WO2001042233A1 - Derives de chromane et de thiochromane optiquement actifs - Google Patents

Derives de chromane et de thiochromane optiquement actifs Download PDF

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WO2001042233A1
WO2001042233A1 PCT/JP2000/008807 JP0008807W WO0142233A1 WO 2001042233 A1 WO2001042233 A1 WO 2001042233A1 JP 0008807 W JP0008807 W JP 0008807W WO 0142233 A1 WO0142233 A1 WO 0142233A1
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compound
hydrate
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Sungdae Park
Heean Kwon
Hongki Kim
Pilsu Ho
Kazumi Morikawa
Yoshitake Kanbe
Masahiro Nishimoto
Myunghwa Kim
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Definitions

  • the present invention relates to an optically active chroman or chiochroman derivative having anti-estrogenic activity.
  • the effects induced by this sex steroid hormone can be significantly suppressed, or more preferably completely. Is very important.
  • a method of administering an anti-estrogenic drug to limit it to less than that required for body site activation is used.
  • this prior art method for blocking estrogen production was not able to sufficiently suppress the effects induced through the estrogen receptor. In fact, some receptors can be activated even in the absence of estrogen at all.
  • the estrogen antagonist could provide better therapeutic results as compared to the method that blocks only the production of sex steroid hormones.
  • various estrogen antagonists have been developed.
  • various anti-estrogenic compounds are disclosed in many patent documents including U.S. Pat.Nos. 4,760,061, 4,732,912, 4,904,661, 5,395,842 and WO 96/22092.
  • prior art antagonists may in some cases also act as agonists themselves, thus activating rather than blocking the receptor.
  • tamoxifen is the most widely used antiestrogenic drug, but has some problems such as showing estrogenic activity in some organs (see: M. Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil ., 1967, 13, 101).
  • WO 9310741 discloses a benzopyran derivative having an aminoethoxyphenyl substituent (Endorecherche).
  • the compounds include EM-343 and the like having the following structure, and these compounds also have an agonist effect. Therefore, there is a need for the development of antiestrogenic compounds that have substantially no or no agonist effect and that can effectively block estrogen receptors.
  • a 7 ⁇ -substituted derivative of estradiol for example, a ⁇ CH ⁇ uCONMeBu derivative
  • exhibits an antiestrogenic action see European Patent.
  • a 7 ⁇ -substituted derivative of estradiol a 7 ⁇ - (CH 2 ) 9 SOC 5 H 6 F 5 derivative is also disclosed.
  • Non-steroidal anti-estrogenic drugs without agonist effects were first reported by Wakeling et al. In 1987 (see: A. Wakeling and Bowler, J. Endocrinol., 1987, 112, R7).
  • the publication of U.S. Pat. No. 4,904,661 discloses a phenol derivative having anti-estrogenic activity. This phenol derivative generally has a naphthalene skeleton, and typical compounds include the following compounds.
  • anti-estrogenic compounds having no agonist action are also known for chroman derivatives and thiochroman derivatives, which are disclosed in W098 / 25916.
  • anti-estrogen compounds having no agonist action which have been hitherto known, are expected to have a considerable therapeutic effect when administered directly or subcutaneously intravenously, but have a low therapeutic effect when administered orally.
  • One of the reasons may be low bioavailability. Therefore, considering the convenience in prescribing a drug, it is desirable to develop an anti-estrogen compound having no agonist action and exhibiting a sufficiently strong effect even in oral administration. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an optically active compound having excellent anti-estrogenic activity, which is a chroman or thiochroman derivative having an asymmetric point, which is useful as a medicament.
  • the present inventors studied the antiestrogenic activity of compounds having various structures. did. As a result, pharmaceuticals such as optically active chroman or thiochroman derivatives represented by the general formulas (1) to (4) can exhibit more prominent anti-estrogenic activity as compared with the corresponding diastereomeric mixture. As a result, they have found that the present invention can be more preferable, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • m represents an integer of 2 to 14
  • n represents an integer of 2 to 7
  • a hydrate thereof That is what you do.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (1) or (2), wherein a carbon atom to which a carboxylic acid of a side chain bonded to the 4-position of the mother nucleus (chroman ring or thiochroman ring) is bonded. Or to provide an optically single isomer in S configuration, and mixtures thereof.
  • the present invention provides a medicine containing an optically active compound represented by the general formula (1), (2), (3) or (4) as an active ingredient. Further, the present invention provides a pharmaceutical composition having an anti-estrogenic activity, comprising the above-mentioned compound as an active ingredient. The present invention also provides a therapeutic agent for breast cancer containing the above compound as an active ingredient.
  • m is preferably 6 to 10, and particularly preferably 8 or 9.
  • n is preferably any of 2 to 7, particularly preferably 3 or 4.
  • the configuration at the 3- and 4-positions of the mother nucleus is (3S, 4S) or (3R, 4R), respectively.
  • 3S, 4S the configuration at the 3- and 4-positions of the mother nucleus
  • 3R, 4R the configuration at the 3- and 4-positions of the mother nucleus
  • any of these compounds is preferred.
  • Compounds of the formula are more preferred.
  • a compound represented by the general formula (2) is preferred (particularly preferred when X is a sulfur atom).
  • Another embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula (1) or (2), wherein X is an oxygen atom.
  • a compound in which X is an oxygen atom or a sulfur atom; m is 8 or 9; n is 3 or 4 is preferable. Further preferred are compounds having an R or S configuration with respect to the carbon to which the carboxylic acid of the side chain bonded to the 4-position is bonded.
  • the compounds of the present invention can also be obtained as hydrates.
  • the compound represented by the general formula (1), (2), (3) or (4) may be one or more pharmaceutically acceptable diluents, wetting agents, emulsifiers, dispersants, and auxiliaries. It can be administered as a pharmaceutical composition containing a preservative, a buffer, a binder, a stabilizer and the like in any appropriate form depending on the intended route of administration.
  • the route of administration may be parenteral or oral.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, and the like, but higher drug efficacy can be expected as compared to the corresponding diastereomeric mixture. Therefore, drug efficacy can be expected with a smaller dose.
  • oral administration it is generally used at a dose of 0.1 to 500 mg / day Zperson, and in the case of parenteral administration (intravenous, intramuscular, subcutaneous), it is generally 1 to 100 mg / day. Used at the dose of OmgZmonth / person.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) can be produced by the method shown in any of the following reaction schemes 1 to 10 (methods 1 to 10).
  • reaction schemes 1 to 10 compounds with an asterisk (*, for example, ( ⁇ ) for compound (I)) have the following meanings.
  • the compound represented by the general formula (3) or (4) can be used as a starting material in the method shown in any of the following reaction schemes 1 to 10 (methods 1 to 10) as a starting material.
  • reaction formulas 1, 6 racemic (XII) (Reaction 2), racemic (VII) (Reaction 3), racemic (XV II) (Reactions 4, 5), XXV (Reaction 7 ), Racemic form (XX IX) (Reaction formula 8, 9), optically active form (XXXV *, XXXV I *)
  • Reaction Scheme 2 (Method 2) —
  • reaction Scheme 3 (Method 3), X, m, n is the general formula (1) are as defined in ⁇ (4); R u, R 13 represents a protecting group; represents a leaving group.
  • Racemic (I) is converted to a chiral column (eg, CHIRALPAK-OT (I), 0P (+), AD, CHIRALC EL-OA, OB, 0J, OK, OC, OD, OF, OG, etc. (trade name: manufactured by Daicel Corporation) )) To obtain an optically active compound represented by the formula (1 *).
  • a chiral column eg, CHIRALPAK-OT (I), 0P (+), AD, CHIRALC EL-OA, OB, 0J, OK, OC, OD, OF, OG, etc. (trade name: manufactured by Daicel Corporation)
  • a base eg, n-butyllithium, s-butyllithium, sodium hydride
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloromethane, preferably In tetrahydrofuran or dioxane
  • the compound represented by the formula (1 *) (II) to give a compound represented by the formula (II 1).
  • a Lewis acid such as zinc iodide
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane or chloroform, preferably dichloroethane.
  • a Lewis acid such as zinc iodide
  • the compound represented by the formula (II 1 *) is treated with sodium cyanoborohydride (N aBH 3 CN) to give a compound of formula (IV *).
  • a solvent inert to the reaction eg methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, preferably tetrahydrofuran, ethyl acetate
  • a catalyst eg, palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide
  • the compound represented by the formula (V *) can be prepared in a solvent inert to the reaction (eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, preferably tetrahydrofuran, ethyl acetate) at room temperature. And directly at the temperature between the boiling points of the reaction mixture, preferably at room temperature, by a hydrogenation reaction using a catalyst (eg palladium on activated carbon, palladium hydroxide or platinum oxide) by the formula (III *) directly. It can also be obtained from a compound.
  • a solvent inert eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, preferably tetrahydrofuran, ethyl acetate
  • a catalyst eg palladium on activated carbon, palladium hydroxide or platinum oxide
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane or chloroform, preferably dichloromethane
  • a base eg, triethylamine or pyridine
  • the formula (VI *) a compound represented by the treatment with methanesulfonyl chloride or p- toluenesulfonic Srn ⁇ torque chloride de formula group (VI *) of the compound (CH 2 ) m OH to (CH 2 ) m O—S ⁇ 2 CH 3 or (CH 2 ) m O—S ⁇ 2 — C 6 H 4 — p— CH 3
  • a solvent inert to the reaction for example, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane or chloroform, preferably acetone.
  • a base eg, sodium hydride, sodium hydroxide, or potassium t-butoxide
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, dimethylformamide, dichloromethane, dichlorobenzene.
  • the compound represented by the formula (XIV *) may be synthesized from the compound represented by the formula (XII *) as follows. The same procedure as in the above method 1 is performed up to the production of the compound represented by the formula (XII *).
  • the compound represented by the formula (XIV *) can also be obtained from the compound represented by the formula (VI1 *) as follows.
  • a solvent inert to the reaction for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dichloromethane, dichloroethane or chloroform.
