WO2001032663A2 - Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

Info

Publication number
WO2001032663A2
WO2001032663A2 PCT/FR2000/003049 FR0003049W WO0132663A2 WO 2001032663 A2 WO2001032663 A2 WO 2001032663A2 FR 0003049 W FR0003049 W FR 0003049W WO 0132663 A2 WO0132663 A2 WO 0132663A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
alkyl
compound according
acid
compound
Prior art date
Application number
PCT/FR2000/003049
Other languages
English (en)
Other versions
WO2001032663A3 (fr
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to JP2001535365A priority Critical patent/JP4964380B2/ja
Priority to EP00974629A priority patent/EP1230244B1/fr
Priority to AT00974629T priority patent/ATE287408T1/de
Priority to US10/111,765 priority patent/US6906080B1/en
Priority to HU0203509A priority patent/HUP0203509A3/hu
Priority to DE60017582T priority patent/DE60017582T2/de
Priority to AU12860/01A priority patent/AU1286001A/en
Publication of WO2001032663A2 publication Critical patent/WO2001032663A2/fr
Publication of WO2001032663A3 publication Critical patent/WO2001032663A3/fr
Priority to US11/119,074 priority patent/US7384960B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is compounds which are antagonists of the CB ⁇ cannabinoid receptors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the invention are tricyclic derivatives of pyrazolecarboxylic acid.
  • Patent applications EP-A-576,357, EP-A-658,546 and WO-97/19063 describe derivatives of pyrazole having an affinity for cannabinoid receptors.
  • patent application EP-A-656 354 claims N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide and its pharmaceutically acceptable salts which have a very good affinity for CB] ⁇ cannabinoid receptors.
  • International patent application WO-96/09304 describes compounds inhibiting cyclooxygenase, more specifically cyclooxygenase-2. These compounds useful in the treatment of inflammation and inflammatory diseases correspond to the formula:
  • A, B, R a , Rfc, R ⁇ j have different meanings.
  • ⁇ ⁇ -THC is the main active ingredient extracted from Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
  • cannabinoids due to an interaction with specific high affinity receptors present at the central (Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) and peripheral (Nye et al., Pharmacol. And
  • - XY- represents a group chosen from - (CH2) n -CH2-, -CH2-S (O) -, or -S (O) p -CH 2 -;
  • - n is equal to 1 or 2;
  • - p is zero, 1 or 2;
  • S2>S3> ⁇ 4 'S5> w 2> w 3' w 4 '5' w 6 are the same or different and each independently represents hydrogen, a halogen, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C4) alkyl, a (C ⁇ -C4) alkoxy, a (C ⁇ -C4) alkylthio, a nitro; at least one of the substituents w, W3, W4, W5, W6 being different from hydrogen;
  • - R represents a non-aromatic C3-C15 carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (Cj-C4) alkyl, or a group NR2R3;
  • R and R3 each independently represent hydrogen or a (C ⁇ -C6) alkyl, or R 2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a saturated or unsaturated 5 to 10-membered heterocyclic radical, not substituted or substituted one or more times by a (C ⁇ -C4) alkyl; as well as their salts and their solvates.
  • alkyl is meant straight or branched alkyl.
  • the methyl, ethyl, propyl, isopropyl groups being preferred.
  • saturated or unsaturated 5 to 10-membered heterocyclic radical is intended to mean a non-aromatic mono or dicyclic, condensed or bridged heterocyclic radical, which may comprise a second heteroaroma.
  • radicals include in particular the following radicals: 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1- hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 8-azaspiro [4.5] dec-8-yle, bicyclo [2.2.1] heptan-2-yle.
  • non-aromatic C3-C15 carbocyclic radical is meant a saturated, mono or polycyclic, condensed, bridged or spiranic radical; a saturated, condensed or bridged radical being preferred.
  • These radicals include in particular the following radicals: cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl or fenchyl.
  • Halogen means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • the optional salts of the compounds of formula (I) include the pharmaceutically acceptable acid addition salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, oxalate, fumarate, naphthalenesulfonate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate, paratoluenesulfonate, methylenesulfonate, benzenesulfonate or succinate.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, oxalate, fumarate, naphthalenesulfonate, glyconate, glucon
  • the present invention relates particularly to compounds of formula:
  • - XY- represents a group chosen from - (CH2) n -CH2-, -CH2-S (O) -, or -S (O) p -CH 2 -;
  • - n is equal to 1 or 2;
  • - p is zero, 1 or 2;
  • w 2> w 3 ' w 4> w 5> w 6 are the same or different and each independently represents hydrogen, a halogen, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C3) alkyl, a (C ⁇ -C3) alkoxy, a (Ci -C3) alkylfhio, a nitro; at least one of the substituents W2, W3, W4, W5, wg being different from hydrogen;
  • - R represents a non-aromatic C3-C15 carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times by a (C ⁇ -C4) alkyl, or a group NR2R3;
  • R2 and R3 each independently represent hydrogen or a (C ⁇ -C6) alkyl, or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical saturated or unsaturated 5 to 10 membered heterocyclic, unsubstituted or substituted one or more times with a (C ⁇ -C4) alkyl; as well as their salts and their solvates.
  • the compounds of formula (I) preferred are those in which g2, g3, g5, W3, 5 > 6 represent hydrogen and g4, 2 and W4 have one of the values defined above for the compounds of formula (I), except hydrogen. More particularly, the compounds of formula (I) are preferred in which W2 and W4 represent chlorine and g4 represents chlorine or bromine.
  • R1 represents a non-aromatic C3-C15 carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times by a (Cj-C4) alkyl.
  • R represents NR2R3, R2 and R3 constituting with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic radical saturated with 5 to 10 members, unsubstituted or substituted one or more times with a (C ⁇ -C4) alkyl.
  • LiHMDS lithium salt of hexamethyldisilazane (CO j Et: ethyl oxalate APTS: paratoluenesulfonic acid
  • PPA polyphosphoric acid
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound according to the invention, its salts and its solvates. This process is characterized in that a functional derivative of an acid of formula:
  • reaction is carried out in basic medium, for example in the presence of triethylamine in a solvent such as dichloromefhane or tetrahydrofuran.
  • an activated ester for example, can be used as functional derivative of acid (H), acid chloride, anhydride, a mixed anhydride, a C1-C4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched.
  • an activated ester for example, can be used.
  • p-nitrophenyl ester, or free acid suitably activated, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol hexafluorophosphate-N-oxotris (dimethylamino) phosphonium (BOP).
  • the acid chloride of formula (H) obtained by reaction of thionyl chloride with the acid of formula (II) can be reacted in an inert solvent such as benzene or toluene or a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether
  • An alternative to the procedure consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (H) by reaction of ethyl chloroformate with the acid of formula (H), in the presence of a base such as triethylamine.
  • the starting acids (II) are new and constitute another aspect of the present invention, their functional derivatives are also new, in particular their acid chlorides and their C1-C4 alkyl esters.
  • W5 represents a fluorine or a trifluoromethyl, g2, g3, g4, g5, w 2 , W3, W4, W5, wg do not simultaneously represent l 'hydrogen;
  • W4 represents chlorine and g4 represents hydrogen or methoxy, g 2 , g3, g5, w 2 , W3, W5, wg do not simultaneously represent hydrogen.
