WO2000010005A1 - Utilisation de molecules traceuses analytiques - Google Patents

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WO2000010005A1
WO2000010005A1 PCT/FR1999/001686 FR9901686W WO0010005A1 WO 2000010005 A1 WO2000010005 A1 WO 2000010005A1 FR 9901686 W FR9901686 W FR 9901686W WO 0010005 A1 WO0010005 A1 WO 0010005A1
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tracer
cosmetic
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dermopharmaceutical
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Karl Lintner
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Sederma
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility

Definitions

  • the invention which is the subject of this present patent lies in the discovery that it is possible to solve this problem if the manufacturer incorporates into the manufacturing process of its raw material or of its active principle, a molecule which will be qualified as tracer molecule or tracer in the rest of the text of this patent.
  • This tracer can be used alone or in combination with one or more other tracers.
  • the quantification of the tracer in the finished product is a very advantageous replacement for both qualitative and quantitative research of the raw material or of the active principle in question in the finished product.
  • the manufacturer of raw material or active ingredient will give his client, manufacturer of the finished cosmetic or dermopharmaceutical product, the means of complying with the legislation mentioned above, and this, in an irrefutable and at the lowest cost.
  • the tracer molecule must meet very strict criteria, among which we can cite, without this list being exhaustive:
  • the concentration of the tracer in the raw material or in the active principle must be chosen in such a way that it is significantly higher than the sensitivity limits of the recommended methods and which can be implemented by non-specialized laboratories, - It must be incorporated easy dosage in the finished cosmetic or dermopharmaceutical product, and not interfere with the proper dosage properties of this finished product.
  • any chemical molecule meeting all of these criteria can be considered as a potential tracer in the sense defined in the introduction to this patent.
  • This patent therefore describes a method which enables the manufacturer of a cosmetic or dermopharmaceutical product, to confirm the presence within his product, of a raw material or of a liquid active principle by means of an analytical method sufficiently fine to detect them.
  • the method consists in adding to the raw material or to the active principle (preferably liquid), a "tracer" molecule which can be measured out at very low concentration, whatever the matrix of the finished product.
  • the method therefore provides for the use of so-called tracer molecules which have the following characteristics: soluble in water and / or the usual cosmetic excipients, stable in solution, chemically identified, non-toxic and harmless, not very reactive, biologically and physiologically inactive at the concentrations used and assayable by suitable analytical techniques.
  • sugars such as, for example, monomers, oligomers or polymers of sugars of specifically microbial or non-natural origin, - cofactors or coenzymes (group B vitamins, coenzyme A, NAD, FAD nucleotides),
  • these three substances are effectively soluble in cosmetic and / or dermopharmaceutical excipients (water and / or glycols), they are stable over time, harmless, natural and dosable at concentrations low enough for their incorporation into active products. , premixes and finished products, poses no problem in terms of dosage or cost.
  • the selected tracer can be used alone or in combination with one or more other tracers.
  • Biotin Biotin is a water-soluble vitamin (also known as coenzyme R, vitamin
  • biotin is known to be inhibited by avidin, an egg white protein, which is capable of forming highly specific bonds with biotin to give an inactive biotinyllysine residue or biocytin (for example, among many publications, SCHRAY KJ and ARTZ PG, (1988) Anal. Chem. 60: 853-
  • the avidin-streptavidin bond is even more specific than the avidin-biotin bond (for example, among numerous publications, FREITAG S. et al., (1997) Protein science 6: 1157-1166; CHAIET L. and WOLF F. (1964) Arch. Biochem. Biophysics 106: 1-5; GONZALEZ et al. (1997) J Biol. Chem. 272: 11288-11294). These characteristics therefore correspond perfectly to the selection criteria described above and to the great variability in the characteristics of the finished products likely to contain the raw materials or the active ingredients thus marked or traced.
  • biotin that we have developed, after numerous tests which consisted in using both biotin alone and biotin incorporated in our raw materials, in our active ingredients as well as in similar products. commercially available, the use of which could be traced in the finished products.
  • the test is carried out in microtiter plates comprising 96 wells (Boehringer). Each of these wells contains an amount of streptavidin attached to the plastic and which corresponds to a binding capacity of 5.0 ng of biotin.
