WO2001014311A1 - Procede utile pour monohalogener des derives aminoaromatiques - Google Patents

Procede utile pour monohalogener des derives aminoaromatiques Download PDF

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WO2001014311A1
WO2001014311A1 PCT/FR2000/002365 FR0002365W WO0114311A1 WO 2001014311 A1 WO2001014311 A1 WO 2001014311A1 FR 0002365 W FR0002365 W FR 0002365W WO 0114311 A1 WO0114311 A1 WO 0114311A1
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acid
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Jean-Francis Spindler
Bernard Pontini
Christophe Rochin
Patrick Youmans
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Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation

Definitions

  • the present invention relates to a process useful for monohalogenating aminoaromatic derivatives and more particularly useful for preparing 2-bromo-4,6-difluoroaniline and its analogs.
  • 2-bromo-4,6-difluoroaniline is conventionally prepared by bromination of the corresponding difluoroaniline derivative.
  • This halogenation is generally carried out in an organic medium, preferably dichloromethane. In fact, this method of preparation is not entirely satisfactory.
  • the expected product is very often contaminated with traces of secondary products, including those said to be heavy. These products result in particular from the coupling of at least two substrate molecules before or after transformation.
  • halogenation can take place on the aliphatic substituents of this nitrogen atom.
  • dichloromethane as solvent poses a problem insofar as it is necessary to proceed at the end of the synthesis to its elimination generally by a distillation operation. This distillation is of course undesirable in terms of industrial productivity.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane is undesirable from an ecological point of view and in terms of public health.
  • molecular halogen such as Cl 2 or Br 2 has the drawback of generating halides and therefore of requiring their recycling or treatment to avoid their rejection into the environment.
  • the object of the present invention is precisely to propose a new synthesis pathway for 2-bromo-4,6-difluoroaniline and analogous compounds which make it possible to overcome the drawbacks mentioned above.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula I in which :
  • - A symbolizes the remainder of a cycle forming all or part of an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic system, preferably at C 5 to C 12 , said cyclic residue being able to carry one or more substituents and include one or more heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen atoms,
  • - Y represents a halogen atom of a molecular mass at least equal to that of chlorine, present on a carbon located in para or ortho of the amino function
  • - X represents one or more substituents, identical or different, chosen from :
  • n represents an integer capable of varying as a function of the size of the aromatic cycle represented by A, and preferably between 1 and 5,
  • R., and R 2 represent independently of each other: • a hydrogen atom
  • alkyl radical linear or branched at C, C 6 and preferably C, C 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • RR 2 , A, X and n are as defined in general formula I and at least one of the positions located in para or ortho of the amine function is free, with a sufficient amount of at least one hydrohalic acid HY with Y as defined in general formula I and in the presence of an oxidizing agent capable of consuming H ® protons, said reaction being carried out under acidic conditions such that at least a portion of compound of general formula II is present in a protonated form when brought into contact with said oxidant and in that said compound of general formula I is recovered.
  • the protonated form of compounds of formula II when all of the acid is added, it is advantageous to arrange for the protonated form of compounds of formula II to be ensured in a ratio at least equal to 10, advantageously to 50, preferably greater than 100 compared to the unprotonated form.
  • a quantity of hydrohalic acid such that the quantity in Y " is at least equal in stoichiometry to that of the substrate of formula II with when Y " + H + being present in excess, the sum of respective excess in Y " and in H + being at least equal to 0.2, preferably 0.3 relative to the substrate of formula II.
  • the hydrohalic acid generally used is hydrochloric acid or, preferably, hydrobromic acid.
  • This hydrohalic acid can be used as such in the reaction medium or even be generated in situ. It is understood that the in situ generation of this hydrohalic acid is within the competence of a person skilled in the art.
  • this hydrohalic acid is used in an amount of at least one equivalent relative to the compound of general formula II.
  • hydrohalic acid in an amount of at least 1.05 equivalent compared to the derivative to be halogenated advantageously in an amount of at least 1.15 and, preferably, in a lower amount or equal to 1, 6.
  • this amount should be adjusted to prevent dihalogenation reactions.
  • halogen anions Y in very slight stoichiometric excess relative to the compound of formula II, preferably with an excess stoichiometric less than or equal to 0.2, and advantageously less than
  • the total concentration of acid that is to say hydrohalic acid alone, or in mixture with the additional acid, if any, is adjusted so as to be in excess relative to the substrate of formula II For reasons of cost-effectiveness, it is generally the additional acid which is used in excess because it can be act as an inexpensive acid.
  • the annex acid it is advantageously a strong acid whose pKa is less than or equal to 2.
  • it is an acid chosen from l sulfuric acid, sulfonic acids, fluorosulfonic acid and perfluorosulfonic acids.
  • it is sulfuric acid.
  • the halogenation reaction according to the invention is carried out in a non-organic solvent, advantageously in a hydroxylated solvent not capable of leading to a reaction entering into competition with the halogenation, and more preferably in an aqueous medium.
