and suspensions. All drug forms mentioned can also be modified in their release behavior by coatings or additives.
  • Active ingredient A 100.00 68.42% 136.84 crystalline
  • micronized mixture is mixed with 0.49 g of sodium lauryl sulfate (Texapon, from Henkel, Germany) and 5.95 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 1.98 g of magnesium stearate (from. Greven, Germany) and mixed again for 5 min in a turbulami mixer (30 rpm). The mixture is then compressed into tablets (146.16 mg tablet weight).
  • sodium lauryl sulfate Texapon, from Henkel, Germany
  • sodium carboxymethyl cellulose Ac-Di-Sol, from FMC, United States
  • magnesium stearate from. Greven, Germany
  • Active ingredient B 100.00 58.82% 29.41 crystalline
  • micronized The micronized mixture is mixed with 6.85 g of microcrystalline cellulose (Avicel P ⁇ 1010, from FMC, United States) and 1.47 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.5 g of magnesium stearate (from . Greven, Germany) and again for 5 min in
  • Active ingredient A 100.00 79.26% 158.53 crystalline
  • Active ingredient B 100.00 66.67% 33.33 crystalline
  • micronized The micronized mixture is mixed with 7.77 g of microcrystalline cellulose (Avicel P ⁇ 1010, from FMC, United States) and 1.67 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.57 g of magnesium stearate ( Greven, Germany) and again for 5 min
  • Active ingredient A 100.00 68.42% 410.52 crystalline
  • active ingredient A 136.84 g of active ingredient A are mixed with 54.73 g of Emcompress (calcium phosphate dihydrate, from Mendell, United States) in a Turbula mixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then milled with an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzles, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle with nitrogen.
  • Emcompress calcium phosphate dihydrate, from Mendell, United States
  • the micronized mixture is 0.49 g
  • 200.0 g of active ingredient A are milled with nitrogen using an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. grinding time approx. 25 min) micronized.
  • LSM 50 spiral jet mill stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle.
  • Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. grinding time approx. 25 min) micronized.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühle und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose-Gemische.

Description

Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose mittels Strahlmühlen
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühlen und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose- Gemische.
Viele Stoffe werden zur Verbesserung ihrer Eigenschaften mechanisch zerkleinert. Dieser Verfahrensschritt vergrößert die Oberfläche des Stoffes und kann so z.B. bei der Herstellung von Arzneimitteln die Lösegeschwindigkeit oder die Bioverfügbar- keit von Wirkstoffen erhöhen. Die Oberfläche des Wirkstoffes kann darüber hinaus das Freisetzungsprofil beeinflussen (EP-A-047899). Für die Arzneistoff-Formulierung sind diese Parameter von großem Interesse.
Zum Zwecke der mechanischen Verkleinerung können Stoffe mit Zusatzstoffen ge- meinsam vermählen werden (Co- Vermahlung). Dieses Prinzip ist seit langem bekannt (US-3, 868,472); Wirkstoffe werden dabei meist gemeinsam mit einem Komplexbildner (z.B. Cylcodextrinen) gemahlen, um die Löslichkeit, Lösegeschwindigkeit und/oder Bioverfügbarkeit des Stoffs zu verbessern. Oft wird dabei parallel zur Verbesserung der Stoffeigenschaften eine Amoφhisierung oder teilweise Amoφhisierung dieses Stoffs beschrieben (Moyano, J. R., et al., Int. J. Pharm. 157,
2, 239-43, 1997; Sugimoto, M., et al., Int. J. Pharm. 160, 1, 1 1-19, 1998).
Die Zerkleinerung (Mikronisierung) der Stoffe wird unter anderem in Gasstrahlmühlen durchgeführt, z.B. in Spiralstrahl- oder Fließbettgegenstrahlmühlen.
Als weitere Bauarten von Gasstrahlmühlen sind neben Spiralstrahl- und Fließbettgegenstrahlmühlen noch bekannt: Ovalrohrstrahlmühlen, Prallplattenstrahlmühlen, auch Targetmühlen genannt, und Gegenstrahlmühlen mit Strahlrohren (Produkt wird druckseitig eingespeist und mit der expandierenden Luft beschleunigt). Hierbei können jedoch, abhängig vom verwendeten Stoff, Probleme auftreten, indem sich an der KammerinnenwanJ der Mahlkammer Materialablagerungen (Anbackungen) bilden. Die Mühle muss deshalb in regelmäßigen Abständen von diesen Anbackungen befreit werden, was das Verfahren für die Produktion nicht praktikabel bzw. wirtschaftlich attraktiv macht.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich das beschriebene Problem durch den Zusatz von Lactose (Milchzucker) und gemeinsame Mikronisierung des Stoff-Lactose-Gemisches (sog. Co-Mahlung) beseitigen lässt. Hierbei wird der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10 - 85 (w/w) vermischt. Bevorzugt ist eine Vermischung des Stoffs mit Lactose im Verhältnis 100 : 15 - 60 (w/w), besonders bevorzugt 100 : 20 -50 (w/w). Dabei kann durch den Zusatz von Lactose der Materialaufbau in der Mühle auf ein unkritisches Maß reduziert und dadurch die Laufzeit der Strahlmühle erheblich verlängert werden.
