WO2001032151A1 - Enrobages acides facilitant la deglutition - Google Patents

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WO2001032151A1
WO2001032151A1 PCT/FR2000/002823 FR0002823W WO0132151A1 WO 2001032151 A1 WO2001032151 A1 WO 2001032151A1 FR 0002823 W FR0002823 W FR 0002823W WO 0132151 A1 WO0132151 A1 WO 0132151A1
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acid
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solid
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Olivier Roujansky
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Olivier Roujansky
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    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to coating compositions for active drug products or diet products or solid food products to be absorbed orally.
  • Said coating compositions are soluble in
  • compositions may also include
  • Carrying other additive substances whose purpose is to improve the adhesion of the composition, its texture, its physical or chemical qualities, its taste, its aroma, its consistency and various other qualities independent of its - acidity.
  • compositions are intended to cause an intense salivary secretion having the effect of facilitating in a very significant way the swallowing of the active medicinal principles or of dietetic products or of food products thus coated.
  • This process for the acid coating of solid products intended to be ingested is applicable to active medicinal principles, dietetic products or food products.
  • Certain food or dietetic products have an unpleasant taste (for example, fish oils or, again, vitamin B1) and can be easily ingested only if they have been either coated with a composition concealing their taste, or introduced to inside a container waterproof (such as, for example, a capsule).
  • a container waterproof such as, for example, a capsule
  • a process for coating the medicinal or dietary or food products invented by the applicant is carried out with compositions containing weak mineral or organic acids, either pure or mixed with one another, or else mixed with certain of their salts; these coating compositions having the effect of stimulating salivary secretions, thereby facilitating swallowing of the coated solid products.
  • This coating process is of great importance because it has the effect of improving the comfort of people who have to ingest products without chewing or chewing them, and consequently, it leads them to better observe the prescriptions which their have been done ; consequently it will prevent the occurrence of resistance of microorganisms to drugs. Treatments will be more effective.
  • the present invention is based on the physiology of swallowing in humans.
  • the qualities of the body will be assessed on the physical, chemical and organoleptic levels (ie taste and olfactory).
  • the heat of the body so that it cannot cause burns or frostbite, its consistency, its hardness, its volume (it must not (be too big), its mechanical aggressiveness (fish bone, bone scallop) , its chemical aggressiveness (too strong acidity or alkalinity), etc., etc.
  • an odor or taste of decay will bring about the rejection of the solid body.
  • Salivary secretion is stimulated, physiologically, by various factors (Reference: The book Physiology of the digestive system, author Horace Davenport, Masson SA publisher, 120 Bd St Germain, Paris 75006, 1975 edition, pages 87 to 97) .
  • One of them is the sight of a desired food or its smell.
  • Another factor is chewing.
  • Another factor is the excitation by an acidic substance of the oral and lingual mucous membranes.
  • the salivary stimulation by acid substance takes place mainly at the level of the edge of the tongue as well as at the level of the mucous membranes of the palate and the pharynx (reference: book "Review of physiology - author William F Gannong, editor Lange medical publication, Draner L, Los Altos, California, 1985 edition, pages 144 to 149).
  • the saliva obtained by acid stimulation is very alkaline.
  • Mr Pellat published in the Medical and Surgical Encyclopedia (address 18 rue Séguier, 75006 Paris) in the volume Stomatologie et odontologie, article 22008 A05, page 4, published in 1991, entitled “oral time of swallowing salivary "
  • the stimulation by acid leads to the emission of a saliva containing per liter, approximately 90 milliequivalents of sodium ions, 20 mEq of potassium, 50 mEq of chlorine and 60 mEq of ions C03H-.
  • saliva contains a large amount of bicarbonates of alkaline ions, such as sodium and potassium. These bicarbonates give saliva a strong acid neutralizing power, to which it is given the name of buffering power.
  • the applicant has been able to establish that the quantity of saliva secreted under the effect of the introduction into the mouth of a certain quantity of acid is proportional to this quantity: in fact, the secretion of the alkaline ions of the saliva takes place until until the acid ions have been neutralized and the pH of the oral cavity has returned to normal.
  • the applicant has been able to establish, by experiments, that the introduction into the mouth of 60 milligrams of ascorbic acid causes the secretion of approximately 4 milliliters of saliva in less than a minute.
  • the method used to measure the volumes of saliva is that described in the French Journal of Stomatology and Maxillofacial Surgery by P. Laudenbach under the title "For a practical saliva flow measurement” on pages 130 to 133 of N ° 2 of volume 95 of 1994 -Masson editor BP 22-F 41354 Vineuil Cedex -France. It consists in placing in the subject's mouth a small gauze pad (40X40 pad cut into 4) weighing 0.9 grams and then introducing the substance or an acid solution into the mouth. The compress is kept in the mouth for 2 minutes, the subject abstaining from chewing and swallowing, then it is weighed wet.
  • the weak acid drives out the ions C03H- from the salivary buffer system which thus loses its C02 which allows a lowering of the oral pH, but in a moderate, non-aggressive manner.
  • the quantity of saliva secreted in approximately one minute which ranges from 4 to 7 milliliters, facilitates swallowing by the subject of the solid body coated with an acid composition which he must swallow without chewing it or grinding it with his teeth.
  • the acid coating composition may consist of the mixture of one or more weak acids and one or more of their salts (for example ascorbic acid and sodium ascorbate) this mixture being buffered and better tolerated by certain subjects.
  • the amount of free acid ions introduced into the mouth by the coating is sufficient to stimulate salivary secretion.
  • En pages 209 and 210 explain the percentages of free citric acid in solutions of citric acid and sodium citrate when these solutions have a pH of 3 or 3.5.
  • a classic wine has a pH close to 3.2: it should be noted that this pH of the wine is perfectly tolerated by the mucous membranes of the mouth and the digestive tract and that therefore a coating causing in the mouth a lowering of the pH up to 3 can not be harmful.
  • a coating causing in the mouth a lowering of the pH up to 3 can not be harmful.
