WO2000020034A1 - Agents destines a retarder le passage d'un cancer hormono-dependant a un cancer hormono-independant - Google Patents

Agents destines a retarder le passage d'un cancer hormono-dependant a un cancer hormono-independant Download PDF

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WO2000020034A1
WO2000020034A1 PCT/JP1999/005533 JP9905533W WO0020034A1 WO 2000020034 A1 WO2000020034 A1 WO 2000020034A1 JP 9905533 W JP9905533 W JP 9905533W WO 0020034 A1 WO0020034 A1 WO 0020034A1
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hormone
cancer
drug
receptor
independent
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PCT/JP1999/005533
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Etsuya Matsutani
Kenichiro Naito
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for delaying the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer, which comprises a hormone-based drug.
  • hormone-independent cancers do not respond to hormonal drugs (hormone-independent cancers). However, it is known that if treatment is continued, hormone-independent cancer grows and changes into hormone-independent cancer (Laboratory Investigat i). on) 67, 540, 1992).
  • the ideal treatment for cancer is one that responds to both types of cancer that respond to hormone therapy and those that are refractory to hormone therapy. There was no known method of effectively treating both types of cancer. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve this problem, and as a result, have found that hormone-containing hormone-dependent drugs have been used in treatment with hormone-based drugs.
  • the present inventors have found that the use of an agent for delaying the conversion of occult cancer into hormone-independent cancer can maintain and sustain the excellent therapeutic effect of hormonal drugs, thereby completing the present invention.
  • an agent for delaying the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer comprising a hormone-based drug
  • Y is DLeu, DAI a, DTrp, DSer (tBu), a selection Bareru residues from D2Nal and DHis (ImBzl), Z is NH- shows C 2 H 5 or Gly-NH 2, respectively] represented by The agent according to the above (3), which is a peptide or a salt thereof;
  • LH-RH derivative is 5- 0X0- Pro- His- Trp- Ser- Tyr- DLeu -Leu- Arg- Pro- NH- C 2 H 5 or (3) its acetate, wherein the agent,
  • Cell growth factor is (1) EGF or a substance having substantially the same activity as it, (2) insulin, or a substance having substantially the same activity as it, or (3) FGF or a substance having substantially the same activity as it.
  • EGF EGF or a substance having substantially the same activity as it
  • insulin or a substance having substantially the same activity as it
  • FGF or a substance having substantially the same activity as it.
  • the agent according to the above (1) which is a prophylactic / therapeutic agent for prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer or breast cancer.
  • (13) a method for delaying the change of a hormone-dependent cancer into a hormone-independent cancer, which comprises using a hormone-based drug and a drug that inhibits the action of a cell growth factor or its receptor;
  • (14) a method for treating and preventing cancer, which comprises using a hormonal drug to delay the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer;
  • the cell growth factor is (1) EGF or a substance having substantially the same activity as it, (2) insulin or a substance having substantially the same activity as it, or (3) having FGF or substantially the same activity as it. (13), (1) 5) or the method described in (17),
  • the agent according to the above (7) or (23), wherein the FGF or the substance having substantially the same activity as the above is a FGF, b FGF, KGF, HGF or FGF-10.
  • Insulin or a substance having substantially the same activity as insulin Insulin or a substance having substantially the same activity as insulin.
  • the agent according to the above (20) or (26), wherein the FGF or the substance having substantially the same activity as the above is a FGF, b FGF, KGF, HGF or FGF-10.
  • the receptor is EGF receptor, haredarin receptor (HER2), insulin receptor-1, insulin receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-11 or FGF receptor-12.
  • the receptor is an EGF receptor, a haredarin receptor (HER2), an insulin receptor-1, an insulin receptor-1, an IGF receptor, an FGF receptor-11, or an FGF receptor-12 (13), (15) or (17),
  • FIG. 1 shows the effect of an androgen antagonist on the expression of receptor tyrosine kinase genes in a human prostate cancer cell line.
  • FIG. 2 shows a diagram showing the effect of an androgen antagonist and a stoichiocin kinase inhibitor on the growth of human prostate cancer cells.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The hormonal drug is not particularly limited as long as it is a pharmacologically useful hormonal drug.
  • the molecular weight is about 300 to about 400, 000, preferably about 400 to about 400. Suitable are for example, 300,000, more preferably about 500 to about 200,000 formone drugs.
  • luteinizing hormone-releasing hormone LH-RH
  • estrogen preparations such as evening moxifen
  • estrogen antagonists such as evening moxifen
  • androgen preparations androgen antagonist preparations
  • Aromatase inhibitor 5 ⁇ -reductase inhibitor, lyase inhibitor, insulin, somatosustin, growth hormone, growth hormone releasing hormone (GH-R—), male hormone lowering agent, female hormone lowering agent, prolactin , Erythromboietin, adrenocortical hormone, melanocyte stimulating hormone, thyroid hormone releasing hormone, thyroid stimulating hormone, luteinizing hormone, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, vasopressin, oxytocin, calcitonin, gastrin, secretin, pancreo Imin, cholecystokinin, Angi O Tianjin, human placenta easier!
  • the hormonal drug may be a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, etc.) and organic acids (eg, carbonic acid, bicarbonate, Octanoic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium
  • an organic base eg, an organic compound such as triethylamine Salts with amines, basic amino acids such as arginine, etc.
  • the horne-based drug may form a metal complex compound (eg, a copper complex, a zinc complex, etc.).
  • hormonal drugs include those effective against cancer types in which cell growth factor receptors are expressed, and specifically, such as prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, and the like. LH-RH derivatives effective for sex hormone-dependent cancers are preferred.
  • LH-RH derivatives include, for example, Treatment with GnRH analogs: Treatment and GnRH analogs: Controversies and perspectives [The, Parthenon Publishing Group, Inc. 1996)], Patent No. 936349, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-503165, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-101695, 7-97334 and 8-259460. Peptides that can be used.
  • the LH-RH derivative may be a pharmacologically acceptable salt, and examples of such a salt include the pharmacologically acceptable salts of the above-mentioned hormonal drugs.
  • LH-RH derivative examples include LH-RH agonist and LH-RH gonist
  • LH-RH agonist examples include the general formula [I]
  • X is N (4H factory furoy Gly or NAc
  • A is a residue selected from ⁇ eTyr, Tyr, Aph (Atz), ⁇ eAph (Atz)
  • B is DLys (Nic), DCit, DLys (AzaglyNic), DLys (AzaglyFur), DhArg (Et 2), a residue selected from DAPH (Atz) and DhCi
  • C is Lys (Nisp), Pepuchidoma others thereof represented by Arg or hArg shown (Et 2), respectively] Salts and the like are used.
  • Y is DLeu, DAI a, DT ⁇ , DSer (tBu), a selection Bareru residues from D2Nal and DHis (ImBzl), Z denotes a NH- C 2 H 5 or Gly- orchid 2] in The represented peptide or its salt is used.
  • Z is NH- C 2 H 5 in which the peptide (leuprorelin) or a salt thereof (e.g., acetate, etc.) (5- 0X0- Pro- His- ⁇ - Ser- Tyr- DLeu- leu- Arg- Pro-NH- C 2 H 5 or acetate thereof) is preferable.
