WO2001041793A1 - Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications - Google Patents

Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications Download PDF

Info

Publication number
WO2001041793A1
WO2001041793A1 PCT/CN2000/000531 CN0000531W WO0141793A1 WO 2001041793 A1 WO2001041793 A1 WO 2001041793A1 CN 0000531 W CN0000531 W CN 0000531W WO 0141793 A1 WO0141793 A1 WO 0141793A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
interferon
stable
alpha
pressure regulator
stabilizer
Prior art date
Application number
PCT/CN2000/000531
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lei Zhang
Original Assignee
Tianjin Hualida Bioengineering Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Hualida Bioengineering Co., Ltd. filed Critical Tianjin Hualida Bioengineering Co., Ltd.
Priority to BR0016304-0A priority Critical patent/BR0016304A/pt
Priority to DE60043994T priority patent/DE60043994D1/de
Priority to MXPA02005563A priority patent/MXPA02005563A/es
Priority to AU18489/01A priority patent/AU1848901A/en
Priority to EP00981127A priority patent/EP1250932B1/en
Priority to AT00981127T priority patent/ATE460175T1/de
Publication of WO2001041793A1 publication Critical patent/WO2001041793A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention relates to a stable alpha interferon aqueous solution preparation which can be free of preservatives and human blood extracting ingredients, and a preparation method and use thereof.
  • Interferon has a wide range of antiviral, antitumor and immunomodulatory activities, and has been widely used in clinical treatment of various viral and tumor diseases, such as acute and chronic viral hepatitis B, hepatitis C, genital warts, chronic myeloid leukemia , Lymphoma and so on.
  • various stable interferons are used. The research and development of water injection has become a hot spot in this field.
  • human blood extracts such as human serum albumin as a stabilizer.
  • human serum albumin has caused complications in the production process, especially the problems of contamination of blood products and transmission of viruses.
  • Cipheral patents CN 1160355A and CN 1141808A disclose two types of interferon solution preparations that do not contain human serum albumin.
  • preservatives generally have certain toxic and side effects, and solution preparations containing preservatives may cause some irritation to the injection site when injected. And most preservatives have an effect on the biological activity of interferon. Therefore, there is a need for a stable interferon aqueous solution that does not contain a preservative or human blood extract.
  • a stable interferon aqueous solution that can be free of preservatives and human blood extracting ingredients.
  • the preparation contains the following ingredients:
  • a method for preparing the above-mentioned stable interferon aqueous solution which may not contain preservatives and human blood extracting components, comprising a buffer system which maintains interferon alpha and maintains ⁇ of 4.5-9.0 Step of mixing an interferon stabilizer, a non-ionic surfactant, an isotonicity agent and an appropriate amount of water for injection to form an aqueous solution;
  • an alpha interferon is provided, a buffer system maintaining a ⁇ of 4.5-9.0, and an interferon stabilizer, a nonionic surfactant, and an isotonicity agent may be prepared without the preservation of the above-mentioned stable Of a pharmaceutical agent and a stable interferon aqueous solution of human serum albumin;
  • a method for treating viral, neoplastic and immune diseases using the above-mentioned stable interferon aqueous solution which may not contain preservatives and human blood extracting ingredients including the method for treating patients Procedure for administering an effective amount of a formulation of the invention.
  • a pharmaceutical product comprising a pre-filled syringe, wherein the pre-filled syringe is filled with an effective amount of a stable interferon aqueous solution formulation of the present invention.
  • the stable interferon aqueous solution of the present invention which may be free of preservatives and human blood extracting ingredients includes the following components:
  • the formulation is between 2-10. (: After 24 months of storage, the high biological and physical stability of alpha interferon is still maintained.
  • the stable interferon aqueous solution of the present invention which may be free of preservatives and human blood extracting ingredients, includes the following components:
  • preservatives and human blood extracting ingredients means that the preservatives and human blood extracting ingredients may not be used in the preparation of the aqueous solution preparation of the present invention, but preservatives may also be used; "Fang Fuyu” and “Human Blood Extract “Ingredients” have meanings known in the art, such as benzylphenol and human serum albumin, respectively.
  • interferon in the present invention refers to any natural and recombinantly produced alpha-type interferon and its derivatives having antiviral, antitumor and immunomodulatory activities, including but not limited to a-2b interferon, PEG interferon, etc.
  • buffer systems with a pH of 4.5-9.0 refers to any buffer system capable of maintaining the pH range of an aqueous preparation in the range of 4.5-9.0, and includes phosphoric acid, citric acid, sodium dihydrogen phosphate, and hydrogen phosphonate Disodium and other materials and their combinations. Preferably, it is a citric acid and disodium hydrogen phosphate buffer system. Because the pH range of the combination of these two components is consistent with the pH value of the human internal environment, and the components of the system have a complex Combines metal ions and prevents auto-oxidation.