  • reaction medium is generally constituted by the reactants as such which are, generally, used in a more or less diluted form.
  • the percentage of dilution of these respective acids namely the HY acid, preferably represented by hydrobromic acid, and the annex acid, preferably represented by sulfuric acid, also constitutes a parameter. likely to affect the course of the reaction. It is thus noted that it is advantageous to carry out the reaction with a molar ratio H 2 O / substrate of formula II, less than 50, preferably less than 30 and advantageously less than 20.
  • a molar ratio H 2 O / substrate of formula II less than 50, preferably less than 30 and advantageously less than 20.
  • hydrobromic acid it turns out that solutions of concentration between 40 and 60%, and preferably of the order of 45 to 50%, are advantageous.
  • sulfuric acid solutions of the order of 70 to 98% by weight will preferably be favored at the industrial level.
  • the reaction medium in addition to the solvents of hydroxylated type already present, another solvent , generally organic, and preferably chosen from the solvents conventionally used in halogenation reactions, such as, for example, monochlorobenzene or a polychlorobenzene.
  • This second solvent is advantageously insoluble in hydroxylated solvents present in the reaction medium, which leads to the production of a two-phase system.
  • the use of this type of biphasic solvent system generally leads to an increase in the selectivity of the monohalogenation reaction compared to the dihalogenation reaction. .
  • the reagents (acid (s) and compound II) are generally soluble in the aqueous medium while the halogen product I is in turn , as a rule, not water-soluble, and therefore generally constitutes in itself an organic phase easily separable from the aqueous phase in which the starting reagents which have possibly not reacted are found, which, on the one hand, facilitates its subsequent separation and, on the other hand, inhibits the parasitic reaction of dihalogenation.
  • another parameter capable of affecting the reactivity of the compound of formula II vis-à-vis its protonation is the nature of the substituents appearing on the molecule of this compound.
  • the compound of formula II has an overall ⁇ p (sigma p) at least greater than 1.
  • This ⁇ p in fact corresponds to the sum of the respective ⁇ p of the substituents carried by the molecule of formula II and also takes into account the electron-withdrawing character of the cycle as such.
  • the aryl derivative of formula II is preferably depleted in electrons and has an electronic density at most equal to that of benzene, preferably at most close to that of a halobenzene.
  • This depletion may be due in particular to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom such as for example in pyridine, quinoline.
  • electronic depletion can also be caused by electron-withdrawing groups. The depletion of electrons can therefore be due to these two causes, exercising jointly or not.
  • said aryl advantageously carries at least one substituent on the same nucleus as that carrying the amine function, said substituent preferably being chosen from attractor groups by inductive effect or by mesomeric effect as defined in the reference work in organic chemistry "Advanced organic chemistry” by MJ MARCH, 3 rd edition, Willey publisher, 1985 (see in particular pages 17 and 238).
  • the oxidizers capable of consuming protons are more particularly suitable for the present invention. This consumption of protons may in particular occur during the generation of the hydrohalic ion intended to react with the substrate of formula II which must be monohalogenated.
  • it is a peroxide derivative or derivative peracid and preferably hydrogen peroxide.
  • oxidants such as N 2 O and S 2 O 8 2 " .
  • This oxidizing agent is generally used in an equal stoichiometric quantity or, preferably, in slight stoichiometric defect relative to the quantity of halogen ions Y ′ used, if appropriate in a quantity preferably greater than 0.8 stoichiometric equivalent and advantageously greater than 0.9 stoichiometric equivalent
  • it is introduced into the reaction medium with an equimolar ratio estimated relative to the compound of general formula II.
  • the compound of general formula II more preferably corresponds to the general formula lia
  • R. ,, R 2 , X and n as defined above.
  • substituents X they preferably represent at least one fluorine atom with n at least equal to 2 and advantageously two fluorine atoms.
  • the halogenation is generally carried out by first charging the hydrohalic acid, mixed if necessary with an additional acid and by adding the compound of formula II or IIa consecutively.
  • the oxidant and preferably hydrogen peroxide is then added, preferably gradually, to the mixture.
  • the claimed process makes it possible to obtain the monohalogenated derivative of formula I expected with a yield of the order of 100%.
  • the reaction is generally carried out at atmospheric pressure.
  • the reaction is generally carried out at room temperature but can also be carried out at a higher temperature insofar as this does not affect the yield of the final product. This is how the reaction is preferably carried out between a temperature between 30 ° C and 70 ° C, and advantageously at about 50 ° C.
  • the claimed process is particularly advantageous for preparing the halogenated derivatives of 4,6-difluoroaniline and in particular 2-bromo-4,6-difluoroaniline.
  • the claimed process is particularly advantageous with regard to the conventional method using bromine for example.
  • diazotization / reduction within the meaning of the invention means a reaction consisting in transforming the aniline function present on the compound of formula la into a diazonium salt (diazotization), and in reducing the diazonium salt obtained (reduction) , which ultimately leads to the replacement of the aniline function with a hydrogen atom.