  • the principle of this type of test consists in bringing biotin into contact with fixed streptavidin. After an incubation period, the wells are emptied and a known amount of biotin bound to a fluorochrome is added to each. This biotin-fluorescein will saturate the free binding sites of streptavidin. The excess biotin-fluorescein is then removed and the fluorescence is measured in each well. The latter, directly proportional to the amount of biotin fluorescein fixed, is therefore inversely proportional to the amount of biotin fixed during the first step of the assay, and therefore to the amount of biotin actually present in the sample to be assayed.
  • an enzyme immunoassay EIA - enzyme immunoassay
  • the actual manipulation therefore consists in adding, according to a predetermined arrangement, the biotin samples (280 ⁇ l; Sigma B4501), free or incorporated into a raw material or to an active principle in the well. After a standardized incubation period, the wells are emptied by simply inverting the plate, rinsed with phosphate buffer. The streptavidin of each well which is still free is then saturated by adding 300 ⁇ l of biotin-fluorescein to l ⁇ g.ml "1 for 15 minutes, at room temperature and protected from light. In order to eliminate the excess of fiuorochrome, the plate is again rinsed three times with the same buffer as previously, then it is dried for one hour, in an oven at 37 ° C, protected from light and inverted on absorbent paper.
  • the fluorescence is read using a conventional plate reader fluorimeter, at wavelengths of 485nm and 535nm respectively for excitation and for emission.
  • the amount of biotin present in the initial test portion is then calculated according to calibration curves established at the same time as the assay itself.
  • the lower sensitivity observed is approximately 0.01 ⁇ g of biotin per gram of finished product.
  • the linearity of the response is excellent in the concentration range from 0.01 to 5 ⁇ g.ml "1.
  • Dermopharmacy H W and W / O emulsions, milks, lotions, gelling and viscosifying polymers, surfactants and emulsifiers, ointments, hair lotions, shampoos, soaps, sticks and pencils, sprays, body oils.
  • the quantity of biotin to be used varies from about 1.0 to about 50 ⁇ g.ml "1 in the case of a raw material or a liquid active principle and preferably around 20 ⁇ g.ml " 1 .
  • the tracer described above which is the subject of this patent, can be used, alone or in combination with one or more other tracers, in any dosage form used in cosmetics or dermopharmacy: O / W and W / O emulsions, milks, lotions, ointments, hair lotions, shampoos, soaps, sticks and pencils, sprays, body oils, without this list being exhaustive. It is possible to incorporate the tracer, alone or in combination with one or more other tracers, in cosmetic vectors such as liposomes, chylomicrons, macro-, micro- and nanoparticles as well as macro-, micro- and nanocapsules, absorb them on powdery organic polymers, talcs, bentonites and other mineral supports.
  • the tracer alone or in combination with one or more other tracers, can be combined in cosmetic compositions with any other ingredient usually used in cosmetics: lipids extraction and / or synthesis, gelling and viscosifying polymers, surfactants and emulsifiers, hydrosoluble or liposoluble active ingredients, extracts from other plants, tissue extracts, marine extracts.
  • the tracer, alone or in combination with one or more other tracers is used within the raw material or the active principle at concentrations varying between 10 ppb and 1000 ppm (w / w), preferably between 1 and 50 ppm (w / p).
  • the cosmetic or dermopharmaceutical compositions containing the tracer, alone or in combination with one or more other tracers can advantageously be used for the preparation of medicament.

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Abstract

L'invention concerne la possibilité, pour un fabricant metteur au point de nouvelles matières premières ou de nouveaux principes actifs, d'incorporer un traceur, chimiquement stable et neutre quant à l'action propre de la matière première ou du principe actif, afin de permettre au formulateur de prouver l'incorporation réelle de cette matière première ou de ce principe actif dans le produit fini, et ceci aux concentrations commercialement étiquetées ou revendiquées. Le traceur peut être utilisé seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs. Les produits finis concernés peuvent être de toute nature et notamment des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques.

Description

UTILISATION DE MOLECULES TRACEUSES ANALYTIQUES
Les matières premières et/ou les principes actifs qui entrent dans la composition des produits finis, cosmétiques ou dermopharmaceutiques, mis à la disposition de la clientèle sont de plus en plus en plus sophistiqués.
La 6ème Directive 93/35/CEE du Conseil des Communautés européennes du 14 juin 1993 et applicable à dater du 01 janvier 1997, impose aux industriels d'indiquer la composition du produit fini, cosmétique ou dermopharmaceutique qu'ils mettent sur le marché, en listant les constituants classés par ordre de concentration décroissante.