  • the term “dosing agent” of the present invention may be any plasma-substituted substance known from the art, including but not limited to hydroxyethyl starch 40, dextran, etc. Preferably, it is hydroxyethyl starch 40.
  • the pharmaceutical solution does not need to be filled with nitrogen during the preparation process, but can play a role in stabilizing the spatial structure of the interferon molecule, stabilizing its activity, and preventing it from being oxidized.
  • the preparation of the present invention contains 100,000 When the amount is -100 million IU / ml, the amount of the stabilizer is in the range of 5-60 mg / ml, preferably 10-20 mg / ml.
  • ionic surfactant in the present invention may be any non-ionic surfactant known in the art, including but not limited to polyoxyethylammonium sorbitan monooleate (Tween 80), Tween 20, Division Disk 80, etc. It plays a role in suspending interferon molecules and prevents protein aggregation. Its dosage range is 0.02-0.2 ml / 100 ml, preferably, the dosage is 0.1 ml / 100 ml.
  • osmotic pressure regulator of the present invention is any osmotic pressure regulator known in the art, including but not limited to sodium chloride, mannitol, glycerol, etc. Preferably, it is sodium chloride and mannitol. Preferably, chlorinated 4 mg / ml sodium and 10 mg mannitol / Ml.
  • the term of the present invention holds the high biological and physical stability of interferon alpha "means that the preparation of the present invention remains at least 70 months after storage at 2-10 ° C, preferably at least 36 months. %, Preferably at least 85%, more preferably at least 95%, and most preferably 100% of biological activity (see the Examples section, the method for measuring biological activity is described in 997 European Pharmacopoeia, Third Edition, 1031-1035 Interferon titer determination method.); And, the appearance remains colorless and transparent, and there is no protein aggregation and bacterial infection.
  • the ⁇ -interferon aqueous solution preparation of the present invention has surprisingly excellent stability.
  • the formulation of the present invention is stored at room temperature for at least 8 weeks, and then at 2-10. (: After being stored for at least 24 months, it still maintains the high biological and physical stability of interferon alpha, and compared with the existing aqueous solution of interferon alpha, it has improved its resistance to freeze-thaw, temperature, and vibration. Shaking, reducing local irritation to the injection site, etc., are all considered in the design of the prescription and are reflected in the experimental results.
  • the method for preparing the above-mentioned stable stable interferon aqueous solution which may not contain preservatives and human blood extracting ingredients, includes using an appropriate amount of sterile pyrogen-free water for injection to maintain an appropriate amount of buffering agent at 4.5-9.0 Stabilizers, non-ionic surfactants, isotonic agents are dissolved, and an appropriate amount of a semi-finished alpha interferon solution is added to dilute the solution to a predetermined concentration, and the membrane is sterilized, filtered, and packed.
  • aqueous interferon preparation of the present invention may be in the form of a pre-filled sterile syringe at a precise dose. This form is more convenient for clinical application.
  • various other dosage forms can be prepared by adding various excipients known in the art.
  • Stable interferon medicines such as tablets, coatings, ointments, suppositories, oral sprays, liposomes, eye drops, PEG interferon preparations, etc .; other stable systems of biologically active proteins can also be made.
  • Example 4 (pH 7.1) Formula: 8 units of recombinant interferon a-2b 3X10, 0.02 g of citrate, 0.25 g of disodium hydrogen citrate, 0.4 g of sodium chloride, 1 g of hydroxyethyl starch 40, 0.1 ml of spatula, add an appropriate amount of water for injection To 100 ml. Preparation method is the same as in Example 1. Sell Example 5: (pH 8.8)
  • Sterility check The sample is shaken for 7 days, and the sterility is qualified.
  • Sterility check Repeated freezing and thawing 12 times, the sterility is qualified.
  • Example 1-16 Stability of the interferon aqueous solution preparation of Example 1-16 under storage: a. The interferon aqueous solution preparation of Example 1-16 was stored under 8:36 months, and the appearance was colorless and transparent liquid. Protein aggregation.
  • leSOO / OOMD / IDd ⁇ 6Z ⁇ ⁇ is O (2) Stability of the interferon aqueous solution preparations of Examples 1-12 under storage: a.
  • the interferon aqueous solution preparations of Examples 1-12 were stored at 25 ° C for 8 weeks, and the appearance was colorless and transparent liquid. Protein aggregation.
  • Time implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation implementation example 1 example 2 example 3 example 4 example 5 example 6 example 7 example 8 example 9 example 10 example 11 example 12
  • the interferon aqueous solution preparation of Example 1-12 was stored at 37 ° C for 8 weeks, and the appearance was colorless and transparent liquid. Protein aggregation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