  • a solvent inert to the reaction for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dichloromethane, dichloroethane or chloroform.
  • the compound represented by the formula (XIV *) may be produced as follows. In the presence of a catalyst such as benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium, in a solvent (eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide) Reacting the compound represented by the formula (XV II *) with the compound represented by the formula (XV III) at a temperature between ⁇ 78 t and the boiling point of the reaction mixture, preferably at the boiling point of the reaction mixture; A compound represented by the formula (XIX *) is obtained.
  • a catalyst such as benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium
  • Solvents inert to the reaction eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, Hydrogenation in a catalyst (eg palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or Wilkinson catalyst) at room temperature and at a temperature between the boiling points of the reaction mixture, preferably at room temperature,
  • a catalyst eg palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or Wilkinson catalyst
  • the compound represented by the formula (XIV *) may be further produced as follows.
  • a catalyst such as benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium
  • a solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • a solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • a solvent inert to the reaction e.g. methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane or benzene
  • a catalyst e.g, palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or Wilkinson's catalyst
  • a compound represented by the formula (XXIII *) (the same as the compound of the formula (XI *) in the method 1) is converted into a compound described by the method 1 or the method 2 (the compound represented by the formula (XI *) (Method for converting to compound represented by XIV *)) In the same manner as in (4), the compound is converted to a compound represented by formula (XIV *).
  • X is as defined in general formulas (1) and (4); R juryrepresents a protecting group; and L 3 represents a leaving group.
  • a solvent inert to the reaction eg dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane or chloroform
  • the temperature between -78T: and the boiling point of the reaction mixture preferably Is reacted at 0 ° C to room temperature with a compound represented by the formula (XXV) and aryltrimethylsilane in the presence of anhydrous TBAF (with the addition of HMPA if necessary), VI) is obtained.
  • the compound represented by the formula (XXV II) is reacted in a solvent inert to the reaction (eg, tetrahydrofuran, dioxane, or getylether) at a temperature between 178 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
  • a solvent inert e.g, tetrahydrofuran, dioxane, or getylether
  • a solvent inert to the reaction eg toluene, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane or chloroform
  • a solvent inert to the reaction eg toluene, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane or chloroform
  • the compound represented by the formula (XIV *) obtained by the above methods 1 to 5 has a hydroxyl group, it can be converted to a salt form.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and the like.
  • a salt of the compound represented by the formula (XIV *) can be produced as follows.
  • Benzylidene in the presence of a catalyst such as bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium in a solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • a catalyst such as bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium
  • a solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • Catalysts eg, palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or Temperature
  • a solvent eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane or benzene
  • the compound represented by the formula (XXXI *) is hydrogenated at room temperature, preferably, to obtain a reduced form.
  • a solvent for example, a mixed solvent of tetrahydrofuran / water, a mixed solvent of getyl ether / water, a mixed solvent of dioxane / water, a mixed solvent of methanol / water, and ethanol
  • Water mixed solvent at room temperature and at a temperature between the boiling points of the reaction mixture, preferably at room temperature, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide + hydrogen peroxide, sodium hydroxide + hydrogen peroxide, tetra Treatment with butylammonium hydroxide + hydrogen peroxide gives the compound represented by the formula (XXXII *).
  • a catalyst eg, palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or a Wilkinson catalyst
  • a solvent inert to the reaction eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane or benzene
  • the compound represented by the formula (XXXI *) is hydrogenated at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, to obtain a reduced form.
  • a solvent for example, a mixed solvent of tetrahydrofuran / water, a mixed solvent of ethyl ether / water, a mixed solvent of dioxane / water, a mixed solvent of methanol / water, and ethanol
  • a solvent for example, a mixed solvent of tetrahydrofuran / water, a mixed solvent of ethyl ether / water, a mixed solvent of dioxane / water, a mixed solvent of methanol / water, and ethanol
  • Water mixed solvent at room temperature and at the temperature between the boiling points of the reaction mixture, preferably at room temperature, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide + hydrogen peroxide, sodium hydroxide + hydrogen peroxide, tetra Treatment with butylammonium hydroxide + hydrogen peroxide gives the carboxylic acid.
  • a catalyst eg, palladium on activated carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or a Wilkinson catalyst
  • a solvent inert to the reaction eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane) Or in benzene
  • a solvent inert to the reaction eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane
  • benzene eg, benzene
  • Reaction Scheme 8 (Method 8), Reaction Scheme 9 (Method 9), and Reaction Scheme 10
  • R in the formula (XXX IV *) represents an alkyl group.
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran, toluene, gel A compound represented by the formula (XX XV *) in butyl ether, hexane, preferably tetrahydrofuran
  • a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the reaction mixture preferably ⁇ 30 ° C. to room temperature.
  • a base eg, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, butyllithium
  • a base eg, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, butyllithium
  • a solvent inert to the reaction eg, Methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran / water
  • a solvent inert to the reaction eg, Methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran / water
  • Ethyl 10_ [(3R, 4R) -7-me thoxy-3- (4-me thoxypheny 1)-3-me thyl thi ochroman-4- yl] -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) -8-decenoate (3.46 g, 5.268 mmol) in tetrahydrofuran (60 ml), 10% Pd / C (1.04 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a stream of hydrogen. For 23 hours.
  • Ethyl 10- [(3R, 4R) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxypenyl) -3-methylthiochroman-4-yl] -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyDdecanoate (2.08 g, 3.297 bandol) and sodium hydroxide (527 mg, 13.19 ol) were added to a mixed solvent of ethanol / water (40/10 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours.
  • (+)-7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-methylchroman-4-one was resolved by chiral column (CHIRALCEL 0D), and (+)-7_Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl)-3 - Mehtylchroman-4-one and (-)-7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3- 3-mehtylchroman-4-one were obtained.
  • (+)-7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-methylchroman-4-one (2.0 g, 7.40 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was cooled to -78 ° C and hydrogenated.
  • a toluene solution of diisobutylaluminum (1N, 22.94 ml, 22.94 ol) was slowly dropped, and the mixture was stirred at -78C for 35 minutes. -78 in the reaction solution.
  • C. Methanol (1 ml) was added and the temperature was raised to 0 ° C.
  • Example 4 Without Protecting the Hydroxyl Group of the Optically Active 7-Hydroxy-3- (4-hydroxypheny1) -3-methhy1-4- (2-propenyl) chroman Obtained in the First Step Alternatively, synthesis is performed in the same manner as in Example 5, and the 3- and 4-positions have a chiral cis configuration 11- [7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-methylchro--4--4-yl "- 2-(4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentyDundecanoic Acid was obtained.
  • Optically active compound 3 (211 mg) obtained in the first step and (3RS, 4RS) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-4- (2-propenyl) chroman 4 (racemic , 59 mg), and subjected to the same method as in Example 7 to obtain 125 mg of a coupled product.
  • This coupling product was hydrogenated in the same manner as in Example 7 to obtain 87 mg of a reduced product .
  • a 1M aqueous solution of lithium hydroxide (0.15 ml) was added to a solution of the obtained reduced form (20 mg) in tetrahydrofuran (0.5 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 day.
  • reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained compound 5 was analyzed under the following conditions. In the racemic form, four kinds of peaks (retention time 9,3, 10.2, 16.5, 29.9 min) were observed, whereas compound 5 obtained here had two kinds of peaks (retention time 9.3, 16.5 min). ) was observed.
  • the first peak had a retention time of 10.1 minutes, and the second peak had a retention time of 13.5 minutes.
  • the first peak has a retention time of 9.5 minutes, and the second peak has a retention time of 10.9 minutes. there were.
  • Measurement wavelength 254nm
  • Test example 1 Anti-estrogenic activity test (oral administration)
  • Anti-estrogenic activity was measured by subcutaneously injecting 173-estradiol benzoate (Sigma) into mice (ICR, body weight 30 ⁇ 2 g) 2 weeks after ovariectomy surgery at 0.1 g per mouse for 3 days. This was done by measuring the extent to which the test compound inhibited uterine weight gain. In this test, the test compound and the control compound were suspended in a 5% gum arabic solution and orally administered once daily for 3 days. At 24 hours after the final administration, the test animals were sacrificed, the uterus was removed, and the weight was measured. The measurement results are shown in Table 2 below.
  • the compounds according to the invention substantially inhibit estradiol-induced increase in uterine weight, to a much greater extent than the corresponding racemic mixtures.
  • the compounds of the present invention exhibit anti-estrogenic activity and the like, and are particularly useful as medicaments, since they can provide considerably better anti-estrogenic activity than racemic mixtures.