  • This type of diazotization / reduction reaction can be carried out by any means known to those skilled in the art.
  • the primary aromatic amines of formula la are advantageously subjected to a step of converting the amine into a corresponding diazonium salt, generally, in this case, at a temperature of 10 to 80 ° C., and in presence of hypophosphorous acid H 3 PO 2 or a hypophosphite salt, and a metal catalyst which promotes the reduction of the diazonium salt, for example an iron or preferably copper catalyst, so as to replace the diazonium group by hydrogen at the time it is formed.
  • this step can be carried out in the presence of a strong acid, ie where appropriate in an amount not greater than that necessary to convert the amine to an acid addition salt thereof and to convert the salt of hypophosphite possibly used as hypophosphorous acid.
  • the diazotization of the aromatic amine is then generally carried out with reagents of known type.
  • a strong, suitable mineral acid preferably an oxygen-containing acid such as sulfuric acid
  • the amine in particular be treated with an alkali metal nitrite, for example sodium nitrite.
  • Hypophosphorous acid can also be used to convert alkali metal nitrite to nitrous acid.
  • the reduction of the diazonium salt in order to replace the diazonium group with hydrogen then requires one mole of hypophosphorous acid per mole of starting amine (that is to say per amino group to be replaced by hydrogen) .
  • hypophosphorous acid is used as the only mineral acid, it is used within 1 to 2 moles per mole of starting amine, while if a strong mineral acid is also incorporated in the reaction mixture, then the proportion of hypophosphorous acid can be reduced, but, if necessary, not below a molar proportion of 1 per amino group to be replaced, the quantity of the strong acid possibly being from 0 to 1 equivalent per mole of starting amine.
  • the catalyst used is, according to this particular embodiment of the invention, based on copper.
  • the required proportion of catalyst is generally from 0.0001 to 0.1 mole of copper, and preferably about 0.005 mole of copper per mole of starting amine.
  • the copper catalyst is conveniently added in the form of a cupric salt, for example cupric sulfate, but if desired, it can be added in other forms, for example in the form of cuprous oxide ( Cu 2 O) or even in the form of finely divided metallic copper.
  • this possible subsequent step of diazotization / reduction is particularly advantageous in the context of the preparation of 1-bromo-3-fluorobenzene.
  • the process of the invention makes it possible in this case to synthesize this compound starting either from ortho-fluoroaniline or from para-fluoroaniline, which following bromination and the subsequent step of diazotization / reduction lead actually both when obtaining this same compound.
  • the process of the invention makes it possible in particular to synthesize 1 -bromo-3-fluorobenzene directly from a mixture of these two ortho- and para-fluoroaniline compounds as the compound of formula (Ha), which is particularly interesting because such a mixture is easily obtained by direct fluorination of aniline.
  • the reactions are carried out in a reactor suitable for a stirrer, a thermocouple, a pH probe, a condenser and under an inert atmosphere.
  • the reagent supplies are carried out via an addition funnel.
  • the oxidizing agent H 2 O 2 is supplied slowly to the reactor using a peristaltic pump.
  • the bromic acid and, where appropriate, sulfuric acid are first loaded into the reactor.
  • 2,4 difluoroaniline is then added.
  • the mixture is brought to the selected temperature and the addition of hydrogen peroxide is carried out slowly and continuously at this temperature.
  • the aqueous phase is tested to estimate the excess of bromide. When the test is negative, stirring is continued for 10 min.
  • sodium sulfite is added to the reaction medium in order to discolor the aqueous phase by destruction of the excess bromide. This destruction of excess bromide can also be checked using an iodide test.
  • a sodium hydroxide solution is then added to the reaction medium with stirring, so as to obtain a pH of about 5.
  • the reaction medium thus neutralized is then treated by extraction so as to recover the organic phase. If necessary, it is possible to extract the aqueous phase with toluene.
  • bromination is carried out with a variable amount of hydrobromic acid.
  • Table 1 gives the amounts of hydrobromic acids and the results obtained.
  • Example 2 The tests are carried out according to the protocol described in Example 1 and using 1.5 equivalent of a hydrobromic acid solution at 47% by weight. Table 2 reports the results obtained. It is noted that an increase in temperature to 90 ° C. does not bring any significant improvement in terms of yield. The results are satisfactory from a temperature of 30 ° C.
  • the pH of the reaction medium is adjusted using variable amounts of H 2 SO 4 .
  • Table 3 reports the quantities of reactants introduced at the start of the reaction. The results obtained are shown in Table 4.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale (I) et dans laquelle au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante en acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H+, ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale (II) est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale (I).

Description

PROCEDE UTILE POUR MONOHALOGENER DES DERIVES AMINOAROMAT1QUES.
La présente invention a pour objet un procédé utile pour monohalogéner des dérivés aminoaromatiques et plus particulièrement utile pour préparer le 2- bromo-4,6-difluoroaniline et ses analogues.
