WO2001047494A1 - Method for co-grinding substances and lactose by means of jet mils - Google Patents

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WO2001047494A1
WO2001047494A1 PCT/EP2000/012569 EP0012569W WO0147494A1 WO 2001047494 A1 WO2001047494 A1 WO 2001047494A1 EP 0012569 W EP0012569 W EP 0012569W WO 0147494 A1 WO0147494 A1 WO 0147494A1
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lactose
grinding
micronized
pyrazolo
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Tobias Laich
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present application relates to a process for co-grinding substances and lactose in jet mills and the micronized substance-lactose mixtures obtainable therewith.
  • This process step increases the surface of the fabric and can e.g. increase the dissolution rate or bioavailability of active substances in the manufacture of pharmaceuticals.
  • the surface of the active ingredient can also influence the release profile (EP-A-047899). These parameters are of great interest for the drug formulation.
  • the comminution (micronization) of the substances is carried out in gas jet mills, e.g. in spiral jet or fluidized bed counter jet mills.
  • lactose milk sugar
  • co-grinding joint micronization of the substance-lactose mixture
  • the substance is mixed with lactose in a ratio of 100: 10 - 85 (w / w).
  • Mixing of the substance with lactose in a ratio of 100: 15-60 (w / w) is preferred, particularly preferably 100: 20 -50 (w / w).
  • the advantages of the reduced material structure according to the invention do not have.
  • metal abrasion often occurs with other materials, such as calcium phosphate, which leads to discoloration of the ground product. This is unacceptable when manufacturing drugs or food.
  • the lactose has the advantage that it is pharmaceutically harmless and easily removable from the micronized mixture in the case of non-water-soluble substances, which is important in process control e.g. is advantageous for particle size measurement.
  • the properties of tablets made from microfine mixtures, such as compactibility or tablet disintegration, are not adversely affected by lactose.
  • the starting particle size of the lactose is practically without influence in the process according to the invention: particles with an average particle size distribution (volume distribution) of 75 ⁇ m to 300 ⁇ m are preferred.
  • substances are micronized in which 90% or more have a size of less than or equal to 25 ⁇ m. The percentage refers to the number of particles.
  • the method according to the invention for co-grinding is basically suitable for all
  • the substances to be micronized are active ingredients, in particular cardiovascular agents and in particular substituted pyrazole derivatives such as 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4 -b] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine or 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-mo ⁇ holin- 4-yl-pyrimidine-4,6-diamine.
  • active ingredients in particular cardiovascular agents and in particular substituted pyrazole derivatives such as 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4 -b] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine or 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-
  • the mixture to be micronized can of course be admixed with other substances which do not negatively influence the co-grinding behavior.
  • auxiliaries of pharmaceutical technology are added, such as disintegrants, lubricants, matrix formers,
  • the fineness and surface of the ground material can be adjusted.
  • the present invention furthermore relates to compositions for oral administration, containing micronized active ingredient and micronized lactose, in particular tablets and enteric-coated tablets, ⁇ art capsules, soft capsules, dragees, pills, granules, pellets, powders and suspensions. All drug forms mentioned can also be modified in their release behavior by coatings or additives.
  • Active ingredient A 100.00 68.42% 136.84 crystalline
  • micronized mixture is mixed with 0.49 g of sodium lauryl sulfate (Texapon, from Henkel, Germany) and 5.95 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 1.98 g of magnesium stearate (from. Greven, Germany) and mixed again for 5 min in a turbulami mixer (30 rpm). The mixture is then compressed into tablets (146.16 mg tablet weight).
  • sodium lauryl sulfate Texapon, from Henkel, Germany
  • sodium carboxymethyl cellulose Ac-Di-Sol, from FMC, United States
  • magnesium stearate from. Greven, Germany
  • Active ingredient B 100.00 58.82% 29.41 crystalline
  • micronized The micronized mixture is mixed with 6.85 g of microcrystalline cellulose (Avicel P ⁇ 1010, from FMC, United States) and 1.47 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.5 g of magnesium stearate (from . Greven, Germany) and again for 5 min in
  • Active ingredient A 100.00 79.26% 158.53 crystalline
  • Active ingredient B 100.00 66.67% 33.33 crystalline
  • micronized The micronized mixture is mixed with 7.77 g of microcrystalline cellulose (Avicel P ⁇ 1010, from FMC, United States) and 1.67 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.57 g of magnesium stearate ( Greven, Germany) and again for 5 min
  • Active ingredient A 100.00 68.42% 410.52 crystalline
  • active ingredient A 136.84 g of active ingredient A are mixed with 54.73 g of Emcompress (calcium phosphate dihydrate, from Mendell, United States) in a Turbula mixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then milled with an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzles, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle with nitrogen.