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Description

明 細 書
光学活性なクロマンおよびチォクロマン誘導体 技術分野
本発明は、 アンチ一エストロゲン活性を有する、 光学活性なクロマンまたはチ ォクロマン誘導体に関する。 背景技術
エストロゲンのような特定の性ステロイドホルモンに起因する組織異常成長 （ abnormal tissue growth) によって惹起された疾患の治療には、 この性ステロイド ホルモンによって誘導される効果を顕著に抑制したり、 さらに望ましくは完全に 除去することが極めて重要である。 このような目的を達成するためには、 性ステ ロイドホルモン受容体部位 （receptor site) で作用し得るホルモンのレベルを減少 せしめることが望ましく、 例えば代替療法や併用療法として、 エストロゲンの産 生を受容体部位の活性化に必要な量未満に制限するようアンチ一エストロゲン薬 物を投与する方法が用いられる。 し力しながら、 エストロゲンの生成を遮断する ためのこの従来技術の方法はエストロゲン受容体を通じて誘導される作用を充分 に抑制することはできなかった。 実際に、 エストロゲンの全くない場合にも、 一 部の受容体は活性化され得る。 従って、 エストロゲンアンタンゴ二ストは性ステ ロイドホルモンの生成だけを遮断する方法に比較して、 より良好な治療結果を提 供することができると考えられた。 これにより、 種々のエストロゲンアン夕ゴニ ストが開発されてきた。 例えばアメリカ合衆国特許第 4,760,061号公報、 同 4,732,912号公報、 同 4,904,661号公報、 同 5,395,842号公報及び WO 96/22092号 公報などを含む多くの特許文献には、 種々のアンチ一エストロゲン化合物が開示 されている。 しかし、 従来技術のアン夕ゴニストは一部の場合には、 それ自体が ァゴニストとしても作用し得るため、 受容体を遮断するというよりむしろ活性化 させることもあり得る。 例えば夕モキシフェン （Tamoxifen) はアンチーェスト ロゲン薬物として最も広く用いられているが、 一部の器官ではエストロゲン活性 を示すなどの問題点がある （参照： M. Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967， 13， 101)。
その他の非ステロイド性アンチ一エストロゲン化合物として、 WO 9 3 1 0 7 4 1号公報にはアミノエトキシフエニル置換基を有するベンゾピラン誘導体が 開示されており （Endorecherche) 、 このような誘導体の代表的な化合物は次の構 造を有する EM-343などがあるが、 これら化合物もァゴニスト効果を有している 。 したがって、 ァゴニスト効果を実質的に、 もしくは全く有せず、 そしてェスト ロゲン受容体を効果的に遮断し得るアンチ一エストロゲン化合物の開発が望まれ ている。
Figure imgf000004_0001
E M- 3 4 3
ァゴニスト作用のない、 ステロイド性アンチ—エストロゲン剤としては、 エス トラジオ一ルの 7 α—置換誘導体、 たとえば ^CH^uCONMeBu誘導体、 がァ ンチーエストロゲン作用を示すことが知られている （参照：欧州特許出願公開第 0138504号公報， アメリカ合衆国特許第 4，659，516号公報)。 さらに、 エストラジ オールの 7 α—置換誘導体として、 7 α -(CH2)9SOC5H6F5誘導体も開示されている
(参照： Wakeling et al.， Cancer Res., 1991, 51, 3867) 。
ァゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ—エストロゲン薬物は、 1987年 にワクリング （Wakeling) らによつて最初に報告された （参照： A. Wakeling and Bowler, J. Endocrinol., 1987, 112, R7)。 一方、 ァメリ力合衆国特許第 4,904,661号公 報には、 アンチ一エストロゲン活性を有するフエノール誘導体が開示されている 。 このフエノール誘導体は一般にナフタレン骨格を有しており、 代表的な化合物 としては次の化合物がある。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
さらに、 クロマン誘導体、 チォクロマン誘導体についてもァゴニスト作用のな いアンチ一エストロゲン化合物が知られ、 W098/25916号公報に開示されている 。 ところで、 これまでに公知となったァゴニスト作用のないアンチ—エストロゲ ン化合物は、 静脈内に直接あるいは皮下に投与した場合はかなりの治療効果が期 待されるものの、 経口投与では治療効果が低く、 この原因の一つとして生物学的 利用率が低いことが考えられる。 そこで、 薬物を処方する際の利便性を考慮した 場合、 経口投与においても十分に強い効果をしめすァゴニスト作用のないアンチ 一エストロゲン化合物の開発が望ましい。 発明の開示
本発明の目的は、 医薬として有用な、 不斉点を有するクロマンまたはチォクロ マン誘導体であって、 優れたアンチ一エストロゲン活性を有する光学活性化合物 を提することである。
本発明者らは、 多様な構造を有する化合物のアンチ一エストロゲン活性を研究 した。 その結果、 一般式 （1 ) 〜 （4 ) で表される、 光学活性なクロマンまたは チォクロマン誘導体が、 その対応するジァステレオ混合物に比較して、 さらに際 立ったアンチ—エストロゲン活性を示し得るなど、 医薬としてより好ましいもの となり得ることを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2 1 4の整数を表す。 nは、 2〜7の整数を表す。 ） 、 または一般式 （2 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜 1 4の整数を表す。 nは、 2〜 7の整数を表す。 ） または一般式 （3)
Figure imgf000006_0003
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2 4の整数を表す c nは、 2〜 7の整数を表す。 ） または一般式 （4)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜14の整数を表す。 nは、 2〜 7の整数を表す。 ） で示される化合物、 またはその水和物を提供する ものである。
さらに、 本発明は、 一般式 （1) または （2) で示される化合物であって、 その 母核 （クロマン環またはチォクロマン環） の 4位に結合する側鎖のカルボン酸の 結合する炭素について Rまたは S配置である光学的に単一のァイソマー、 および これらの混合物を提供することである。
また、 本発明は、 一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) で示される光学 活性な化合物を有効成分として含有する医薬を提供する。 さらに、 本発明は、 上 記化合物を有効成分として含有するアンチ一エストロゲン活性を有する薬剤組成 物を提供する。 また、 本発明は、 上記化合物を有効成分として含有する乳がん治 療剤を提供する。
一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) で示される化合物の定義において mは、 6〜 10が好ましく、 8または 9が特に好ましい。
nは、 2〜 7のいずれも好ましいが、 3または 4が特に好ましい。
一般式 （1) または （2) で示される化合物は、 その母核 （クロマン環または チォクロマン環） の 3位および 4位の配置が、 それぞれ （3 S, 4 S) または （ 3 R, 4R) である化合物であり、 自体いずれも好ましいが、 これらのなかでも 、 母核の 4位に結合する側鎖のカルボン酸の結合する炭素について Rまたは S配 置である化合物がさらに好ましい。 また、 一般式 （2) で示される化合物が好ま しい （Xが硫黄原子である場合には特に好ましい） 。
また、 本発明の別の態様としては、 Xが酸素原子であって、 一般式 （1) または (2) で示される化合物が例示される。
一般式 （1) または （2) で示される化合物としては、 Xが酸素原子または硫黄 原子であり ； mが 8または 9であり ； nが 3または 4である化合物が好ましく、 なかでも、 母核の 4位に結合する側鎖のカルボン酸の結合する炭素について Rま たは S配置である化合物がさらに好ましい。
具体的な化合物名としては、
10 - [ (3R, 4R) -7 - hydroxy- 3 - (4- ydroxyphenyl)-3-methyl thi ochroman-4-yl] -
(2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropenty 1) decanoic acid,
10- [(3R, 4R) - 7 - hydroxy - 3 - (4 - hydroxyphenyl) - 3- methyl thiochroman - 4 - yl] -
(2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropenty 1) decanoic acid,
10- [(3S, 4S) - 7 - hydroxy- 3 - (4- hydroxyphenyl) - 3 - methyl thiochroman-4-yl]- (2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) decanoic acid,
10- [ (3S, 4S) - 7 - hydroxy - 3- (4-hydroxyphenyl)-3-methy 1 thi ochroman-4-yl]-
(2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) decanoic acid,
10- [ (3R， 4R) -7- hydroxy- 3- (4-hy d r oxypheny 1 ) -3-me t hy 1 thi ochroman- 4-y 1] - 2 -
(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) decanoic acid,
10- [(3S, 4S)-7-hydroxy- 3- (4- hydroxyphenyl) -3- methyl thiochroman- 4- yl] - 2 -
(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) decanoic acid,
10- [ (3RS, 4RS) -7 - hydroxy- 3- (4- ydroxyphenyl) -3-methy 1 thiochroman-4-yl]- (2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) decanoic acid,
10- [ (3RS, 4RS) - 7-hydroxy - 3 - (4-hydroxypheny 1 ) -3-methy lthi ochroman-4-y 1 ] - (2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoic acid,
11- [ (3R, 4R) - 7 - hydroxy- 3 - (4 - hydroxyphenyl) - 3 - me thy 1 th i ochroman-4-yl]- (2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
11-[ (3R, 4R) - 7 - hydroxy - 3 - (4-hydroxypheny 1 ) -3-me thyl thi ochroman-4-y 1 ] - (2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid、 1 [(3S, 4S) - 7 - hydroxy - 3_(4 - hydroxyphenyl) - 3 - methyl thiochroman+yl].