Le 2-bromo-4,6-difluoroaniline est classiquement préparé par bromation du dérivé difluoroaniline correspondant. On effectue généralement cette halogénation dans un milieu organique, de préférence le dichlorométhane. En fait, ce mode de préparation n'est pas totalement satisfaisant.
D'une part, le produit attendu est très souvent contaminé par des traces de produits secondaires, dont ceux dits lourds. Ces produits résultent notamment du couplage d'au moins deux molécules de substrat avant ou après transformation. De plus, lorsqu'il n'y a pas d'hydrogène fixé au niveau de l'atome d'azote de la fonction aniline, l'halogénation peut intervenir sur les substituants aliphatiques de cet atome d'azote.
D'autre part, l'utilisation de dichlorométhane à titre de solvant pose un problème dans la mesure où il est nécessaire de procéder à la fin de la synthèse à son élimination généralement par une opération de distillation. Cette distillation est bien entendu indésirable en terme de productivité industrielle. Qui plus est, l'utilisation d'un solvant chloré comme le dichlorométhane est indésirable sur le plan écologique et en terme de santé publique.
Enfin, l'emploi d'halogène moléculaire comme Cl2 ou Br2 présente l'inconvénient d'engendrer des halogénures et donc de nécessiter leur recyclage ou traitement pour éviter leur rejet dans l'environnement.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle voie de synthèse du 2-bromo-4,6-difluoroaniline et de composés analogues permettant de s'affranchir des inconvénients évoqués ci-dessus.
Plus précisément, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule générale I
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique, de préférence en C5 à C12, ledit reste cyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants et comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène,
- Y représente un atome d'halogène d'une masse moléculaire au moins égale à celle du chlore, présent sur un carbone situé en para ou en ortho de la fonction aminé, - X représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi :
• un atome d'halogène,
• un radical de formule Z(R3) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R3 figurant : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, c) un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, d) un radical aryle en C5 à C12, condensé ou non tel que le phényle, ou e) un radical arylalkyle en C6 à C12 comme le benzyle, avec les substituants b), c), d) et e) pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupement R3 tels que définis ci- dessus, et • un radical O-SO2(R3), avec R3 tel que défini ci-dessus,
- n représente un nombre entier susceptible de varier en fonction de la taille du cycle aromatique figuré par A, et de préférence compris entre 1 et 5,
- R., et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : • un atome d'hydrogène,
• un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle,
• un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle,
• un radical aryle en C5 à C12, condensé ou non tel que le phényle, et
• un radical arylalkyle en C6 à C12 comme le benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale I et au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante d'au moins un acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale I et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H®, ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale II est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été noté que la présence de protons au sein du milieu réactionnel était extrêmement bénéfique en terme de rendement et de sélectivité pour la formation de composés de formule générale I. Ainsi l'on s'aperçoit, par exemple, que l'efficacité de la réaction d'halogénation, de préférence de bromation, est accrue si l'on assure tout au long de la réaction de monohalogénation, une présence en composés de formule générale II sous une forme protonée dans un rapport forme protonée / forme non protonée au moins égal à 10.
En particulier, lorsque la totalité de l'acide est ajoutée, il est avantageux de s'arranger pour que la forme protonée en composés de formule II soit assurée dans un rapport au moins égal à 10, avantageusement à 50, de préférence supérieur à 100 par rapport à la forme non protonée.
Dans ce contexte, il est avantageux d'utiliser une quantité en acide halohydrique telle que la quantité en Y" soit au moins égale en stoechiométrie à celle du substrat de formule II avec lorsque Y" + H+ étant présents en excès, la somme des excès respectifs en Y" et en H+ étant au moins égale à 0,2 de préférence 0,3 par rapport au substrat de formule II.
L'acide halohydrique généralement mis en œuvre est l'acide chlorhydrique ou, de préférence, l'acide bromhydrique. Cet acide halohydrique peut être mis en œuvre en tant que tel dans le milieu réactionnel ou encore être généré in situ. Il est entendu que la génération in situ de cet acide halohydrique relève des compétences de l'homme de l'art.
D'une manière générale, cet acide halohydrique est utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport au composé de formule générale II.
Il a ainsi été montré que la présence de cet acide halohydrique en léger excès était avantageuse en terme de rendement de réaction. A cet effet, il est avantageux de mettre en œuvre l'acide halohydrique à raison d'au moins 1 ,05 équivalent par rapport au dérivé à halogéner avantageusement à raison d'au moins 1 ,15 et, de préférence, en quantité inférieure ou égale à 1 ,6. En fait, l'augmentation de la quantité en acide halohydrique au-delà de cette valeur ne semble pas apporter d'amélioration significative en terme de rendement, comme il ressort des exemples figurant ci-après. De plus, il faut ajuster cette quantité de manière à prévenir les réactions de dihalogénation. En effet, en règle générale, en particulier pour éviter des réactions parasites de dihalogénation, il est préférable d'une part d'introduire les anions halogènes Y" en très léger excès stœchiométrique par rapport au composé de formule II, de préférence avec un excès stœchiométrique inférieur ou égal à 0,2, et avantageusement inférieur à
0,1 , mais il est d'autre part avantageux d'introduire une quantité importante de protons, notamment de façon à assurer une protonation suffisante des composés de formule II.
