WO2000000180A1 - Verwendung von wachstumsfaktoren zur arzneimittelherstellung - Google Patents

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Oscar E. Illi
Clarence Feldmann
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Definitions

  • the present invention relates to the use of growth factors for the manufacture of a medicament for local use in the treatment of fixed bone fractures according to claim 1.
  • the external fixation of fractures essentially entails the same problems as described above for fixation by means of implants.
  • fixators 3 After initial rigid fixation, dynamization can take place, and a certain preload can be exerted on the fracture area F a . This avoids the bone loss caused by the rigid fixation during fracture healing.
  • the areas F f between the bulwark see screws 31, 32, 33, 34 are practically not affected by the bone degradation owing to the possibility of dynamization and the use of the fixator 3 for a very limited time.
  • This object is achieved by a medicament for local use in the treatment of bone fractures with internal or external fixation of the fracture parts to one another, which has the features of claim 1 and solved a use of growth factors for the manufacture of a medicament for local use in the treatment of fixed fractures.
  • GFs growth factors
  • Soluble low molecular weight proteins such as insulin-like growth factors (IGFs) have long been known for their local effects on the growth of cartilage and bone (Canalis, E. and LG Raisz, Endocr. Rev. 4: 62-77, 1983) known. The same authors demonstrated a positive effect of IGF on bone DNA synthesis in periosteal and non-periosteal bone.
  • IGFs insulin-like growth factors
  • IGF-1 In degenerative joint diseases, local application of IGF-1 to stimulate osteoblast activity and collagen production has been postulated.
  • An advantage of using IGF in wound and fracture treatment is that IGF has no known relationship to oncogenes.
  • IGF-1 also known as Somatomedin C
  • Somatomedin C is a basic polypeptide consisting of 70 amino acids and has a molecular weight of 7649 D.
  • IGF-1 stimulates inter alia the incorporation of proteoglycan into cartilage by chondrocytes (Froger-Graillard et al., Endocrinology 124: 2365-2372, 1989) and also the synthesis of DNA, RNA and proteins.
  • the slightly acidic polypeptide IGF-2 consists like IGF-
  • IGF 2 consists of 67 amino acids. IGFs are primarily dependent on growth hormone (somatotropin; GH). IGF-1 is predominantly active in adults, while IGF-2 is the main growth factor in the fetus.
  • somatotropin somatotropin
  • BMP Bone Morphogenetic Protein
  • hOP-1 human Osteogenetic Protein-1
  • BMP-7 three-dimensional structure of osteogenic protein 1 (OPl; BMP-7), which can induce bone formation in vivo.
  • BMP-4 and BMP-7 are available as recombinant proteins from the BMPs which are members of the TGF beta superfamily.
  • recombinant BMPs appear to be able to induce osteogenesis in vivo only if they are bound to suitable carriers or carriers (E. Tsuruga et al., J. Biochem. 121: 317-324, 1997).
  • suitable carriers or carriers E. Tsuruga et al., J. Biochem. 121: 317-324, 1997.
  • rhBMP-2 recombinant human BMP-2
  • suitable carrier materials to accelerate and ensure the healing of bone defects (20 mm long critical-sized defects in the radius of rabbits was described by Zegzula, HD et al. tested and described in the Journal of Bone ans Joint Surgery, 79-A (12) 1778-1790, 1990.
  • the carrier material cylinders made of porous polylactide are intended to serve as placeholders and scaffolds for the newly formed bone tissue.
  • the collagen claimed in EP-A 0 206 801 has a very good tissue affinity and acts as a carrier material for BMP in the form of ribbons or solid bodies.
  • these collagen preparations have a certain inherent antigenic effect, which is probably attributable to the telopeptides present and which disrupt ectopic bone formation.
  • the increase in bone stability is a dynamic process that is expressed in a sigmoid curve.
  • the osteosynthesis implant or external fixation can usually be removed when the stability of the fracture area has reached a certain threshold.