  • 7-chloroisothiochroman-4-one, 7-fluoroisothio chroman-4-one as well that 7-chlorothiochroman-4-one are described in this international application WO-96/09304.
  • a compound of formula (VIII) is prepared in which -XY- represents respectively -CH2-S- or respectively -S-CH2 and an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid is made to act, either in equimolar amount to obtain a sulfoxide, or in double amount to obtain a sulfone.
  • the benzosuberones of formula (TV) in which -X-Y- represents - (CH2) 2- CH2- are known or prepared according to J. Med. Chem., 1991, 37, 3482-3491 and J. Org. Chem., 1962, 27, 7076.
  • the lithium salt of formula (V) is prepared by the action of a lithiated base such as hexamethyldisilazane and then ethyl oxalate.
  • the compound of formula (I) obtained by the process according to the invention is isolated, in the form of the free base or of the salt or of the solvate, according to conventional techniques.
  • the compound of formula (I) can be isolated in the form of one of its salts, for example the hydrochloride or the oxalate; in this case, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base, such as sodium or ammonium hydroxide, triethylamine or an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium carbonate or bicarbonate or potassium, and transformed into another salt such as methanesulfonate, fumarate or 2-naphthalenesulfonate.
  • an inorganic or organic base such as sodium or ammonium hydroxide, triethylamine or an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium carbonate or bicarbonate or potassium
  • another salt such as methanesulfonate, fumarate or 2-naphthalenesulfonate.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity for the cannabinoid receptors CBi, under the experimental conditions described by Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34. 605-613.
  • the compounds of the present invention are potent and selective antagonists of the cannabinoid receptors CBi, having a Ki lower than
  • the toxicity of the compounds (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), or of one of their pharmaceutically acceptable salts and solvates, for the preparation of medicaments intended for treating diseases involving the cannabinoid receptors OB ⁇ .
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, in particular for the treatment of anxiety disorders, mood disorders, delusional disorders, psychotic disorders in general, for the treatment of schizophrenia, depression, as well as for the treatment of disorders linked to the use of psychotropic substances, in particular in the case of substance abuse and / or dependence on a substance, including alcohol dependence.
  • the compounds (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of neuropathies, migraine, stress, diseases of psychosomatic origin, epilepsy, movement disorders, in particular dyskinesias or Parkinson's disease.
  • the compounds (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of attention or alertness disorders and as a neuroprotective.
  • the compounds (I) according to the invention can be used as medicaments in appetite, appetite disorders (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or food conducts, in particular in as an appetite suppressant or for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin dependent diabetes and in smoking cessation.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in gastrointestinal disorders, vomiting, bladder and urinary disorders, cardiovascular disorders, fertility disorders, inflammatory phenomena, infectious diseases as well as as drugs for cancer chemotherapy.
  • the compounds according to the present invention can also be useful in the treatment of neuroinflammatory pathologies, in particular the diseases causing demyelization such as multiple sclerosis or Guillain-Barré syndrome, as well as viral encephalitis, cerebrovascular accidents, head trauma, for example.
  • the compounds of formula (I) are very particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia; for the treatment of appetite disorders and obesity, for smoking cessation and for the treatment of memory and cognitive disorders.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I), as such or in radiolabelled form as pharmacological tools in humans or in animals, for the detection and labeling of receptors CB ⁇ .
  • the compounds according to the invention are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I), one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts or solvates can be used in daily doses of 0.01 at 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0.1 to 50 mg kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2 to 1000 mg per day depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment, namely prophylactic or curative .
  • the active principle can be administered in unit administration form, in admixture with carriers conventional pharmaceuticals, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • the active ingredient is generally formulated in dosage units containing from 0.1 to 1000 mg, advantageously from 0.5 to 500 mg, preferably from 1 to 200 mg of said active ingredient per unit of dosage for daily administrations.
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulphate can be added to the active principle, micronized or not, and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the powders or granules dispersible in water can contain the active principle in mixture with dispersing agents, wetting agents, or agents suspension, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or polyethylene glycol.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments or gels can be used.
  • patches may be used in multilaminate form or in reservoirs in which the active principle may be in alcoholic solution.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active ingredient alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium. PREPARATION 1
  • This compound is prepared according to the procedure described in international patent application WO 96/09304.
  • the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water, the precipitate formed is drained, washed with water and dried under vacuum. 1.93 g of the expected product are obtained,
  • a solution of 0.86 g of metachloroperbenzoic acid in 100 ml of DCM is prepared, then it is added dropwise to a solution at 0 ° C containing 1.47 g of ester obtained in PREPARA ⁇ ON 1, step D in solution in 100 ml of DCM.
  • 50 ml of 5% Na2CO3 solution are added and the mixture is then stirred for 15 minutes. It is extracted with DCM and then washed with a saturated solution and then a dilute NaCl solution. After evaporation of the solvents and drying, the residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (90/10; v / v). 0.99 g of the expected compound are obtained.
  • Benzosuberone (6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-one) is commercial.
  • PREPARATION 7 8-Chloro- 1 - (2,4-dichlorophenyl) - 1, 4,5, 6-tetrahydro- 1,2,2-diazabenzo [e] azulene-3-carboxylic acid.
  • the solution obtained in the previous step is cooled to between 0 ° C and 5 ° C and a solution of 1.02 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added dropwise, followed by stirring for 15 minutes.
  • a solution of 0.2 ml of 1-aminopiperidine and 0.25 ml of triethylamine in 15 ml of DCM is cooled to 0 ° C., a solution of 0.73 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise 15 ml of DCM and left stirring for 18 hours at RT.
  • the reaction mixture is poured into 200 ml of water, extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over Na 2 S ⁇ 4 and the solvent is evaporated under vacuum.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet des dérivés tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique de formule (I), dans laquelle R1 représente un radical carboxyclique en C3-C15 ou un groupe NR2R3. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés de formule (I) sont actifs sur les récepteurs aux cannabinoïdes CB1.