  • Emcompress calcium phosphate dihydrate, from Mendell, United States
  • the micronized mixture is 0.49 g
  • 200.0 g of active ingredient A are milled with nitrogen using an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. grinding time approx. 25 min) micronized.
  • LSM 50 spiral jet mill stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle.
  • Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. grinding time approx. 25 min) micronized.

Abstract

The present invention relates to a method for co-grinding substances and lactose in a jet mil. The invention also relates to the thus obtained micronised mixtures consisting of substance and lactose.

Description

Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose mittels StrahlmühlenProcess for co-grinding substances and lactose using jet mills
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühlen und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose- Gemische.The present application relates to a process for co-grinding substances and lactose in jet mills and the micronized substance-lactose mixtures obtainable therewith.
Viele Stoffe werden zur Verbesserung ihrer Eigenschaften mechanisch zerkleinert. Dieser Verfahrensschritt vergrößert die Oberfläche des Stoffes und kann so z.B. bei der Herstellung von Arzneimitteln die Lösegeschwindigkeit oder die Bioverfügbar- keit von Wirkstoffen erhöhen. Die Oberfläche des Wirkstoffes kann darüber hinaus das Freisetzungsprofil beeinflussen (EP-A-047899). Für die Arzneistoff-Formulierung sind diese Parameter von großem Interesse.Many substances are mechanically crushed to improve their properties. This process step increases the surface of the fabric and can e.g. increase the dissolution rate or bioavailability of active substances in the manufacture of pharmaceuticals. The surface of the active ingredient can also influence the release profile (EP-A-047899). These parameters are of great interest for the drug formulation.
Zum Zwecke der mechanischen Verkleinerung können Stoffe mit Zusatzstoffen ge- meinsam vermählen werden (Co- Vermahlung). Dieses Prinzip ist seit langem bekannt (US-3, 868,472); Wirkstoffe werden dabei meist gemeinsam mit einem Komplexbildner (z.B. Cylcodextrinen) gemahlen, um die Löslichkeit, Lösegeschwindigkeit und/oder Bioverfügbarkeit des Stoffs zu verbessern. Oft wird dabei parallel zur Verbesserung der Stoffeigenschaften eine Amoφhisierung oder teilweise Amoφhisierung dieses Stoffs beschrieben (Moyano, J. R., et al., Int. J. Pharm. 157,For the purpose of mechanical downsizing, substances with additives can be ground together (co-grinding). This principle has long been known (US-3, 868,472); Active ingredients are usually milled together with a complexing agent (e.g. cylcodextrins) to improve the solubility, dissolution rate and / or bioavailability of the substance. An amorphization or partial amorphization of this substance is often described in parallel with the improvement of the material properties (Moyano, J.R., et al., Int. J. Pharm. 157,
2, 239-43, 1997; Sugimoto, M., et al., Int. J. Pharm. 160, 1, 1 1-19, 1998).2, 239-43, 1997; Sugimoto, M., et al., Int. J. Pharm. 160, 1, 1 1-19, 1998).
Die Zerkleinerung (Mikronisierung) der Stoffe wird unter anderem in Gasstrahlmühlen durchgeführt, z.B. in Spiralstrahl- oder Fließbettgegenstrahlmühlen.The comminution (micronization) of the substances is carried out in gas jet mills, e.g. in spiral jet or fluidized bed counter jet mills.