  • Figure 3 shows the hypothetical course of fracture healing using only an osteosynthesis implant or external fixation.
  • the implant / fixation must be able to take over the full mechanical load at time 0 and can only be removed when the increase in the stability of the healing bone tissue (plus a certain mechanical stability reserve) can bear these loads again.
  • the implant / fixation has to fix the bone fragments in a certain relative position to one another until the bone material newly formed between them can take over this function again, the mechanical loads that act on the broken bone, however, must last from stabilization until the healing bone has regained such a high percentage of its mechanical properties that no additional stabilization is required. This does not mean that the bone has already regained its full mechanical strength when the external stabilization is removed. got to. All methods have in common that the affected area is immobilized for a long time, and next. the already mentioned bone loss the reduced muscle activity leads to muscle loss and a deterioration in mobility. Around to achieve again, time and cost-intensive therapies have to be carried out after removing the external stabilizing agents.
  • the growth factors (GF) that can be used in the present invention come from the group of epidermal growth factors (EGF) or insulin growth factors (IGF) or transforming growth factors beta (TGF-beta) or fibrobalast growth factors (FGF). Suitable combinations of two or more of them can of course also be used. Many of the above growth factors are commercially available as lyophilized powders.
  • the growth factors are in an injectable formulation. This makes it possible to inject the growth factors directly into the fracture area or m its immediate vicinity and m the rigidly fixed areas F on the bone.
  • the growth factors are bound to a suitable biodegradable carrier material or encapsulated in one.
  • the size of the individual carrier material particles or the capsules is dimensioned so that the ability to inject is retained.
  • the particles or capsules loaded with growth factors can in turn be suspended in auxiliary liquids or gels that improve their ability to inject.
  • the growth factors are converted into the following formulations:
  • Encapsulated or embedded in biodegradable polymer material wherein the growth factors can be encapsulated in micro- or nanocapsules, made of a suitable biodegradable material such as polylactide, for example by means of "in water drying" of w / o / w emulsions.
  • Solid microspheres can be made from one GF-polymer-solvent mixture can be produced, for example, by means of “spray drying”.
  • FIG. 3 shows schematically the healing process of a fracture in conventional therapy using only a fixation and using the medicament according to the invention.
  • the solid line shows on the one hand the accelerated temporal course of the new bone formation, respectively the increase in the mechanical strength of the healing bone in the fracture area F a .
  • the slower increase without using growth factors is shown with the dashed line.
  • the fracture must still be provided with a fixation at time 0, which can take over the full mechanical load, but since this only has to be carried for a much shorter period of time, the fixation can be removed much earlier.
  • the substantial reduction ( ⁇ t) in the time that the external or internal stabilizing agents have to be worn also reduces the time in which bone material is broken down in the rigidly fixed areas.
  • the medicament according to the invention was applied only in the fracture area, the quicker healing of the fracture and the earlier removal of the fixation would have been enough in turn, an earlier resumption of the movement of the affected area reduces a very decisive effect on reducing the duration of the illness and also on the time and financial expenditure required for the after-treatment.
  • the growth factors according to the present invention are also injected into the rigidly fixed regions F, F f on the bone, they directly counteract the breakdown of bone material here.
  • the medicine may also be injected retrospectively, even in cases where the implants remain in the patient.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein injektionsfähiges Arzneimittel zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von Knochenfrakturen, bei denen die Frakturteile mittels eines osteosynthetischen Implantates oder einer externen Fixierung mechanisch stabilisiert sind. Das Arzneimittel enthält Wachstumsfaktoren, die die Regeneration von Knochengewebe im Frakturbereich fördern, und in einem biodegradablen Grundstoff eingelagert sind, wobei der Grundstoff Mikro- oder Nanokapseln oder Mikro- oder Nanosphären formt. Die Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels ist ebenfalls beschrieben.