Description

DERIVES TRICYCLIQUES D'ACIDE PYRAZOLECARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN
CONTENANT.
La présente invention a pour objet des composés antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB \ , leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés de l'invention sont des dérivés tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique.
Les demandes de brevet EP-A-576 357, EP-A-658 546 et WO-97/19063 décrivent des dérivés du pyrazole présentant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes.
Plus particulièrement, la demande de brevet EP-A-656 354 revendique le N- pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui présentent une très bonne affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB]ι . La demande de brevet internationale WO-96/09304 décrit des composés inhibant la cyclooxygénase, plus spécifiquement la cyclooxygénase-2. Ces composés utiles dans le traitement de l'inflammation et des maladies inflammatoires répondent à la formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
A, B, Ra, Rfc, Rςj ont différentes significations.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique qui possèdent une très bonne affinité pour les récepteurs CBj des cannabinoïdes et sont utiles dans les domaines thérapeutiques où le cannabis est connu pour intervenir.
Le Δ^-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa (Tuner, 1985 ; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Les effets des cannabinoïdes sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nye et al., Pharmacol. and
Expérimental Ther., 1985, 234, 784-791 ; Kaminski et al., 1992, Mol. Pharmacol, 42,
736-742 ; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65). La caractérisation des récepteurs a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques des récepteurs aux cannabinoïdes tels que les agonistes WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) ou le CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051).
La présente invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- X-Y- représente un groupe choisi parmi -(CH2)n-CH2-, -CH2-S(O) -, ou -S(O)p-CH2- ;
- n est égal à 1 ou 2 ;
- p est égal à zéro, 1 ou 2 ;
" S2> S3> §4' S5> w2> w3' w4' 5' w6 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkylthio, un nitro ; au moins l'un des substituants w , W3, W4, W5, W6 étant différent de l'hydrogène ;
- R représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle, ou un groupe NR2R3 ;
- R et R3 représentent chacun séparément l'hydrogène ou un (Cι-C6)alkyle, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle ; ainsi que leurs sels et leurs solvats.
Par alkyle, on entend des alkyles droits ou ramifiés. Les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle étant préférés.
Par radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons, on entend un radical hétérocyclique non aromatique mono ou dicyclique, condensé ou ponté, et pouvant comporter un deuxième hétéroarome. Ces radicaux comprennent en particulier les radicaux suivants : 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 1- hexahydroazépinyle, 4-morpholinyle, 8-azaspiro[4.5]dec-8-yle, bicyclo[2.2.1]heptan- 2-yle.
Par radical carbocyclique non aromatique en C3-C15, on entend un radical saturé, mono ou polycyclique, condensé, ponté ou spiranique ; un radical saturé, condensé ou ponté étant préféré. Ces radicaux comprennent en particulier les radicaux suivants : cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle ou fenchyle.
Par halogène, on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Les sels éventuels des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le methanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, l'oxalate, le fumarate, le naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate, le méthylènesulfonate, le benzènesulfonate ou le succinate.
La présente invention a tout parculièrement pour objet des composés de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- X-Y- représente un groupe choisi parmi -(CH2)n-CH2-, -CH2-S(O) -, ou -S(O)p-CH2- ;
- n est égal à 1 ou 2 ;
- p est égal à zéro, 1 ou 2 ;
" S2> S3> S4> 85» w2> w3' w4> w5> w6 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C3)alkyle, un (Cι-C3)alcoxy, un (Ci -C3)alkylfhio, un nitro ; au moins l'un des substituants W2, W3, W4, W5, wg étant différent de l'hydrogène ;
- R représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle, ou un groupe NR2R3 ;
- R2 et R3 représentent chacun séparément l'hydrogène ou un (Cι-C6)alkyle, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle ; ainsi que leurs sels et leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux dans lesquels g2, g3, g5, W3, 5> 6 représentent l'hydrogène et g4, 2 et W4 ont l'une des valeurs définies ci- dessus pour les composés de formule (I), hormis l'hydrogène. Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels W2 et W4 représentent le chlore et g4 représente le chlore ou le brome.
Parmi les composés de formule (I), on distingue les composés dans lesquels Ri représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C4)alkyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue également, les composés dans lesquels R représente NR2R3, R2 et R3 constituant avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique saturé de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle.
Parmi les composés de formule (I) on distingue ceux dans lesquels X-Y représente un groupe -(CH2)n-CIÏ2-, et ceux dans lesquels X-Y représente un groupe - CH2"S(O)p- ou un groupe -S(O)p-Ct-2-. Les composés de formule (I) dans laquelle X- Y représente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-S- sont préférés. Dans la présente description, on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique EtOH : éthanol MeOH : méthanol DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
LiHMDS : sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane (COjEt : oxalate d'éthyle APTS : acide paratoluènesulfonique PPA : acide polyphosphorique
DIBAL : diisobutyl aluminium hydrure AcOH : acide acétique TA : température ambiante F : point de fusion Eb : point d'ébullition p : pression RMN : résonnance magnétique nucléaire. Les spectres RMN sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO d6 s: singulet ; d : doublet ; t : triplet ; m : massif
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé selon l'invention, de ses sels et de ses solvats. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle -X-Y- et g2, g3, g4, g5, w2, W3, W4, 5, wg sont tels que définis ci- dessus pour (I), avec un composé de formule NH2R1 (Ll), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus pour (I).
La réaction est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichloroméfhane ou le tétrahydrofurane.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (H) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP).
Ainsi par le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (H) obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II) dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène ou un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous un atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Une variante au mode opératoire consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (H) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (H), en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Quelques acides de formule (II) ont été décrits dans la littérature. La publication de Fravolini et al., Farmaco éd. Sci., 1978, 33 (11), 855-865 décrit des composés de formule :
Figure imgf000007_0001
qui sont des intermédiaires pour préparer des composés testés pour des activités antiinflammatoires, analgésiques et cardiovasculaires.
Parmi les composés décrits, on trouve les valeurs suivantes pour les substituants : g = H et Rg = F ',
Re = H et Rg = CF3.
La publication de Hamilton dans J. Het. Chem., 1976, 13 (3), 545-553 et le brevet US 3 940 418 décrivent des composés de formule :
Figure imgf000007_0002
Parmi ces composés, les substituants suivants sont décrits :
Y = p-Cl et X = H ou X = OCH3.
A part les composés cités ci-dessus, les acides de départ (II) sont nouveaux et constituent un autre aspect de la présente invention, leurs dérivés fonctionnels sont également nouveaux, notamment leurs chlorures d'acide et leurs esters alkyliques en C1-C4.
Ainsi la présente invention a également pour objet les acides de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle g2, g3, g4, g5, w2, W3, W4, 5, wg sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 et leurs dérivés fonctionnels, à la condition que :
- lorsque X-Y est -S-CH2 ou -SO2-CH2-, et W5 représente un fluor ou un trifluorométhyle, g2, g3, g4, g5, w2, W3, W4, W5, wg ne représentent pas simultanément l'hydrogène ;
- lorsque X-Y est -CH2-CH2-, W4 représente un chlore et g4 représente l'hydrogène ou un méthoxy, g2, g3, g5, w2, W3, W5, wg ne représentent pas simultanément l'hydrogène.
L'acide de formule (II) est obtenu en suivant le schéma réactionnel ci-après :
Schéma 1
Li Θ
Figure imgf000009_0001
Les thiochroman-4-ones (IV, -X-Y- = -S-CH2-) et les isothiochroman-4-ones (TV, -X-Y- = -CH2-S-) sont préparées selon les méthodes décrites dans WO-96/09304. En particulier, la 7-chloroisothiochroman-4-one, la 7-fluoroisothio chroman-4-one ainsi que la 7-chlorothiochromane-4-one sont décrites dans cette demande internationale WO-96/09304.