  • These peptides can be produced by the method described in the above-mentioned literature or gazette or a method analogous thereto.
  • hormonal drugs include estrogen preparations, estrogen antagonists (such as evening oxifen), androgen preparations, androgen antagonists (such as flutamide, cyproterone acetate), aroma inhibitors, 5 ⁇ -reductase inhibitors, androgen-lowering agents, female-hormone lowering agents, progestin, and the like are preferred.
  • Hormone-dependent cancer means a hormone-dependent cancer such as prostate cancer.
  • preferable subjects are gender such as prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, and breast cancer. Hormone-dependent cancer and the like.
  • Hormone-independent cancers are cancers that do not respond to hormonal drugs (eg, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, etc. (particularly, some prostate cancers, breast cancer, etc.)), and the above hormone-dependent cancers This refers to cancer that has become unresponsive to hormone drugs as a result of long-term hormone therapy.
  • hormonal drugs eg, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, etc. (particularly, some prostate cancers, breast cancer, etc.)
  • cancer in the terms “hormone-dependent cancer” and “hormone-independent cancer” does not refer to individual cancer cells, but rather to the entire cancerous tissue. "Delay in the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer (delaying the change) j" means that when hormone therapy is used for the hormone-dependent cancer described above, hormone therapy resulting from long-term administration of hormonal drugs is Suppressing or delaying the growth of unresponsive cancers (hormone-independent cancers), thereby delaying the conversion of hormone-dependent cancers to hormone-independent cancers.
  • the hormonal drug is used in combination with another hormonal drug or a drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor (the hormonal drug is used as a drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor) It is more preferable to use in combination with). If necessary, optimize the combination of each dose, administration timing, administration frequency, administration interval, etc., so that hormone-independent It can delay changes to cancer.
  • Cell growth factors may be any substances that promote cell growth, but are usually low molecular weight peptides with a molecular weight of 20,000 or less, and are low in binding to receptors. The effect is exerted at the concentration.
  • EGF epidermal growth factor
  • HER 2 ligand haledalin
  • Insulin or a substance having substantially the same activity as it eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2, etc.
  • IGF insulin-like growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • a FGF, b FGF, KGF Kerat indcyte Growth Factor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • FGF-10 FGF-10, etc.
  • 4Other cell growth factors e.g., CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-12 (interleukin-2), NGF, nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF3 ( transforming growth factor ⁇ ), and the like.
  • CSF colony stimulating factor
  • EPO erythropoietin
  • IL-12 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF3 transforming growth factor ⁇
  • the agent that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor may be a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, etc.) and organic compounds when the cell growth factor or a drug that inhibits the action of its receptor has a basic group such as an amino group.
  • acids eg, carbonic acid, bicarbonate, succinic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, etc.
  • organic bases eg, organic amines such as triethylamine, basic amino acids such as arginine, etc.
  • the agent that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor may form a metal complex compound (eg, a copper complex, a zinc complex, etc.). Any receptor capable of binding to a factor may be used. Specific examples include EGF receptor, hallegulin receptor (HER2), insulin receptor-11, insulin receptor-12 And IGF receptor, FGF receptor-11 or FGF receptor-2.
  • Drugs that inhibit the action of cell growth factor or its receptor include, for example, hapymycin, PD 153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)).
  • HER2 inhibitors are also examples of agents that inhibit the action of cell growth factor or its receptor.
  • HER2 inhibitors include HER2 activity (eg, phosphate Substances, such as antibodies, low molecular weight compounds (synthetic compounds, natural products)
  • Examples of the low molecular weight compound having HER2 inhibitory activity include the compounds described in WO98Z03505, specifically,
  • the dose, time, frequency and interval of administration of each drug are generally within such a range, a sufficient effect of delaying the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer can be obtained without particular optimization.
  • the drug that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor of the present invention is administered after the administration of the hormone drug, for example, when the effective blood concentration of the hormone drug decreases to about 50% or less.
  • it is preferably administered when a receptor for a cell growth factor starts to be expressed by administration of a hormonal drug.
  • NMeAph (Atz): N-methyl- [5 '-(3'-amino- ⁇ - ⁇ , 2', 4'-triazolyl)] phenylalanine residue
  • amino acids are abbreviated as IUPAC-IUB Commissions / Biochemicals / Commission on Biochemical Nomenclature (Europian Journal of Biochemistry) Vol. 138, pp. 9-37 (1984)) or conventional abbreviations in the relevant field.
  • amino acids may have optical isomers, L-forms unless otherwise specified Shall be indicated.
  • the agent of the present invention has low toxicity, and can be used as a medicament as it is, or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier known per se, for example, mammals including humans (eg, poma, psia, dog, cat, rat). , A mouse, a heron, a bush, a monkey, etc.) as a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier known per se, for example, mammals including humans (eg, poma, psia, dog, cat, rat). , A mouse, a heron, a bush, a monkey, etc.) as a pharmaceutical composition.
  • the agent of the present invention is obtained by mixing a hormonal drug and, if necessary, a drug that inhibits the action of a cell growth factor or its receptor with a pharmaceutically acceptable carrier, and comprises a tablet, a capsule (including soft capsules and microcapsules). It can be administered orally or parenterally as a solid preparation such as granules, powders and suppositories; or as a liquid preparation such as syrups and injections.
  • a hormonal drug and a drug that inhibits the action of a cell growth factor or its receptor can be separately formulated.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as a drug substance can be used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; It is formulated as an auxiliary, suspending agent, tonicity agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. ,
  • excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, den
  • lubricant examples include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannyl], benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. can give.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers include phosphate, acetate, carbonate, and citric acid. Buffers such as salts are mentioned.
  • Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the content of the hormonal drug in the agent of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually about 0.1 to 30% (wZw), preferably about; -20% (w / w), more preferably about 5-10% (w / w).
  • the content of the agent for inhibiting the action of the cell growth factor or its receptor in the agent of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like. Usually about 0.1 to 90% (w / w).
  • the content of various formulation additives is usually about 0.1 to 99.9% (w / w), preferably about 10 to 99.9% (w / w), more preferably about 20 ⁇ 90% (w / w).
  • the dosage of the agent of the present invention varies depending on the type of hormonal drug, the type of drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor, the administration route, the symptoms, etc., for example, patients with breast cancer or prostate cancer
  • a LH-RH derivative is subcutaneously administered as an anticancer drug to a subject (body weight: 40 to 80 kg)
  • the drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor is a low molecular weight compound
  • it is preferably used as a compound. It is about 1.0 to 10 OmgZkg body weight per day, more preferably about 5.0 to 50 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into two or three times a day.
  • the LH-RH derivative may be used as a compound, for example, in patients with breast cancer or prostate cancer (weight: 40 to 80 kg), preferably about 1.0 to 10 mg / day. It is 10 OmgZkg body weight, more preferably about 1.0-5 OmgZkg body weight. This amount can be administered once a day or divided into two or three times a day.
  • the agent that inhibits the action of cell growth factor or its receptor is an antibody
  • the dose is usually about 1 to 2,000 mg / kg / week, preferably about 5 to 1,000 mg / kg / week, or daily. It can be intermittently administered intravenously, subcutaneously, or locally to a tumor.