(2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
11-[(3S, 4S) -7 - hydroxy - 3 - (4-hydroxypheny 1 ) - 3 - me thyl thi ochroman-4-y 1 ] - (2S)-2-(4, 4， 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
ll-[ (3R, 4R) -7- hydroxy- 3 - (4-hydroxypheny l)-3-me thy 1 thi ochroman - 4 - y 1] - 2- (4, 4, 5, 5, 5-pent f luoropentyDundecanoic acid,
11-[(3S, 4S) -7-hydroxy-3- (4-hydroxypheny 1) -3-me thy 1 th i ochroman-4-y 1] -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
11-[(3RS, 4RS)-7-hydroxy-3- (4-hydroxypheny 1) -3-me thy lth iochroman-4-yl]- (2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid、
ll-[ (3RS, 4RS) - 7-hydroxy- 3- (4-hydroxypheny 1) -3-me thyl thi ochroman- 4- yl] - (2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) undecanoic acid,
が好ましい。
本発明の化合物は水和物として得ることもできる。
一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) で示される化合物は、 1種もしく はそれ以上の薬学的に許容し得る希釈剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 補助剤、 防 腐剤、 緩衝剤、 結合剤、 安定剤等を含む薬学的組成物として、 目的とする投与経 路に応じ、 適当な任意の形態にして投与することができる。 投与経路は非経口的 経路であっても経口的経路であってもよい。
本発明化合物の投与量は、 患者の体型、 年齢、 体調、 疾患の度合い、 発症後の 経過時間等により、 適宜選択することができるが、 対応するジァステレオ混合物 に比較してより高い薬効が期待できるので、 より少ない投与量で薬効を期待でき る。 例えば、 経口投与の場合には、 一般に 0. 1〜 5 0 0 m g /dayZperson の用量で使用され、 非経口投与 （静注、 筋注、 皮下注） の場合には、 一般に 1〜 1 0 0 OmgZmonth/personの用量で使用される。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1) または （2) で示される化合物は、 下記反応図式 1〜 1 0 (方法 1〜 1 0) のいずれかに図示されている方法によって製造することができる。 なお、 下記反応図式 1〜10において、 化合物番号に *印が付いているもの （例 えばィヒ合物 (I)に対して (Γ)など） は以下の意味を表す。
(a) 化合物 I I I *、 I V*、 X I I I *、 X I V*、 X I X*、 XX*、 XX I I *、 XX I V*、 XXX I XXX I V*：反応図式中に示されたこれらの化 合物の構造式において、 *印の付いた炭素原子について単一の立体配置を有する ことを意味する。
(b) 上記 （a) 以外の化合物で化合物番号に *印の付いた化合物：光学活性体 を意味する。
一般式 （3) または （4) で示される化合物は、 下記反応図式 1〜10 (方法 1-10) のいずれかに図示されている方法において原料としてラセミ体 （I)
(反応式 1、 6) 、 ラセミ体 （X I I) (反応式 2) 、 ラセミ体 （V I I) (反 応式 3) 、 ラセミ体 （XV I I) (反応式 4、 5) 、 XXV (反応式 7) 、 ラセ ミ体 （XX I X) (反応式 8、 9) 、 光学活性体 （XXXV*、 XXXV I *)
(反応式 10) を用いることによって製造することができる。
反応図式 1 (方法 1)
R
Figure imgf000010_0001
(I) (!*)
還兀
Figure imgf000010_0002
塩基 Ri2の脱保護
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
加水分解
Figure imgf000011_0003
Riiの脱保護
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000012_0001
上記反応図式 1 (方法 1) 中、 X m nは一般式 （1) （4) に定義した とおりであり ； R„ Rl2 R13は保護基を示し； L, L2は脱離基を示し； 17^ =11 — 2である。 反応図式 2 (方法 2)—
脱炭酸
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
(XIV*) 上記反応図式 2 (方法 2) 中、 X、 m、 nは一般式 （1) (4) に定義した とおりであり ； R„は保護基を示す。 反応図式 3 _ (方法 3)
方法 1または方法 2と 同様な方法
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
上記反応図式 3 (方法 3) 中、 X、 m、 nは一般式 （1) 〜 （4) に定義した とおりであり ； Ru、 R13は保護基を示し； は脱離基を示す。 反応図式 4 (方法 4)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
上記反応図式 4 (方法 4) 中、 X m nは一般式 （1) （4) に定義した とおりであり ； R„ R13は保護基を示し； m3+ 3=mである。 反応図式 5—(方法 5)
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
上記反応図式 5 (方法 5) 中、 X、 m、 nは一般式 （1) 〜 （4) に定義し たとおりであり ； R„、 R13は保護基を示し； m3+ 3 =mである。
以下に本発明化合物の製造方法を上記反応図式に沿ってより具体的に説明する。
[方法 1 ]
ラセミ体 （I) をキラルカラム （例えば、 CHIRALPAK-OT(I), 0P(+), AD, CHIRALC EL-OA, OB, 0J, OK, OC, OD, OF, OG等 （商品名：ダイセル社製） ) を用いて分割し光学 活性な、 式 （1 *) によって表される化合物を得る。
塩基 （例えば、 n—ブチルリチウム、 s —ブチルリチウム、 水素化ナトリウム ) の存在下に、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 好ましくは、 テトラヒドロフランまたはジォキサン） 中で、 — 78°Cおよび反応混合物の沸点 の間の温度、 好ましくは— 78 °Cから室温の間の温度で、 式 （1 *) によって表 される化合物を式 （I I) のアルキンと反応させ、 式 （I I 1っ によって表さ れる化合物を得る。
ヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンまたはクロ口ホルム、 好ましくは、 ジクロロェタン） 中で、 一 7 8 °Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは 0 から室温の間の温度で 、 式 （I I 1 *) によって表される化合物をシァノ水素化ほう素ナトリウム （N aBH3CN) により還元し、 式 （I V*) によって表される化合物を得る。 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 好ましくは、 テトラヒドロフラン、 酢酸 ェチル） 中で、 室温および反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 式 (I V*) によって表される化合物を触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水 酸化パラジウム、 酸化白金） を用いて水素化し、 式 （V*) によって表される化 合物を得る。 また、 式 （V*) によって表される化合物は、 当該反応に対して不 活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 好ましくは、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル） 中で、 室温お よび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 触媒 （例えば、 活性炭上 のパラジウム、 水酸化パラジウムまたは酸化白金） を用いる水素化反応により直 接的に式 （I I I *) によって表される化合物からも得られる。
当該反応に対して不活性な溶媒で式 （V*) のアルコール性水酸基の脱保護を 行い、 式 （V I *) によって表される化合物を得る。
塩基 （例えば、 トリェチルァミンまたはピリジン） の存在下、 当該反応に対し て不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンまたはクロ口ホルム、 好ましくは、 ジクロロメタン） 中で、 室温 および反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 式 （V I *) によって 表される化合物をメタンスルホニルクロリドまたは p—トルエンスルニルクロリ ドで処理し、 式 （V I *) の化合物の基 （CH2) mOHを （CH2) mO— S〇2 CH3または （CH2) mO— S〇2— C6H4— p— CH3に変換する。 次いで、 このようにして得られた化合物を、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 ァ セトン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンま たはクロ口ホルム、 好ましくは、 アセトン） 中で、 室温および反応混合物の沸点 の間の温度、 好ましくは反応混合物の沸点で、 金属ハライド （例えば、 ヨウ化ナ トリウムまたはヨウ化カリウム） で処理して、 式 （V I 1 *) によって表される 化合物を得る。
塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムまたはカリウム t一ブト キシド） の存在下、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンまた はクロ口ホルム、 好ましくは、 テトラヒドロフラン） 中で、 室温および反応混合 物の沸点の間の温度で、 式 （V I 1 *) によって表される化合物を式 （V I I I
) で表されるマロン酸エステル （例えば、 マロン酸ジェチルまたはマロン酸ジメ チル） と反応させて、 式 （I X*) によって表される化合物を得る。
塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムまたはカリウム t一ブト キシド） の存在下、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンまたはクロ口ホルム、 好ましくは、 テトラヒドロフラン） 中で、 室温および反応混合物の沸点の間の温度で、 式 （ I X*) によって表される化合 物を式 （X) で表されるアルキル化剤と反応させて、 式 （X I *) によって表さ れる化合物を得る。
溶媒 （例えば、 水、 エタノール、 メタノール、 水一エタノールの混合物または 水一メタノールの混合物） 中で、 室温および反応混合物の沸点の間の温度、 好ま しくは反応混合物の沸点で、 式 （X I *) によって表される化合物を水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウムで処理し、 式 （X I 1 *) によって表される化合物 を得る。
溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 卜 ルェン、 キシレン、 ジォキサンまたはテトラヒドロフラン） 中で、 必要ならば、 酸 （例えば、 塩化水素、 硫酸または p—トルエンスルホン酸） の存在下で、 式 （ X I I *) によって表される化合物を 50°C〜反応混合物の沸点に加熱し、 式 （ X I I I *) によって表される化合物を得る。
続いて、 式 （X I I 1 *) によって表される化合物のフエノール性水酸基の脱 保護を行い、 式 （X I V*) によって表される化合物を得る。
[方法 2 ]
式 （X I I *) によって表される化合物から次のようにして式 （X I V*) に よって表される化合物を合成してもよい。 なお、 式 （X I I *) によって表され る化合物の製造までは上記方法 1と同様に行う。
式 （X I 1 *) によって表される化合物のフエノール性水酸基の脱保護を行い 、 式 （XV*) によって表される化合物を得る。
溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 ジォキサンまたはテトラヒドロフラン） 中で、 必要ならば、 酸 （例えば、 塩化水素、 硫酸または p—トルエンスルホン酸） の存在下で、 式 （ XV*) によって表される化合物を 50 〜反応混合物の沸点に加熱し、 式 （X I V*) によって表される化合物を得る。
[方法 3 ]
式 （X I V*) によって表される化合物は、 式 （V I 1 *) によって表される 化合物から下記のように得ることもできる。
塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムまたはカリウム t—ブト キシド） の存在下、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ンまた はクロ口ホルム、 好ましくは、 テトラヒドロフラン） 中で、 — 78°Cおよび反応 混合物の沸点の間の温度で、 式 （V I 1 *) によって表される化合物を式 （XV I) によって表される化合物と反応させ、 式 （X I *) によって表される化合物 を得る。
式 （X I *) によって表される化合物を、 前記方法 1または方法 2において記 載した方法と同様にして式 （X I V*) によって表される化合物に変換する。
[方法 4]
式 （X I V*) によって表される化合物は、 次のようにして製造してもよい。 ベンジリデン—ビス （トリシクロへキシルホスフィン） ジクロロルテニウムの ような触媒の存在下、 溶媒 （例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキ シドまたはジメチルホルムアミド） 中で、 _ 78tおよび反応混合物の沸点の間 の温度、 好ましくは反応混合物の沸点で、 式 （XV I I *) によって表される化 合物を式 （XV I I I) によって表される化合物と反応させ、 式 （X I X*) に よって表される化合物を得る。
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ 口ホルムまたはベンゼン） 中で、 室温および反応混合物の沸点の間の温度、 好ま しくは室温で、 触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化 白金またはウィルキンソン触媒） を用いて水素化し、 式 （XX*) によって表さ れる化合物を得る。
式 （XX*) によって表される化合物を、 前記方法 1または方法 2において記 載した方法 （式 （X I *) によって表される化合物を式 （X I V*) によって表 される化合物に変換する方法） と同様にして式 （X I V*) によって表される化 合物に変換する。