一种稳定的干扰素水溶液制剂及其制备方法和用途 发明领域
本发明涉及一种可以不含防腐剂和人血提取成分的稳定的 α 干扰素水溶液制剂， 以及其制备方法和用途。
背景技术
干扰素具有广谙的抗病毒， 抗肿瘤和免疫调节活性， 已广泛 用于临床治疗各种病毒性和肿瘤性疾病， 例如急慢性病毒性乙型 肝炎， 丙型肝炎， 尖锐湿疣， 慢性粒细胞白血病， 淋巴瘤等。 近 来， 鉴于冻干粉针剂型制造成本的昂贵以及临床使用时的不便并 且还会由于使用不良注射器和注射用水造成药品污染的可能性对 干扰素普及使用所造成的限制， 各种稳定的干扰素水针剂的研究 开发已成为本领域的热点。
已上市的稳定的干扰素制剂大多含有人血液提取成分， 如人 血清白蛋白作为稳定剂。 而人血清白蛋白的使用导致了生产工艺 复杂化， 特别是血液制品污染和传播病毒的问题。
中国专利 CN 1160355A和 CN 1141808A公开了两种不含有 人血清白蛋白的干扰素溶液制剂。 但是， 防腐剂一般都具有一定 的毒副作用， 含防腐剂的溶液制剂在注射时可能会对注射部位产 生某些刺激性。而且大多数防腐剂对干扰素的生物学活性有影响。 因此， 需要一种不含有防腐剂和人血液提取成分的稳定的干扰素 水溶液剂。
发明概述
在本发明的一方面， 提供了一种可以不含有防腐剂和人血液 提取成分的稳定的干扰素水溶液剂， 该制剂含有以下成分：
1. α干扰素；
2. 保持 ρΗ为 4.5-9.0的緩冲体系； 3. 干扰素稳定剂；
4. 非离子表面活性剂；
5. 渗透压调节剂；
6. 注射用水。
在本发明的另一方面， 提供了一种制备上述可以不含有防腐 剂和人血液提取成分的稳定的干扰素水溶液剂的方法， 包括将 α 干扰素， 保持 ρΗ为 4.5-9.0的緩冲体系， 干扰素稳定剂， 非离子 表面活性剂， 等渗剂和适量注射用水混合形成水溶液的步骤；
在本发明的另一方面， 提供了一种 α干扰素， 保持 ρΗ 为 4.5-9.0的緩冲体系， 干扰素稳定剂， 非离子表面活性剂和等渗剂 在制备上述稳定的可以不含有防腐剂和人血清白蛋白的稳定的干 扰素水溶液剂的用途；
在本发明的另一方面， 提供了一种使用上述可以不含有防腐 剂和人血液提取成分的稳定的干扰素水溶液剂治疗病毒性， 肿瘤 性和免疫性的疾病的用途。
在本发明的另一方面， 提供了一种使用上述可以不含有防腐 剂和人血液提取成分的稳定的干扰素水溶液剂治疗病毒性， 肿瘤 性和免疫性的疾病的方法， 包括对需要的患者给药有效量的本发 明的制剂的步骤。
在本发明的另一方面， 提供了一种包含预先灌装的注射器的 药品， 其中的预充注射器装有有效量的本发明的稳定的干扰素水 溶液制剂。
本发明的其他方面和优点通过以下的发明详述部分的描述对 本领域的技术人员来说是显而易见的， 比如在本发明的稳定的干 扰素水溶液制剂的各种具体的体系中， 通过加入针对其他剂型的 本领域公知的各种賦形剂， 可制成具有本发明的优点的各种不同 的稳定的干扰素的药物剂型， 如片剂， 涂剂， 软膏剂， 栓剂， 口 腔喷剂， 脂盾体， 滴眼剂， PEG干扰素制剂等。 另外， 在本发明 的各种具体的体系的基础上， 本领域的技术人员可以制成其它稳 定的具有生物活性的蛋白质体系。
发明详述
本发明的可以不含有防腐剂和人血提取成分的稳定的干扰 素水溶液剂包括下列组分：
1. α干扰素；
2. 保持 ρΗ为 4.5-9.0的緩冲体系；
3. 稳定剂；
4. 非离子表面活性剂；
5. 渗透压调节剂；
6. 注射用水。
该制剂在 2-10 。(：下贮藏 24个月后， 仍然保持着 α干扰素的高生 物学和物理学稳定性。
优选地， 本发明的可以不含有防腐剂和人血提取成分的稳定 的干扰素水溶液剂包括下列组分：
1. 10万 -10000万 IU/毫升的 α干扰素；
2. 保持 ρΗ为 4.5-9.0的枸橼酸和磷酸氢二钠緩冲溶液；
3. 5-60毫克 /毫升的羟乙基淀粉；
4. 0.02-0.2毫升 /100毫升的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；
5. 1-10毫克 /毫升的氯化钠和 10毫克 /毫升的甘露醇；
6. 适量注射用水。
该制剂在 2-10 °C下贮藏 24个月后， 仍然保持着 α干扰素的高生 物学和物理学稳定性。
本发明的术语 "^以不含有防腐剂和人血提取成分"是指在 本发明的水溶液制剂的制备过程中可以不使用防腐剂和人血提取 成分， 但也可以使用防腐剂； 而本发明的 方腐剂 "和 "人血提 取成分 "分别具有本领域公知的含义， 分别例如笨酚和人血清白 蛋白。
本发明的术语 ¾干扰素 "是指已工业化生产并临床应用的 任何天然的和重组生产的所有 α型的干扰素及其具有抗病毒，抗肿 瘤和免疫调节活性的衍生物， 包括但不限于 a-2b干扰素， PEG干 扰素等。