Als weitere Bauarten von Gasstrahlmühlen sind neben Spiralstrahl- und Fließbettgegenstrahlmühlen noch bekannt: Ovalrohrstrahlmühlen, Prallplattenstrahlmühlen, auch Targetmühlen genannt, und Gegenstrahlmühlen mit Strahlrohren (Produkt wird druckseitig eingespeist und mit der expandierenden Luft beschleunigt). Hierbei können jedoch, abhängig vom verwendeten Stoff, Probleme auftreten, indem sich an der KammerinnenwanJ der Mahlkammer Materialablagerungen (Anbackungen) bilden. Die Mühle muss deshalb in regelmäßigen Abständen von diesen Anbackungen befreit werden, was das Verfahren für die Produktion nicht praktikabel bzw. wirtschaftlich attraktiv macht.In addition to spiral jet and fluidized bed counter jet mills, other types of gas jet mills are also known: oval tube jet mills, baffle plate jet mills, also called target mills, and counter jet mills with jet tubes (product is fed in on the pressure side and accelerated with the expanding air). However, depending on the material used, problems can arise in which material deposits (caking) form on the inside of the grinding chamber. The mill must therefore be freed of these caking at regular intervals, which makes the process impractical or economically attractive for production.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich das beschriebene Problem durch den Zusatz von Lactose (Milchzucker) und gemeinsame Mikronisierung des Stoff-Lactose-Gemisches (sog. Co-Mahlung) beseitigen lässt. Hierbei wird der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10 - 85 (w/w) vermischt. Bevorzugt ist eine Vermischung des Stoffs mit Lactose im Verhältnis 100 : 15 - 60 (w/w), besonders bevorzugt 100 : 20 -50 (w/w). Dabei kann durch den Zusatz von Lactose der Materialaufbau in der Mühle auf ein unkritisches Maß reduziert und dadurch die Laufzeit der Strahlmühle erheblich verlängert werden.Surprisingly, it has now been found that the problem described can be eliminated by adding lactose (milk sugar) and joint micronization of the substance-lactose mixture (so-called co-grinding). The substance is mixed with lactose in a ratio of 100: 10 - 85 (w / w). Mixing of the substance with lactose in a ratio of 100: 15-60 (w / w) is preferred, particularly preferably 100: 20 -50 (w / w). With the addition of lactose, the material build-up in the mill can be reduced to an uncritical level and the running time of the jet mill can be considerably extended.
Dies ist insbesondere insofern überraschend, da Zusatzstoffe, wie z.B. Calcium- phosphat, die erfindungsgemäßen Vorteile des reduzierten Materialaufbaus nicht aufweisen. Darüber hinaus tritt mit anderen Materialien, wie Calciumphosphat oft Metallabrieb auf, der zu einer Verfärbung des Mahlprodukts führt. Dies ist bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln nicht akzeptabel. Darüber hinaus weist die Lactose den Vorteil auf, dass sie pharmazeutisch unbedenklich und aus der mikronisierten Mischung für den Fall nicht wasserlöslicher Stoffe leicht herauslösbar ist, was bei der Prozesskontrolle z.B. für die Partikelgrößenmessung vorteilhaft ist. Die Eigenschaften der aus mikrofeinen Mischungen hergestellten Tabletten, wie Kompaktierbarkeit oder Tablettenzerfall werden durch die Lactose nicht negativ beeinflusst.This is particularly surprising in that additives such as e.g. Calcium phosphate, the advantages of the reduced material structure according to the invention do not have. In addition, metal abrasion often occurs with other materials, such as calcium phosphate, which leads to discoloration of the ground product. This is unacceptable when manufacturing drugs or food. In addition, the lactose has the advantage that it is pharmaceutically harmless and easily removable from the micronized mixture in the case of non-water-soluble substances, which is important in process control e.g. is advantageous for particle size measurement. The properties of tablets made from microfine mixtures, such as compactibility or tablet disintegration, are not adversely affected by lactose.