Lorsque -X-Y- représente respectivement -CH2-SO-, CH2-SO2- ou respectivement -SO-CH2-, SO2CH2-, on prépare un composé de formule (VIII) dans laquelle -X-Y- représente respectivement -CH2-S- ou respectivement -S-CH2 et on fait agir un agent oxidant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, soit en quantité équimolaire pour obtenir un sulfoxide, soit en quantité double pour obtenir une sulfone.
Les tétralones de formule (IV) dans laquelle -X-Y- représente -CH2-CH2- sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que décrites dans Synthetic
Communications, 1991, 21, 981-987.
Les benzosubérones de formule (TV) dans laquelle -X-Y- représente -(CH2)2- CH2- sont connues ou préparées selon J. Med. Chem., 1991, 37, 3482-3491 et J. Org. Chem., 1962, 27, 7076. On prépare le sel de lithium de formule (V) par action d'une base lithiée tel que l'hexaméthyldisilazane puis de l'oxalate d'éthyle.
Par action du chlorhydrate de phénylhydrazine (VI), on prépare le composé de formule (Vfl) ; celui-ci est ensuite cyclisé par chauffage en présence d'acide acétique ou en présence d'acide paratoluènesulfonique dans le toluène. On effectue ensuite une saponification selon les méthodes classiques, par exemple en présence de potasse ou d'hydroxyde de lithium dans le méthanol, pour obtenir l'acide attendu de formule (II).
Les dérivés aminés de départ de formule (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues en particulier celles décrites dans EP-0658546. Ainsi la 8- azaspiro[4.5]dec-8-ylamine est préparée à partir du 8-azaspiro[4.5]décane, lui-même préparé selon J. Med. Chem., 1964, 7, 784-786 ou Bull. Soc. Chem. Fr., 1964, 2572-
2579. La (lS)-endo-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine est préparée selon J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3360 ou selon J. Med. Chem., 1991, 34, 1003. La 4,4- diméthyl-pipéridin-1-ylamine est préparée selon J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 815.
Le composé de formule (I) obtenu par le procédé selon l'invention est isolé, sous forme de base libre ou de sel ou de solvate, selon les techniques conventionnelles.
Le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, la triéthylamine ou un carbonate ou bicarbonate alcalin tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et transformée en un autre sel comme le methanesulfonate, le fumarate ou le 2-naphtalènesulfonate. Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique.
Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans l'acétone, avec une solution de l'acide dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBi, dans les conditions expérimentales décrites par Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34. 605-613.
Plus particulièrement, les composés de la présente invention, tels quels ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes CBi, ayant un Ki inférieur à
5.10 M. Ils sont au moins 10 fois plus actifs sur les récepteurs CBj que sur les récepteurs CB2.
D'autre part, leur nature antagoniste a été démontrée par les résultats dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878.
La toxicité des composés (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes OB^.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, des troubles délirants, des troubles psychotiques en général, pour le traitement de la schizophrénie, de la dépression, ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique. Les composés (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson.
Les composés (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance et comme neuroprotecteur.
Les composés (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans les troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigène ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et dans le sevrage tabagique. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans les troubles gastro-intestinaux, les vomissements, les troubles vésicaux et urinaires, les troubles cardio-vasculaires, les troubles de la fertilité, les phénomènes inflammatoires, les maladies infectieuses ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse.
Les composés selon la présente invention peuvent également être utiles dans le traitement des pathologies neuroinflammatoires, en particulier les maladies entraînant une démyélisation telles que la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré, ainsi que les encéphalites virales, les accidents vasculaires cérébraux, les traumatismes crâniens, par exemple.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité, pour le sevrage tabagique et pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I) pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I), tels quels ou sous forme radiomarquée comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs CB^.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvates. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,1 à 1000 mg, avantageusement de 0,5 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intra-oculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades ou des gels.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoirs dans lesquels le principe actif peut être en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. PREPARAΗON 1
Acide 7-chloro-l -(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydroisothiochroméno[4,3-c]- pyrazole-3-carboxylique.
H : g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CH2-S. A) 7-Chloroisothiochroman-4-one.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans le demande de brevet internationale WO 96/09304.
B) Ester éthylique du sel de lithium de l'acide (7-chloro-4-oxido-lH-isothiochromen- 3-yl)oxoacétique. On refroidit à -60°C une solution de 3,44 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 85 ml d'éther diéthylique et ajoute, sous atmosphère d'azote et goutte à goutte, une solution de 3,71 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml d'éther diéthylique. On laisse la température du mélange réactionnel remonter à -30°C, ajoute en une seule fois 2,8 ml d'oxalate de diéthyle et laisse 18 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther diéthylique et le sèche sous vide. On obtient 4,58 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) Ester éthylique de l'acide (7-chloro-4-oxo-isothiochroman-3-yl)-(2,4-dichloro phénylhydrazono)acétique. A une suspension de 2,50 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 35 ml d'EtOΗ, on ajoute à TA 1,75 g du chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine et laisse 4 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'EtOΗ et le sèche sous vide pour obtenir un premier jet. On concentre sous vide de moitié les jus d'essorage et de lavage et laisse 16 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à lΕtOΗ et le sèche sous vide pour obtenir un deuxième jet. On obtient au total 1,18 g du produit attendu, F = 170°C.
D) Ester éthylique de l'acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydroisothio- chroméno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique.
On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 2,09 g du composé obtenu à l'étape précédente et 55 ml d'acide acétique, puis le laisse 56 heures sous agitation à
TA. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,93 g du produit attendu,
F = 95°C.
E) Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydroisothiochroméno[4,3-c]- pyrazole-3-carboxylique. A une solution de 0,91 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de MeOH, on ajoute une solution de 0,31 g de KOH dans 10 ml d'eau, puis chauffe au reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution de 10 ml d'H2S04 à 5 % et 300 ml d'eau glacée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,7 g du produit attendu, F = 262°C.
RMN : 4,10 ppm : s : 2H ; 6,60 ppm : d : 1H ; 7,25 ppm : d : 1H ;
7,65-8,10 : m : 4H.
PREPARATION 2 Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,4-dioxo-4,5-dihydro-lH-4λ - isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique.
Η : g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CΗ2-SO2.
A) Ester éthylique de l'acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,4-dioxo-4,5-dihydro- lH-4λ -isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique. On dissout 2,96 g d'acide metachloroperbenzoïque dans 45 ml de DCM et cette solution est versée goutte à goutte en 1 heure, à une température comprise entre 0°C et 5°C sur une solution contenant 2,51 g de l'ester obtenu à la PREPARATION 1, étape D, en solution dans 80 ml de DCM. Après 3 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 250 ml d'une solution à 10 % de Na2Cθ3 puis on laisse 10 minutes sous agitation. On extrait au DCM, puis on lave par une solution à 10 % de
Na C03, par une solution de NaCl, puis 2 fois par une solution aqueuse saturée de NaCl. On obtient 2,58 g du composé attendu.
B) Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,4-dioxo-4,5-dihydro-lH-4λ - isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique On place 505 mg d'ester obtenu à l'étape précédente en solution dans 15 ml de méthanol et on ajoute 133 mg de LiOΗ et 1 ml d'eau. Après 2 heures sous agitation à TA, on concentre le méthanol sous vide et on reprend le résidu par 10 ml d'eau glacée. Le mélange est acidifié à pΗ = 2 par ΗC1 IN puis on filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide pour obtenir 0,457 g du composé attendu sous forme d'un solide amorphe.