Description

Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Arzneimittelherstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von fixierten Knochenfrakturen gemass Anspruch 1.
Metallische Implantate werden in der Medizin seit über 200 Jahren zur Fixierung von Knochenbruchen verwendet . Durch die Auswahl geeigneter Diokompatibler Metallegierungen ist es in den letzten Jahrzehnten gelungen die mechanische Belastbarkeit und vor allem die Gewebevertraglichkeit dieser Implantate so zu optimieren, dass Korrosion und Abstossungsreaktionen kaum noch auftreten. Ein entscheidender Nachteil der stabilen Osteosyntheseimplantate liegt jedoch darin, dass sich nach ihrem Entfernen im Bereich der geheilten Fraktur eine kalottenartige Knochenverfestigung bildet, wahrend die Bereiche der Schraubenlocher eher geschwächt zurückbleiben. Gerade bei alteren Patienten neigt man daher dazu die Implantate nicht wieder durch einen zweiten operativen Eingriff zu entfernen. Wie in der Figur 1 dargestellt wird der fixierte Bereich F des Knochens durch das Implantat 21 weitgehend von mechanischen Belastungen befreit. In diesem Bereich beginnt infolge der fehlenden mechanischen Beanspruchung ein Knochenabbauprozess . Im unmittelbaren Bereich des vom stabilen Implantat 21 fixierten Knochenabschnitt F kommt es daher zu einem Knochenabbau, der vor allem bei älteren Patienten zu komplizierten Folgebrüchen führen kann. Dieser Knochenabbau tritt oft auch in unmittelbarer Nähe der Verschraubungen 22 auf, und bringt eine unerwünschte Lockerung der Schrauben 22 im Knochen mit sich.
Die externe Fixierung von Frakturen, wie sie beispielsweise in der Figur 2 dargestellt ist, bringt im Wesentlichen die selben Probleme mit sich wie sie oben für die Fixierung mittels Implantaten beschrieben sind. Durch den Einsatz moderner Fixateure 3 kann nach anfänglicher starrer Fixierung dynamisiert werden, und so eine gewisse Vorspannung auf den Frakturbereich Fa ausgeübt werden. Dadurch wird der, durch die starre Fixierung verursachte, Knochenabbau während der Frakturheilung vermieden. Die Bereiche Ff zwischen den Schanz' sehen Schrauben 31, 32, 33, 34 sind in Folge der Dynamisierungsmöglichkeit und des zeitlich sehr befristeten Einsatzes des Fixateurs 3 praktisch nicht vom Knochenabbau betroffen.
Für den älteren Patienten bringt die lange Zeit der langsamen Frakturheilung jedoch bei beiden Fixierungsarten nicht nur physische und psychische, sondern auch erhebliche finanzielle Belastungen mit sich. Letztere fallen natürlich auch in Form von Kosten für a) den relativ langen Aufenthalt des Patienten im Spital b) den gesamten konstitionalen Abbau durch die lange Bettlägerigkeit und c) die Therapie während der Rekonvaleszenz für die Allgemeinheit an.
Treten in Folge des fixierungsbedingten Konchenabbaues Folgebrüche in den geschwächten Knochenabschnitten auf, so wiederholen sich die Probleme nicht nur, sondern sie verstärken sich auch noch zusätzlich. Gerade ältere Patienten können so in einen Kreislauf von Knochenbrüchen und therapiebedingten Folgebrüchen geraten, der nur mit erheblichem therapeutischen Aufwand durchbrochen werden kann.
Es besteht also Bedarf nach einer therapeutisch wirksamen Zusammensetzung, mittels derer a) die Frakturheilung beschleunigt werden kann, um dadurch die Fixierungsdauer zu minimieren, und gleichzeitig b) der Knochenabbau in den fixierten Knochenbereichen verringert oder ganz gestoppt wird.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von Knochenfrakturen mit interner oder externer Fixierung der Frakturteile zueinander, das die Merkmale des Patentanspruches 1 aufweist und eine Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von fixierten Frakturen gelöst.