Cette même directive fait également obligation de démontrer l'efficacité réelle des matières premières ou des principes actifs qui entrent dans le produit fini. Cette décision oblige donc tout fabriquant de produit fini à pouvoir, le cas échéant, faire la preuve de la véracité des informations données au public. Il lui faut alors démontrer l'exacte adéquation entre la composition centésimale réelle et celle annoncée dans les cahiers des charges, les contrats commerciaux ou sur les emballages du produit fini.
En raison de leurs développements technologiques rapides et les gains de précision obtenus, les techniques analytiques sont de plus en plus lourdes à mettre en œuvre en terme d'investissement en personnel qualifié et en matériel. Ceci est d'autant plus vrai lorsque, en raison de leur prix et/ou de leur grande efficacité, les matières premières ou les produit actifs qui entrent dans un produit fini sont utilisés à de très faibles concentrations. Il devient alors quasiment impossible de les détecter et de les quantifier au moyen des équipements habituels de laboratoires non spécialisés.
L'invention faisant l'objet de ce présent brevet, réside dans la découverte qu'il est possible de résoudre ce problème si le fabricant incorpore dans le processus de fabrication de sa matière première ou de son principe actif, une molécule qui sera qualifiée de molécule traceuse ou de traceur dans la suite du texte de ce brevet. Ce traceur peut être utilisé seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, Ainsi, la quantification du traceur dans le produit fini se substitue, de manière très avantageuse, à la recherche tant qualitative que quantitative de la matière première ou du principe actif en question dans le produit fini. En lui donnant la méthode de dosage du traceur choisi, le fabriquant de matière première ou de principe actif donnera à son client, fabriquant du produit fini cosmétique ou dermopharmaceutique, le moyen de respecter la législation citée plus haut, et ceci, de manière irréfutable et au moindre coût. La molécule traceuse doit répondre à des critères très stricts, parmi lesquels on peut citer, sans que cette liste soit limitative :
- Une stabilité qui doit être sensiblement égale, sinon supérieure, à celle de la matière première ou du principe actif concerné, pour être quantifiable, de manière certaine, tout au long de la vie du produit fini cosmétique ou dermopharmaceutique, - Une bonne définition chimique, garantie de reproductibilité d'un lot à l'autre pour les mêmes raisons que précédemment,
- Une innocuité documentée qui garantira la sécurité d'emploi du produit fini,
- Une absence d'interaction non recherchée avec l'effet propre de la matière première ou du principe actif concerné pour, non seulement s'assurer de ne pas induire d'effet indésirable mais, également, pour ne pas interférer avec la démonstration obligatoire de l'efficacité revendiquée,
- La certitude de ne pas trouver ce traceur comme impureté ou comme élément constitutif naturel dans la matière première ou dans le principe actif concerné, ce qui fausserait toute détermination quantitative ultérieure. L'incorporation de la molécule traceuse, ou de l'association de molécules traceuses, dans la matière première ou au principe actif dans le produit fini doit également correspondre à des critères très stricts.
- Son addition dans les produits finis cosmétiques ou dermopharmaceutiques envisagés doit être quantitativement maîtrisée, pour garantir l'exactitude de la tracabilité recherchée,
- Elle doit être aisément détectable et mesurable, au moyen de méthodes et de matériels standardisés, pour la même raison que ci-dessus.
Le cas échéant, si ce critère ne peut être garanti, pour quelque raison que ce soit, un protocole d'extraction standardisé et reproductible doit permettre son identification et son dosage,
- En fonction des concentrations techniquement ou commercialement recommandées par le fabricant de la matière première ou du principe actif auprès de l'industriel responsable de leur incorporation dans le produit fini, la concentration du traceur dans la matière première ou dans le principe actif doit être choisie de telle manière qu'elle soit notablement supérieure aux limites de sensibilité des méthodes recommandées et pouvant être mises en œuvre par les laboratoires non spécialisés, - Elle doit être d'incorporation galénique facile dans le produit fini, cosmétique ou dermopharmaceutique envisagé, et ne pas interférer avec les propriétés galéniques propres de ce produit fini.
Ainsi, toute molécule chimique répondant à l'ensemble de ces critères peut être considérée comme un traceur potentiel dans le sens défini en introduction de ce brevet. Ce brevet décrit donc une méthode qui permets au fabricant d'un produit cosmétique ou dermopharmaceutique, de confirmer la présence au sein de son produit, d'une matière première ou d'un principe actif liquide au moyen d'une méthode analytique suffisamment fine pour les détecter. La méthode consiste à ajouter à la matière première ou au principe actif (préférentiellement liquide), une molécule "traceuse" dosable à très faible concentration, quelle que soit la matrice du produit fini.
