WO2001022930A1 - Utilizacion de una asociacion de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc - Google Patents

Utilizacion de una asociacion de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a use of an association of chlorhexidine digluconate and a zinc salt.
  • this use is related to the treatment of alterations of malocclusive patients and alterations in patients with orthodontic appliances, derived from the use of such orthodontic appliances.
  • bacterial plaque plays a very important role in the development of oral diseases such as tooth decay, gingivitis and periodontal disease. Bacterial plaque control is difficult in adolescents, since their dental hygiene habits are worse than in adults. This problem is aggravated in malocclusive patients, since they have increased the number of retentive spaces due to the malpositions that their teeth present.
  • chlorhexidine is an antimicrobial agent effective in controlling plaque in the long term.
  • chlorhexidine has some undesirable effects such as dental staining, a bitter taste, desquamation of oral structures and increased calculation deposits.
  • the invention aims to overcome these drawbacks; This purpose is achieved with the aforementioned association of chlorhexidine digluconate and a zinc salt, for the preparation of a drug suitable for the treatment of alterations of malocclusive patients and alterations in patients with orthodontic appliances, derived from the use of such orthodontic appliances .
  • the medicament is used for the treatment of gingivitis, and preferably for the treatment of gingivitis in patients with orthodontic appliances, derived from the use of said orthodontic appliances.
  • said zinc salt is zinc acetate.
  • the ratio between chlorhexidine digluconate and zinc acetate is between 1: 4 and 1: 8.
  • the concentration of chlorhexidine digluconate is between 0.03% and 0.2%, and the concentration of zinc salt is between 250 p.p.m. and 5000 p.p m of zinc ions.
  • the medicine is a mouthwash or toothpaste.
  • a medicament for example a mouthwash or toothpaste, in which the concentration of chlorhexidine is decreased and zinc is added, provides good results in the control of oral diseases and In particular, gingivitis, without the unwanted effects that accompany chlorhexidine when used alone.
  • a preferred embodiment of a medicament according to the invention consists in the preparation of a mouthwash, whose preferred galenic formula is as follows:
  • the treatment groups have been distributed as follows:
  • Positive control group (20 patients) mouthwash with 0.12% chlorhexidine digluconate.
  • Sliness v Loe plaque index in each tooth it was measured in six parts using a scale of 0 to 3.
  • Volpe-Manhold calculation index the amount of calculation deposited in the middle part of the lingual faces of the four is measured lower incisors assigning the following score: 0 - no calculation; 1 -> 1 mm calculation; 2 - 2 mm calculation; and 3 -> 3mm calculation.
  • Loe modified gingival index in each tooth six measurements were made, 3 in vestibular and 3 in lingual. Each location is assigned a score from 0 to 3. This score corresponds to the gingival value per location.
  • Amount and intensity of staining standardized photographs of the vestibular surfaces of the upper and lower incisors and canines were taken and the dental colorations were compared with photographic standards. I know assessed the amount and intensity, with a numerical scale ranging from 0 to 3 as follows: 0 - no staining; 3 -> more than 30% of the affected tooth. The clinical parameters were measured on days 0, 15 and 45.
  • Bacteriological tests in saliva two saliva samples were taken for Streptococcus mutans and Lactobacillus counts.
  • Bacteriological tests on plaque two samples of gingival plaque were taken in each patient from the mesiobuccal sites of the first upper molars and mesiobuccal from lower incisors to study the presence of Bacteroides forsythus, Prevotella intermedia, Acinobacilus actinomicetemcomitans, Fusubacterium nucleatum, Porphyromcoost pereptocoptostostomycoptin, micros.
  • Microbiological parameters were measured on days 0 and 45.
  • Loe's modified gingivitis index with respect to the gingivitis index, although the behavior of the four treatment groups in general has not shown statistically significant differences over time, statistically significant differences have been found between visits 1 and 3 (days 0 and 45) in the experimental groups (chlorhexidine + Zn) and positive control in that there is a decrease in the gingivitis index.
  • a possible cause of non-production of dental staining in mouthwashes compared to experimental mouthwash could be the decrease in chlorhexidine concentration and the presence of zinc ion
  • Table 4 Increase the amount and intensity of staining from 1 to 3 to check
  • Fig. 1 shows a chart, depicting the reduction of Streptococus mutans (semi-dark color) and Lactobacilus (dark color) from the first to the second visit.