Dies ist insbesondere insofern überraschend, da Zusatzstoffe, wie z.B. Calcium- phosphat, die erfindungsgemäßen Vorteile des reduzierten Materialaufbaus nicht aufweisen. Darüber hinaus tritt mit anderen Materialien, wie Calciumphosphat oft Metallabrieb auf, der zu einer Verfärbung des Mahlprodukts führt. Dies ist bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln nicht akzeptabel. Darüber hinaus weist die Lactose den Vorteil auf, dass sie pharmazeutisch unbedenklich und aus der mikronisierten Mischung für den Fall nicht wasserlöslicher Stoffe leicht herauslösbar ist, was bei der Prozesskontrolle z.B. für die Partikelgrößenmessung vorteilhaft ist. Die Eigenschaften der aus mikrofeinen Mischungen hergestellten Tabletten, wie Kompaktierbarkeit oder Tablettenzerfall werden durch die Lactose nicht negativ beeinflusst.
Die Ausgangspartikelgröße der Lactose ist beim erfindungsgemäßen Verfahren praktisch ohne Einfluss: Bevorzugt werden Partikel mit einem Mittelwert der Partikelgrößenverteilung (Volumenverteilung) von 75 μm bis 300 μm. Als mikronisiert im erfindungsgemäßen Sinne gelten Stoffe, bei denen 90 % oder mehr eine Größe von kleiner oder gleich 25 μm aufweisen. Die Prozentangabe bezieht sich hierbei auf die Anzahl der Teilchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Co-Mahlung eignet sich grundsätzlich bei allen
Stoffen, deren Mahlverhalten die beschriebene Problematik aufweist, wie z.B. Wirkstoffen aus der Medizin oder Tiermedizin oder Pflanzenzucht, Zusatzstoffen aus der Lebensmitteltechnologie, Stoffen aus der Reaktionsfuhrung und Katalyse, organische Pigmente oder Stoffen aus der Flüssig- oder Oberflächenbeschichtungstechnologie (hier auch Mahlgut genannt). In einer Ausfuhrungsform der Erfindung handelt es sich bei den zu mikronisierenden Stoffen um Wirkstoffe, insbesondere um Herzkreislaufmittel und insbesondere um substituierte Pyrazolderivate wie 5-Cyclopropyl-2- [ 1 -(2-fluoro-benzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin oder 2-[ 1 - (2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6- diamin.
Der zu mikronisierenden Mischung können selbstverständlich weitere Stoffe zugemischt werden, die das Co-Mahlverhalten nicht negativ beeinflussen. So können z.B. im Falle der Co-Mahlung von Wirkstoffen weitere Ηilfsstoffe der pharmazeutischen Technologie beigemischt werden wie Sprengmittel, Schmiermittel, Matrixbildner,
Füllstoffe, Dispergierhilfsmittel, Tenside usw.