De ce fait, selon une variante préférée de l'invention, il est associé à l'acide halohydrique un acide annexe. Ce mode de réalisation particulier permet ainsi de limiter la quantité d'anions halogénures Y" introduite tout en conservant celle-ci bien entendu à une valeur suffisante pour assurer la réalisation de la monohalogénation du dérivé de formule II, et il permet par ailleurs d'obtenir une valeur du pH suffisamment faible pour assurer une protonation suffisante des composés de formule I. Selon un mode préféré de l'invention, la concentration totale en acide, c'est-à-dire l'acide halohydrique seul, ou en mélange avec l'acide annexe éventuel, est ajustée de manière à être en excès par rapport au substrat de formule II. Pour des raisons de rentabilité en terme de coût, c'est généralement l'acide annexe qui est utilisé en excès car il peut s'agir d'un acide peu coûteux. En ce qui concerne l'acide annexe, il s'agit avantageusement d'un acide fort dont le pKa est inférieur ou égal à 2. Préférentiellement, il s'agit d'un acide choisi parmi l'acide sulfurique, les acides sulfoniques, l'acide fluorosulfonique et les acides perfluorosulfoniques. Avantageusement, il s'agit de l'acide sulfurique.
En général, la réaction d'halogénation selon l'invention est conduite dans un solvant non organique, avantageusement dans un solvant hydroxylé non susceptible de conduire à une réaction entrant en compétition avec l'halogénation, et plus préférentiellement en milieu aqueux.
En fait, le milieu réactionnel est généralement constitué par les réactifs en tant que tels qui sont, généralement, mis en œuvre sous une forme plus ou moins diluée.
Il apparaît dans ce cadre que le pourcentage de dilution de ces acides respectifs, à savoir l'acide H Y, de préférence représenté par l'acide bromhydrique, et l'acide annexe, de préférence représenté par l'acide sulfurique, constitue également un paramètre susceptible d'affecter le déroulement de la réaction. C'est ainsi que l'on note qu'il est avantageux de réaliser la réaction avec un rapport molaire H2O/substrat de formule II, inférieur à 50, de préférence inférieur à 30 et avantageusement inférieur à 20. A titre indicatif, dans le cas particulier de l'acide bromhydrique, il s'avère que des solutions de concentration comprise entre 40 et 60 %, et de préférence de l'ordre de 45 à 50 %, sont avantageuses. De même, en ce qui concerne l'acide sulfurique, on privilégiera de préférence au niveau industriel des solutions de l'ordre de 70 à 98 % en poids.
Selon une variante du procédé de l'invention, et en particulier lorsque l'acide HY mis en œuvre est l'acide bromhydrique, il est possible d'ajouter au milieu réactionnel, en plus des solvants de type hydroxylés déjà présents, un autre solvant, généralement organique, et de préférence choisi parmi les solvants classiquement utilisés dans les réactions d'halogénation, comme par exemple le monochlorobenzène ou un polychlorobenzène. Ce second solvant est avantageusement insoluble aux solvants hydroxylés présents dans le milieu réactionnel, ce qui conduit à l'obtention d'un système biphasique. Surtout dans le cas de la mise en œuvre de HBr en tant qu'agent d'halogénation, l'utilisation de ce type de système solvant biphasique conduit généralement à une augmentation de la sélectivité de la réaction de monohalogénation par rapport à la réaction de dihalogénation.
Toutefois, la présence de ce solvant n'est pas absolument nécessaire pour réaliser une réaction de monohalogénation efficace et sélective. En effet, que ce système biphasique soit mis en œuvre ou que l'on utilise un solvant unique de type milieu aqueux pour réaliser la réaction d'halogénation, il est à noter que, de façon surprenante, le procédé de l'invention mène généralement à l'obtention de composés de formule I présentant une pureté importante et qui sont également facilement séparables. Ainsi, on a notamment observé que, dans le cadre de la mise en œuvre d'un solvant aqueux, les réactifs (acide(s) et composé II) sont généralement solubles dans le milieux aqueux alors que le produit halogène I est quant à lui, en règle générale, non hydrosoluble, et constitue de ce fait généralement à lui seul une phase organique facilement séparable de la phase aqueuse où se trouvent les réactifs de départ n'ayant éventuellement pas réagi, ce qui, d'une part, facilite sa séparation ultérieure et, d'autre part, inhibe la réaction parasite de dihalogénation. Il est clair qu'un autre paramètre susceptible d'affecter la réactivité du composé de formule II vis-à-vis de sa protonation est la nature des substituants figurant sur la molécule de ce composé.