  • the table on page 245 explains the results of such acidifications.
  • the coating compositions may contain sugars of the monosaccharide type, of di or polysaccharides, substances of the alcohol type such as sorbitol, maltitol, substances with a sweet taste (type aspartame), aromatic or coloring substances, substances having the effect of increasing the adhesion of the compositions to the products to be coated (for example gum arabic or gelatin), various derivatives of cellulose.
  • sugars of the monosaccharide type of di or polysaccharides
  • substances of the alcohol type such as sorbitol, maltitol
  • substances with a sweet taste type aspartame
  • aromatic or coloring substances substances having the effect of increasing the adhesion of the compositions to the products to be coated
  • substances having the effect of increasing the adhesion of the compositions to the products to be coated for example gum arabic or gelatin
  • various derivatives of cellulose for example gum arabic or gelatin
  • the salts of the weak acids used may be salts of non-toxic metals (for example sodium or potassium salts) or salts of amino acids or alternatively salts of all substances which do not present toxicity to humans.
  • the medicinal or dietetic or food products to be coated with the acid compositions according to the process described here may possibly have been coated, beforehand, with a coating isolating them from the humidity of the syrup or of the solution constituting the acid composition before that - it has been dried in a turbine.
  • This isolation technique which is entirely conventional, is described in the book Pharmaceutical dosages forms tome III on page 80 under the title Sealing.
  • the quantities of free acids provided by the coating of the solid body intended to be swallowed whole, without chewing or fragmentation must be at least 0.01 ml which is equal to and at most 3 mEq of free acid (this is say not salified) being ionisable at a pH below 6.
  • the various types of coating may be carried out with the conventional techniques as mentioned in French patent 2,705,208 pages 2 to 4 (as well as, if possible, by the technique described in this patent), the point essential of the present invention being the incorporation of acidic substances in the coating composition.
  • the point essential of the present invention being the incorporation of acidic substances in the coating composition.
  • the coating composition is water-soluble, the products coated with it must be kept in a dry place, in a sealed container containing a dehydrating product. Based on all of the above, the claimant was able to establish the following.
  • the production of coatings with solid active medicinal principles or solid dietetic principles or solid food principles can thus be obtained with a water-soluble composition based on one or more weak acids and / or, optionally, one or more of their salts, allowing the creation on the surface of said principles or products of a coating characterized by the fact that it contains a quantity of acids sufficient to lower to 2, 2 the pH of an aqueous solution of sodium hydroxide containing at least 0.01 milliequivalents and at most 3 milliequivalents of this substance, ie still at least 0.4 milligrams and at most 120 milligrams of this sodium hydroxide.
  • coatings can be obtained by using additional coating agents which can be of any kind and this in particular in order to facilitate the adhesion of the solution or the powder to each unit of medicinal principles or dietetic products. or foodstuffs to be coated and to improve the visual appearance or the taste or the odor or the texture and in general its various qualities.
  • the coating of medicinal principles or of dietetic or solid food principles can thus be obtained by using solutions of additional coating agents which may be syrups comprising sugars, gums, cellulose derivatives and d 'generally solutions containing various natural or synthetic agents favorable to its adhesiveness and viscosity.
  • additional coating agents may be syrups comprising sugars, gums, cellulose derivatives and d 'generally solutions containing various natural or synthetic agents favorable to its adhesiveness and viscosity.
  • the coatings can be carried out with a coating composition consisting of a syrup comprising for one liter: 450 grams of sucrose, 80 grams of gum arabic, 160 grams of ascorbic acid added with water up to the volume of 1 liter. This syrup is brought to a temperature of 45 ° centigrade then is sprayed in a ventilated turbine on the solid bodies in front be coated; the turbine is rotated until drying; "spray-dry" cycles are repeated until a coating is formed such that it contains, per unitary solid body, of the compressed type, from 5 to 200 milligrams of ascorbic acid.
  • coatings of solid medicinal principles or solid dietetic principles or solid food principles can thus be obtained with a coating composition consisting of a syrup comprising for one liter: 450 grams of sucrose, 80 grams of gum arabic, 120 grams of citric acid, 24 grams of tri sodium citrate di hydrate added with the amount of water necessary to obtain a volume of one liter.
  • This syrup is brought to 45 ° centigrade and is then applied by spray-drying cycles in a turbine on the unitary solid bodies, to be coated, the rotation of the turbine is carried out until drying; "spray-dry" cycles are repeated until a coating is obtained containing for each solid body to be swallowed only a quantity of citric acid from 5 to 200 milligrams and an amount of sodium tri citrate from 2 to 40 milligrams.
  • the coatings can be carried out in five stages.
  • an adhesive syrup is prepared comprising, for one liter: 450 grams of sucrose, 80 grams of gum arabic with water added to a volume of 1 liter;
  • a finely powdered mixture of 100 grams of sucrose and 100 grams of ascorbic acid is prepared;
  • the solid bodies to be coated with an acid composition are moistened with the adhesive syrup;
  • the moistening, dusting and drying cycle will be repeated as many times as desired, until a coating comprising
  • a syrup is prepared comprising 45 grams of sucrose, 10 grams of gum arabic, 14 grams ascorbic acid and the amount of water sufficient to obtain 100 milliliters.
  • the ascorbic acid is dissolved in water, then the gum arabic is dissolved, and finally the sugar is added.
  • the mixture is heated to 60 degrees then cooled to 45 ° and is sprayed in a conventional coating turbine (slowly rotating) on the tablets to be coated.
  • the tablets are then dried by ventilation. Several cycles of coating by spraying with syrup and then drying are repeated until the tablets are enlarged.
  • the tablets with a weight of 400 milligrams, with a diameter of 13 mm and a thickness of
  • each tablet is approximately 60 milligrams, an amount largely sufficient to trigger an intense salivary secretion capable of promoting swallowing the tablet.