[方法 5 ]
式 （X I V*) によって表される化合物は、 さらに次のようにして製造しても よい。
ベンジリデンービス （トリシクロへキシルホスフィン） ジクロロルテニウムの ような触媒の存在下、 溶媒 （例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキ シドまたはジメチルホルムアミド） 中で、 一 78°Cおよび反応混合物の沸点の間 の温度、 好ましくは反応混合物の沸点で、 式 （XV I I *) によって表される化 合物を式 （XX I) によって表される化合物と反応させ、 式 （XX I I *) によ つて表される化合物を得る。
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンまたは ベンゼン） 中で、 室温および反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化白金またはウイ ルキンソン触媒） を用いて水素化し、 式 （XX I I I *) によって表される化合 物を得る。
式 （XX I I I *) によって表される化合物 （方法 1における式 （X I *) の 化合物と同じ） を、 前記方法 1または方法 2において記載した方法 （式 （X I * ) によって表される化合物を式 （X I V*) によって表される化合物に変換する 方法） と同様にして式 （X I V*) によって表される化合物に変換する。
なお、 上記方法 4および 5において使用した式 （XV I I *) によって表される 化合物は次の （方法 6) または （方法 7) のいずれかにより製造することができ る。 反応図式 6 (方法 6)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
上記反応図式 6 (方法 6) 中、 Xは一般式 （1) (4) に定義したとおりであ り ； は保護基を示す。 反応図式 7 (方法 7)
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
(XXVII ) (XXVIII ) (XVII)
上記反応図式 7 (方法 7) 中、 Xは一般式 （1) (4) に定義したとおりで あり ； R„は保護基を示し； L3は脱離基を示す。
(方法 6) 式 （XV I I *) によって表される化合物の製造一その 1
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 ジォキサンまたはテトラヒドロフラン） 中で、 _78°Cおよび 反応混合物の沸点の間の温度で、 式 （1*) によって表される化合物を水素化リ チウムアルミニウムあるいはジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元し、 式 （
XX I V*) によって表される化合物を得る。
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ クロロメタン、 ジクロロェ夕ンまたはクロ口ホルム、 好ましくはジクロ口ェ夕ン ) 中で、 一 78°Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは 0 から室温 で、 式 （XX I V*) によって表される化合物をヨウ化亜鉛のようなルイス酸の 存在下、 ァリルトリメチルシランと反応させ、 式 （XV I I *) によって表され る化合物を得る。 (方法 7) 式 （XV I I) によって表される化合物の製造一その 2
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ンまたはクロ口ホルム） 中で、 — 78T:および反応混合物の沸点の間の温度、 好 ましくは 0°Cから室温で、 式 （XXV) によって表される化合物とァリルトリメ チルシランを無水 TBAF存在下 （必要ならば HMPAを加えて） 反応させ、 式 （XX V I) によって表される化合物を得る。
塩基 （例えば、 リチウムへキサメチルジシラジド、 n—ブチルリチウム、 s—ブ チルリチウム、 水素化ナトリウム） の存在下に、 当該反応に対して不活性な溶媒
(例えば、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 好ましくは、 テトラヒドロフランまたはジォキサン） 中で、 一 78°C および反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは一 78 °Cから室温の間の温度で 、 式 （XXV I) によって表される化合物をアルキル化剤 （CH3— L3) と反 応させ、 式 （XXV I I) によって表される化合物を得る。
式 （XXV I I) によって表される化合物を当該反応に対して不活性な溶媒 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 またはジェチルェ一テル） 中で、 一 7 8 °Cおよび反応混合物の沸点の間の温度で水素化リチウムアルミニウムで還元し
(XXV I I I) によって表される化合物を得る。
当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 トルエン、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタンまたはクロ口ホルム） 中で、 — 78T:および反応混合物の沸点の間 の温度、 好ましくは 0 から室温で、 式 （XXV I I I) によって表される化合 物、 ジェチルァゾジカルボキシレートおよびトリフエニルホスフィンを反応させ
、 式 （XV I I) によって表される化合物を得る。
上記方法 1〜 5によって得られる式 （X I V*) によって表される化合物は力 ルポキシル基を有しているので、 塩の形に変換することもできる。 薬学的に許容 し得る好ましい塩として、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩などを挙げることができる。 例えば、 次のようにして、 式 （X I V*) に よって表される化合物の塩を製造することができる。
有機溶媒 （例えば、 乾燥メタノール） に溶解した式 （X I V*) によって表さ れる化合物にナトリウムメトキシドを適当な温度、 例えば、 室温で加え、 同じ温 度で 30分〜 3時間程度撹拌する。 次いで、 反応混合物に乾燥ジェチルエーテル のような有機溶媒を加えて、 減圧下に溶媒を蒸発させると当該化合物の塩が得ら れる。
さらに、 本発明化合物は 3個の不斉炭素原子を有するので、 種々の光学異性体 が存在する。 ある立体異性体を単一に得るためには、 立体異性体の混合物をキラ ルカラムを用いて分割する方法および不斉合成による方法がある。 キラルカラム を用いる方法は、 例えば、 CHIRALPAK-OT (I) , OP (I) , AD, CHIRALCEL-
0A OB, OJ, OK, 0C OD, OF, OG等 （商品名：ダイセル社製） を用いて行われる。 不斉 合成の例として、 本発明化合物の側鎖カルボキル基が結合した炭素原子について の不斉合成法を以下に説明する。
反応図式 8 _ (方法 8 )
Figure imgf000023_0001
1)遠兀 1)遠元
2)脱保護 または 2)加水分解
3)加水分解 3)脱保護
Figure imgf000023_0002
(XXXII·)
反応図式 9 (方法 9 )
Figure imgf000024_0001
1)還元
2)脱保護
Figure imgf000024_0002
[方法 8]
ベンジリデン一ビス （トリシクロへキシルホスフィン） ジクロロルテニウムのよ うな触媒の存在下、 溶媒 （例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシ ドまたはジメチルホルムアミド） 中で、 一 78°Cおよび反応混合物の沸点の間の 温度、 好ましくは反応混合物の沸点で、 式 （XX I X*) によって表される化合 物を式 （XXX*) によって表される化合物と反応させ、 式 （XXX I *) によ つて表される化合物を得る。
式 （XXX I *) によって表される化合物を ω還元、 脱保護、 加水分解の順序 、 または (b)還元、 加水分解、 脱保護の順序で各反応に付すことにより式 （XX X I I *) によって表される化合物を得る。
(a)還元、 脱保護、 加水分解
1 ) 逾元
触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化白金またはゥ 触媒） 存在下で、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノ ール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまたはべンゼ ン） 中で、 0でおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 式 （X XX I *) によって表される化合物を水素添加し還元体を得る。
2) 脱保護
つづいてフエノール性水酸基の脱保護を行い、 脱保護体を得る。
3) 加水分解
さらに、 例えば R*が式 （XXXV I I I *) である場合、 溶媒 （例えば、 テ トラヒドロフラン/水混合溶媒、 ジェチルエーテル/水混合溶媒、 ジォキサン/水 混合溶媒、 メタノール/水混合溶媒、 エタノール/水混合溶媒） 中で、 室温および 反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化リチウム +過酸化水素、 水酸化ナトリウム +過酸化水素、 テトラ プチルアンモニゥムヒドロキシド +過酸化水素で処理し、 式 （XXX I I *) に よって表される化合物を得る。
(b) 還元、 加水分解， 脱保護
1 ) 還元
触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化白金またはゥ ィルキンソン触媒） 存在下で、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノ —ル、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまたはべンゼ ン） 中で、 0°Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 式 （X XX I *) によって表される化合物を水素添加し還元体を得る。
2) 加水分解
さらに、 例えば R*が式 （XXXV I I I *) である場合、 溶媒 （例えば、 テ トラヒドロフラン/水混合溶媒、 ジェチルェ一テル/水混合溶媒、 ジォキサン/水 混合溶媒、 メタノール/水混合溶媒、 エタノール/水混合溶媒） 中で、 室温および 反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化リチウム +過酸化水素、 水酸化ナトリウム +過酸化水素、 テトラ プチルアンモニゥムヒドロキシド +過酸化水素で処理し、 カルボン酸を得る。
3) 脱保護 つづいてフエノール性水酸基の脱保護を行い、 式 （XXX I I *) によって表わ される化合物を得る。
[方法 9 ]
ベンジリデンービス （トリシクロへキシルホスフィン） ジクロロルテニウムの ような触媒の存在下、 溶媒 （例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキ シドまたはジメチルホルムアミド） 中で、 一 78 および反応混合物の沸点の間 の温度、 好ましくは反応混合物の沸点で、 式 （XX I X*) によって表される化 合物を式 （XXX I I I *) によって表される化合物と反応させ、 式 （XXX I V*) によって表される化合物を得る。
触媒 （例えば、 活性炭上のパラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化白金またはゥ ィルキンソン触媒） 存在下で、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまたはべンゼ ン） 中で、 0°Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温で、 式 （X XX I V*) によって表される化合物を水素添加し還元体を得る。
つづいてフエノール性水酸基の脱保護を行い、 式 （XXX I I *) によって表 される化合物を得る。 なお、 上記方法 8および 9においてそれぞれ使用した式 （XXX*) によって 表されるキラルォレフインおよび式 （XXX I I I *) によって表されるキラル ォレフィンは以下のようにして合成される （反応図式 10) 。
反応図式 10
(ΧΧΧΙΠ·)
Figure imgf000027_0001
(XXXVI*)
R*の例
Figure imgf000027_0002
(XXXVIII*) (XXXIV*) (XXXV*)
上記反応図式 8 (方法 8) 、 反応図式 9 (方法 9) 、 および反応図式 10にお いて、 X、 m、 nは一般式 （1) に定義したとおりであり、 ； R*は不斉補助基 ； Pは脱離基； Lは脱離基； m2および m3は、 m=m2 + m3+ 2の関係を満た す整数を示す。 また、 式 （XXX I V*) における Rはアルキル基を示す。
[キラルォレフィンの合成]
塩基 （例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラ ジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 ブチルリチウム） および HMPAの 存在下に、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 トル ェン、 ジェチルエーテル、 へキサン、 好ましくは、 テトラヒドロフラン） 中で、 -78°Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは- 30°C〜室温で、 式 （XX XV*) によって表される化合物を式 C2F5 (CH2) n_Lの化合物と反応させ、 式 （XXX*) によって表さ る化合物を得る。
あるいは、 塩基 （例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメ チルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 ブチルリチウム） および
HMPAの存在下に、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 へキサン、 好ましくは、 テトラヒドロフラ ン） 中で、 -78 および反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは- 30°C〜室温で 、 式 （XXXV I *) によって表される化合物を式 （XXXV I I) によって表 される化合物と反応させ、 式 （XXX*) によって表される化合物を得る。
求核剤 （例えば、 水酸化リチウム +過酸化水素、 水酸化リチウム、 ナトリウム メトキシド、 ナトリウムチォェトキシド） もしくは酸 （例えば塩酸、 硫酸） の存 在下に、 当該反応に対して不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒドロフラン、 水、 好ましくは、 テトラヒドロフラン/水混合溶媒） 中で、 - 78°Cおよび反応混合物の沸点の間の温度、 好ましくは室温〜 50°Cで、 式 （XXX *) によって表される化合物を加水分解して不斉補助基 R*を〇Hに変換し式 （ XXX I I I *) によって表される化合物を得る。 実施例
以下、 本発明の製造について実施例に基づき、 さらに具体的に説明するが、 本 発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 また、 本発明化合物の有用性 を説明するために、 本発明化合物の代表的化合物のアンチ一エストロゲン作用等 に関する試験結果を試験例に示す。 表 1に本発明に含まれる実施例化合物の化学 構造式を示す。