Die Geschwindigkeit der Knochenheilung kann durch verschiedene Wachstumsfaktoren (growth factors, GFs) beschleunigt werden. Lösliche niedermolekulare Proteine wie die Insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (Insuline Like Growth Factors, IGFs) sind seit längerem für ihre lokale Wirkung auf das Wachstum von Knorpel und Knochen (Canalis, E. und L.G. Raisz, Endocr . Rev. 4: 62-77, 1983) bekannt. Von den selben Autoren wurde eine positive Wirkung von IGF auf die Knochen- DNA Synthese im periostalen und nicht-periostalen Knochen nachgewiesen.
Bei degenerativen Gelenkerkrankungen wurde die lokale Applikation von IGF-1 zur Stimulierung der Osteoblasten- Aktivität und der Produktion von Kollagen postuliert. Ein Vorteil der Verwendung von IGF- bei der Wund- und Frakturbehandlung ist, dass IGF keine bisher bekannte Verwandtschaft mit Onkogenen aufweist.
Es werden derzeit zwei Insulinähnliche Wachstumsfaktoren im Handel angeboten. IGF-1 (auch als Somatomedin C bekannt) ist ein basisches Polypeptid bestehend aus 70 Aminosäuren und weist ein Molekulargewicht von 7649 D auf. IGF-1 stimuliert unter anderem den Einbau von Proteoglycan in Knorpel durch Chondrozyten (Froger-Graillard et al., Endocrinology 124: 2365-2372, 1989) und ausserdem die Synthese von DNS, RNS und Proteinen. Das leicht saure Polypeptid IGF-2 besteht wie IGF-
1 aus 4 Domänen und hat ein Molekulargewicht von 7471 D. IGF-
2 besteht aus 67 Aminosäuren. IGFs sind hauptsächlich abhängig von Wachstumshormon (Somatotropin; GH) . IGF-1 ist überwiegend bei Erwachsenen aktiv, während IGF-2 der Hauptwachstumsfaktor beim Fötus ist.
Aus der Gruppe der Transformierenden Wachstumsfaktoren (Transforming Growth Factors, TGFs) sind verschiedene Wirkstoffe bekannt, die wachstumsstimulierend wirken und die Wundheilung fördern. Die Proteine, die als Bone Morphogenetic Protein (BMP) bekannt sind, können die ektopische Osteogenese induzieren. Von Sampath et al . (J. Biol. Chem. 27: 20352-62, 1992) wurde für das rekombinante humane Osteogenetic Protein- 1 (hOP-1; BMP-2a) gezeigt, dass es die Knochenbildung in vivo ebenso stimuliert, wie die Osteoblasten Proliferation und Differentiation in vitro. D.L. Griffith et al. (Proc. Natl . Acad. Sei. Biophysics 93(2): 878-883, 1996) beschreiben die dreidimensionale Struktur des osteogenen Protein 1 (OPl; BMP- 7), das die Knochenbildung in Vivo induzieren kann. Von den BMPs, die Mitglieder der TGF beta Ueberfamilie sind, sind zusätzlich zum BMP-2 das BMP-4 und BMP-7 als rekombinante Proteine erhältlich.
Gereinigte rekombinante BMPs scheinen in vivo nur dann in der Lage zu sein die Osteogenese zu induzieren, sofern sie gebunden an geeignete Trägerstoffe oder Carrier vorliegen (E. Tsuruga et al . , J. Biochem. 121: 317-324, 1997). Der Einsatz von rekombinanten menschlichen BMP-2 (rhBMP-2) und geeigneten Trägermaterialien zur Beschleunigung und Sicherstellung der Heilung von Knochendefekten (20 mm lange critical-sized defects im Radius von Kaninchen) wurde von Zegzula, H.D et al. erprobt und im Journal of Bone ans Joint Surgery, 79-A (12) 1778-1790, 1990 beschrieben. Die Trägermaterial-Zylinder aus porösem Polylactid sollen ähnlich wie das in der EP-A 0 206 801 beschriebene Kollagen an Stelle von körpereigenem Knochenmaterial („auto graft") als Platzhalter und Gerüst für das, sich neu bildende, Knochengewebe dienen.