De préférence, le composé de formule II présente un σp (sigma p) global au moins supérieur à 1. Ce σp correspond en fait à la somme des σp respectifs des substituants portés par la molécule de formule II et prend également en compte le caractère électroattracteur du cycle en tant que tel.
Le dérivé arylique de formule II est de préférence appauvri en électrons et a une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû notamment à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléïne. Bien évidemment, l'appauvrissement électronique peut être également provoqué par des groupes électroattracteurs. L'appauvrissement en électrons peut donc être due à ces deux causes, s'exerçant conjointement ou non.
Ainsi, ledit aryle porte avantageusement au moins un substituant sur le même noyau que celui portant la fonction amine, ledit substituant étant de préférence choisi parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique « Advanced organic chemistry » par M.J. MARCH, 3ème édition, éditeur Willey, 1985 (cf notamment pages 17 et 238).
Bien entendu, les substituants présents sur le dérivé arylique de formule II doivent demeurer inertes lors de la réaction mono-halogénation conduisant au composé de formule générale I attendu.
En ce qui concerne l'oxydant, conviennent plus particulièrement à la présente invention les oxydants capables de consommer des protons. Cette consommation de protons peut notamment intervenir lors de la génération de l'ion halohydrique destiné à réagir avec le substrat de formule II devant être monohalogéné.
Il s'agit plus particulièrement d'un composé possédant une liaison de nature peroxydique. Avantageusement, il s'agit d'un dérivé peroxyde ou dérivé peracide et de préférence de l'eau oxygénée. Conviennent également au procédé revendiqué les oxydants tels N2O et S2O8 2".
Cet oxydant est généralement mis en œuvre en une quantité stœchiométrique égale ou, de préférence, en léger défaut stœchiométrique par rapport à la quantité d'ions halogènes Y" utilisés, le cas échéant en une quantité de préférence supérieure à 0,8 équivalent stœchiométrique et avantageusement supérieure à 0,9 équivalent stœchiométrique. Avantageusement, il est introduit dans le milieu réactionnel avec un rapport équimolaire estimé par rapport au composé de formule générale II.
Le composé de formule générale II répond plus préférentiellement à la formule générale lia
Figure imgf000010_0001
Avec R.,, R2, X et n tels que définis ci-dessus. En ce qui concerne les substituants X, ils représentent de préférence au moins un atome de fluor avec n au moins égal à 2 et avantageusement deux atomes de fluor.
L'halogénation est généralement conduite en chargeant au préalable l'acide halohydrique, en mélange le cas échéant avec un acide annexe et en ajoutant consécutivement le composé de formule II ou lia.
L'oxydant et de préférence l'eau oxygénée est ensuite ajouté, de préférence de manière progressive, au mélange.
Le cas échéant, il est possible de suivre l'évolution de la réaction en dosant l'excès en halogénure généré. Lorsque la réaction est achevée, on procède généralement à une neutralisation du milieu à l'aide d'une solution alcaline, puis le composé attendu est récupéré de manière conventionnelle, généralement par extraction. Avantageusement, le procédé revendiqué permet d'obtenir le dérivé monohalogéné de formule I attendu avec un rendement de l'ordre de 100 %.
La réaction est généralement conduite à pression atmosphérique.
La réaction est généralement conduite à température ambiante mais peut être également réalisée à température plus élevée dans la mesure où celle-ci n'affecte pas le rendement en produit final. C'est ainsi qu'on réalise de préférence la réaction entre une température comprise entre 30°C et 70°C, et avantageusement à environ 50°C.
Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux pour préparer les dérivés halogènes du 4,6-difluoroaniline et en particulier le 2-bromo-4,6- difluoroaniline.
Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux au regard de la méthode conventionnelle mettant en œuvre le brome par exemple.
Il permet de s'affranchir de l'utilisation du brome qui est un réactif indésirable au niveau industriel. En outre, l'utilisation de l'acide bromhydrique est avantageuse en terme de rendement comparativement à celle du brome qui implique la perte d'une mole de HBr par mode de produit. Dans le cas de la présente invention, le procédé s'avère beaucoup plus propre et plus rentable en terme de coût. Enfin, il ne nécessite pas la mise en œuvre de dichlorométhane à l'image du procédé conventionnel.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les composés de formule I obtenus à partir des composés de formule Ha pour lesquels R.,≈R2=H, et répondant à la formule la :
Figure imgf000011_0001
où X a la définition précitée, peuvent être soumis à un traitement ultérieur de diazotation / réduction menant à la conversion du composé aminé de formule (I) en un hydrocarbure aromatique halogène de formule III :
Figure imgf000012_0001
où X et Y ont les définitions précitées.