RMN : 5,10 ppm : système AB : 2Η ; 6,80 ppm : d : 1H ; 7,55 ppm : dd : 1H ; 7,80-8,15 ppm : m : 4H. PREPARATION 3
Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-4λ - isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique. π : g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CΗ2-SO. A) Ester éthylique de l'acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-
4λ -isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique.
On prépare une solution de 0,86 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 100 ml de DCM puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution à 0°C contenant 1,47 g d'ester obtenu à la PREPARAΗON 1, étape D en solution dans 100 ml de DCM. Après 3 heures et demie sous agitation, on ajoute 50 ml de solution à 5 % de Na2CÛ3 puis on agite 15 minutes. On extrait au DCM puis on lave par une solution saturée puis une solution diluée de NaCl. Après évaporation des solvants et séchage, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène/ AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 0,99 g du composé attendu.
B) Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-4λ - isothiochromeno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique
A une solution de 960 mg d'ester obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution contenant 0,265 g d'hydroxyde de lithium dans 3 ml d'eau. Après 2 heures sous agitation, on concentre le méthanol à sec, reprend avec le l'eau glacée, puis acidifie le mélange à pΗ = 2 par addition d'ΗCl IN. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous vide. On obtient 0,7 g du composé attendu sous forme d'un solide amorphe.
RMN : 5,75-6,00 ppm : m : 1Η ; 6,50-6,70 ppm : m : 1Η ; 7,20-8,10 ppm : m : 6Η.
PREPARAΗON 4
Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazole-3- carboxylique. π : g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CΗ2)2-. A) 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-naphtalen-l-one.
Ce composé est préparé selon Synthetic Commun., 1991, 21 (8 et 9), 981-987. B) Ester éthylique du sel de lithium de l'acide (6-chloro-l-oxido-3,4- dihydronaphtalen-2-yl)oxoacétique.
A -60°C, sous azote, on place 6,34 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 100 ml d'éther anhydre puis on verse goutte à goutte une solution contenant 6,2 g du composé de l'étape A dans 50 ml d'éther. On maintient le milieu réactionnel à environ 30°C pendant 30 minutes puis on ajoute 5,15 ml d'oxalate d'éthyle. Après une nuit sous agitation, on filtre le précipité obtenu, rince à l'éther et sèche sous vide pour obtenir 8,2 g du composé attendu. C) Ester éthylique de l'acide 6-chloro-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydronaphtalen-2-yl)-[2,4- dichlorophénylhydrazinojacétique. On place 5,23 mg du sel de lithium obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 3,9 g de chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine. Après 6 heures à TA sous agitation, on filtre le précipité formé, rince à l'éthanol et sèche sous vide pour obtenir 3,8 g du composé attendu. D) Ester éthylique de l'acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,5-dihydro-lH-benzo
[g]indazole-3-carboxylique.
On chauffe à reflux pendant 11 heures, un mélange contenant 3,8 g du composé obtenu à l'étape précédente et 50 ml d'acide acétique. On ajoute 20 ml d'eau glacée puis on filtre le précipité obtenu, rince à l'eau glacée et sèche sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v) et l'on obtient 2 g du composé attendu. E) Acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-4,5-dihydro-lH-benzo[g]indazole-3- carboxylique.
On place 2 g d'ester obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de MeOΗ, on ajoute 0,66 g de potasse dans 4,2 ml d'eau puis on chauffe 2 heures à reflux et laisse une nuit à TA.
On concentre sous vide, reprend le résidu par de l'eau glacée, acidifie à pΗ = 1 par addition d'ΗCl IN puis on extrait par AcOEt et lave par une solution saturée de NaCl. On obtient 1,8 g du composé attendu. F = 237°C. RMN : 2,75-3,00 ppm : m : 4Η ; 6,35 ppm : d : 1H ; 7,10 ppm : dd : 1H ;
7,40 : d : 1H ; 7,60-7,75 ppm : m : 2H ; 7,90 : d : 1H.
PREPARATION 5
Acide 7-trifluorométhyl-l-(2,4-dichlorophényl)4,5-dihydro-lH-benzo[g] indazole-3-carboxylique. A : g4 = CF3, w2 = w4 =C1, X-Y = -(CΗ2)2--
A) (3-trifluorométhyl)phényltributylétain.
On place 5,62 g de magnésium dans 42 ml d'éther et on ajoute 31 ml de (3- trifluorométhyl)bromobenzène puis on chauffe 8 heures à reflux et laisse 1 heure à TA. A cette solution, on ajoute 46,3 ml de chlorure de tributylétain dilué dans 46 ml d'éther. Après 2 heures à TA, on chauffe 6 heures à reflux puis on hydrolyse par addition de 140 ml d'eau en refroidissant à une température comprise entre 0°C et 5°C. Après distillation sous vide, on obtient 65 g du composé attendu.
B) Ester méthylique de l'acide 4-(3-trifluorométhylphényl)but-2-ènoïque.
Dans un tricol, on introduit 0,765 g de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium (II) en suspension dans 180 ml de THF puis on ajoute goutte à goutte 2,58 ml de DIB AL (1M dans le toluène) et on laisse sous agitation 45 minutes à TA. On ajoute ensuite un mélange contenant 65 g du composé préparé à l'étape précédente et
27 g d'ester méthylique d'acide 4-bromobut-2-enoïque dans 100 ml de THF. Le milieu
® réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures puis on filtre sur Célite et concentre le filtrat à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 44 g du composé attendu.
C) Ester méthylique de l'acide 4-(3-trifluorométhylphényl)butanoïque.
On agite pendant 6 jours sous une pression de 4 bars d'hydrogène 26 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,8 g de Pd/C à 10 % dans 500 ml d'éthanol.
Après évaporation des solvants et séchage, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 15,83 g du composé attendu.
D) Acide 4-(3-trifluorométhylphényl)butanoïque.
15,83 g d'ester obtenu à l'étape précédente sont dilués dans 150 ml de THF et on ajoute une suspension de 5,37 g de LiOH dans 10,7 ml d'eau. Après une nuit de chauffage à reflux, on concentre le THF puis on reprend le résidu par de l'eau à une température inférieure à 5°C et on acidifie à pH = 2 par HC1 IN. On extrait à l'éther, décante et lave à l'eau pour obtenir 14 g du composé attendu.
E) 6-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-naphtalen- 1 -one.
On mélange 9,5 g d'acide obtenu à l'étape précédente et 270 g de PPA et on chauffe à 65°C pendant 2 heures. On ajoute 500 ml d'eau puis, après refroidissement, on extrait par AcOEt et décante. On lave par de l'eau, une solution à 5 % de Na2Cθ3, une solution saturée de NaCl puis on sèche et le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/ AcOEt (94/6 ; v/v). On obtient 1,6 g du composé attendu. F) Acide 7-trifluorométhyl-l-(2,4-dichlorophényl)4,5-dihydro-lH-benzo[g] indazole-3-carboxylique.
On procède ensuite comme décrit à la PREPARATION 1 pour obtenir le composé attendu. F = 245 °C
RMN : 2,95-3,25 ppm : m : 4Η ; 6,75 ppm : d : 1H ; 7,55 ppm : d : 1H ; 7,75-7,95 ppm : m : 3H ; 8,10 : d : 1H.
PREPARATION 6
Acide 1 -(2,4-dichlorophényl)- 1 ,4,5 ,6-tétrahydro- 1 ,2-diazabenzo [e] azulène-3- carboxylique.
H : g4 = H, w2 = w4 =C1, X-Y = -(CH2)3-. La benzosubérone (6,7,8,9-tétrahydrobenzocyclohepten-5-one) est commerciale. A) Ester éthylique du sel de lithium de l'acide (5-oxido-8,9-dihydro-7-benzocyclo- hepten-6-yl)oxoacétique.
Sous azote, on introduit 5,74 g de sel de lithium d'hexaméthyldisilazane en suspension dans 90 ml d'éther et on refroidit à la température de -60°C puis on ajoute en 15 minutes une solution contenant 5 g de benzosuberone dans 60 ml d'éther. On laisse remonter la température à -30°C puis on ajoute rapidement 4,7 ml d'oxalate d'éthyle. Après retour à TA, on laisse sous agitation 4 heures puis on filtre le précipité formé, rince à l'éther et sèche sous vide pour obtenir 8,1 g du composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 5-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)- (2,4-dichlorophénylhydrazono)acétique.
On mélange 8,1 g du sel de lithium obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol et 6,5 g de chlorhydrate de 2,4-dihydrophénylhydrazine. Après 4 heures sous agitation à TA, on filtre le solide obtenu, rince à l'éthanol et sèche sous vide pour obtenir 5,75 g du composé attendu. C) Ester éthylique de l'acide l-(2,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydro-l,2- diazobenzo[e]azulène-3-carboxylique.
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange contenant 5,75 g du composé obtenu à l'étape précédente et 60 ml d'acide acétique. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée. On filtre le produit formé, lave à l'eau et sèche sous vide pour obtenir 5,07 g du composé attendu.
D) Acide 1 -(2,4-dichlorophényl)- 1 ,4,5 ,6-tétrahydro- 1 ,2-diazobenzo[e]azulène-3- carboxylique.
On place 5 g de l'ester obtenu à l'étape précédente dans 75 ml de méthanol et on ajoute 1,8 g de potasse dans 20,8 ml d'eau puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau glacée, acidifie à pΗ = 1 par addition d'ΗCl IN puis on filtre le produit attendu. On obtient 4,5 g. F = 262°C.
RMN : 2,10-2,35 ppm : m : 2Η ; 2,60-3,25 ppm : m : 6H ; 6,75 ppm : d : 1H ;
7,10-7,45 ppm : m : 3H ; 7,70 ppm : dd : 1H ; 7,80-7,90 ppm : m : 2H.