本发明的术语 持 pH为 4.5-9.0的緩沖体系 "是那些能保 持水溶液制剂的 pH范围在 4.5-9.0的任何一种緩冲体系， 包括磷 酸， 枸橼酸， 磷酸二氢钠， 嶙酸氢二钠等物质及其组合。 优选地， 是枸橼酸和磷酸氢二钠緩冲体系。 因为这两种成分组合后的 pH 范围与人体内环境的 pH值一致， 同时该体系的成分具有络合金 属离子和防止自氧化作用。
本发明的术语 定剂 "可以是本领域公知的任何无人血提 取成分的代血浆物质， 包括但不限于羟乙基淀粉 40, 右旋糖苷等。 优选地， 是羟乙基淀粉 40。 在这种稳定剂存在下， 药物溶液在制 备过程中无需充入氮气，却可以起到稳定干扰素分子的空间结构， 稳定其活性， 并防止其被氧化的作用。 当本发明的制剂含有 10万 -10000万 IU/毫升时， 稳定剂的用量范围是 5-60毫克 /毫升， 优选 地为 10-20毫克 /毫升。
本发明的术语 ^离子表面活性剂"可以是本领域公知的任 何非离子表面活性剂， 包括但不限于聚氧乙埽失水山梨醇单油酸 酯（吐温 80 )， 吐温 20， 司盘 80等。 其对干扰素分子起到助悬作 用， 防止蛋白质聚集。 其用量范围是 0.02-0.2毫升 /100毫升， 优 选地， 用量为 0.1毫升 /100毫升。
本发明的术语 渗透压调节剂 "是本领域公知的任何渗透压 调节剂， 包括但不限于氯化钠， 甘露醇， 甘油等。 优选地， 是氯化 钠和甘露醇。 优选地， 氯化钠为 4毫克 /毫升， 而甘露醇为 10毫克 /毫升。
本发明的术语 持着 α干扰素的高生物学和物理学稳定性" 是指本发明的制剂在 2-10。C下贮藏至少 24个月，优选地至少 36 月后， 仍然至少保持着 70%， 优选地至少 85%, 更优选地至少 95%, 最优选地 100%的生物学活性（参见实施例部分， 生物学 活性的测定方法参见 997 European Pharmacopoeia, 第三版， 第 1031-1035 中的干扰素效价测定方法。）； 并且， 外观保持无 色透明， 无蛋白质聚集和染菌现象。
本发明的 α干扰素水溶液制剂具有令人惊异的优异的稳定 性。具体地说，本发明的制剂在室温下贮藏至少 8周后， 而在 2-10 。(：下贮藏至少 24个月后，仍然保持着 α干扰素的高生物学和物理 学稳定性， 并且与现有的 α干扰素水溶液制剂相比， 在提高其耐受 冻融， 温度， 振摇， 减少对注射部位的局部刺激等方面， 在处方 设计上均有考虑， 且在实验结果中得以体现。
本发明的制备上述稳定的可以不含有防腐剂和人血液提取成 分的稳定的干扰素水溶液剂的方法， 包括用适量无菌无热原注射 用水将适量的保持 ρΗ为 4.5-9.0的緩冲剂， 稳定剂， 非离子表面 活性剂， 等渗剂溶解， 加入适量的 α干扰素半成品溶液使稀释至规 定的浓度的溶液， 滤膜除菌过滤， 分装等步骤。
而且， 本发明的干扰素水溶液制剂可以是以精确的剂量预充 装在无菌的注射器中的形式的。 这种形式更加便于临床应用。
另外， 在本领域的技术人员的能力范围内， 无需创造性劳动， 在本发明的稳定干扰素的体系的基础上， 可以通过加入本领域公 知的各种赋形剂而制出各种其他剂型的稳定的干扰素药品， 如片 剂， 涂剂， 软膏剂， 栓剂， 口腔喷剂， 脂质体， 滴眼剂， PEG干 扰素制剂等；也可以制成其它具有生物活性的蛋白质的稳定体系。
以下的实施例用于举例说明本发明， 其不以任何方式限制本 发明的范围。 实施例
实施例 1: ( pH为 7.0 )
配方： 重組干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 右旋糖苷 2克， 吐温 80 0.1毫升， 甘露醇 1克， 注射用水适量加至 100毫升。
按配方称料， 用无菌无热原注射用水溶解， 加入干扰素 a-2b 半成品使稀释至规定浓度。 用 0.22μιη孔径滤膜过滤除菌， 保存于 2-8 取样作无菌和热原检查， 合格后， 在百级洁净区分装于密 闭容器中。 成品置于 2-10 下暗处贮存。 实施例 2: ( pH为 7.1 )
配方： 重组干扰素 a-2b 1X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 2克， 吐温 20 0.1毫 升， 甘露醇 1克， 注射用水适量加至 100亳升。 制备方法同实施例 1。 实施例 3: ( pH为 5.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 5X108单位， 枸橼酸 0.102克， 磷酸 氢二钠 1.46克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 5克， 吐温 20 0.1 亳升， 笨酚 0.4克， 甘油 6.3克， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 4: ( pH为 7.1 ) 配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 嶙酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 1克， 司盘 20 0.1毫 升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 卖施例 5: ( pH为 8.8 )