  • the agent of the present invention can maintain and maintain the duration of drug effect of a hormonal drug usually about 1.5 times or more, more specifically, about 1.5 to 3 times.
  • agent of the present invention may contain other active ingredients, for example, a chemotherapeutic agent or an immunotherapeutic agent.
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexet, 5-fluorouracil), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), Plant-derived anticancer agents (for example, vincristine, vindesine, evening sol), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like are used.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexet, 5-fluorouracil
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • Plant-derived anticancer agents for example, vincristine, vindesine, evening sol
  • cisplatin carboplatin, etopoxide and the like are used.
  • the immunotherapeutic agent examples include a microorganism or a cell component (eg, muramyldipeptide derivative, picibanil), a polysaccharide having an immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), a cytoplasm obtained by a genetic engineering technique. Inn (for example, In Yuichi Feron, Interleukin) and the like are used.
  • a microorganism or a cell component eg, muramyldipeptide derivative, picibanil
  • a polysaccharide having an immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • a cytoplasm obtained by a genetic engineering technique.
  • Inn for example, In Yuichi Feron, Interleukin
  • a tablet is prepared by mixing the above.
  • the tablet obtained in Reference Example 4 and the sustained-release preparation obtained by the method described below are used as a concomitant drug.
  • leuprorelin acetate manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
  • aqueous phase solution 400 mg of leuprorelin acetate (manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) is dissolved in 0.5 ml of distilled water to obtain an aqueous phase solution.
  • Poly-DL-lactic acid [Lot. 870818; weight-average molecular weight 18000 (microcapsule Lot. 244, 245) and Lot. 880 622; weight-average molecular weight 18200, dispersity 1.76 (microcapsules Lot.248)] 4 g dissolved in dichloromethane 7.5 ml was added to a small homogenizer (Polytron kinematic force). (Switzerland, Switzerland) for about 60 seconds to obtain a W / II emulsion.
  • Poly-DL-lactic acid [Lot. 870818; weight-average molecular weight 18000 (microcapsule Lot. 244, 245) and Lot. 880 622; weight
  • This emulsion is cooled to 15 ° C and poured into 1000 ml of a 0.25% aqueous solution of polyvinyl alcohol which has been cooled to 15 ° C in advance. Using a small homogenizer, a W / OZW type emulsion is prepared. After this, WZOZ
  • the w / o emulsion is solidified by volatilization of dichloromethane while stirring the W emulsion, and then collected by a centrifuge.
  • the captured micro force cells can be further desolvated and dehydrated by freeze-drying. After all, it is obtained as a powder.
  • oligo-dT adapter primer (Takara Shuzo) was used as a primer to synthesize complementary DNA, which was used as a primer for the PCR reaction.
  • Specific primers for the receptor tyrosine kinases were synthesized based on the sequences common to the kinase region, HisArgAspLeuAlaAla and SerAspValTrpSer (Hanks et al. 1988).
  • each receptor kinase group was quantified by analyzing the PCR reaction product after agarose gel electrophoresis (4%) and staining with T. bromide (Fig. 1). The expression level was calculated as the ratio to the iS-actin expression level of the same sample for standardization, and the numerical value in Fig. 1 is the expression level at each point when the expression level was 1 when cyproterone acetate was not added. Is represented.
  • JS-actin uses 5'-ATCTGGCACCACACCTTCTACAATGAGCTGCG (sense) and 5, -CGTCATACTCCTGCTTGCTGATCCACATCTGC (antisense) as primers, and performs 25 amplification cycles (95 ° C, 0.5 min, 60 ° C, 1 min, 72 ° C, 0.5 min).
  • Subcultured human prostate cancer cell line LNCaP cells were trypsinized and suspended in RPMI1640 medium (GibcoBRL) containing 10% fetal calf serum (BioWhittaker). The cell density of this cell suspension was measured with a filter counter, and the cell density was adjusted to 2 ⁇ 10 4 cells / ml using the above-mentioned medium. This was dispensed 0.5 ml Dzu' min each wel 1 of 24 well multi-well culture Plate (Becton Dickinson), and cultured overnight at 37 ° C, 5% C0 2 below. This cyproterone acetate (Sigma;. Cat No.
  • the agent for delaying the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer comprising the hormone-based drug of the present invention, effectively exerts the effect of delaying the change of hormone-dependent cancer into hormone-independent cancer. Can be.

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Description

明 細 書
ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延剤 技術分野
本発明は、 ホルモン系薬剤を含有してなるホルモン依存性癌のホルモン非依 存性癌への変化遅延剤などに関する。 背景技術