Die Ausgangspartikelgröße der Lactose ist beim erfindungsgemäßen Verfahren praktisch ohne Einfluss: Bevorzugt werden Partikel mit einem Mittelwert der Partikelgrößenverteilung (Volumenverteilung) von 75 μm bis 300 μm. Als mikronisiert im erfindungsgemäßen Sinne gelten Stoffe, bei denen 90 % oder mehr eine Größe von kleiner oder gleich 25 μm aufweisen. Die Prozentangabe bezieht sich hierbei auf die Anzahl der Teilchen.The starting particle size of the lactose is practically without influence in the process according to the invention: particles with an average particle size distribution (volume distribution) of 75 μm to 300 μm are preferred. In the sense of the invention, substances are micronized in which 90% or more have a size of less than or equal to 25 μm. The percentage refers to the number of particles.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Co-Mahlung eignet sich grundsätzlich bei allenThe method according to the invention for co-grinding is basically suitable for all
Stoffen, deren Mahlverhalten die beschriebene Problematik aufweist, wie z.B. Wirkstoffen aus der Medizin oder Tiermedizin oder Pflanzenzucht, Zusatzstoffen aus der Lebensmitteltechnologie, Stoffen aus der Reaktionsfuhrung und Katalyse, organische Pigmente oder Stoffen aus der Flüssig- oder Oberflächenbeschichtungstechnologie (hier auch Mahlgut genannt). In einer Ausfuhrungsform der Erfindung handelt es sich bei den zu mikronisierenden Stoffen um Wirkstoffe, insbesondere um Herzkreislaufmittel und insbesondere um substituierte Pyrazolderivate wie 5-Cyclopropyl-2- [ 1 -(2-fluoro-benzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin oder 2-[ 1 - (2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6- diamin.Substances whose grinding behavior exhibits the problem described, e.g. Active ingredients from medicine or veterinary medicine or plant breeding, additives from food technology, substances from reaction management and catalysis, organic pigments or substances from liquid or surface coating technology (also called regrind here). In one embodiment of the invention, the substances to be micronized are active ingredients, in particular cardiovascular agents and in particular substituted pyrazole derivatives such as 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4 -b] pyridin-3-yl] -pyrimidin-4-ylamine or 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-moφholin- 4-yl-pyrimidine-4,6-diamine.
Der zu mikronisierenden Mischung können selbstverständlich weitere Stoffe zugemischt werden, die das Co-Mahlverhalten nicht negativ beeinflussen. So können z.B. im Falle der Co-Mahlung von Wirkstoffen weitere Ηilfsstoffe der pharmazeutischen Technologie beigemischt werden wie Sprengmittel, Schmiermittel, Matrixbildner,The mixture to be micronized can of course be admixed with other substances which do not negatively influence the co-grinding behavior. For example, in the case of co-grinding of active ingredients, further auxiliaries of pharmaceutical technology are added, such as disintegrants, lubricants, matrix formers,
Füllstoffe, Dispergierhilfsmittel, Tenside usw.Fillers, dispersing agents, surfactants etc.
Durch Variationen der Mahlbedingungen wie z.B. der Drehzahl eines Sichterrades oder des Mahldrucks kann die Feinheit und Oberfläche des Mahlgutes eingestellt werden.By varying the grinding conditions, e.g. the speed of a classifier wheel or the grinding pressure, the fineness and surface of the ground material can be adjusted.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Zusammensetzungen zur oralen Applikation, enthaltend mikronisierten Wirkstoff und mikronisierte Lactose, insbesondere Tabletten und magensaftresistente Tabletten, Ηartkapseln, Weich- kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen. Alle ge- nannten Arzneiformen können auch durch Überzuge oder Zuschlagstoffe in ihrem Freisetzungsverhalten modifiziert werden.The present invention furthermore relates to compositions for oral administration, containing micronized active ingredient and micronized lactose, in particular tablets and enteric-coated tablets, Ηart capsules, soft capsules, dragees, pills, granules, pellets, powders and suspensions. All drug forms mentioned can also be modified in their release behavior by coatings or additives.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele sollen die Erfindung näher beschreiben, ohne diese jedoch in irgend einer Weise einzuschränken. The following exemplary embodiments are intended to describe the invention in more detail, but without restricting it in any way.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1example 1
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]Feed amount [mg / tabl.] Amount [%] batch [g]
WirkstoffA 100,00 68,42% 136,84 kristallinActive ingredient A 100.00 68.42% 136.84 crystalline
Lactose 200 mesh 40,00 27,37% 54,73Lactose 200 mesh 40.00 27.37% 54.73
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,25% 0,49Sodium lauryl sulfate 0.36 0.25% 0.49