配方： 重组干扰素 a-2b 8X108单位， 甘氨酸 0.2M 25 毫升 ( 0.375克）， 氢氧化钠 0.2M 2毫升， 右旋糖苷 2克， 吐温 80 0.1 毫升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 6: ( pH为 6.6 )
配方： 重組干扰素 a-2b 5X108单位， 嶙酸二氢钠 0.435克， 磷酸氢二钠 0.675克， 氯化钠 0.425克， 羟乙基淀粉 40 3克， 吐 温 20 0.1毫升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 7: ( pH为 7.1 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， PVP 2克， 吐温 80 0.1毫升， 注 射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 8: ( pH为 7.1 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 1克， 右旋糖苷 1 克， 吐温 80 0.1毫升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 9: ( pH为 7.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位 , 枸橼酸 0.02克， 碑酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， PVP 1克 , 右旋糖苷 1克， 吐温 80 0.1亳升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 10: ( pH为 7.2 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 1克， PVP 1克， 吐 温 80 0.1亳升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 11: ( pH为 7.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.2克， 磷酸氢二 钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 右旋糖苷 2克， 吐温 80 0.1毫升， 注 射用水适量加至 100亳升。 制备方法同实施例 1。 实施例 12: ( pH为 7.0 )
配方： 重組干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.2克， 磷酸氢二 钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 2克， 吐温 80 0.1亳升， 注射用水适量加至 100亳升。 制备方法同实施例 1。 实施例 13: ( pH为 7.1 )
配方： 重組干扰素 a-2b 3X108单位， 磷酸二氢钠 0.036克， 璘 酸氢二钠 0.274克， 氯化钠 0.4克， 右旋糖苷 2克， 吐温 80 0.1 毫升， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 14: ( pH为 7.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.4克， 羟乙基淀粉 40 2克， 吐温 20 0.03 毫升， 甘露醇 1克， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 15: ( pH为 7.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 嶙酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.2克， 羟乙基淀粉 40 2克， 吐温 20 0.2 毫升， 甘露醇 1克， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 实施例 16: ( pH为 7.0 )
配方： 重组干扰素 a-2b 3X108单位， 枸橼酸 0.02克， 磷酸氢 二钠 0.25克， 氯化钠 0.9克， 羟乙基淀粉 40 2克， 吐温 20 0.05 亳升， 甘露醇 1克， 注射用水适量加至 100毫升。 制备方法同实施例 1。 稳定性测定