現在、 ホルモン系薬剤による薬物的去勢が広く癌治療に使用されているが、 ホルモン系薬剤に反応しない癌 （ホルモン非依存性癌） もあり、 またホルモン 療法に効果を示すホルモン依存性癌においても、 治療を続けていると、 ホルモ ン非依存性癌が増殖することにより、 ホルモン非依存性癌へ変化することが知 られている（ラポラトリ一 ·ィンべスチゲーション （Laborat ory Inves t igat i on ) 67, 540, 1992年）。
従って、 癌 （特に前立腺癌など） に対する治療では、 ホルモン療法に反応す る癌およびホルモン療法に不応の癌のいずれのタイプに対しても効果を示す治 療法が理想的であるが、 これまでに両方のタイプの癌を効果的に治療する方法 は知られていなかった。 発明の開示
本発明者らは、 ホルモン療法がもたらす、 癌細胞における増殖経路の変化を 研究した過程において、 ホルモン系薬剤の使用により、 ホルモン非依存性癌細 胞の増殖が引き起こされるため、 ホルモン系薬剤の癌治療効果が持続しないと いう新たな課題を発見した。
本発明者らは、 かかる課題を解決するために、 鋭意研究を重ねた結果、 ホル モン系薬剤を用いた治療において、 ホルモン系薬剤を含有してなるホルモン依 存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延剤 用いることによって、 ホルモン 系薬剤の優れた治療効果を維持 ·持続させることができることを見出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
(1) ホルモン系薬剤を含有してなるホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌 への変化遅延剤、
(2) ホルモン系薬剤が LH— RH誘導体である上記 （1) 記載の剤、
(3) LH— RH誘導体が LH— RHァゴニストである上記 （2) 記載の剤、
(4) LH— RH誘導体が式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[式中、 Yは DLeu、 DAI a, DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選 ばれる残基を、 Zは NH- C2H5または Gly-NH2をそれぞれ示す] で表わされるぺプ チドまたはその塩である上記 （3) 記載の剤、
(5) LH— RH誘導体が 5- 0X0- Pro- His- Trp- Ser- Tyr- DLeu-Leu- Arg- Pro- NH- C2H5またはその酢酸塩である上記 （3) 記載の剤、
(6) ホルモン系薬剤の他に細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する 薬剤を含有する上記 （1) 記載の剤、
( 7 ) 細胞増殖因子が① E G Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 、 ②ィンシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質または③ F G Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質である上記 （6) 記載の剤、
(8) 前立腺癌、 卵巣癌、 子宮頸癌または乳癌の予防 ·治療剤である上記 （1 ) 記載の剤、
(9) ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させるためのホ ルモン系薬剤の使用、
(1 0) ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させるための 医薬を製造するためのホルモン系薬剤の使用、 および (1 1) ホルモン系薬剤をホルモン依存性癌を持つ哺乳動物に投与することを 特徴とする該哺乳動物においてホルモン非依存性癌への変化を遅延させる方法 などを提供する。
さらに、 本発明は、
(12) ホルモン系薬剤を用いることを特徴とするホルモン依存性癌のホルモ ン非依存性癌への変化遅延方法、
(13) ホルモン系薬剤および細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害す る薬剤を用いることを特徴とするホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への 変化遅延方法、
(14) ホルモン系薬剤を用いてホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への 変化を遅延させることを特徴とする癌の治療 ·予防方法、
(15) ホルモン系薬剤および細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害す る薬剤を用いてホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させる ことを特徴とする癌の治療 ·予防方法、
(16) ホルモン系薬剤を用いてホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への 変化を遅延させることを特徴とする癌転移 ·再発抑制方法、
(17) ホルモン系薬剤および細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害す る薬剤を用いてホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させる ことを特徴とする癌転移 ·再発抑制方法、
(18) ホルモン系薬剤が LH— RH誘導体である上記 （11) 、 （12) 、 (13) 、 （14) 、 （15) 、 （16) または （17) 記載の方法、
(19) LH-R H誘導体が 5- 0XQ- Pro- Hi s- Trp- Ser-Tyr- DLeu- Leu- Arg- Pro - NH - C2H5またはその酢酸塩である上記 （18) 記載の方法、
(20) 細胞増殖因子が① EG Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物 質、 ②インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質または③ F GFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質である上記 （13) 、 (1 5) または （17) 記載の方法、
(21) 細胞増殖因子が EG Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 である上記 （7) 記載の剤、
(22) 細胞増殖因子がインシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有す る物質である上記 （7) 記載の剤、
(23) 細胞増殖因子が FGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 である上記 （7) 記載の剤、
(24) 細胞増殖因子が E G Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 である上記 （20) 記載の方法、
(25) 細胞増殖因子がインシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有す る物質である上記 （21) 記載の方法、
(26) 細胞増殖因子が FGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 である上記 （21) 記載の方法、
(27) EGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 EGFまた はハレグリン （HER2リガンド） である上記 （7) または （21) 記載の剤
(28) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 イン リン、 I GF- 1または I GF- 2である上記 （7) または （22) 記載の剤
(29) FGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 a FGF、 b FGF、 KGF、 HGFまたは FGF- 10である上記 （7) または （23) 記載 の剤、
(30) EGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 EGFまた はハレダリン （HER 2リガンド） である上記 （20) または （24) 記載の 剤、
(31) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 イン シ リン、 I GF- 1または I GF- 2である上記 （20) または （25) 記載の 剤、
(32) FGFまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質が、 a FGF、 b FGF、 KGF、 HGFまたは FGF- 10である上記 （20) または （26) 記 載の剤、
(33) 受容体が EGF受容体、 ハレダリン受容体 （HER2) 、 インシユリ ン受容体一 1、 インシュリン受容体— 2、 I GF受容体、 FGF受容体一 1ま たは FGF受容体一 2である上記 （6) 記載の剤、
(34) 受容体が EG F受容体、 ハレダリン受容体 （HER 2) 、 インシユリ ン受容体一 1、 インシュリン受容体一 2、 I GF受容体、 FGF受容体一 1ま たは FGF受容体一 2である上記 （13) 、 （15) または （17) 記載の方 法、
(35) 受容体がチロシンキナーゼ活性を有する上記 （6) 記載の剤、
(36) 受容体がチロシンキナーゼ活性を有する上記 （13) 、 （15) また は （17) 記載の方法、 および
(37) 癌が前立腺癌、 卵巣癌、 子宮頸癌または乳癌である上記 （9) 、 (1 0) 、 （1 1) 、 （12) 、 （13) 、 （14) 、 （15) 、 （16) または
(17) 記載の方法などを提供する。 図面の簡単な説明
図 1はアンドロゲン拮抗薬のヒト前立腺癌細胞株の受容体型チロシンキナー ゼ群遺伝子の発現に及ぼす影響を示す図を示す。
図 2はヒト前立腺癌細胞の増殖に対するアンドロゲン拮抗薬およびチ口シン キナーゼ阻害薬の影響を示す図を示す。 発明を実施するための最良の形態 ホルモン系薬剤としては、 薬理学的に有用なホルモン系薬剤であれば特に限 定を受けないが、 例えば、 分子量約 3 0 0〜約 4 0， 0 0 0、 好ましくは約 4 0 0〜約 3 0， 0 0 0、 さらに好ましくは約 5 0 0〜約 2 0 , 0 0 0のホルモ ン系薬剤などが好適である。