PREPARATION 7 Acide 8-chloro- 1 -(2,4-dichlorophényl)- 1 ,4,5 ,6-tétrahydro- 1 ,2-diazabenzo[e] azulène-3-carboxylique.
A : g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = (CH2)3-- A) Acide 5-(3-(N-acétyl)aminophényl)pentanoïque.
Ce composé est préparé selon N.L. Allinger et al., (J. Org. Chem. 1962, 27, 70-76. B) 2-(N-acétyl)amino-6,7,8,9-tétrahydrobenzocyclohepten-5-one. 3,75 g d'acide décrit à l'étape précédente dans 20 ml de DCM, sont ajoutés, sous forte agitation, à 130 g d'acide phosphorique. On chauffe pendant 3 heures à 100°C puis on refroidit à l'aide d'un bain de glace et ajoute lentement 200 ml d'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle et décante. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution aqueuse de Na2CÛ3 à 5 % puis par une solution saturée de NaCl. On obtient une huile qui concrétise dans l'éther isorpropylique pour donner 2,24 g du composé attendu, F = 105°C.
C) Chlorhydrate de 2-amino-6,7,8,9-tétrahydrobenzocyclohepten-5-one.
On place 2,6 g du dérivé N-acétylé obtenu à l'étape précédente en suspension dans une solution d'HCl 6N et on chauffe à reflux pendant 2 heures et demie. La solution obtenue est utilisée telle quelle à l'étape suivante.
D) 2-Chloro-6,7,8,9-tétrahydrobenzocyclohepten-5-one.
La solution obtenue à l'étape précédente est refroidie entre 0°C et 5°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,02 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau puis on maintient 15 minutes sous agitation. La solution de diazoninium ainsi formée et coulée sur une solution de 1,22 g de CuCl dans 6 ml d'HCl 6N maintenue à une température comprise entre 0°C et 5°C. Après 1 heure à 5°C, on laisse revenir à TA puis on ajoute 15 ml d'eau et extrait par un mélange éther-acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) puis on concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène-acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient 1,8 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune clair.
RMN : 1,60-1,95 ppm : m : 4H ; 2,65-2,80 ppm : m : 2H ; 2,90-3,10 ppm : m : 2H ; 7,15-7,50 ppm : m : 2H ; 7,65 ppm : d : 1H.
E) Acide 8-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydro-l,2-diazabenzo[e] azulène-3-carboxylique.
Ce composé est préparé en procédant selon les étapes décrites à la préparation 6. RMN : 2,00-2,30 ppm : m : 2H ; 2,55-3,25 : m : 4H ; 6,70 ppm d : 1H ; 7,20 ppm : d : 1H ; 7,50-7,80 ppm : m : 4H ; 13,1 : s : 1H. En procédant comme décrit à la Préparation 1 ci-dessus, on obtient les composés suivants : TABLEAU 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0003
EXEMPLE 1
N-(pipérid-l-yl)-7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydro- isothiochroméno[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide, hémihydrate.
I : g4 = w2
Figure imgf000022_0002
A) Chlorure de l'acide 7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydro- isothiochroméno[4,3-c]pyrazole-3-carboxylique. A un mélange de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 1 et 20 ml de toluène, on ajoute à TA 0,37 ml de chlorure de thionyle puis chauffe au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu avec 20 ml de toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,73 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel.
B ) N-(ρipérid- 1 -yl)-7-chloro- 1 -(2,4-dichlorophényl)- 1 ,5-dihydro- isothiochroméno[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide, hémihydrate.
On refroidit à 0°C une solution de 0,2 ml de 1-aminopipéridine et 0,25 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,73 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et laisse 18 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographié le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange toluène/ AcOEt de (95/5 ; v/v) à (90/10 ; v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 148°C.
RMN : 1,2-1,8 ppm : m : 6H ; 2,8 ppm : t : 4H ; 4,1 ppm : s : 2H ;
6,5-8,1 ppm : m : 6H ;
9,4 ppm : s : IH. EXEMPLE 2 N-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-7-chloro-l-(2,4-dichlorophényl)-l,5-dihydro- isothiochroméno[4,3-c] pyrazole-3-carboxamide.
I : g4 = w2 = w4
Figure imgf000023_0001
On refroidit à 0°C une solution de 0,28 g de chlorhydrate de 8-azaspiro[4.5]dec-8- ylamine et 0,41 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,6 g du chlorure d'acide préparé à l'Exemple 1, étape A, dans 10 ml de DCM et laisse 4 heures sous agitation à TA. On extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange toluène/ AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 0,45 g du composé attendu sous forme amorphe. RMN : 1,3-1,8 ppm : m : 12H ; 2,85 ppm : t : 4H ; 4,05 ppm : s : 2H ;
6,5-8,05 ppm : m : 6H ; 9,4 ppm : s : IH.
On procède ensuite comme décrit dans les EXEMPLES ci-dessus pour préparer les composés selon l'invention rapportés dans le TABLEAU 2. TABLEAU 2
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Un composé de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
- X-Y- représente un groupe choisi parmi -(CH2)n-CH2-, -CH2-S(O) -, ou -S(O)p-CH2- ;
- n est égal à 1 ou 2 ;
- p est égal à zéro, 1 ou 2 ;
" S2» E3> S4> S5> w2' w3> 4» w5> 6 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkylthio, un nitro ; au moins l'un des substituants W2, W3, W4, W5, wg étant différent de l'hydrogène ;
- R représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle, ou un groupe NR2 3 ;
- R2 et R3 représentent chacun séparément l'hydrogène ou un (Cι-Cg)alkyle, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle ; ainsi que ses sels et leurs solvats.
2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel g2, g3, g5, W3, W5, wg représentent l'hydrogène et g4, W2 et W4 ont l'une des valeurs définies ci-dessus pour les composés de formule (I) hormis l'hydrogène.
3. Un composé selon la revendication 2 dans lequel W2 et W4 représentent le chlore et g4 représente le chlore ou le brome.
Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel R représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle.
Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel Rj représente NR2R3, R2 et R3 constituant avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hetérocycUque saturé de 5 à 10 chaînons, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci -C4)alkyle.
Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel X-Y représente un groupe -(CH2)n-CH2- avec n = 1 ou 2.
Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel X-Y représente -CH2-S-.
Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
Figure imgf000028_0001
w. dans laquelle -X-Y- et g2, g3, g4, g5, 2, W3, W4, W5, wg sont tels que définis à la revendication 1 pour (I), avec un composé de formule NH2Rι (III), dans laquelle R est tel que défini pour (I) à la revendication 1.
Un acide de formule :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle g2, g3, g4, g5, w2, W3, W4, W5, wg sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 et ses dérivés fonctionnels, à la condition que : - lorsque X-Y est -S-CH2 ou -SO2-CH2-, et W5 représente un fluor ou un trifluorométhyle, g2, g3, g4, g5, w2, W3, W4, W5, wg ne représentent pas simultanément l'hydrogène ;
- lorsque X-Y est -CH2-CH2-, W4 représente un chlore et g4 représente l'hydrogène ou un méthoxy, g2, g3, g5, w2, W3, W5, wg ne représentent pas simultanément l'hydrogène.
10. Un composé selon la revendication 9 dans lequel les dérivés fonctionnels sont choisis parmi le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé par l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre activé avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N- oxotris(diméthylamino)phosphonium.
11. Un composé selon la revendication 10 qui est l'ester alkylique en C1-C4 ou le chlorure d'acide.
12. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 7.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 sous forme d'unité de dosage.
14. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi.
15. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement des troubles psychotiques et de la schizophrénie.
16. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité.
17. Utilisation selon la revendication 14, pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs.
PCT/FR2000/003049 1999-11-03 2000-11-02 Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant WO2001032663A2 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001535365A JP4964380B2 (ja) 1999-11-03 2000-11-02 ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
EP00974629A EP1230244B1 (fr) 1999-11-03 2000-11-02 Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AT00974629T ATE287408T1 (de) 1999-11-03 2000-11-02 Tricyclische derivate der pyrazolcarbonsäure, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US10/111,765 US6906080B1 (en) 1999-11-03 2000-11-02 Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
HU0203509A HUP0203509A3 (en) 1999-11-03 2000-11-02 Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
DE60017582T DE60017582T2 (de) 1999-11-03 2000-11-02 Tricyclische derivate der pyrazolcarbonsäure, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
AU12860/01A AU1286001A (en) 1999-11-03 2000-11-02 Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US11/119,074 US7384960B2 (en) 1999-11-03 2005-04-29 Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913846A FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 1999-11-03 Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR99/13846 1999-11-03