La méthode prévoit donc l'utilisation de molécules, dites traceuses, qui possèdent les caractéristiques suivantes: solubles dans l'eau et/ou les excipients cosmétiques habituels, stables en solution, chimiquement identifiées, non toxiques et inoffensives, peu réactives, biologiquement et physiologiquement inactives aux concentrations utilisées et dosables par des techniques analytiques adaptées.
Le nombre de molécules théoriquement utilisables qui correspondent à ces critères est assez élevé dans la mesure où il est possible d'utiliser des substances naturelles inhabituelles ou ayant subi une modification chimique telle qu'elles se distinguent analytiquement de leurs homologues naturels; par exemple: - des acides aminés non naturels (norleucine, thio-proline, cyclohexylphénylalanine
..., substances qui fourmillent dans les catalogues des fabriquants d'acides aminés et de peptides),
- des sucres peu usités comme, par exemple, des monomères, oligomères ou polymères de sucres d'origine spécifiquement microbienne ou non naturels, - des cofacteurs ou coenzymes (vitamines du groupe B, coenzyme A, nucléotides NAD, FAD),
- éventuellement des lipides (acides gras rares, stéroïdes modifiés) et ainsi de suite. Néanmoins, pour toutes ces molécules, il faudrait, d'une part, mettre au point une méthode de dosage spécifique et, d'autre part, optimiser la méthode d'extraction et de concentration et/ou de purification pour atteindre les seuils de sensibilité requis.
Parmi les nombreuses substances que nous avons envisagé d'utiliser au cours de la recherche de traceurs adéquats, nous avons trouvé particulièrement intéressante l'utilisation des molécules suivantes: l'acide glutamique, l'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) et la biotine.
En effet, ces trois substances sont effectivement solubles dans les excipients cosmétiques et/ou dermopharmaceutiques (eau et/ ou glycols), elles sont stables dans le temps, inoffensives, naturelles et dosables à des concentrations suffisamment faibles pour que leur incorporation dans les produits actifs, prémixes et produits finis, ne pose aucun problème en terme de galénique ou de coût.
Leurs dosages se font par le biais de réactions enzymatique pour la première molécule et par EIA (enzyme-immuno assay) et détections spectrométriques pour les deux autres substances; méthodes qui garantissent une grande sensibilité analytique.
Le traceur sélectionné peut être utilisé seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs.
Nous ne détaillerons l'utilisation que d'une seule molécule parmi toutes celles que nous avons testées au cours du développement de ce brevet et qui répond très bien aux exigences prédéfinies ci-dessus: la biotine.
Ceci n'est en rien restrictif quant à l'utilisation d'autres molécules dans le bût de tracer qualitativement et/ou quantitativement l'incorporation d'une matière première ou d'un principe actif dans un produit fini telle que définie dans ce brevet.
Biotine La biotine est une vitamine hydrosoluble (dénommée également coenzyme R, vitamine
B7, vitamine H ....), qui possède une innocuité parfaitement établie (Bases de données internationales en langue anglaise TOXLINE ou RTECS ou Registry ofToxic Effects if
Chemical Substances par exemple).
En Biochimie, la biotine est connue pour être inhibée par l'avidine, protéine du blanc d'œuf, qui est capable de former des liaisons hautement spécifiques avec la biotine pour donner un résidu biotinyllysine inactif ou biocytine (par exemple, parmi de très nombreuses publications, SCHRAY K.J. et ARTZ P.G., (1988) Anal.Chem. 60:853-
855). Après greffage de fluorescéine sur l'avidine, cette caractéristique est utilisée de manière routinière, comme révélateur de réaction dans de nombreux kits de dosages
(Boehringer, Sigma ) utilisés aussi bien dans l'étude de récepteurs, dans l'isolation et la purification de protéines en cytologie, dans l'obtention de localisations histologiques par coloration immunochimique. Eu égard aux critères de choix de la molécule traceuse énoncés ci-dessus, nous avons choisi de développer la liaison biotine-streptavidine pour révéler la présence du traceur, et donc de la matière première ou du principe actif dans le produit fini cosmétique ou dermopharmaceutique.
Ce choix se justifie pleinement par le fait que la biotine forme avec la streptavidine un complexe non covalent extrêmement stable (Kd=10"13M_1; GREEN NM (1975) Adv. Protein. Chem. 29:85-143), ceci dans une large gamme de pH, de température et de salinité du milieu extérieur.