  • the first column corresponds to the experimental treatment group; the second column to the positive control treatment group; the third column to the standard treatment group and the fourth column to the negative control treatment group.
  • Fig. 2 shows another table, depicting the reduction of U. F. C. of plaque microorganisms from the first to the second visit.
  • the first two columns correspond to the experimental treatment group; the third and fourth columns to the positive control treatment group; the fifth and sixth column to the standard treatment group and the seventh and eighth column to the negative control treatment group.
  • References 1 to 5 indicate the intensity of color for each of the microorganisms, according to the following correspondences:
  • a preferred galenic formula for the preparation of a gel, suitable for use as toothpaste is as follows:

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Abstract

Utilización de una asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc; esta utilización se concreta en la preparación de un medicamento, particularmente un colutorio o una pasta dentífrica, para el tratamiento de alteraciones frecuentes en pacientes maloclusivos y también para alteraciones en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica, en particular gingivitis. La sal de cinc puede ser acetato de cinc, la concentración de digluconato de clorhexidina puede ser entre 0'03 % y 0'2 %, y la concentración de sal de cinc puede ser entre 250 p.p.m. y 5000 p.p.m. de iones cinc. Adicionalmente, la proporción entre el digluconato de clorhexidina y el acetato de cinc puede estar comprendida entre 1:4 y 1:8.

Description

UTILIZACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN DE DIGLUCONATO DE CLORHEXIDINA Y UNA SAL DE CINC D E S C R I P C I Ó N La invención se refiere a una utilización de una asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc.
En particular, esta utilización está relacionada con el tratamiento de alteraciones propias de pacientes maloclusivos y alteraciones en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica. Es conocido que la placa bacteriana desempeña un papel muy importante en el desarrollo de enfermedades orales como pueden ser la caries dental, gingivitis y la enfermedad periodontal. El control de la placa bacteriana es difícil en adolescentes, ya que sus hábitos de higiene dental son peores que en las personas adultas. Este problema se agrava en pacientes maloclusivos, ya que tienen aumentado el número de espacios retentivos por las malposiciones que presentan sus dientes.
También es conocido que la clorhexidina es un agente antimicrobiano eficaz en el control de la placa a largo plazo. No obstante, la clorhexidina presenta algunos efectos indeseables como son la tinción dentaria, un sabor amargo, descamación de estructuras orales y aumento de los depósitos de cálculo.
La invención se propone superar estos inconvenientes; esta finalidad se consigue con la referida asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc, para la preparación de un medicamento apto para el tratamiento de alteraciones propias de pacientes maloclusivos y alteraciones en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica.
Preferentemente el medicamento se emplea para el tratamiento de gingivitis, y preferentemente para el tratamiento de gingivitis en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica. Es ventajoso que dicha sal de zinc sea el acetato de zinc También es ventajoso que en el medicamento, la proporción entre el digluconato de clorhexidina y el acetato de cinc esté comprendida entre 1 :4 y 1 :8.
Preferentemente en el medicamento la concentración de digluconato de clorhexidina es entre 0'03% y 0'2%, y la concentración de sal de cinc es entre 250 p.p.m. y 5000 p.p m de iones cinc.
Ventajosamente el medicamento es un colutorio o una pasta dentífrica.
Se ha comprobado que los iones cinc tiene la capacidad de reducir la acidez de la placa bacteriana e inhibir su formación. Esta acción antimicrobiana es más limitada que la de la clorhexidina pero con menos efectos no deseados Cuando el ion cinc se asocia con la clorhexidina, su acción antiséptica se potencia.
Por lo tanto, se ha podido poner de manifiesto que un medicamento, por ejemplo un colutorio o una pasta dentífrica, en el que se disminuya la concentración de la clorhexidina y se añada cinc, proporciona buenos resultados en cuanto al control de las enfermedades orales y, en particular, la gingivitis, sin los efectos no deseados que acompañan a la clorhexidina cuando se utiliza sola.