表 1
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
実施例 1
7 -Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -3-methy 1 thi ochroman - 4 - oneの光学分割
Figure imgf000029_0002
7 -Methoxy-3- (4-methoxypheny 1 ) -3-methy 1 thi ochroman - 4 - oneの光学分割をキ ラルカラム (CHIRALCEL 0D) で行い（3R)- 7- Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 3 - methyl thiochroman-4-oneおよび (3S) - 7 - Methoxy - 3 - (4 - methoxyphenyO - 3 - methyl thiochroman-4-oneを得た。 実施例 2
10- [ (3R, 4R) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl)-3-methyl thi ochroman-4-yl]-2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoic Acidの合成
(第一工程）
Figure imgf000030_0001
実施例 1で得られた（3S) - 7 - Methoxy - 3- (4-methoxyphenyl)- 3 - methylthiochrom an- 4- one (15 g， 0.048 mol)を無水テトラヒドロフラン溶液 （250 ml)を - 78°C に冷却し、 水素化リチウムアルミニウム （905 mg， 0.024 mol)を滴下後、 室温で 12時間攪拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチル で 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒留去後、 残さの 1.2-ジクロロェ夕ン （300 ml)溶液にヨウ化亜 鉛 （18. O g, 0.053 mol)とァリルトリメチルシラン （15 ml, 0.088 mol)を 0C 冷却下で滴下し室温で一夜攪拌した。 反応終了後、 水を加えジクロロメタンで 3 回抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1:4)で精製して（3R, 4R)-7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -3-methy 1-4- (2-prope nyDthiochroman 10.8 g (67%)を得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.27 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H， J= 8.9, 2.4 Hz), 5.65-5.48 (m, 1H), 4.85 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 4.66 (d， 1H, J= 17.0 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (d, 1H, J= 12.1 Hz), 2.98 (d, 1H, J二 12.1 Hz), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
(第二工程）
Figure imgf000031_0001
l-Iodo-4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentane マロン酸ジェチルおよび l-Iodo-6- hepteneから別途合成した Ethyl - (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl)-8- nonenoate (4.55 g, 13.21 mmol)、 (3R, 4R) -7-Me thoxy-3- (4-methoxypheny 1) -3- methyl-4-(2-propenyl) thiochroman (2.5 g, 7.342 mmol)及び benzyl idene - bis (tr i eye lohexylphosph ine)dichl ororu then ium (302 mg, 0.367 mmol)のジク ロロメタン溶液 （60 ml)を 6時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去し残さ をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 酢酸エヂル：へキサン =1:30)で精製して Ethyl 10 - [ (3R, 4R) - 7 - methoxy - 3 - (4-methoxyphenyl)-3-met yl thi ochroraan-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl)-8-decenoate (3.46 g, 72%, oil状）を 得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.34 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 6.75 (d, 1H)， 6.58 (m, 1H), 5.42—4.61 (m, 2H), 4.20 (m, 3H), 3.82 (d, 6H), 3.65 (d, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.75 (bs, 1H), 2.32 (m, 2H)， 2.12—0.98 (m, 2 H).
(第三工程）
Figure imgf000031_0002
Ethyl 10_ [ (3R, 4R) -7-me thoxy-3- (4 - me thoxypheny 1 ) - 3 - me thyl thi ochroman-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl)-8-decenoate (3.46 g, 5.268 mmol)のテ トラヒドロフラン溶液 （60 ml)に、 10% Pd/C (1.04 g)を加え水素気流下、 室温 で 23時間攪拌した。 反応液を濾過後、 溶媒留去し残さをカラムクロマトグラフ ィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン =1:10)で精製して Ethyl 10- [(3R, 4R)-7- methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl t iochroman-4-yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5- pentaf luoropentyDdecanoate (3.23 g, 93¾, oil状）を得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.28 (d, 2H), 6.88 (m, 3H)， 6.70 (m, 1H), 6.61—6 .55 (dd， 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (d, 6H), 3.62 (d， 1H), 2.98 (d, 1H), 2. 75 (bs, 1H)， 2.31 (m, 1H), 2. ΐΓΐ.89 (m, 2H), 1.73—0.98 (m, 26H).
(第四工程）
Figure imgf000032_0001
Ethyl 10- [(3R, 4R) -7-me thoxy-3- (4-methoxypheny 1) -3-me thy 1 thiochroman-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoate (3.23 g, 4.902 mmol)のジク ロロメタン溶液 （60 ml)を- 78°Cに冷却し、 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (1M溶液、 39.22 ml, 39.22 mmol)をゆっくり滴下し 1時間攪拌した。 ついで、 反応容器を ice- bathに移動して 3時間攪拌した。 反応終了後、 水を加えジクロ ロメタンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さ をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 ethyl acetate:n- hexane=l:20)で精製 して Ethyl 10- [(3R, 4R) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxypheny 1) -3- methyl thiochroman-4-yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoate (2.08 g, 67¾, foam状）を得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.22 (d, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 6.43 ( d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.61 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.68 (bs, 1H), 2.38 (m, 1H)， 2.17—1.91 (m, 2H), 1.6厂 0.98 (m, 26H). (第五工程）
Figure imgf000033_0001
Ethyl 10- [(3R, 4R)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyp enyl)-3-methyl thiochroman-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoate (2.08 g, 3.297匪 ol)と 水酸 化ナトリウム（527 mg, 13.19醫 ol)をエタノール/水混合溶媒 （40/10 ml)に加え 4時間加熱還流した。 反応液を 2N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さをカラムクロマトグ ラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン：ジクロロメタン =1:4:1)で精製して 10- [ (3R, 4R) -7 - Hydroxy - 3 - (4-hydroxypheny 1 ) -3-methythi ochroman-4-y 1 ] - 2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoic Acid (1.8 g, 91¾, foam状）を得た。 Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.22 (d, 2H)， 6.82 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.59 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.65 (bs, 1H)， 2.37 On, 1H),
2.12—1.91 (m, 2H), 1.74—1.42 (m, 6H), 1.32—0.98 On, 17H). 実施例 3
10- [(3S, 4S) -7-Hydr oxy-3- (4-hydroxypheny 1 ) -3-me t hy 11 h i ochr oman-4-y 1 ] -2- (4, 4, 5, 5, 5-pent f luoropentyl) decanoic Acidの合成
(第一工程）
Figure imgf000033_0002
実施例 1で得られた (3R) -7-Me thoxy-3- (4-me thoxypheny 1) -3-me t hy 1 th i ochr oman- 4- one (11.4 g, 36.26 mmol)をテトラヒドロフラン （40 ml)とエタノール (20 ml)に溶解させ、 -78°Cで水素化ほう素ナトリウム (2.74 g, 72.51 匪 ol)を 加え室温で 15時間攪拌した。 反応終了後、 ジクロロメタン、 メタノール及び飽 和食塩水を加え、 混合液を加温状態で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒留去後、 残さのジクロロメタン溶液 （300 ml)にァリルトリメチ ルシラン（10.74 ml ， 67.6 mmol)とヨウ化亜鉛（12.9 g, 40.57 mmol)を加え室 温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し残さを カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン =1:90) で精製し て (3S， 4S)-7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-(2-propenyl) thiochro man (7.2 g, 58%、 oil状）を得た。
Ή-NMR (270MHz ， CDC13)： δ 7.32 (d， 2Η), 6.91 (m, 3H)， 6.75 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.81 (d, 6H), 3.65 (d， 1H), 3.02 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 1.9 (m, 2H)， 1.31 (s, 3H).
(第二工程）
Figure imgf000034_0001
(3S, 4S)-7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-(2-propenyl) thiochro man (7.1 , 20· 85 mmol)と卜 Acetoxy- 6 - Heptene (7.32 ml, 41.7 mmol)のジク ロロメタン溶液 (100 ml)に benzyl i dene - bis (tri eye lohexylphosphine)dich lor orutheniumd.2 g, 1.5 mmol)を加え 8時間加熱還流攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して残さをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン =1: 20) で精製し目的のォレフィンを得た。 このォレフィンの酢酸ェチル溶液 （80 ml)に Pd/C(2.2 g)を加え水素気流下で 20時間攪拌した。 反応液を濾過し、 減圧 濃縮して l-Acetoxy-8-[(3S, 4S)-7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl thio chroman-4-yl] octane (7.31 g, 77.8 )を得た。
Ή-NMR (270MHz ， CDC13)： δ 7.28 (d, J= 13.19 Hz, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.80 (d, 6H), 3.64 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.4-0.85 (m, 15H).