Enfin, la liaison avidine-streptavidine est encore plus spécifique que la liaison avidine- biotine (par exemple, parmi de très nombreuses publications, FREITAG S. et al., (1997) Protein science 6:1157-1166; CHAIET L. et WOLF F. (1964) Arch. Biochem. Biophysics 106:1-5 ; GONZALEZ et al. (1997) J Biol. Chem. 272 :11288-11294). Ces caractéristiques correspondent donc parfaitement aux critères de choix décrits ci- dessus et à la grande variabilité des caractéristiques des produits finis susceptibles de renfermer les matières premières ou les principes actifs ainsi marqués ou tracés. L'exemple suivant décrira le dosage de la biotine que nous avons mis au point, après de nombreux essais qui ont consisté à utiliser aussi bien la biotine seule que la biotine incorporée dans nos matières premières, dans nos principes actifs ainsi que dans les produits semblables disponibles dans le commerce, dont l'utilisation pourrait être tracée dans les produits finis. Le test est réalisé dans des plaques de microtitration comportant 96 puits (Boehringer). Chacun de ces puits renferme une quantité de streptavidine fixée au plastique et qui correspond à une capacité de fixation de 5,0 ng de biotine.
Le principe de ce type de test consiste à mettre en présence la biotine avec la streptavidine fixée. Après une période d'incubation, les puits sont vidés et l'on ajoute dans chacun d'eux une quantité connue de biotine liée à un fiuorochrome. Cette biotine-fluorescéine va saturer les sites de liaison libres de la streptavidine. L'excès de biotine-fluorescéine est alors enlevé et l'on mesure la fluorescence dans chaque puits. Cette dernière, directement proportionnelle à la quantité de biotine fluorescéine fixée, est donc inversement proportionnelle à la quantité de biotine fixée lors de la première étape du dosage, et donc à la quantité de biotine effectivement présente dans l'échantillon à doser. Ainsi, dans ce type de méthodologie, connu sous le nom d'immuno-essai enzymatique (EIA - enzyme immunoassay), plus la fluorescence finale mesurée est forte, et plus la quantité de biotine mise initialement en jeu est faible.
Ces techniques sont parfaitement connues et reproductibles et, en fonction de tout ce qui précède, nous avons spécifiquement mis au point le protocole suivant pour satisfaire à l'objectif de ce brevet. Selon le principe de dosage décrit ci-dessus, la manipulation proprement dite consiste donc à ajouter, selon une disposition préétablie, les échantillons de biotine (280 μl ; Sigma B4501), libre ou incorporée à une matière première ou à un principe actif dans les puits. Après une période d'incubation standardisée, les puits sont vidés par simple retournement de la plaque, rincés par du tampon phosphate. La streptavidine de chaque puits encore libre est alors saturée par l'ajout de 300μl de biotine-fluorescéine à lμg.ml"1 pendant 15 minutes, à température ambiante et à l'abri de la lumière. Afin d'éliminer l'excès de fiuorochrome, la plaque est de nouveau rincée à trois reprises avec le même tampon que précédemment, puis elle est séchée pendant une heure, dans une étuve à 37°C, à l'abri de la lumière et retournée sur un papier absorbant.
La lecture de la fluorescence est effectuée au moyen d'un fluorimètre lecteur de plaque classique, sous des longueurs d'onde de 485nm et 535nm respectivement pour l'excitation et pour l'émission. La quantité de biotine présente dans la prise d'essai initiale est alors calculée en fonction de courbes d'étalonnages établies en même temps que le dosage proprement dit.
Dans ces conditions expérimentales, la sensibilité inférieure observée est d'environ 0,01 μg de biotine par gramme de produit fini. La linéarité de la réponse est excellente dans la gamme de concentrations allant de 0,01 à 5 μg.ml"1. Le mode opératoire précédent, donné à titre d'exemple, tient compte de tous les essais que nous avons réalisé pour mettre au point ce type de dosage dans nos matières premières et de nos principes actifs selon différentes conditions de pH. De la même manière, nous avons vérifié la faisabilité de ce type de protocole de dosage sur les différentes formes galéniques de produits finis rencontrées en Cosmétique ou en
Dermopharmacie: émulsions H E et E/H, laits, lotions, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles.