Este efecto es especialmente útil para los pacientes maloclusivos antes de comenzar el tratamiento ortodóntico y durante el mismo, ya que están claros los problemas - en cuanto a evolución y resultados - que causa al comenzar el citado tratamiento con un alto índice de gingivitis
Una forma preferente de realización de un medicamento de acuerdo con la invención consiste en la preparación de un colutorio, cuya fórmula galénica preferente es la que se indica a continuación:
Figure imgf000003_0001
Se han realizado diversos estudios y ensayos en relación al medicamento cuya utilización se reivindica. A continuación se describe uno de ellos y en relación a esto, oportunamente se hace referencia a las figuras que se acompañan. El estudio aludido, se ha realizado a doble ciego, estratificado y aleatorio sobre 80 pacientes (niños de 9 a 14 años) con diferentes maloclusiones definidas en el Master de Ortodoncia de la Universidad Complutense.
Los grupos de tratamiento se han distribuido de la siguiente forma:
Grupo experimental (21 pacientes): enjuague bucal con digluconato de clorhexidina 0,06% y acetato de cinc 0,34% (equivalente a 0,1 % de ion cinc).
Grupo control positivo (20 pacientes): enjuague bucal con digluconato de clorhexídina 0,12%.
Grupo estándar (19 pacientes): enjuague bucal con triclosán 0,15% y cloruro de cinc 0,20% (equivalente a 0,1 % de ion cinc). Grupo control negativo (20 pacientes): placebo.
La duración del estudio ha sido de 6 semanas y a cada paciente se han realizado tres visitas en las cuales se han valorado los siguientes parámetros:
CLÍNICOS:
índice de placa de Sliness v Loe: en cada diente se midió en seis partes usándose una escala de 0 a 3. índice de cálculo de Volpe-Manhold: se mide la cantidad de cálculo depositada en la parte media de las caras linguales de los cuatro incisivos inferiores asignándose la siguiente puntuación: 0 - no cálculo; 1 -> 1 mm de cálculo; 2 - 2 mm de cálculo; y 3 -> 3mm de cálculo. índice gingival modificado de Loe: en cada diente se hicieron seis mediciones, 3 en vestibular y 3 en lingual. A cada localización se le asigna una puntuación de 0 a 3. Esta puntuación corresponde al valor gingival por localización.
Cantidad e intensidad de tinción: se realizaron fotografías estandarizadas de las superficies vestibulares de los incisivos y caninos superiores e inferiores y se compararon las coloraciones dentarias con unos estándares fotográficos. Se valoró la cantidad y la intensidad, con una escala numérica que va de 0 a 3 como la que sigue: 0 - no tinción; 3 -> más del 30% del diente afectado. Los parámetros clínicos se midieron los días 0, 15 y 45.
MICROBIOLÓGICOS:
Pruebas bacteriológicas en saliva: se tomaron dos muestras de saliva para recuento de Streptococcus mutans y de Lactobacilos. Pruebas bacteriológicas en placa: se tomaron dos muestras de placa gingival en cada paciente de las localizaciones mesiobucal de los primeros molares superiores y mesiobucal de incisivos inferiores para estudiar la presencia de Bacteroides forsythus, Prevotella intermedia, Acinobacilus actinomicetemcomitans, Fusubacterium nucleatum, Porphyromona gingivalis, Peptostreptococo micros.
Los parámetros microbiológicos se midieron los días 0 y 45.
RESULTADOS
Todos los grupos fueron uniformes en cuanto a los valores de sus parámetros clínicos y microbiológicos antes de iniciarse el tratamiento.
En la primera parte del estudio sólo se valoraron las mediciones de los parámetros clínicos tomados en la primera y última visita (días 0 y 45). El test estadístico efectuado para los distintos grupos según un Análisis de Varianza, dio los siguientes resultados: índice de placa de Silness y Loe: respecto al índice de placa no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos de tratamiento experimental, estándar y control negativo. Solamente se observó una disminución del índice de placa en el grupo control positivo, corroborando la gran eficacia de la clorhexidina en el control de placa en niños. Cuadro 1
Figure imgf000006_0001
Cuadro 1. Reducción de índice de placa Silness y Loe de la 1 a a la 3a visita
índice de gingivitis modificado de Loe: respecto al índice de gingivitis, aunque el comportamiento de los cuatro grupos de tratamiento en general no ha mostrado diferencias estadísticamente significativas a través del tiempo, sí se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre las visitas 1 y 3 (días 0 y 45) en los grupos experimental (clorhexidina + Zn) y control positivo en cuanto a que se produce una disminución del índice de gingivitis.