Par "diazotation / réduction" au sens de l'invention, on entend une réaction consistant à transformer la fonction aniline présente sur le composé de formule la en un sel de diazonium (diazotation), et à réduire le sel de diazonium obtenu (réduction), ce qui conduit, in fine, au remplacement de la fonction aniline par un atome d'hydrogène.
Ce type de réaction de diazotation / réduction peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier. Toutefois, pour ce faire, les aminés aromatiques primaires de formule la sont avantageusement soumises à une étape de conversion de l'aminé en un sel de diazonium correspondant, généralement, dans ce cas, à une température de 10 à 80°C, et en présence d'acide hypophosphoreux H3PO2 ou d'un sel d'hypophosphite, et d'un catalyseur métallique qui favorise la réduction du sel de diazonium, par exemple un catalyseur de fer ou de préférence de cuivre, de manière à remplacer le groupe diazonium par l'hydrogène au moment où il est formé. Facultativement, cette étape peut être conduite en présence d'un acide fort, ie cas échéant en quantité non supérieure à celle nécessaire pour convertir l'aminé en un sel d'addition d'acide de celle-ci et pour convertir le sel d'hypophosphite éventuellement utilisé en acide hypophosphoreux.
La diazotation de l'aminé aromatique est alors généralement conduite avec des réactifs de type connu. Ainsi, en présence d'un acide minéral fort, approprié, de préférence un acide contenant de l'oxygène tel que l'acide sulfurique, l'aminé peut notamment être traitée par un nitrite de métal alcalin, par exemple le nitrite de sodium. L'acide hypophosphoreux peut également être utilisé pour convertir le nitrite de métal alcalin en acide nitreux. La réduction du sel de diazonium en vue de remplacer le groupe diazonium par l'hydrogène nécessite alors une mole d'acide hypophosphoreux par mole d'aminé de départ (c'est-à-dire par groupe amino à remplacer par l'hydrogène). Si l'on utilise de l'acide hypophosphoreux comme seul acide minéral, on l'utilise à moins de 1 à 2 moles par mole d'aminé de départ, tandis que si l'on incorpore également un acide minéral fort dans le mélange de réaction, alors que la proportion d'acide hypophosphoreux peut être réduite, mais, le cas échéant, pas en deçà d'une proportion molaire de 1 par groupe amino à remplacer, la quantité de l'acide fort pouvant être de 0 à 1 équivalent par mole d'aminé de départ.
Avantageusement, le catalyseur mis en œuvre est, selon ce mode particulier de l'invention, à base de cuivre. Dans ce cas, la proportion requise de catalyseur est généralement de 0,0001 à 0,1 mole de cuivre, et de préférence d'environ 0,005 mole de cuivre par mole d'aminé de départ. Le catalyseur à base de cuivre est commodément ajouté sous la forme d'un sel cuivrique, par exemple le sulfate cuivrique, mais si on le souhaite, on peut l'ajouter sous d'autres formes, par exemple sous forme d'oxyde cuivreux (Cu2O) ou même sous forme de cuivre métallique finement divisé.
Pour plus de détails concernant les différents paramètres pouvant être mis en œuvre dans cette étape éventuelle de diazotation/réduction, on pourra notamment se référer à la demande de brevet EP 0 663 375.
La mise en œuvre de cette étape ultérieure éventuelle de diazotation/réduction est particulièrement avantageuse dans le cadre de la préparation du 1 -bromo-3-fluorobenzène. En effet, le procédé de l'invention permet dans ce cas de synthétiser ce composé en partant soit de l'ortho-fluoroaniline, soit de la para-fluoroaniline, qui suite à la bromation et à l'étape ultérieure de diazotation / réduction mènent effectivement toutes deux à l'obtention de ce même composé. De ce fait, le procédé de l'invention permet en particulier de synthétiser le 1 -bromo-3- fiuorobenzène directement à partir d'un mélange de ces deux composés ortho- et para- fluoroaniline à titre de composé de formule (Ha), ce qui est particulièrement intéressant car un tel mélange est aisément obtenu par fluoration directe de l'aniline.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1
Mode opératoire général pour préparer le 2 bromo-4,6-difluoroaniline selon le procédé revendiqué. Les essais décrits dans les exemples figurant ci-après sont réalisés sans instructions contraires, selon le protocole suivant.
Les réactions sont mises en œuvre dans un réacteur adapté d'un agitateur, d'un thermocouple, d'une sonde à pH, d'un réfrigérant et sous atmosphère inerte. Les alimentations en réactif sont réalisées via un entonnoir d'addition. L'alimentation de l'agent d'oxydation H2O2 est effectuée au niveau du réacteur lentement en utilisant une pompe péristaltique.
On charge tout d'abord dans le réacteur l'acide bromique et le cas échéant l'acide sulfurique.