(第三工程）
Figure imgf000035_0001
卜 Acetoxy-8- [(3S, 4S) -7-methoxy-3- (4-me thoxypheny 1) -3- methylthiochroman-4-yl] octane (7.31 g, 15.53 ml)のエタノール溶液 (100 m 1)に水酸化カリウム（4.35 g, 77.65 mmol)の水溶液（50 ml)を加え、 12時間加熱 還流攪拌した。 反応液を減圧濃縮し水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをジクロロメタン （100 ml)に溶解し、 5。Cでトリエチルァミン （4.33 ml, 31.06 匪 ol)とメタンスルホ ニルクロリ ド （1.8 ml, 23.29 讓 ol)を加え、 1時間 30分間攪拌した。 反応終了 後、 水を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残さのアセトン溶液 （200 ml)にヨウ化ナトリウム （11 .6 g, 77.65 mmol)を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を濾過、 減圧濃縮し、 残さに水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチ ル：へキサン =1:10) で精製して l-Iodo-8-[(3S, 4S) -7-Me t hoxy-3- (4-me t hoxyphe nyl)- 3- methyl thiochroman- 4- yl] octane (4.0 g, 7.42 mmol)を得た。 別途調整 した Dimethyl 2-(4, 4, 5, 5, 5-Pentaf luoropentyDmalonate (4.33 g, 14.85 mmol )のテトラヒドロフラン溶液 （40 ml)に、 0°Cで水素化ナトリウム（0.62 g, 15.5 8 IMOI)を加え、 30分間攪拌した。 これに卜 Iodo-8-[(3S, 4S)- 7-methoxy- 3-(4- methoxyphenyl)-3-methyl thiochroman-4-yl] octaneのテトラヒドロフラン溶液 (40 ml)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し残さをカラムク 口マトグラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン =1:30) で精製して Dimethy 1 2-{8-[ (3S, 4S) -7- me thoxy-3- (4- me thoxypheny 1) -3-me thy lthi ochroman-4-yl] octyl}-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDmalonate (3.7 g, 71%, foamy oil状 )を得た。
Ή-NMR (270MHz , CDC13)： δ 7.28 (d, 2Η), 6.91 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.81 (d, 6H)， 3.72 (s, 6H), 3.65 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.2-1.8 (m, 6H), 1.55-1.0 (m, 19H).
(第四工程）
Figure imgf000036_0001
Dimethyl 2-{8-[(3S, 4S) -7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl) -3-me thy 1 thiochroma η-4-yl] octyl}-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDmalonate (7.0 g, 9.96 mmol) のエタノール溶液 （140 ml)に水酸化カリウム（22.35 g, 398.4 mmol)の水溶液 （7 0 ml)を加え 15時間加熱還流した。 反応液に 0°Cで塩酸を加え pH4に調整後、 減 圧濃縮した。 これに水を加え酢酸ェチルで抽出し有機層を水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し残さのジクロロメタン （100 ml)溶液に、 -78°Cで三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （1N溶液、 59.76 ml, 59.76 匪 ol) を加え攪拌し 3時間かけて温度を 0°Cまで上げた。 反応液に水を加えジクロロメ タンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さにトルエン （50 ml)を加え 72時間加熱還流した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒留去後、 残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 へキサン： 酢酸ェチル ：ジクロロメタン =5:1:1) で精製して 10- [(3S, 4S)-7- Hydroxy- 3-(4_hy droxyphenyl)- 3 - methyl thiochroman 4_yl]_2- (4, 4, 5, 5， 5-pentaf luoropentyl) dec anoic Acid(3.4 g, 57.8%)を得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 9.20 (s, 1H), 7.22 (d, J= 7.92 Hz, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.73 (d， 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.32-2.06 (m, 3H), 1.6—0.8 (m, 23H), EI -MS ： 602 (Ml). 実施例 4
11- [(3R, 4R) - 7 - Hydroxy - 3 - (4- hydroxyphenyl) - 3 - methyl thiochroman - 4 - yl] - 2 - (4, 4, 5, 5， 5-pentaf luoropentyl) undecanoic Acid の合成
Figure imgf000037_0001
l-Iodo-4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentane, マロン酸ジェチルおよび l-Iodo-7- octeneから別途合成した Ethyl 2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) -9-decenoate および実施例 2で得られた (3R, 4R)-7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- 4-(2-propenyl) thiochromanから実施例 2または実施例 3と同様な方法で合成を 行い 11-[ (3R, 4R) - 7 - Hydroxy - 3 - (4-hydroxyphenyl) -3-methyl thiochroman-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl) undecanoic Acidを得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.22 (d, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.59 (d, 1H)， 2.95 (d, 1H), 2.65 (bs, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.11- 1.91 (m, 2H), 1.75-1.43 (m, 6H), 1.32-0.98 On, 19H). 実施例 5
11- [(3S, 4S)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-yl]-2- (4,4, 5,5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic Acid の合成
Figure imgf000038_0001
l-Iodo-4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentane, マロン酸ジェチルおよび l-Iodo-7- octene力 ら Sll途合成した Ethyl - (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyl)-9-decenoate および実施例 3で得られた (3S, 4S) -7-Me t hoxy-3- (4-me t hoxypheny 1 ) -3-me t hy 1 - 4 - (2-propeny Dthi ochromanから実施例 2または実施例 3と同様な方法で合成を 行い 1ト [ (3S, 4S) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-me thy lthi ochroman-4- yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic Acidを得た。
Ή-NMR (270MHz, DMS0-d6)： δ 9.24 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8.24 Hz), 6.73 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.50 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J= 7.92 Hz), 3.52 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.74 (bs, 1H), 2.30-0.92 (m, 29H). 実施例 6
7 -Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-me thylchroman-4-oneの光学分害 ij
Figure imgf000038_0002
(+)-7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-me thylchroman-4-oneの光学分割を キラルカラム (CHIRALCEL 0D) で行い（+)-7_Hydroxy- 3- (4-hydroxyphenyl) - 3- mehtylchroman-4-oneおよび (-)- 7 - Hydroxy - 3 - (4 - hydroxyphenyl)- 3- mehtylchroman-4-oneを得た。 実施例 7
1 l-L7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methylchroman-4-yl]-2-(4, 4, 5, 5, 5- pentaf luoropentyDundecanoic Acid (3、 412キラル体） の合成
(第一工程）
Figure imgf000039_0001
(+)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methylchroman-4-one (2.0 g, 7.40 m mol)の無水テトラヒドロフラン溶液 （30 ml)を -78°Cに冷却し、 水素化ジイソ ブチルアルミニウムのトルエン溶液 （1N, 22.94 ml, 22.94 匪 ol)をゆっくり滴 下後、 - 78Cで 35分間攪拌した。 反応溶液に - 78。Cでメタノール （1 ml)を加え 0 °Cまで昇温した。 これに飽和塩化アンモニゥム水溶液 （5 ml)および濃塩酸（7 m 1)を加え 30分間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さとァ リルトリメチルシラン （5.3 ml, 33.2 匪 ol)の 1.2 -ジクロ口ェ夕ン （80 ml)懸 濁液にヨウ化亜鉛 （2.55 g, 7.98 mmol)を加え室温で 時間攪拌した。 反応溶 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （15 ml)、 メタノール （10 ml)および濃塩酸 （ 10 ml)を加え 30分間攪拌した。 反応溶液をジクロロメタンで 2回抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)で精製 して光学活' 14な 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyp enyl)-3-methyl-4-(2-propenyl)chro man (シス体， 859 mg, 44%)を得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.3—6.4 (m, 2H, Ar-H) , 6.5-6.7 (m, 1H, vinyl-H), 4.60-5.00 (br, 2H, OH), 4.86 (d, J= 10.2 Hz, 1H, vinyl-H), 4.69 (d, J= 16.8 Hz, 1H, vinyl-H), 4.51 (d, J= 10.6 Hz, 1H, C2-H), 4.24 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, C2-H), 2.7-2.8 (m, 1H, C4-H), 2.0- 2.15 (m, 1H， allylic-H), 1.75-1.9 (m, 1H, allylic-H), 1.28 (s, 3H, C3- CH3).