1.本发明的水溶液制剂（实施例 12的制剂）在振摇， 光照以及反 复冻融条件下的稳定性
( 1 ) 振摇对其稳定性的影响： 将待测样品置于
250rpm摇床中振摇， 随机抽样检查， 结果如下： a. 外观： 样品振摇 7天， 外观均为无色透明液体， 未见蛋 白质聚集。
b.无菌检查： 样品振摇 7天， 无菌合格。
c 生物学活性的测定（ 108IU ): 实验条件下活性无明显变 化。
结果如下表所示： 表 1
Figure imgf000012_0001
d. pH: 样品振摇 7天， pH均在 7.14-7.21的范围内。 ( 2 ) 光照对其稳定性的影响： 将待测样品在 25 Ό， 置于 4000勒克斯强光下照射， 随机抽样检查， 结果如下： a. 外观： 样品光照 10天， 外观均为无色透明液体， 未见蛋 白质聚集。
b.无菌检查： 样品光照 10天， 无菌合格。
c 生物学活性的测定（ 108IU ): 实验条件下活性无明显变 化。
结果如下表所示： 表 2
Figure imgf000013_0001
d. pH: 样品光照 10天， pH均在 7.14-7.21的范围内。
( 3 ) 反复冻融对其稳定性的影响： 将待测样品置于水箱 -15
" 冷冻室中冷结， 然后在室温下融化， 反复多次， 随机 抽样检查， 结果如下：
a. 外观： 反复冻融 12次， 外观均为无色透明液体， 未见蛋 白质聚集。
b.无菌检查： 反复冻融 12次， 无菌合格。
c 生物学活性的测定（ 108IU ): 实验条件下活性无明显变 化， 结果如下表所示： 表 3
冻融次数（次） 0 3 6 9 12 样品的生物学活性 3.41 3.32 3.46 3.41 3.56 d. pH: 反复冻融 12次， pH均在 7.14-7.21的范围内。 .本发明的水溶液制剂在不同温度的贮藏条件下的稳定性
( 1 ) 实施例 1-16的干扰素水溶液制剂在 下贮藏的稳定性： a. 实施例 1-16的干扰素水溶液制剂在 8 :下存放 36个月， 外观均为无色透明液体， 未见蛋白质聚集。
b.无菌检查： 实施例 1-16的干扰素水溶液制剂在 下存 放 36个月， 无菌合格。
c. 生物学活性的测定（ 108IU ): 结果如下表所示 （表中的 是指 朱检测 ：
-ΐΛ-
Figure imgf000015_0001
leSOO/OOMD/IDd ε6Ζ·Ι謂 O (2) 实施例 1-12的干扰素水溶液制剂在 下贮藏的稳定性： a. 实施例 1-12的干扰素水溶液制剂在 25°C下存放 8周， 外观 均为无色透明液体， 未见蛋白质聚集。
b. 无菌检查： 实施例 1-10的干扰素水溶液制剂在 25°C下存放
8周， 无菌合格。
d. c. 生物学活性的测定（108IU)结果如下表所示（表中的 "-" 是指 朱检测 3:
表 5
时间 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 7 例 8 例 9 例 10 例 11 例 12
0周 4.1 1.2 0.60 3.6 8.6 5.6 3.9 3.6 4.2 3.2 4.1 3.4
1周 4.0 1.1 0.55 3.2 8.3 5.3 3.8 3.7 4.0 4.0 4.0 3.3
2周 3.4 0.8 0.50 3.0 8.0 5.2 3.9 2.8 3.7 2.7 3.4 3.4
3周 3.5 0.9 0.45 2.9 8.1 5.0 3.4 2.6 3.8 2.7 3.5 3.6
4周 3.3 0.9 0.45 2.7 7. 9 4.9 3.3 1.9 2.7 1.7 3.3 3.4
5周 3.2 1.0 0.40 2.6 7.9 4.8 3.2 - - - 3.1 3.1 -
8周 2.9 0.8 - - 7.8 - 2.9 - - - 2.8 2.8
施例 1-12的干扰素水溶液制剂在 371：下贮藏的稳定性： a. 实施例 1-12的干扰素水溶液制剂在 37°C下存放 8周， 外观 均为无色透明液体， 未见蛋白质聚集。
b. 无菌检查： 实施例 1-10的干扰素水溶液制剂在 37°C下存放
8周， 无菌合格。
e. c. 生物学活性的测定（ 108IU )结果如下表所示（表中的 "- " 是指 朱检测 :
-LI-
Figure imgf000019_0001
ieSO0/OOMD/lDd i6L\mo OAV 本发明已经通过举例说明和实施例的方式详细地作了描述， 举 例说明和实施例的目的是为了便于本领域的技术人员的理解。 而对 本领域的技术人员来说， 显而易见的是， 可以在不脱离本发明的精 神和实质的情况下， 对本发明的具体实施方案进行各种变化和改进。 本发明包括这些变化和改进及其等同物， 例如将本发明的各种具体 的稳定体系应用于稳定干扰素的其它剂型， 以及应用于稳定其它具 有生物活性的蛋白质。