具体的には、 黄体形成ホルモン放出ホルモン （L H— R H) 、 エストロゲン 製剤、 エストロゲン拮抗製剤 （夕モキシフェンなど） 、 アンドロゲン製剤、 ァ ンドロゲン拮抗製剤 （フルタミド、 シプロテロン酢酸塩 （Cypro terone ace t at e ) ) 、 ァロマターゼ阻害薬、 5 α—リダクタ一ゼ阻害薬、 リアーゼ阻害薬、 イン スリン、 ソマトス夕チン、 成長ホルモン、 成長ホルモン放出ホルモン（G H— R Η) 、 男性ホルモン低下剤、 女性ホルモン低下剤、 プロラクチン、 エリスロボ イエチン、 副腎皮質ホルモン、 メラノサイト刺激ホルモン、 甲状腺ホルモン放 出ホルモン、 甲状腺刺激ホルモン、 黄体形成ホルモン、 黄体ホルモン、 卵胞刺 激ホルモン、 バソプレシン、 ォキシトシン、 カルシトニン、 ガストリン、 セク レチン、 パンクレオザィミン、 コレシストキニン、 アンジォテンシン、 ヒト胎 盤ラク！ ゲン、 ヒト絨毛性ゴナドトロピン、 エンケフアリン、 エンドルフィ ン、 キヨウトルフィン、 タフトシン、 サイモポイエチン、 サイモシン、 サイモ チムリン、 胸腺液性因子、 血中胸腺因子、 腫瘍壊死因子、 コロニー誘導因子、 モチリン、 ディノルフィン、 ボンべシン、 ニュ一口テンシン、 セルレイン、 ブ ラジキニン、 心房性ナトリウム排泄増加因子、 神経成長因子、 神経栄養因子、 エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類など、 およびこれらの誘導体 （例、 ァゴニスト、 アン夕ゴニストなど） 、 さらにはこれらのフラグメントまたはフ ラグメントの誘導体などがあげられる。
該ホルモン系薬剤は薬理学的に許容される塩であってもよい。 このような塩 としては、 該ホルモン系薬剤がアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸 （ 例、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 ホウ酸等） 、 有機酸 （例、 炭酸、 重炭酸、 コ八ク酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） などとの塩があげられる。 該ホルモン系薬剤がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例 、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のァ ルカリ土類金属など） や有機塩基 （例、 トリェチルァミン等の有機アミン類、 アルギニン等の塩基性アミノ酸類等） などとの塩があげられる。 また、 該ホル モン系薬剤は金属錯体化合物 （例、 銅錯体、 亜鉛錯体等） を形成していてもよ い。
上記したホルモン系薬剤の好ましい例としては、 細胞増殖因子受容体が発現 している癌種に対して有効なものが好ましく、 具体的には、 前立腺癌、 卵巣癌 、 子宮頸癌、 乳癌等の性ホルモン依存性の癌に有効な LH— RH誘導体が好適 である。
L H— RH誘導体の具体例としては、 例えば、 トリートメント ウイズ G nRH アナログ：コントラバ一シス アンド パースペクティブ （Treatment with GnRH analogs： Controversies and perspectives) 〔ノ、つレテノン ノ フリ ッシング グループ (株) (The Parthenon Publishing Group Ltd. )発行 1996 年〕 、 特許第 936349号、 特表平 3— 503 165号公報、 特開平 3— 1 0 1 695号、 同 7— 97334号および同 8— 259460号公報などに記 載されているぺプチド類があげられる。
該 LH—RH誘導体は薬理学的に許容される塩であっていてもよく、 このよ うな塩としては、 上記のホルモン系薬剤の薬理学的に許容される塩などがあげ られる。
LH— RH誘導体としては、 LH— RHァゴニストまたは LH— RHアン夕 ゴニストがあげられるが、 LH— RHアン夕ゴニストとしては、 例えば、 一般 式 〔I〕
X-D2Na 1 -D4C 1 Phe-D3Pa 1 - Ser-A-B- Leu-C- Pro- DAI a - NH2
〔式中、 Xは N(4H厂 furoy Glyまたは NAcを、 Aは丽 eTyr、 Tyr、 Aph (Atz), 删 eAph(Atz)から選ばれる残基を、 Bは DLys(Nic)、 DCit、 DLys (AzaglyNic) , DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2)、 DAph(Atz)および DhCi から選ばれる残基を、 C は Lys(Nisp)、 Argまたは hArg(Et2)をそれぞれ示す〕 で表わされるペプチドま たはその塩などが用いられる。
LH— RHァゴニストとしては、 例えば、 一般式 〔II〕
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、 Yは DLeu、 DAI a, DT卬、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選 ばれる残基を、 Zは NH- C2H5または Gly-蘭 2をそれぞれ示す〕 で表わされるぺプ チドまたはその塩などが用いられる。 特に、 Yが DLeuで、 Zが NH- C2H5である ペプチド （リュープロレリン） またはその塩 （例、 酢酸塩など） （5- 0X0- Pro- His- Τϊρ- Ser- Tyr- DLeu- Leu- Arg- Pro-NH- C2H5またはその酢酸塩）が好適である。 これらのペプチドは、 前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれに準じ る方法で製造することができる。
さらに、 ホルモン系薬剤としては、 エストロゲン製剤、 エストロゲン拮抗製 剤 （夕モキシフェンなど） 、 アンドロゲン製剤、 アンドロゲン拮抗製剤 （フル タミド、 シプロテロン酢酸塩 (Cyproterone acetate) など） 、 ァロマ夕ーゼ阻 害薬、 5 α—リダクターゼ阻害薬、 男性ホルモン低下剤、 女性ホルモン低下剤、 黄体ホルモンなどが好適である。
ホルモン依存性癌としては、 前立腺癌等のホルモン依存性の癌のことを意味 し、 本発明の剤を投与するにあたり、 好ましい対象としては、 前立腺癌、 卵巣 癌、 子宮頸癌、 乳癌等の性ホルモン依存性の癌などがあげられる。
ホルモン非依存性癌とは、 ホルモン系薬剤に反応しない癌 （例えば、 前立腺 癌、 卵巣癌、 子宮頸癌、 乳癌等 （特に、 一部の前立腺癌、 乳癌等） ） 、 および 上記のホルモン依存性癌においても、 ホルモン療法を長期間継続した結果、 ホ ルモン系薬剤に反応しなくなった癌のことをいう。
用語 「ホルモン依存性癌」 および 「ホルモン非依存性癌」 中の 「癌」 とは個 々の癌細胞を意味するのではなく、 癌組織全体を意味する。 「ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延 （変化を遅延させる ) j とは、 上記のホルモン依存性癌にホルモン療法を用いる場合、 ホルモン系 薬剤の長期投与の結果生じるホルモン療法に反応しない癌 （ホルモン非依存性 癌） の増殖を抑制する、 または遅延させることによって、 ホルモン依存性癌の ホルモン非依存性癌への変化を遅延させることをいう。
具体的には、
(1) 上記のホルモン系薬剤を単独で用いる場合には、 その投与量、 投与時期 、 投与頻度、 投与間隔などの組み合わせの最適化を図ることによって、 ホルモ ン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させることができ、
(2) 上記ホルモン系薬剤を他のホルモン系薬剤または細胞増殖因子またはそ の受容体の作用を阻害する薬剤と併用し （上記ホルモン系薬剤を細胞増殖因子 またはその受容体の作用を阻害する薬剤と併用する場合がより好ましい） 、 必 要に応じて、 それぞれの投与量、 投与時期、 投与頻度、 投与間隔などの組み合 わせの最適化を図ることによって、 ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌へ の変化を遅延させることができる。
細胞増殖因子 （growth factors) とは、 細胞の増殖を促進する物質であれば どのようなものでもよいが、 通常、 分子量が 20, 000以下の低分子ペプチドで、 受容体との結合により、 低濃度で作用が発揮される。
細胞増殖因子としては、
① EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有す る物質 （例えば、 EGF、 ハレダリン （HER 2リガンド） など） 、
②インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質 （例えば、 イン シュリン、 I GF (insulin-like growth factor) — 1、 I GF— 2など） 、
③ FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有 する物質 （例えば、 a FGF、 b FGF, KG F (Kerat indcyte Growth Factor)
、 HGF (Hepatocyte Growth Factor), FGF- 10など） 、 ④その他の細胞増殖因子 （例えば、 CS F (colony stimulating factor) 、 EPO (erythropoietin)、 I L一 2 (interleukin-2)、 N G F、nerve growth factor) 、 P D G F (platelet - derived growth factor)、 T G F 3 (transforming growth factor β) 、 などがあげられる。
該細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤は薬理学的に許容さ れる塩であってもよい。 このような塩としては、 該細胞増殖因子またはその受 容体の作用を阻害する薬剤がアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸 （例 、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 ホウ酸等） 、 有機酸 （例、 炭酸、 重炭酸、 コハク酸、 酢 酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） などとの塩があげられる。