  • a syrup is composed, according to the preceding methods, with 45 grams of sucrose, 10 grams of gum arabic, 10 grams of citric acid and 1.6 grams of sorting. -sodium citrate di hydrate and a sufficient amount of water to obtain 100 ml of syrup.
  • the tablets are coated by spraying the syrup then drying, the whole in a ventilated turbine until the tablets enlarge, as above. Each coating of 360 milligrams provides approximately the equivalent of 60 milligrams of free citric acid, this amount largely inducing salivation.
  • the syrup is prepared by dissolving citric acid in water first, then trisodium citrate dihydrate, then gum arabic and sugar.
  • the pH of the syrup or of the dissolved coating is approximately 3 to 3.5.
  • the coating while being clearly acidic, is much less aggressive for the oral and esophageal mucous membranes, and even gastric, than if it were composed of pure, unbuffered citric acid.
  • Such a coating while exciting the salivary secretion, provides great comfort to the subject having to swallow products thus coated.
  • this coating process with a composition comprising between 0.01 and 3 mEq of free acid ions (for an ingestible unit), after dissolution, of solid bodies to be ingested intact, will make it possible to manufacture more oral medications. easy to swallow, improving patient comfort and compliance with medical prescriptions; with regard to the coating of dietetic or food products of the same nature, this process will increase consumer satisfaction.
  • the main and fundamental character of the present invention is to incorporate acid ions into the coating composition in order to excite the salivary secretion and, consequently, to improve the swallowing of the solid bodies to be ingested.
  • the acid coating is characterized in that it will preferentially contain an amount of acid sufficient to lower the pH to 2.2.
  • an aqueous solution of sodium hydroxide containing between 0.1 mEq (milliequivalent) and 0.5 mEq of this body, that is to say between 4 milligrams and 20 milligrams of sodium hydroxide.

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Abstract

L'invention concerne un procédé d'enrobage de principes médicamenteux ou de produits diététiques ou alimentaires de nature solide, devant être absorbés par voie orale, de façon unitaire, sans être croqués ou mastiqués avant déglutition, avec une composition comportant un ou plusieurs acides faibles et/ou, éventuellement, un ou plusieurs de leurs sels, permettant d'appliquer à la surface de ces produits un revêtement contenant une quantité d'acide suffisante pour stimuler intensément la sécrétion salivaire et pour faciliter par voie de conséquence de façon importante la déglutition des corps solides ainsi enrobés. Les quantités d'ions acides libres apportés par le revêtement doivent avoir la possibilité de salifier les ions alcalins contenus dans la quantité moyenne de salive normale sécrétée pendant environ une minute sous stimulation acide et d'abaisser fortement le pH du milieu buccal.

Description

DESCRIPTION
Titre de l'invention : Enrobages acides facilitant la déglutition.
Domaine de l'invention.
5 La présente invention concerne des compositions d'enrobage de produits médicamenteux actifs ou de produits diététiques ou de produits alimentaires solides devant être absorbés par voie buccale.
Les dites compositions d'enrobage sont solubles dans
10 l'eau et comportent une ou plusieurs substances acides- minérales ou organiques, utilisées soit séparément, soit mélangées à plusieurs, soit encore mélangées avec un ou plusieurs de leurs sels composés avec des substances minérales ou organiques. Les dites compositions peuvent également com-
15 porter d'autres substances additives ayant pour finalité d'améliorer l'adhérence de la composition, sa texture, ses qualités physiques ou chimiques, son goût, son arôme, sa consistance et diverses autres qualités indépendantes de son - acidité.
20 Ces compositions acides sont destinées à provoquer une intense sécrétion salivaire ayant pour effet de faciliter de façon très importante la déglutition des principes médicamenteux actifs ou de produits diététiques ou de produits alimentaires ainsi enrobés.
25 Ce procédé d'enrobage acide de produits solides destinés à être ingérés est applicable aux principes médicamenteux actifs, aux produits diététiques ou aux produits alimentaires.
Technique antérieure
Certains produits alimentaires ou diététiques ont un 30 goût désagréable ( par exemple, les huiles de poisson ou, encore, la vitamine Bl) et ne peuvent être facilement ingérés que s'ils ont été soit enrobés avec une composition cachant leur goût, soit introduits à l'intérieur d'un contenant étanche (tel, par exemple, une gélule).
De nombreux principes médicamenteux actifs ont un très mauvais goût et doivent être, également, enrobés ou véhiculés dans un contenant étanche. De plus, certains médicaments doivent être protégés par un enrobage ou un film les isolant soit de l'air, soit de certaines sécrétions digestives qui pourraient altérer leurs principes actifs.
Tous ces produits ne peuvent donc pas être croqués ni mastiqués dans la bouche mais doivent être avalés tels quels, sans être écrasés ou broyés ; et ils doivent être avalés le plus rapidement possible afin de rester intacts.
De nombreuses personnes éprouvent de grandes difficultés à avaler et déglutir des produits médicamenteux, diététiques ou alimentaires solides. Leur incapacité est encore plus grande s'il leur est interdit de les croquer ou de les mastiquer ou de les écraser et les broyer avec leurs dents. Ces personnes doivent alors boire une quantité de liquide plus ou moins grande pour faire glisser les produits solides dans leur pharynx puis leur oesophage.
De nos jours, la médecine a fait d'immenses progrès. On peut guérir de nombreux malades ou maintenir en vie pendant très longtemps des malades atteints d'affections gravi ssimes et ce , grâce à des traitements qui doivent être suivis souvent pendant très longtemps et de façon très régulière.
Il arrive souvent que des patients soient obligés de prendre 3 ou 4 fois par jour un grand nombre de comprimés et de gélules par voie orale et que le nombre des comprimés ou gélules puisse se monter à 20 ou 30 par jour. Le fait pour certains patients d'avoir de grandes difficultés â avaler des médicaments même en buvant divers liquides, provoque chez nombre d'entre eux un dégoût important, les amenant souvent à ne pas suivre correctement leur traitement, à le suivre de façon irrégulière et discontinue.