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10111765 A-371-Of-International 2000-11-02
US11/119,074 Division US7384960B2 (en) 1999-11-03 2005-04-29 Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2001032663A2 true WO2001032663A2 (fr) 2001-05-10
WO2001032663A3 WO2001032663A3 (fr) 2001-09-27

Family

ID=9551735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2000/003049 WO2001032663A2 (fr) 1999-11-03 2000-11-02 Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6906080B1 (fr)
EP (1) EP1230244B1 (fr)
JP (1) JP4964380B2 (fr)
AT (1) ATE287408T1 (fr)
AU (1) AU1286001A (fr)
DE (1) DE60017582T2 (fr)
FR (1) FR2800375B1 (fr)
HU (1) HUP0203509A3 (fr)
WO (1) WO2001032663A2 (fr)

Cited By (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024935A2 (fr) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Composes de pyrazolyle substitues destines au traitement de l'inflammation
WO2004098641A2 (fr) * 2003-05-09 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Composition pharmaceutique pour traiter l'obesite ou bien faciliter ou favoriser la perte de poids
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6900227B2 (en) 2002-07-29 2005-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole derivatives
WO2005108393A1 (fr) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Amides pyrroles ou imidazoles destines au traitement de l'obesite
EP1602658A1 (fr) * 2004-05-24 2005-12-07 Neuroscienze Oharmaness S.c.a.r.l. Dérivés tricycliques de pyrazole comme antagonistes des récepteurs de cannabinoides
EP1623741A2 (fr) 2004-07-22 2006-02-08 Cadila Healthcare Ltd. LIGANDS DU RECEPTEUR CANNABINOIDE pour moduler LA POUSSE DES CHEVEUX
FR2875230A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006025069A3 (fr) * 2004-07-12 2006-04-27 Cadila Healthcare Ltd Nouveaux composes heterocycliques
WO2006050842A1 (fr) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives dibenzosuberone
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
WO2006107561A1 (fr) * 2005-03-31 2006-10-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoides a base de tetrahydrothiopyrano pyrazole
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7135488B2 (en) 2003-01-02 2006-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolyl-thiazole derivatives
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7144890B2 (en) 2004-01-28 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Spiro-pentacyclic compounds
WO2006129178A1 (fr) * 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nouveaux ligands des recepteurs des cannabinoides, compositions pharmaceutiques contenant ces ligands, et procede servant a leur preparation
WO2007001939A1 (fr) * 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Composes tetrahydro-pyranopyrazole presentant des activites de modulation de cannabinoïde
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007038045A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoïdes tétrahydro-indazolyle
WO2007038036A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoïdes de type hexahydrocycloheptapyrazole
WO2007044215A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs du hexahydro-cyclooctyle pyrazole cannabinoïde
US7229999B2 (en) 2005-04-06 2007-06-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7294644B2 (en) 2003-01-02 2007-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
US7297707B2 (en) 2003-06-20 2007-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazolyl derivatives
WO2008005489A2 (fr) 2006-07-05 2008-01-10 Aventis Agriculture Composés dérivés de 1-aryl-5-alkylpyrazole, procédés de fabrication et procédés d'utilisation de ceux-ci
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
US7371751B2 (en) 2003-12-08 2008-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US7384945B2 (en) 2004-10-27 2008-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. Indole or benzimidazole derivatives as CB1 inverse agonists
CN100432062C (zh) * 2002-04-11 2008-11-12 赛诺菲-安万特 三联苯衍生物,它们的制备及包含它们的药物组合物
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
ITMI20090262A1 (it) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S C Ar L Composizioni farmaceutiche
ITMI20090263A1 (it) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US7825151B2 (en) 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2011012674A1 (fr) 2009-07-31 2011-02-03 N.V. Organon Dihydrobenzoindazoles
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120051A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés benzyl-oxathiazine substitués avec adamantane ou noradamantane, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120050A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
US8378096B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8450357B2 (en) 2008-11-19 2013-05-28 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006116183A1 (fr) * 2005-04-25 2006-11-02 Network Appliance, Inc. Architecture de prise en charge de volumes epars
US7840969B2 (en) * 2006-04-28 2010-11-23 Netapp, Inc. System and method for management of jobs in a cluster environment
US9173728B2 (en) 2008-11-19 2015-11-03 Merial Inc. Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids
IT1395724B1 (it) 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US8071587B2 (en) * 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
EP2499146B1 (fr) * 2009-11-13 2016-09-21 Merck Serono S.A. Dérivés tricycliques d'amine de pyrazole
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2789619A1 (fr) 2013-04-12 2014-10-15 Kemotech S.r.l. Composés pharmaceutiques ayant une activité inhibitrice de l'angiogenèse

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0568546A1 (fr) * 1991-01-09 1993-11-10 Glaxo Group Ltd Derives cycliques pontes d'acetal.
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996009304A1 (fr) * 1994-09-20 1996-03-28 G.D. Searle & Co. Derives de benzopyranopyrazolyle pour le traitement des inflammations
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0568546A1 (fr) * 1991-01-09 1993-11-10 Glaxo Group Ltd Derives cycliques pontes d'acetal.
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996009304A1 (fr) * 1994-09-20 1996-03-28 G.D. Searle & Co. Derives de benzopyranopyrazolyle pour le traitement des inflammations
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRAVOLINI, A. ET AL: "Synthesis and pharmacological activity of benzothiopyranopyrazole and benzothiopyranoisoxazole carboxamides" FARMACO, ED. SCI. (1978), 33(11), 855-65, XP002146285 *
HAMILTON R W: "The antiarrhythmic and antiinflammatory activity of a series of tricyclic pyrazoles" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY,US,PROVO, UT, vol. 13, no. 3, 1 juin 1976 (1976-06-01), pages 545-553, XP002085959 ISSN: 0022-152X *