該細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤がカルボキシル基等 の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属など） や有機塩基 （例、 トリェチルァミン等の有機アミン類、 アルギニン等の塩基性アミノ酸類等） な どとの塩があげられる。 また、 該細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害 する薬剤は金属錯体化合物 （例、 銅錯体、 亜鉛錯体等） を形成していてもよい 細胞増殖因子の受容体としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容 体であれば、 いかなるものであってもよいが、 具体的には、 EGF受容体、 ハ レグリン受容体 （HER 2) 、 インシュリン受容体一 1、 インシュリン受容体 一 2、 I GF受容体、 FGF受容体一 1または FGF受容体— 2などがあげら れる。
細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、 例えば、 ハ —ピマイシン、 PD 153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)) など があげられる。
また、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤として HER 2 阻害剤もあげられる。 HER 2阻害剤としては、 HER 2の活性 （例、 リン酸 化活性） を阻害する物質であれば、 抗体、 低分子化合物 （合成化合物、 天然物
) 、 アンチセンス、 HER 2リガンド、 ハレグリンまたはこれらの構造を一部 修飾、 改変したものの何れであってもよい。 また、 HER 2レセプター抗体の ように HER 2レセプ夕一を阻害することによって、 間接的に HER 2活性を 阻害する物質であってもよい。
HER 2阻害作用を有する低分子化合物としては、 例えば、 WO98Z03 505号に記載の化合物、 具体的には、
1一 [3 - [4一 [2— [ (E) —2—フエ二ルェテニル] 一 4一ォキサゾリ ルメトキシ] フエニル] プロピル] 一 1， 2, 4—卜リアゾールなどが用いら れる。
ホルモン系薬剤を他のホルモン系薬剤または細胞増殖因子またはその受容体 の作用を阻害する薬剤と併用する場合には、 それぞれの薬剤の投与量、 投与時 期、 投与頻度、 投与間隔などは一般的な範囲であれば、 特に最適化を図らなく ても、 十分にホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延効果を得る ことができる。
特に、 本発明の細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤は、 ホ ルモン系薬剤の投与後であって、 例えば、 ホルモン系薬剤の有効血中濃度が約 50%以下に減少した時点、 あるいはホルモン系薬剤の投与により細胞増殖因 子の受容体が発現し始めた頃に投与するのが好ましい。
また、 必要に応じて、 投与開始時期を早めることによってホルモン依存性癌 のホルモン非依存性癌への変化遅延効果がより強く発揮される。
本明細書中で使用される略号の意味は次のとおりである。
略号 名称
5 - 0X0- Pro： ピ口ダル夕ミン酸残基
His： ヒスチジン残基
Trp： トリブトファン残基 Ser： セリン残基
Tyr： チロシン残基
Leu： ロイシン残基
Arg： アルギニン残基
Pro： プロリン残基
DLeu： D -口イシン残基
DAI a： D-ァラニン残基
DTrp： D -トリブトファン残基
N(4H2-furoyl)Gly N-テトラヒドロフロイルグリシン残基
NAc： N -ァセチル基
D2Nal ： D - 3- (2-ナフチル） ァラニン残基
D4ClPhe： D - 3- (4-クロ口） フエ二ルァラニン残基
D3Pal ： D - 3- (3-ピリジル） ァラニン残基
NMeTyr： N-メチルチロシン残基
Aph(Atz) ： N - [5'-(3'-ァミノ- ΓΗ - 2', 4'-トリァゾリル）] フエ二ルァラニン残基
NMeAph(Atz) ： N-メチル - [5'- (3'-ァミノ- ΓΗ- Γ, 2', 4'-トリァゾ リル)]フエ二ルァラニン残基
DLys(Nic) ： D- (e- N-ニコチノィル） リジン残基
Dcit： D -シトルリン残基
DLys (AzaglyNic) D -（ァザグリシルニコチノィル） リシン残基
DLys (AzaglyFur) D- (ァザダリシルフラニル） リシン残基
DhArg(Etz) ： D_(N, N' -ジェチル）ホモアルギニン残基
DAph (Atz) ： D- N - [5'-（3'-アミノー ΓΗ— 1'， 2', 4'—トリァゾリル)] フエ二ルァラニン残基
DhCi ： D - Lys (Nisp) ： (e-N-ィソプロピル） リシン残基
hArg(Et2) ： (N, N' -ジェチル）ホモアルギニン残基
DSer(tBu) ： D-0- (t-プチル）セリン残基
DHis(ImBzl) Nしブチルヒスチジン残基
その他アミノ酸に関し、 略号で表示する場合、 IUPAC-IUBコミッション ·ォブ •バイオケミカリレ ' ノーメンクレ一チユア一 (Commission on Biochemical Nomenclature) (ョ一口ビアン · ジャーナル · ォブ · バイオケミストリー (Europian Journal of Biochemistry)第 138巻、 9〜37頁 （1984年） ） によ る略号または該当分野における慣用略号に基づくものとし、 また、 アミノ酸に 関して光学異性体がありうる場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとす る。
本発明の剤は、 毒性が低く、 そのまま医薬として、 もしくは自体公知の薬学 的に許容しうる担体などと混合して人を含む哺乳動物 （例えば、 ゥマ、 ゥシ、 ィヌ、 ネコ、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ブ夕、 サルなど） に対して医薬組成物 として用いることができる。
本発明の剤は、 ホルモン系薬剤および必要により細胞増殖因子またはその受 容体の作用を阻害する薬剤に薬学的に許容される担体を配合し、 錠剤、 カプセ ル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 坐剤など の固形製剤； またはシロップ剤、 注射剤などの液状製剤として経口または非経 口的に投与することができる。 また、 ホルモン系薬剤と細胞増殖因子またはそ の受容体の作用を阻害する薬剤とを別々に製剤化することもできる。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用されている各種有機 あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤 、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤 、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着 色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 ,
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賦形剤の好適な例としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デン
-、 結晶セルロース、 軽質無水ゲイ酸などがあげられる。
滑沢剤の好適な例としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどがあげられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D-マンニト一 ル、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどがあげられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナトリウム 、 カルボキシメチルスターチナトリウムなどがあげられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレンダリ コール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などがあげられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピ レンダリコール、 D -マンニ] ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァ ミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムなどがあげられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベン ザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面 活性剤；例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシ メチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセル口一 ス、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水 性高分子などがあげられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D -マ ンニトールなどがあげられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸 塩などの緩衝液などがあげられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどがあげられ る。
防腐剤の好適な例としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などがあげられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などがあ げられる。
本発明の剤におけるホルモン系薬剤の含有量は、 剤型、 投与方法、 担体等に より異なるが、 製剤全量に対して通常約 0. 1〜30% (wZw) 、 好ましく は約;！〜 20% (w/w) 、 より好ましくは約 5〜10% (w/w) である。 本発明の剤における細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤 （ 特に、 低分子化合物の場合） の含有量は、 剤型、 投与方法、 担体等により異な るが、 製剤全量に対して通常約 0. 1〜90% (w/w) である。
各種製剤添加剤の含有量は、 製剤全量に対して通常約 0. 1〜99. 9% ( w/w) 、 好ましくは約 10〜99. 9 % (w/w) 、 より好ましくは約 20 〜 90 % (w/w) である。