Cette mauvaise observance est très dangereuse car elle est cause d'une mauvaise efficacité thérapeutique et est souvent la cause de l'apparition de formes "résistantes" aux médicaments des microorganismes générateurs de maladies. Dans l'état actuel de la technique, il n'existe aucune composition d'enrobage contenant des acides faibles libres ayant pour finalité de stimuler les sécrétions salivaires et de rendre la déglutition des corps solides médicamenteux ou diététiques ou alimentaires plus facile. Le procédé décrit dans la présente demande est donc entièrement nouveau.
Exposé de l'invention
Un procédé d'enrobage des produits médicamenteux ou dié- tétiques ou alimentaires inventé par le demandeur, se fait avec des compositions contenant des acides faibles minéraux ou organiques, soit purs soit mélangés entre eux, soit encore mélangés avec certains de leurs sels ; ces compositions d'enrobage ayant pour effet de stimuler les sécrétions salivaires, en facilitant par cela même la déglutition des produits solides enrobés.
Ce procédé d'enrobage est d'une grande importance car il a pour effet d'améliorer le confort des personnes devant ingérer des produits sans les croquer ni les mastiquer, et par voie de conséquence, elle les amène à mieux observer les prescriptions qui leur ont été faites ; par suite elle empêchera la survenue de résistances des microorganismes aux médicaments. Les traitements seront ainsi plus efficaces.
La présente invention est fondée sur la physiologie de la déglutition chez l'être humain.
L'être humain, à la différence de nombreux animaux, a un oesophage extrêmement fragile, pouvant facilement être di lacéré ou déchiré par des aliments traumatisants. Par contre, par exemple, un chien qui est un Carnivore habitué à manger des os qui 'il a broyés avec ses mâchoires, possède une muqueuse oesophagienne très solide, ne pouvant être blessée par des esquilles osseuses.
Cette fragilité oesophagienne chez l'homme l'oblige , avant de déglutir un corps solide, à procéder à son examen intrabuccal extrêmement minutieux lui même soumis â un contrôle neuro-psychique très actif.
Lors de cet examen, seront appréciées les qualités du corps sur les plans physiques, chimiques, organoleptiques (c'est à dire gustatifs et olfactifs). Ainsi seront appréciés la chaleur du corps pour qu'il ne puisse causer de brûlures ou de gelures, sa consistance, sa dureté, son volume (il ne doit (pas être trop gros), son agressivité mécanique (arête de poisson, esquille osseuse), son agressivité chimiques (acidité ou alcalinité trop forte), etc, etc. Sur les plans olfactifs et gustatifs, une odeur ou un goût de pourriture amènera le rejet du corps solide.
Ainsi, le fait, chez l'homme, de n'avaler et déglutir un corps solide médicamenteux ou diététique ou alimentaire qu'avec une très grande circonspection, est normal.
Si, du fait que le corps solide ne peut être mastiqué ou malaxé et pétri dans la bouche, l'examen de ses diverses qualités de ce corps ne peut être fait convenablement, ceci peut entraîner un blocage psychique et nerveux s 'opposant totalement à la déglutition.
Dans ce cas, même l'absorption d'un liquide ne sera pas réellement efficace car le sujet, inhibé par son appréhension, opposera à la progression du corps solide dans la bouche vers le pharynx des contractions musculaires antagonistes. Le demandeur a découvert que si chez un sujet devant avaler un corps solide (par exemple une gélule) on instille préalablement dans sa bouche une solution d'un acide faible en quantité suffisante (par exemple 30 milligrammes d'acide citrique en solution aqueuse), l'acidification de la cavité buccale déclenchera une forte sécrétion salivaire, laquelle obligera le sujet à avaler sa salive en rendant la déglutition du corps solide très aisée, en surmontant les blocages neuropsychiques dont il pouvait être l'objet. Par des expérimentations faites sur de nombreux sujets, le demandeur a pu établir que cette facilitation de la déglutition par l'excitation de la sécrétion salivaire par un acide, est constante.
La sécrétion salivaire est stimulée, de façon physiologiques, par divers facteurs (Référence : Le livre Physiologie de l'appareil digestif, auteur Horace Davenport, Masson SA éditeur, 120 Bd St Germain, Paris 75006, édition de 1975, pages 87 à 97). L'un d'entre eux est la vue d'un aliment désiré ou son odeur. Un autre facteur est la mastication. Un autre facteur est l'excitation par une substance acide des muqueuses buccales et linguales.
Le demandeur a pu constater que la salivation déclenchée par un acide est beaucoup plus importante et rapide que celle déclenchée par la mastication. Ceci est compréhensible car l'oesophage humain présente une grande fragilité envers les acides (par exemple dans la maladie du "reflux gastro-oesophagien" de suc gastrique qui contient de l'acide chlorhydrique en grande quantité, il se produit souvent des ulcères de 1 Oesophage) . Le débit de la sécrétion salivaire, au repos, quand il n'y a pas de stimulation des glandes salivaires, est, chez l'homme normal, d'environ 0,5 millilitres par minute. Mais sous l'effet de la stimulation des glandes salivaires par l'introduction en bouche d'une solution d'acide citrique ( ou ascorbique ou d'un autre acide faible), la sécrétion de salive pourra s'élever jusqu'à 7 ml par minute (Davenport 1975).
La stimulation salivaire par substance acide s'opère principalement au niveau du bord de la langue ainsi qu'au niveau des muqueuses du palais et du pharynx (référence : livre "Review of physiologie - auteur William F Gannong, éditeur Lange médical publication, Draner L, Los Altos, California, édition de 1985, pages 144 à 149).
Les salives obtenues par stimulation acide sont très alcalines. Selon l'article de Mr Pellat, publié dans l'Encyclopédie médico-chirurgicale (adresse 18 rue Séguier, 75006 Paris) dans le volume Stomatologie et odontologie, article 22008 A05, page 4, publié en 1991, titré "temps buccal de la déglutition salivaire", il est dit que la stimulation par acide entraîne l'émission d'une salive contenant par litre, environ 90 milliéquivalents d'ions sodium, 20 mEq de potassium, 50 mEq de chlore et 60 mEq d'ions C03H-.