Das in der EP-A 0 206 801 beanspruchte Kollagen besitzt eine sehr gute Gewebeaffinität und fungiert als Trägermaterial für BMP in Form von Bändern oder massiven Körpern. Diese Kollagenpräparate weisen jedoch eine gewisse inheränte antigene Wirkung auf, die wohl den vorhandenen Telopeptiden zuzuschreiben sind, und die die ektopische Knochenbildung stören.
Wie in Figur 3 dargestellt, ist die Zunahme der Stabilität des Knochens ein dynamisch verlaufender Prozess, der in einer sigmoiden Kurven zum Ausdruck kommen.
Ueblicherweise kann das Osteosyntheseimplantat oder die externe Fixierung dann entfernt werden, wenn die Stabilität des Frakturbereiches einen bestimmten Schwellenwert erreicht hat. In Abbildung 3 ist der hypothetische Verlauf der Frakturheilung unter alleinigem Einsatz eines Osteosynthese- Implantates oder einer externen Fixierung dargestellt. Das Implantat/die Fixierung muss zum Zeitpunkt 0 die volle mechanische Belastung übernehmen können und kann erst dann entfernt werden, wenn die Zunahme der Stabilität des heilenden Knochengewebes (zuzüglich einer bestimmten mechanischen Stabilitätsreserve) diese Belastungen wieder tragen kann.
Wie in Figur 3 dargestellt, muss das Implantat/die Fixierung die Knochenfragmente solange in einer bestimmten relativen Lage zueinander fixieren, bis das zwischen ihnen neugebildete Knochenmaterial diese Funktion wieder übernehmen kann, die mechanischen Belastungen, die auf den gebrochenen Knochen wirken, müssen dagegen solange von der Stabilisierung getragen werden, bis der heilende Knochen einen so hohen Prozentsatz seiner mechanischen Eigenschaften wiedererlangt hat, dass keinerlei zusätzliche Stabilisierung mehr nötig ist. Dies bedeutet nicht, dass der Knochen beim Entfernen der externen Stabilisation schon seine volle mechanische Belastbarkeit wiedererlangt haber. muss. Allen Methoden ist gemeinsam, dass der betroffene Bereich für längere Zeit ruhiggestellt wird, und neber. dem bereits erwähnten Knochenabbau die verminderte Muskelaktivität zu Muskelabbau und einer Verschlechterung der Beweglichkeit führen. Um diese wieder zu erreichen, müssen nach Entfernen der externen Stabilisierungsmittel zeit- und kostenintensive Therapien durchgeführt werden.
Die Wachstumsfaktoren (GF) , die in der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommen können stammen aus der Gruppe der Epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF) oder der Insulmahnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) oder der Transformierenden Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) oder der Fibrobalasten Wachstumsfaktoren (FGF). Es können natürlich auch geeignete Kombinationen von zwei oder mehreren davon eingesetzt werden. Viele der obigen Wachstumsfaktoren sind im Handel als lyophilisierte Pulver erhältlich.