Este resultado es muy interesante, ya que en estos niños lo que nos interesa básicamente es reducir la gingivitis para poder afrontar el tratamiento ortodóncico con ciertas garantías de salud periodontal, ya que mover los dientes con inflamación gingival en niños nos creará dificultades en el tratamiento, en cuanto a rapidez del movimiento dentario y producción de alteraciones periodontales en el futuro.
Cuadro 2
Figure imgf000006_0002
Cuadro 2: Reducción de índice de gingivitis modificado de Loe de la 1a a la 3a visita
índice de cálculo de Volpe-Manhold. Aunque en todos los colutorios se produjo un leve aumento de cálculo, el único incremento que tuvo significación estadística entre las visitas 1 y 3 fue el control positivo (Clorhexidina). Este resultado está en consonancia con la mayoría de los autores que describen un aumento de cálculo supragingival en los pacientes que utilizan colutorios con clorhexidina. Cuadro 3
Figure imgf000007_0001
Cuadro 3 Reducción del índice de calculo de Volpe-Manhold de la 1a a la 3a visita
Cantidad e intensidad de tinción dentaria La tinción dentaria junto con la formación de cálculos son otros de los efectos indeseables que presenta el digluconato de clorhexidina y son el mayor problema para su aceptación desde el punto de vista de su uso clínico Sin embargo, en el caso del grupo experimental (clorhexidina + Zn) la cantidad de tinción así como la intensidad de tinción presentan resultados muy bajos si los comparamos con los del grupo de control positivo
Una posible causa de la no producción de tinción dentaria en los enjuagues bucales en comparación con el colutorio experimental podría ser la disminución de la concentración de clorhexidina y la presencia del ion cinc
Cuadro 4
Figure imgf000007_0002
Cuadro 4 Aumento de la cantidad e intensidad de tinción desde la 1a a la 3a visita
Pruebas bacteriológicas en saliva analizando el comportamiento de cada colutorio entre las visitas inicial y final, se aprecia que el colutorio que más disminuye el numero de lactobacilos, aunque no significativamente, fue el colutorio experimental (Clorhexidina-Zn) seguido del colutorio estándar (Tnclosan-Zn)
Sin embargo, en el número de Steptococcus mutans sí hubo diferencias estadísticamente significativas, en cuanto a disminución del numero de dichos gérmenes, con el resto de todos los colutorios, excepto con el placebo. Estos resultados están en consonancia con otras investigaciones similares realizadas en humanos.
La Fig. 1 muestra un cuadro, en el que se representa la reducción de Streptococus mutans (color semiobscuro) y Lactobacilus (color obscuro) desde la primera a la segunda visita. La primera columna corresponde al grupo de tratamiento experimental; la segunda columna al grupo de tratamiento control positivo; la tercera columna al grupo de tratamiento estándar y la cuarta columna al grupo de tratamiento control negativo. Pruebas bacteriológicas en placa: Se tomaron dos muestras de placa subgingival en cada paciente de las localizaciones mesiobucal de los primeros molares superiores y mesiobucal de incisivos inferiores para estudiar la presencia de Bacteroides forsythus, Prevotella intermedia, Actinobacilus actinomicetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromona gingivalis, Peptostreptococo micros.
La Fig. 2 muestra otro cuadro, en el que se representa la reducción de U. F. C. de microorganismos en placa desde la primera a la segunda visita. Las dos primeras columnas corresponden al grupo de tratamiento experimental; la tercera y cuarta columnas al grupo de tratamiento control positivo; la quinta y sexta columna al grupo de tratamiento estándar y la séptima y octava columna al grupo de tratamiento control negativo.