(第二工程）
Figure imgf000040_0001
第一工程で得られた光学活性な 7- Hyd r oxy- 3- (4-hydroxypheny 1 ) -3-me t hy 1 -4 - (2-propenyl)chromanの水酸基を保護することなく実施例 4または実施例 5と同 様な方法で合成を行い 3位と 4位がキラルなシス配置をもつ 11- [7- Hydroxy - 3- (4 - hydroxyphenyl) - 3 - methylchro議- 4 - yl」-2 - (4, 4, 5, 5, 5- pentaf luoropentyDundecanoic Acidを得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.3-6.4 (m, 2H, Ar-H), 4.4-5.6 (bs， 2H, OH), 4.51 (d, J= 10.2 Hz, 1H, C2-H), 4.24 (dd, J= 10.2, 1.3 Hz, 1H， C2-H), 2.55-2.65 (m, 1H, C4-H) , 2.35-2.5 (m, 1H, CHC02H) , 1.9-2.2 (m, 2H, CH2CF2) , 0.95-1.80 (m, 25H, C3-CH3 and alkyl-H). 実施例 8
ll-[7-Hydroxy-3- (4-hydroxypheny 1) -3-me thylchroman-4-yl] -2- (4, 4, 5, 5, 5- pen taf luoropentyDundecanoic Acid (3位、 4位キラル体） の合成
Figure imgf000041_0001
実施例 6で得られた（-)-7- Hydroxy- 3-(4- hydroxyphenyl)- 3- methylchroman - 4 - oneから実施例 7と同様な方法で合成を行い 3位と 4位がキラルなシス配置をも つ 1ト [7 - Hydroxy - 3 - (4 - hydroxyphenyl) - 3 - methylchroman - 4 - yl] - 2 -（4, 4， 5， 5, 5 - pentaf luoropentyDundecanoic Acidを得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 7.07 (d, J= 9 Hz, 2H, Ar-H), 6.90 (d, J= 9 Hz, 1H, Ar-H) , 6.82 (d, J= 9 Hz, 2H, Ar-H), 6.3—6, 4 (m, 2H, Ar-H), 4.51 (d, J= 10 Hz, 1H, C2-H), 4.23 (d, J= lOHz, 1H, C2-H), 2.59 (m, 1H, C4-H), 2.38 (m, 1H, CHC02H) , 1.9-2.2 (m, 2H, CH2CF2) , 0.95-1.80 (m, 25H, C3-CH3 and alkyl- H). 実施例 9
11- [ (3RS, 4RS) -7- Hydroxy - 3- (4-hydroxypheny 1) - 3- methy 1 chroman- 4- y 1] - 2 - (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentyl)undecanoic Acid (カルポン酸 α位光学活性体） の 合成
(第一工程）
Figure imgf000041_0002
60%水素化ナトリウム （480 mg)を無水トルエンで 2回洗浄した後、 無水トルェ ンを加えた懸濁液に、 (1S) -（-）- 2， 10-Ca即 horsultam (1.72 g)の無水トルエン (25 ml)溶液を加え、 室温下 1時間攪拌し、 さらに 9- decenoylchloride (3.02 g)の無水トルエン （ ml)溶液を滴下し、 室温下 12時間攪拌した。 反応液に水 (30 ml)を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 フラッシュ カラムクロマトグラフィーにて精製し、 ァシル化体 2を 2. 08 g (収率 70 )得た。 得られたァシル化体 2 (368 mg)のテトラヒドロフラン （2 ml)溶液に、 - 78°Cに 冷却下 NaHMDSのテトラヒドロフラン溶液 （1M, 1. 0 ml)を 5分間かけて滴下し、 同温で 1時間攪拌した。 反応液に l-Iodo-4, 4, 5, 5, 5-pentaf l uoropentane (432 mg)および HMPA (0. 522 ml)を加え、 徐々に室温まで昇温した。 反応液に飽和塩 化溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 フラッシュカラムクロ マトグラフィ一にて精製してアルキル化体 3を 297 mg (収率 56 )得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC13)： δ 5. 7-5. 9 (m, 1H, vinyl) 4. 9-5. 1 On, 2H, viny l) , 3. 91 (t, 1H, J= 6. 3 Hz) , 3. 51 (d, 1H, J= 13. 9 Hz) , 3. 43 (d, 1H, J= 13. 9 Hz) , 3. 0-3. 2 (m, 1H) , 0. 8-2. 2 (m, 25H) , 1. 14 (s, 3H, Me) , 0. 97 (s, 3H, Me) .
(第二工程）
Figure imgf000042_0001
第一工程で得られた光学活性化合物 3 (211 mg)および（3RS, 4RS) -7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-4- (2-propenyl) chroman 4 (ラセミ体、 59 mg)から 実施例 7と同様な方法でメ夕セシスを行い、 カップリング体を 125 mg得た。 この カップリング体に実施例 7と同様な方法で水素添加を行い、 還元体 87 mgを得た 。 窒素雰囲気下、 得られた還元体 20 mgのテトラヒドロフラン溶液 （0.5 ml)に 1M 水酸化リチウム水溶液 （0.15 ml)加え、 50°C 1日間攪拌した。 反応液に 2N塩酸を 加えて酸性化した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 、 溶媒を減圧下に留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して力 ルポン酸 位がキラルな 11 - [ (3RS, 4RS) - 7 - Hydroxy - 3 - (4-hydroxyphenyl)-3- methylchroman-4-yl]-2-(4, 4, 5, 5， 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid 5を 7.4 mg得た。
得られた化合物 5を下記の条件にて分析した。 ラセミ体では 4種のピーク （保 持時間 9· 3, 10.2, 16.5, 29.9 min) が観測されたのに対して、 ここで得られた 化合物 5は 2種のピーク （保持時間 9.3, 16.5 min) が観測された.
HPLC分析条件： Chiralpak AD (250X4.6mm ID), Hexane: iPrOH:TFA=80:20:0.2, 1.2ml/min, 206nm 本合成法において、 ラセミ体の化合物 4の代わりにその光学活性体を用いると 、 single isomerの化合物 5を合成することができる。 さらにここではクロマン 誘導体の実施例を記載したが、 同様の方法により、 チォクロマン誘導体もその光 学活性体として合成することができる。 実施例 10
Figure imgf000043_0001
実施例 2で得られた 10-[(3R，4R)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methythi ochroman-4-yl]-2-(4,4,5,5,5 pentafluoropentyl)decanoic Acid. の光学分害!]をキ ラルカラム （CHIRALPAK AD) で行い 3位、 4位およびカルボン酸の α位が キラルな各光学活性体を得た。
各ァイソマーの NMRデータは実施例 2と同様であった。
以下の条件で第 1ピークは保持時間 10.1分、 第 2ピークは保持時間が 13.5分で めった。
使用カラム： CHIRALPAK AD(0.46cmID x 25cmL)
移動相：へキサン/エタノール/酢酸 =85/15/0.1 (v/v/v)
流速： l.Omi min.
カラム温度： 40度
測定波長： 254nm 実施例 1 1
Figure imgf000044_0001
実施例 3で得られた 10-[(3S，4S)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methythi ochroman-4-yll-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)decanoic Aci の光学分害！ J ¾千 ラルカラム （CHIRALPAK AD) で行い 3位、 4位およびカルボン酸の a位が キラルな各光学活性体を得た。
各ァイソマーの NMRデ一夕は実施例 3と同様であった。
以下の条件で第 1ピークは保持時間 9.5分、 第 2ピークは保持時間が 10.9分で あった。
使用カラム： CHIRALPAK AD(0.46cmID x 25cmL)
移動相：へキサン/エタノール/酢酸 =85/15/0.1 (v/v/v)
流速： l.Oml/min.
カラム温度： 40度
測定波長： 254nm 試験例 1 ：アンチ一エストロゲン活性試験 (経口投与）
試験化合物のアンチ一エストロゲン経口活性を測定するため、 次のような方法 で実験を行なった。 この試験では、 試験化合物としては実施例 2および 3の化合 物を用い、 対照化合物としては実施例化合物に対応するラセミ混合物 （10 - [ (3RS, 4RS) -7-hydroxy-3- (4 - hydroxypheny 1) - 3-me thy 1 thi ochroman- 4-y 1] - 2- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDdecanoic acid：本化合物は、 前述の反応図式 1 〜 7に記載の方法に準じて合成した。 ） を用いた。
アンチ一エストロゲン活性の測定は、 卵巣除去手術を受けて 2週間経過したマウ ス （ICR, 体重 30±2g) に 173-エストラジオールべンゾアート （Sigma) をマウ ス当り 0.1 gずつ 3日間皮下注射し、 子宮重量の増加を試験化合物が抑制する 程度を測定することにより行なった。 この試験で試験化合物及び対照化合物を 5¾ アラビアゴム溶液に懸濁させ、 3日間毎日 1回ずつ経口投与した。 最終投与 24時間後に試験動物を屠殺し、 子宮を摘出し、 重量を測定した。 測定結果は次 の表 2に記載した。
表 2 . 17 /3 -エストラジオールを投与した卵巣摘出マウスにおける試験化合物の アンチ一エストロゲン活性 （経口投与、 3日）
Figure imgf000046_0001
上記表 2記載の結果からわかるように、 本発明による化合物は、 対応するラセ ミ混合物に比して、 かなり優れる程度に、 エストラジオールによる子宮重量の増 加を実質的に抑制することがわかる。 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 アンチ一エストロゲン活性等を示し、 特に、 ラセミ混合物 に比較して、 かなり優れたアンチ一エストロゲン活性が得られうることから、 医 薬として極めて有用である。

Claims

一般式 （1)
請 (1)
Figure imgf000047_0001
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜14の整数を表す£ 囲
nは、 2〜 7の整数を表す。 ） 、 または一般式 （2)
Figure imgf000047_0002
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜 14の整数を表す。 nは、 2〜 7の整数を表す。 ） または一般式 （3)
Figure imgf000047_0003
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜14の整数を表す。 nは、 2〜 7の整数を表す。 ） または一般式 （4)
Figure imgf000048_0001
(式中、 Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 mは、 2〜 14の整数を表す。 nは、 2〜 7の整数を表す。 ） で示される化合物、 またはその水和物。
2. 一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) において、
mが 6〜10の整数である請求項 1記載の化合物、 またはその水和物。
3. 一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) において、
mが 8または 9である請求項 1または 2記載の化合物、 またはその水和物。
4. 一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) において、
nが 3または 4である請求項 1〜3のいずれか 1項記載の化合物、 またはその水 和物。
5. 一般式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) において、
Xが酸素原子または硫黄原子であり ； mが 8または 9であり ； nが 3または 4で ある請求項 1記載の化合物、 またはその水和物。
6. 一般式 （1) または （2) において、
母核 （クロマン環またはチォクロマン環） の 4位に結合する側鎖のカルボン酸の 結合する炭素について Rまたは S配置である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の 化合物、 これらの混合物、 またはその水和物。
7. 一般式 （2) で示される化合物である、 請求項 1〜6のいずれか 1項記 載の化合物、 またはその水和物。
8. さらに Xが硫黄原子である請求項 7記載の化合物またはその水和物。
9. 一般式 （1) または （2) で示される化合物であって、 Xが酸素原子で ある請求項 1〜6のいずれか 1項記載の化合物、 またはその水和物。 一 mi OAV
曰
f 1
〇
Figure imgf000049_0001
〇 O
一 - 11- [ (3RS, 4RS) -7- hydroxy- 3- (4 - hydroxypheny 1) - 3- methy 1 th i ochroman_4- y 1] - (2R)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
11-[(3RS, 4RS)-7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-yl]- (2S)-2-(4, 4， 5, 5, 5-pentaf luoropentyDundecanoic acid,
からなる化合物群から選択される請求項 1記載の化合物、 またはその水和物。
1 1. 請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、 またはその水和物の少な くとも 1種を有効成分として含有する医薬。
1 2. 請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の化合物、 またはその水和物の少な くとも 1種を有効成分として含有するアンチ一エストロゲン活性を有する薬剤組 成物。
1 3. 請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、 またはその水和物の少な くとも 1種を有効成分として含有する乳がん治療剤。
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