Gemass der vorliegenden Erfindung liegen die Wachstumsfaktoren in einer injektionsfahigen Formulierung vor. Dies ermöglicht es, die Wachstumsfaktoren direkt in den Frakturbereich oder m dessen unmittelbare Nahe und m die starr fixierten Bereiche F am Knochen zu in izieren. In einer vorteilhaften Ausfuhrungsform sind die Wachstumsfaktoren an ein geeignetes biodegradables Tragermateπal gebunden oder in ein solches eingekapselt. Die Grosse der einzelnen Tragermaterialteilchen oder der Kapseln ist so bemessen, dass die Injektionsfahigkeit erhalten bleibt. Die mit Wachstumsfaktoren beladenen Teilchen oder Kapseln können wiederum in Hilfsflussigkeiten oder Gelen suspendiert sein, die deren Injektionsfahigkeit verbessern. Zur Herstellung der erfindungsgemässen therapeutisch wirksamen Zusammensetzung werden die Wachstumsfaktoren in folgende Formulierungen überführt:
In biodegradables Polymermaterial eingekapselt oder eingelagert, wobei die Einkapselung der Wachstumsfaktoren in Mikro- oder Nanokapseln, aus einem geeigneten biodegradablen Material wie Polylaktid, zum Beispiel mittels „in water drying" von w/o/w - Emulsionen erfolgen kann. Massive Mikrosphären können aus einem GF-Polymer-Lösungsmittel- Gemisch zum Beispiel mittels „spray-drying" hergestellt werden.
All die oben genannten Formulierungen sind dem Fachmann bekannt, wohl dokumentiert und können Lehrbüchern wie zum Beispiel D.R. Karsa und R.A. Stephenson 1996 „Chemical Aspects of Drug Delivery Systems" Thomas Graham House, Cambridge oder D.R. Karsa und R.A. Stephenson 1993 „Encapsulation and Controlled Release"- Thomas Graham House, Cambridge oder dem Journal of Controlled Release von Elsevier Science entnommen werden. Eine aktuelle Zusammenfassung der Mikro- und Nanoenkapsulation und ihrer Anwendung bei der Formulierung von Arzneimitteln findet sich in Microencapsulation : Methods and industrial applications herausgegeben von Benita, S. als Band 73 in der Reihe Drugs and the pharmacaeutical science, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996. Es hat sich gezeigt, dass andere Formen der Formulierung, zum Beispiel die Einlagerung in Lyogele oder Xerogele oder das kovalente Binden an Trägerproteine oder andere Trägerstoffe Nachteile mit sich bringt. Die biologische Aktivität der so formulierten Wachstumsfaktoren erwies sich in In-Vitro Tests als stark reduziert.
In Figur 3 ist schematisch der Heilungsprozess einer Fraktur bei herkömmlicher Therapie unter alleiniger Verwendung einer Fixierung und unter Einsatz des erfindungsgemässen Arzneimittels dargestellt. Die durchgezogene Linie zeigt einerseits den beschleunigten zeitlichen Verlauf der Knochenneubildung, respektive die Zunahme der mechanischen Belastbarkeit des heilenden Knochens im Frakturbereich Fa. Die langsamere Zunahme ohne Einsatz von Wachstumsfaktoren ist mit der gestrichelten Linie dargestellt. Zwar muss die Fraktur zum Zeitpunkt 0 immer noch mit einer Fixierung versehen werden, die die volle mechanische Belastung übernehmen kann, da diese aber nur noch für eine viel kürzere Zeitspanne getragen werden muss, kann die Fixierung viel früher entfernt werden. Die wesentliche Verringerung (Δt) der Zeit, die die externen oder internen Stabilisierungsmittel getragen werden müssen verringert auch die Zeit, in der Knochenmaterial in den starr fixierten Bereichen abgebaut wird. Wurde das erfmdungsgemässe Arzneimittel nur im Frakturbereich appliziert, so hätte schon allein das schnellere Abheilen des Bruches und die frühere Entfernung der Fixierung, welche wiederum eine frühere Wiederaufnahme der Bewegung des betroffenen Bereiches verringern einen ganz entscheidenden Effekt auf die Verringerung der Krankheitsdauer und auch auf den zur Nachbehandlung nötigen Zeit- und Finanzaufwand. Da die Wachstumsfaktoren gemäss der vorliegenden Erfindung jedoch auch in die starr fixierten Bereiche F, Ff am Knochen injiziert werden, wirken sie hier direkt lokal dem Abbau von Knochenmaterial entgegen.