Las referencias 1 a 5 indican la intensidad de color para cada uno de los microorganismos, según las siguientes correspondencias:
1 Prevotella intermedia;
2 Actynobacillus actinomycetemcomitans;
3 Fusobacterium nucleatum;
4 Porphyromonas gingivalis,
5 Peptostreptococus micros.
No se detectó variación en relación a Bacteroides forsythus
Se ha verificado también un control de inhibición del crecimiento bacteriano, cuyos datos se exponen a continuación. CONTROL IN VITRO DE LA INHIBICIÓN CRECIMIENTO BACTERIANO
Figure imgf000009_0001
Producto ensayado CARIAX gingival (Clorhexidina 0,12% + NaF 0,05%)
Figure imgf000009_0002
Producto ensayado ORTHO-KIN (Clorhexidina 0,06 % + Acetato de Zinc 0,34%)
Figure imgf000009_0003
De lo que se ha expuesto, se desprende que la utilización de un medicamento con digluconato de clorhexidina y acetato de cinc produce una disminución del índice de gingivitis y de la cantidad de Streptococcus mutans en saliva similares a los obtenidos con un preparado que únicamente contiene digluconato de clorhexidina, pero a mayor concentración, sin producir ninguno de los efectos indeseables habitualmente asociados al uso de la clorhexidina (tinciones dentarias y aumento de cálculo). En este sentido es particularmente recomendable en pacientes maloclusivos jóvenes que van a ser tratados de ortodoncia.
Es asimismo posible trasladar los buenos resultados obtenidos con el enjuague bucal o colutorio a una pasta dentífrica. Se ha de tener en cuenta que, en muchos caso, la necesidad de emplear un enjuague bucal o colutorio representa para el paciente la necesidad de efectuar una operación de higiene bucal adicional al lavado de los dientes con pasta dentífrica y cepillo o, al menos, la substitución de dicho lavado con pasta dentífrica por dicho enjuague. Con la pasta dentífrica propuesta se pueden unificar ambas operaciones. Una fórmula galénica preferente para la elaboración de un gel, apto para ser usado como pasta dentífrica, es la que se indica a continuación:
Figure imgf000010_0001
Para la fabricación de la fórmula anterior, se puede emplear, por ejemplo, el siguiente procedimiento:
1. Pesar todos los componentes de la fórmula. 2. Introducir en el reactor sorbitol 70%, glicerol, gum-vis BV. Homogeneizar mediante agitación hasta humectación total del gum-vis BV. 3. Introducir en el reactor agua desionizada, y añadir las materias primas: acetato de zinc, sacarina sódica, metilparaben sódico, colorante Green FD&C n° 3.
4. Añadir sorbosil AC-77 y sorbosil TC-15. Homogeneizar hasta incorporación total.
5. Añadir clorhexidina digluconato y tego betaina ZF. Homogeneizar.
6. Disolver mentol cristalizado en esencia ECA 1016 (mezcla 1).
7. Homogeneizar tagat L mediante agitación enérgica y añadir mezcla 1 sin parar la agitación. Añadir la mezcla resultante al reactor. Agitar hasta homogeneización.
8. Aplicar el vacío final.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Utilización de una asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc, para la preparación de un medicamento apto para el tratamiento de alteraciones propias de pacientes maloclusivos y alteraciones en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica.
2.- Utilización de una asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc, para la preparación de un medicamento apto para el tratamiento de gingivitis.
3.- Utilización de una asociación de digluconato de clorhexidina y una sal de cinc, para la preparación de un medicamento apto para el tratamiento de gingivitis en pacientes portadores de aparatología ortodóntica, derivadas del empleo de dicha aparatología ortodóntica.
4.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicha sal de zinc es el acetato de zinc.
5.- Utilización según la reivindicación 4, caracterizado porque en dicho medicamento, la proporción entre el digluconato de clorhexidina y el acetato de cinc está comprendida entre 1 :4 y 1 :8.
6.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en dicho medicamento la concentración de digluconato de clorhexidina es entre 0'03% y 0'2%
1.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en dicho medicamento la concentración de sal de cinc es entre 250 p.p.m. y 5000 p.p.m. de iones cinc.
8.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho medicamento es un colutorio.
9.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho medicamento es una pasta dentífrica.
10.- Utilización según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplea para la preparación de la cavidad oral de pacientes maloclusivos jóvenes que van a ser tratados de ortodoncia.
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