Ainsi la salive contient une grande quantité de bicarbonates d'ions alcalins, tels le sodium et le potassium. Ces bicarbonates confèrent à la salive un fort pouvoir neutralisant des acides, auquel il est donné le nom de pouvoir tampon.
Le demandeur a pu établir que la quantité de salive sécrétée sous l'effet de l'introduction en bouche d'une certaine quantité d'acide est proportionnelle à cette quantité : en fait, la sécrétion des ions alcalins de la salive a lieu jusqu'à ce que les ions acides aient été neutralisés et que le pH de la cavité buccale soit redevenue normal.
Il existe ainsi une véritable loi physiologique qui veut que la stimulation de la sécrétion salivaire par un acide introduit en bouche continue jusqu'au retour du pH buccal à son niveau normal. On peut aussi considérer qu'il existe un véritable feed-back contrôlant la sécrétion salivaire afin de maintenir constant le pH buccal. Les acides utilisés par le demandeur sont des acides faibles qui à l'état dilué ne peuvent provoquer de brûlures des muqueuses buccales ou du tube digestif.
Le demandeur a pu établir, par expérimentations, que l'introduction en bouche de 60 milligrammes d'acide ascorbique provoque la sécrétion d'environ 4 millilitres de salive en moins d'une minute.
La méthode utilisée pour mesurer les volumes de salive est celle décrite dans la Revue française de stomatologie et de chirurgie maxillofaciale par P. Laudenbach sous le titre "Pour une débitmétrie salivaire pratique" en pages 130 à 133 du N° 2 du tome 95 de 1994 -éditeur Masson BP 22-F 41354 Vineuil Cedex -France. Elle consiste à placer dans la bouche du sujet une petite compresse de gaze (compresse de 40X40 coupée en 4) pesant 0,9 gramme puis à introduire dans la bouche la substance ou une solution acide. La compresse est gardée en bouche 2 minutes, le sujet s 'abstenant de mastiquer et de déglutir, puis elle est pesée humide.
L'introduction en bouche de 60 mgs d'acide ascorbique, sans compresse, fait chuter le pH intrabuccal, en quelques secondes à environ 3,5. Ce pH remonte ensuite progressivement sous l'influence de la salive alcaline et se trouve à nouveau entre 7 et 7,6 après 2 à 4 minutes.
Il est remarquable que chaque introduction d'acide dans la bouche provoque une nouvelle stimulation de la sécrétion salivaire sans qu'il y ait d'épuisement de cet effet.
L'introduction en bouche de 40 mgs d'acide citrique en solution aqueuse provoque également une intense sécrétion salivaire.
Ainsi, en général, une aussi petite quantité d'un acide faible que celle correspondant à 0,2-0,3 mEq d'ions acides, provoquera une importante sécrétion salivaire : l'acide faible chasse les ions C03H- du système tampon salivaire qui perd ainsi son C02 ce qui permet un abaissement du pH buccal, mais de façon modérée, non agressive. La quantité de salive sécré- tée en environ une minute qui va de 4 à 7 millilitres, facilite la déglutition par le sujet du corps solide enrobé avec une composition acide qu'il doit avaler sans le mastiquer ni le broyer avec ses dents. Eventuellement, la composition acide d'enrobage peut être constitué du mélange d'un ou plusieurs acides faibles et d'un ou plusieurs de leurs sels (par exemple acide ascorbique et ascorbate de sodium) ce mélange étant tamponné et mieux toléré par certains sujets. L'essentiel est que la quantité d'ions acides libres introduits en bouche par l'enrobage soit suffisante pour stimuler la sécrétion salivaire.
La loi d'Henderson-Hasselbach s'applique à un tel mélange. Elle s'écrit : pH-pKa = log (C ionisé/ C non ionisé) où C sont les concentrations des ions de l'acide et pKa la constante de dissociation de cette acide (référence : Encyclopédia of pharmaceutical technology, volume 5, page 190 Auteur James Swarbrick, édition 1992 Marcel Dekker, 270 Madison avenue, New York, New York 10016). Des explications sur la façon d'utiliser cette loi, sont données dans le livre Chimie Oeonologique de Luciano Usseglio -Tomasset, édition française traduite par Alain Bertrand, édition Technique et Documentation 1995, 11 rue Lavoisier 75384 Paris, en pages 201 à 211. En pages 209 et 210 sont explicitées les pourcentages d'acide citrique libre dans des solutions d'acide citrique et de citrate de sodium lorsque ces solutions ont un pH de 3 ou de 3,5. En page 212 il est dit qu'un vin classique a un pH proche de 3,2 : il faut remarquer que ce pH du vin est parfaitement toléré par les muqueuses buccales et du tube digestif et que donc un enrobage provoquant en bouche un abaissement du pH jusqu'à 3 ne peut être nocif. On notera encore que dans ce livre, en pages 211 à 247, sont décrites des techniques d'acidification des vins pas assez acides : le tableau de la page 245 explicite les résultats de telles acidifications.
Le demandeur a pu ainsi vérifier, par exemple, que le mélange en solution de 4,2 grammes d'acide citrique hydraté et de 0,7 grs d'hydrogénocarbonate de sodium présente un pH de 3 après le départ total du C02. De même, 4,2 grs d'acide citrique en solution avec 0,84 grs de sodium tri citrate di hydraté présente un pH de 3 ; le recours à des compositions comprenant un mélange d'un ou plusieurs acides faibles avec un ou plusieurs de leurs sels permet ainsi d'élaborer des enrobages de différents pH, accroissant par là même, la tolérabilité des produits ainsi enrobés.
Il est utile de remarquer que le vin, à tolérabilté excellente, est en fait une solutions de divers acides faibles et de leurs sels (référence : Chimie oenologique ci dessus citée) .