Durch Variationen der Mahlbedingungen wie z.B. der Drehzahl eines Sichterrades oder des Mahldrucks kann die Feinheit und Oberfläche des Mahlgutes eingestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Zusammensetzungen zur oralen Applikation, enthaltend mikronisierten Wirkstoff und mikronisierte Lactose, insbesondere Tabletten und magensaftresistente Tabletten, Ηartkapseln, Weich- kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen. Alle ge- nannten Arzneiformen können auch durch Überzuge oder Zuschlagstoffe in ihrem Freisetzungsverhalten modifiziert werden.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele sollen die Erfindung näher beschreiben, ohne diese jedoch in irgend einer Weise einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]
WirkstoffA 100,00 68,42% 136,84 kristallin
Lactose 200 mesh 40,00 27,37% 54,73
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,25% 0,49
(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 2,98% 5,95 methylcellulose
(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 0,99% 1,98
Tablette 146,16 100,00% 200,00
Herstellung:
136,84 g 5-Cyclopropyl-2-[ 1 -(2-fluoro-benzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-py- rimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 54,73 g Lactose (200 mesh) im Turbula- mischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon- Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium- carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 1 ,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 2
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]
Wirkstoff B 100,00 58,82% 29,41 kristallin
Lactose 200 mesh 40,00 23,53% 1 1,76
Mikrokristalline 23,30 13,71% 6,85
Cellulose (Avicel
PH 101)
Natriumcarboxy- 5,00 2,94% 1,47 methylcellulose
(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,70 1,00% 0,50
Tablette 170 100,00% 50,00
Herstellung
29,41 g 2-[l-(2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 1 1 ,76 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 6,85 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PΗ 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,47 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC Vereinigte Staaten) sowie 0,5 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (170 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 3
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]
Wirkstoff A 100,00 79,26% 158,53 kristallin
Lactose 200 mesh 20,00 15,85% 31,71
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,29% 0,57
(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 3,45% 6,90 methylcellulose
(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 1,15% 2,30
Tablette 126,16 100,00% 200,00
Herstellung
158,53 g 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 31,71 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung m Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,57 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 6,90 g Natriumcarboxymethyl- cellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 2,30 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer
(30 u min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (126,16 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 4
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]
Wirkstoff B 100,00 66,67% 33,33 kristallin
Lactose 200 mesh 20,00 13,33% 6,67
Mikrokristalline 23,30 15,53% 7,77
Cellulose (Avicel
PH 101)
Natriumcarboxy- 5,00 3,33% 1,67 methylcellulose
(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,70 1,13% 0,57
Tablette 150 100,00% 50,00
Herstellung
33,33 g 2-[l-(2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 6,67 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 7,77 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PΗ 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,67 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 0,57 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (150 mg Tablettengewicht) veφresst. Vergleichsbeispiel A
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]
Wirkstoff A 100,00 68,42% 410,52 kristallin
Emcompress 40,00 27,37% 164,19
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,25% 1,47
(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 2,98% 17,85 methylcellulose
(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 0,99% 5,94
Tablette 146,16 100,00% 600,00
Herstellung
136,84 g Wirkstoff A werden mit 54,73 g Emcompress (Calciumphosphatdihydrat, Fa. Mendell, Vereinigte Staaten) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahl- düsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen.
Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 65 min) mikronisiert.
Dabei zeigt sich sowohl ein deutlicher Materialaufbau in der Mahlkammer, als auch eine graue Verfärbung des Mahlgutes und des Wandaufbaus durch Metallabrieb. Vor der anschließenden Tablettierung wird die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g
Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium- carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 1,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) veφresst.
Vergleichsbeispiel B
200,0 g Wirkstoff A werden über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert.
Dabei bilden sich Anbackungen im Inneren der Mahlkammer. Diese stören den Strömungverlauf innerhalb der Mühle erheblich, und müssen entfernt werden, da sich sonst die erreichbare Partikelgröße zu deutlich größeren Durchmessern verschiebt und somit das Mahlergebnis schlechter wird.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur mechanischen Zerkleinerung von Stoffen mittels Strahlmühlen, wobei der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10 bis 85 (w/w) vermischt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 15 bis 60 (w/w) beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei das Verhältnis 100 : 20 bis 50 (w/w) beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirkstoffist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Herz- Kreislaufmittel ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein sub- stituiertes Pyrazolderivat der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000012_0001
in welcher R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluormethyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Moφholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidon, Triazolyl oder Thiomoφholino steht,
X für NH2 steht
Y für Wasserstoff oder NH2 steht,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidinyl steht, die gegebenenfalls für Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomeren Formen und Salze, ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk- Stoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro-benzyl)-
1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[ 1 -(2-Fluoro- benzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6- diamin.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mittelwert der
Partikelgrößenverteilung der Lactose 75 bis 300 μm beträgt.
9. Zusammensetzung, enthaltend mikronisierten Stoff und mikronisierte
Lactose.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet daß der mikronisierte Stoff ein Wirkstoff ist.
11 Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur oralen Applikation.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß der Stoff ein Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro- benzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[ 1 -(2- Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin- 4,6-diamin.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen.
PCT/EP2000/012569 1999-12-24 2000-12-12 Verfahren zur co-mahlung von stoffen und lactose mittels strahlmühlen WO2001047494A1 (de)

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AU25104/01A AU2510401A (en) 1999-12-24 2000-12-12 Method for co-grinding substances and lactose by means of jet mils

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