本発明の剤の投与量は、 ホルモン系薬剤の種類、 細胞増殖因子またはその受 容体の作用を阻害する薬剤の種類、 投与ルート、 症状等によって異なるが、 例 えば、 乳癌や前立腺癌を持つ患者 （体重 40ないし 80 kg) に抗癌剤として LH— RH誘導体を皮下投与している場合、 細胞増殖因子またはその受容体の 作用を阻害する薬剤が低分子化合物である時は、 化合物として、 好ましくは 1 日に約 1. 0〜 10 OmgZk g体重、 より好ましくは約 5. 0〜50mg/k g体重である。 この量を 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与することができ る。 また、 LH— RH誘導体については、 例えば、 乳癌や前立腺癌を持つ患者 (体重 40ないし 80 k g) に、 化合物として、 好ましくは 1日に約 1. 0〜 1 0 OmgZkg体重、 より好ましくは約 1. 0〜5 OmgZk g体重である。 この量を 1日 1回または 2〜3回に分けて投与することができる。 また、 細胞 増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤が抗体である時は、 通常約 1 〜2， 00 OmgZk gZ週、 好ましくは約 5〜 1， 000mg/k g/週の 用量を連日または間欠的に、 静脈、 皮下、 腫瘍局所などに投与することができ る。
本発明の剤は、 ホルモン系薬剤の薬効持続時間を通常約 1. 5倍以上、 より 具体的には約 1. 5〜 3倍維持 ·持続させることができる。
さらに、 本発明の剤は、 その他の活性成分、 例えば、 化学療法剤または免疫 療法剤を配合することもできる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例えばサイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミド） 、 代謝拮抗剤 （例えば、 メソトレキセ一ト、 5—フル ォロウラシル） 、 抗癌性抗生物質 （例えばマイトマイシン、 アドリアマイシン ) 、 植物由来抗癌剤 （例えば、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 夕キソ一ル） 、 シスブラチン、 カルボブラチン、 エトポキシドなどが用いられる。
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または菌体成分 （例えば、 ムラミルジ ペプチド誘導体、 ピシバニール） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例えば、 レン チナン、 シゾフィラン、 クレスチン） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力 イン （例えば、 イン夕一フエロン、 インターロイキン） などが用いられる。 実施例
以下に実施例、 参考例および実験例をあげて本発明をさらに具体的に説明す るが、 これらは本発明を限定するものではない。
参考例 1
水素化リチウムアルミニウム （350mg) のジェチルエーテル （1 0m l ) 懸濁液に、 ェチル 4— [4一 [2 - [ (E) —2—フエ二ルェテニル] ― 4 _ォキサゾリルメトキシ] フエニル] ブチレ一ト （3. 00 g) のジェチル エーテル （10m l ) —テトラヒドロフラン （10m l ) 溶液を 0°Cで滴下し た。 0°Cで 1時間、 さらに室温で 1時間かきまぜた後、 水を加え、 2N塩酸で 酸性化し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥 （MgS〇4) 後 、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 ： 1， v/v) 溶出部から 4一 [4 - [2— [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] 一 4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] ブタノ一 ル （2. 00 g， 74%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶。 無色針 状晶。 融点 90〜91°C。
参考例 2
参考例 1と同様にして、 ェチル 3— [4— [2— [ (E) — 2—フエニル ェテニル] 一 4一ォキサゾリルメトキシ] フエニル] プロピオネートを還元し て、 3— [4一 [2— [ (E) —2—フエ二ルェテニル] —4—ォキサゾリル メトキシ] フエニル] プロパノールを得た。 収率 94%。 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶。 無色針状晶。 融点 95〜96°C。 ·
参考例 3
参考例 2で得られた 3— [4— [2— [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] 一 4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] プロパノール （760mg) 、 トリブ チルホスフィン （1. 01 ） ぉょび1， 2， 4—トリァゾール （28 Omg ) のテトラヒドロフラン （15m l ) 溶液に、 ジェチル ァゾジ力ルポキシレ —ト （70 Omg) を 0°Cで滴下した。 1時間加熱還流後、 反応混合物を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥 （MgS04) 後、 溶 媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン （2 : 1， v/v) 溶出部から得られる結晶を酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して、 1一 [3— [4— [2 - [ (E) — 2_フエ二ルェテ ニル] 一 4 _ォキサゾリルメトキシ] フエニル] プロピル] — 1, 2， 4—ト リアゾ一ル （540mg， 70%) を得た。
無色プリズム晶。 融点 108〜； 109 t：。
参考例 4
( 1 ) 参考例 3の化合物 10. 0 m g
( 2 ) 乳糖 60. 0 m g
(3) コーンスターチ 35. Omg
(4) ゼラチン 3. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
以上を混合して、 錠剤とする。
実施例 1
参考例 4で得た錠剤と以下に記載の方法によって得られる徐放性製剤を併用 剤として使用する。
酢酸リュープロレリン （武田薬品工業 （株） 社製） 400mgを0. 5m l の蒸留水に溶解し水相液とし、 ポリ一 DL—乳酸 [Lot. 870818 ；重量平均 分子量 18000 (マイクロカプセル Lot. 244、 245) および Lot. 880 622；重量平均分子量 18200、分散度 1. 76 (マイクロカプセル Lot.248 ) ] 4 gをジクロロメタン 7. 5m 1に溶解した液に加え、 小型ホモジナイザー (ポリ トロン キネマチ力社製、 スイス） で約 60秒間乳化し、 W/〇型エマル ジョンを得る。 このェマルジヨンを 15°Cに冷却して、 あらかじめ 15°Cに冷却し た 0. 25 %ポリビニルアルコール水溶液 1000m 1中に注入し、 小型ホモ ジナイザ一を使用して、 W/OZW型ェマルジヨンとする。 この後、 WZOZ
W型ェマルジョンを攪拌しながらジクロロメタンの揮散によつて内部の w/o 型ェマルジョンを固化された後、 遠心分離機で捕集する。
これを再び蒸留水に分散し、 さらに遠心分離を行い遊離した薬物および分散 剤などを洗浄する。
捕収されたマイクロ力プセルは凍結乾燥によつて脱溶媒および脱水をより完 全とした後、 粉末として得られる。
実験例 1
5mlのヒト前立腺癌細胞株 LNCaP (ATCC (American Type Culture Collection ) カタログ No. CRL 1740、 J. S. Horoszewicz, Cancer Res. 43: 1809-1818(1983) ) の細胞浮遊液 （2x l05個/ ml) を 60mmの培養皿に分注し， 37°C， 5% C02下で 一夜培養した。培地を所定の濃度の cyproterone acetate (Sigma; Cat. No. C-3412 ) を含む培地に交換し， 3日間 37°C, 5% C02下で培養を続けた。 培地を除去し た後， 酸性グァニジンィソシァネート /フエノ一ル /ク口口ホルム法により各培 養皿から RNAを抽出した。 これらを銬型に oligo-dT adaptor primer (宝酒造） をプライマーとして相補 DNAを合成し， PCR反応の錶型とした。受容体型チロシ ンキナーゼ群の特異的プライマーは， キナーゼ領域に共通する配列 HisArgAspLeuAlaAlaと SerAspValTrpSer (Hanks ら 1988) をもとに合成した。 具 体 的 に は ， E G F 受 容 体 様 キ ナ ー ゼ に 対 し 5' - CA(C/T) (C/A)GGGA(C/T) (C/T)TGGC (A/T/OGC ( sense primer ) と 5'- A (A/G) CTCCA (A/C) AC (A/G) TC (A/G) CT (ant i sense primer) を， insulin受容体様 キナーゼに対し 5'-CA (C/T) (C/A) G (G/A) GAC (C/T) T (G/T) GC (A/T) GC ( sense primer) t 5' -A(A/G)CTCCA(A/C)ACGTC(A/C)GA (ant i sense primer) を， また P D G F受容体様キナーゼおよび F G F受容体様キナーゼに対し 5' - CA (C/T) (C/A) G (G/A) GAC (C/T) TGGC (A/G) GC ( sense primer ) と 5'- A (A/G) GACCA (G/C) AC (A/G) TC (A/G) CT (antisense primer) を合成した。 増幅サ イクルは 95。C， 1 min (変性） ， 40°C, 1 min (アニーリング） ， 72。C, 1 min (合成） とし， 35サイクルの増幅反応を行った。 各受容体キナーゼ群の発現量 は， PCR反応物をァガロースゲル電気泳動 （4%)後に臭化工チジゥム染色した 画像を解析して定量した （図 1) 。 それぞれの発現量は標準化のために同一検 体の iS- actin発現量との比で求め， 図 1中の数値は cyproterone acetate無添 加時の発現量を 1とした時の各点の発現量を表している。 なお， jS- actinはプライマーに 5'-ATCTGGCACCACACCTTCTACAATGAGCTGCG (sense ) と 5，- CGTCATACTCCTGCTTGCTGATCCACATCTGC (antisense) を用い， 25回の増幅 サイクル （95°C， 0.5 min, 60°C, 1 min, 72°C, 0.5 min) で増幅した。