(Texapon)(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 2,98% 5,95 methylcelluloseSodium carboxy 4.35 2.98% 5.95 methyl cellulose
(Ac-Di-Sol)(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 0,99% 1,98Mg stearate 1.45 0.99% 1.98
Tablette 146,16 100,00% 200,00Tablet 146.16 100.00% 200.00
Herstellung:production:
136,84 g 5-Cyclopropyl-2-[ 1 -(2-fluoro-benzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-py- rimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 54,73 g Lactose (200 mesh) im Turbula- mischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon- Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium- carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 1 ,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 2136.84 g of 5-cyclopropyl-2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -py-rimidin-4-ylamine (active ingredient A) are mixed with 54.73 g lactose (200 mesh) in a turbulent mixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then milled with an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle with nitrogen. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar.Milling time approx. 25 min) micronized. The micronized mixture is mixed with 0.49 g of sodium lauryl sulfate (Texapon, from Henkel, Germany) and 5.95 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 1.98 g of magnesium stearate (from. Greven, Germany) and mixed again for 5 min in a turbulami mixer (30 rpm). The mixture is then compressed into tablets (146.16 mg tablet weight). Example 2
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]Feed amount [mg / tabl.] Amount [%] batch [g]
Wirkstoff B 100,00 58,82% 29,41 kristallinActive ingredient B 100.00 58.82% 29.41 crystalline
Lactose 200 mesh 40,00 23,53% 1 1,76Lactose 200 mesh 40.00 23.53% 1 1.76
Mikrokristalline 23,30 13,71% 6,85Microcrystalline 23.30 13.71% 6.85
Cellulose (AvicelCellulose (Avicel
PH 101)PH 101)
Natriumcarboxy- 5,00 2,94% 1,47 methylcelluloseSodium carboxy 5.00 2.94% 1.47 methyl cellulose
(Ac-Di-Sol)(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,70 1,00% 0,50Mg stearate 1.70 1.00% 0.50
Tablette 170 100,00% 50,00Tablet 170 100.00% 50.00
Herstellungmanufacturing
29,41 g 2-[l-(2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 1 1 ,76 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-29.41 g of 2- [l- (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6-diamine ( Active ingredient B) are mixed with 11.76 g of lactose (200 mesh) in a turbulamixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then passed through an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel design, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 6,85 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PΗ 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,47 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC Vereinigte Staaten) sowie 0,5 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min imCatch nozzle ground with nitrogen. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. Grinding time approx. 7 min) micronized. The micronized mixture is mixed with 6.85 g of microcrystalline cellulose (Avicel PΗ 1010, from FMC, United States) and 1.47 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.5 g of magnesium stearate (from . Greven, Germany) and again for 5 min in
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (170 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 3Turbulamischer (30 rpm) mixed. The mixture is then compressed into tablets (170 mg tablet weight). Example 3
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]Feed amount [mg / tabl.] Amount [%] batch [g]
Wirkstoff A 100,00 79,26% 158,53 kristallinActive ingredient A 100.00 79.26% 158.53 crystalline
Lactose 200 mesh 20,00 15,85% 31,71Lactose 200 mesh 20.00 15.85% 31.71
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,29% 0,57Sodium lauryl sulfate 0.36 0.29% 0.57
(Texapon)(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 3,45% 6,90 methylcelluloseSodium carboxy 4.35 3.45% 6.90 methyl cellulose
(Ac-Di-Sol)(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 1,15% 2,30Mg stearate 1.45 1.15% 2.30
Tablette 126,16 100,00% 200,00Tablet 126.16 100.00% 200.00
Herstellungmanufacturing
158,53 g 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 31,71 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung m Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-158.53 g of 5-cyclopropyl-2- [1- (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-ylamine (active ingredient A) are mixed with 31 , 71 g lactose (200 mesh) mixed in a turbulamixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then passed through an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzles, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,57 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 6,90 g Natriumcarboxymethyl- cellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 2,30 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im TurbulamischerCatch nozzle ground with nitrogen. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. Grinding time approx. 25 min) micronized. The micronized mixture is mixed with 0.57 g of sodium lauryl sulfate (Texapon, from Henkel, Germany) and 6.90 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 2.30 g of magnesium stearate (from. Greven, Germany) and again for 5 min in the turbulami mixer