Prinzipiell wird man dank des Einsatzes des erfindungsgemässen Arzneimittels vermehrt externe Fixationen vornehmen, die sonst bei altern Patienten nicht immer üblich waren. Sollte dies angezeigt sein, so wird man eventuell auch bei solchen Fällen, bei denen die Implantate im Patienten verbleiben, nachträglich das Arzneimittel noch injizieren.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass sich die Lehre aus der vorliegenden Erfindung nicht nur in der Humanmedizin anwenden lässt, sondern die vorliegende Erfindung analog in der Veterinärmedizin für praktisch alle Vertebraten eingesetzt werden kann. Idealerweise werden dabei die Wachstumsfaktoren der entsprechenden Tierarten oder Gattungen eingesetzt .

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel zur loκalen Anwendung DΘI der Behandlung von Knochenfrakturen mit interner oder externer Fixierung der Frakturteile zueinander, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mindestens einen Wachstumsfaktor aus den bekannten Gruppen von Wachscumsfaktoren umfasst, wobei die Wachstumsfaktoren in einen biodegradablen Grundstoff
"eingelagert sind und der Grundstoff Mikro- oder eine Nanokapseln oder Mikro- oder Nanospharen formt.
2. Arzneimittel ge ass Ansprucr. 1, dadurch gekennzeichnet, αass das Arzneimittel mjektionsfahig ist.
3. Arzneimittel gemass Ansprucr. 2, dadurch gekennzeichnet, aass die Wachstumsfaktoren r.indestens einen aus cer Gruppe αer Epiderπaler. Wachstum≤fa toren (EGF) oαer der Ins-linahnlichen Wacnstursf ktoren (IGF) oder der Transformierenden Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) oαer αer Fibrobalasten Wachstumsfaktoren (FGF) umfassen oder eine Kombination davon s nd.
4. Arzneimittel gemass Ansprucr. 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaκtoren ais der Gruppe der knochenmorphogenetischen Proteine (bone morpnogenetic protein, BMP) sind.
5. Arzneimittel gemass Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren ein insulinahnilcher Wachstumsfaktor 1 ( Insuline-Like-Growth-Factor , IGF-1) sind.
6. Arzneimittel gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der biodegradable Grundstoff ein Polymer aus einem Polylaktid (PLA) oder einem Polyglykolid (PGA) oder einem Poly (ε-caprolacton) (PCL) oder einem Poly (ß-hydroxybutyrat )
(PHB) oder einem Poly (p-dioxanon) (PDS) oder eine Mischung davon ist.
7. Arzneimittel gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Wachstumsfaktoren beladenen Grundstoffpartikel in einer oder einer Kombination folgender Formulierungen anliegen : a) in ein Gel eingelagert, oder b) in eine Hilfsflüssigkeit suspendiert.
8. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass eines der Ansprüche 1 bis 7. GEÄNDERTE ANSPRÜCHE
[beim Internationalen Büro am 29. November 1999 (29.11.99) eingegangen; ursprünglicher Anspruch 8 durch neue Ansprüche 8-14 ersetzt; alle weiteren Ansprüche unverändert (5 Seiten)]
1. Arzneimittel zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von Knochenfrakturen mit interner oder externer Fixierung der Frakturteile zueinander, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mindestens einen Wachstumsfaktor aus den bekannten Gruppen von Wachstumsfaktoren umfasst, wobei die Wachstumsfaktoren in einen biodegradablen Grundstoff eingelagert sind und der Grundstoff Mikro- oder eine Nanokapseln oder Mikro- oder Nanospharen formt.
2. Arzneimittel ge ass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel injektionsfähig ist.
3. Arzneimittel ge ass Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren mindestens einen aus der Gruppe der Epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF) oder der Insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) oder der Transformierenden Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) oder der Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGF) umfassen oder eine Kombination davon sind.