La 2,4 difluoroaniline est ensuite ajoutée. Le mélange est porté à la température retenue et l'on procède à l'addition lente et en continu de l'eau oxygénée à cette température. A la fin de l'alimentation en eau oxygénée, la phase aqueuse est testée pour estimer l'excès en bromure. Lorsque le test est négatif, l'agitation est maintenue 10 mn. Eventuellement, il est ajouté du sulfite de sodium au milieu réactionnel afin de décolorer la phase aqueuse par destruction de l'excès de bromure. Cette destruction de l'excès de bromure peut être également contrôlée à l'aide d'un test d'iodure.
On ajoute ensuite une solution de soude au milieu réactionnel sous agitation, de manière à obtenir un pH de l'ordre de 5. Le milieu réactionnel ainsi neutralisé est ensuite traité par extraction de manière à récupérer la phase organique. Le cas échéant, il est possible d'extraire la phase aqueuse avec du toluène.
La phase organique ainsi récupérée est traitée et le 2 bromo-4,6- difluoroalinine, dosé et caractérisé. EXEMPLE 2
Bromation du 4,6 difluoroaniline
Dans cet exemple, on réalise la bromation avec une quantité variable en acide bromhydrique. Le tableau 1 ci-après rend compte des quantités en acides bromhydriques et des résultats obtenus.
On note que le taux de transformation et le rendement total sont très satisfaisants au delà de 1 ,05 équivalent en HBr (solution à 47 % en poids) et qu'une quantité supérieure en HBr à 1 ,5 équivalent ne conduit pas à une amélioration significative de ces rendements.
TABLEAU 1
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
EXEMPLE 3
Bromation du 4,6 difluoroaniline
Dans cet essai, il est étudié l'influence de la température réactionnelle sur la bromation.
Les essais sont réalisés selon le protocole décrit en exemple 1 et en utilisant 1 ,5 équivalent d'une solution d'acide bromhydrique à 47 % en poids. Le tableau 2 rend compte des résultats obtenus. On note qu'une élévation de température à 90°C n'apporte pas d'amélioration significative en terme de rendement. Les résultants sont satisfaisants dès une température de 30°C.
TABLEAU 2
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0001
EXEMPLE 4
Bromation du 4.6-difluoroaniline
Dans cet exemple, le pH du milieu réactionnel est ajusté à l'aide de quantités variables en H2SO4.
Le tableau 3 rend compte des quantités en réactifs introduits en début de réaction. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4.
TABLEAU 3
∞
Figure imgf000020_0001
essai réalisé en ajoutant 7,2 moles H2O (129g).
TABLEAU 4
1
Figure imgf000021_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I
O)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène.
- Y représente un atome d'halogène d'une masse moléculaire au moins égale à celle du chlore, présent sur un carbone situé en para ou en ortho de la fonction amine,
- X représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi :
• un atome d'halogène,
• un radical de formule Z(R3) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R3 figurant : a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en
C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, c) un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, d) un radical aryle en C5 à C12, condensé ou non tel que le phényle, ou e) un radical arylalkyle en C6 à C12 comme le benzyle, avec les substituants b), c), d) et e) pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupement ZR3 tels que définis ci- dessus, et • un radical O-SO2(R3), avec R3 tel que défini ci-dessus,
- n représente un nombre entier susceptible de varier en fonction de la taille du cycle aromatique figuré par A, et de préférence compris entre 1 et 5,
- R., et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : • un atome d'hydrogène,
• un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle,
• un radical cycloalkyle en C3 à C8 tel que le cyclohexyle, • un radical aryle en C5 à C12, condensé ou non tel que le phényle, et
• un radical arylalkyle en C6 à C12 comme le benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R.,, R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale I et dans laquelle au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante en acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H®, ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale II est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on assure tout au long de la réaction la présence de composés de formule générale II sous une forme protonée dans un rapport composés de formule II protonés / composés de formule I non protonés égal ou supérieur à 10.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide halohydrique HY est utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport au composé de formule générale II.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide halohydrique est mis en œuvre à raison d'au moins 1 ,05 équivalent par rapport au composé de formule II.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide halohydrique est l'acide bromhydrique.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on associe à l'acide halohydrique HY, un acide annexe.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide annexe est un acide fort de pKa inférieur ou égal à 2.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oxydant possède une liaison peroxydique.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'oxydant est utilisé en défaut stœchiométrique par rapport à la quantité d'ions Y".
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'oxydant est l'eau oxygénée.
1 1 . Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule générale II répond à la formule générale lia
Figure imgf000025_0001
avec X, n, R1 et R2 tels que définis en revendication 1.
12. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce qu'au moins un X représente un atome de fluor et en ce que n est au moins égal à 2.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le composé de formule générale I préparé est le 2-bromo-4,6-difluoroaniline.
14. Procédé de préparation d'un hydrocarbure aromatique halogène de formule
Figure imgf000025_0002
où X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 , par diazotation / réduction d'un composé de formule la
Figure imgf000025_0003
avec X tel que défini dans la revendication 1 , ledit composé de formule la étant obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé de formule III obtenu à l'issu de l'étape de diazotation / réduction est le 1-bromo- 3-fluorobenzène.
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