(30 u min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (126,16 mg Tablettengewicht) veφresst. Beispiel 4(30 rpm) mixed. The mixture is then compressed into tablets (126.16 mg tablet weight). Example 4
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]Feed amount [mg / tabl.] Amount [%] batch [g]
Wirkstoff B 100,00 66,67% 33,33 kristallinActive ingredient B 100.00 66.67% 33.33 crystalline
Lactose 200 mesh 20,00 13,33% 6,67Lactose 200 mesh 20.00 13.33% 6.67
Mikrokristalline 23,30 15,53% 7,77Microcrystalline 23.30 15.53% 7.77
Cellulose (AvicelCellulose (Avicel
PH 101)PH 101)
Natriumcarboxy- 5,00 3,33% 1,67 methylcelluloseSodium carboxy 5.00 3.33% 1.67 methyl cellulose
(Ac-Di-Sol)(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,70 1,13% 0,57Mg stearate 1.70 1.13% 0.57
Tablette 150 100,00% 50,00Tablet 150 100.00% 50.00
Herstellungmanufacturing
33,33 g 2-[l-(2-Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 6,67 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-33.33 g of 2- [l- (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6-diamine ( Active ingredient B) are mixed with 6.67 g lactose (200 mesh) in a turbulamixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then passed through an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel design, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon
Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 7,77 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PΗ 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,67 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 0,57 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min imCatch nozzle ground with nitrogen. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. Grinding time approx. 7 min) micronized. The micronized mixture is mixed with 7.77 g of microcrystalline cellulose (Avicel PΗ 1010, from FMC, United States) and 1.67 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 0.57 g of magnesium stearate ( Greven, Germany) and again for 5 min
Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (150 mg Tablettengewicht) veφresst. Vergleichsbeispiel ATurbulamischer (30 rpm) mixed. The mixture is then compressed into tablets (150 mg tablet weight). Comparative Example A
Einsatzstoff Menge [mg/Tabl.] Menge [%] Ansatz [g]Feed amount [mg / tabl.] Amount [%] batch [g]
Wirkstoff A 100,00 68,42% 410,52 kristallinActive ingredient A 100.00 68.42% 410.52 crystalline
Emcompress 40,00 27,37% 164,19Emcompress 40.00 27.37% 164.19
Natriumlaurylsulfat 0,36 0,25% 1,47Sodium lauryl sulfate 0.36 0.25% 1.47
(Texapon)(Texapon)
Natriumcarboxy- 4,35 2,98% 17,85 methylcelluloseSodium carboxy 4.35 2.98% 17.85 methyl cellulose
(Ac-Di-Sol)(Ac-Di-Sol)
Mg-stearat 1,45 0,99% 5,94Mg stearate 1.45 0.99% 5.94
Tablette 146,16 100,00% 600,00Tablet 146.16 100.00% 600.00
Herstellungmanufacturing
136,84 g Wirkstoff A werden mit 54,73 g Emcompress (Calciumphosphatdihydrat, Fa. Mendell, Vereinigte Staaten) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahl- düsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen.136.84 g of active ingredient A are mixed with 54.73 g of Emcompress (calcium phosphate dihydrate, from Mendell, United States) in a Turbula mixer for 10 min at 30 rpm. The mixture is then milled with an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzles, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle with nitrogen.
Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 65 min) mikronisiert.Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. Grinding time approx. 65 min) micronized.
Dabei zeigt sich sowohl ein deutlicher Materialaufbau in der Mahlkammer, als auch eine graue Verfärbung des Mahlgutes und des Wandaufbaus durch Metallabrieb. Vor der anschließenden Tablettierung wird die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 gThis shows a clear material build-up in the grinding chamber, as well as a gray discolouration of the ground material and the wall build-up due to metal abrasion. Before the subsequent tableting, the micronized mixture is 0.49 g
Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium- carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie 1,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) veφresst.Sodium lauryl sulfate (Texapon, from Henkel, Germany) and 5.95 g of sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol, from FMC, United States) and 1.98 g of magnesium stearate (from Greven, Germany) were added and again for 5 min in Turbulamischer (30 rpm) mixed. The mixture is then compressed into tablets (146.16 mg tablet weight).