4. Arzneimittel gemass Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren aus der Gruppe der knochenmorphogenetischen Proteine (bone morphogenetic protein, BMP) sind.
5. Arzneimittel gemass Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren ein insulinähnilcher Wachstumsfaktor 1 (Insuline-Like-Growth-Factor, IGF-1) sind .
6. Arzneimittel gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der biodegradable Grundstoff ein Polymer aus einem Polylaktid (PLA) oder einem Polyglykolid (PGA) oder einem Poly (ε-caprolacton) (PCL) oder einem Poly(ß- hydroxybutyrat ) (PHB) oder einem Poly (p-dioxanon) (PDS) oder eine Mischung davon ist.
7. Arzneimittel gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Wachstumsfaktoren beladenen Grundstoffpartikel in einer oder einer Kombination folgender Formulierungen anliegen: a) in ein Gel eingelagert, oder b) in eine Hilfsflüssigkeit suspendiert.
8. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur lokalen Anwendung bei der Behandlung von Knochenfrakturen mit interner oder externer Fixierung der Frakturteile zueinander, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mindestens einen Wachstumsfaktor aus den bekannten Gruppen von Wachstumsfaktoren umfasst, wobei die Wachstumsfaktoren in einen biodegradablen Grundstoff eingelagert sind und der Grundstoff Mikro- oder eine Nanokapseln oder Mikro- oder Nanospharen formt.
9. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel injektionsfähig ist.
10. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren mindestens einen aus der Gruppe der Epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF) oder der Insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) oder der Transformierenden Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) oder der Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGF) umfassen oder eine Kombination davon sind.
11. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren aus der Gruppe der knochenmorphogenetischen Proteine (bone morphogenetic protein, BMP) sind.
12. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren ein insulinähnilcher Wachstumsfaktor 1 (Insuline-Like-Growth-Factor, IGF-1) sind.
13. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der biodegradable Grundstoff ein Polymer aus einem Polylaktid (PLA) oder einem Polyglykolid (PGA) oder einem Poly (ε-caprolacton) (PCL) oder einem Poly(ß- hydroxybutyrat) (PHB) oder einem Poly (p-dioxanon) (PDS) oder eine Mischung davon ist.
4. Verwendung von Wachstumsfaktoren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Wachstumsfaktoren beladenen Grundstoffpartikel in einer oder einer Kombination folgender Formulierungen anliegen: a) in ein Gel eingelagert, oder b) in eine Hilfsflüssigkeit suspendiert.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058426A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 White Spot Ag Sustained release composition comprising insuline like growth factor
KR100720052B1 (ko) 2005-10-07 2007-05-18 (주) 차바이오텍 성장인자를 함유한 나노입자가 코팅된 연골 조직 재건 및재생을 위한 마이크로스피어 또는 마이크로비드

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4843797B2 (ja) * 2006-01-18 2011-12-21 国立大学法人 東京医科歯科大学 骨形成促進物質とナノゲルを含有する骨形成用生体材料

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020698A2 (en) * 1995-01-05 1996-07-11 The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
WO1998043664A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Lg Chemical Limited Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid
WO1998046289A1 (de) * 1997-04-16 1998-10-22 White Spot Ag Biodegradables osteosynthese-implantat
EP0896825A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-17 Sulzer Innotec Ag Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020698A2 (en) * 1995-01-05 1996-07-11 The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
WO1998043664A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Lg Chemical Limited Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid
WO1998046289A1 (de) * 1997-04-16 1998-10-22 White Spot Ag Biodegradables osteosynthese-implantat
EP0896825A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-17 Sulzer Innotec Ag Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058426A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 White Spot Ag Sustained release composition comprising insuline like growth factor
KR100720052B1 (ko) 2005-10-07 2007-05-18 (주) 차바이오텍 성장인자를 함유한 나노입자가 코팅된 연골 조직 재건 및재생을 위한 마이크로스피어 또는 마이크로비드

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