Diverses substances seront utilisées pour réaliser les compositions d'enrobage. Tout d'abord des acides faibles, non agressifs pour les muqueuses : ainsi des acides minéraux ou des acides organiques faibles, purs ou mélangés entre eux et/ou associés avec certains de leurs sels ; parmi ces acides on pourra utiliser l'acide orthophosporique , les acides citrique, tartrique, malique, des acides aminés, tels l'acide glutamique, d'autres acides, par exemple l'acide ascorbique, cette énumération donnée à titre d'exemple n'étant pas limitative.
En plus de ces acides et de leurs sels, les compositions d'enrobage pourront contenir des sucres à type de mono- saccharides, de di ou polysaccharides, des substances de type alcool telles le sorbitol, le maltitol, des substances à goût sucré (type aspartame) , des substances aromatiques ou colorantes, des substances ayant pour effet d'accroitre l'adhérence des compositions aux produits devant être enrobés (par exemple la gomme arabique ou la gélatine), divers dérivés de la cellulose. D'une façon générale on pourra
-utiliser toutes substances, additifs ou excipients permettant de réaliser les compositions acides.
Toutes ces substances devront être hydrosolubles afin que la composition acide enrobant les produits médicamenteux ou diététiques ou alimentaires puisse être dissoute très rapidement dans la bouche.
Dans le livre Pharmaceutical dosages forms, Tome III, édité en 1990 par Marcel Dekker Inc, 270 Madison avenue, New York, 10016, auteur Herbert A Lieberman, en pages 77 à 93, il est donné des formules d'enrobage sans acide que le demandeur a utilisées en leur ajoutant des acides. Les enrobages acides pourront être réalisés avec de telles formules mais aussi avec toute autre formulation compatible avec le caractère acide de la dite composition, ce caractère acide de l'enrobage constituant la nouveauté de la présente invention.
Les sels des acides faibles utilisés pourront être des sels de métaux non toxiques ( par exemple des sels de sodium ou de potassium) ou des sels d'acides aminés ou encore des sels de toutes substances ne présentant pas de toxicité pour 1 'être humain.
Les produits médicamenteux ou diététiques ou alimentaires devant être enrobés avec les compositions acides selon le procédé ici décrit, pourront éventuellement avoir été enrobées, préalablement, avec un revêtement les isolant de l'humidité du sirop ou de la solution constituant la composition acide avant que celle-ci ait été desséchée en turbine. Cette technique d'isolation qui est tout à fait classique, est décrite dans le livre Pharmaceutical dosages forms tome III à la page 80 sous le titre Sealing.
Dans 1 'Encyclopédia of pharmaceutical technology (références ci -dessus en page 7) sont énoncés : 1/ au volume 6 -édité en 1992- en page 1, les buts recherchés par le revêtement des principes médicamenteux, soit par enrobage soit par enduisage avec un film isolant ; dans cette énumération il n'est absolument pas parlé de revêtements acides destinés à favoriser les sécrétions salivaires et la déglutition ; 2/ au volume 14 -édité en 1996- en page 355 à 384 les techniques classiques d'enrobage des comprimés ainsi que les substances utilisées pour réaliser ces enrobages. Il n'est absolument pas parlé dans ces textes d'enrobage acide.
Le demandeur, pour réaliser et mettre en oeuvre ses compositions d'enrobage acide, a utilisé les techniques classiques décrites dans ces ouvrages de l'art, en ajoutant aux compositions classiques d'enrobage des substances acides diverses, non tamponnées ou tamponnées.
Les quantités d'acides libres apportées par l'enrobage du corps solide destiné à être avalé en entier, sans mastication ni fragmentation doivent être au minimum de 0,01 mi lliéqui valent et au maximum de 3 mEq d'acide libre (c'est dire non salifié) étant ioni sable à un pH inférieur à 6.
Les divers types d'enrobage pourront être réalisés avec les techniques classiques telles qu'elles sont évoquées dans le brevet français 2.705.208 pages 2 à 4 (ainsi que, si cela est possible, par la technique décrite dans ce brevet), le point essentiel de la présente invention étant l'incorporation de substances acides à la composition enrobante. Ainsi pourront être utilisés : le gommage, la dragéi fi cation tendre ou dure, le lissage plus ou moins épais, le givrage, le "sucrage" en utilisant une poudre de sucres additionnée des substances acides, le candissage, et enfin toutes les variétés d'enrobage telles qu'elles sont actuellement décrites ou telles qu'elles pourront l'être dans le futur.
Enfin, il faut préciser que la composition d'enrobage étant hydrosoluble, les produits enrobés avec elle devront obligatoirement être conservés à l'abri de l'humidité, en récipient étanche contenant un produit déshydratant. En se fondant sur tout ce qui vient d'être dit, le demandeur a pu établir ce qui suit. La réalisation d'enrobages de principes médicamenteux actifs solides ou de principes diététiques solides ou de principes alimentaires solides peut ainsi être obtenue avec une composition hydrosoluble à base d'un ou plusieurs acides faibles et/ou, éventuellement d'un ou plusieurs de leurs sels, permettant la création à la surface des dits principes ou produits d'un revêtement caractérisé par le fait qu'il contient une quantité d'acides suffisante pour abaisser à 2,2 le pH d'une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium contenant au moins 0,01 milliéquivalent et au plus 3 milliéquivalents de cette substance, soit encore au moins 0,4 milligrammes et au plus 120 milligrammes de cet hydroxyde de sodium.
La réalisation d'enrobages peut être obtenue en utilisant des agents supplémentaires d'enrobage pouvant être de toutes natures et ce en particulier dans le but de faciliter l'adhérence de la solution ou de la poudre à chaque unité de principes médicamenteux ou de produits diététiques ou alimentaires devant être enrobés et à en améliorer l'aspect visuel ou le goût ou l'odeur ou la texture et d'une façon générale ses diverses qualités.