Vergleichsbeispiel BComparative Example B
200,0 g Wirkstoff A werden über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert.200.0 g of active ingredient A are milled with nitrogen using an LSM 50 spiral jet mill (stainless steel version, 50 mm grinding chamber, 0.85 mm injector nozzle, 0.75 mm grinding nozzle, 14 mm outlet disc, 2.5 mm Teflon catch nozzle. Injector pressure 5 bar, grinding pressure 4.5 bar. grinding time approx. 25 min) micronized.
Dabei bilden sich Anbackungen im Inneren der Mahlkammer. Diese stören den Strömungverlauf innerhalb der Mühle erheblich, und müssen entfernt werden, da sich sonst die erreichbare Partikelgröße zu deutlich größeren Durchmessern verschiebt und somit das Mahlergebnis schlechter wird. Caking forms inside the grinding chamber. These disrupt the flow within the mill considerably and must be removed, otherwise the achievable particle size will shift to significantly larger diameters and the grinding result will be worse.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur mechanischen Zerkleinerung von Stoffen mittels Strahlmühlen, wobei der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10 bis 85 (w/w) vermischt wird.1. Process for mechanical comminution of substances by means of jet mills, the substance being mixed with lactose in a ratio of 100: 10 to 85 (w / w).
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 15 bis 60 (w/w) beträgt.2. The method of claim 1, wherein the ratio is 100: 15 to 60 (w / w).
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei das Verhältnis 100 : 20 bis 50 (w/w) beträgt.3. The method of claim 1, wherein the ratio is 100: 20 to 50 (w / w).
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirkstoffist.4. The method according to claim 1, characterized in that the substance is an active ingredient.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Herz- Kreislaufmittel ist.5. The method according to claim 1, characterized in that the substance is a cardiovascular agent.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein sub- stituiertes Pyrazolderivat der allgemeinen Formel (I),6. The method according to claim 1, characterized in that the substance is a substituted pyrazole derivative of the general formula (I),
Figure imgf000012_0001
in welcher R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluormethyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Moφholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidon, Triazolyl oder Thiomoφholino steht,
Figure imgf000012_0001
in which R 1 stands for an optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-hydroxycyclopropyl or l- (fluoromethyl) cyclopropyl radical or for optionally substituted Moφholino, piperidine, piperazine, pyrrolidone, triazolyl or thiomopholino,
X für NH2 stehtX represents NH 2
Y für Wasserstoff oder NH2 steht,Y represents hydrogen or NH 2 ,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylring bilden,R 2 and R 3 form a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl ring including the double bond,
A für Phenyl oder Pyrimidinyl steht, die gegebenenfalls für Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,A represents phenyl or pyrimidinyl, which are optionally substituted for fluorine, chlorine or bromine,
und deren isomeren Formen und Salze, ist.and their isomeric forms and salts.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk- Stoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro-benzyl)-7. The method according to claim 6, characterized in that the substance is an active substance selected from the group 5-cyclopropyl-2- [l- (2-fluoro-benzyl) -
1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[ 1 -(2-Fluoro- benzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin-4,6- diamin.1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-ylamine and 2- [1 - (2-fluorobenzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine- 3-yl] -5-moφholin-4-yl-pyrimidine-4,6-diamine.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mittelwert der8. The method according to claim 1, characterized in that the average of
Partikelgrößenverteilung der Lactose 75 bis 300 μm beträgt.Lactose particle size distribution is 75 to 300 μm.
9. Zusammensetzung, enthaltend mikronisierten Stoff und mikronisierte9. Composition containing micronized substance and micronized
Lactose. Lactose.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet daß der mikronisierte Stoff ein Wirkstoff ist.10. The composition according to claim 9, characterized in that the micronized substance is an active ingredient.
11 Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur oralen Applikation.11 Composition according to claim 10 for oral administration.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß der Stoff ein Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluoro- benzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[ 1 -(2- Fluoro-benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-moφholin-4-yl-pyrimidin- 4,6-diamin.12. The composition according to claim 11, characterized in that the substance is an active ingredient selected from the group 5-cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3 -yl] -pyrimidin-4-ylamine and 2- [1 - (2-fluoro-benzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-moφholin-4-yl-pyrimidin- 4,6-diamine.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen. 13. The composition according to claim 10, wherein the composition is selected from the group tablets, capsules, dragees, granules, pellets, powders and suspensions.
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