実験例 2
継代培養しているヒト前立腺癌細胞株 LNCaP細胞をトリプシン処理し， 10% 牛胎児血清 （BioWhittaker) を含む RPMI1640培地 （GibcoBRL) に懸濁した。 こ の細胞懸濁液の細胞密度をコ一ルターカウンターで測定し， 上述の培地を用い て細胞密度を 2 X 104 細胞/ mlに調製した。 これを 24 wellマルチウエル培養プ レート （Becton Dickinson) の各 wel 1に 0.5 mlづっ分注し， 37°C， 5% C02下 で一夜培養した。これに cyproterone acetate (Sigma;Cat. No. C-3412)、 2 x 10— 9 〜 1 x 10— 6 Mを所定の濃度含む培地または cyproterone acetateと PD153035 ( Science 265 (5175) pl093 (1994)；日本農芸化学会 1996 年度大会 抄録番号 21al4(1996年 3月 30日 京都） ） 10 mMを所定の濃度含む培地を 0.5 ml加えた 。 37°C, 5% C02下で 4日間培養後に各 wellの細胞数をコール夕一カウン夕一で 測定した （図 2) 。 産業上の利用可能性
本発明のホルモン系薬剤を含有してなるホルモン依存性癌のホルモン非依存 性癌への変化遅延剤は、 ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延 効果を効果的に発揮することができる。

Claims

請求 の 範 囲
I . ホルモン系薬剤を含有してなるホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌へ の変化遅延剤。
2. ホルモン系薬剤が L H— R H誘導体である請求項 1記載の剤。
3. LH— RH誘導体が LH— RHァゴニストである請求項 2記載の剤。
4. LH— RH誘導体が式
5 - 0X0 - Pro - Hi s-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[式中、 Yは DLeu、 DAI a, DTrp、 DSer(tBu)、 D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選 ばれる残基を、 Zは NH- C2H5または Gly-腿 2をそれぞれ示す] で表わされるぺプ チドまたはその塩である請求項 3記載の剤。
5. LH-R H誘導体が 5- 0X0- Pro-Hi s-Ti"p-Ser-Tyr- DLeu-Leu-Arg- Pro- NH-C2 またはその酢酸塩である請求項 3記載の剤。
6. ホルモン系薬剤の他に細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬 剤を含有する請求項 1記載の剤。
7. 細胞増殖因子が① EG Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質、 ②ィンシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質、 または③ F G Fまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質である請求項 6記載の剤。
8. 前立腺癌、 卵巣癌、 子宮頸癌または乳癌の予防 ·治療剤である請求項 1記 載の剤。
9. ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させるためのホル モン系薬剤の使用。
10. ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化を遅延させるための医 薬を製造するためのホルモン系薬剤の使用。
I I. ホルモン系薬剤をホルモン依存性癌を持つ哺乳動物に投与することを特 徴とする該哺乳動物においてホルモン非依存性癌への変化を遅延させる方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087619A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
WO2002087616A1 (fr) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Remedes contre la recurrence postoperative du cancer du sein chez les femmes en premenopause
WO2002087618A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
US8497691B2 (en) 2007-06-28 2013-07-30 Frymaster L.L.C. Oil quality sensor and adapter for deep fryers

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1444988A4 (en) * 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
AU2003211877A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Remedies for sex hormone-dependent disease
BR0313405A (pt) 2002-08-12 2005-07-12 Takeda Pharmaceutical Compostos, métodos para preparar um composto e para prevenir e/ou tratar câncer, prodroga, medicamento, modulador do receptor de androgênio, agente para prevenir e/ou tratar hipogonadismo ou pertubação climatérica masculina, osteoporose e câncer, e, uso de um composto

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472382A (en) * 1979-09-21 1984-09-18 Roussel Uclaf Treatment method
US5677171A (en) * 1988-01-12 1997-10-14 Genentech, Inc. Monoclonal antibodies directed to the HER2 receptor
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
HUP0003194A3 (en) * 1997-08-15 2003-03-28 Cephalon Inc West Chester Use of tyrosine kinase inhibitor in synergic pharmaceutical composition treating prostate cancer
PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472382A (en) * 1979-09-21 1984-09-18 Roussel Uclaf Treatment method
US5677171A (en) * 1988-01-12 1997-10-14 Genentech, Inc. Monoclonal antibodies directed to the HER2 receptor
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GU KEFENG ET AL.: "Overexpression of her-2/neu in human prostate cancer and benign hyperplasia", CANCER LETTERS, vol. 99, 1996, pages 185 - 189, XP002935533 *
LABRIE F, ET AL.: "MEDICAL CASTRATION WITH LHRH AGONISTS AND THE NEED FOR COMBINED TREATMENT WITH AN ANTIANDROGEN IN PROSTATE CANCER", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING INTERNATIONAL FOUND. BIOCHEM.ENDOCRINOL., XX, XX, 1 January 1983 (1983-01-01), XX, pages 531 - 550, XP002935531 *
SATO NAOHIDE ET AL.: "Intermittent Androgen Suppression Delays Progression to Androgen-independent Regulation of Prostate-specific Antigen Gene in the LNCaP Prostate Tumor Model", JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY, vol. 58, no. 2, 1996, pages 139 - 146, XP002935532 *
See also references of EP1136079A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087616A1 (fr) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Remedes contre la recurrence postoperative du cancer du sein chez les femmes en premenopause
WO2002087619A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
WO2002087618A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
US8497691B2 (en) 2007-06-28 2013-07-30 Frymaster L.L.C. Oil quality sensor and adapter for deep fryers
US9510708B2 (en) 2007-06-28 2016-12-06 Frymaster L.L.C. Oil quality sensor and adapter for deep fryers
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