La réalisation d'enrobages de principes médicamen- teux ou de principes diététiques ou alimentaires solides peut ainsi être obtenue en utilisant des solutions d'agents supplémentaires d'enrobage pouvant être des sirops comportant des sucres, des gommes, des dérivés de la cellulose et d'une façon générale des solutions compor- tant divers agents naturels ou synthétiques favorables à son adhésivité et à sa viscosité.
La réalisation d'enrobages peut être effectuée avec une composition d'enrobage constituée par un sirop comprenant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique, 160 grammes d'acide ascorbique additionné d'eau jusqu'au volume de 1 litre. Ce sirop est porté à une température de 45° centigrades puis est pulvérisé en turbine ventilée sur les corps solides devant être enrobés ; la rotation de la turbine s'effectue jusqu'à séchage ; des cycles "pulvérisation-séchage" sont répétés jusqu'à constitution d'un revêtement tel qu'il contienne par corps solide unitaire, du type comprimé, de 5 à 200 milligrammes d'acide ascorbique.
La réalisation d'enrobages de principes médicamen- -teux solides ou de principes diététiques solides ou de principes alimentaires solides peut ainsi être obtenue avec une composition d'enrobage constituée par un sirop comprenant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique, 120 grammes d'acide citrique, 24 grammes de tri sodium citrate di hydraté additionné de la quantité d'eau nécessaire pour obtenir un volume de un litre. Ce sirop est porté à 45° centigrades puis est appliqué par cycles de pulvérisation-séchage en turbine sur les corps solides unitaires, devant être enrobés, la rotation de la turbine s'effectue jusqu'à séchage ; des cycles "pulvérisation-séchage" sont répétés jusqu'à obtention d'un revêtement contenant pour chaque corps solide devant être dégluti uni tai rement une quantité d'acide citrique de 5 à 200 milligrammes et une quantité de tri citrate de sodium de 2 à 40 milligrammes.
La réalisation d'enrobages peut être effectuée en cinq étapes. Dans une première étape il est préparé un sirop adhésif comportant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique additionné d'eau jusqu'à un volume de 1 litre ; dans une seconde étape, il est préparé un mélange finement pulvérulent de 100 grammes de saccharose et de 100 grammes d'acide ascorbique ; dans une troisième étape, les corps solides devant être enrobés d'une composition acide, sont humectés avec le sirop adhésif ; dans une quatrième étape il est réalisé un enrobage des corps solides par poudrage avec le mélange sucre-acide ascorbique ; dans une cinquième étape, il est procédé au séchage de ces corps. Le cycle humectage, poudrage séchage sera répété le nombre de fois voulu, jusqu'à obtention d'un revêtement comportant
5 à 200 milligrammes d'acide ascorbique.
En se fondant sur ce qui vient d'être dit dans la présente demande, le demandeur a réalisé des enrobages de comprimés avec diverses compositions dont sont donnés ci- après des exemples qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs.
Exemple 1
Enrobage avec acide ascorbique.
On prépare un sirop comprenant 45 grammes de saccharose, 10 gramme de gomme arabique, 14 grammes acide ascorbique et la quantité d'eau suffisante pour obtenir 100 millilitres. L'acide ascorbique est dissous dans l'eau puis la gomme arabique est mise en solution et enfin le sucre est ajouté. Le mélange est chauffé à 60 degrés puis est refroidi à 45 ° et est pulvérisé en turbine classique de dragéifi- cation (en rotation lente) sur les comprimés à enrober. Les comprimés sont ensuite séchés par ventilation. Plusieurs cycles d' enduisage par pulvérisation de sirop puis de séchage sont répétés jusqu'au grossissage des comprimés. Dans l'exemple, les comprimés d'un poids de 400 milligrammes, d'un diamètre de 13 mms et d'une épaisseur de
6 mms, sont isolés par un film protecteur de l'humidité puis enrobés avec le sirop jusqu'à un grossissement tel que leur poids moyen soit d'environ 750 milligrammes. La quantité d'acide ascorbique enrobant chaque comprimé est d'environ 60 milligrammes, quantité largement suffisante pour déclencher une intense sécrétion salivaire propre à favoriser la déglutition du comprimé.
Exemple 2
Enrobage avec acide citrique et tri citrate de sodium di hydraté Dans cette formulation, un sirop est composé, selon les modalités précédentes, avec 45 grammes de saccharose, 10 grammes de gomme arabique, 10 grammes d' acide citrique et 1,6 gramme de tri -sodium citrate di hydraté et d'une quantité d'eau suffisante pour obtenir 100 ml de sirop. Les comprimés sont enrobés par pulvérisations du sirop puis séchage, le tout en turbine ventilé jusqu'à grossissement des comprimes comme ci dessus. Chaque enrobage de 360 milligrammes apporte environ l'équivalent de 60 milligrammes d'acide citrique libre, cette quantité induisant largement la salivation. Le sirop est préparé en dissolvant l'acide citrique dans l'eau en premier, puis le citrate trisodique dihydraté, puis la gomme arabique et le sucre. Dans cet exemple le pH du sirop ou de l'enrobage dissous est d'environ 3 à 3,5. Dans cet exemple, l'enrobage, tout en étant nettement acide, est beaucoup moins agressif pour les muqueuses buccales et oesophagiennes, et même gastriques, que s'il était composé d'acide citrique pur, non tamponné. Un tel enrobage, tout en excitant la sécrétion salivaire, procure un grand confort au sujet devant avaler des produits ainsi enrobés.
En conclusion ce procédé d'enrobage avec une composition comportant entre 0,01 et 3 mEq d'ions acides libres (pour une unité ingérable), après dissolution, de corps solides devant être ingérés intacts, permettra de fabriquer des médicaments à prise orale plus faciles à déglutir, en améliorant le confort des malades et leur observance des prescriptions médicales ; en ce qui concerne l'enrobage des produits diététiques ou alimentaires de même nature, ce procédé accroîtra la satisfaction des consommateurs. Le caractère principal et fondamental de la présente invention est d'incorporer dans la composition d'enrobage des ions acides dans le but d'exciter la sécrétion salivaire et, partant, d'améliorer la déglutition des corps solides devant être ingérés.