Enfin, nous nous sommes assurés de la stabilité de la biotine, et donc du traceur, lorsqu'elle était ajoutée tant dans nos matières premières ou dans nos principes actifs que dans bon nombre de ceux disponibles sur le marché, et ceci, aussi bien à la température ambiante qu'à 50°C (vieillissement accéléré). De tous ces essais, il ressort que, pour être dans les conditions optimales de tracabilité qualitative et/ou quantitative d'incorporation d'une matière première ou d'un principe actif dans un produit fini, la quantité de biotine à utiliser varie d'environ 1,0 à environ 50 μg.ml"1 dans le cas d'une matière première ou d'un principe actif liquide et préférentiellement aux environ de 20 μg.ml"1. Le traceur précédemment décrit faisant l'objet de ce brevet, peut être utilisé, seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, dans toute forme galénique employée en cosmétique ou dermopharmacie: émulsions H/E et E/H, laits, lotions, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles, sans que cette liste soit limitative. II est possible d'incorporer le traceur, seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, dans des vecteurs cosmétiques comme les liposomes, les chylomicrons, les macro-, micro- et nanoparticules ainsi que les macro-, micro- et nanocapsules, de les absorber sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux.. Le traceur, seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, peut être combiné dans les compositions cosmétiques avec tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique: lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits d'autres plantes, extraits tissulaires, extraits marins. Le traceur, seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, est employé au sein de la matière première ou du principe actif à des concentrations variant entre 10 ppb et 1000 ppm (p/p), préférentiellement entre 1 et 50 ppm (p/p). Les compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques contenant le traceur, seul ou en association avec un ou plusieurs autres traceurs, peuvent avantageusement être utilisées pour la préparation de médicament.

Claims

REVENDICATIONS
1. Méthode de suivi d'une matière première ou d'un principe actif, préférentiellement liquide, dans un produit fini cosmétique ou dermopharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste à incorporer une ou plusieurs molécules dites "traceur" dans ladite matière première ou ledit principe actif
2. Méthode selon 1 caractérisée en ce que la ou les molécules dites "traceur" sont solubles dans l'eau et/ou les excipients cosmétiques habituels, stables en solution, chimiquement identifiées, non toxiques et inoffensives, peu réactives, biologiquement et physiologiquement inactives aux concentrations utilisées, dosables par des techniques analytiques adaptées.
3. Méthode selon 1 caractérisée en ce que la molécule est choisie parmi les acides aminés naturels ou non naturels, les sucres monomères, oligomères ou polysaccharides d'origine spécifiquement microbienne ou non naturels, les cofacteurs NAD ou FAD, les coenzymes, les vitamines du groupe B, les acides gras rares, les stéroïdes modifiés, ou particulièrement choisie parmi l'acide glutamique, l'AMPc ou la biotine.
4. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" dans les matières premières ou principes actifs liquides qui sont destinées à une incorporation dans les produits cosmétiques et/ou dermopharmaceutiques, dans le but de confirmer qualitativement et quantitativement la présence de cette matière première ou du principe actif dans le produit fini.
5. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" selon 4 caractérisée en ce que les molécules sont choisies parmi les acides aminés naturels ou non-naturels, les cofacteurs ou coenzymes, les sucres ou polysaccharides spécifiquement d'origine bactérienne ou non-naturels ou particulièrement choisie parmi l'acide glutamique, l'AMP cyclique ou la biotine.
6. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" selon 4 ou 5 caractérisée en ce que la ou les molécules sont employées au sein de la matière première ou du principe actif à des concentrations variant entre 10 ppb et 1000 ppm (p/p), préférentiellement entre 1 et 50 ppm (p/p).
7. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" selon 4 à 6 dans toute forme de composition cosmétique ou dermopharmaceutique: émulsions H/E et E/H, laits, lotions, pommades, lotions capillaires, shampooings, savons, sticks et crayons, sprays, huiles corporelles.
8. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" selon 4 à 7 dans des vecteurs utilisés dans les compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques comme: les liposomes, les chylomicrons, les macro-, micro- et nanoparticules ainsi que les macro-, micro- et nanocapsules, ou absorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux.
9. Utilisation d'une ou de plusieurs molécules dites "traceur" selon 4 à 8 avec tout autre ingrédient habituellement utilisé dans les compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques: lipides d'extraction et/ou de synthèse, polymères gélifiants et viscosants, tensioactifs et émulsifiants, principes actifs hydro- ou liposolubles, extraits d'autres plantes, extraits tissulaires, extraits marins.
10. Utilisation de compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques contenant le traceur selon 4 à 9 pour la préparation de médicament.
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