Cited By (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956052B2 (en) 2001-09-19 2005-10-18 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO2003024935A3 (fr) * 2001-09-19 2003-08-21 Pharmacia Corp Composes de pyrazolyle substitues destines au traitement de l'inflammation
WO2003024935A2 (fr) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Composes de pyrazolyle substitues destines au traitement de l'inflammation
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CN100432062C (zh) * 2002-04-11 2008-11-12 赛诺菲-安万特 三联苯衍生物,它们的制备及包含它们的药物组合物
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6900227B2 (en) 2002-07-29 2005-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole derivatives
US7576088B2 (en) 2002-07-29 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Benzodioxole derivatives
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7135488B2 (en) 2003-01-02 2006-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolyl-thiazole derivatives
US7579369B2 (en) 2003-01-02 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
US7294644B2 (en) 2003-01-02 2007-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7354929B2 (en) 2003-04-23 2008-04-08 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004098641A3 (fr) * 2003-05-09 2005-01-20 Pfizer Prod Inc Composition pharmaceutique pour traiter l'obesite ou bien faciliter ou favoriser la perte de poids
WO2004098641A2 (fr) * 2003-05-09 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Composition pharmaceutique pour traiter l'obesite ou bien faciliter ou favoriser la perte de poids
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7297707B2 (en) 2003-06-20 2007-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazolyl derivatives
US7371751B2 (en) 2003-12-08 2008-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US7144890B2 (en) 2004-01-28 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Spiro-pentacyclic compounds
US7563910B2 (en) 2004-05-10 2009-07-21 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic cannabinoid receptor antagonists
WO2005108393A1 (fr) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Amides pyrroles ou imidazoles destines au traitement de l'obesite
EP1602658A1 (fr) * 2004-05-24 2005-12-07 Neuroscienze Oharmaness S.c.a.r.l. Dérivés tricycliques de pyrazole comme antagonistes des récepteurs de cannabinoides
US8106218B2 (en) 2004-05-24 2012-01-31 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Pharmaceutical compounds
US7485730B2 (en) 2004-05-24 2009-02-03 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Pharmaceutical compounds
EP2343302A1 (fr) 2004-07-12 2011-07-13 Cadila Healthcare Limited Derives tricycliques de pyrazole comme modulateurs des recepteurs cannabinoides
EA011307B1 (ru) * 2004-07-12 2009-02-27 Кадила Хелзкэр Лимитед Трициклические производные пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
US8030345B2 (en) 2004-07-12 2011-10-04 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2006025069A3 (fr) * 2004-07-12 2006-04-27 Cadila Healthcare Ltd Nouveaux composes heterocycliques
AP2228A (en) * 2004-07-12 2011-04-01 Cadila Healthcare Ltd Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators.
EP1623741A2 (fr) 2004-07-22 2006-02-08 Cadila Healthcare Ltd. LIGANDS DU RECEPTEUR CANNABINOIDE pour moduler LA POUSSE DES CHEVEUX
WO2006030124A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-23 Sanofi-Aventis Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2875230A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
US7384945B2 (en) 2004-10-27 2008-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. Indole or benzimidazole derivatives as CB1 inverse agonists
US7786128B2 (en) 2004-10-27 2010-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Indole or benzimidazole derivatives as CB1 inverse agonists
WO2006050842A1 (fr) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives dibenzosuberone
US7220743B2 (en) 2004-11-09 2007-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic CB1 receptor antagonists
WO2006107561A1 (fr) * 2005-03-31 2006-10-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoides a base de tetrahydrothiopyrano pyrazole
US7524964B2 (en) 2005-03-31 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrothiopyrano pyrazole cannabinoid modulators
US7229999B2 (en) 2005-04-06 2007-06-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists
WO2006129178A1 (fr) * 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nouveaux ligands des recepteurs des cannabinoides, compositions pharmaceutiques contenant ces ligands, et procede servant a leur preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007001939A1 (fr) * 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Composes tetrahydro-pyranopyrazole presentant des activites de modulation de cannabinoïde
US7825151B2 (en) 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007038045A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoïdes tétrahydro-indazolyle
CN101312725B (zh) * 2005-09-23 2012-01-11 詹森药业有限公司 六氢-环辛四烯并吡唑大麻素调节剂
WO2007044215A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs du hexahydro-cyclooctyle pyrazole cannabinoïde
WO2007038036A1 (fr) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Modulateurs cannabinoïdes de type hexahydrocycloheptapyrazole
US8378096B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7851498B2 (en) 2005-09-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US8785372B2 (en) 2006-07-05 2014-07-22 Aventis Agriculture 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
US8445519B2 (en) 2006-07-05 2013-05-21 Aventis Agriculture 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
WO2008005489A2 (fr) 2006-07-05 2008-01-10 Aventis Agriculture Composés dérivés de 1-aryl-5-alkylpyrazole, procédés de fabrication et procédés d'utilisation de ceux-ci
US7759381B2 (en) 2006-07-05 2010-07-20 Aventis Agriculture 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
EP2465851A1 (fr) 2006-07-05 2012-06-20 Aventis Agriculture Composés dérivés de 1-aryl-5-alkyl pyrazole, leurs procédés de fabrication et leurs procédés d'utilisation
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
US8450357B2 (en) 2008-11-19 2013-05-28 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
EP2223914A1 (fr) 2009-02-25 2010-09-01 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Dérivés de pyrazole tricycliques condensés comme inhibiteurs de CB1
ITMI20090262A1 (it) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S C Ar L Composizioni farmaceutiche
ITMI20090263A1 (it) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
EP2223913A1 (fr) * 2009-02-25 2010-09-01 Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. Dérivés de pyrazole tricycliques et leurs microémulsions comme inhibiteurs de CB1 et/ou CB2
WO2011012674A1 (fr) 2009-07-31 2011-02-03 N.V. Organon Dihydrobenzoindazoles
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120050A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120051A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés benzyl-oxathiazine substitués avec adamantane ou noradamantane, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
DE60017582T2 (de) 2006-03-23
US7384960B2 (en) 2008-06-10
EP1230244B1 (fr) 2005-01-19
US20050192332A1 (en) 2005-09-01
EP1230244A2 (fr) 2002-08-14
HUP0203509A2 (hu) 2003-03-28
FR2800375A1 (fr) 2001-05-04
JP2003513099A (ja) 2003-04-08
HUP0203509A3 (en) 2004-12-28
WO2001032663A3 (fr) 2001-09-27
AU1286001A (en) 2001-05-14
DE60017582D1 (de) 2005-02-24
FR2800375B1 (fr) 2004-07-23
JP4964380B2 (ja) 2012-06-27
ATE287408T1 (de) 2005-02-15
US6906080B1 (en) 2005-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1230244B1 (fr) Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0658546B1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
EP1230222B1 (fr) Derives tricycliques d'acides 1-benzylpyrazole-3-carboxylique comme antagonistes des recepteurs de cannabinoides
EP0876350B1 (fr) Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0656354B1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1150961B1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0868420B1 (fr) Derives de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinite pour le recepteur des cannabinoides
EP0477049B1 (fr) Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2789078A1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2713224A1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 535365

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000974629

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10111765

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000974629

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000974629

Country of ref document: EP