Meilleure manière de réaliser l'invention
On pourra réaliser l'enrobage acide en utilisant les procédés ci -dessus décrits de façon à ce que le revêtement acide soit caractérisé par le fait qu'il contiendra préférentiel lement une quantité d'acide suffisante pour abaisser à 2,2 le pH d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant entre 0,1 mEq (milliéquivalent) et 0,5 mEq de ce corps, c'est à dire entre 4 milligrammes et 20 milligrammes d'hydroxyde de sodium.

Claims

Revendications
1 - Procédé d'enrobage de principes médicamenteux actifs solides ou de principes diététiques solides ou de principes alimentaires solides devant être ingérés sans être mastiqués, ni croqués, ni broyés avec les dents (la dite absence de mastication ayant pour conséquence une absence de stimulation d'origine masticatoire de la salivation et une difficulté à déglutir) caractérisé par le fait que cet enrobage est réalisé avec une composition hydrosoluble à base d'un ou plusieurs acides faibles et/ou, éventuellement, d'un ou plusieurs de leurs sels, permettant la création à la surface des dits principes ou produits d'un revêtement qui contient une quantité d'acides suffisante pour abaisser à 2,2 le pH d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant au moins 0,01 milliéquivalent et au plus 3 mi 11 iéquivalents de cette substance, soit encore au moins 0,4 milligrammes et au plus 120 milligrammes de cet hydroxyde de sodium, le dit enrobage apportant à la surface des dits principes ou produits médicamenteux, diététiques ou alimentaires une quantité d'ions acides suffisante pour stimuler intensément la sécrétion salivaire, cette sécrétion importante ayant pour but et pour effet de faciliter de façon très importante la déglutition de ces corps solides ainsi enrobés, le dit enrobage étant constitué en partie de substances hydrosolubles ce qui rend obligatoire la conservation des produits ainsi enrobés à l'abri de l'humidité dans des récipients fermés contenant des produits déshydratants. 2 - Procédé d'enrobage , selon la revendication précédente, de principes médicamenteux ou de produits diététiques ou alimentaires, de nature solide, destinés à être absorbés par voie orale par unités séparées, sans être croqués ni mastiqués, caractérisé par le fait que dans une première étape on prépare une solution aqueuse d'un ou plusieurs acides faibles et éventuellement d'un ou plusieurs de leurs sels, que dans une deuxième étape, on dépose avec ou sans isolation intermédiaire, sur les principes médicamenteux ou les produits diététiques ou alimentaires, la solution aqueuse acide, après addition d'éventuels agents supplémentaires d'enrobage, que dans une troisième étape la solution recouvrant la surface des dits principes ou produits est déshydratée par ventilation ou autre mode de séchage, les deuxièmes et troisièmes étapes étant répétées jusqu'à grossissement désiré de l'enrobage.
3 - Procédé d'enrobage selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dépôt d'enrobage acide se fait par humectage préalable des principes médicamenteux ou des produits diététiques ou alimentaires avec une solution adhésive, que dans un deuxième temps, il est pulvérisé sur les principes ou les produits ainsi humectés et rendus adhésifs, une poudre contenant un ou plusieurs acides faibles et/ou éventuellement un ou plusieurs de leurs sels, associés avec d'éventuels agents supplémentaires d'enrobage, et ce jusqu'à obtention de l'épaisseur désirée de l'enrobage et le dépôt de la quantité d'ions acides recherchée.
4 - Procédé d'enrobage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les solutions d'agents supplémentaires d'enrobage peuvent être des sirops comportant des sucres, des gommes, des dérivés de la cellulose et d'une façon générale des solutions comportant divers agents naturels ou synthétiques favorables à son adhésivité et à sa viscosité.
5 - Procédé d'enrobage selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la composition d'enrobage est constituée par un sirop comprenant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique, 160 grammes d'acide ascorbique additionné d'eau jusqu'au volume de 1 litre. Ce sirop est porté à une tempé- rature de 45° centigrades puis est pulvérisé en turbine ventilée sur les corps solides devant être enrobés ; la rotation de la turbine s'effectue jusqu'à séchage ; des cycles "pulvérisation-séchage" sont répétés jusqu'à constitution d'un revêtement tel qu'il contienne par corps solide unitaire, du type comprimé, de 5 à 200 milligrammes d'acide ascorbique.
6 - Procédé d'enrobage selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la composition d'enrobage est constituée par un sirop comprenant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique, 120 grammes d'acide citrique, 24 grammes de tri sodium citrate di hydraté additionné de la quantité d'eau nécessaire pour obtenir un volume de 1 litre. Ce sirop est porté à 45° centigrades puis est appliqué par cycles de pulvérisation-séchage en turbine sur les corps solides unitaires, devant être enrobés, comme dans la revendication 5, jusqu'à obtention d'un revêtement contenant pour chaque corps solide devant être dégluti uni tai rement une quantité d'acide citrique de 5 à 200 milligrammes et une quantité de tri citrate de sodium de 2 à 40 milligrammes.
7 - Procédé d'enrobage, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'enrobage est réalisé en 5 étapes, dans une première étape il est préparé un sirop adhésif comportant pour un litre : 450 grammes de saccharose, 80 grammes de gomme arabique additionné d'eau jusqu'à un volume de 1 litre ; dans une seconde étape, il est préparé un mélange finement pulvérulent de 100 grammes de saccharose et de 100 grammes d'acide ascorbique ; dans une troisième étape, les corps solides devant être enrobés d'une composition acide, sont humectés avec le sirop adhésif ; dans une quatrième étape il est réalisé un enrobage des corps solides par poudrage avec le mélange sucre-acide ascorbique ; dans une cinquième étape, il est procédé au séchage de ces corps. Le cycle humectage, poudrage séchage sera répété le nombre de fois voulu, jusqu'à obtention d'un revêtement comportant 5 à 200 milligrammes d'acide ascorbique.
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