Claims

1. 一种可以不含有防腐剂和人血液提取成分的稳定的干扰素水 溶液制剂， 含有以下组分：
a- α干扰素；
b. 保持 pH为 4.5-9.0的緩冲体系；
c. 稳定剂；
d. 非离子表面活性剂；
e. 渗透压调节剂；
f. 注射用水.
2. 权利要求 1的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的 α干扰素为包 括但不限于 α-2 干扰素。
3. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的緩冲体系由 枸橼酸和磷酸氢二钠組成。
4. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的稳定剂是羟 乙基淀粉 40。
5. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的稳定剂是右 旋糖苷。
6. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的非离子表面 活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
7. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的渗透压调节 剂是氯化钠。
8. 权利要求 1 的稳定的干扰素水溶液制剂， 其中的渗透压调节 剂是甘露醇。
9. 一种可以不含有防腐剂和人血提取成分的稳定的干扰素水溶 液剂， 包括下列组分：
a. 10万 -10000万 IU/毫升的 α-2 b干扰素；
b. 保持 pH为 4.5-9.0的枸橼酸和磷酸氢二钠緩冲溶液； c. 5-60毫克 /毫升的羟乙基淀粉；
d. 0.02-0.2毫升 /100毫升的聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯； c 1-10毫克 /毫升的氯化钠和 10毫克 /毫升的甘露醇。
10. 一种制备权利要求 1的稳定的干扰素水溶液剂的方法， 包括 将 α干扰素， 保持 pH为 4.5-9.0的緩冲体系， 稳定剂， 非离子表面 活性剂， 渗透压调节剂和适量注射用水混合形成水溶液的步骤.
11. 权利要求 10的方法， 其中的 α干扰素为 α-2 干扰素。
12. 权利要求 10 的方法， 其中的緩冲体系由枸橼酸和磷酸氢二 钠組成。
13. 权利要求 10的方法， 其中的稳定剂是羟乙基淀粉 40。
14. 权利要求 10的方法， 其中的稳定剂是右旋糖苷。
15. 权利要求 10 的方法， 其中的非离子表面活性剂是聚氧乙烯 失水山梨醇单油酸酯。
16. 权利要求 10的方法， 其中的渗透压调节剂是氯化钠。
17. 权利要求 10的方法， 其中的渗透压调节剂是甘露醇
18. 权利要求 1-9中任一项的稳定的干扰素水溶液制剂在治疗病 毒性， 肿瘤性和免疫性的疾病中的用途。
19. α干扰素， 保持 pH为 4.5-9.0的緩冲体系， 干扰素稳定剂， 非离子表面活性剂和等渗剂的组合在制备可以不含有防腐剂和人血 清白蛋白的稳定的干扰素水溶液制剂的用途。
20. 权利要求 19的用途， 其中的 α干扰素为 α-2 干扰素。
21. 权利要求 19 的用途， 其中的緩冲体系由枸橼酸和磷酸氢二 钠组成。
22. 权利要求 19的用途， 其中的稳定剂是羟乙基淀粉 40。
23. 权利要求 19的用途， 其中的稳定剂是右旋糖苷。
24. 权利要求 19 的用途， 其中的非离子表面活性剂是聚氧乙烯 失水山梨醇单油酸醋。
25. 权利要求 19的用途， 其中的渗透压调节剂是氯化钠。
26. 权利要求 19的用途， 其中的渗透压调节剂是甘露醇。
27. 一种治疗病毒性， 肿瘤性和免疫性的疾病的方法， 包括对需 要该治疗的患者给药权利要求 1-9 中任一项的稳定的干扰素水溶液 制剂的步骤。
28. 一种包含预先灌装的注射器的药品， 其中的预充注射器装有 有效量的权利要求 1-9中任一项的干扰素水溶液制剂。
PCT/CN2000/000531 1999-12-06 2000-12-05 Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications WO2001041793A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR0016304-0A BR0016304A (pt) 1999-12-06 2000-12-05 Formulação de solução aquosa de interferon estável, método de preparação e usos para a mesma
DE60043994T DE60043994D1 (de) 1999-12-06 2000-12-05 Stabile wässrige formulierung von interferon, präparationsmethode und dessen verwendung
MXPA02005563A MXPA02005563A (es) 1999-12-06 2000-12-05 Formulacion estable de interferon en solucion acuosa, metodo de preparacion y usos de la misma.
AU18489/01A AU1848901A (en) 1999-12-06 2000-12-05 A stable aqua formulation of interferon, the preparation method and the uses thereof
EP00981127A EP1250932B1 (en) 1999-12-06 2000-12-05 A stable aqua formulation of interferon, the preparation method and the uses thereof
AT00981127T ATE460175T1 (de) 1999-12-06 2000-12-05 Stabile wässrige formulierung von interferon, präparationsmethode und dessen verwendung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN99125582.8 1999-12-06
CNB991255828A CN1175901C (zh) 1999-12-06 1999-12-06 一种稳定的干扰素水溶液

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001041793A1 true WO2001041793A1 (fr) 2001-06-14

Family

ID=5284022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2000/000531 WO2001041793A1 (fr) 1999-12-06 2000-12-05 Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030170207A1 (zh)
EP (1) EP1250932B1 (zh)
CN (1) CN1175901C (zh)
AT (1) ATE460175T1 (zh)
AU (1) AU1848901A (zh)
BR (1) BR0016304A (zh)
DE (1) DE60043994D1 (zh)
MX (1) MXPA02005563A (zh)
RU (1) RU2242242C2 (zh)
WO (1) WO2001041793A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
TWI272948B (en) 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
EP1748788A1 (en) 2004-05-17 2007-02-07 Ares Trading S.A. Hydrogel interferon formulations
EP1750751B1 (en) 2004-06-01 2013-04-10 Ares Trading S.A. Stabilized interferon liquid formulations
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
CN101878043A (zh) 2007-12-20 2010-11-03 默克雪兰诺有限公司 PEG-干扰素-β制剂
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102988984B (zh) * 2012-12-21 2015-05-20 嘉和生物药业有限公司 增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂
RU2564951C1 (ru) * 2014-08-28 2015-10-10 Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика") Композиция водного раствора рекомбинантного интерферона альфа-2 человека для ректального применения
CN106421755A (zh) * 2016-11-03 2017-02-22 广州凯耀资产管理有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法
CN113797317B (zh) * 2021-10-26 2024-01-09 科兴生物制药股份有限公司 一种组合物及其制备方法和应用
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150067A2 (en) * 1984-01-23 1985-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
WO1990003784A1 (en) * 1988-10-05 1990-04-19 Cetus Corporation Cyclodextrin-peptide complexes
CN1050503A (zh) * 1989-09-28 1991-04-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稳定白细胞干扰素的方法
CN1160355A (zh) * 1994-10-11 1997-09-24 先灵公司 稳定的α干扰素水溶液制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261800B1 (en) * 1989-05-05 2001-07-17 Genentech, Inc. Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150067A2 (en) * 1984-01-23 1985-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
WO1990003784A1 (en) * 1988-10-05 1990-04-19 Cetus Corporation Cyclodextrin-peptide complexes
CN1050503A (zh) * 1989-09-28 1991-04-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稳定白细胞干扰素的方法
CN1160355A (zh) * 1994-10-11 1997-09-24 先灵公司 稳定的α干扰素水溶液制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Also Published As

Publication number Publication date
US20030170207A1 (en) 2003-09-11
ATE460175T1 (de) 2010-03-15
CN1175901C (zh) 2004-11-17
DE60043994D1 (de) 2010-04-22
MXPA02005563A (es) 2004-09-10
RU2002118115A (ru) 2004-02-20
CN1256148A (zh) 2000-06-14
EP1250932A1 (en) 2002-10-23
AU1848901A (en) 2001-06-18
EP1250932B1 (en) 2010-03-10
EP1250932A4 (en) 2006-04-19
BR0016304A (pt) 2002-11-05
RU2242242C2 (ru) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3978228B2 (ja) 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物
KR100597500B1 (ko) 안정한 인슐린 제제
KR101084412B1 (ko) 코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제
WO2001041793A1 (fr) Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications
BG65418B1 (bg) Кит за парентерално приложение на стабилни течни интерферонови състави
JPH0780782B2 (ja) 貯蔵安定で認容性のエリトロポエチン製剤及びその製法
JPH0430926B2 (zh)
EP1066059B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
JP6869255B2 (ja) 凍結医薬製剤およびその使用
CZ302750B6 (cs) Farmaceutická kompozice a ampulka na bázi erythropoietinu a zpusob inhibování mikrobiálního rustu v roztoku obsahujícím tuto látku
JP2008050320A (ja) インターフェロン−β含有医薬組成物
JP6445169B2 (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
JPS59181223A (ja) インタ−フエロンの安定化法
JP2013520480A (ja) 第ｉｘ因子の安定組成物
RU2218934C2 (ru) Препарат интерферона
TW534815B (en) Stable protein and nucleic acid formulations using non-aqueous, anhydrous, aprotic, hydrophobic, non-polar vehicles with low reactivity
MXPA99011446A (en) Stable insulin formulations

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2002/745/KOL

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/005563

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000981127

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2002 2002118115

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10148865

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000981127

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP