WO1999058515A1

WO1999058515A1 - Nouveaux composes spiro et sels de ceux-ci, prophylaxie et medicaments contre des maladies auto-immunes et inhibiteurs de ap-1 contenant lesdits composes

Info

Publication number: WO1999058515A1
Application number: PCT/JP1999/002262
Authority: WO
Inventors: Hisaaki Chaki; Yukihiko Aikawa; Mikako Miyajima; Tadakazu Takakura; Morihiro Nishio; Hiroshi Kuroda; Keiichi Tanaka; Tetsuya Kajita
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.; Hirono, Shuichi; Shiozawa, Shunichi
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 1999-11-18
Also published as: AU3626899A; AU752031B2; KR20010034840A; US6384065B1; NZ508016A; JP4542704B2; EP1076056A1; CA2331998A1; EP1076056A4

Description

明細書

新規なスピロ化合物またはその塩、それらを含有する自己免疫疾患の予防 . 治療剤および ΑΡ- 1阻害剤

技術分野

本発明は、転写因子 AP- 1の活性阻害作用を有し、自己免疫疾患治療剤として有用である新規なスピロ化合物またはその塩、それらを含有する自己免疫疾患の予防 · 治療剤および AP- 1阻害剤に関する。

背景技術

従来、多くの疾患に対して蛋白質である酵素や受容体の機能を制御する治療薬の開発が行われてきた。たとえば、慢性関節リウマチをはじめとする炎症性疾患では、ァラキドン酸からプロスタグランジン類を合成するシク口ォキシゲナーゼゃロイコトリエン類を合成する 5 - リポキシゲナーゼがタ一ゲットとなり、インドメタシンに類似した多くの非ステロイド性抗炎症薬が開発され治療の場に供されている（ジヤーナル 'ォブ ' ファーマシューティカノレ 'サイエンス（J. Pharm. Sc i . )、第 73卷、第 579〜589頁、 1984年）。また、炎症性サイトカインとして知られるィンターロイキン（I L) - 1や I L-6、腫瘍壊死因子（TNF)などは炎症反応の増幅、増悪因子として注目され、これらの蛋白分子の機能制御剤として、各蛋白質に対するモノク口一ナル抗体（アースライティス · アンド ' リウマテイズム（Arthr i t i s Rheum. )、第 36卷、第 1681〜1690 頁、 1993年）や低分子のサイトカイン産生抑制剤（ァニユアル * レポ —ッ ·ォブ · メディシナル 'ケミストリー（Ann. Rep. Med. Chem. )、第 27 卷、第 209〜218頁、 1992年）などが開発されつつある。さらには、それぞれのサイトカイン受容体蛋白に対する抗体も臨床的な試用が試みられている（リウマチ、第 37卷、第 2号、第 174頁、 1997年）。

しかし、細胞内や細胞膜上に存在する機能蛋白分子、あるいは、細胞から分泌される機能分子の量的異常が原因である疾患においては、その機能分子の活性を制御することよりも、機能分子遺伝子の転写量を制御し、発現量を正常化することが、真の意味での治療であると考えられる。慢性関節リゥマチをはじめとする自己免疫疾患あるいは慢性炎症性疾患では、その疾患の成因に前述の炎症性サイトカイン群ゃァラキドン酸に由来する脂質メデイエ一ター類のほか、細胞接着分子群やマトリックス ' メタ口 · プロテアーゼ群など多くの機能性蛋白の量的異常が関与することが知られている（ニューイングランド . ジャ —ナル · ォブ . メディシン ' ケミストリ一（N. Engl . J. Med. )、第 322卷、第 1277〜1289頁、 1990年）。これらの機能性蛋白の遺伝子発現、蛋白質の産生は、複数の転写因子により調節されているが、その多くの遺伝子のプロモ一ター領域には共通して転写因子 AP- 1の結合配列（TRE配列）が存在することが知られている。さらに、これらのうちいくつかの機能性蛋白の発現が、実際そのプロモーター領域への AP- 1の結合で調節されていることが報告されている（ネ一チヤ一（Nature)、第 3：?7 卷、第 661〜663頁、 1989年）。

生体は、外来刺激や侵襲に対してさまざまな形で防御反応を示し、免疫応答や炎症反応を誘起する。このような反応の細胞や分子レベルでの解析は、近年凄まじく進歩し、その結果、生体を構成するすべての細胞は、刺激に応じて新たな遺伝子の発現を引き起こし、蛋白質を産生して細胞機能を全うすることが明らかになった。この遺伝子には、 I L - 1や TNF aをはじめとする炎症性サイトカインゃ、細胞接着分子や各種サイトカイン受容体などの細胞表面分子、さらには、マトリックス - メタ口 . プロテア一ゼ群などの酵素類が含まれ、これらの遺伝子の相互作用によって免疫応答や炎症反応が増幅 ·制御されている。一方、慢性関節リゥマチに代表される自己免疫疾患やその他の難治性慢性炎症疾患は、過剰な免疫及び炎症反応によって引き起こされると考えられている。すなわち、これら炎症性疾患では、病因に直結する過剰、かつ、多種多様な遺伝子の発現が起こっているものと考えられ、一つの遺伝子産物（蛋白質）の阻害や抑制では、十分な治療（根本治療）に到達することは困難と推測される。

現在、慢性関節リゥマチのような慢性炎症疾患の薬物的な治療としては、非ステロイド抗炎症剤またはステロイド剤などが用いられているが、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤は、シクロォキシゲナ一ゼを阻害することによりプロスタグランジン E ₂などの脂質メデイエータ一類の産生を抑制するものである。しかし、シクロォキシゲナーゼ蛋白質という一つの起炎性因子を抑制するため、これらの薬物の効果は対症療法を期待するものであり、根本治療として十分ではなレ、。また、ステロイド剤は、ダルココルチコィド受容体を介して遺伝子の発現段階で調節作用を示すことが知られており、実際、転写因子 AP - 1の活性を阻害し、サイトカインやその他の蛋白質産生を抑制することが報告されている（セル（Ce l l )、第 62卷、第 1 189〜1204頁、 1990 年）。したがって、ステロイド剤の有効性は十分に認知されているが、その一方、ホルモン作用や副作用の点から使用が制限されており、長期投与ができないという問題がある。特に、自己免疫疾患などの炎症性疾患は慢性化し、長期療養が必要となり、副作用の強い薬物は使用に耐えないのが現状である。

それ故、 AP- 1活性阻害作用を発揮し、 AP- 1阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療 ·予防剤の開発が望まれていた。

発明の開示

AP- 1活性阻害作用を発揮し、 AP- 1阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療 - 予防剤を開発するため本発明者らは鋭意研究を行った結果、スピロ環骨格を有する次の一般式 [ 1 ]

「式中、 Aは、一般式

「式中、 R ^{l a}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、ァゾレアルキル、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシ力/レポニル、ァリ一 /レオキシ力/レポニル、力レバモィル、ァミノもしくは複素環式基を； Y。は、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、メチレン基、ビニレン基、スルフィエル基、スルホニル基または一 C H ( O H ) 一基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ¹。および R ^{l d}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、二トロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもょレヽアルキル、ァルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、了ルアルキノレ、アルコキシ、ァリーレオキシ、アシノレ、アルコキシカルポニル、ァリ一ルォキシカルボ二/レ、カノレバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l e}および R ^{l f} は、同一または異なって、ハロゲン原子、シ , ァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、ァノレケニノレ、シクロアルキノレ、ァリール、アルアゾレキル、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシ力ルボニノレ、力ルバモイノレ、アルキノレチォ、アルキルスルフィニル、ァルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基もしくは一般式

「式中、 R ^{l g}は、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を； R ²は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキル、ァシル、ァリ一ノレ、アルアルキル、ァルキルスルホニル、ァリールスルホニルもしくは複素環式基を； R ³ および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ァノレキノレチォ、アルキノレスルフィエル、ァノレキノレスルホニノレ、ァシル、ァノレコキシ力ゾレボ二ノレ、ァリ一ノレ、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ³および R ⁴がー緒になってォキソ基を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスノレフィエル、アルキルスノレホニル、ァシル、アルコキシカノレボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶ が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を； nは、 0 、 1または 2をそれぞれ示す。」で表されるスピロ化合物、

「式中、 Aは、一般式 R 1h N

「式中、 R ^{l h}は、一般式

R ^{1 1}— Y ²—

「式中、 R ^{1 1}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ァリ一ルスルホニル、スルファモイノレ、アシノレ、アシノレオキシ、アルコキシ力/レポニル、ァリールォキシカノレポニル、ァミノ、力ルバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Υ ²は、メチレン基、置換されていてもよいィミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R^{1 2} - （Ε ¹)

「式中、 Ε ¹は、ァミノ酸残基を； R ^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基を； j は、 2または 3を示す。」

で表される基を； R²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキノレ、アシノレ、ァリール、ァリーノレスルホ二ル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を； R³および R ⁴は、一緒になつてォキソ基を； R⁵は、水素原子； R ⁶は、一般式

「式中、 R ^{1 3}は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル、ヒドロキシァミノ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリ一ルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホニルアミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基、置換されていてもよいアルキル、ァリールォキシ、ァノレアノレキノレオキシ、アルキルチォ、アルコキシ、ァリールもしくは複素環式基または一般式

R ^{1 4} - ( E ² )

「式中、 E ²は、アミノ酸残基を； R ^{1 4}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を： 1 は、 1 、 2または 3を示す。」

で表される基を： kは、 1 、 2または 3をそれぞれ意味する。」で表される基を； nは、 0、 1または 2を示す。」で表されるスピロ化合物および

「式中、 Aは、一般式

R 1 h— N

「式中、 R ^{l h}は、一般式

R ^{1 5}— Y ³—

「式中、 R ^{1 5}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいァノレキル、ァノレケ -ル、シクロアルキノレ、ァリ一ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキノレスルホニル、ァリールスルホニゾレ、スノレファモイゾレ、アシノレ、アシノレオキシ、ァゾレコキシカノレボニル、ァリ一ルォキシカルボニル、ァミノ、力ルバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Y ³は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 6} - ( E ³ ) _s—

「式中、 E ³は、ァミノ酸残基を； R ^{1 6}は、水素原子またはァミノ保護基を： sは、 2または 3を示す。」

で表される基を ·, R ²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニノレ、シクロアルキル、ァシル、ァリ一ル、ァリールス/レホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を： R ³および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよレヽアルキル、ァルケ二/レ、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチォ、アルキルス/レフィニル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または一般式

一 C O— ( E ) _t - R ^{1 8}

「式中、 E ⁴は、アミノ酸残基を； R ^{1 8}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； tは、 1 、 2または 3を意味する。」を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ァノレキルチオ、ァノレキルスノレフイエノレ、アルキノレスルホニル、ァシル、ァノレコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキノレアミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基で表される基を； n は、 0 、 1または 2を示す。」で表されるスピロ化合物並びにその塩力；、転写因子 AP-1の活性を阻害することおよび自己免疫疾患の予防 · 治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明化合物は、転写因子 AP-1の活性を阻害する。すなわち、 TRE配列をプロモーター領域に有する DNAの転写を阻害する。これにより、 TRE 配列を有する遺伝子は、その遺伝子に対応する蛋白質の発現を有効に阻害することが可能である。したがって、本発明化合物は、 IL-1 β、 IL-2、 Iい 3、 IL- 8、 TNF a、顆粒球ーマク口ファ一ジコロ二一刺激因子（GM- CSF) および単球走化因子 1 ( MCP- U などのサイト力イン群を始め、コラゲナ一ゼ（MMP- 1 )、ストロメリシン（MMP - 3)およびコラゲナ一ゼ IV (MMP- 9) などの MMP群、免疫グロブリン、主要組織適合抗原系（MHC) クラス I I、血管細胞接着分子 1 ( VCAM- 1 ) および線維芽細胞成長因子（FGF) レセプタ一などの細胞表面分子群、単球増殖因子、インシュリン関連増殖因子（IGF) および神経成長因子（NGF) などの増殖因子群、その他、メタ口チォネイン、コラーゲン、ォステオカルシン、ォステオポンチン、アミロイド前駆蛋白およびアポリポタンパク- 1などの遺伝子発現を抑制することができるため、これらの遺伝子が関連する疾患を予防 · 治療することができる。

これらの遺伝子が関連する疾患としては、たとえば、膠原病（慢性関節リゥマチ、全身性ェリテマト一デス、全身性強皮症、リゥマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シュ一ダレン症候群およびべ一チェット病）、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血をはじめとする各種自己免疫疾患、活動性慢性肝炎、変形性関節炎、痛風、ァテロ一ム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、間質性肺炎などの肉芽腫をともなう肺疾患、各種脳脊髄炎、アルツハイマー病やその他の難治性慢性炎症疾患などが挙げられる。

以下、本発明化合物について詳述する。

本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびョゥ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチ Λ^、 η -プロピル、イソプロピル、 η -ブチル、 sec - プチル、イソブチノレ、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレおよびォクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C ₂アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビュル、ァリル、プロぺニル、ィソプロぺ二/レ、ブテニノレ、イソプ、テニゾレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテュルおよびォクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C ₂ アルケニル基を；シク口アルキル基とは、たとえば、シク口プロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロへキシルなどの C ₃— ₆ シクロアルキル基を；ァリール基とは、たとえば、フエニル、トリルおよびナフチルなどの基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、 n-プロボキシ、イソプロボキシ、 _n-ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシおよびォクチルォキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の，アルコキシ基を：アルコキシィミノ基とは、たとえば、メトキシィミノおよびェトキシィミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C

,„ , ₂アルコキシィミノ基を；アルコキシカルボニルァミノ基とは、たとえば、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、 _n- プロポキシカルボニルァミノ、イソプロポキシカルボニルァミノ、 _n - ブトキシカルボニルァミノ、イソブトキシカルボニルァミノ、 sec-ブトキシカルボニルァミノ、 tert-ブトキシカルボニルァミノ、ペンチルォキシカルボニルァミノ、へキシルォキシカルボニルァミノ、へプチルォキシカルボニルァミノおよびォクチルォキシカルボニルァミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C — _{: 2}アルコキシカルボニルァミノ基を；ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、たとえば、フエニルスルホニルァミノおよびナフチルスルホニルァミノなどのァリール一 S 0 ₂ N H—基を；アルキルスルホニルァミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、 n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルァミノ、 n-ブチルスルホニルァミノ、ィソブチルスルホニルァミノ、 sec-ブチルスルホニルァミノ、 tert-プチルスルホニルァミノ、ペンチルスルホ-ルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、へプチルスルホニルァミノおよびォクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状 C , ₂アルキルスルホニルァミノ基を；ァリールォキシ基とは、たとえば、フエノキシ、トリルォキシおよびナフトキシなどのァリ一ルー O —で表される基を；ァリ一ルォキシカルボニル基とは、たとえば、フエノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどのァリ一ルー O— C O —で表される基を；ァリ一ルァミノ基とは、たとえば、フエニルァミノおよびナフチルァミノなどの基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ヘプチルァミノ、ォクチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルェチルァミノ、ジプロビルァミノ、ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ、ジへキシルァミノ、ジヘプチルァミノおよびジォクチルァミノなどのモノまたはジ一 C i _，アルキルァミノ基を：アル _n アルキル基とは、たとえば、ベンジル、フエネチル、 4—メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアル C ,„ェ ₂アルキル基を；アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、ェチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、へキシリデンおよびォクチリデンなどの C — ₂アルキリデン基を；アルアルキルォキシ基とは、たとえば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、 4—メチルベンジルォキシおよびナフチルメチルォキシなどのアル C i —ェ ₂アルキルォキシ基を；アルアルキルォキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボ二ル、フエネチルォキシカルボニル、 4 一メチルベンジルォキシカルボニルおよびナフチルメチルォキシカルボ-ルなどのアル c i— i ₂アルキルォキシカルボ二ル基を：アルアルキルカルボニルォキシ基とは、たとえば、ベンジルカルボニノレオキシ、フエネチノレカルボニノレオキシ、

4ーメチゾレベンジルカノレボ二/レオキシおよびナフチノレメチルカルボ二ルォキシなどのアル C , _ _{1 2}アルキルカルボ二ルォキシ基を：アルアルキルカルボニル基とは、アルアルキル一 C O— (アルアルキルは、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を；ァシル基とは、たとえば、ホルミル基、ァセチルもしくはプロピオニルなどの c ₂— i ₂アルカノィル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾィルもしくはナフトイルなどのァロイル基およびニコチノィル、テノィル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環力ルボニル基などのァシル基を；ァシルォキシ基とは、ァシルー o — （ァシルは、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を：ァシルァミノ基とは、たとえば、ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノおよびプチリルァミノなどのような c i — ₆ァシルァミノ基を；アルアルキルォキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボニル、フエネチ /レオキシカルボ-ル、 4 一メチルベンジルォキシカルボニルおよびナフチルメチルォキシカルボニルなどのアル C 2アルキルォキシ一 C O —基を：環状ァミノ基とは、たとえば、飽和の環状ァミノおよび不飽和の環状ァミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに 1つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子おょぴカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても 2〜 3環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン一 1一ィル、ァゼチジン一 1 一ィル、ピロリジン一 1一ィル、ピロリン一 1一ィル、ピロ一ルー 1 一ィル、ジヒドロピリジン一 1 一ィル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン一 1 —ィルおよびパ一ヒドロアゼピン— 1 一ィルなどの窒素原子 1個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜 7員の環状アミノ基；イミダゾ一ルー 1 一ィル、ィミダゾリジン一 1 —ィル、イミダゾリン一 1ーィル、ビラゾリジン一 1 一ィル、ピぺラジン一 1 —ィル、 1， 4—ジヒドロピラジン一 1—ィル、 1 , 2 —ジヒドロピリミジン一 1 一ィル、ペルヒドロピラジン一 1 一ィルぉよびホモピぺラジン一 1 —ィルなどの窒素原子 2個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜 7員の環状ァミノ基； 1 , 2, 4— トリアゾ一ル一 1—ィル、 1 , 2, 3— トリァゾ一ノレ一 1ーィノレ、 1 , 2—ジヒドロー 1 , 2, 4— トリアジンー 1—ィルおよびペルヒドロ一 S— トリアジン一 1 ーィルなどの窒素原子 3個以上を有する飽和または不飽和の単環式 3〜 7員の環状ァミノ基；ォキサゾリジン一 3—ィル、イソォキサゾリジン一 2—ィル、モルホリノ、 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—ィル、チアゾリジン— 1 —ィル、イソチアゾリジン一 1 —ィル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン一 1 —ィルおよび 1， 2, 4—チアジアゾリン— 2—ィルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 4個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜 7員の環状ァミノ基；イソインドリン一 2—ィル、インドリン一 1 —ィル、 1 H—ィンダゾ一ル一 1 —ィル、プリン一 7—ィルおよびテトラヒド口キノリン一 1 一ィルなどの飽和または不飽和の 2〜 3環性の環状ァミノ基；並びに 5—ァザスピロ [ 2, 4 ] ヘプタン一 5—ィル、 2， 8 —ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナン一 8—ィル、 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 3—ィル、 2—ォキサ一 5， 8—ジァザビシク口 [4. 3. 0] ノナン一 8—ィル、 2, 8—ジァザスピロ [4 , 4 ] ノナン一 2—ィルおよび 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン一 7— ィルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の 5〜12員の環状ァミノ基を；複素環式基とは、たとえば、ァゼチジュル、チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、チアゾリル、イソチァゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ビラゾリジニル、ビラゾリニル、 1 , 3 , 4 —ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 3 —チアジァゾリル、 1， 2 , 4 —チアジアゾリル、 1 , 3 , 4 —チアジアゾリル、 1， 2， 3 — トリァゾリル、 1， 2， 4 — トリァゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、 1， 2， 4 _ トリアジニル、ベンゾチェ二ノレ、ナフトチェニル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニノレ、イソクロマ二ノレ、クロマ二ノレ、インドリニノレ、イソインドリニル、ベンゾォキサゾリル、トリァゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾ口ピリダジニル、トリアゾ口ピリダジニル、ベンズィミダゾリル、ベンズチアゾリル、 1， 2， 3 , 4 —テトラヒドロキノリル、イミダゾ [ 1 , 2— b ] [ 1 , 2 , 4 ] トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの異項原子を含有する 4〜 7員または縮合複素環式基を；アルカノィル基とは、ァセチルもしくはプロピオニルなどの C ₂— ₂ァルカノィル基を；ァロイル基とは、ベンゾィルもしくはナフトイルなどのァロイル基を；複素環カルボニル基とは、複素環式一 C O— (複素環式基は、上記したと同様の意味を有する。）で表される基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、ェチルチオ、 n -プロピルチォ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec-ブチルチォ、 tert-ブチルチオ、ベンチ/レチォ、へキシノレチォ、へプチルチオおよびォクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状 C , _ i ₂アルキルチオ基を；アルキルスルフィエル基とは、たとえば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、 n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、 n -プチルスルフィニル、イソブチルスルフィ二ル、 sec-ブチルスルフィ二ノレ、 tert-ブチノレスノレフィエル、ペンチルスルフィエル、へキシルスルフィエル、へプチルスルフィニルおよびォクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状 C ,― , ₂アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、 n- ブチルスルホニル、イソブチルス/レホニル、 s ec-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニノレ、ペンチノレスノレホニル、へキシノレスノレホニル、へプチルスルホニルおよぴォクチルスルホエルなどの直鎖状または分枝鎖状 C — t ₂アルキルスルホ二ル基を：ァリ一ルスルホ-ル基とは、たとえば、フエニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルキルスルホニルォキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルォキシ、ェチノレスルホニノレオキシ、 n—プロピゾレス/レホニ/レオキシ、イソプロピルスルホ二/レオキシ、 n—ブチノレスノレホニルォキシ、イソブチルスゾレホニルォキシ、 sec—ブチルスノレホニルォキシ、 tert—ブチルスノレホニルォキシ、ペンチルス/レホニ /レオキシ、へキシ/レス/レホニルォキシ、へプチルスルホニルォキシおよびォクチルスルホニルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状 C！ _！ ₂アルキルスルホ二ルォキシ基を；ァリ一ルスルホニルォキシ基とは、たとえば、フエニルスルホニルォキシおよびナフチルスルホニルォキシ基などの基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C _{1 2}アルキルォキシカルボニル基を；アルコキシカルボニルォキシ基とは、たとえば、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシおよびプロボキシカルボニルォキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C _ュ ₂アルキルォキシカルポ二ルォキシ基をそれぞれ意味する。

R ^{l a}、 R ¹ R ^{l c}、 R ^{l d}、 R ^{l e}、 R^{l f} 、 R ^{l g}、 R ^{l a} ' R ¹

R ¹ R 1 d aヽ R 1 < ¹、 R ¹ "、 R ^{1 1 a}、 R ^{a a}、 R ^{b b}、 R ^{C C}、 R ^{d d}、

R ^e R ί f ヽ R…、 Rbbb R C C C Rddd Re e e f f f

R ² R ³、 R ⁴、 R：、 R⁶、 R ¹ \ R ^{1 3}、 R^{1 3 a}、 R ^{1 3 a a}、 R^{1 5}、 R ¹ . Y、 Y ^Q、 Y 、 Y³および製造法の式中に使用される置換基は、たとえば、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、スルホ基、メルカプト基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシルおよびヒドロキシィミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいァノレキル、ァノレコキシ、ァノレコキシ力ゾレボ二ル、ァノレコキシィミノ、ァシル、アシノレオキシ、力ノくモイル、力ルバモイ ./レオキシ、アルアルキルカノレボニルォキシ、ァリーノレ、ァリ一ルォキシカゾレポニル、ァノレアルキノレオキシカルボ二ノレ、シクロアルキル、アルケニル、アルアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホ二ルォキシ、アルキリデンおよび複素環式基もしくは保護されていてもよい環状ァミノ、アミノスルホニル、アミノスルフィエル、アルコキシカルボニルァミノおよびアルキルァミノ基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。また、 R ^{l b}、 R ^{l b a}、 R^{b b}および R ^{b b b}における置換されているアルキル基としては、上記と同じ基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されている。

カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、ェチル、 n - プロピル、 iso-プロピル、 1 , 1 —ジメチルプロピル、 n-ブチルおよび tert-ブチルなどのアルキル基：フエニルおよびナフチルなどのァリール基；ベンジル、ジフエニルメチノレ、トリチル、 p-二ト口ベンジル、 p- メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフエ二ル）メチルなどのァルアルキル基；ァセチルメチル、ベンゾィルメチル、 p-二トロベンゾィ /レメチル、 p -ブロモベンゾィゾレメチルおよび p-メタンスルホニルべンゾィルメチルなどのァシル一ァルキル基； 2—テトラヒドロビラ二ルおよび 2—テトラヒドロフラエルなどの含酸素複素環式基； 2 , 2 ,

2— トリクロ口ェチルなどのハロゲノーアルキル基； 2— ( トリメチルシリル）ェチルなどのアルキルシリルアルキル基；ァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチルおよびビバロイルォキシメチルなどのァシルォキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンィミドメチルなどの含窒素複素環式一アルキル基；シク口へキシルなどのシク口アルキル基；メトキシメチル、メトキシェトキシメチルおよび 2 ― ( トリメチルシリゾレ）エトキシメチノレなどのァノレコキシーアルキル基；ベンジルォキシメチルなどのアル一アルコキシ一アルキル基；メチルチオメチルおよび 2—メチルチオェチルなどのアルキルチオーァルキル基；フエ二ルチオメチルなどのァリ一ルチオ一アルキル基； 1 , 1—ジメチル一 2 —プロぺニル、 3 —メチルー 3—プテュルおよびァリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリェチルシリノレ、トリイソプロビルシリル、ジェチルイソプロビルシリル、 t ert -ブチルジメチルシリル、 t er t-ブチルジフエニルシリル、ジフエ二ルメチルシリルおよび t ert -ブチルメトキシフェエルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロ口エトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルォキシカノレボニル、 p -ニトロべンジルカルポニル、 0 -ブロモベンジルォキシカルボニル、（モノー、ジ ―、トリ一）クロロアセチル、トリフルォロアセチノレ、フエニノレアセチル、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル、 t er t -アミ /レオキシカルボ二ル、 t er t -ブトキシカルボニル、 p-メトキシベンジルォキシカルボニル、

3 , 4—ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 4一（フエニルァゾ）ベンジルォキシカルボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボ二/レ、 1 , 1 —ジメチノレプロポキシカノレボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイノレ、スクシ二ノレ. ァラニル、口ィシル、 1 —ァダマンチルォキシカルボニルおよび 8—キノリルォキシカルボニルなどのァシル基；ベンジル、ジフエ二ルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基； 2 —二トロフエ二ルチオおよび 2， 4 一ジニト口フエ二ルチオなどのァリ一ルチオ基；メタンスルホニルおよび p-トルエンスルホニノレなどのアルキル一もしくはァリ一ルースルホニル基； N， N—ジメチルァミノメチレンなどのジアルキルァミノ一ァルキリデン基；ベンジリデン、 2—ヒドロキシベンジリデン、 2—ヒドロキシー 5 —クロ口べンジリデンおよび 2 —ヒドロキシ一 1 _ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基； 3 —ヒドロキシ一 4—ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シク口へキシリデン、 2—エトキシカノレポニルシクロへキシリデン、 2—エトキシカルボニルシクロペンチリデン、 2—ァセチルシク口へキシリデンおよび 3， 3 ージメチル一 5 ーォキシシク口へキシリデンなどのシク口アルキリデン基；ジフエニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジァリ一ルーもしくはジアルアルキルホスホリル基； 5—メチル— 2ーォキソ一 2 H— 1， 3 —ジォキソ一ルー 4 一ィル一メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。

ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルォキシカルボ二ル、 4 一二トロペンジノレオキシカルボ二ノレ、 4 —プロモべンジルォキシカルボニル、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメトキシベンジ/レオキシ力/レポニル、メトキシ力/レポニル、エトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルボニル、 1 , 1 —ジメチルプロポキシ力ルボニル、ィソプロポキシカルボニル、ィソブチルォキシカルボニル、ジフエニルメトキシカノレポニル、 2 , 2， 2 - トリクロロェトキシカルボニル、 2， 2， 2— トリブロモエトキシカルボニル、 2 - ( トリメチノレシリノレ）エトキシカノレポニル、 2 — (フエ -ルス/レホニノレ）ェトキシカルボニル、 2― ( トリフエニルホスホニォ）エトキシカルボニル、 2 一ブルフリルォキシカルポニル、 1 ーァダマンチルォキシカルボ二ル、ビニルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニル、 S —ベンジルチオカノレボニル、 4 —ェトキシー 1 —ナフチノレオキシカルボニル、 8—キノリルォキシカルボニル、ァセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフノレオロアセチル、メトキシァセチル、フエノキシァセチル、ビバロイルおよびべンゾィルなどのァシル基；メチル、 tert-ブチル、 2 ， 2 ， 2— トリクロロェチルおよび 2— トリメチルシリルェチルなどのアルキル基；ァリルなどのアルケニル基；ベンジル、 p-メトキシベンジノレ、 3 ， 4ージメトキシベンジル、ジフヱニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニルおよびテトラヒドロチォビラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルォキシメチル、 2—メトキシェトキシメチル、 2 , 2 ， 2— トリクロ口エトキシメチル、 2— ( トリメチルシリル）エトキシメチルおよび 1 —ェトキシェチノレなどのァゾレコキシーアルキル基；メタンスルホニルおよび p-トルエンス/レホニルなどのアルキル —およびァリ一ルースルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロビルシリル、ジェチルイソプロビルシリル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフエ二ルシリノレ、ジフエニルメチルシリルおよび tert-ブチルメトキシフエニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。

ァミノ酸残基とは、ァミノ酸が水分子を失ってぺプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み込まれた時の一 N H ( C H R ) _z C O—部分（Rは、アミノ酸側鎖を； Zは、 1 〜 6の整数を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、たとえば、グリシン、了ラニン、ノリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、ァスノ 'ラギン、ァスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、メチォニン、チロシン、フヱニルァラニン、トリプトフアン、プロリン、システィン、ホモシスティン、 β —ァラニン、 _Ί— ァミノ酪酸、オル二チンおよび 3 , 4—ジヒドロキシフエ二ルァラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびァミノ基を有する化合物を意味する。

一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クェン酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p - トゾレエンスノレホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスノレホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；力ルシゥムおよびマグネシゥムなどのアル力リ土類金属との塩；アンモ -ゥム塩；並びにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジルー —フエネチルアミン、 1 —エフェナミンおよび Ν , Ν ' —ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記塩の中で、好ましい一般式 [ 1 ] の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明化合物のうち、 Αが、一般式

/

R^aaa— Y^aaa - CH

\

「式中、 R ^{a a a}は、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいァ /レキノレ、ァノレケニル、シクロアノレキノレ、ァリー/レ、ァゾレアノレキノレ、ァルコキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァミノもしくは複素環式基を： Y ^{a a a}は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、ビニレン基、スルフィニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基、一般式

/

1¾ 一 CH₂一 CH

\

「式中、 R ^{b b b}は、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルアルキル、アルコキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式 kCCC

^R \ c一=c/

Rddd ！ \

「式中、 R ^{e e <:}および R ^{d d d}は、同一または異なって、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキノレ、ァリ一ノレ、ァノレコキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または、一般式

^R neee \/

「式中、 R ^{e 6 6}および R ^{f f f} は、同一または異なって、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルコキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基； R ²が、水素原子または置換されていてもよいアルキノレ、ァノレケニル、アシノレ、ァリール、アルアルキル、アルキルスルホニル、ァリールスルホニルもしくは複素環式基； R³および R⁴が、同一または異なって、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルもしくは力ルバモイル基または一般式

一 (C H ₂) _m— C O— (D) _p - R ⁷

「式中、 Dはアミノ酸残基を； R ⁷は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； Pは、 1 、 2または 3を； mは、 0、 1 、 2または 3を示す。」で表される基または R ³および R⁴が一緒になつてォキソ基； R ⁵および R⁶が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキノレスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、ァミノ、了ルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基； nが、 0、 1または 2である化合物が好ましい。

また、 Aが、一般式

「式中、 R ^{l h a}は、一般式

_R 1 1 a _ γ 2 a _

「式中、 R ^{l l a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリ一ル、アルコキシまたは複素環式基； Y ^{2 a}は、メチレン基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 2} - (E ¹) 「

「式中、 E ¹は、アミノ酸残基； R ^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基； j は、 2または 3を示す。」を示す。」で表される基； R ²が、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリール、アルアルキルもしくは複素環式基； R ⁶が、一般式

「式中、 R ^{1 3 a a}は、保護されていてもよいヒドロキシル、ァミノ、ァルキルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基、置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基； kは、 1 、 2または 3 を示す」または一般式

R ^{1 4 a}— (E ²)

「式中、 E ²は、アミノ酸残基； R ^{1 4 a}は、ヒドロキシル基またはアミノ基；〗は、 1 、 2または 3を示す。」を示す。」で表される基である化合物も好ましい。

同様に、 Aが、一般式

「式中、 R ^{l h b}は、一般式

「式中、 R ^{1 5 a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリールまたは複素環式基； Y ^{3 a}は、カルボニル基または一般式

R ¹ "— (E ^{3 a}) _{s 0} -

「式中、 E ^{3 a}は、ァミノ酸残基を； R ^{1 6 a}は、水素原子またはァミノ保護基を； s Oは、 2または 3を示す。」で表される基を示す。」で表される基を示す。」で表される基を： R ²が、水素原子、置換されていてもよいァシル基： R ³が、水素原子； R⁴が、力ルバモイルまたは一般式

— C O— (E ⁴つ _t0— R ^{1 8 a}

「式中、 E ^{4 a}は、ァミノ酸残基を： R ^{1 8 a}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； t 0は、 1 、 2または 3を意味する。」を： R ⁵および R⁶が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいァルキル基を； nが、 0で表される基である化合物も好ましい。

さらに本発明化合物のうち、 Aが、一般式

/

R^aa— Y^aa— CH

\

「式中、 R^{a a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリ —ルまたは複素環式基を； Y^{a a}は、酸素原子またはビニレン基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R^{b b}は、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、ァリ一ルもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、および R^{d d}は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリールもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または、一般式

「式中、 ^ぉょぴ ^は、同一または異なって、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいァリール基を示す。」で表される基： R²が、水素原子、ホルミル基、アルカノィル基、ァルアルキルカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァロイル、複素環カルボニル、ァリール、アルアルキルもしくは複素環式基： R ³および R ⁴が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは力ルバモイル基または一般式

一 ( C H ₂ ) _m _ C O— ( D ) _p - R ⁷

「式中、 Dはアミノ酸残基を； R ⁷は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； Pは、 1 、 2または 3を； mは、 0、 1 、 2または 3を示す。」で表される基または R ³および R ⁴が一緒になつてォキソ基； R ⁵および R ⁶が、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基； nが、 0または 2である化合物がさらに好ましい。また、 Aが、一般式

「式中、 R ^{1 h a}は、一般式

R ^{1 1 3}— Y ² a —

「式中、 R ^{l l a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、了リールまたは複素環式基： Y ^{2 a}は、メチレン基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基を示す。」で表される基； R ²が、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはアルアルキル基： R ⁶が、一般式

「式中、 R ^{1 3 a}は、保護されていてもよいヒドロキシル、ァミノ、ァルキルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基： k。は、 1 を示す。」で表される基； nが 0である化合物もさらに好ましい。

本発明の代表的化合物としては、たとえば、つぎの表 1〜 5 1の化合物が挙げられる。

sso/66dr/l

ェェ： £ ェ：∑： 3：：1：ェェェ： C I i:ェ：！：ェェ：！：ェ：!：ェ： n :n ;r :rェェ： Πェ： c ェ工ェェ： πェェ：！：ェ：！：ェェェ：！：ェェェエ： c rc工ェェェ工ェェェェ工ェェェェェェェ工ェェェェェェェェェェェェェェ工ェェェ： r工ェ

oo o o

H0 H H000ぎ0 ) X000"N ()Η0ΗΗぎ00Η0ォ H一000 H0- *"« ()δ 0Η0ぎΗ0寸ぎ H000- -"" 【表 2】

NO. η Τ p2 R Π3 rv K u UUn n Π n し JCJH H Π H

COOH H H H

34 0 4-CH3CH(CH3 C_EH₄0- CHJCOO-I-C^? COOH H H H

35 0 4-CH3CHvCH₃ C_eH4Q- CHJCOOCBHS COOH H H H

36 0 4-CH3CHCCH₃ C_eH₄0- Ch^COOC!^CeHs COOH H H H

37 0 4-CH3CH(CH₃ C_eH₄0- CHjCONHz COOH H H H

38 0

CHjCONHOH COOH H H H

39 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- CHjCO HCHa COOH H H H

40 0 4-CH3GH(CH₃)C_EH₄0~ CHJCONHCJHJ COOH H H H

41 0 4 - ΟΗ3 Η(ΟΗ3)ΟβΗ₄0" CHjCO H-n-CaH, COOH H H H

42 0 4 CH₃CH(CH₃)CeH₄0~ CHjjCO H-t-CaH, COOH H H H

45 0 4-CH3CH(CH₃)C_BH 0-

COOH H H H

46 0 4- CH₃CH(CH₃)CeH₄0 - CHjCONHC„H₅ COOH H H H

47 0 4 - CH₃GH(GH₃)G_eH₄Q~ CHjCH₂COOCH₃ COOH H H H

48 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0-

COOH H H H

49 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- CH(CH₃)C00H COOH H H H

50 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- CH(CHjOH)COOH COOH H H H

51 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- CH(CH2COOH)COOH COOH H H H

52 0 -CH3CH(CH3)C_eH₄0- CH(CH2CONH₂)COOH COOH H H H

53 0 4"CH₃ H(CH3)CeH₄0~ CH(CH2CH₂COOH)COOH COOH H H H

54 0 4-CH₃C

COOH H H H

55 0 4— C 1h 1 CH(CivC_e 1H 0~ CH(4—ィダゾリノレメチメレ) GOOH COOH H H H

56 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- GH(CH(C2H_s)CH₃)COOH COOH H H H

57 0

C ΟοO Λ υ

03 Λ

DU U

υ

62 0 4 - CH₃CH(CH3)C_eH,0~ CH(3-インドリルメチル) COOH COOH H H H

63 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- CH C^COOH COOH H H H

64 0 4-CH3CH(CHj)C_eH 0- CH₂CN COOH H H H

65 0 4-0H₃CH(CH3)C_eH,O~ CHjNOi, COOH H H H

66 0

CHjCOCH, COOH H H H

67 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ₃)Ο_βΗ₄0- CH,C(N0H)CH₃ COOH H H H

68 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH«0" CHjSOaH COOH H H H

69 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0-

COOH H H H

70 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ₃)Ο_ΊΗ₄0- CHJSCOJCHJ COOH H H H 【表 3】 o. n R5 ρβ

/1 u 4一し Π₃し Π *Jtl3 L½ W し U(J Π Π Π

•70 A—レH Π₃ (し^l rAfLiA-MA₃リ Ug M^ ΠU—" pu cr¾ n u

73 0

74 0 r し ^2し H^Uし COOrl H Π H j

75 0 しし (Jし H₃ COOH n Π Π

しし H₃ COOH H H H

77 0 4-Οπ3θΗΟπ₃ Ο_βΠ θ- COOH H H H

78 0 4-Cn₃CHvCH₃C_eH₄0- COOH H H H

79 0 -CH3CH(CH3)CeH₄0- CHCHCH3 COOH H H H

80 0 4-CH3CH(CH3)CeH₄0~ ソクロブ口ビレ COOH H H H

81 0 4- CH3CH(CH3)CeH₄0" シクロブチノレ COOH H H H

82 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0~ シクロぺ ^ レ COOH H H H

83 0 ^CHaCHCCHaJCe^O- シクロへキシル COOH H H H

84 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)ΟβΗ₄0- h₂C_eH₅ COOH H H H

85 0 4-CH3CH(GH₃)CeH₄0" CH2CH2O11H COOH H H H

86 0 4- ΟΗ3θΗ(ΟΗ₃)ΟβΗ₄0~ COOH H H H

87 0

0Η(0Η,)0βΗ₅ COOH H H H

88 0 4-CH3CH(CH₃)CeH₄0- 2 ェニルメチル COOH H H H

89 0 4-CH CH(CH C H₄0~ 2 -フレフワノレ COOH H H H

90 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- 2 ビラ二レメチノレ COOH H H H

91 0 4— GH3GH(GH3)CeH₄0~ 1 -イソベンゾフリルメチル COOH H H H

^2 0 4一 GH₃GH(CH3)C_eH₄0 2—ビロリレメチレ COOH H H H

93 0 4 - CH₃CH(CH3)C_eH₄0~ 1-ィ ¾;ダゾリルメチル COOH H H H

94 0 4-CH₃CH(0H3)C_eH,O" 1-ヒフゾリノレメチレ COOH H H H

95 0 4-CH₃CH(CH₃)CeH₄0~ 3— ンナァゾ fリメレメチ ^；レ COOH H H H

9D 0 4一 GH₃GH H H H

U 4— WI3 Π、し M3 UoM^iJ" ¾ノーノレナノレ UUn Π Π Π lUU Π U A— on nu^ nj u v- i

H— Ufl3し Π e j— L.ιι^*ノ、 ——一メ uレ iレ Π Π Π

1(11 i3 3 ugr^v " 1 * Π ✓ゾィ、 i 1しキ jし Π n

1020 4-CH3CH(CH3)C_eH0- 2-インドリルメチル COOH H H H

1030 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ,)(3„Η0- 3~(1Η "インダゾリル)メチル COOH H H H

1040 ^CHsCHCCHaJCeH^O- 2 -プリニルメチル COOH H H H

1050 4-0^0^0^)0,^0- 1-イソキノリルメチル COOH H H H

1060 4-0Η30Η(0Η₃)0,ΗΟ- 2-キノリルメチル COOH H H H

1070 ^CHaCHiCHaJCeH^O- 1 -フタラジニルメチル COOH H H H

1080 -ΟΗ3θΗ(ΟΗ₃)ΟβΗ₄0- 2-ナフチリジニルメチル COOH H H H

109 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH,0- 2-キノキサリニルメチル COOH H H H

1100

2-キナゾリニルメチル COOH H H H 【表 4】

No. n R'-Y- R⁴ R^s R^e

111 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- 3-シノリニルメチル GOOH H H H

112 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- 2 -ォキサゾリルメチル COOH H H H

113 0 4-CH₃CH(CH3)C,H₄0~ 2 "^ァゾリルメチル COOH H H H

114 0 4-CH₃GH(CHj)C_eH₄0" 2"^·ンゾ [b]フリルメチル COOH H H H

115 0 4-CHjCH(CH,)C_eH 0- ンゾb]チェニルメチル COOH H H H

116 0 4-0Η₃0Η(0Η3)0βΗ₄Ο" 3- 0.2.4-トリアジニル)メチル COOH H H H

117 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- 2 ンズ [d]イミダゾリルメチル COOH H H H

118 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- 2- ^ン [d]ォキサゾリルメチル COOH H H H

119 0 4-CH₃CH(CH₃ C_eH 0- フエニル COOH H H H

120 0 4-CH₃CH(CH₃)C_aH 0- 2 ァゾリル GOOH H U H 121 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- 4-イミダゾリル GOOH H H H

122 0 4-0Η30Η(0Η₃)0βΗ₄Ο~ 3-ビラゾリル COOH H H H

123 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0- 3—イソキサゾリル COOH H H H

124 0 4-CH₃CH(CH₃)CeH«0~ 5~イソチアゾリル COOH H H H

125 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- 2-ピリミジニル COOH H H H 26 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0 - 3 1么 4-卜リアゾリル〉 COOH H H H

127 0 2 -ピリジル COOH H H H

128 0

2" ンゾキサゾリル COOH H H H

129 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0" ンゾチェニル COOH H H H

130 0 4- CH₃CH(CH₃)CeH₄0~ 2~ ^ンゾフリル GOOH H H H 131 0 5-インドリル GOOH H H H 、132 0

2-ピラジニル COOH H H H

133 0 4- CHjCWGhgCjh O- 3 -キノリニル COOH H H H

134 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- 5~^·トラゾリル GOOH H H H

135 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH,0" メチルスルル COOH H H H

136 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- ベンゼンスルホニル GOOH H H H

137 0 ^CHsCHCCH^Ce^O- COCK, COOH H H H

138 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COCHJCHJ COOH H H H

140 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- COCHjCHjCHjCHa COOH H H H 141 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0-

COOH H H H

1 2 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0" COCH(Ch¾)CH₃ COOH H H H

143 0 COCHjCH(CH₃)CH3 COOH H H H

144 0

COCHjCeHs COOH H H H

145 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- 2- ^ェニルメチルカルポニル GOOH H H H

146 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0" 2-フルフリルカルボニル COOH H H H

147 0 4-CH3CH(CH3)CeH₄0~ 2-ビリジルメチルカルポ二ル COOH H H H

148 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ₃)ΟβΗ₄0 - 2-キノリルメチルカルポニル COOH H H H

149 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- 2"^ンゾチェニルメチルカルボニル COOH H H H

150 0 4-GH₃GH(CH3)C_eH₄0~ 2-ナフチリジニルカルボニル COOH H H H 【表 5 】

No. n R'-Y- R² R³ R⁴ R⁵ R^e

151 0 4-CH,CH(CH₃)C_eH (>- ァゾリルメチルカルボニル COOH H H H

152 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- 2-ピリミジニルメチルカルポニル COOH H H H

153 0 4— GH₃CH(CH₃)CeH₄0~ 2-ベンズォキサゾィルメチルカルボニル COOH H H H

154 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH,0- 2-インドリルメチルカルボニル GOOH H H H

155 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- 2 "^ァゾリルカルポニル COOH H H H

156 0 4-0Η30Η(0Η₃)0_βΗ Ο- 2—ピリミジニルカルボニル COOH H H H

157 0 4-CH3CH(CH₃)O_eH 0- 2-インドリルカルボニル COOH H H H

158 0

2 ンゾチェ二ルカルポニル COOH H H H

159 0 4-CH3CH(CH3 C_eH₄0- 5-キノリルカルボニル COOH H H H

160 0 4-0Η30Η(0Η₃)0_ΒΗ,Ο- CHJCONHCHJC.HS COOH H H H 161 0 4-FC_eH 0- COC_eH₅ COOH H H H

162 0 2-CHjC_eH,0- COC„H₅ COOH H H H

163 0 3-0¾0,^0- COC„H₅ COOH H H H

164 0 4"CH₃CeH«0- COCgHs COOH H H H

168 0 COC_eH₅ COOH H H H

169 0 COC_eH₅ COOH H H H

170 0 COC_eH₅ COOH H H H 171 0

COC_eH₅ COOH H H H

172 0 2.4.6~{CH3)₃C_eHiO" COC_eH₅ COOH H H H

174 0

COC_eH₅ COOH H H H

176 0 4-H0C,H₄O- COC„H_s COOH H H H

177 0 -CH30C_eH 0- COC„H₅ COOH H H H

178 0

COC_eH_s COOH H H H

179 0 4-CH,CH(CH3)OCeH 0- C0C„H_s COOH H H H

180 0 4-CgH_s0C_eH₄O~ 000„Η₅ COOH H H H 181 0 4-C_eH_sCH₂0C_eH O- COC_eH₅ COOH H H H

182 0 4-H0₂CC_eH₄0- COCjH: COOH H H H

183 0 4-CH₃COCeH 0- COC„H₅ COOH H H H

184 0 4-CH,OC(0)C_eH40- COCeH₅ COOH H H H

185 0 4-HjNC(0)C_eH₄0- 00<¾^ COOH H H H

186 0 4-H0NHC(O)C„H₄O- 000„Η₅ COOH H H H

187 0 4"H3CNHG(0)CeH₄0~ COCeH₅ COOH H H H

188 0

COCeHs COOH H H H

189 0 4-0₂ΝΟ_βΗ₄0- COCgHs COOH H H H

190 0 4-HjNC_eH₄0- 000„Η₅ COOH H H H 【表 6】

No. n R'-Y- R² R³ R⁴ R⁵ R⁸

191 0 4 - H₃CNHCeH₄0~ COC_eH₅ COOH H H H

192 0 COC„H_s COOH H H H

193 0 4-OHCC_eH 0- COC_eH₅ COOH H H H

194 0 4-CH(NOH)C_eH₄0- COC_eH₅ COOH H H H

195 0 4-OHCNHC„H 0- COCeH_s COOH H H H

196 0

COCeHj COOH H H H

197 0 4 - CHaOC(0)NHC_eH«0~ COC_eH₅ COOH H H H

198 0 4-HjNC(0)OC_eH₄0~ COC_eH_s COOH H H H

199 0 4-HSCeH₄0" COO,H_s COOH H H H

200 0 4-H₃CSC_eH 0- COC_eH_s COOH H H H

201 0 4-H3CS(0)CeH*0" COC_aH₅ COOH H H H

202 0 4-HaOS(0)₂C,H«0" COC_eH₅ COOH H H H

203 0 COC„H₅ COOH H H H

204 0 3.4-(CH_iCH₂CH_i)C₈H₃0- COC_eH₅ COOH H H H

205 0 4-H03SC„H 0- COC„H₅ COOH H H H

206 0 4-NCC,H,0- COC,H₅ COOH H H H

207 0 COC_eH₅ COOH H H H

208 0 3-イソキサゾロキシ COC_eH_s COOH H H H

209 0 2-イミダゾロキシ COC_eH_s COOH H H H

210 0 2~^ ンズイミダゾロキシ COC„H₅ COOH H H H

211 0 2 ァゾロキシ COC_eH₅ COOH H H H

212 0 ンゾ [b]チェ二ロキシ COC„H₅ COOH H H H

213 0 2 ァゾリルァミノ COCeHs COOH H H H

214 0 4一イミダゾリルァミノ COC_eH₅ COOH H H H

215 0 3-ビラゾリルァミノ COC_eH_s COOH H H H

216 0 3-イソキサゾリルァミノ COCeHs COOH H H H

217 0 5"イソチアゾリルァミノ COC_eH₅ COOH H H H

218 0 2-ピリミジニルァミノ COC_eH₅ COOH H H H

219 0 3-(1么4 -.トリァゾリル)ァミノ COC„H₅ COOH H H H

220 0 2-ピリジルァミノ COC_eH_s COOH H H H

221 0 2- ンゾキサゾリルァミノ COC_eH₅ COOH H H H

222 0 3~^»ンゾチ =·ルァノ COC_eH₅ COOH H H H

223 0 ンゾフリルァミノ COCeHs COOH H H H

224 0 5-インドリルァミノ COC,H₅ COOH H H H

225 0 2-ビラジニルァミノ COC„H_s COOH H H H

226 0 3-キノリルァミノ

COOH H H H

227 0 5 "^トラゾリルァミノ COC_eH₅ COOH H H H

228 0 2-イミダゾリルチオキシ COC_BH₅ COOH H H H

229 0 2-ピリジルチオキシ COC_eH₅ COOH H H H

230 0 2-ベンゾチアゾリルチオキシ COC_eH₅ COOH H H H 【表 7】

No. η κ ~γ— R R, R

231 0

COC_eH_s COOH H H H

232 0 2-^ノソチェ一メレ,ナゾレ COCJHJ COOH H H H

* 11 ハ 1 |/ハし，、ハ

233 0 COCgHs COOH H H H

234 0

COC_aH₅ COOH H H H

235 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH NH- COCeHj COOH H H H

236 0 4-CHjCH(CHj)C_eH CO- C0C_eH₅ COOH H H H

237 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH CH(OH)- COCgHs COOH H H H

238 0 4~CH₃CH(CH₃〉CaH₄CH20C(0)~ COCgHj COOH H H H

239 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ₃)Ο_βΗ₄ΝΗΟ(0)- COCgHs COOH H H H

240 0 4-CH3CH(CH,)C_eH 0C(0)NH- COOH H H H

241 0

COC_eH₅ COOH H H H

242 0 4-CH₃CH(CH3)Ce C 0)NH- COCgHj COOH H H H

243 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH CHjC(0)NH- 000„Η₅ COOH H H H

244 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄CH₂CO~ COC_eH₅ COOH H H H

245 0

COCeHs COOH H H H

246 0 4-CH3CH(CH3)C_eH«C(NOH)~ COC„H₅ COOH H H H

247 0

COCeHs COOH H H H

248 0 COC„H_s COOH H H H

249 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- COC„H₅ Ch^OH H H H

250 0 4-GH3CH(GH3)CeH₄0~ COCgHj CHFCOOH H H H

251 0

COCOOH H H H 52 0 COCeH_s 0(NOH)COOH H H H

253 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- COCgHj CH(CH₂OH)COOH H H H

254 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0~ CH(NH₂)COOH H H H

255 0 4一 ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ₃)ΟβΗ₄0~ COCJHJS CH(NHCHO)COOH H H H

25A6 0 4-CHjCrH Cn₃ C_en₄0~ COC_sH_s CFjCOOH H H H

257 0 4-CH,CH(CH₃)C_eH 0- COC„H₅ CH(OH)COOH H H H

258 0 4-CH₃CH(CH₃)C,H₄0- COC.H5 CH(OCH₂)COOH H H H

259 0 4-C5H₃CH(CH₃)C_iH₄0- COC_eH₅ CH(CH₃)COOH H H H

260 0 4-0Η30Η(0Η₃)0_βΗ₄Ο- COC„H_s CH(C_eHg)COOH H H H

261 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COCjHs C(CH₃)_aCOOH H H H

262 0

COCeHs C CjH cOOH H H H

263 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COC₈H₅

H H H

264 0 4-CH3CH(CH3)C,H 0- COC,H₅ C(C H»)COOH H H H

265 0 4-CHjCH(CH₃)C,H₄0~ COCeHs C(C₅H_t0)COOH H H H

【表 8】

No. n R'-Y- R² R³ R⁴ R⁵ R^e

266 0

COC_eH₅ CONHOH H H H

267 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- GOCgHs CON(CH₃)₂ H H H

268 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COC,H₅ CONHC_eH₅ H H H

269 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COC_eH₅ COC,H₅ H H H

270 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COC_eH₅ COCHa H H H 271 0 H H H

272 0

H H H

273 0

COC„H_s CHJCHJCOOH H H H

274 0 4-CH3CH(CH_s)C_eH«0" COC5eH₅ CHjOKOKOCOOH H H H

275 0 4-CH3CH(CH₃)CeH₄0~ GO H_s CH(OH)CH₂COOH H H H

276 0 4-CH₃CH(CHj)C_iH_<0- COC„H₅ CHJCFJCOOH H H H

277 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0- COCeH_s Ch^CHFCOOH H H H

278 0 4-CH3CH(CH₃)C₄H 0- COCeH₅ CHJCHJOH H H H

279 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0- COC_eH₅ CHJCHJOCH, H H H

280 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COC_eH₅ CHjCH₂OC,H_s H H H 281 0 4-CH3CH(CHa)C_eH«0" COC_eH₅

H H H

282 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0- COCgHs CHJJCHJF H H H

283 0 4-0Η₃0Η(0Η₃)0_βΗ₄Ο- COC_eH₅ CHjF H H H

284 0 4-CH₃CH(CHj)C_eH₄0- 000„Η₅ CHJ HJ H H H

285 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COC„H₅

H H H

286 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COC_eH_s CHJCHJNHCHO H H H -287 0 4-CH,CH(CH₃)C„H₄0- COC_eH₅ CHjCHjNHCOOCHa H H H

288 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COC,H₅ CH₂CH₂ (CH3)₂ H H H

289 0 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ₃)Ο_βΗ₄0- COC.H₅ CHJCHJNHCH, H H H

290 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COO_eH_s CHjSH H H H 291 0 4-Crt,CH(CH₃)C_eH₄0- COC_aH₅ CHJCHJSH H H H

292 0 4- CH₃CH(CH3)C_eH,0~ GOC,H₅ CHjSCH₃ H H H

293 0 4-CH₃CH(CHj)C_eH₄0" COC_eH₅

H H H

294 0 4-GHaCH(CH3)G_eH₄0" COC,H_s CHjS(0)CH₃ H H H

295 0 4-GH₃CH(CH3)C_eH₄0~ COC_eH₅ CONHCH(CH₂COOH)COOH H H H

296 0 4-CH,CH(CH₃)C_eH 0- COC,H_s CONHCHCCH^COOH H H H

297 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COC„H₅ CONHCH(CHCHJ(CH3)J)COOH H H H

298 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄0~ 000,Η₅ CONHCH(CH₂OH)COOH H H H

299 0 4-CH,CH(CH₃)C_eH 0- 00 ₅ CONHCHiCHiCHiSCHyGOOH H H H

300 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COC_eH_s ΟΟΝΗΟΗ((ΟΗ₂) ΝΗ_¾)ΟΟΟΗ H H H 301 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ,)0,Η₄0- COC,H₅ CONHCH(C„H₅)COOH H H H

302 0 4-CH,CH(CH₃)C_BH 0- COC,H₅ CONHCH(CH₂CONHj)COOH H H H

303 0 4-CH3CH(CH₃)G_eH«0~ COCeH₅ CONHj H H H

304 0 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ₃)0,Η4θ- COC,H₅ CHJCONHJ H H H

305 0 ^CH^CHCCHa)^^ 00(¾Η₅ CONHCH, H H H 【表 9】

No. n R'-Y- R³ R R⁵ R^e

306 0 CH₃C(0)S- COC_eH₅ COOH H H H

307 0 OHC- COCgHs COOH H H H

308 0 0₂NCHCH- COC,H_s COOH H H H

309 0 CHjCHCHCH- COCgHj COOH H H H

310 0 CHjOCHCH- COC_eH_s COOH H H H

311 0 CH₃COCHCH- 000^ COOH H H H

312 0 CHjCH- COCjHs COOH H H H

313 0

COCjHji COOH H H H

314 0 NCCHj [- COCgHj COOH H H H

315 0 OJNCHJ- COC_BH₅ COOH H H H

316 0 CH₃OC(0)CH₂- GOCeH_s COOH H H H

317 0

CHa

o

o 0 ϋ

CH₃ CH,

H CH₃

339 0

²-ベンゾチェ二ルカルポニル COOH H CH₃

340 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)ΟβΗ (>- 5~キノリルカルポニル COOH H CH3

341 0 HQ- C0C„H_s COOH H H Η

342 0 0₂NO- C0C_eH₅ COOH H H Η

343 0 HjNC(0)O- COCeHs COOH H H Η

344 0 HS- C0C_eH₅ COOH H H Η

345 0 HOS- C0C_eH_s COOH H H Η 【表 1 0】

No. n R'-Y- R^J R³ R⁴ R⁵ R⁹

346 0 (HO)₂CH - COCgHs COOH H H H

347 0 CHaO- COCeH, COOH H H H

348 0 CHsS- COC,H_s COOH H H H

349 0 CHjNH- COC_eH₅ COOH H H H

350 0 CHsCO- COC„H₅ COOH H H H

351 0 4-CH₃CH(CHs)C_eH,0~ COC_eH_s C(NOH)CH₃ H H H

352 0

COCeHj CHO H H H

353 0 4-CH,CH(CH3)C_EH₄0- COCJeHj CHJOCCOJNHJ H H H

354 0 -CH3CH(CH3)C_eH₄0 - COC„Hs CH,OC(0)CH₃ H H H

355 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COC_eH₅ 0^00(0)0^5 H H H

356 1 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- COC,H_s CHjCOOH H H H

357 2 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ3)0_ΒΗ Ο- COCeH₅ CHjCOOH H H H

358 0 CHaCOCHj- COCeHs COOH H H H

359 0 H₂NCHj COCgHs COOH H H H

360 0 HOCH₂- COC_eH₅ COOH H H H

361 0 HONH- COCeHj COOH H H H

362 0 CH₃C(0)NC卜 COO_eH₅ COOH H H H

363 0 0₂NNH- COC„H₅ COOH H H H

364 0 CH3ONH- COCgHs COOH H H H

365 0 HjNNH- COC_eH₅ COOH H H H

366 0 COCeHs COOH H H H

367 0 CICO- COC.H5 COOH H H H

368 0 CICHCH COCgHs COOH H H H

369 0 CIS(0)₂- COC„H_s COOH H H H

370 0 HOS(0)₂- COC,H₅ COOH H H H

371 0 NCS(0)₂- COC„H_s COOH H H H

372 0 CH30S(0)₂- COC_eH₅ COOH H H H

373 0 H₂NS(0) COOH H H H

374 0 NCCO- COCeH_s COOH H H H

375 0 NCCHCH- COCeHj COOH H H H

376 0 NCS- COC_eH_s COOH H H H

377 0 OC - COCeHj COOH H H H

378 0 HOC(0)CO- COCeHs COOH H H H

379 0 CH30C(0)NH- COC_eH₅ COOH H H H

380 0 HOC{0)CHCH- COC_eH_s COOH H H H

381 0 HOC(0)CH(OH)- COCeHj COOH H H H

382 0 HOO- COC_eH_s COOH H H H

383 0 HOC(0)- COC.H5 COOH H H H

384 0 CHjCCOOCHCH COCeHj COOH H H H

385 0 CH3C(0)SCHCH COCgHs COOH H H H P

36

【表

No. η '-Y- R³ R R^s R^e

386 0 CHjOCCO)- COCgHs COOH H H H

387 0 CH3。C(0)CHCH- C0C,H₅ COOH H H H

388 0 CH₃C(0)NHCHCH- COCeH, COOH H H H

389 0 4-0Η₃0Η(0Η,)<¾Η Ο- COCeHj COOH H C_BH_S C_eH₅

390 0 4-CH3CH(CH,)C_eH 0- COC,H₅ COOH H C,H₅ CH3

391 0 CHaCHCH- C0C_eH_s COOH H H H

392 0 C.H₅S(0)- ' ΟΟΟ,Η, COOH H H H

393 0 CHaSiO)- COC.H, COOH H H H

394 0 CHaSiO),- C0C„H₅ COOH H H H

395 0 NCCH(OH)- COC_eH_s COOH H H H

396 0 CH₃OC(0)CH(OH)- 000,Η₅ COOH H H H

397 0 GHjGOCH(OHト ΟΟΟ,Η, COOH H H H

398 0 ΟΗ,ΟΗίΟΗ)- COC_eH₅ COOH H H H

399 0 CHjOHO- COC_eH_s COOH H H H

400 0 CHjCHS- COC,H_s COOH H H H

401 0 CH₂CHNH- COC_eH₅ COOH H H H

402 0 CHjCHCO- COC,H₅ COOH H H H

404 0 CH₂CHS(0)- COCeHj COOH H H H

405 0 CHjCHS(0)_¾- COC,H_s COOH H H H

406 0 2 ァゾィルスルホニル COCJHJ COOH H H H

-407 0 CHjCHCHCOH)- COO_eH_s COOH H H H

408 0 COC,H_s COOH H H H

409 0 COCeH_s COOH H H H

410 0 Ο,Η,,ΝΗ- ΟΟΟ,Η, COOH H H H

411 0

COC_eH₅ COOH H H H

412 0 C_eH„S(0)- COC,H_s COOH H H H

413 0 C_eH„S(0)₂- GOC，H_s COOH H H H

414 0 C,H_1tCH(0H)- COC,H₅ COOH H H H

415 0 01^0(0)0- CC ^Hs COOH H H H

416 0 CeHsCHjCCOjO- COC_eH₅ COOH H H H

417 0 CH₃C(0)NH- COC,H_s COOH H H H

41 β 0 H₂NC(0)- OO Hs COOH H H H

419 0 CeHsCHjCHj- COCgH_s COOH H H H

420 . 0 2-ピリジルェ亍ニ U" COC_eH_s COOH H H H

421 0 CgHjsCHCH- COC_eH_$ COOH H H H

422 0 CH3COCO- COC,H₅ COOH H H H

423 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COCeHs COOH H H CI

424 0 シクロへキサンカルボニル COCeH₅ COOH H H H

425 0 2 ェニルカルボニル COC,H₅ COOH H H H 【表 1 2】

No. π R'-Y- R² R³ R R^s R"

426 0 4-CH₃CH(CH3)CeH,0" COCeHs COOH CH₃ CH₃ CHj

427 0 4-CH3CH(CH₃)CeH₄0~ COC„H₅ COOH CH₂COOH CH₃ CH₃

428 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COC,H₅ COOH CN CH₃ GH₃

429 0 4-CH₃CH(CH₃)CgH«0" COC,H₅ COOH CONH_a CH3 CH3

430 0 4-CH₃CH(CH,)C_BH 0- COCgHs COOH F CH₃ CH₃

431 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH,0- COC„H₅ COOH H H C_eH₅

432 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- COCeHs COOH CI H H

433 0 4-CH₃CH(CH₃)CeH«0~ COCgHj COOH CN H H

435 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0- COCeHj COOH COOCH₃ H H

436 0 4-CH3CH(C5H3 C_eH₄0- COCgHj COOH CONH₂ H H

437 0 4-0¾¾^(0¾)0,¾0- COCgHs COOH Crt, H H

438 0 4- CH3CH(CH3)C_eH,0" COC_eH_s COOH CHCH₂ H H

439 0 4- CHjCWOgCeH'O" COC,H_s COOH C_eH,, H H

440 0 4 - CH₃CH(GH₃)C,H,0~ COCeHs COOH COCH₃ H H

441 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH,0" COCgHs COOH COC„H₅ H H

442 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- COCgHj COOH C_eH₅ H H

443 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- COCgHj COOH 2 -ピリジル H H

【表】

(0)n

ϋ o

O

ω

u CH₃S(0)₂ COC_sH₅ OUUH H H u CH₃

448 0 ΠΗ ΠΗΓ5Η H COC₈H₅ COOH H

449 0 G H H COCgHj COOH H CH₃

450 0 2—ヒ Jジル H C0C_eH₅ COOH H

451 0 H COCgHs COOH H CH₃

452 0 H C0C„H_s COOH H

453 0 H H C0C_eH₅ COOH H H Η

454 0 H CI C0C_eH_s COOH H H Η

J

455 ひ H NC C0C_eH₅ COOH ϋ H H Η n o

H HOC(O) G0C_eH₅ COOH H u H Η π υ H CHaOCCO) UUn ri

o ϋ o a o

0 O H Η

ο Η O

461 ω

462 o H CH₃CHCH GOG"- eⁿ5 H H Η

463 o H COOH H H Η

464 0 H 2-ピリジル COCHc COOH H H Η

465 0 CH₃ C0C_eH_s COOH H H Η

466 0 ¾H₅ CH₃ C0C_eH₅ COOH H H Η

467 0 CHjCH C0C„H_s COOH H H Η

468 0 CH3CHCH CH₃ C0C_BH₅ COOH H H Η

469 0 CH3 COCeHj COOH H H Η

470 0 2-ピリジル CH₃ C0C_eH_s COOH H H Η

471 0 CH₃ CH₂CgH₅ COOH CH₃ H Η

473 0 CH₃ CH₃ COOH CH₃

474 0 CH₃ C , C_eH₅ COOH

475 0 CH₃ CH₃ S(0)₂C_eH₅ COOH CH₃

476 0 CH₃ 2 ァゾリル COOH CH₃ CH₃

477 0 C_eH₅ C0C_eH₅ COOH H H Η

478 0 C_eH₅C0 H C0C_eH₅ COOH H H Η

479 0 CH3CO H C0C_eH₅ COOH H H Η

480 0 CH₃NHC(0) H C0C_eH_s COOH H H Η

481 0 CH₃S H C0C_eH₅ COOH H H Η 58515 39

【表 1 4】

No. n R^,c R^,d R² R³ R⁴ R⁵ R^e

482 1 CH₂CH H COC_eH₅ COOH H CH₃

483 1 CH₃CHCH H COC_eH₅ COOH H CH₃ CH₃

484 1 C_eH₅ H COC_eH₅ COOH H CH₃ CHa

485 1 2 -ピリジル H COC_eH₅ COOH H CH₃ CH,

486 1 C,H₅ H COCeHs COOH H CH₃

487 1 C,H₅CO H o ϋ COCgHj COOH H CH₃

O

488 1 CH3CO H COC_eH_s COOH H

489 1 CH₃NHC{0) H COCeHs COOH H CH₃

490 1 CH^S H COC_eH_s COOH H Cli,

491 0 CHjCO H C0C.H. COOH H CH, CH,

492 0 CH₃NHC(0) H COC.H. COOH H

493 0 CH₃S H COC„H₅ COOH H

494 0 CH₃S(0)₂ H COOH, COOH H CH3 w

495 1 H H COCeHs COOH H H H

496 1 H C —O wC.。H, , COOH H H H

497 1 H COCHr COOH H H H

498 1 H CHjCH COC.H，. COOH H H H

499 1 H CH₃CHCH COC.H₅ COOH H H H

500 1 H C —O wCg.H，，_s COOH H H H

501 1 H 2-ピリジル COC_eH_s COOH H H H

O

502 1 CH₃ CK, COCeHs COOH H O H H

503 1 CjHs COC„H₅ COOH H H H

504 1 CHjCH Chi, 000„Η₅ COOH H ϋ o o 0 H H

505 1 CH3CHCH COC,H₅ COOH H H H

506 1 C_eH₅ COC,H₅ COOH H H

H₃ COCeH₅ COOH H H J o H

O O O

507 1 2 -ピリジル C H

508 1 CH₃ CH₃ COOH H CH3 CH₃

510 1 CH₃ CHa COOH CH₃ Cli,

51 1 1 CH₃ CH₃ COOH CH₃ CH₃

512 1 CH, CH3 S(0)AHs COOH C ₃ CH₃ CH₃

513 1 CH₃ CH₃ 2 ァゾリル COOH CH₃ CH₃

514 1 C.H₅ CeH_s COC,H_s COOH H H H

515 1 C_eH₅CO H COCeH₅ COOH H H H

516 1 CH3CO H COC,H_s COOH H H H

517 1 CH₃NHC(0) H COC,H_s COOH H H H

518 1 CH^S H 。。 COOH H H H

519 1 H Ο00,Η₅ COOH H H H

520 1 CH₃ H C0C,H₅ COOH H CH₃ CH₃

521 1 ¾H_S H COC,H₅ COOH H CH₃ CH, 【表 1 5】

No. n R'^c R^,d R^J R³ R⁴ R⁵ R^e

522 2 C_eH₅ H COC_eH_s COOH H CH₃ GH₃

523 2 2 -ピリジル H COC„H₅ COOH H CH₃ CH₃

524 2 H COC_eH₅ COOH H CH₃ CH₃

561 2 CHjCHCH H COC_eH₅ COOH H CH₃ CH₃ 【表 1 6】

O

\ o

CH₃ COCHc U pu n₃

□o 1 CH₃ CH Π3 GOC-H, ΠΩΠΗ u r¾ n₃

O

1 CH₃ π₃ GOCH, Π M₃ 1 π₃ nun M3 H₃

Π3 ΓΙΠ2 M₃ 3

I n₃ n₃ r^U^AUJ Π3 CH₃ H₃ M₃ uu^i s ^U _eli_s GH₃ GH₃ M₃ «3 Π2 uui CH3 CH₃ H₃ π_{3 e}M₅ H CH₃

571 1 CH₃ CH3 OO_eH_s H GH₃ CH₃

580 1 CH₃ CH₃ C0C_flH₅ CH2SH H CH₃ GH₃

581 1 CH₃ CH₃ H CH₃ CH₃

582 1 CH₃ CHg COC_eH₅ Ch^SCHa H CH₃ CH₃

- 5ooo

CH₃ CH₃

H CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ UUgl s MjbtU H₃ H CH₃ CH₃

I CH₃ CH₃ H UWtl f1 ₂ UUti UUH H₃ coc 1 1 CH₃ CH₃ L/ W tl Η Γ1 LHJrt H₃ GH₃

I CH₃ CH₃ O M Π l !" Μ AA«KJM GH₃ oo 1 CH₃ CH₃ ΠΩΠ H n₃ M₃

589 1 CH₃ CH₃ C0C_eH₅ CONHCH(CHjCH₂SCH3)COOH H *3 CH

590 1 CH3 CH₃ C0C_eH₅ CONHCH((CH₂)4NH₂)COOH H CH₃ CH₃

591 1 CH₃ CH₃ C0C_eH₅ C0NHCH(C_eH₅)C00H H CH₃ CH₃

592 1 CH₃ CH₃ C0C_eH_s

H CH₃ CH₃

593 1 C0C_eH₅ CONHj H CH₃ CH₃

594 1 CH3 C0C_EH₅ CHJCONHJ H CH₃ CH,

595 1 CH₃ CH, C0C_eH₅ CONHCH3 H CH₃ CHj

596 1 GH3 CH₃ COCeHg C0NH0H H GH₃ CH₃

597 1 CH₃ CH₃ C0CeH₅ G0N(CHa)₂ H CH₃ CH₃

598 1 CH₃ CH₃ 00¾Η₅ CO HCjHs H CH₃ Cfi,

H H H HOOO ^SH¾00 ^sH^eO 0 IZ9

H H H HOOO ^SH"000 ^SH¾ 0 0Z9

H H H HOOO ^SH"000 ^SH¾ ^eH^!0 0 619

H H H HOOO ^SH¾00 "H'O 0 819

H H H HOOO ^SH^EOOO ^SH^EO HO'HO 0 L IS

H H H HOOO ^sH^eOOO ^SH»0 0 919

H H H HOOO ^sH^eOOO 0 919

H H H HOOO ^sH^eOOO ^sH^eO OH 0

H H H HOOO ^SH¾00 ^sH^eO (OJO ^O) 0 ειί"

H H H HOOO ΉΌΟΟ (0)00^EHO 0 Z19

H H H HOOO ^SH"000 (0)OOH 0 119

H H H HOOO ^SH¾00 ^sH^gO ON 0 019

H H H HOOO ^sH^eOOO 10 0 609

H H H HOOO ^SH¾00 d 0 809

H H H HOOO ^SH¾¾))S HO ^sH^e0 0 i09

H H H HOOO HO 0 909

H H H HOOO HO ^sH^e0 0 509

H H H HOOO HO ^sH^e0 0 W9

H H H HOOO HO ^sH^e0 0 εο9

H H H HOOO ^SH¾00

0 Z09

H H H HOOO ^SH¾00 ^SH¾ 0 109

H H H HOOO ^SH¾00 ^SH'0 N^H 0 009

H H H HOOO ^sH^eOOO ^SH»0 O^eHO 0 669

【挲】

C9ZZ0/66df/JL3d 【表 1 8】

No. n R' R^{2 3 4} R⁵ R"

622 0 CONHCH(C_eH₅)COOH CH₃

H

C HCHCHHC CCHCHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC

【表 1 9】

No. η R'-Y- R² R⁵

659 0 HjNNH- o H CHjCOOH

660 0 Hj - ccacaaccaocccccccccaacccc CGCaaa o H CHJCOOH 661 0 CICO- o H CHJCOOH

662 0 CICHCH o H CHJCOOH

663 0 aso₂- o H CHJCOOH

664 0 HOS(0)j- o H CHjCOOH

665 0 NCS(0)₂- o H CHJCOOH

666 0 CHsOSiO),- o H CHJCOOH 667 0 HjNS(0)₂ - o H CHJCOOH 668 0 HO- o H CHJCOOH 669 0 0₂NO- o H CHJCOOH 670 0 H₂NCX0)O- 0 H CH₂COOH 671 0 HS- o H ChiiCOOH

672 0 HOS- o H CHjCOOH

673 0 CH3(0)S- 0 H CH₂COOH

674 0 OHC- 0 H CHjCOOH

675 0 OjNCHCH- 0 H CH₂COOH

676 0 CHjCHCHCH- o H CHjCOOH

677 0 CHjOCHCH- 0 H CHJCOOH

678 0 CHJCXOJCHCH- o H Ct^COOH

679 0 CHiCH- 0 H CHjCOOH

680 0 CICHaCHj- 0 H CHJCOOH 681 0 CCHz- 0 H CHJCOOH

682 0 0₂NCH₂- o H CHJCOOH

683 0 CHaOCCOCHj- 0 H CHJCOOH

684 0 HOC(0)CH₂- o H CHJCOOH

685 0 CHJCOCHJ- 0 H CHJCOOH

686 0 o H CHJCOOH

687 0 HOCH,- 0 H CHJCOOH

688 0 HONH- 0 H CHJCOOH

689 0 CHjCiO C 0 H CHJCOOH

690 0 OjNNH- 0 H CHJCOOH 691 0 CH₃ONH- 0 H CHJCOOH —^ -*- 0 0 0 0 0

o <o eo ->j a> ui -^ t>» -^ 0 (O oe »j o> Μ t»

o o o o «JJ。O CHcH CHCHCH- 5J CH80HHCHC? O 丁

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JJOOC CHHHCHS C- 3(丫HGHO 。H

¾3§ OO(丫HHHHO CCH

Ο Ο Ο O O Q O2¾00( 0HCH)TQoOHHH OC O O O O O Q O O O Q O O O O O O O O O O

jO CHCOH

00 CHH

J CHOOCH

o o o o o o o o o o o o oJ CHCOOHo o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

J OHOOOH ェ工ェェェェ： nェエェ = :Γ :Χ :Ε Ιェ工： £：∑:ェェェェェェ：!：ェェ工 3：ェエ工ェ Iェェ： c a:

J OHCOOH 00 CH J8 CHCH jOO CHCH

* 20 【表 2 1 】

No. n R'-Y- R^z R³R* R⁵ R^e

731 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH,0 -

0 H CHjCOOH

732 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- CHjF 0 H CHiCOOH

733 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH_<0- CHjOH 0 H CHjCOOH

734 0 4~CH₃CH(CH3)C_eH«0~

0 H ΟΗ,,ΟΟΟΗ

735 0 +-CH3CH(CH3 C_eH₄0- CHJCHJCHJOH 0 H CHjCOOH

736 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH,0- GHJCHJCHJCHJOH 0 H CHjCOOH

737 0

738 0

739 0

740 0

741 0 CeH,,CH(OH>" CHjCgHs 0 H CHjCOOH

742 0 CHjCiOO- 0 H CHjCOOH

743 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0 -

744 0 CHjC(0)NH- CHJCJHJ 0 H CHjCOOH

745 0 HjNCXO)- GH¾C_eH_s 0 H CHjCOOH

746 0 CH¾G，H₅ 0 H CHiCOOH

747 0 2-ピリジルェ亍二/ U" 0 H CHjCOOH

748 0 CgHsCHCH- 0 H C^COOH

749 0 0^0(0)0(0ト CHjCeHs 0 H CHjCOOH

750 0 0¾0(0)0(0)- CH₂GHjC，H_s 0 H CHjCOOH

751 0 シクロへキサンカルボニル 0 H CHjCOOH

752 0 工ニルカルポニル

753 0 CH,0C(0)- CHjCgHs 0 H C^COOH

754 0 CH₃0C(0)CHCH- CH₂C_eH₅ 0 H CHiCOOH

755 0 CH,C(0)NHCHCH- ΟΗ¾Ο_βΗ₅ 0 H CHjCOOH

756 0 CHjSCHCH- CH₂C_QH_S 0 H Ct^COOH.

757 0 CH,S(0)CHCH- CH₂C_eH_s 0 H Ch^COOH

758 0 CHjS(0)₂CHCH~ 0 H CHjCOOH

762 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- CH2CH2CH3 0 H CHjCOOH

763 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- CHiCHjCHjCHj 0 H ΟΗϋΟΟΟΗ

764 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0- CHjCHjCHjCHjCHa 0 H CHjCOOH

765 0 CH(CH₃)CHa 0 H CH₂COOH

766 0 -CH3CH(CHj)C_eH 0- CI^CHiCH^CHa 0 H CHjCOOH

767 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- CHjCH₂CH(CH₃)CH₃ 0 H CHjCOOH

768 0 4"CH₃CH(CH3)C_eH₄0~

0 H CHjCOOH

769 0 4~CH₃CH(CH3)C_eH₄0~ CHjfCHCCHjjCjHs 0 H CHJCOOH 【表 2 2】

No. n R K Frjx

770 0

771 0

772 0

773 0

774 0 4-CH3CH(CH₃)CeH₄0- CH(CH₂CH_iC0NH,)C00H O H CHjCOOH

775 0 4-CH,CH(CH₃)C_eH 0- CH(4-イミノリルメチル) COOH 0 H CHjCOOH

776 0 4-GH₃CH(CH₃)C_EH40~ 0 H CHjCOOH

777 0 4-CH3CH(CH₃)CeH₄0- 0 H CHjCOOH

778 0 4"CH3CH(CH3)CeH,0"

O H CHjCOOH

779 0 4-CH3CH(CH3)CeH₄0~ CH(CH(OH)CH3)C00H 0 H CHjCOOH

780 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0~

O H CHjCOOH

781 0 4"CH₃CH(CH3)CeH*0" CHJCHJCHCOHJCHJCHJOH O H CHjCOOH

782 0

CHJO ONHJ O H CHjCOOH

783 0 4~CH₃CH(CH₃)CeH₄0~ CHjOCXOCHa O H CHaCOOH

784 0 4-ΟΗ₃0Η(0Η3)0„Η Ο- CJ^COOH O H CHjCOOH

785 0 4-CH₃CH(CH_a)C_eH 0- CHJCHJCOOH O H GHjCOOH

786 0 4-CH₃CH(CH₃)C₈H 0- O H GHjCOOH

787 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0-

O H CHjCOOH

788 0 4-CHjCH(CH₃)C„H₄0- CHJCHJCHJCHJCHJCOOH O H CH^COOH

789 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- CHJCOOCHJ O H CHjCOOH

790 0 4-CH₃CH(CH₃)C5_llH₄0-

O H CHjCOOH

791 0 4-CHjCH(CH3)C_eH₄0- CHjCOO-n-CjH, 0 H CHiCOOH

792 0 o H CHjCOOH

793 0 0 H CHjCOOH

794 0

CHjCOOCHjCgHj 0 H CHjCOOH

795 0 4~CH₃CH(CH₃)C_eH₄0~ CHjCHjCOOCHjCgHs 0 H CHjCOOH

796 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ₃)Ο_βΗ₄0- CH(CH₃)COOH 0 H CH2COOH

797 0 CHJCO HJ 0 H CHjCOOH

798 0 CHjCONHOH 0 H CH₂COOn

799 0 CH₂CONHCH, 0 H CHjCOOH

800 0

CHJCONHCJHS 0 H CHjCOOH

801 0 4"CH₃CH(CH3)C_eH₄0~ CH₂CONH-n-C ,H₇ 0 H CHjCOOH

802 0 4-CH3CH(CH3)C,H 0- CHjCONH-'rCjH, 0 H CHjCOOH

803 0 4-CH₃CH(CH,)C_eH₄0- 0 H CH₂COOH

804 0 0 H GHjCOOH

805 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0-

0 H CHjCOOH

806 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH 0- CHjCO HCeHis 0 H CHjCOOH

807 0 -CH3CH(CHic_eH 0- CHJCHJCOOCH, 0 H CHjCOOH 【表 2 3】

No. n R'-Y - R² R⁵ R^e

808 0 4-CH_JCH(CH₃)C_eH0- シクロペンチレ 0 Η CHjCOOH

809 0 4-CH,CH(CB,)C.H₄0- シクロへキシル 0 Η CHjCOOH

810 0 4-0Η,0Η(0Η,)0-Η_ΛΟ- 5 0 Η CI^COOH

811 0 4-CH,CH(CH)¾iH40- しし Η H« 0 Η CH₂C00H

812 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0- ^Wl■2^*8· " 0 Η CH 00H

813 0 4-CH»CH(CH ,J3C.H*0- CH(CH 103C_nH_e5 0 Η CH^COOH ^4 0 4~CH»CH(CHJC*H'0~ 2 ェニレメチメレ 0 Η

0 4-C .CHiC ,C-H^O- 2—フレフリノレ Ω CK.COOH リ 4— GH - GHf CH C-H* O- 2—ビ

O 1 / n t—ィ

O 1 o n 2—ビ Πり Jしメ千ソし η u

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007 π rij J π π r¾ π

Rク ft 0 π π

Qoq n 4-GH-CHiCH )C H*0- wi ri η π

830 0 4-CH-CHfCH C.H-O- CH*C(NOHCH-, ο Η

831 0 4-CI"LCH(CHJC-H,0~ CH^SH ο Η

832 0 4-CH,CH(CH3)C_eH0- CHjSOaH ο Η Cl^COOH

833 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ3)Ο_βΗ0- CH,S(0) H₉ ο Η ΟΗ,ΟΟΟΗ

834 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)Ο_βΗ₄0- CHjSCOCHa 0 Η CHjCOOH

835 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0-

836 0 4"CH₃CH(CH3)C_eH₄0~ シクロブチル 0 Η CHjCOOH

837 0 4-CH3CH(CH3)C_eH0- CHJOCHJ 0 Η CHjCOOH

838 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0- CHjCHjOCHa 0 Η CHjCOOH

839 0 4-CH₃GH(ChgCeH₄0"

0 Η CHjCOOH

840 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH0- CHjSCHa 0 Η CHJCOOH

841 0

CHjCHiSCHj 0 Η CHJCOOH

842 0 4-CH₃CH(CH,)C,H,0-

0 Η CHJCOOH

843 0 4-CH,CH(CH3)C_eH0- CHCHi 0 Η C^COOH

844 0 4-CH₃CH(CH3)G,H₄0- CHJCHCHJ 0 Η CHjCOOH

845 0 4-GH₃CH(CH3)CeH«0" CCH 0 Η CHJCOOH

846 0 4-CH₃CH(CH3)C_EH0- シクロプロピル 0 Η CHJCOOH 【表 2 4】

No. n R'-Y- R^z R³ * R⁵ R*

847 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ3)0,Η,0- 2-^·ァゾリル 0 H CHjCOOH

848 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ3)0„Η₄0- 4-イミダゾリル 0 H C^COOH

849 0 4-CH₃CH(CH₃)CelV>" 3-ビラゾリル 0 H CHjCOOH

850 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- 3—イソキサゾリレ 0 H CHjCOOH

851 0 4-CH₃CH(CH3)CeH₄0~ 5~イソチアゾリル 0 H C^COOH

852 0 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ3)Ο_βΗ₄0- 2-ビリミジニル 0 H CHjCOOH

853 0 4~CH₃CH(CH3)C,H₄0" 3~0么 4-トリァゾリル） 0 H CHjCOOH

854 0 2-ピリジル 0 H CHjCOOH

855 0

2 ンゾキサゾリル 0 H CHzCOOH

856 0 3" ンゾチ =·ル 0 H CH₂C00H

857 0 ^HsCHCCH^CeH^O- ンゾフリル 0 H CHjCOOH

858 0 4-CH₃CH(CH3)C,H 0- 5~イント♦リル O H CHjCOOH

859 0 4-CH₃CH(CH,)C5_eH₄0- 2-ビラジニル 0 H CHiCOOH

860 0 4-ΟΗ₃0Η(0»¾)0,Η Ο- 3"キノリル 0 H CHjCOOH

861 0 3-イソチアゾリルメチル 0 H CHJCOOH

862 0 3-イソキサゾリルメチル 0 H CHJCOOH

863 0

2-ピリジルメチル 0 H CH₂C00H

864 0 -ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)Ο_ΒΗ 0- 2-ビラジニルメチル 0 H CHJCOOH

865 0 4-CH₃CH(CH3)C_EH 0- 2-ピリミジニルメチル 0 H CHJCOOH

866 0 3-ビリダジニルメチル 0 H CHJCOOH

867 0 4-CH3CH(CH3)C_AH₄0- 1-イソインドリルメチル 0 H CHJCOOH

868 0 -ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)Ο_βΗ 0- 2 "^ンドリルメチル 0 H CH,COOH

869 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)(5,Η 0- 3-(1 Η~インダゾリル)メチル 0 H CHjCOOH

870 0 4-CH,CH(CH3)C_EH₄0- 2-プリニルメチル 0 H CHJCOOH

871 0 4-CH3CH(CH3)C_EIV)~ 1-イソキノリルメチル 0 H CHJCOOH

872 0 4-CH3CH(CH3)C_EH₄0- 2-キノリルメチル 0 H CHJCOOH

873 0 4-CH3CH(CH3)C_EH 0- 1-フタラジニルメチル 0 H CHJCOOH

874 0 4-CH3CH(CH3)C_EH₄0- 2 -ナフチリジニルメチル 0 H CHJCOOH

875 0 ^HaCHCCH^Ce^O- 2 -キノキサリニルメチル 0 H CHJCOOH

876 0 4-CH3CH(CH )C，H >~ 2-キナゾリニルメチル 0 H CHJCOOH

877 0 4-CH₃CH(CH3)C_EH»0~ 3-シノリニルメチル 0 H C^COOH

878 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- 2-ォキサゾリルメチル 0 H CHjCOOH

879 0 4-ΟΗ30Η(0Η3)0βΗ₄0~ 2"^ァゾリルメチル 0 H CHJCOOH

880 0 4-CH3CH(CH3)CeH 0- ンゾ [b]フリルメチル 0 H CHJCOOH

881 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH 0- ンゾ Wチェニルメチル 0 H CH₂C00H

882 0 4-CH₃CH(CH3)C,H₄0- 3-(1么 4-トリアジニル)メチル 0 H CHjCOOH

883 0 2-ベンズ [d]イミダゾリルメチル 0 H CHJCOOH

884 0 2 -べンズォキサゾリルメチル 0 H CHJCOOH

885 0

フエニル 0 H CHJCOOH

886 0 4-CH3CH(CH3)C_EH₄0- 2-ナフチル 0 H CHJCOOH o (O to O O Ud CO (O <P <O <O CO (O ( <O (O (O 00 00 00 00 00 00 00 00 09 00 00 Q0 00 z

IV} r •* -^ O O O O O O O Q C0 (0 <0 CO <0 (O <0 €0 C0 (0 00 00 00 p

CJJ

2J2OOCcHCHCH O

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¾¾J«_-S¾}00CC 4icHCHH C»

。"2SC0OC HHHCH C

o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

ェェェェ：ェェェェェェェェ工ェ i l l :ェェェェェ Iェェェェェェ工工ェェェェェ工ェ 33

¾s。¾¾OCHcH 4 CH-

»】 2 【表 2 6 】

下 s r¾ π^ H

H COOH

H

Gn₂C0Un

938 0 ノソナ _ レエ于—ノレ CH2CH2COOCH₂C_eH₅ 0 H Cn₂COOn

939 0 2~^vノゾチェ一レメチレ Ch^CHzCOOCr^CeHs 0 H CHjCOOH

940 0 4一 CH₃CH(CH3)C_eH,S(0ト

941 0 4-H₃CC(0)NHC_eH 0-

0 H CHgCOOH

942 0 4-H₃GOC(0)NHC_eH₄0~ CHjCHjCOOCHjCgHs 0 H CH2COOH

943 0 4-H₂NCXO)0C_eH₄O-

944 0 4-HSCeH₄0- CH₂CH₂COOCH2C_eH₅ 0 H CHjCOOH

945 0 4-H₃CSC_eH 0-

0 H CHjCOOH

946 0 4-H₃CS(0)C_BH₄0- CHjCHjCOOCHjCeHs 0 H Ch^COOH

947 0 CH₂CH₂COOCH₂C_eH5 0 H CHjCOOH

948 0 3,4-{0GH₂0)C_eH₃O-

0 H CH₂C00H

0 ϋΗ₂ ϋϋΜ

Η2 ϋΟΗ

u 4一 M₂NL¾NM _eM₄U r*"—~ UU 2 Π π·> υπ u C ns μ n

fc"H" / π CH-COOH u ；; /□ 、 Z ChLCOOH ft ズィダゾロ 4：*シ GhLCH-CQQCKLC.Hr 0 H CHjCOOH

957 0 2 ァゾロキシ 0 H CHjCOOH

958 0 5~ベンゾ [b]チェ二ロキシ

0 H CHjCOOH

959 0 2 ァゾリルァミノ CH2CH₂GOOCH₂G_eH₅ 0 H CHjCOOH

960 0 4 イミダゾリルァミノ CHiCHaCOOCHjCeHe 0 H CHjCOOH

961 0 3-ビラゾリルァミノ CH^C^COOC^CeHs 0 H C^COOH

962 0 3-イソキサゾリルァミノ CH₂CH2COOCH2C_eH₅ 0 H CHjCOOH

963 0 5-イソチアゾリルァミノ CH₂CH₂COOCH₂C_eH₅ 0 H Cl^COOH

964 0 2-ピリミジニルァミノ

0 H CHjCOOH

965 0 3"(1.2.4-トリァゾリル)ァミノ CHjCHjCOOCHjCeHs 0 H CHjCOOH 【表 2 7】

No. n R'-Y- R² R³H* R⁵ R^e

966 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄0- CHiCHjCOOCHjCjHs O H CH CH^COOH

967 0 4-CH,CH(CH3)C„H₄0- CH₂CH₂COOCHjC_eH_s O H CH CgHsiCOOH

968 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- CHJCHJCOOCHJCJHS O H C(CHj)₂COOH

969 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- CHiCHjCOOCHjCgHs O H

970 0

CHjCHjCOOCHjCeHs O H C(C,He)COOH 971 0 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ3)Ο_βΗ 0- CHJCHJCOOCHAHS O H C(C Hg COOH

972 0 4-ΟΗ₃ΟΗ(ΟΗ3)0,Η₄Ο- CHJCHJCOOCHJCJHS O H C(C_SH₁₀)COOH

973 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0- CHaCHjCOOCHjCgHs O H C(0)COOH

974 0 4-CH₃CH(CH,)C_eH 0- CHjCHjCOOCHjCeHs O H C(NOH)COOH

975 0 4-CH₃CH(CHj)C_eH 0- CH₂CHjCOOCH,C_eH₅ O H C(OCH₃)₂COOH

976 0 ^CHaCHiCH^C^O- CHjCHjCOOCHjCeHs O H C(SCH COOH

977 0 -CH3CH(CH₃)CeH₄0- CHjCHjCOOCHjCeHs O H CH(CHjOH)COOH

978 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH,0- CHJCHJCOOCHJC.HS O H GH(NH₂)COOH

979 0

O H CH(NHCHO)COOH

980 0 4-CH₃CH(CH3)C,H₄0-

O H CHJCHJ,COOH 981 0 4-CH₃CH(CH3)C_aH,S(0)₂ - CHjCHjCOOCHjCeHs O H CH₂COOH

982 0 4~CH₃CH(GH3)C_eH«OS(0)₂ - CHjCHjCOOCHjCeHj O H CHjCOOH

983 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄S- CHjCHjCOOCHjCgHs O H CH₂COOH

984 0 -0Η₃ΟΗ(0Η3)0βΗ Ο-

O H CH(OH)COOH

985 0 4-CH3CH(CH3)G_eH₄NH~ CHJCHJCOOCHJCJHS O H CHjCOOH

986 0 4-CH3CH(CH₃)C_eH₄CO" CHjCHjCOOCHjCeHj O H CHjCOOH

987 0 4-CH₃CH(CH3)C CH(OH)~

O H CHjCOOH

988 0

CHjCHjCOOCHjCeHs O H CHjCOOH

989 0 4-ΟΗ,ΟΗ(ΟΗ₃)Ο_βΗ₄00(0)- CHiCHjCOOCHjCgH, O H CHjCOOH

990 0

CHJCHJCOOCHJCJHS O H CHjCOOH 991 0 4-CH₃CH(CH3)C_BH,NHC(0)-

O H CHjCOOH

992 0 4-CH3CH(CH3)C_eH₄OC(0) H- CHZCHJCOOCHJCJHS O H CH₂COOH

993 0 4-CH₃CH(CHa)C_eH₄CH₂OC(0)NH- CHjCHjCOOCHjCgHs O H CHjCOOH

994 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH CONH- CHjCHjCOOCHjCeHs O H CHjCOOH

995 0

CHJCHJCOOCHJCJHS O H CHjCOOH

996 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH CH₂CO-

O H CHjCOOH

997 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄CH_zOCH_i!- CHjCHjCOOCHjCeHs O H CHjCOOH

998 0 4-CH3CH(CH₃)C„H,C(NOH)- CHjCHjCOOCHjCeHs O H CHjCOOH

999 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)¾Η ΟΗΟΗ- CHiCHjCOOCHjCjHs O H CHjCOOH

1000 0 4"CH₃CH(CHg)C_eH,0~ CHjCHjCOOCHjCeHs O H CH(OCH3)COOH 1001 0

CHJCHJCOOCHJC.H,, O H CHjCOOH

1002 0 4-CH3CH(CH3)C_eH 0- CHiCHjCOOCHjCeHj O H CHFCOOH

1003 0 4-CH₃CH(CH3)C_eH₄0- CHJCHJCOOCHJAHS O H CF₂COOH 【表 2 8】

No. n R'-Y- R³ R^s R^e

1004 0 4-CH₃CH(CH3)C,H₄0" GHjCHjCOOCHjCgHs 0 H CHjCHjNHCHjCgHs

1005 0 O H CHJCHJSH

1006 0 O H

1007 0 O H CHJCHJSOJCHJ

1008 0

O H CH_iCH_iS(0)CH₃

1009 0 4-CH₃CH(CH₃)C,H₄0- CHJCHJCOOCHJCJHJS O H CH,CONH₂

1010 0 4"CH3CH(CH5)C,H₄0" CHjCHjCOOCHjCgHj O H CHJCONHCH(CHJ)COOH 1011 0 -CH3CH(CH3)C,H 0- CHjCHiCOOCHjCgHs O H

.

1012 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH40- CHICHJCOOCHJC.HS O H CHjCO HCHa

1013 0 4-CH,CH(CH₃)C5_eH₄0- CHjCHjCOOCHjCeHs O H CHjCONHOH

1014 0 CHJCHJCOOCHJCJHS O H CHjCONiCHj),

1015 0

CKfCHjCOOCHjCeHj O H CHjCONHC_eH₅

1016 0 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- CHjCHjCOOCHjCgHs O H

1017 0

1018 0

1019 0

1020 0

1021 0

1022 0

1023 0

1024 0

4-CHjCH(oyc,H₄0- CHjCH₂COOCH₂C,H₅ O H

1025 0 CHjCHjOCHa

1026 0

1027 0 ₅

1028 0

1029 0

1030 0

1031 0 4-CH₃CH(CH_J)C_(lH₄0- ΟΗ₂ΟΗ₂ΟΟΟΟΗϊΟ_βΗ₅ O H CH₂CH₂NHCOOCH₃

1032 0 4-CH,CH(CHs)C,H40- CHJCHJCOOCH,C,H₅ O H

1033 0 4-ΟΗ3θΗ(ΟΗ3)0,Η₄0- CHjCHjCOOCHjC_eH₅ O H CH₂CHjNH(GH₃)

【表 2 9】

No. n R Y - R² R³,R⁴ R⁵ R^e

103404-CH₃CH(CH3)C_eH₄0-

0 CHCHj H

103504-CH₃CH(CH3)CeH₄0- CHjCHjCOOCHjCeHs 0 COCH3 H

10360 4~CH₃GH(CH₃)C_eH₄0~ 0 H

103704-CH₃CH(CH3)C_eH₄0-

0 C.H. H

10380 0 H H

10390 0 CI CHjCOOH

1040 0 0 CN CK.COOH

O COOH ChLCOOH rf£. v llj ^ CR.CH.COOCI-LC H, O GH.COOH C .COOH

GI-LCH-COOC .C w M ΠΩΠΗ

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1055 1 -CH₃CH(CH₃)C_eH₄0-

0 H CHjCOOH

1056 24-0Η₃0Η(ΟΗ3)Ο_βΗΟ- CHjCHjCOOCHjCgHs 0 H CHjCOOH

105704-CH₃CH(C5H,)C_eH₄0 - CHjCHjCOOCHjCgHs 0 H H

105804-CH3CH(CH₃)C₈H 0- CHjCHjCOOCHjCeHj 0 CI H

1059 04-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- 0 CN H

10600 4-CH₃CH(CH₃)C_eH₄0- 0 COOH H

1061 04"CH₃CH(CHa)C_eH₄0~

0 C0NH₂ H

106204-CH₃CH(CH₃)C_eH 0- CHjCHjCOOCHjCeHs 0 CONHCH3 H

106304-CH₃CH(CH3)C_EH₄0- CHJCHJCOOCHJCBHS 0 CH₃ H

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【表 3 1 】

ϋ o

1092 0 O oェ CH₃ H 0 H CHJCOOH

1093 0 CH₂F 0 H CHXOOH

0

1094 0 CH₃ 0 C O XH3 CH(i-CH,)CO0H 0 H CH^COOH Q95 o CH3 CHzC 0 H ChLCOOH

1 a / CH₃ CH3 C COC H M nnnH

1 CH₃ C ,CiOCH ) CH π n rij uun

CH, Π pu ΡΠΠΜ t inn n fig r r Π r¾ LMJtl

1 I U I r¾ r^ v n on vj u Π

l UD U CH₃ O H CH₂COOH

1107 CH₃ i"»3 ΛΙ | 0 H CH2COOH 1 no Λ CH₃ CH, 0 H CHjCOOH ~i n CH₃ CK, t 2 O H CHjCOOH

1 I to u CH₃ CHa n Π¾ I Γ¾ Η c *U u Π

1 1 T υ CH₃ CH₃ Π LiUn

(J Π Π LMJtl

0 CH₃ CH, 、ンク αプロピ 0

1118 0 CH₃ CH3 シゥ口ノレ 0

1119 0 CHj シ々口ペンチノレ 0 H CHXOOH

"20 0 CH₃ CH₃ シクロへキジル 0 H CH₂COOH

1121 CH, GH₃ CH(CH₂CH,CONH₂)COOH 0 H CH₂C00H

1122 0 CH, CH, CH(4- ^ミダゾリルメチル) GOOH 0 H CH₂C00H

1124 0 CH₃ CH₃ GH(CH₂CH(CH₃)CH₃)COOH 0 H CHXOOH

1126 0 CH₃ CH₃ CH(CH(OH)CH3)C0OH 0 H CH₂C00H

1127 0 CH, CH, ΟΗ(ΟΗ₂"ί4-ΗΟ)Ο_βΗ5)(300Η 0 H CHXOOH

1128 0 CH3 OKCHjCeHsJCOOH 0 H CHjCOOH

1129 0 CH(3-インドリルメチル) GOOH 0 H CHjCOOH

1130 0 CH₃ S(0)jCH₃ 0 H ΟΗ,ΟΟΟΗ 【表 3 2】

No. π FW R⁵ R^e

ϋ ϋ ϋ ϋ o o

0 O

1141 0 CH3 CH₃ G C_eH₅ 0 H CHjCOOH

1142 0 ϋ ϋ ϋ ϋ o ϋ ϋ CHjCHjCghs 0 H CHjCOOH

1143 0 CH₃ O O C 0 oH工3 CH₂C_eH,_t 0 H CHiCOOH

1144 0 CH, CH₃ CH(CH3)C_eH₅ 0 H CH^COOH

1145 0 ェニルメチル 0 H C^COOH

1146 0 CH₃ 2-フルフリル 0 H CHjCOOH

1147 0 2-ビラニルメチル 0 H CHjCOOH

1148 0 CH₃ 1 -ィソペンゾフラニルメチル 0 H CHjCOOH

1149 0 CH₃ Chi, 2 -ピロリルメチル 0 H CHjCOOH

1150 0 CH₃ 1-イミダゾリルメチル 0 H CHjCOOH

1151 0 CH₃ 1-ビラゾリルメチル 0 H CHjCOOH

1152 0 CH₃ CH₃ 3 -イソチアゾリルメチル 0 H CHjCOOH

1153 0 CH₃ CH3 ³-イソキサゾリルメチル 0 H CHJCOOH

1154 0 CH₃ 2-ピリジルメチル 0 H CHjCOOH

1155 0 CH, CH, 2-ピラジニルメチル 0 H CHJCOOH

1156 0 CH₃ CH₃ 2 -ピリミジニルメチル 0 H CHJCOOH

1157 0 CH₃ CH₃ 3-ピリダジニルメチル 0 H CHJCOOH

1158 0 CH₃ 1-イソインドリルメチル 0 H ΟΗ,ΟΟΟΗ

1159 0 CH₃ 2-インドリルメチル 0 H CHjCOOH

1160 0 CH3 3-(1 H~インダゾリル)メチル 0 H CHJCOOH

1161 0 CH3 CH₃ 2-プリニルメチル 0 H CHJCOOH

1162 0 CHj CH₃ 1 ソキノリルメチル 0 H CHJCOOH

1163 0 CHj CH, 2-キノリルメチル 0 H CHJCOOH

1164 0 CH₃ CH₃ 1 -フタラジニルメチル o H CHJCOOH

1165 0 CH₃ 2 -ナフチリジニルメチル 0 H CH₂COOH

1166 0 CH₃ CH₃ 2-キノキサリニルメチル 0 H CHjCOOH

1 167 0 CH, 2 -キナゾリニルメチル 0 H CHJCOOH

1168 0 3-シノリニルメチル 0 H CHJCOOH

1169 0 CH₃ 2-才キサゾリルメチル 0 H CHJCOOH

1170 0 CH₃ CH₃ ァゾリルメチル 0 H CHJCOOH

1171 0 CH₃ CH₃ 2-^ンゾ 0>]フリルメチル 0 H CHJCOOH

1172 0 CH₃ CH₃ 2~^ンゾ [b]チェニルメチル 0 H CH₂COOH

1173 0 CH₃ 3 1 «2,4-トリアジニル)メチル 0 H CHjCOOH

1174 0 CHs 2-ペンズイミダゾリルメチル 0 H CHJCOOH

1175 0 CHj CH₃ 2"^ンズ [d]ォキサゾリルメチル 0 H CHJCOOH

1176 0 CH, CH₃ フエニル 0 H CHJCOOH

1 177 0 CH₃ 2-ナフチル 0 H CHJCOOH

1178 0 CH₃ ァゾリル 0 H CHJCOOH

1179 0 CH₃ CH₃ 4一イミダゾリル 0 H CHJCOOH z

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1

【表 3 7】

No. η R" R^J IW R⁵ R"

1308 0 F CHjC H5 O H CHjCOOH

1309 0 CI CHjCgHs O H CHzCOOH

1310 0 NC O H CHjCOOH

1311 0 H0C(0) HOC(O) CHjC_eH_s O H CHjCOOH

1312 0 CH₃0C(0) CH₃0C(0) CHjC_eH_s 0 H CHjCOOH

1313 0 (CH^NO (CHj)₂NC0 CHjC_eH₅ O H CHjCOOH

1314 0 HO C,H_S CH₂C_eH₅ O H CHjCOOH

1315 0 CH₃ CHjCgH₅ O H CHjCOOH

1316 0 ^ce^Hs O H CHjCOOH

1317 0 CHjCH C₈H₅ O H CHjCOOH

1318 0 シクロへキシル C„H_S CHjCgHj O H CHjCOOH

1319 0 シクロペンチレ CHjCgHs O H CHjCOOH

1320 0 シクロプチレ O H Cf^COOH

1321 0 C_EH₅ CHJCJHJ O H CH₂COOH

1322 0 0H₃0C(O) CHjCgHs O H CHjCOOH

1323 0 CH₃S Π2 M₅ O H CHFCOOH

1324 0 CHgSiO)

O H CHjCOOH

1325 0 CH₃S(0)₂ C_eH₅ CHjC_eH₅ O H CHjCOOH

1326 0 H₂N C_aH_s CHjCgHs O H CHjCOOH

1327 0 CH3CONH C.H₅ O H CHjCOOH

1328 0 2 エニル C_eH₅ 0 H CHjCOOH

1329 0 C_eH₅ HO ΟΗ₂Ο_βΗ₅ 0 H CHFCOOH

1331 0 C_eH₅ HO CHjC₈H₅ 0 H CH(OH)COOH

1332 0 C.H₅ HO CH₂CgH_s 0 H O OChyCOOH

1333 0 HO CH₂C_eH₅ 0 H CH(CH;,)COOH 334 0 。βΗ₅ HO CH₂C_eH₅ 0 H CH(C_eH_s)COOH

1335 0 C_eH₅ HO 0 H C(CH₃)₂COOH

1336 0 C_eH_s HO CHjCgHs 0 H CiCjHjcOOH

1337 0 C_eH₅ HO CH₂C_eH_s 0 H CCCaH^COOH

1338 0 C_eH₅ HO GHj _eH₅ 0 H C(C₄He)COOH

1339 0 C_eH₅ HO CHjCgHj 0 H C(C₅H_t0)COOH

1340 0 G_eH_s HO 0 H COCOOH 00 p

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^】¾ 9 ί 【表 4 0】

No. η R¹-Y- R² R³ R⁴ R⁵ R⁶

3001 0 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH H H

3002 0 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH CH₃ CH₃

3003 1 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH H H

3004 1 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH CH3 CH3

3005 2 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH H H

3006 2 4-CH₃CH(CH₃)C₆H₄0- COOH CH₃ CH₃

3007 0 2,3-ジヒドロ-

COOH H H

1H-インデン -ィロキシ

3009 0 2，3-ジヒドロ- COCH₂CH₂CH(CH₃), COOH H CH₃ CH₃

1H-インデン ·5-イロキシ

3011 (CH₃)₂CHOC(0)- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H 3012 (CH₃)₂CHOC(0)- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃ 3013 (CH₃)₂CHC(0)0- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H 3014 (CH₃)₂CHC(0)0- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH3 CH3 3015 (CH₃)₂CHNHC(0)- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H 3016 (CH₃)₂CHNHCiO)- COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH, CH,

【表 4 1 】

No. n R^1c R^1d R² R³ R⁴ R⁵ R⁶

3017 0 (CH₃)₂CH H COC₆H₅ COOH H H H

3018 0 (CH₃)₂CH H COC₆H₅ COOH H CH₃ CH₃

3019 0 H COC₆H₅ COOH H H H

3020 0 H COC₆H₅ COOH H CH₃ CH₃

3021 0 (CH₃)₂CHCH₂CH₂ H COC₆H₅ COOH H H H

3022 0 (CH₃)₂CHCH₂CH₂ H COC.H, COOH H CH, CH,

3023 0 CH3CH H COC₆H₅ COOH H H H

3024 0 H COC₆H₅ COOH H CH₃ CH₃

3025 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3026 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

3027 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3028 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

3029 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3030 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

3031 0 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3032 0

H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

3033 0 (CH₃)₂CHCH₂ H COCH₂CH₂CH₂CH₃ COOH H H H

3034 0 (CH₃)₂CHCH₂ H COCH₂CH₂CH₂CH₃ COOH H CH₃ CH₃

3035 0 H COCH₂CH₂C₅H₉ COOH H H H

3036 0 H COCH₂CH₂C₅H₉ COOH H CH₃ CH₃

3037 1 (CH₃)₂CHCH₂ H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3038 1 ri^CHCH H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

3039 2 H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H H H

3040 2 (CH₃)₂CHCH₂ H COCH₂CH₂CH(CH₃)₂ COOH H CH₃ CH₃

：

»】42 【表 4 3 】

No. n _R1 h R^{1 3} k

2031 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOH OH 1

2032 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂COOCH₃ OH 1

2033 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂COOC₂H₅

o o OH 1

2034 0 4-CH₃CH(CH₃ €₆H₄CO- CH₂COO-n-C₃H₇ OH 1

2035 0 4-CH₃CH(CH₃ €₆H₄CO- CH₂COO-i-C₃H_r OH 1

2036 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂COOC₆H₅ OH 1

2037 0 )C₆H₄CO- CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2038 0 )C₆H₄CO- CH₂CONH₂ OH 1

2039 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- CH₂C0NH0H OH 1

2040 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂CONHCH₃ OH 1

2041 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂CONHC₂H₅ OH 1

2042 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂CONH-n-C₃H₇ OH 1

2043 0 4-Cn₃Or1( n₃ |C₆H₄CO- CH₂CONH-i-C₃H₇ OH 1

2044 0 4-GH₃し H(し! "I₃ C₆H₄CO- CH₂CON(CH₃)₂ OH 1

2045 0 4-Cn₃Cn(Cn₃ C₆H₄CO- CH₂CON(n-C₃H₇)₂ OH 1

2046 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂CON(C₂H₅)₂ OH 1

2047 0 4-Crl₃Cn(CH3 C₆H₄CO- CH₂CONHC₆H₅ OH 1

2048 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂CH₂COOCH₃ OH 1

2049 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2050 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₃)COOH OH 1

2051 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂0H)C00H OH 1

2052 0 4-CH₃CH(CH₃ €₆H₄CO- CH(CH₂C00H)C00H OH 1

2053 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂CONH₂)COOH OH 1

2054 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂CH₂COOH)COOH OH 1

2055 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂CH₂CONH₂)COOH OH 1

2056 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(4-イミダゾリルメチル) COOH OH 1

2057 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH(C₂H₅)CH₃)COOH OH 1

2058 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂CH(CH₃)CH₃)COOH OH 1

2059 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- CH(CH₂CH₂SCH₃)COOH OH 1

2060 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH(CH(OH)CH₃)COOH OH 1

2061 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- CH(CH₂-{4-HO)C₆H5)COOH OH 1

2062 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH(CH₂C₆H₅)COOH OH 1

2063 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH(3-ィンドリルメチル) COOH OH 1

2064 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH(i-C₃H₇)COOH OH 1

2065 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂CN OH 1

2066 0 4-CH₃CH(CH₃ €₆H₄CO- CH₂N0₂ OH 1

2067 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂COCH₃ OH 1

2068 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂C(OCH₃)₂CH₃ OH 1 【表 4 4】

No. η R^{1 h} R² R¹ " 寸 o 0

00

2086 ο 4-CH₃CH(CH₃ シゥ口ブ千レ OH ₁

2087 ο 4-CH₃CH(CH₃ IC_RHXO- シク口ペンチノレ OH ₁

2088 ο 4-CH₃CH(CH₃ ' CwigtHi O- シク口へキシソレ OH ₁

2089 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- OH ₁

2090 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- Crl₂CH₂C₆H OH 1

2091 0 )C₆H₄CO- CH₂C₆H OH 1

2092 0 |C₆H₄CO- CH(CH₃)C₆H₅ OH 1

2093 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-チェニルメチル OH 1

2094 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-フルプリル OH ¹

2095 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ビラニルメチル OH ¹

2096 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- ソベンゾフリルメチル OH ¹

2097 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ピロリルメチル OH

2098 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 1-ィミダゾリルメチル OH

2099 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 1-ビラゾリルメチル OH

2100 0 4-CH₃CH{CH₃ )C₆H₄CO- 3-ィソチアゾリルメチル OH

2101 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3イソキサゾリルメチル OH

2102 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ピリジルメチル OH

2103 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ビラジニルメチル OH

2104 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ピリミジニルメチル OH

2105 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3-ピリダジニルメチル OH

2106 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 1イソインドリルメチル OH 【表 4 5 】

No. n _R1 h R² R^{1 3} k

2107 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 2 -インドリルメチル OH 1

2108 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 3 -(1 H-インダゾリル)メチル OH 1

2109 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 2 -プリニルメチル OH 1

2110 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 1 -ィソキノリルメチル OH 1

2111 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 2-キノリルメチル OH 1

2112 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 1 -フタラジニルメチル OH 1

2113 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 2-ナフチリジニルメチル OH 1

2114 0 4-CH₃CH(CH₃ C₆H₄CO- 2-キノキサリニルメチル OH 1

2115 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-キナゾリニルメチル OH 1

2116 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 3-シノリニルメチル OH 1

2117 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-ォキサゾリルメチル OH 1

2118 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-チアゾリルメチル OH 1

2119 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-ベンゾ [b]フリルメチル OH 1

2120 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-ベンゾ [b]チェニルメチル OH 1

2121 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 3 1 , 2,4-トリアジニル)メチル OH 1

2122 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-ベンズ [d】イミダゾリルメチル OH 1

2123 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2 -ベンズ [d]ォキサゾリルメチル OH 1

2124 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- フエニル OH 1

2125 0 4-CH₃CH(CH₃ >C₆H₄CO- 2-ナフチル OH 1

2126 0 4-CH₃CH(CH₃ |C₆H₄CO- 2-チアゾリル OH 1

2127 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 4一イミダゾリル OH 1

2128 0 4-CH₃CH(CH₃ >C₆H₄CO- 3-ピラゾリル OH 1

2129 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3-イソキサゾリル OH 1

2130 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 5-ィソチアゾリル OH 1

2131 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ピリミジニル OH 1

2132 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3 ，2,4-トリァゾリル） OH 1

2133 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ピリジル OH 1

2134 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ベンゾキサゾリル OH 1

2135 0 4-CH,CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3-ベンゾチェ二ル OH 1

2136 o 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ベ、ノゾっ uル OH 1

2137 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 5-ィンドリル OH 1

2138 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 2-ビラジニル OH 1

2139 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 3-キノリル OH 1

2140 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- 5-テトラゾリル OH 1

2141 0 4-CH₃CH(CH₃ )C₆H₄CO- CH₂CONHCH₂C₆H₅ OH 1

2142 0 FCH₂ CH₂CH,COOCH₂C₆H₅ OH 1

2143 0 HOCH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H_s OH 1

2144 0 HOCH₂CH₂ CH,CH₂COOCH₂C_eH₅ OH 1

2145 0 HOCH₂CH₂CH₂ CH₂CH_?COOCH₂C₆H₅ OH 1

2146 0 HOCH₂CH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1 σ> σ> Ο) ο> > ο> ο> ο> Oi o oo σ d σ) αι

o o o o o o 3

73

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ooooooooooooooooooooooooooooooooo 70 ェェェェ： CIェ： E I工ェ：！：ェェェェェ：！：：！：：！：：！：：！：ェ工： ciciiiiiciri

7Γ

* 46 【表 4 7】

No. n R^{1 h} R² R¹

2180 0 CH₃OCH₂ CH₂CH，COOCH₂C₆H₅ OH

2181 0 CH₃OCH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2182 0 CH₃OCH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2183 0 CH₃SCH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2184 0 CH₃SCH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2185 0 CH₃SCH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2186 0 C₆H₅CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2187 0 C₆H₅CH₂CH₂ CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2188 0 CeHnCHz CH₂CH₂COOCH₂C₆H₆ OH

2189 0 2-チェニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2190 0 2-フルフリル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 2191 0 2-ビラニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2192 0 1-イソべンゾフリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2193 0 2-ピロリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2194 0 1-イミダゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2195 0 1 -ピラゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2196 0 3-イソチアゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2197 0 3-イソキサゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2198 0 2-ピリジルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2199 0 2-ビラジニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2200 0 2-ピリミジニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 2201 0 3-ピリダジニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2202 0 1-イソインドリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2203 0 2 -インドリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2204 0 3 -(1H-インダゾリル)メチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2205 0 2 -プリニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2206 0 1-イソキノリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2207 0 24ノリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2208 0 1 -フタラジニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2209 0 2-ナフチリジニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2210 0 2 ノキサリニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 2211 0 2- ·ナゾリニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2212 0 3-シノリニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2213 0 2-ォキサゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH

2214 0 2-チアゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 【表 4 8】

No. n R^{1 h} R² R¹

2215 0 2-ベンゾ [b】フリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2216 0 2-ベンゾ [b】チェニルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2217 0 3ィ1，2，4-トリアジニル)メチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2218 0 2-ベンズ【ィミダゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2219 0 2 -ベンズ [d】ォキサゾリルメチル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2220 0 C₆H₅CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1 2221 0 CH₃CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2222 0 CH₃CH₂CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2223 0 CH,CH₂CH₂CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2224 0 CH₃CH₂CH₂CH₂CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2225 0 CH₃CH₂CH₂CH,CH₂CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2226 0 CH₃CH(CH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2227 0 CH₃CH₂CH(CH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2228 0 C₆H₅CH₂CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2229 0 H₂NCH(CH₂OH)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2230 0 H₂NCH{CH₂COOH)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1 2231 0 H₂NCH{CH₂CONH₂)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2232 0 H₂NCH(CH₂CH₂COOH)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2233 0 H₂NCH(CH₂CH₂CONH₂)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2234 0 H₂NCH(4-ィミダゾリルメチル) CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2235 0 H,NCH(CH(C₂H₅)CH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2236 0 H₂NCH(CH₂CH(CH₃)CH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2237 0 H₂NCH(CH₂CH₂SCH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2238 0 H₂NCH(CH(OH)CH₃)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2239 0 H₂NCH(CH₂-(4-HO)C₆H₅)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2240 0 H₂NCH(CH₂C₆H₅)CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2241 0 H₂NCH(3-ィンドリルメチル) CO CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2242 0 2-チェニルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2243 0 2-フルフリルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2244 0 2-ピリジルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2245 0 2 ノリルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2246 0 2-ベンゾチェニルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2247 0 2-ナフチリジニルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2248 0 2-チアゾリルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2249 0 2-ピリミジニルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2250 0 2-ベンズォキサゾィルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1 2251 0 2-インドリルメチルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2252 0 2-チアゾリルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2253 0 2-ピリミジニルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

2254 0 2-ィンドリルカルボニル CH₂CH₂COOCH₂C₆H₅ OH 1

» 0 【表 5 1 1

No. n R^{1 h} R² R ' ³ k

また、一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、次に示す製造法 1および 2に従って合成することができる。

【製造法 1】 1) R NH₂ [3]

またはアンモニゥム塩

]

【

「式中、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶および Aは、前記したと同様の意味を有し： R^{2 a}は、置換されていてもよいァシルまたはスルホニル基を； R'は、置換されていてもよいアルキルまたはァリ一ル基を： R' ' は、 tert-ブチル基またはトリクロ口ェチル基を； R ⁸および R ⁹は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ァリールまたは複素環式基を： R ^{1 Q}は、置換されていてもよいアミノ基を； n 'は、 1または 2を； Zは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基、ァリールスルホニルォキシ基を示す。」

[製造法 1 ]

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法によって合成することができる。

一般式 [ 1 a ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91卷、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および Zまたは触媒の存在下または不存在下に一般式 [ 2 ] の化合物を一般式 [ 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩、および一般式 [ 4 ] の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。

この反応に用いられるアミン類としては、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級ァミン、口イシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および J3-ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニゥム塩としては、炭酸アンモニゥムおよび硫酸アンモニゥムなどが挙げられる。一般式 [ 3 ] で表されるァミン類またはアンモニゥム塩の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、一般式 [ 4 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜 10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラーシ —ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w) 好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0. 001〜3倍モル、好ましくは、 0. 01〜0· 1倍モルであればよレ、 = この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチノレアルコールおよびィソプロピルァノレコールなどのアルコ一ル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトァミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよレ、。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120。Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ l b ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91卷、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤およびノまたは触媒の存在下または不存在下に一般式 [ 2 ] の化合物を一般式 [ 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩、およびシンセティック ' コミュニケーションズ（SYNTHETIC COMMUNICATIONS)、第 21巻、第 2号、第 249〜263頁（1991年）記載の方法などにより合成される一般式 [ 5 ] で表される化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられるアミン類としては、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級ァミン、ロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および -ァラニンなどのァミノ酸などが挙げられる。また、アンモニゥム塩としては、炭酸アンモニゥムおよび硫酸アンモニゥムなどが挙げられる。一般式 [ 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、一般式 [ 5 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1 〜2倍モルであればょレ、 = また、脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよレ、。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0. 001〜3倍モル、好ましくは、 0. 01〜0. 1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコーノレジェチルェ一テルおよびジメチノレセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 c ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91号、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および Zまたは触媒の存在下または不存在下に一般式 [ 2 ] の化合物に一般式 [ 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩、およびメルカプト酢酸を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられるアミン類としては、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級ァミン、ロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および ι3 -ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニゥム塩としては、炭酸アンモニゥムおよび硫酸アンモニゥムなどが挙げられる。一般式 [ 3 ] で表されるアミン類またはアンモニム塩の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、メルカプト酢酸の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよレ、。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキユラ一シ —ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜 10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0.001〜3倍モル、好ましくは、 0· 01〜0.1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ノレ、ジエチレングリコ一ノレジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルァルコ一ル、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのァルコ一ル類； N, N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120。C で、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体 (たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ l b ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下に一般式 [ 1 c ] の化合物に一般式 [ 6 ] の化合物を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、 n—プチルリチウム、フエニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリゥム tert—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [ 1 c ] の化合物に対して 1〜5倍モルであればよい。また、一般式 [ 6 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 1 c ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよぴ塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよレ、。この反応は、通常、 - 78〜150°C、好ましくは、 -50 〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。一般式 [ I d ] の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に一般式 [ 1 c ] の化合物を一般式 [ 7 ] で表されるアルデヒド類およびケトン類と反応させることにより得ることができる。

この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、バラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 c ] の化合物に対して 1〜10倍モルであればよレ、。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、 n—ブチルリチウム、フエニルリチウムおよびリチウムジイソァロピルアミドなどの有機リチウム：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよび力リゥム tert—ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド：水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物：炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [ 1 c ] の化合物に対して 1〜10倍モルであればよい。また、一般式 [ 7 ] の化合物の使用量は、一般式 [ l c ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1 〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一 /レ、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N , N― ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 78〜150°C、好ましくは、 -50〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ l a ] の化合物は、たとえば、酸または塩基の存在下または不存在下に一般式 [ l b ] の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ l b ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、 n—プチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよび力リウム tert—ブトキシドなどのアルカリ金属ァルコキシド：水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩：並びに水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ l b ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 e ] の化合物は、たとえば、一般式 [ l a ] の化合物を酸化することにより得ることができる。この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および _m—クロ口過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸力リゥムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式 [ 1 a ] の化合物に対して 0. 5〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒド口フラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；メタノールおよぴェタノ一ルなどのアルコール類：酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類：ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類：水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0°C から溶媒の還流温度、好ましくは、 0〜30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 2 ]

一般式 [ I f ] の化合物は、たとえば、特開昭 53— 44574号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤および触媒の存在下または不存在下、一般式 [ 2 ] の化合物を一般式 [ 8 ] の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式 [ 8 ] の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、 C末端が保護されていてもよい D—システィン、 L—システィン、 D—ぺニシラミンおょぴ L—ぺニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式 [ 8 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのァルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラ一シ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10 倍 /w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 0, 001〜1倍モル、好ましくは、 0. 01〜0· 1倍モルであ _g? ればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類：ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルァルコール、エチルアルコールおよびィソプロピノレアルコールなどのァルコール類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0 1 50 C、好ましくは、 20 120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 g ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式 [ I f ] の化合物をァシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるァシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、ァセチルクロライド、ベンゾイルク口ライド、ピロールカルボニルクロライドおよびチアゾ一ルカルポニルクロライドなどが挙げられる。また、スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられ、これらの使用量は、一般式 [ I f ] の化合物に対して 0. 5 10倍モル、好ましくは、 1 3倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ I f ] の化合物に対して 0. 5 10倍モル、好ましくは、 1 3倍モルであればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのェステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N > N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよレ、。一般式 [ 1 h ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 1 g ] の化合物を酸化することにより得ることができる。この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および _m—ク口口過安息香酸などの過酸；過酸化水素；ク口ム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式 [ 1 g ] の化合物に対して 0. 5〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類：ジォキサン、テトラヒド口フラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；メタノ一ルおよびェタノ一ルなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類：水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0°C から溶媒の還流温度、好ましくは、 0〜30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 i ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 1 g ] の化合物をァミド化反応に付すことにより得ることができる。

この反応は、通常のァミド化反応であり、たとえば、酸ク口ライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、並びに、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるァミンとしては、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリン、フエネチルァミンおよびァミノチアゾ一ルなどの 1級ァミン：ジメチルァミン、ジェチルァミンおよびジー n—プロピルァミンなどの 2級ァミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状アミン；並びにロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、 ]3—ァラニンおよびメチォニンなどのアミノ酸およびそのエステル類などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 g ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、〜 3倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 g ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルポジィミド、 N—ェチル一 N '— 3—ジメチルアミノプロピルカルボジィミドおよびジブェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、添加剤としては、 1ーヒドロキシべンゾトリァゾールおよび N—ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式 [ l g ] の化合物に対してそれぞれ、 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチ _QQ ルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 j ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 1 i ] の化合物を酸化することにより得ることができる。

この反応に用いられる酸化剤としては、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および m—ク口口過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸力リゥムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式 [ 1 i ] の化合物に対して 0. 5〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノ一ルなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度、好ましくは、 0〜30°Cで、 30 分間〜 24時間実施すればよい。

また、本発明化合物は、次に示す製造法 1 aおよび 2 aによっても合成することができる。

[製造法 1 a ]

[1k]

[11] [11a] 反応

[1ma]

「式中、 Aは、前記したと同様の意味を有し； R'は、置換されていてもよいアルキルまたはァリ一ル基を； R' 'は、 tert-ブチル基を： R' ' ' は、保護されていてもよいァミノ、ヒドロキシァミノ、アルキルァミノ、ァリ一ルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ基または一般式

一 (E ²) _q.— R ^{1 3}'

「式中、 E ²はァミノ酸残基； R ^{1 3}'は、保護されていてもよいヒドロキシル、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を示す。」で表される基を； q 'は、 1 、 2または 3を示す。」； rは、 0、 1または 2を示す。」

一般式 [ l k ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91卷、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤および Zまたは触媒の存在下または不存在下に一般式 [ 2 ] の化合物を一般式 [ 2 3 ] で表されるアミン類およびメルカプトコハク酸と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。

この反応に用いられるァミン類としては、グリシン tert-ブチルエステルおよび（3-ァラニン tert-ブチルエステルなどが挙げられる。一般式 [ 2 3 ] で表されるアミン類の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、メルカプトコハク酸の使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラーシ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシゥムおよぴ五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 ] の化合物に対して 001〜3倍モル、好ましくは、 0.01〜 1倍モルであればよレ、。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよぴジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび齚酸ェチルなどのェステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコ一ルなどのアルコール類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すれぱよい。

一般式 [ 1 1 ] の化合物は、一般式 [ l k ] の化合物をエステル化反応に付すことにより得ることができる。

この反応は、通常のエステル化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハラィドを用いる方法、縮合剤おょぴ添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキルハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基としては、たとえばジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N -メチルモルホリンなどの有機ァミン類：炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 k ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられるアルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化工チルおよび臭化べンジルなどがあげられ、その使用量は、一般式 [ 1 k ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N - ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、通常 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°C で 10分間〜 24時間実施すれば良い。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる場合、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、 N—ェチル一 N ' — 3—ジメチルァミノプロピルカルボジィミドおよびジブヱニルホスホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、 1—ヒドロキシべンゾトリアゾ一ルおよび N -ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられるアルコ —ル、縮合剤および添加剤の使用量は、それぞれ一般式 [ l k ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよレ、。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。この反応は、通常 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで 10分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ l m ] の化合物は、たとえば、酸の存在下に一般式 [ 1 1 ] の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 1 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない力、たとえば、ベンゼン、トルエンおよぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水：並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよレヽ。

一般式 [ 1 1 a ] の化合物は、たとえば、一般式 [ l k ] の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。

この反応は、通常のアミド化反応であり、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、並びに、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるァミンとしては、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリン、フエネチルァミンおよびァミノチアゾールなどの 1級ァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミンおよびジ一 n—プロピルァミンなどの 2級アミン；ピペリジンおよびモルホリンなどの環状ァミン；並びにロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、 ]3—ァラニンおよびメチォニンなどのアミノ酸およびその C末端カルボキシル基が置換されていてもよいアルキルォキシ力ルポ-ルまたは力ルバモイル基で置換されている化合物；ァラニルァラニン、口イシルァラニンなどの C末端カルボキシル基が置換されていてもよいアルキルォキシカルボニルまたは力ルバモイル基で置換されていてもよい 2または 3のァミノ酸が縮合した化合物などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ l k ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムぉよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 k ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルポジイミド、 N—ェチルー N '— 3 —ジメチルァミノプロピルカルポジィミドおよびジフエ二ルホスホリルァジドなどが挙げられ、添加剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールおよび N—ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式 [ 1 k ] の化合物に対してそれぞれ、 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ一ル、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチノレセロソルブなどのェ —テル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類 N， N—ジメチルホルムァミドおよび N , N —ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ l m a ] の化合物は、たとえば、酸の存在下に一般式 [ 1 1 a ] の化合物を脱エステル化反応に付することにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸およびパラトルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 1 a ] の化合物に対して 1〜 50倍モル、好ましくは、 10〜 30倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよぴジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜 150°C、好ましくは、 25〜 120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 2 a ]

[製造法 2 b]

[1r]

「式中、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、前記したと同様の意味を有し； R^{3 a}および R⁴。は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、ァルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R^{3 a}および R^{4 a}が一緒になつてォキソ基を； R^{5 a}および R^{6 a}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ^{5 a}および R ^{6 a}が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を；

R ^{3 b}および R ^{4 b}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ^{3 b}および R ^{4 b}が一緒になつてォキソ基を； R ^{5 b}および R ^{6 b}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、了シル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ^{5 b}および R ^{6 b}が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を； R ^{2 a} は、置換されていてもよいァシルまたはスルホ二ル基を； R ^aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されているカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキノレ、アルケニノレ、シクロアノレキル、ァリーノレ、ァゾレアノレキノレ、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ —ルォキシカルボニル、力ルバモイル、ァミノもしくは複素環式基を； R ^bおよび R ^b 'は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、アルアルキルおよびアルコキシ基、保護されているアミノ基並びに保護されていてもよいカルボキシル基を； X。は、塩素、臭素およびョゥ素原子を； R ^eは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはァリール基を示す。 j 一般式 [ 2 4 ] の化合物は、たとえば、特開昭 53— 44574号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤の存在下または不存在下、 [ 1 2 ] の化合物を一般式 [ 8 ] の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式 [ 8 ] の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、 C末端が保護されていてもよい D—システィン、 L一システィン、 D —ぺニシラミンおよび L—ぺニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式 [ 8 ] の化合物の使用量は、 [ 1 2 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよレ、。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、卜リェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、 [ 1 2 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキユラーシ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、 [ 1 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メタノール、エタノールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコ一ル類； N， N—ジメチルホルムアミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類：水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 20〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 2 5 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式 [ 2 4 ] の化合物をァシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるァシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、ァセチルクロライド、ベンゾイルク口ライド、ピロールカルボ-ルクロライドおよびチアゾールカルボ二ルクロライドなどが挙げられる。また、スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられ、これらの使用量は、一般式 [ 2 4 ] の化合物に対して 0. 5〜 10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リウムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 4 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればょレ、 _c

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 2 6 ] の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式 [ 2 5 ] の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 5 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 5〜20倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルェ —テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよぴ酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メタノ一ル、ェタノールぉよびィソプロピルアルコ一ルなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°C で、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 o ] の化合物は、一般式 [ 2 6 a ] の化合物をゥィテツィヒ（Wittig) 試薬またはホーナー · ヮズワース · エモンズ（Honer W adsworth Emmons) 反応試薬を反応させることにより得ることができる。

具体的には、一般式 [ 2 6 a ] の化合物をオルガ二ック · シンセシス · コレクアイプ · ボリューム (Organic syntheses co丄丄 ective vo lume)、第 5巻、第 751〜754頁（1973年）記載の方法により合成される' ウイテツィヒ試薬またはオルガニック ' シンセシ一ズ ' コレクティブ ' ホリューム (Organic syntheses collective volume)、 5 、 ^509 〜513頁（1973年）記載の方法により合成されるホーナー 'ヮズワース · 薦エモンズ試薬と反応させることにより得ることができる。また、ウイテツィヒおよびホ一ナ一 · ヮズワース · エモンズ試薬の使用量は、一般式 [ 2 6 a ] の化合物に対して 0.5〜5倍モル、好ましくは、〜 2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ノレ、ジエチレングリコールジェチノレエ —テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよレ、。この反応は、通常、 - 78〜120°C、好ましくは、 - 20〜30。Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ 1 P ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 2 6 a ] の化合物と一般式 [ 1 4 ] の化合物を、グリニャール（Grignard) 反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられるダリ二ヤール試薬は、オルガニック ' シンセシーズ ' コレクティブ ' ボリューム（Org anic syntheses collective volume) 第 5卷、第 226頁（1955年）記載の方法に従い合成することができ、たとえば、メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類、フエニルマグネシゥムブロミドなどのァリールマグネシウムハライド類が挙げられる。この反応で用いられる一般式 [ 1 4 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 2 6 a ] の化合物に対して 0.5〜5倍モル、好ましくは、 0.8〜2倍モルであればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよび _1Q4 キシレンなどの芳香族炭化水素類：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジェチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類：クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 -20 120°C、好ましくは、 0 70°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。一般式 [ 1 q ] の化合物は、塩の存在下または不存在下に一般式 [ 2 6 b ] の化合物と還元剤を反応させることにより得ることができる。また、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシゥム、塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 6 b ] の化合物に対して 1 10倍モルであればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソプチルアルミニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 2 6 b ] の化合物に対して 1 10倍モル、好ましくは、 1 2倍モルであればよレ、。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロブラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテゾレ類；メタノ一/レ、ェタノ一ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； n キサン、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド、ピリジン、水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 78°Cから溶媒の還流温度、好ましくは、 - 78 30°Cで 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 1 r ] の化合物は、一般式 [ 9 ] の化合物と一般式 [ 1 q ] の化合物を、光延反応に付することにより得ることができる。この反応は、たとえば、ジェチルァゾジカルボキシレートまたはァゾジカルボ二ルジピペリジンなどのァゾジ力ルボ二ル化合物おょぴトリフエニルホスフィンなどのトリァリールホスフィンまたはトリー n —プチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンを用いればよレ、。一般式 [ 9 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 1 q ] の化合物に対して、 1〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルあればよレ、。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類：並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜120°C、好ましくは、 0〜30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式 [ 1 a ]、 [ 1 b ]、 [ 1 c ]、 [ 1 d ]、

[ 1 e ]、 [ 1 门、 [ 1 g ]、 [ 1 h ]、 [ 1 门、 [ 1 j ]、 [ l k ] , [ 1

1 ]、 [ 1 1 a ]、 [ 1 m ]、 [ 1 m a ]、 [ 1 o ]、 [ 1 p ]、 [ 1 q ] および

[ 1 r ] の化合物は、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式 [ 1 ] の化合物に誘導することができる。このようにして得られた一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩は、抽出、晶出および Zまたはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。

次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式 [ 2 ] の化合物の製造法について説明する。一般式 [ 2 ] の化合物は、たとえば、以下の方法により得ることができる。

【製造法 A】

•OH

【製造ミ去 ^B】ウイ Ϊイツヒ試薬

または

p、ホ -ナ- ·ヮス'ヮ-ス · Iモンス"試薬 R^b、 —, p、

。 o〕- R _R ―00

[1 2] [1 3] 脱保護

[2 b]

【製造法 C】

2] [[11 66]]

脱保護 HO

R^c

[2 c] 【製造法 D】

[1 ]

[1 9] ja兀

[2 d]

【製造法 E】

,COOR^T H₂C^COOR^g [22] R^fOOC

、COOR^f R'OOC

[20] COOR^g

[21 ]

R^fOOC-^_^=0

[2 e]

「式中、 R^aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されているカルボキシル基、保護されているヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、ァルケエル、シクロアルキル、ァリ —ル、アルアルキル、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ノレォキシカノレボニル、力ルバモイノレ、ァミノもしくは複素環式基を； R^bおよび R^b'は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキノレ、ァリール、アルアルキルおよびアルコキシ基、保護されているァミノ基並びに保護されていてもよいカルボキシル基を： R^cは、置換されていてもよいアルキル、 7 ルケニル、シクロアルキルまたはァリール基を； X。は、塩素、臭素およびョゥ素原子を； ⁽¹ぉょび1¾⁶は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリールまたはアルアルキル基を； R ^f および R^gは、カルボキシル保護基を示す。」

[製造法 A]

一般式 [ 1 1 ] の化合物は、一般式 [ 9] の化合物と一般式 [ 1 0] の化合物を、光延反応に付することにより得ることができる。

この反応は、たとえば、ジェチルァゾジカルボキシレ一トまたはァゾジカルボニルジピぺリジンなどのァゾジカルボニル化合物およびトリフエニルホスフィンなどのトリァリールホスフィンまたはトリ n—ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンを用いればよい。一般式 [ 9] の化合物の使用量は、一般式 [ 1 0] の化合物に対して、 1〜5 倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルあればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロブラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび齚酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜120°C、好ましくは、 0〜30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 2 a ] の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式 [ 1 1 ] の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸のなどの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 1 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 5〜20 倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチ /レエ —テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルァノレコーノレおよびイソプロピゾレアルコ一ルなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 B]

一般式 [ 1 3 ] の化合物は、一般式 [ 1 2 ] の化合物をゥィテツイヒ（Wittig) 試薬またはホーナー . ヮズワース · エモンズ（Honer Wadsworth Emmons) 反応試薬を反応させることにより得ることができる。

具体的には、一般式 [ 1 2 ] の化合物をオルガニック ' シンセシ一ス · コクアイフ ' 小リューム Organic syntheses collective volume) 第 5卷、第 751〜754頁（ 1973年）記載の方法により合成されるウイッティヒ試薬またはオルガニック · シンセシ一ズ ' コレクティブ ' ボリュ —ム (Organic syntheses collective volume) 第 b 、第 509〜513頁

(1973年）記載の方法により合成されるホーナー . ヮズワース · ェモンズ試薬と反応させることにより得ることができる。また、ウイッティヒおよびホーナ一 ' ヮズワース · エモンズ試薬の使用量は、一般式 [ 1 2 ] の化合物に対して 0.5〜5倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ノレジェチノレエ一テル _UQ およびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび齚酸ェチルなどのエステル類：ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N— ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハ口ゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 78〜120°C、好ましくは、 - 20〜30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、ァルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ 2 b ] の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式 [ 1 3 ] の化合物を脱保護することにより得ることができる。

この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 3 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 5〜20倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ —ル、ジェチレングリコ一ルジェチ /レエ一テルおよびジメチノレセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルァルコールおょぴィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N， N— ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 C ] _m 一般式 [ 1 6 ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 1 2 ] の化合物と一般式 [ 1 4 ] の化合物を、グリニャール（Grignard) 反応に付することにより得ることができる。この反応で用いられるグリニャール試薬は、オルガ二ック 'シンセシ一ズ'コレクティブ 'ボリューム（Organic syntheses collective volume) 第 5卷、第 226頁（1955年）記載の方法に従い合成することができ、たとえば、メチルマグネシウムプロミドのようなアルキルマグネシウムハライド類、フエニルマグネシウムブロミドのようなァリールマグネシウムハライド類が挙げられる。

この反応で用いられる [ 1 4 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 1 2 ] の化合物に対して 0.5〜5倍モル、好ましくは、 0.8〜2倍モルであればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜120°C、好ましくは、 0〜 70°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。一般式 [ 2 c ] の化合物は、たとえば、酸の存在下、一般式 [ 1 6 ] の化合物を脱保護することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 6 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 5〜20倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭 _n2 化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類：酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 D ]

一般式 [ 1 9 ] の化合物は、たとえば、ジャーナル · ォブ . オーガニック -ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 45卷、第 5399〜5400頁（1980 年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、一般式 [ 1 7 ] の化合物と一般式 [ 1 8 ] の化合物を、ロビンソン（Rob inson) 環化反応に付することにより得ることができる。一般式 [ 1 8 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 1 7 ] の化合物に対して、 1〜10倍モル、好ましくは、 2〜4倍モルあればよい。

この反応に用いられる試薬としては、たとえば、イソブチルアルデヒド、シク口へキシルアルデヒドおよび 2—フエニルプロピオンアルデヒドなどのアルデヒド並びにメチルビ二ルケトンおよび 3—ペンテン一 2—オンなどのケトンを用いることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 -20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 2 d ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 1 9 ] の化合物を還元することにより得ることができる。この反応は、通常の炭素一炭素二重結合の還元方法を使用すればよく、たとえば、パラジウム一炭素、ラネーニッケルまたは白金を使用する接触還元による方法などが挙げられる。

たとえば、パラジウム一炭素を使用する場合、その使用量は、一般式 [ 1 9 ] の化合物に対して 0. 01〜1倍（w/w)、好ましくは、 0. 05〜0· 2 倍（w/w) であればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびィソプロピルアルコ一ルなどのアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N —ジメチルァセトアミドなどのアミド類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜120°C、常圧下または加圧下で行なわれ、好ましくは、 25〜50°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

[製造法 E ]

一般式 [ 2 1 ] の化合物は、シンセティックコミュニケ一シヨン ( SYNTHET IC COMMUNI CAT IONS)、第 15巻、第 141〜 149頁（ 1985年）記載の方法により得ることもできる。具体的には、一般式 [ 2 0 ] の化合物と 2倍モル以上の一般式 [ 2 2 ] のァクリル酸エステル類をディックマ _n4 ン（Di ekman) 縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ —ル、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；並びに N， N -ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 25〜100°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ 2 e ] の化合物は、たとえば、一般式 [ 2 1 ] の化合物を加熱下、脱炭酸反応に付することにより得ることができる。この反応に用いる試薬としては、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリゥムおよびピリジンなどが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；メチルアルコール、エチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 25〜250°C、好ましくは、 100〜190°C で、 30分間〜 24時間実施すればよい。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

上記した製造法における一般式 [ 2 ]、 [ 3 ]、 [ 4 ]、 [ 5 ]、 [ 6 ]、 , , -

11ο

[ 7 ]、 [ 8 ]、 [ 9 ]、 [ 1 0 ]、 [ 1 1 ]、 [ 1 2 ]、 [ 1 3 ]、 [ 1 4 ]、 [ 1 6 ]、 [ 1 7 ]、 [ 1 8 ]、 [ 1 9 ]、 [ 2 0 ]、 [ 2 1 ]、 [ 2 2 ]、 [ 2 4 ]、

[ 2 5 ]、 [ 2 6 ]、 [ 2 6 a ]、 [ 2 6 b ]、 [ l a ], [ l b ], [ 1 c ]

[ 1 f ]、 [ 1 g ]、 [ 1 i ]、 [ 1 k ]、 [ 1 1 ]、 [ 1 1 a ]、 [ ] m]、 [ 1 m a ]、 [ l o ]、 [ 1 p ], [ l q ]、 [ 1 r ]、 [ 2 a ]、 [ 2 b ]、 [ 2 c ]、

[ 2 d ] および [ 2 e ] の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、一般式 [ 1 ] の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

上で述べた製造法における一般式 [ 2 ]、 [ 3 ]、 [ 4 ]、 [ 5 ]、 [ 6 ]、 [ 7 ]、 [ 8 ]、 [ 9 ]、 [ 1 0 ]、 [ 1 1 ]、 [ 1 2 ]、 [ 1 3 ]、 [ 1 4 ]、 [ 1 6 ]、 [ 1 7 ]、 [ 1 8 ]、 [ 1 9 ]、 [ 2 0 ]、 [ 2 1 ]、 [ 2 2 ]、 [ 2 4 ]、 [ 2 5 ]、 [ 2 6 ]、 [ 2 6 a ]、 [ 2 6 b ]、 [ l a ], [ l b ], [ l c ]、 [ 1 f ]、 [ 1 g ]、 [ 1 门、 [ 1 k ]、 [ 1 1 ]、 [ 1 1 a ]、 [ 1 m]、 [ 1 m a ], [ " ]、 [ l p ]、 [ l q ]、 [ 1 r ], [ 2 a ]、 [ 2 b ]、 [ 2 c ]、 [ 2 d ] および [ 2 e ] の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、 [ 2 ]、 [ 3 ]、 [ 4 ]、 [ 5 ]、 [ 6 ]、 [ 7 ]、 [ 8 ]、 [ 9 ]、 [ 1 0 ]、 [ 1 1 ]、 [ 1 2 ]、 [ 1 3 ]、 [ 1 4 ]、 [ 1 6 ]、 [ 1 7 ]、 [ 1 8 ]、 [ 1 9 ]、 [ 2 0 ]、 [ 2 1 ]、 [ 2 2]、 [ 2 4 ]、 [ 2 5 ]、 [ 2 6 ]、 [ 2 6 a ]、 [ 2 6 b ]、 [ l a ]、 [ 1 b ]、 [ 1 c [ 1 门、 [ l g ]、 [ 1 i ]、 [ l k ], [ 1 1 ]、 [ 1 1 a ]、 [ 1 m] [ l m a ]、 [ l o ]、 [ l p ]、 [ l q ]、 [ 1 r ]、 [ 2 a ]、 [ 2 b ]、 [ 2 c ]、 [ 2 d ] および [ 2 e ] の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。

また、本発明化合物が 1 —チア一 4. 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン誘導体の場合は、たとえば、次に示す製造法 3および 4にしたがつて合成するとができる

[製造法 3 ]

Ij ^NHz [33] またはアンモニゥム塩

[製造法 4 ]

「式中、 R ^{l h}、 R²、 kおよび n'は、前記したと同様の意味を有し； R ^{1 3 a}は、保護されていてもよいァミノ、アルキルァミノ、ァリ一ルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホュルァミノまたはアルキルスルホニルァミノ基を： Rは、カルボキシル保護基を； Xは、ァミノ保護基を； Zは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基またはァリールスルホニルォキシ基を示す。」一般式 [ 3 5 ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91巻、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤おょぴ Zまたは触媒の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 2] の化合物を一般式 [ 3 3 ] で表されるァミン類またはァンモニゥム塩および一般式 [ 3 4] の化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。

この反応に用いられる一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類またはァンモニゥム塩としては、たとえば、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級ァミン：ロイシン、ァスパラギン、ァスバラギン酸および |3 -ァラニンなどのアミノ酸；炭酸ァ _ng ンモニゥムおよび硫酸ァンモニゥムなどのアンモニゥム塩などが挙げられる。一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、一般式 [ 3 4 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて使用される脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラ一シ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシゥムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜 10倍 /w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて使用される触媒としては、たとえば、 p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0.001 〜3倍モル、好ましくは、 0.01〜0.1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ノレジェチゾレエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコ一ル、ェチルアルコ —ルおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下に行うこともできる。

一般式 [ 3 6] の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 5] の化合物を脱保護することにより得ることができ _u9 る。

この反応で所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸および P-トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 5 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは 10〜30倍モルであればよい。また、所望により用いられる塩基としては、たとえば、 n-ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピルァミンなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリゥム tert-ブトキシドなどのァルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物：炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩；水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 5 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよレ、。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類：ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜i l 0°Cで、 30分間〜24時間実施すればよい。

一般式 [ I s ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 6 ] の化合物をァシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。

この反応に用いられるァシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、ァセチルクロライド、ベンゾイルク口ライド、 4 —イソプロピル安息香酸ク口ライドおよびェチルスクシニルク口ライドなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホユルク口ライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式 [ 3 6 ] の化合物に対して 1〜20倍モル、好ましくは 2〜6 倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリゥムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 6 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは 2〜4倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのェステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。一般式 [ 3 7 ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91号、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などにより得ることができる。具体的には、脱水剤およびノまたは触媒の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 2 ] の化合物に一般式 [ 3 3 ] で表されるァミン類またはァンモニゥム塩、およびメルカプト酢酸を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。

この反応に用いられる一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類としては、たとえば、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級アミン：ロイシン、ァスバラギン、ァスパラギン酸および /3 -ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニゥム塩としては、たとえば、炭酸アンモニゥムおよび硫酸アンモニゥムなどが挙げられる。一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類またはァンモニゥム塩の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、メルカプト酢酸の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラーシ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜 10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍 ( w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、 p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0. 001〜3倍モル、好ましくは、 0. 01〜0. 1倍モルであればよレ、。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150 C、好ましくは、 25〜1 20°Cで、 30分間〜 24 時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、ァルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ 3 8 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式 [ 3 7 ] の化合物に一般式 [ 3 9 ] の化合物を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、 n -ブチルリチウム、フエニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属ァルコキシド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リウムなどの水酸化アル力リなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [ 3 7 ] の化合物に対して 1〜5倍モルであればよい。また、一般式 [ 3 9 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 3 7 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2 倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよレ、。この反応は、通常、 - 78〜150°C、好ましくは、 - 50〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。

一般式 [ 3 8 ] の化合物は、たとえば、薬学雑誌、第 91巻、第 3号、第 363〜383頁（1971年）記載の方法などによっても得ることができる。具体的には、脱水剤および/または触媒の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 2 ] の化合物を一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類またはアンモニゥム塩、およびシンセテイツク · コミュニケーションズ (SYNTHETIC COMMUNICATIONS)、第 21巻、第 2号、第 249〜263頁（1991 年）記載の方法などにより合成される一般式 [ 4 0 ] で表される化合物を反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。

この反応に用いられる一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類としては、たとえば、メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリンおよびフエネチルァミンなどの一級ァミン；ロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および /3-ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられる。また、アンモニゥム塩としては、たとえば、炭酸アンモニゥムおよび硫酸アンモニゥムなどが挙げられる。一般式 [ 3 3 ] で表されるアミン類またはァンモニゥム塩の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、一般式 [ 4 0 ] の化合物の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、脱水剤としては、たとえば、ゼオラム、モルキユラーシ一ブ、塩化カルシウム、硫酸マグネシゥムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w)、好ましくは、 1〜²倍（w/w) であればよい。また、所望に応じて用いられる触媒としては、たとえば、 p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0.001〜3 倍モル、好ましくは、 0.01〜0.1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルアルコ一ルおよびィソプロピルアルコ一ルなどのアルコール類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（たとえば、アルゴン、窒素）雰囲気下に行うこともできる。

また、一般式 [ 3 8」の化合物は、一般式 [ 3 5 ] の化合物をエステル化反応に付すことによっても得ることができる。

この反応は、通常のエステル化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハラィドを用いる方法、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキルハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機ァミン類：炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 5 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよレ、。この反応で用いられるアルキルハライドとしては、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チルおよび臭化べンジルなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 5 ] の化合物に対して 0. 5〜^倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチ /レエ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで、 10分間〜 24時間実施すればよい。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる場合、エタノール、ベンジルアルコールまたは tert-ブタノ一ルなどのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジィミド、 N—ェチル— N '— 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミドおよびジフエニルホスホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルおよび N—ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられるアルコール、縮合剤および添加剤の使用量は、それぞれ一般式 [ 3 5 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類：ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで、 10分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 4 1 ] の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式 [ 3 8 ] の化合物を脱保護することにより得ることができる。

この反応で所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸および p-トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 8 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは 10〜30倍モルであればよい。また、所望により用いられる塩基としては、たとえば、 n-ブチルリチウム、フエニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルァミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよび力リウム tert-ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩；水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 8 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜30倍モルであればよレ、。

たとえば、 Xが tert-ブチルォキシカルボニル基であり、 Rがェチル基の場合、用いられる酸としては、塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 8 ] の化合物に対して 1〜50 倍モル、好ましくは 10〜30倍モルであればよい。また、 Xが 9—フルォレニルメトキシカルボニル基であり、 Rが tert-ブチル基の場合、用いられる塩基としては、たとえば、ピぺリジン、モルホリン、ジメチルアミノビリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 8 ] の化合物に対して 1〜30倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのェステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N , N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハ口ゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 20〜70°Cで、 10分間〜 5時間実施すればよい„ 一般式 [ 4 2 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下に、一般式 [ 4 1 ] の化合物をァシル化またはスルホニル化反応に付すことにより得ることができる。

この反応に用いられるァシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、ァセチルクロライド、ベンゾイルク口ライドおよぴェチルスクシニルクロライドなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式 [ 4 1 ] の化合物に対して 0. 5 〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 4 1 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N， N—ジメチルホルムァミドおよび N , N -ジメチルァセトァミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 4 2 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式 [ 4 1 ] の化合物をアルキル化反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドなどが挙げられる。これらのアルキル化剤の使用量は、一般式 [ 4 1 ] の化合物に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 4 1 ] の化合物に対して 2〜20倍モル、好ましくは、 2〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコ一ル、エチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N , N -ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで、 10分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 4 2 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下に、一般式 [ 4 1 ] の化合物をニトロソ化、ついで、還元反応に付すことにより得ることができる。このニトロソ化反応は、オルガ二ック · シンセシーズ · コクアイフ ' ボリュ一ム ( Organ i c syntheses co l l ect i ve vo lume) 第 2巻、第 21 1頁（1943年）記載の方法に準じて合成することができる。この反応で用いられるニトロソ化剤としては、たとえば、亜硝酸などが挙げられる。ニトロソ化剤の使用量は、一般式 [ 4 1 ] の化合物に対して、 1〜10倍モル、好ましくは、 1〜4倍モルあればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類：酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコ一ル、ェチルアルコ —ルおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 0 〜 100 °Cで、 10分間〜 24時間実施すればよい。

つづいての還元反応は、オルガニック ' シンセシーズ ' コレクティブ . リューム (Organic syntheses collective volume) 2卷、 ¾¾211 頁（1943年）記載の方法に準じて行うことができ、一般式 [ 4 1 ] から合成される二ト口ソ体を亜鉛末などの還元剤と反応させることにより得ることができる。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコール、ジェチルエーテルおよぴジメチルセ口ソルブなどのエーテル類：酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコ一ノレ、ェチルアルコ一ノレおよびイソプロピノレアルコールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類；ク口口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びに酢酸などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 0〜 100°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ I s ] の化合物は、たとえば、酸または塩基の存在下または不存在下に、一般式 [4 2 ] の化合物を脱エステル化反応に付すことにより得ることができる。

この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸および p-トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 4 2 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、 n -ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジイソプロピルァミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよび力リウム tert-ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リウムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 4 2 ] の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 10〜30倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒド口フラン、ァ-ソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；ァセトニトリルなどのニトリル類； N， N—ジメチルホルムアミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよぴ塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸：水；メチルアルコール、エチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜 150°C、好ましくは、 25〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。一般式 [ I t ] の化合物は、一般式 [ I s ] の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。

この反応は、通常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるァミンとしては、 _m メチルァミン、ベンジルァミン、ァニリン、フエネチルァミンおよびァミノチアゾールなどの 1級ァミン：ジメチルァミン、ジェチルァミンおよびジ- n-プロピルァミンなどの 2級ァミン；ピぺリジンおよびモルホリンなどの環状ァミン；並びにロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および i3—ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ I s ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、丄〜 3倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機ァミン類；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ I s ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、たとえば、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、 N—ェチル一 Ν '— 3 —ジメチルァミノプロピルカルボジィミドおよびジフエニルホスホリルアジドなどが挙げられ、添加剤としては、たとえば、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび Ν—ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式 [ I s ] の化合物に対して 0. 5〜10 倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよぴキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジェチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセト二トリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。一般式 [ l u ] の化合物は、たとえば、一般式 [ I s ] の化合物を酸化することにより得ることができる。

この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および m-ク口口過安息香酸などの過酸；過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸力リゥムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式 [ I s ] の化合物に対して 0. 5〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチノレセ口ソルブなどのエーテル類；メタノ一ルおよびェタノールなどのアルコール類；酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；

N , N -ジメチルホルムァミドおよび N , N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 o°cから溶媒の還流温度、好ましくは、 0 〜 30°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ l v ] の化合物は、一般式 [ 1 u ] の化合物をァミド化反応に付すことにより得ることができる。この反応は、通常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるァミンとしては、メチルァミン、ベンジルアミン、ァニリン、フエネチルァミンおよびアミノチアゾ一ルなどの 1級ァミン：ジメチルァミン、ジェチルアミンおよびジ- n-プロピルアミンなどの 2級ァミン；ピぺリジンおよびモルホリンなどの環状ァミン；並びにロイシン、ァスパラギン、ァスパラギン酸および j3—ァラニンなどのアミノ酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ l u ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機ァミン類；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 1 u ] の化合物に対して 0· 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、 N—ェチル一 N '— 3— ジメチルァミノプロピルカルボジィミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 N—ヒドロキシスクシンィミドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式 [ 1 u ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ二ソール、ジェチレングリコ一ルジェチルエーテルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 -20 〜150°C、好ましくは、 0〜120°Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。一般式 [ l v ] の化合物は、たとえば、一般式 [ I t ] の化合物を酸化することにより得ることができる。

この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、過安息香酸および m-ク口口過安息香酸などの過酸：過酸化水素；クロム酸並びに過マンガン酸力リウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式 [ I t ] の化合物に対して 0. 5〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムァミドおよび N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 o°cから溶媒の還流温度、好ましくは、 0 〜30°Cで、 ³0分間〜 M時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式 [ 1 s ]、 [ 1 t ]、 [ 1 u ] および [ 1 v ] の化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式 [ 1 ] の化合物に誘導することができる。このようにして得られた一般式 [ 1 s ]、 [ 1 t ]、 [ 1 u ] および [ 1 V ] の化合物またはその塩は、抽出、晶出および/またはカラムクロマトグラフィ一などの常法にしたがって単離精製することができる。

たとえば、 [ 1 s ] または [ 1 u ] の化合物を、通常の方法により酸ハライドとした後、マロン酸ジェチルおよび塩化マグネシウムをトリェチルァミンなどの塩基存在下反応させ、ついで加水分解、脱炭酸反応に付すことにより、 R ^{1 3 a}が置換されていてもよいアルキルである化合物を得ることができ、通常の方法により酸ハライドとした後、ァルキルメルカプタンと反応させることにより、 R ^{1 3 a}が置換されていてもよいアルキルチオ基である化合物を得ることができ、通常の方法により酸ハライドとした後、塩化アルミニウムなどの酸の存在下、ァリールもしくは複素環式基とフリ一デルクラフッ（Friedel-Crafts) 反応を行うことにより、 R ^{1 3 a}が置換されていてもよいァリールまたは複素環式基である化合物を得ることもできる。

本発明化合物を製造するための原料である一般式 [ 3 2 ] の化合物は、たとえば、シンセシス（Synthesis)、第 48頁（1986年）などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。

上記した製造法における一般式 [ 3 2 ]、 [ 3 3 ]、 [ 3 4 ]、 [ 3 5 ]、 [ 3 6 ]、 [ 3 7 ]、 [ 3 8 ]、 [ 3 9 ]、 [ 4 0 ]、 [ 4 1 ]、 [ 4 2 ]、 [ 1 s ]、 [ 1 t ] および [ 1 u] の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式 [ 1 ] の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式 [ 3 2 ]、 [ 3 3 ]、 [ 3 4 ]、 [ 3 5 ]、 [ 3 6 ]、 [ 3 7 ]、 [ 3 8 ]、 [ 3 9 ]、 [ 4 0 ]、 [ 4 1 ]、 [ 4 2]、 [ 1 s ]、 [ 1 t ]、 [ 1 u ] および [ 1 v] の化合物は塩とすることもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式 [ 1 ] と同様の塩が挙げられる。

上記した製造法における一般式 [ 3 2 ]、 [ 3 3 ]、 [ 3 4 ]、 [ 3 5 ]、 [ 3 6 ]、 [ 3 7 ]、 [ 3 8 ]、 [ 3 9 ]、 [ 4 0 ]、 [ 4 1 ]、 [ 4 2 ]、 [ 1 s ]、 [ I t ] および [ 1 u ] の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、 [ 3 2 ]、 [ 3 3 ]、 [ 3 4 ]、 [ 3 5 ]、 [ 3 6 ]、 [ 3 7 ]、 [ 3 8 ]、 [ 3 9 ]、 [ 4 0 ]、 [ 4 1 ]、 [ 4 2 ]、 [ 1 s ]、 [ 1 t ]、 [ 1 u ] および [ 1 V ] の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。

また、一般式 [ 1 w ]、 [ 1 X ] および [ 1 y ] の化合物は、たとえば、以下の製造法 5〜 7によつても得ることができる

製造法 5

[47]

ァシル化

樹脂の朕離

iE⁴)_q-R^{18 [1Wl}

「式中、 Y⁴は、 Οまたは ΝΗを； qは、 0、 1、 2または 3 (但し、 qが 0のときは、 Y⁴は、 NHを示す。）； E⁴は、アミノ酸残基を； R^{l h}'は、一般式、

R 1 5 γ 3 '一

「式中、 Y³'は、カルボニル基； R ^{1 5} 'は、水素原子、シァノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル. ァリ一ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ァリールスノレホニル、スレファモイノレ、アシノレ、アシノレオキシ、ァノレコキシ力ルポニル、ァリ一ノレォキシカルボニル、ァミノ、力ルバモイル、力ノレバモイルォキシもしくは複素環式基、または、一般式

R ^{1 6} - ( E ³ ) _s—

「式中、 R ^{1 6}は、水素原子またはァミノ保護基； E ³は、アミノ酸残基； sは、 2または 3を示す。」を示す。」； Xは、アミノ保護基； R ² ' は、水素原子、置換されていてもよいァシル基を示す。」

一般式 [ 4 4 ] のアミノ酸結合樹脂は、一般式 [ 4 3 ] の樹脂をァミノ酸誘導体と反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応に用いられる樹脂としては、固相法で通常用いられる樹脂が挙げられ、たとえば、ベンズヒドリルァミン樹脂、 4 一メチルベンズヒドリルァミン樹脂、リンクアミド樹脂、ォキシメチル樹脂およびォキシメチルフエノキシメチル樹脂などが挙げられる。この反応に用いられるアミノ酸誘導体としては、 α—ァミノ基の保護基として t 一プチルォキシカルボニル（Boc) 基および 9—フルォレニルメトキシカルボ二ル（Fmoc) 基など；側鎖官能基の保護基、たとえば、ァスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシル基の保護基としては、 tーブチルエステル基、ベンジルエステノレ基およぴシク口へキシルエステル基など；セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖水酸基の保護基としては、 t—ブチル基、ベンジル基および 2， 6 —ジブロモベンジル基など；システィンの側鎖チオール基の保護基としては、トリチル基、ァセタミドメチル基および t 一ブチル基などを用いたァミノ酸誘導体が挙げられ、好ましくは、 Fmoc-アミノ酸が挙げられる。

( 1 ) N末端が保護されたアミノ酸結合樹脂は、樹脂をアミノ酸誘導体と縮合させることによって得ることができる。具体的には、樹脂を反応器に入れ、溶媒を加え、樹脂を膨潤させる。溶媒を濾去した後、アミノ酸誘導体および縮合剤を添加し、再び溶媒を加え、反応すればよい。この反応に用いられる縮合剤としては、ジシクロへキシルカルポジィミド、ジィソプロピルカルボジィミド、ベンゾトリァゾ一ル一 1 —ィルーォキシ一トリスーピロリジノ一ホスホニゥムへキサフ /レオ口フォスフエ一ト（PyBOP) およびブロモ一トリス一ピロリジノーホスホニゥムへキサフルオロフォスフエ一ト（PyBroP) などが挙げられ、その使用量は、樹脂中のァミノ基 1 当量に対して 1〜 10当量であればよい。また、 PyBOPおよび PyBroPの使用時は、たとえば、ジイソプ口ピルェチルァミンおよびトリェチルァミンなどのアミンを縮合剤に対して 1〜5当量添加してもよい。さらに、これらの縮合剤に、 N— ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルおよび N—ヒドロキシ一 7—ァザベンゾトリアゾ一ルなどの活性エステル化剤を縮合剤に対して 0. 5〜5当量添加してもよい。この反応に用いられる溶媒としては、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルムおよび Ν—メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、特に限定されない力樹脂を膨潤させる場合は、樹脂 l gに対し、 5〜100mし、好ましくは、 5〜20mLであればよく、反応時に使用する場合は、樹脂 1 gに対し、 5〜100mL、好ましくは、 5〜50mLであればよレ、。この反応は、通常、 10〜40°C、好ましくは、 20〜30°Cで、 5〜 0分間実施すればよい。

( 2 ) N末端を脱保護されたアミノ酸結合樹脂は、 N末端が保護されたァミノ酸結合樹脂の α—ァミノ酸保護基を脱保護剤の存在下に反応させ、除去することにより得ることができる。具体的には、 Ν末端が保護されたべプチド結合樹脂を酸または塩基の存在下、溶媒の存在下または不存在下に反応すればよい。この反応において使用される脱保護剤は、ひ一アミノ酸保護基の種類に応じて適宜選択されるが、たとえば、 α—ァミノ保護基の脱保護が Boc基の場合は、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸を； α—アミノ保護基の脱保護が Fmoc 基の場合は、ピぺリジン、 1 ， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェンなどの塩基を使用すればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、酸を用いる場合は、ジクロロメタンおよびジクロロェタンなどが、塩基を用いる場合は、 N , N—ジメチルホルムアミドおよび N—メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒を使用する場合は、樹脂に対し、 5〜20mLの割合で使用するればよい。この反応は、通常、 10〜40°C、好ましくは、 20〜30°Cで 5〜120分間実施すればよい。

なお、 2残基以上のアミノ酸を結合させるには、この操作を繰り返せばよい。

一般式 [ 4 5 ] の樹脂は一般式 [ 4 4 ] のアミノ酸結合樹脂に一般式 [ 4 7 ] の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。

一般式 [ 4 6 ] の樹脂は一般式 [ 4 5 ] の樹脂をァシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式 [ 4 6 ] の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は脱保護した後、更にァシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。

一般式 [ l w ] の化合物は、一般式 [ 4 6 ] の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、用いた樹脂おょぴァミノ保護基の組み合わせにより適宜選択することができるが、たとえば、トリフルォロメタンスルホン酸、無水フッ化水素およびトリフルォロ酢酸などが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタンが挙げられる。また、溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂 l gに対し、 5〜100mLで使用すればよい。この反応は、 - 10〜40°C、好ましくは、 0〜20°C、 30

〜300分間実施すればよい。

製造法 6 H-(E [44a]

2) 脱保護

「式中、 Υ ⁵は、 Οまたは Ν Ηを； qは、 0、 1 2または 3を； Ε ²は、アミノ酸残基を； kは、 1、 2または 3を R ¹いは、一般式、 R ¹い - Y²'—

「式中、 Y²'は、カルボニル基； R ^{1 1}'は、水素原子、シァノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、ァルケエル、シクロアルキル、ァリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、スルファモイル、アシノレ、ァシルォキシ、アルコキシ力ルポニル、ァリ一/レオキシカノレボニル、ァミノ、力ルバモイノレ、カルバモイルォキシもしくは複素環式基、または、一般式

R^{1 2}- (E ¹)厂

「式中、 R^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基； R ^{1 4}は、ヒドロキシル基またはアミノ基を； E¹は、アミノ酸残基； j は、 2または 3 を示す。」を示す。」； Xは、ァミノ保護基； R²' は、水素原子、置換されていてもよいァシル基を表わす」

一般式 [ 4 8 ] の樹脂は一般式 [ 4 4 a ] の樹脂に一般式 [ 5 0 ] の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、製造法 5で説明したと同様に行えばよい。

一般式 [ 4 9 ] の樹脂は一般式 [ 4 8 ] の樹脂をァシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式 [ 4 8 ] の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は、脱保護した後、更にァシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。

一般式 [ l x ] の化合物は、一般式 [ 4 9 ] の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応は、製造法 5 で説明したのと同様に行えばよい。

製造法 7

「式中、 Y ⁵は、 Οまたは Ν Ηを； kは、 1、 2または 3を； qは. 0、 1、 2または 3を； uは、 0、 1、 2または 3を； R ^{1 h} ' は、一般式 R ^{1 1} ' — Y²' —

「式中、 Y²' は、カルボニル基； R ¹ は、水素原子は、シァノ基、保護されているカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ァリールスレホニル、スルファモイノレ、アシノレ、アシノレオキシ、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ァミノ、力ルバモイル、力ルバモイルォキシもしくは複素環式基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 2}- (E M

「式中、 R ^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基を； E ¹は、アミノ酸残基を； j は、 2または 3を示す。」で表される基を； R²' は、水素原子、置換されていてもよいァシル基を； R ^{1 4}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； E ²および E ⁵は、ァミノ酸残基を； Xは、アミノ保護基を示す。」

一般式 [ 5 1 ] の樹脂は、一般式 [4 4 b ] の樹脂に一般式 [ 5 3] の化合物を反応させた後、脱保護して得ることができる。この反応は、製造法 5で説明したのと同様に行えばよい。

一般式 [ 5 2] の樹脂は、一般式 [ 5 1 ] の樹脂をァシル化することにより得ることができる。この反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。一般式 [ 5 2] の樹脂に結合している化合物の官能基が保護されている場合は脱保護した後、更にァシル化、スルホニル化などの反応を行い、他の化合物へ誘導することができる。これらの反応は、上で説明したのと同様に行えばよい。

一般式 [ 1 y] の化合物は、一般式 [ 5 2] の樹脂を酸の存在下に樹脂を除去することにより得ることができる。この反応は、製造法 5 で説明したのと同様に行えばよい。

また、本発明化合物を製造するための原料である一般式 [ 5 5] の化合物は、たとえば、以下の方法により得ることができる。 [製造法 F]

「式中、 Xはァミノ保護基を R ³'、 R⁴'、 R⁵、 R⁶は前に定義したのと同様の意味を表わし、 R は置換されていてもよいァシル基を示す。」

一般式 [ 5 4 ] の化合物は、たとえば、特開昭 53— 44574号に記載の方法などにより得ることができる。具体的には、塩基、脱水剤および触媒の存在下または不存在下、一般式 [ 3 2 ] の化合物を一般式 [ 8 a ] の化合物と反応させ、脱水閉環させることにより得ることができる。この反応に用いられる一般式 [ 8 a ] の化合物としては、特に限定されないが、たとえば、 D—システィン、 L—システィン、 D—ぺニシラミンおよび L—ぺニシラミンもしくはこれらの塩などが挙げられる。一般式 [ 8 a ] の化合物の使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0.5〜10倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノビリジン、トリエチルァミンおよぴピリジンなどの有機ァミン類；並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0.5〜10 倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる脱水剤としては、ゼオラム、モルキュラーシ一ブ、塩化力ルシゥム、硫酸マグネシウムおよび五酸化二リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 1〜10倍（w/w)、好ましくは、 1〜2倍（w/w) であればよレ、。また、所望に応じて用いられる触媒としては、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸および硫酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 3 2 ] の化合物に対して 0· 001〜1倍モル、好ましくは、 0· 01〜0. 1倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコ一ルジェチルェ一テルおよびジメチルセ口ソルブなどのェ一テル類；酢酸メチルおよび齚酸ェチルなどのェステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；メチルアルコール、ェチルアルコールおよびィソプロピルアルコールなどのアルコール類；

Ν , Ν —ジメチルホルムアミドおよび Ν， Ν —ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 20〜120°Cで、 30 分間〜 24時間実施すればよい。

一般式 [ 5 5 ] の化合物は、たとえば、塩基の存在下または不存在下、一般式 [ 5 4 ] の化合物をァシル化に付すことにより得ることができる。この反応に用いられるァシル化剤としては、たとえば、無水酢酸、ァセチルクロライド、ベンゾイルク口ライド、ピロ一ルカルボニルクロライドおよびチアゾ一ルカルボユルク口ライドなどが挙げられる。これらの使用量は、一般式 [ 5 4 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。また、所望に応じて用レ、られる塩基としては、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミンおよびピリジンなどの有機ァミン類：並びに炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式 [ 5 4 ] の化合物に対して 0. 5〜10倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ル、ジエチレングリコールジェチルェ —テルおよびジメチルセ口ソルブなどのエーテル類；酢酸メチルぉよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N, N—ジメチルホルムァミドおよび N, N—ジメチルァセトアミドなどのァミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、 - 20〜150°C、好ましくは、 0〜120。Cで、 30分間〜 24時間実施すればよい。

また、得られたこの時、ァミノ保護基を一旦、脱保護反応に付し、その後、再び他のァミノ保護基に変換して用いてもよい。

上記した製造法における一般式 [ 8 a ]、 [ 3 2 ]、 [ 4 3 ]、 [ 4 4 ]、 [4 4 a ]、 [ 4 4 b ]、 [4 5 ]、 [ 4 6 ]、 [ 4 7 ]、 [4 8 ]、 [4 9 ]、 [ 5 0 ]、 [ 5 1 ]、 [ 5 2 ]、 [ 5 3 ]、 [ 5 4 ]、 [ 5 5 ]、 [ 1 w], [ 1 x ] および [ 1 y ] の化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、たとえば、一般式 [ 1 ] の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

製造法 5、 6、 7および Fにおける一般式 [ 8 a ]、 [ 3 2 ]、 [ 4 3 ]、 [ 4 4 ]、 [ 4 4 a ]、 [ 4 4 b ]、 [ 4 5 ]、 [ 4 6 ]、 [4 7]、 [4 8 ]、 [ 4 9 ]、 [ 5 0 ]、 [ 5 1 ]、 [ 5 2 ]、 [ 5 3 ]、 [ 5 4 ]、 [ 5 5 ]、 [ 1 w]、 [ 1 x ] および [ l y ] の化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。

また、 [ 8 a ]、 [ 3 2 ]、 [ 4 3 ]、 [ 4 4 ]、 [ 4 4 a ]、 [ 4 4 b ]、 [ 4 5 ]、 [ 4 6 ]、 [ 4 7 ]、 [ 4 8 ]、 [ 4 9 ]、 [ 5 0 ]、 [ 5 1 ]、 [ 5 2 ]、 [ 5 3 ]、 [ 5 4 ]、 [ 5 5 ]、 [ l w]、 [ 1 x ] および [ l y ] の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもでさる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重おょぴ症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴おょぴ直腸部位への投与など）的投与により、 1 日、 0. l〜100mg/kgを 1回から数回に分割して投与すればよい。つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。

[試験方法]

試験例 1 トランスフエクタント作製

レポ一ター ' プラスミドの作製は、シェインマン（R. I . Scheinman)ら方法 [モレキユラ一 'アンド'セルラ一'バイオロジー（Mo l . Cel l. Biol . ) . 第 15卷、第 943〜953頁（1995年）] に準じて作製した。すなわち、レポ —タ一遺伝子であるルシフェラーゼ（Luc)遺伝子の上流にチミジン · キナ一ゼ（TK)のプロモータ一およびさらにその上流に TRE配列の 5回繰り返し配列を連結させたプラスミド p (TRE) ₅ TK- Lucを構築した。このプラスミドをエレクトロポレーション法により、 10%ゥシ胎仔血清（FCS) を含むダルべッコ修飾ィ一グル培地（DMEM)で維持培養されたマウス 3T3 線維芽細胞（ATCC : CCL- 163)に、 p3' SSプラスミド（ストラタジーン社製）と同時に共トランスフエクシヨン（Co - transfect i on)した。その後、細胞を 100 / g/tnlのヒグロマイシン B (Hygromyc in B)を含む 10% FCS含 DMEM培養液で培養した。すなわち、 p3' SSに含まれるヒグロマイシン耐性遺伝子の発現を指標に目的のプラスミドが安定に導入されたトラン _{1 j) Q}

148 スフェクタントの細胞株を選別した。以下の試験には、さらに 12- 0-テトラデカノィルホルボール 13-ァセテ一ト（TPA、シグマ社）刺激下で Luc 遺伝子の発現が確認された細胞株を使用し、細胞の維持培養には ΙΟΟ μ g/mlのヒグロマイシン Bを含む 10% FCS含 DMEM培養液を用いた。

試験例 2 ルシフェラ一ゼ ' アツセィ

上記細胞株を培養液に懸濁し、 96ゥエル ' プレートに lxlO ⁴個 /0. lml ずつ撒き、一晩培養後、被験化合物の希釈液 50 1と培養液 40 // 1を添加し、 1時間、前処理した。その後 200ng/mlの TPA溶液 10 μ 1を添加し、さらに 16時間培養して細胞を刺激した。培養終了後、細胞を回収し、溶解液を得、この溶解液中の Luc活性を、化学発光検出キット（ピツカジーン：東洋ィンキ社製）を用いて測定した。被験化合物の抑制効果は Luc活性の低下で観察され、その抑制率（％)は以下の式によって求めた。抑制率（％) = ( 1—化合物を添加した細胞の Luc活性測定値ノ化合物を添加しない細胞の Luc活性測定値） X 100

試験例 3 X T Tアツセィ（細胞障害性試験）

上記と同様の培養プレートを準備し、被験化合物および TPAも同一条件で添加し、 16時間培養した。培養終了時に、スクジェポ（D. A. Scudi evo) ら方法 [キャンサー ' リサーチ（Cancer Res. )、第 48卷、第 4827〜4833 頁（1988年）] に従って作製した X T T試薬を添加し、一定時間反応後、生細胞により形成されるホルマザンの量をマイクロプレ一トリダ一による 450nmの吸光度測定で定量した。この試験では、被験化合物に細胞障害性や増殖抑制作用がある場合、吸光度の低下が観察され、細胞生存率（T/C% )は以下の式によって求めた。

細胞生存率（T/C% ) =化合物を添加したゥルの吸光度/化合物を添加しないゥルの吸光度 X 100

結果を表 5 2に示した。【表 5 2】天 I 'jl、u. jjtt tg". //· 6/ Ιχ uΐiΛ

/oノ

9 1f)0 QoQ Q1

Ol o ^ノ 100 Q

y

en 1 DU 丄 Ut)

1

lZ 1 i nUnU 4 3 1 I ΠUΠU .in on

OU

1

1¾ Δ6 1 ΛΛ

1 7Q

ID c 丄 Uli ί y o 丄わ丄, U DO y4

17

丄 ί 1 I nUnU /y

1Q 1、 1 I nUnU QQ

y 丄8 4 1 I ΠUΛU OO oo

1 ΛΠ ob ob n oo

IUU y

1 o\ 1 ΛΑ

lo io) IUU o/ 78 ii5 iy IUU 1

98 on U ili\ OA no ノ

on 1 nn no no oU Z

n i 1 y IUU y 丄丄 (J yi

41、 y ί I

(A\ oo

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4JL ノ 1 ΛΛ C yu

1 ΠΠ Q7

Q7

H ノ U 71丄 oノ 7Q

( O

41 (q)ノ 70 CQ QC

41 () ) 1 O

41 Π 1) 100 on O QOC 1 、 07

丄 O /y

41(13) 40 56 77

41(14) 100 92 73

41(15) 30 86 100

44 30 62 75

47 30 47 83

B - 9 100 46 89

B - 13 10 24 98 実施例 No.1、 6(3)、 6(5)、 13、 15、 17、 18(1)、 18(8)、 20(1)、 20(2) は、実施例 42の方法に準じ、ナトリウム塩とした後、測定を行った。試験例 4 マウス II型コラーゲン関節炎

マウスの II型コラーゲン関節炎に対する実施例 2 0 ( 1 ) の化合物の効果を試験した。 8週齢の雄性 DBA Jマウス（日本チヤ一ルス · リバー）を使用した。 0.1N酢酸に溶解した 2mg/mLゥシ Π型コラーゲン溶液（高研）に等量のフロインド完全アジュバント（ナカライテスク）を加えて、ェマルジョンを作製し、 dayO と day21 の 2回、 0.2mL ずつ（抗原量： 200 μ g/匹）尾根部皮内に注射することにより関節炎を誘発した。化合物は、 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 100mg/kg を day21から day35まで 1 日 1回経口投与した。なお、コントロール群（陰性対照群）には、 0.5%メチルセルロースを同様に投与した。関節炎の強さは、変化なしを 0点、 1、 2指関節の腫脹もしくは手根部 - 足根部関節のみの軽い腫脹を 1点、それ以上の関節に腫張'発赤のみられるものを 2点、前肢又は後肢全体にわたって明らかな腫脹が認められるものを 3点とし、四肢の合計の満点を 12点とする関節炎スコァとして評価した。関節'骨破壊の程度は、四肢の X線写真を撮影し (ソフテックス）、第 2〜5指節間関節、第 1〜5中手及び中足指節関節、踵骨については骨破壊像の有無により 0または 1点、手根部及び足根部については破壊の程度により 0〜3点で評価し、四肢で最高 50 点の関節 ·骨破壊スコアとした。（メソッド 'イン 'ェンザィモロジ —： Methods in Enzymology, 162, 361~ 373 (1988) )

結果を各スコアの平均値として表 5 3に示した。

【表 5 3】実施例 No. 投与量 (mg/kg) 関節炎スコア関節 '骨破壊スコアコント口一ル 10±1 20±3

20(1 ) 100 8±1 14±3 発明を実施するための最良の方法つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル 60、 No.7734 (メルク社製）を使用した。

アミノ酸残基は、 I UPACおよび I UBの定める 3文字表記を使用する。また、特に定義しない場合は、 L体を意味する。また、以下の略号は、以下の意味を有する。

Fmoc:9—フノレオレニ/レメトキシカルボ二ノレ

PyBOP:ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィルーォキシ一トリス一ピロリジノ一ホスフォニゥムへキサフルオロフォスフェート

HOBt： N-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル

DMF:N, N-ジメチルホルムアミド

DIEA:N, N-ジィソプロピルェチルァミン

DCM:ジクロロメタン

TFA: トリフルォロ酢酸

DIPCDI:ジイソプロピルカルポジイミド

PMC: 2 , 2， 5， 7, 8—ペンタメチルクロマン一 6—スルホニル

DMS0:ジメチルスルホキシド

Ac:ァセチル

Py:ピリジル

Cit:シトルリン

実施例 1

4— (3—メチルブチリデン）一 1 ーシクロへキサノン 1.90gおよび 3—ァミノプロピオン酸ベンジルエステル 2.05gをトルエン 20mlに加え. 室温で 1時間撹拌する。ついで、メルカプトコハク酸 1.72gを加え、還流下 1時間ディ一ンスターク（Dean Stark) により共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol /し塩酸で PH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：ヱタノール = 50: 1] で精製すれば、淡黄色油状物の 2 - [ 4 - [ 3 — (ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] — 8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 3.10gを得る。

丽 R(CDC1₃ +D₂0) δ値： 0.89(6H, d, J=6.4Hz)， 1.4-2.9(14H, m) , 3.19(1 H, dd J=5.2Hz, 17.0Hz) , 3.4-3.7 (2H, m) , 4.14 ( 1H, dd, J=5.2Hz， 8.1Hz) ,

5.0-5.4(lH,m), 5.12(2H, s) , 7.35(5H，s)

実施例 2

実施例 1 と同様にして、以下の化合物を得る。

2— [ 8— ( 3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 4一（ 5—フエ二ルペンチル）一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸

N R(CDC1₃) δ ig:0.88 (6H, d, J=6.1Hz), 1.1-3.4(23H, m) , 4.1-4.3 (1H, m), 5.1-5.3(1H, m), 7.21 (5H, s) , 8.5-9.3 (1H, bs)

実施例 3

4 - ( 3—メチルプチリデン）一 1 —シクロへキサノン 0.75gおよび 3 ーァミノプロピオン酸ベンジルエステル 0.89gをトルエン 8mlに加え、室温で 1時間撹拌する。ついで 2—メルカプトコハク酸 )3— tert—ブチルエステル 1.02gを加え、還流下、ディ一ンスターク（Dean Stark) により 8時間、共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で p H2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 6:1] で精製すれば、淡黄色油状物の 3 — [ 2— [ 2 - (tert—ブトキシ）一 2—ォキソェチル] 一 8 — ( 3—メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸べンジルエステル 0.75gを得る。 NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H, d, J=6.4Hz)， 1.4-2.9(14H, m) , 1.46 (9H, s) 3.15 (1H, dd, J=3.8Hz, 16.7Hz), 3.4-3.7 (2H, m) , 4.08 (1H, dd, J=3.8Hz, 9.9Hz), δ.1-δ.3 (1H, m) , δ.11 (2H, s) , 7.35 (5H, s)

実施例 4

実施例 3 と同様にして、表 5 4および 5 5の化合物を得る。

【表 5 4】

No. A J /

H₃C

4 (1 ) "CH2CH2

CH, ヽ

4 (2) •CH₂

CH₃

4 (3)

CH₃

4 (5) -CH₂CH₂COOCH₂-^^

4 (⁶) 一 CH2CH2

4 (7) ^^-0 ^ - CH₂CH₂COOCH₂^^ 【表 5 5】

No. A

H₃C

4 (9) 一 CH₂CH₂COOCH₂~^^

H₃C^>

4 (1 2) -CH₂CH₂COOCH₂

CH₃

H₃C

4 (1 3) j>< 一 CH₂CH₂

CH₃

表 5 4および 5 5の化合物の物性を以下に示す。

4(1)

NMR(CDC1₃) δ値： 0· 89(6H, d， J=6.3Hz)， 1.3- 3· 7 (17H, m) , 1.48(9H, s)

4.13(1H, dd, J=3.7Hz, 10.3Hz), 5.19(1H, t, J=7.1Hz), 7.26 (5H, s) 4(2)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.87(6H, d, J=6.1, Hz)， 1.2-2.8 (12H, m) , 1. 8 (9H, s) 3.24(1H, dd, J=3.8Hz, 16.7Hz), 4.22, (IH, dd, J = 3.8Hz, 9.9Hz), 4.42(1 H, d， J=15.5Hz), 4.68(1H, d, J=15.5Hz), 5.1— 5.3 (IH, m)， 7.1-7.4(1H, ra), 7. δ-7.8(1H, m), 8.3-8.7 (2H, m)

4(3)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.91 (6H, d， J=6.1Hz), 1.2-3.6 (13H, m) , 1.48(9H, s) ,

4.33(1H, dd, J=3.9Hz, 9.3Hz), 5. l-δ.5(lH,m), 7.06 ( 1H， d, J=3.5Hz) , 7.50(1H, d， J=3.5Hz)

4(4)

NMR(CDC1₃) δ 直 ·· 0.7— 1.0(6H，m)， 1.46 (9H, s) , 1.5-3.0(12H,m), 3.1 - 3.5(lH,m)， 3.73(3H, s) , 4.0-4.3(1H, m) , 4.84(1H, bs) , 5.0-5.3(1H, m) , 7.34(5H, s)

4(5)

NMR(CDC1₃) δ値： 1, 23(6H, d, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s) , 1.4- 3.0 (12H, m)， 3.16(1H, dd, J=3.7, 16.7Hz) , 3.5-3.8 (2H, m) , 4.07 (1H， dd, J=3.7Hz, 10. 3Hz), 4.6 - 4.8(lH，m)， 5.13(2H, s) , 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (5H, s)

4(6)

NMR (CDC13 ) δ g : 1.22 (6H, d, J=6.8Hz) , 1.47 (9H, s) , 1.5 - 2.3 (8H， m)， 2.4-3.1 (5H, m) , 3.2 - 3.5 (2H， m) , 3.9 - 4.2 (2H， m) , 6.81 (2H, d, J=8.6H z)， 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27 (5H, s)

4(7)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.46(9H, s)， 1.4- 2.9 (11H， m) , 3.17(1H, dd, J=3.7Hz,

16.6Hz) , 3.5-3.8 (2H, m) , 4.08(1H, dd, J=3.7Hz, 10. OHz), 4.4-4.6(1H, m)， 5.14(2H, s)， 6.8-7.6(10H, m)

4(8)

醒 R(CDC1₃) δ値： 1.46(9H, s)， 1.67 (6H, s) , 1.6-2.8(11H, m) , 3.15(1 H， dd, J=3.8Hz, 16.6Hz) , 3.4-3.7 (2H, m) , 4.08 (IH, dd, J=3.8Hz, 10. OHz) ,

5.12(2H, s) , 7.34(5H, s)

4(9) NMR(CDC1₃) δ値： 1.46(9H， s)， 1.58 (3H, d, J=6.8Hz), 1.7-2.8 (11H, m) , 3.1δ(1Η, dd, J=3.8Hz, 16.7Hz) , 3.4-3.7 (2H, m) , 4.08 (1H, dd, J=3.8Hz,

9.9Hz) , 5.11 (2H, s) , δ.1-5.3 (1H, m) , 7.35 (5H, s)

4(10)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.91 (6H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.8(15H, m) , 1. 6(9H, s) , 3.0-3.3(3H, m), 3.4— 3.7 (2H， m) , 4.02 (1H, dd, J=3.7Hz, 10. OHz) , δ.12 (2H, s), δ. δ-5.8(1Η, m), 7.36 (δΗ, s)

4(11)

NMR(CDC1₃) δィ直： 0.8— 1.0 (6H, m), 1.2-2.8(18H, m) , 1.46 (9H, s) , 3.0 -3.7(7H, m), 4.03(1H, dd, J=3.7Hz, 10.3Hz) , 5.12 (2H, s) , 7.36 (5H, s) 4(12)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.76(6H, t, J=7.3Hz), 1.1-2.9(15H,m), 1.46 (9H, s) , 3.13 (1H, dd, J=3.7Hz, 16.6Hz), 3. δ-3.8 (2H, ra) , 4.03 (1H, dd, J=3.7Hz,

10. OHz) , 5.13 (2H, s) , 7.36 (5H, s)

4(13)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.76(6H, t, J=7.3Hz), 1.1-2.3(12H, m) , 1.47 (9H, s) , 2.52 (1H, dd, J=10.3Hz, 16.6Hz) , 2.8-3.7 (5H, m) , 4.08(1H, dd, J=3.7Hz, 10.3Hz), 7.27 (5H, m)

実施例 5

3— [ 2— [ 2— (tert—ブトキシ）一 2—ォキソェチル] 一 8— ( 3—メチルブチリデン） ― 3—ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸ベンジルエステル 0.50gを塩化メチレン 10mlに溶解させ、 0〜5°Cでトリフルォロ酢酸 2mlを加え、室温で 2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去した後、トルエンで共沸すれば、淡黄色油状物の 2— [ 4 — [ 3 — （ベンジルォキシ） — 3 —ォキソプロピル] — 8 — ( 3—メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 — チア— ₄—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 37gを得る。 NMR(CDC1₃+D₂0) δ値： 0.89 (6H, d, J=6.4Hz) , 1.4-2.9(14H, m) , 3.19(1 H, dd, J=5.2Hz, 17. OHz), 3.4-3, 7 (2H, m) , 4.14 (1H， dd, J=5.2Hz, 8.1Hz) , 5.0-5.4(1H, m), 5.12(2H, s) , 7.35 (5H, s) 実施例 6

実施例 5 と同様にして、表 5 6および 5 7の化合物を得る【表 5 6】

/Γ ^{3 00} H

R²

No. A

6 (1 ) 一 CHCHゥ

CH₃

6 (2) H₃C -CH₂-H^>

CH₃ ヽ

■CH2CH2

6 (7) ^^-O—^ -CH₂CH₂COOCH₂-^^ , __Q

l o

【表 5 7】

No. A

H₃C,

6 (8) -CH₂CH₂COOCH₂-^^

H₃C

6 (9) ^H3^C メ — CH₂CH₂COOCH₂-^

6 (1 2)

^H3。 ^\ -CH₂CH₂COOCH₂-^^

CH

6 (1 3)

- CH₂CH₂H@^

CH₃

6 (1 4)

ぃノ ^Η3°γ^=<ヽ' - CH₂CH₂CH₃

表 5 6および 5 7の化合物の物性を以下に示す。

6(1)

匪 R(CDC1₃) δ値： 0.89(6H， d， J=6. 1Hz), 1.3— 3.7 (17H, m) , 4.20(1H, dd, J=4.6Hz, 8.5Hz)， 5.20 (1H, t, J=7.2Hz) , 7.26 (5H, s) , 8.8 - 9.2 (1H, bs) 6(2)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.85(6H, d, J=6.1Hz) , 1.2-3.4(13H,m), 4.1-δ.6 (4H, m), 7.8-9.2(4H, m) , 11.5-12.4(1H, bs)

6(3)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.91 (6H, d， J=5.4Hz)， 1.2-3.6(13H, m) , 4.39(1H, dd, J=4.4Hz, 8.8Hz), 5.1— 5.4 (IH, m)， 7.09 (IH, d, J=3.7Hz), 7.52(1H, d, J= 3.7Hz), 6.1-7.0(1H, bs)

6(4)

NMR(CDC1₃) δ値： 0· 87(6H> d, J=6.1Hz), 1.1-3.0 (12H, m) , 3.1-3.5(1H, m), 3，75(3H, s), 4.1-4.4(1H, m) , 5.1— 5.7 (2H， m) , 4.85(1H, bs) , 7.34 (5H, s)

6(5)

NMR(CDC1₃) 5値： 1.23 (6H, d, J=6.8Hz) , 1.4 - 3.0 (12H， m)， 3.23(1H, dd, J=4.6Hz, 17.3Hz), 3.5-3.8(2H, ra), 4.13 (IH, dd, J=4.6Hz, 8.8Hz), 4.3- 4.6(1H, m) , δ.14(2H, s) , 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.7Hz) , 7.35 (5H, s), 8.6-9.4(1H, bs)

6(6)

NMR (CDC1₃ ) δ値： 1.22 (6H， d， J=6.8Hz) , 1.6-2.3 (8H, ra) , 2.6-3.7 (7H, m), 3.9-4.3 (2H, m) , 6.81 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.27 (5H, s), 7.1-7.4(1H, bs)

6(7)

NMR(CDC1₃+D₂0) δ値： 1.4-2.9 ( 1 IH, m) , 3.21 (IH, dd, J=4.6Hz, 17.1Hz) , 3.5— 3.8(2H, m), 4.12 (IH, dd, J=4.6Hz, 8.4Hz), 4.4- 4.6 (IH, m) , 5.14 (2H, s)， 6.8-7.6(10H, m)

6(8)

腿（CDC1₃) δ値： 1.54(6H, s), 1.6— 2.2 (8H， m) , 2.6— 2.9 (3H， ra)， 3.21 (IH, dd, J=4.5Hz, 17.2Hz) , 3. δ-3.7 (2H, m) , 4.11 (IH, dd, J=4.5Hz, 8.5H z), o.13 (2H, s) , 7.36 (5H, s) , 8.0-8.6(1H, bs)

6(9)

隨 R(CDC1₃) δ値： 1.59(3H， d, J=6.6Hz)， 1.5- 2.9 ( 11H， m)， 3.21 (IH, dd, J=5. OHz, 17. OHz), 3.4-3.7 (2H, m) , 4.14 (IH, dd, J=5. OHz, 8.1Hz), 5.12 _1£!„

(2H，s), δ. l-δ.4(1H, m) , 6.6- 7.0 (1H， bs)， 7.35 (5H, m)

6(10)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.91(6H，d， J=6.6Hz), 1.2-2.3(12H, m) , 2.5- 2.9 (3H, m) , 3.0-3.8(5H, m), 4.09 (1H, dd, J=4. OHz, 8.9Hz) , δ.13(2H, s) , 5.7-6. 0(1H, m), 6.3-6.7(1H, bs), 7.35 (5H, s)

6(11)

匪 R(CDC1₃) δ値： 0.8 - 1.0(6H，m)， 1.2- 2.9 ( 18H， m) , 3.0-3.7 (7H, m) , 4.09(1H, dd， J=4.4Hz, 8.6Hz), 4.4-4.8 (1H, bs) , 5.12(2H, s) , 7.3δ(5Η, s)

6(12)

NMR(CDC1₃+D₂0) δ値： 0.76 (6H, t, J=7.3Hz)， 1.卜 2.3 (12H， m) , 2.3-2. 9(3H, m) , 3.19(1H, dd, J=5.1Hz, 17. OHz), 3.5 - 3.8 (2H， m) , 4.09(1H, dd, J=5.1Hz, 8.3Hz), 5.14(2H, s)， 7.36 (5H, s)

6(13)

NMR(CDC1₃+D₂0) δ値： 0.76 (6H, t, J=7.4Hz) , 1.1-2.3(12H, m) , 2.5—3· 7(6H, m), 4.16 (1H, dd, J=5.3Hz, 8.4Hz), 7.26 (5H， s)

6(14)

NMR(CDC1₃+D₂0) δ値： 0.8— 1.2(9H, ra), 1.2-3.4 (17H, m) , 4.17(1H, dd, J=4.2Hz, 9. OHz) , 5.1— 5.4(1H， m)

6(15)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H, d, J=6.1Hz), 1.2-3.7(17H,m)₍ 3.34(3H, s) ,

4.17 (1H, dd, J=5.3Hz, 8.2Hz) , 5.1-5.3(lH,m), 7.8-8.2(1H, bs) 実施例 7

窒素雰囲気下、 4— ( 3—メチルブチリデン）一 1ーシクロへキサノン 3.32gおよび 3 —了ミノプロピオン酸べンジルエステル 5.35gをジォキサン 35mlに加え、室温で 30分撹拌した後、メルカプト酢酸 2· 25gを加え、還流下に 3時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 6:1] で精製すれば、淡黄色油状物の 3— [8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ] デカン一 4—ィル] ブロピオン酸べンジルエステル 4.36gを得る。 NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H， d, J=6.1Hz), 1.4- 2· 8 (13H， m)， 3.4-3.7(2 H, m), 3.51(2H，s), δ.1-5.3 ( 1H, m) , δ.12(2H, s) , 7.35 (5H, s) 実施例 8

3— [ 8— （3—メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 —チア一 4 —ァザスピロ [4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸ベンジルエステル 4. llgをジォキサン⁴0mlに溶解させ、 0〜5°Cで lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液 20.5mlを加え、室温で 1時間撹拌する。反応混合物をクロ口ホルムおよび水の混合溶媒に加え、水層を分取した後、水層に酢酸ェチルを加え、 2mol/L塩酸で ρΗ2· 0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；クロ口ホルム：ェタノ一ル =50： 1] で精製すれば、淡黄色油状物の 3— [ 8— ( 3—メチルブチリデン）一 3— ォキソ一 1一チア一 4—ァザスピロ [4. 5] デカン一 4一ィル] プロピオン酸 2.72gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H, d， J=6.4Hz)， 1.4-2.8(13H, m) , 3.4-3.7(2 H, m) , 3.56 (2H, s) , δ. l-δ.3(1H, m), 7.4- 8.1 (1H， bs)

実施例 9

窒素雰囲気下、 N， N—ジイソプロピルァミン 1.97mlを無水テトラヒドロフラン 10mlに加え、 -30°Cで n—プチルリチウムのへキサン溶液 (1.58mol/L) 9.50mlを滴下する。同温度で 10分間撹拌した後、 -70°C に冷却し、 3— [8— ( 3—メチルプチリデン）一 3—ォキソ一 1— チア一 4 _ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸 1.56g を含む無水テトラヒドロフラン 20ml溶液を滴下する。同温度で 30分間撹拌した後、同温度でブロモ酢酸 tert-ブチルエステル 0.89mlを滴下する。 0°Cまで昇温した後、反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で ρΗ2· 0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の 3 — [ 2— [ 2— (tert-ブトキシ） _ 2—ォキソェチル] — 8 — ( 3—メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカンー 4一ィル] プロピオン酸 2.23gを得る。

NMR (CDC13 ) δ {¾ ： 0.87 (6Η, d, J=6.3Hz) , 1· 2- 2.8 (14Η， m) , 1.46 (9Η, s) , 3.13(1Η, dd, J=3.9Hz, 16.6Hz), 3.4-3.7 (2H, m) , 4.11 (1H, dd, J=3.9Hz, 9.6Hz), 5.1-5.3(1H, m) , 6.8 - 7.6 ( 1H， bs)

実施例 1 0

3 — [ 2 - [ 2 - (tert-ブトキシ）一 2—ォキソェチル] — 8— （3 —メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4一ィル] プロピオン酸 0.5⁶gを塩化メチレン 10mlに溶解させ、室温でベンジルアルコール 0· 21g、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 0.23gおよびジシク口へキシルカルボジィミド 0.31gを順次加える。同温度で一昼夜撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を 2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル =6： 1] で精製すれば、淡黄色油状物の 3 — [ 2— [ 2 一（tert-ブトキシ）一 2—ォキソェチル] - 8 - ( 3—メチノレブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4 一ィル] プロピオン酸ベンジルエステル 0.17gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H， d, J=6.4Hz)， 1.4-2.9 ( 14H, m) , 1.46 (9H, s) , 3.15(1H, dd, J=3.8Hz, 16.7Hz), 3.4-3.7 (2H, m) , 4.08 (1H, dd, J=3.8Hz, 9.9Hz), δ. l-δ.3(1H, m) , 5.11 (2H, s) , 7.35 (5H, s)

実施例 1 1 3 — [ 2— [ 2— （tert—ブトキシ）一 2 —ォキソェチル] — 8— ( 3 ーメチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸 0.70gを N, N—ジメチルホルムアミド 7mlに溶解させ、 0〜5"Cでヨウ化工チル 0.14mlおよび無水炭酸力リウム 0.25gを加え、室温で 3時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の 3 — [ 2— [ 2— （tert-ブトキシ）一 2—ォキソェチル] 一 8— ( 3 —メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 一チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸ェチルエステル 0.70gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H， d, J=6.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1Hz)， 1.46(9 H, s), 1.6-2.8(14H, m), 3.15 (1H, dd, J=3.9Hz, 16.6Hz) , 3.4-3.7 (2H, m) , 3.9-4.2(1H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz)， 5. l-δ.3(1H, m)

実施例 1 2

実施例 1 1 と同様にして、 3 — [ 2 - ( 2—メトキシ一 2—ォキソェチル）一 8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル] プロピオン酸ベンジルェステルを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.87(6H， J=6.1Ηζ)， 1.4-2.8(14H, m) , 3.19(1H, dd, J=3.9Hz, 16.8Hz) , 3.4-3.8(2H, m) , 3.71 (3H, s) , 4.12 (1H, dd, J=3.9Hz, 9.4Hz), 5.11 (2H, s) , δ.1-5.3(1H, m) , 7.34(5H, s)

実施例 1 3

実施例 5 と同様にして、 2— [ 4— ( 3 —エトキシ一 3—ォキソプ口ピル）ー 8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2 —ィル] 酢酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H， d， J=5.4Hz)， 1.26 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.4-3· 8(17H,m)， 4.15(2H， q， J=7.1Hz) , 4.0— 4.3 (1H， m)， 5.1— 5.3 (1H, m)， 10. 2(1H， bs)

実施例 14

2 - [ 4 — [ 3 —（ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] 一 8— ( 3 —メチルプチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア _ 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 0.96gを塩化メチレン 10mlに溶解させ、室温でチォニルクロライド 0.18mlを加え、還流下 1時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、ジォキサン 10mlに溶解させる。この溶解液を N—メチルニトロソゥレア 5.00g、水酸化力リゥム 3.00_g、水 4.00mlおよびェチルエーテル 15mlより調製したジァゾメタンを含むェチルェ一テル溶液に 0〜5°Cで滴下し、室温で 30分間撹拌する。反応混合物を水、酢酸および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジォキサン 10mlおよび水 10mlの混合溶媒に溶解させ、室温で安息香酸銀 0.16gおよびトリェチルァミン 3.00mlの混合物に加え、 2時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 2mol/L塩酸で _PH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：エタノール = 80： 1 ] で精製すれば、淡黄色油状物の 3— [ 4 - [ 3— （ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] — 8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3 — ォキソ一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] プロピオン酸 0.36gを得る。

丽（CDC1₃) δ値： 0.89(6H， d, J=6.1Hz), 1.4-2.8 (17H, m) , 3.4-3.7 (2H, m), 3.8-4.0(1H, m) , 5.12(2H, s) , 5.1- 5.3 (1H, m) , 7.35 (5H, s) , 8.1—8. 9(1H, bs)

実施例 1 5

4— ( 4—イソプロピルフエノキシ）一 1 —シクロへキサノン 3.10g、 L一システィン塩酸塩 1水和物 2.35gおよび酢酸ナトリウム 1.10gをェタノール 21 m 1および水 9 m 1の混合溶媒に溶解させ、室温で 6時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水およびェチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（3 R) — 8— （4 —イソプロピルフエノキシ）一 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 2.45gを得る。

NMR(d₆- DMS0+D₂0) δ値： 1.17(6H， d, J=6.8Hz), 1.3-2.3 (8H, m) , 2.6-3. 4(3H, m), 3.8-4.2(1H, m) , 4.2-4.6(1H, m) , 6.85 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.13 (2H, d， J=8.5Hz)

実施例 1 6

実施例 1 5 と同様にして表 5 8〜 6 0の化合物を得る。

【表 5 8】

No. A R

1 6 (3) H₃C - 0~^"0ベ - COOH

O

6 (5) H₃C-S-^^-0—^ -COOH

0

1ο7

【表 5 9】

No. A R³

1 6 (8) Π \ -COOH

0

CH₃

^{1 6 ( 1 2)} H₃C〜 ^-C00H

0

1 6 (1 3) )_u ヽ '"COOH

CH3

【表 6 0】

No. A 13

R

表 5 8〜 6 0の化合物の物性を以下に示す。

16(1)

隱（d₆-DMS0+D₂0) δ値： 1. 16(6H, d, J=6.8Hz)， 1.3 - 2.3 (8H, m)， 2.6-3. 0(2H, m), 3. 1-3.4(1H, m) , 3.9-4.2 (1H, m) , 4.2 - 4.6 ( 1H, m) , 6.8δ(2Η, d, J=8.5Hz), 7. 13(2H， d, J=8.5Hz)

16(2)

丽 R(d_s- DMS0+D₂0) δ値： 1.3- 2.3(8H，m), 2.7-3.0(1H, m) , 3. 1-3.4(1H, m), 3.81 (3H, s) , 3.9-4.7 (2H, m) , 7.06 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.89 (2H, d, J= 8.7Hz)

16(3)

NMR(d₆-DMS0) δ値： 1.3- 2.3(8H，m), 2.7- 3.0 ( 1H， m) , 3. 1-3.4 (1H, m) ,

3.69 (3H, s), 3.9-4. 1 (1H, m) , 4· 2— 4.5 ( 1H， m) , 4.6- 5.6 (2H, bs) , 6.8 - 7.0(4H, m)

16(4)

漏 R(d₆- DMSO) δ値： 1.3- 2.3(8H, m)， 2.42 (3H， s) , 2.7-3.0(1H, m) , 3. 1-3.4(1H, m) , 3.9-4.1 (1H, m) , 4.2-4.6(1H, m) , 4, 8-6.2(2H, bs) , 6.92

(2H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.7Hz)

16(5)

NMR(d₆ - DMSO) δ値： 1.4 - 2.4(8H， m), 2.7-3.0 (1H, m) , 3.1-3.4(1H, m) , 3.15(3H, s), 3.9- 4.1 (1H， m), 4.3- 5.2 (3H， m) , 7.18 (2H, d, J=8.7Hz) ,

7.82 (2H, d, J=8.7Hz) 16(6)

NMR(d₆- DMSO) δ値： 1.17(3H, t, J=7. IHz), 1.4- 2.5 (9H， m)， 2.7-3.0(1 H, m), 3.1-3.4(lH,m), 3.8-4.3(1H, m), 5.2-7.2(2H, bs), 4.05 (2H. q. J =7.1Hz)

16(7)

NMR(d₆-DMS0) ό値： 1.27(9H， s)， 1.5-2.4(8H, m) , 2.7 - 3.0 (1H， m) , 3. 1-3.4(1H, m), 3.9-4.2 (1H, m) , 4.4-6.4(3H, bs) , 7.35 (4H, s)

16(11)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.87 (6H, d, J=6.4Hz) , 1.2-2.8(11H, m) , 3. 1—

3.6(2H, m) , 4.35(1H, t, J=7.6Hz) , δ.19 (1H, t, J=7.3Hz), 7.7-

8.2(2H, m)

16(13)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.87 (6H, d, J=6.1Hz) , 1.2-2.8 (11H, m) , 3.1-

3.6(2H, m), 4.34(1H, t, J=7.8Hz) , 5.19(1H, t, J=7.1Hz), 6.9- 7.5(2H, m)

16(14)

醒（d₆ - DMSO) δ値： 1.5-2.4 (10H， m) , 2.7-3.0 (5H, m) , 3.2 - 3.6(1H， m) , 3.9-4.6(2H, m) , 5.07 (2H, bs)， 6.6-6.9 (2H, m) , 7.0-7.2 (1H, m)

16(15)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.6 - 2.8a5H，m)， 3.1-3.6 (2H, m) ,

4.35 (1H, dd, J=6.8Hz, 7.6Hz) , δ.18(1H, t, J=7.6Hz) , 7.87(1H, bs) 16(16)

丽（d₆ - DMSO) δ値： 0.89(6H, d, J=5.9Hz)， 1.5-3.5(11H, tn) , 3.8 - _17Q

4.2(1H, m), 4.8-5.2 (1H, m)

16(17)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.89(6H, d, J=6.3Hz)， 1.0- 2.8 (13H， m)， 3.1- 3.7(2H, m), 4.2— 4.5 (1H, m)， δ.12(1H, t, J=3.5Hz) , 6.36 (2H, bs) 実施例 1 7

( 3 R) 一 8— ( 4—イソプロピルフエノキシ）一 1 一チア一 4— ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3—力ルボン酸 2.40g、トリェチルアミン 2.23mlを塩化メチレン 50mlに溶解させ、 0〜5°Cでべンゾィルク口ライド 1.41gを滴下し、同温度で 3時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で pHl.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にェチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の（ 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— (4—イソプロピルフエノキシ）一 1 一チア一 4ーァザスピ口 [4. 5 ] デカン一 3—力ルボン酸 2.10gを得る。

NMR(d₆- DMS0+D₂0) δ値： 1.17(6H， d， J=6.8Hz)， 1.3-2.3(6H,m), 2.6-3. 7(5H, m), 4.4-4.6 (1H, m) , 4.7- 4.9 (1H， m) , 6.87 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.15 (2H，d, J=8.6Hz), 7.2-7.5 (5H, m)

実施例 1 8

実施例 1 7と同様にして、表 6 1〜 6 3の化合物を得る。

【表 6 1】

No. 2b

A

0

8 (5) H₃C-S- g)-0 ~ ζ — ^Q -COOH

0

1

(9 L) 8 L

HOOO-

0

HOOO- ^^^O^^O (f L) 8 I

0

HOOO- 13ΟΟ0^εΗ0^ζΗ0- 〉 >~ 0-(O>-00-0^eH (3 L) 8 o

HOOO- N Ο^εΗ ( L L ) 8 L

_N ^εΗつ

HOOO- (8) 8 v O

【2 9峯】

ZLl

Z9ZrO/66dUT/XDd 【表 6 3】

No. 2b

A R

表 6 1〜 6 3の化合物の物性を以下に示す。

18(1)

NMR(d_s- DMSO) δ値： 1.17(6H， d， J=6.8Hz), 1.3-2.3 (6H, m) , 2.6-3.7(5 H, m), 4.4-4.6 (1H, m) , 4.7-4.9 (1H, m) , 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.2-7.6 (6H, m)

18(2)

NMR(d₆-DMS0+D₂0) δ値： 1.4 - 2.4(6H，m), 3.0-3.7 (4H, ra) , 3.82(3H, s) , 4.6-4.9(2H, m) , 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7· 40 (5H, s) , 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz)

18(3)

霞（d₆- DMS0+D₂0) S値： 1.3 - 2.3(6H, m), 2.9-3.6 (4H, m) , 3.69 (3H, s) , 4.3-4.6 (1H, m) , 4.7-4.9 (1H, m) , 6.7-7.0 (4H， m) , 7.2- 7.6 (5H, m) 18(4)

NMR(d₆— DMS0+D₂0) δ値： L 3- 2.3(6H, m)， 2.42 (3H, s) , 2.9-3.7 (4H, m) , 4.4-4.7(1H, m), 4.7-4.9 ( 1H, m) , 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.7Hz), 7.39(5H, s) 18(5)

画（d₆ - DMS0+D₂0) δ値： 1.3- 2· 3(6H，m)， 2.8— 3.7 (4H， m) , 3.16(3H, s) , (^s q 'HT)ZS "8 ' 'HS)S 'L-\ 'I ' 0" 'Ηΐ) 6 ·ト ' (^Ηΐ - =f 'b 'Η2)^ΐ 'f ' 0"

'Η ） - 6 '(ΐ" Ή )9 ·2-^ ·Ι ' (ΖΗΐ Ά=Γ ' Ήε) 92 Ί ： ¾ 9 ( ^ε ΐΟΟΟ)

( ΐ)8ΐ

(ΖΗΒ ·8=Γ 'Ρ '\\Ζ) 16 'Ζ '(ZHS '8=Γ 'Ρ 'Η2) 90 Ί '^ΉΌε ·9-ΐ ·9 '(^m Ήΐ)8 ^-9 ' ' (^ΗΙ 'Ζ=Γ 'b 'ΗΖ) 90 'ί' ' (s Ήε)

Ζ8 '(ω

'α Ήε)6ΐ 'ΐ ： i!H (o^za+oswa- p)MWN

(Zl)8\

(sq Ήΐ)9^ -6 '(s 'HS)2S - ' Ht 'S- O 'S '( 'Ηΐ)6 'ト 9 · ' (ω 'Η02) 9

- ·ΐ '(ZHS -Ζ=Γ Ήε)8ΐ 'ΐ ' (ΖΗ9 "Ζ=Γ Ήε)60 'ΐ ： ¾ 9 (^εΐοαο)ΗΜ

(Π)8ΐ

( 'Η2) 9 -_L-i -_L ' (sq Ήΐ)89 ·9 '(ω 'ΗΙ)ε -c-0 -S '0" 'Ηΐ)6 ^— 9 · '(ΐ" Ή8ΐ)8 'C-C "I ： l 9 (0STO-⁹P)HWN

(0ΐ)8ΐ (ΖΗ *8 91

=Γ 'Ρ ΈΖ)ΖΙ 'I '(ΖΗ '8=Γ 'Ρ "9 ' 'Η 0 · ' 'HS) 9 ·£— 9

'(s 'HS) IT '（ 'Η9)9マ- ·ΐ '(ΖΗΐ ·Ζ=Γ 'Ρ 'Η9) ·ΐ ：潘 9 (^εΐ α )Μ删

(6)8ΐ

C" 'Η9)Ζ ' -Ζ - '("ΐ Ήΐ)ε '9-ΐ 'S ' Ηΐ)6 'f-L "ΐ- ' (ω Ήεΐ)^ -ί/ 'ΐ '(ΖΗ6 '5=Γ 'Ρ 'Η9) 68 Ό ： ¾ 9 (0 ' 0+ ^ε 1303) HWN 01

(8) 8ΐ

(s 'Η6)Ζε " 'Η2)0 '9-9 · ' (n Ή9)8 -6 ·Ζ '("ΐ 'Η9)^ '2-9 Ί ' (s 'Η6) ·ΐ ：軍 9 (OS腿-⁹ Ρ)腳

( )8ΐ

(^sq Ήΐ)ε6 ·8 ' 'Η0Ι)9 '(«ιΉΐ)ΐ 'ί- 9 ·9 '(s Ή2)0Τ 'S '(«ι 'Ηί)6 ·ト 9 ' (ω 'Hgi)8 -^ 'I ： ¾ 9 (^εΐ3αθ)ΜΜ

(9) 81

(ΖΗ ·8= Ρ 'ΗΖ)98 · '(s 'H9)0f- Ί ' (ΖΗΖ '8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) ί\ ' ' (ω 'Η2) 6 '^-9 ^

Z9rZ0/66<£f/XDd ^fLl SIS8S/66 Ο 18(16)

NMR(d₆ - DMS0+D₂0) δ値： 0.84(6H, d， J=6.6Hz), 1.3- 2.2 (10H, ra)， 2.6-

3.5(6H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7. 1-7.5 (5H, m)

18(17)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.4-2.4(10H, m)， 2.6- 3.0(5H， m)， 3.0- 3.8 ( 1H， m) , 4.0-4.5 (1H, m)， 4.6-4.8(1H, m) , 6.6-6.9 (2H, m)， 7.08(1H, d， J=7.6Hz), 7.35 (5H, bs)， 8.2- 8.8(1H， m)

18(18)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.7- 1· 1 (12Η， m) , 1.3-3.4(16H, m) , 4.8-5.3(2H, m), 8.69(1H, bs)

18(19)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H, d, J=6. 1Hz), 1.0-3.4 (26H, m) , 4.9- δ.3(2H, m) , 6.8-8.0(1H, m)

実施例 1 9 ( 1 )

4 - ( 4 一イソプロピルフエノキシ）一 1 —シクロへキサノン 0.30g および D—ぺニシラミン 0.21gをエタノ一ル 0.70mlおよび水 0.30mlに溶解ざせ、室温で 4時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にへキサンを加え析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の（3 S ) — 8 — ( 4—イソプロピルフノキシ） — 2 , 2 —ジメチルー 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 0.32gを得る。

醒 R(CDC1₃) S値： 1. 1 - 2· 5(20H, m), 2.7- 3· 1 (1H, m) , 3.9-4.5 (2H, m) , 4.77 (2H, bs), 6.7 - 7.2 (4H， m)

1 9 ( 2 )

1 9 ( 1 ) と同様にして、 L—ぺニシラミンから、（3 R) — 8 — ( 4 一イソプロピルフエノキシ）一 2 , 2 —ジメチル _ 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3—力ルボン酸を得る。 NMR(CDC1₃) 6値： 1.2-2.5 (20H, m) , 2.6-3. 1 (1H, m)， 4.0-4.6 (2H, m) , 5.83(2H, bs), 6.7-7.4 (4H, m)

実施例 2 0

実施例 1 7 と同様にして以下の化合物を得る。

2 0 ( 1 )

( 3 S ) — 4一ベンゾィル一 8— (4—イソプロピルフエノキシ）一 2 , 2—ジメチル一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 — カルボン酸

瞧（CDC1₃) δ値： 1.22(6H， d, J=6.8Hz)， 1.38 (3H, s) , 1.69 (3H, s) , 1.4 -3.7(9H, m), 4.0— 4.6 (2H， m)， 6.1-6.6(1H, bs) , 6.84 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.0-7.5 (5H, m)

2 0 ( 2 )

( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— (4—イソプロピルフエノキシ）一 2 , 2—ジメチルー 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 — カルボン酸

醒（CDC1₃) S値： 1.1-3.8(21H, m) 4.0-4.8 (3H, m) 6.8-7.7 (9H, m) 実施例 2 1

( 3 R) — 4—ベンゾィルー 8 — (4 —イソプロピルフエノキシ） - 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸 2.80g を塩化メチレン 56mlに溶解させ、 0〜5°Cでエタノール 0.56ml、 N， N— ジメチルァミノピリジン 0.16gおよびジシク口へキシルカルポジイミド 1.98gを順次加える。室温で一昼夜撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を氷水に加え 2mol/し塩酸で p H2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；トルェン：酢酸ェチル = 50:1] で精製すれば、無色油状物の（ 3 R) — 4 —ベンゾィルー 8— ( 4 —イソプロピルフエノキシ）一 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸ェチルエステル 0.85g を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.21(6H，d, J=6.8Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.4-2. 4(6H, m) , 2.6-3.8 (5H, m) , 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4· 4 - 4.6 (1H, m) , 4.7- 5.0(1H, m) , 6.88 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.35 (5H, s) 実施例 2 2

実施例 2 1 と同様にして、以下の化合物を得る。

22(1)

( 3 S ) — 4一べンゾィルー 8— ( 4—イソプロピルフユノキシ）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸ェチルェステノレ

NMR(CDC1₃) δ値： 1.21 (6H， d, J=6.8Hz), 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.4-2. 4(6H, m), 2.6-3.8 (5H, m) , 4.13 (2H， q, J=7.1Hz)， 4.4-4.6 ( 1H, m) , 4.8- 5.0(1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.3- 7.6 (5H, m)

22(2)

( 3 R) 一 4—ベンゾィル一 3 — (tert—ブトキシカルボニル）一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8 —カルボン酸ェチルエステノレ

N R(CDC1₃) δ j|S： 1.2δ(3Η, t, J=7.1Hz), 1.39 (9H, s) , 1 · 4— 2.6 (7H， m) , 2.9-3.5 (4H, m) , 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.67(1H, dd, J=3.1Hz, 5.0Hz) , 7.34 (5H, s)

実施例 2 3

( 3 R) 一 4—ベンゾィルー 3 — (tert—ブトキシカルボニル）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8 —力ルボン酸ェチルェステル 2.30gをエタノール 23mlおよびテトラヒドロフラン 23mlの混合溶媒に溶解させ、 0〜5°Cで lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液 15.9mlを加え、室温で 2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸ェチルを加え、 2mol/L塩酸で p H2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（ 3 R) — 4—ベンゾィル一 3— （tert—ブトキシカノレボニル）一 1ーチァー 4—ァザスピロ [4. 5 ] デカン一 8—カルボン酸 1.78gを得る。 NMR (CDC1₃ ) δ値： 1.39 (9Η, s) , 1.4-2.6 (7H, m) , 2.9-3. δ (4Η， m) , 4.68 (1Η, dd, J=3.2Hz, 4.6Hz) , 7.35 (5H, s) , 9.63(1H, bs)

実施例 24

( 3 R) — 4一ベンゾィル一 3— (tert—ブトキシカルボニル） ― 1—チア一 4 _ァザスピロ [4. 5] デカン一 8—力ルボン酸 0.40gを塩化メチレン 6 mlに溶解させ、室温でオギザリルクロライド 0.17mlおよび N, N—ジメチルホルムアミド 0.06mlを加え、同温度で 2時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、トルエンで数回共沸を行い、黄色油状物 0.40gを得る。

4—イソプロピルァ-リン 0.28gおよびトリェチルァミン 0.15mlを塩化メチレン 4mlに溶解させ、 0〜5°Cで上記、黄色油状物 0.40gを含む塩化メチレン 4ml溶液を滴下し、同温度で 30分間、室温で 1時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 3:1] で精製した後、へキサンおよびイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え、析出する結晶を濾取すれば、淡挑色結晶の（ 3 R) — 4—ベンゾィル _ 8— [(4—イソプロピルァニリノ）カルボニル] 一 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5] デカン一 3 —カルボン酸 tert—ブチルエステル 0.40gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.21 (6H, d, J=6.8Hz)， 1.38 (9H, s) , 1.5-2.5 (7H, m) ,

2.7-3.5 (5H, m), 4.66 (1H, dd, J=3.1Hz, 4.8Hz) , 7.0-7.7(10H, m) 実施例 2 5 実施例 2 4 と同様にして、（ 3 R) — 4一べンゾィルー 8— {[( 4 , 5 —ジメチル一 1 ， 3 —チアゾール一 2—ィル）ァミノ ] 力ルポエル）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 tert— ブチルエステルを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.39(9H， s), 1.5-2.5 (7H, m) , 2.31 (6Η, s) , 2.9—3.5 (4H，m), 4.66 (1H, dd, J=3.2Hz, 4.6Hz), 7.34(5H, s) , 7.8— 8.5 (1H, bs) 実施例 2 6

( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— [( 4—イソプロピルァニリノ）力ルボニル] 一 1 —チア— 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 tert—ブチルエステル 0.35_gを塩化メチレン 7mlに溶解させ、 0〜5。C でトリフルォロ酢酸 1.8mlを加え、室温で 6時間撹拌する。减圧下に溶媒を留去し、トルエンで数回共沸後、カラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：エタノール = 20:1] で精製する。得られた残留物にェチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の ( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8 — [( 4—イソプロピルァニリノ）カルボニル] 一 1 一チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸 0.12gを得る。

NMR(d₆- DMS0) δ値： 1.17(6H， d, J=6.8Hz), 1.4-3.7(13H, m) , 4.6-4.9(1 H, m) , 7.0-7.7(9H, m) , 9.83(lH，bs)

実施例 2 7

実施例 2 6 と同様にして、（ 3 R) — 4—べンゾィルー 8— {[(4 , 5—ジメチルー 1 , 3 —チアゾール一 2—ィル）ァミノ ] カルボ二ル} 一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸を得る。 NMR(d₆- DMS0) δ値： 1.6- 2.5(7H，m)> 2.15(3H， s), 2.22 (3H, s) , 2.8-3. 8(4H,m)， 4.6-4.8 (1H, m) , 7.38 (5H, s)， 7.6- 8.0 ( 1H, bs) , 11.4-12.4(1 H, bs)

実施例 2 8

( 3 R) — 4一ベンゾィル一 8— （ 4一イソプロピルフエノキシ） — 1 —チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 0.50g を無水テトラヒドロフラン 10mlに溶解させ、 0〜5°Cで 3—ァミノプロピオン酸べンジルエステル 0.22g、 1 —ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル . 1水和物 0.19gおよびジシクへキシルカルポジイミド 0.26gを順次加える。同温度で 30分間、室温で 5時間撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 2mol/L塩酸で p H2.0に調整し有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトダラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル =2： 1] で精製すれば、無色油状物の 3— ({[( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— （ 4一イソプロピルフエノキシ）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 — ィル] カルボ二ル} ァミノ）プロピオン酸ベンジルエステル 0.55gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1· 21 (6H, d, J=6.8Hz) , 1.4 - 2.3 (6H， m) , 2.4 - 3.8 (9H， m), 4.4-4.6(lH,m), 4.7 - 4.9 (1H， m)， δ.13(2H, s) , 6.87 (2H, d, J=8.8H z), 6.6-7.0(1H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.33(10H, s)

実施例 2 9

3 — ({[( 3 R) — 4 一ベンゾィル一 8— ( 4 —イソプロピルフエノキシ）一 1 一チア _ 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —ィル] カルボ-ル } ァミノ）プロピオン酸べンジルエステル 0.38gをエタノール 8ml に溶解させ、 0〜5°Cで lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液 1.90mlを加え、室温で 4時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸ェチルを加え、 2mol/L塩酸で PH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の 3 — ({[( 3 R) 一 4一べンゾィルー 8— （4—イソプロピルフエノキシ）一 1 一チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —ィル] カルボ二ル} ァミノ）プロピオン酸 0.30gを得る。 NMR(CDC1₃) 0値： 1.21 (6H, d， J=6.8Hz)， 1.4— 2.3 (6H, m) , 2.4-3.8 (9H, m), 4.4-4.6(1H, m), 4.7-4.9 (1H, m) , 6.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.0-7.5(6 H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.00(1H, bs)

実施例 3 0

( 3 R) 一 4一ベンゾィル一 8 — [ 4— (メトキシカルボニル）フエノキシ] — 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルポン酸 0· 40gをメタノール 4mlに懸濁させ 0〜5°Cで lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 4.40mlを加え、室温で 6時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2m₀l/L塩酸で pH2.0に調整し、酢酸ェチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にェチルエーテルおよび酢酸ェチルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（3 R) 一 4—ベンゾィノレ _ 8— （4—カルボキシフエノキシ）一 1 ーチァー 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3—カルボン酸 0· 30gを得る。 N R (d ₆ -DMS0+D ₂0) δ jit： 1.4-2.4 (6H, m) , 3.0-3.7 (4Η, m) , 4.6-4.9 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (5H, s) , 7.92 (2H, d, J=8.6Hz)

実施例 3 1

実施例 3 0 と同様にして、以下の化合物を得る。

31(1)

( 3 R) — 8— ( 4—カルボキシフエノキシ）一 4 — ( 3 —カルボキシプロパノィル）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 — カルボン酸

NMR(d₆- DMS0+D₂0) δ値： 1.3- 3.7(14H， m) , 4. δ-4.8(1H, m) , 5.1-5.3(1 H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz) , 7.90 (2H, d, J=8.5Hz)

31 (2)

( 3 R) — 4一べンゾィルー 8— {[( 2—カルボキシェチル）ァミノ ] カルボ二ル} — 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸

NMR(d₆-DMS0+D₂0) δ値： 1.3- 3.6(15H，m), 4.6-4.9 (1H, m) , 7.1-7.6(5 H, bs)

実施例 3 2

( 3 R) — 4一ベンゾィル一 8— ({[ 3 - (ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] アミノ } カルボニル）一 1 —チア一 4—ァザスピ口 [ 4. 5 ]デカン一 3 —力ルボン酸 0.60gを無水テトラヒドロフラン 9ml に溶解させ、 0〜5°Cで L一メチォニンメチルエステル塩酸塩 0.26g、 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾール · 1水和物 0.19gおよび N—メチルモルホリン 0.14mlを順次加える。同温度で 30分間撹拌した後、ジシクロへキシルカルポジイミド 0.27gを加え、同温度で 30分間、室温で 6時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィ一 [溶離液：トルエン：酢酸ェチル =1 : 2] で精製すれば、無色油状物の（ 2 S ) - 2 - ({[( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— ({[ 3 — （ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプ口ピル] アミノ } カノレポ二ル）一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —ィル] カルボ二ル} ァミノ）一 4 — (メチルチオ）酪酸メチルエステル 0.62gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.5- 2.8 (13H， m)， 2.06 (3H, s) , 2.9-3.7 (6Η, m) , 3.7 9(3H, s)， 4.5-4.9 (2Η, m) , δ.15(2Η, s) , 6· 0— 6.3 ( 1Η， m) , 6.6-6.9 (1Η, m)， 7.36(10Η, s)

実施例 3 3

実施例 2 9 と同様にして、（ 2 S ) — 2— {[(( 3 R) — 4—ベンゾィル一 8— {[( 2—カルボキシェチル）ァミノ ] カルボ二ル} 一 1 — チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —ィル）カルボニル] アミノ } 一 4 — (メチルチオ）酪酸を得る。

NMR(d₆— DMS0) δ値： 1.3— 3.8(19H，m), 2.00 (3H, s) , 4.0-4.4(1Η, m), 4. 5-4.8(1Η, m) , 7.33(5Η, bs) , 7.7-8.2 (2Η, m) , 11.6-13.0 (2Η, bs) 実施例 3 4

3 — [ 8— ( 3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 一チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4 一ィル] プロピオン酸 0.50gを無水テトラヒドロフラン 5mlに溶解させ、室温でベンズアルデヒド 0.25mlおよびカリウム tert—ブトキシド 0.45gを加え、 6時間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で PH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の 3 — [ 8— （ 3—メチルブチリデン） — 3 —ォキソ一 2— ( 1 —フエニノレメチリデン）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4 一ィル] プロピオン酸 0· 32gを得る。 NMR(CDC1₃) δ値： 0.91 (6H， d, J=6.4Hz), 1.4-3.0(13H, m) , 3.5-3.9 (2H, m) , 5. l-δ.3(1H, m) , 7.0— 7.8 (7H， m)

実施例 3 5

実施例 1 0 と同様にして、以下の化合物を得る。

35(1)

3 — [ 8— （ 3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 2— ( 1 —フエニルメチリデン）一 1 一チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4 一ィル] プロピオン酸べンジルエステルを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.91 (6H， d, J=6.1Hz), 1.4- 3.0 (13H, m) , 3.6- 4.0 (2H, m), 5. l-δ.3(1H, m) , 5.14(2H, s) , 7.2-7.7 (11H, m)

35(2)

2— [ 8— (4—イソプロピルフエノキシ）一 3 —ォキソ一 4—フエネチルー 1 一チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン— 2—ィル] 酢酸 tert—ブチルエステル

NMR(CDC1₃) δ値： 1.22(6H，d, J=6.8Hz), 1.47 (9H, s) , i.5- 2.3 (8H, m) , 2.4-3.1 (oH,m), 3.2-3.5 (2H, m) , 3.9-4.2 (2H, m) , 6.81 (2H, d, J=8.6H z), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(5H, s) 実施例 3 6

2 - [ 8— ( 4—イソプロピルフエノキシ）一 3 —ォキソ一 4ーフエネチルー 1 —チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 tert—ブチルエステル 0.32_gを塩化メチレン 7mlに溶解させ、 0〜5°C で m—クロ口過安息香酸 0.33gを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1] で精製すれば、無色油状物の 2— [ 8 — （ 4—イソプロピルフエノキシ）一 1 , 1 ， 3 — トリオキソー 4 一フエネチルー 1 一チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン— 2—ィル] 酢酸 tert—ブチルエステル 0.17gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.24(6H， d, J=6.8Hz)， 1.50 (9H, s) , 1.8- 2.5 (8H， m)， 2.6-3.9(7H,m), 4.1-4.3(lH,m), 4.5-4.7(1H, m) , 6.83 (2H, d, J=8.6H z), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.26(5H, s)

実施例 3 7

実施例 5 と同様にして、 2 — [ 8 _ ( 4 —イソプロピルフエノキシ） — 1， 1 , 3 — トリオキソー 4 —フエネチル一 1 —チア一 4 —ァザスピ口 [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1· 24(6H, d, J=6.8Hz), 1.8-2. δ (8H, ra) , 2.7-4.0 (7H, tn), 4.1-4.4(1H, m) , 4.5— 4.7 (1H, m)， 6.83 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.6-6.8(1 H,bs)， 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.27 (5H, s)

実施例 3 8

2 - [ 8 - (4—イソプロピルフエノキシ）一 3 —ォキソ一 4—フエネチル— 1 —チア— 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカンー 2—ィル] 酢酸 0.29gを N, N—ジメチルホルムアミド 4mlに溶解させ、室温でグリシンメチルエステル塩酸塩 0. 10gおよび N—メチルモルホリン 0.08gを加え、同温度で 5分間撹拌する。 0〜5°Cで 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾール . 1水和物 0.14gおよびジシクロへキシルカルボジイミド 0.17gを順次加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 2mol/L塩酸で ρΗ2· 0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；トルェン：酢酸ェチル = 2:1] で精製すれば、無色油状物の 2— ({[ 2 -

[ 8— ( 4—イソプロピルフエノシキ）一 3 —ォキソ一 4—フエネチルー 1 一チア— 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] ァセチル} ァミノ）酢酸メチルエステル 0.35gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.23(6H， d, J=6.8Hz), 1. -3.7(1δΗ, m), 3.77 (3H, s) ,

4.0-4.3(3H,m), 4.4—4.6 ( 1H, m)， 6.6— 6.9 (1H， bs) , 6.82 (2H, d, J=8.9H z), 7.16 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.29 (5H, s)

実施例 3 9

実施例 8 と同様にして、 2— ({ 2 - [ 8— （4—イソプロピルフエノキシ）一 3 —ォキソ一 4—フエネチル一 1 一チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] ァセチル} ァミノ）酢酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.23(6H, d, J=6.8Hz), 1.4- 3.1 (11H， m) , 3.1-3.9 (4H, m), 4.0-4.3(3H, m) , 4.4— 4.6 (1H， m)， 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.2-7.5(7H, m)

実施例 4 0

1 H- 2—ピロ一ルカルボン酸 0.30gを塩化メチレン 15mlに懸濁させ、 0~5°Cでオギザリルク口ライド 0.28mlおよび N, N—ジメチルホルムァミド 0.06mlを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、トルエンで共沸を行うことにより褐色結晶の 1 H— 2— ピロールカルボユルク口ライド 0.36gを得る。

( 3 R) — 8— （ 4 一イソプロピルフエノキシ）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3—カルボン酸 0.30gおよぴトリエチルァミン 0.47mlを塩化メチレン 6mlに溶解させ、 0〜5。Cで 1 H— 2—ピロ一ルカルボニルクロライド 0.18gを添加し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で _PH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；クロロホルム：ェタノ一ル = 200: 1] で精製した後、イソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、黄色結晶の（ 3 R) — 8— ( 4—イソプロピルフヱノキシ）一 4 - ( 1 H— 2—ピロリルカルボニル）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 0.14gを得る。

匪 R(d₆-DMS0) δ値： 1· 17(6H, d, J=6.8Hz)， 1.5- 2.4 (6H， m) , 2.4-3.8(6 H, m) , 4.5-4.7 (1H, m) , 5.3-5.6 (1H, m) , 6.0-6.4(2H, m) , 6.8-7.4(6H, m)

実施例 4 1

実施例 4 0 と同様にして以下の化合物を得る。

41(1)

( 3 R) — 8— (4—イソプロピルフエノキシ）一 4— ( 2—チェ二ルカルボ-ル）一 1 —チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸

NMR(CDC1₃) δ値： 1.21 (6H， d, J=6.8Hz), 1.4- 2.4 (6H， m)， 2.6- 3.8 (5H， m), 4.4-4.6(1H, m) , 5.1-δ.3 (1H, m) , 6.8-7.5 (8H, m)

41 (2)

( 3 R) — 8— （ 4—イソプロピルフエノキシ）一 4 — ( 3 —キノリルカルボニル）一 1 —チア一 4一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸

NMR(CDC1₃) δ値： 1.22(6H, d， J=6.8Hz), 1.4-2. δ (6H, m) , 2.7-4.0 (5H, m), 4.5-4.8 (2H, m) , 6.8 - 7.3 (5H， m)， 7.5-8.3 (5H, m) , 9.2-9.4(1H, m) 41(3)

( 3 R) — 8— (4 —イソプロピルフエノキシ）一 4一 [( 2—メチル一 1， 3 —チアゾ一ル— 4一ィル）カルボニル] — 1 一チア一 4ーァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 NMR(CDC1₃) δ値： 1.22(6H， d， J=6.8Hz) , 1.4-2.3 (6H, m) , 2.55(3H, s) , 2.6-3.9(5H,m), 4.4 - 4.6 ( 1H， m)， 5.9-6.0 (1H, m) , 6.93 (2H, d, J=8.8H z), 7.12(2H， d, J=8.8Hz), 7.97(1H, s) , 8.9-9.2(1H, bs)

41 (4)

( 3 R) — 8— （4—イソプロピルフエノキシ）一 4— ( 2—ピラジュルカルボニル）一 1 一チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸

NMR(d₆- DMS0) δ値： 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 1.3 - 2.3 (6H， m) , 2.4-3.8(5 H, m) , 4.5-4.7(1H, m) , 5.4- 5.6 (1H， m) , 6.8-7.3(5H, m) , 8.5 - 9.0 (3H， m)

41(5)

( 3 R) - 8 - (4—イソプロピルフエノキシ）一 4— ( 4 —メトキシベンゾィル）一 1 —チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸

画 R(CDC1₃) δ値： 1.21 (6H, d， J=6.8Hz), 1.4-2.4(6H, m) , 2.7- 3.6 (5H, m), 3.79 (3H, s) , 4.4— 4.5 (1H, m)， 4.8-5.0(1H, m) , 6.7-7.4 (8H, m) , 9. 4-9.6 (1H, bs)

41(6)

( 3 R) 一 4一 { 4 - [(ジェチルァミノ）カルボニル] ベンゾィル } — 8— （ 4—イソプロピルフエノキシ）一 1 —チア一 4 一ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン— 3 —カルボン酸

圆 R(CDC1₃) δ値： 1.0— 1.3(12H,m)， 1.3-2.4 (6H, m) , 2.7-3.8 (9Η, m) , 4.4-4.7 (2Η, m), 6.91 (2Η, d, J=8.5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.36 (4H, s)， 8.4-8.6 (1H, bs)

また、同様にして、表 6 4および表 6 5の化合物を得る。

【表 6 4】

No. A R 2b

【表 6 5】

No. 2b

A R

表 6 4および表 6 5の化合物の物性を以下に示す。

41(7)

醒（CDC1₃) S値： 0.7-1.1 (12H, m) , 1.2-3.4(18H, m) , 4.8-δ.3 (2Η, m) ,

6.9-7.4(1Η, m)

41(8)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.8-1.1 (12H, m) , 1.3-3.5(18H,m), 4.9- 5.3 (2Η， m) ,

8.0—8.2(lH,m)

41(9)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.7-1.1 (9Η, m) , 1· 1- 3.6(19Η， m) , 4.8-5.3 (2Η, m)， 8.37(1Η， bs)

41 (10)

NMR(CDC1₃) 5値： 0.87(12Η， d， J=6.1Hz) , . 1-3.4(20H, m) , 4.8- δ.3(2H, m) , 6.05 (1H, bs)

41(11) R(CDC1₃) δ値 0.7-1.1 (9Η, m) , 1.1-3.5(19H, m) , 4.8-δ.3(2H, m) 6.88(1H, bs)

41(12)

NMR(CDC1₃) δ値 0.6-3.7(28H, m) , 4.8-5.1 (2H, m)

41(13)

匿（CDC1₃) 8値 0.3-3.6(32H, m), 4.8-5.5 (2H, m) , 8.00 (1H, bs) 41 (14)

匿（CDC1₃) δ値 1.0-2.4(23H, m), 2.6— 3.7 (8H, m)， 4.0-4.6 (1H, m) , 4.9-5.2 (lH,m), 6.7-7. δ (9H, m)

41 (15)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.1-4.8(22H, m) , 5.0— 5.2 (1H, m)， 6.0— 6.3 (1H， m)， 6.4-7.5(6H, m), 10.0-10.8 (2H, m)

実施例 4 2

2— [ 4— [ 3 — (ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] — 8 — ( 3—メチルプチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 8.50gをアセトン 80mlに溶解させ、炭酸水素ナトリウム L 50_gを含む水溶液 40mlを添加し、室温で 30分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去後、エタノールで共沸すれば、 2— [ 4 ― [ 3— (ベンジルォキシ）一 3—ォキソプロピル] — 8— （3—メチルブチリデン）一 3—ォキソ— 1 一チア一 4 —ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸ナトリウム塩 8.00_gを得る。

NMR(d₆- DMS0) δ値： 0.86(6H， d， J二 6.4Hz)， 1.4-2.9(13H, m) , 3.2-3.7(4 H, m), 3.9-4.1 (1H, m) , 5.09 (2H, s) , 5.0- 5.3 (1H， m) , 7.37 (5H, s) 実施例 4 3

実施例 1 9 ( 2 ) と同様にして、（ 3 R) — 2， 2—ジメチル一 8— ( 3 ーメチルブチリデン）一 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 3—カルボン酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.1-2.8(17H,m), 4.03(1H, s) , 5.0-5.3 (1H， m) 実施例 4 4 実施例 4 0と同様にして、（ 3 R) — 2， 2—ジメチルー 8 — ( 3 —メチルブチリデン）一 4一（ 4 —メチルペンタノィル）一 1 一チア一 4 —ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 3—力ルボン酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.5— 3· 5(34H，m), 4.52(lH，s)， 5.0- 5.3 (1H, m)， 8.96(1H, bs)

実施例 4 5

実施例 1 と同様にして、 2— [4 — [2— ( t e r t —プトキシ）一 2— ォキソェチル]一 8—（3—メチルブチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チァ一 4 —ァザスピロ [4. 5 ]デカン- 2—ィル]酢酸を得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88 (6Η, d, J=6.4Hz), 1· 2— 2.9 (21H， m) ,

3.32(1H, dd, J=17.1, 4.9Hz) , 3.89 (2H, d, J=2.2Hz)，

4.24(1H, dd, J=4.7, 5.4Hz) , 5.0-5.4(1H, ra)

実施例 4 6

2 - [4 - [ 2 - ( t e r t —ブトキシ）一 2—ォキソェチル]一 8—（3 —メチルブチリデン）一 3 —ォキソ― 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 2—ィル]酢酸 1.0gを N， N—ジメチルホルムァミド 10ml に溶解させ、室温で 2—ョゥ化プロパン 0.42mlおよび無水炭酸力リゥム 0.67gを加え、室温で 1.7時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル =17:3] で精製すれば、淡黄色油状物の 2— [4— [2 - ( t e r t—ブトキシ）一 2—ォキソェチル]一 8— ( 3—メチルプチリデン）一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 —ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 2 —ィル]酢酸ィソプロピルエステル 1.0gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.88(6H， d, J=6.4Ηζ)， 1.1- 2.8 (26H， m) ,

3.26(1H, dd, J=16.8, 3.7Hz) , 3.8— 4.3 (4H, m) , 4.8- 5.3 (2H， m) 実施例 4 7 2— [4— [2— ( t e r t—ブトキシ）一 2—ォキソェチル]— 8— ( 3 —メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 一チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 2—ィル]酢酸ィソプロピルエステル 0.33gをジェチルェ —テル 3mlに溶解させ、次いで 0〜5°Cで 5.39mol/Lの乾燥塩酸ジォキサン溶液を lml加え、同温度で 2時間撹拌する。さらに 5.39mol/L の乾燥塩酸ジォキサン溶液を lml加え、 1時間撹拌した後、再び

5.39mol/Lの乾燥塩酸ジォキサン溶液を 3ml加え、 1時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク口マトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム] で精製した後、へキサンを添加し、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の 2— [2— (2—イソプロポキシ一 2—ォキソェチル）一 8— (3—メチルブチリデン）一 3—ォキソ一 1 —チア一 4—ァザスピロ [4. 5 ]デカン一 4一ィル]酢酸 0· 08gを得る。 NMR(CDC1₃) δ値： 0.87(6H, d， J=6.3Hz), 1.26 (6H, d, J=6.1Hz) , 1.3- 2.8(11H, m), 3.21 (1H, dd, J=16.6, 3.8 Hz) , 3.9-4.4 (4H, m) , 4.9 - 5.3(2H,m), 7.10(1H, bs)

実施例 B— 1

4一イソプロピル安息香酸 0.25gを塩化メチレン 5mlに懸濁させ、室温で塩化チォニル 0.12mlおよび N, N—ジメチルホルムァミド 0.03mlを加える。同温度で 1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、トルエンにより共沸を行い、 4—イソプロピル安息香酸クロライド 0.25_gを得る。 2—（4—ベンジル一 3—ォキソー 1—チア一 4， 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン— 2—ィル）酢酸のトリフルォロ酢酸塩 0.50gを塩化メチレン 5mlに懸濁させ、 0〜5°Cでトリェチルァミン 0.64mlおよび 4—イソプ口ピル安息香酸ク口ライド 0.25_gを含む塩化メチレン 5πιΓ溶液を順次滴下し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で pHl.Oに調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィ一 [溶離液；トルエン：酢酸ェチル =1 ： 1] ついで [溶離液；ク口口ホルム] で精製すれば、淡黄色固形物の 2 _ [ 4—ベンジル— 8— （4—イソプロピルべンゾィル）一 3—ォキソ一 1 —チア一 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン— 2—ィル] 酢酸 0.30_gを得る。

匪 R(CDC1₃) 0値： 1.24(6H，d, J=6.8Hz), 1.4- 2.4 (4H, m)， 2.5— 3.6 (5H， m), 3.6-4.8 (5H, m) , 7.26 (9H, bs) , 8.3 - 8· 5 (1H， bs)

実施例 B— 2

実施例 B— 1 と同様にして以下の化合物を得る。

B -2(1)

2 - { 4—ベンジル一 8— [ 4— (メトキシカルボニル）ベンゾィル] — 3—ォキソ一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2 ーィル } 酢酸

賺（CDC1₃) S値： 1.4-2.3(4H, m) , 2· 5- 3.8 (5H， m)， 3.93 (3H, s) , 4.2 -4.9(4H, m), 7.27 (5H, s) , 7.40 (2H, d, J=8.1Hz), 8.07 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.8-8.0(1H, bs)

B - 2(2)

2— { 4—ベンジノレ— 8— [( 4—メチゾレフエニノレ）スルホ二ノレ] — 3 一ォキソ一 1 _チア一 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル} 酢酸

腿（CDC1₃) S値: 1.5-1.8 (2H, m) , 2.0- 2.9 (5H， m) , 2.44 (3H, s) , 3.1- 3.5(1H, m), 3.7-4.0(2H, m) , 4.1-4.3(1H, m) , 4.46 (1H, d, J=14.0Hz) , 4. 68(1H, d, J=14.0Hz), 7.1-7.5(7H,m), 7.61 (2H, d, J=8.1Hz), 7.9—8.3(1 H, bs)

実施例 B— 3

4一 [ 2— ( 2—エトキシ一 2—ォキソェチル）一 3—ォキソ一 4 —フエネチル一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8 —ィル]一 4 ーォキソブタン酸ェチルエステル 0.51gをエタノ一ル 2.5ml に溶解させ、 0〜5°Cで 1 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 2.5mlを加え、室温で 1.5時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の 4一 [ 2— （カルボキシメチル）一 3 —ォキソ一 4ーフエネチル一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8—ィル] — 4—ォキソブタン酸 0.34g を得る。

NMR(d₆- DMS0) δ値： 1. -4.7(19H, m) , 7.2-7.8 (7Η, m)

実施例 Β— 4

実施例 Β— 3 と同様にして表 6 6の化合物を得る。

【表 6 6】

4 (1 ) -COCH₂ "CH2CH2

4 (2) -COCH₂CH₂CH₂-^^ -CH₂CH₂-^^

4 (3) 一 COCH CH₂CH₂-^^

4 (6) -COCH₂CH₂COOH •CH2CH2CH

OH

-COCH

4 (7) -CH₂CH₂

表 6 6の化合物の物性値を以下に示す。

B -4(1)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.3-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.6 (6H, m) , 3· 76 (2Η, s)， 3.8- 4.8(5Η, m) , 7.0— 7.8(11Η， m) B一 4(2)

羅（CDC1₃) 5値: 1.4-2.2(6H, m) , 2.2-4.0(13H, m) , 4.1-4.3(1H, m) , 4.6-4.9(1H, m), 7.0-7.7(11H, m)

B - 4(3)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.6-2.2 (4H, m) , 2.4-3.8 (8H, m) , 4.0-4.4 (2H, m) , 4. 6-5.0(1H, m), 6.3-6.7 (1H, m) , 6.85 (1H, d, J=15.4Hz) , 7.1-7.6(10H, m) 7.70(1H, d, J=15.4Hz)

B - 4(4)

NMR(d₆- DMSO) δ値： 0.8- 1.1 (6H， m) , 1.4-2.2 (7H, m) , 2.3-4.7(12H, m), 7.28(5H，s), 8.ト 8.6 (3H， bs)

B -4(5) ナトリウム塩として測定を行った。

NMR(d₆-DMS0) δ 0.94 (6Η, d, J=5.9Ηζ) , 1.0-3.6 (17H, m) , 1.83 (3Η, s), 3.8-4.8(4Η, m), 6.7(1Η, bs) , 8.0-8.4 (2Η, m)

Β - 4(6)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.93 (6Η, d, J=5.4Hz) , 1.1-2.5 (7H, m) , 2.5-3.6 (10H, m), 3.9-4.9(3H, m), 8.9 (2H, bs)

B— 4(7)

NMR(d₆-DMS0) δ値： 1.2-2.0 (4H, m) , 2.4 - 3.8 (8H， m) , 3.8-4.2 (2H, m) , 4.3-4.7(1H, m), 5.4-5.8 (2H, m) , 7.1-7.5(11H, m)

B - 4(8)

腿（CDC1₃) S値: 1.1-2.4(4H, m) , 2.4— 3.8 (5H， m) , 3.9-4.9 (4H, m) , 7. 28 (5H, s), 7.39 (2H, d, J=8. OHz), 8.07 (2H, d, J=8. OHz), 8.6-9.0 (2H, b s)

B - 4(9)

匪 R(d₆ - DMS0+D₂0) δ値: 1.2-3.7(12H, m) , 1.41 (9H, s) , 3.6-4.3 (3H, m), 12.4(2H, bs)

実施例 B— 5

4— [ 2— (カルボキシメチル）一 3—ォキソ一 4—フエネチル一 1 一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8—ィル] 一 4一ォキソブタン酸 0.31gをエタノ一ル 1· 4mlに溶解させ、 0〜5°Cで 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 1.36mlを加え、室温で 5時間撹拌する。反応混合物を氷水おょぴ酢酸ェチルの混合物に加え、水層を分取する。得られた水層を減圧下に留去すれば、無色固形物の 4一 [ 2— （カルボキシメチル）一 3—ォキソ一 4一フエネチル一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン一 8—ィル] — 4ーォキソブタン酸 . 2ナトリゥム塩 0.32gを得る。

実施例 C一 1

リンクアミド MB H A樹脂（Rink Amide MBHA resin)

1.875g(l.200mmol)に DMFを加え、樹脂を膨潤させた後、 20%ピペリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMF で 6回洗浄後、 Fmoc-Leu-OH 1.28g、 H0Bt-H₂0 552mg、 DIPCDI 0.58mL および DMF 18mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピぺリジン/ DMF溶液 24mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、（3 R) — 4 一べンゾィルー 8— [( 9 / /—フルオレン一 9 _ィルメトキシ）カルボニル] 一 1一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [4. 5 ] デカン一 3—力ルボン酸 1.903g、 H0Bt-H₂0 552mg、 DIPCDI 0.58mLおよび DMF 18raL を加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6 回洗浄する。この樹脂を 15等分し、その 1つに、 20%ピぺリジン/ DMF 溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Fmoc- Leu- OH 113mg、 HOBt · H₂037mg、 DIPCDI 39 i Lおよび DMF 1.2mL を加え、 2時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピペリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 DMF-DCM(1 ： 1)混合溶液 1.2mし、無水酢酸 0.29mLおよび DIEA 0.53mLを加え、 1時間振とうする。反応液を濾去した後、 DMFで 4回、 DCMで 3回、樹脂を洗浄する。得られた樹脂に TFA—塩化メチレン（1:1) 6mLを加え、 4時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジェチルェ一テル 20mLを加え、結晶を濾取すれば、（ 3 R) — 8— [( 2 S ) — 2— （ァセチルァミノ）一 4—メチルペンタノィル] — N— [( 1 S) — 1 — (ァミノカルボニル）一 3—メチルブチル] — 4—ベンゾィル _ 1 一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン一 3—カルボキサミド 46mgを得る。

実施例 C一 2

実施例 C一 1 と同様にして、以下の化合物を得る。

【表 6 7】

R^1h R^{1 8 a} n R2 calcd. found

Ac-し eu NH₂ COC₆H₅ 460.6 461.4 M+H

Ac-Asp NH₂ COC₆H₆

Ac-Asn NH₂ COC₆H₆

Ac-Glu NH₂ COC₆H₅

Ac-Gin NH₂ COC₆H₆

Ac-Phe NH₂ COC₆H₅

Ac-Lys NH₂ COC₆H_s

Ac-Arg NH₂ COC₆H₆

Ac-His NH₂ COC₆H₅

Ac-Tyr NH₂ COC₆H₅

nC₃H₇CO NH₂ COC₆H₅

4-CIC₆H₄CHCHCO NH₂ COC₆H₅ 503.62 504.4 M+H

4-CIC₆H₄CH₂CO NH₂ COC₆H₅

3-PyCO NH₂ COC₆H₆

4-PyCO NH₂ COC₆H₆

Ac-Leu Leu-NH₂ COC₆H₅ 573.76 574.4 M+H

Ac-Asp Leu-NH₂ COC₆H₆

Ac-Asn Leu-NH₂ COC₆H₅

Ac-Glu Leu-NH₂ COC₆H_s

Ac-Gin Leu-NH₂ COC₆H₆

Ac-Phe Leu-NH₂ COC₆H₅

Ac-Lys Leu-NH₂ COC₆H₆

Ac-Arg Leu-NH₂ COC₆H_s

Ac-His Leu-NH₂ COC₆H₆

Ac-Tyr Leu-NH₂ COC₆H₅

n-C₃H₇CO Leu-NH, COC₆H₅

4-CIC₆H₄CHCHCO Leu-NH₂ COC₆H₆

4-CIC₆H₄CH₂CO Leu-NH₂ COC₆H₅ 実施例 C一 3

ワンダレジン（Wang resin) 173mg (0. lOOmmo l ) に DMFを加え、樹脂を膨潤させた後、 Fmoc- Gly-OH 90mg、 DMAP 1. 22mg、 DIPCDI 48 μ Lおよび DMF 1. 2mLを加え、 2時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20 %ピぺリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20 分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、（3 R ) — 4— ベンゾィルー 8 — [( 9 H—フルオレン一 9—イノレメトキシ）カルボニル] — 1 —チア一 4， 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸 160m_g、 H0Bt-H₂0 46m_g、 DIPCDI 48 / Lおよび DMF 1.2mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20。/oピペリジン /DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Fmoc- Arg(Pmc)- OH 266mg、 Η0Βΐ·Η₂0 62mg、 DIPCDI 64// Lおよび DMF 1.2mLを加え、 2時間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピぺリジン/ DMF 溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMF で 6回洗浄する。 DMF- DCM(1 ： 1)混合溶液 1.2mL、無水酢酸 0.29mLおよび DIEA 0.53mLを加え、 1時間振とうする。反応液を濾去した後、 DMFで 4回、 DCMで 3回、樹脂を洗浄する。 TFA—塩化メチレン（1: l)6mL を加え、 4時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジェチルエーテル 20mLを加え、結晶を濾取すれば、 2 — ({ [( 3 R) — 8 — (( 2 S ) 一 2 — （ァセチルァミノ）一 5 — { [アミノ（ィミノ）メチル] ァミノ）ペンタノィル）一 4 一べンゾィルー 1 一チア一 4， 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —ィル] カルボ二ル } ァミノ）酢酸のトルフルォロ酢酸塩 66mgを得る。

実施例 C一 4

実施例 C一 3 と同様にして、以下の化合物を得る。

【表 6 8】

R¹ R¹ calcd. found

Ac-し eu し eu-OH COC₆H₅ 574.75 575.4 M+H

Ac-Asp Leu-OH COC_sH₅

Ac-Asn Leu-OH COC₆H₅

Ac-Gin Leu-OH COC₆H₅

Ac-Phe Leu-OH COC₆H₅

Ac-Lys Leu-OH COC₆H₅ 589.76 590.4 M+H

Ac-Arg Leu-OH COC₆H₅ 617.77 618.4 M+H

Ac-His Leu-OH COC_sH_s

Ac-Tyr Leu-OH COC₆H₅

4-CIC₆H₄CHCHCO Leu-OH COC₆H₅ 584.3 584.4 M+H

4-CIC₆H₄CH₂CO Leu-OH COC₆H₅

Ac-Arg Ala-OH COC₆H₅

Ac-Arg Asp-OH COC₆H_s

Ac-Arg Glu-OH COC₆H₅

Ac-Arg Phe-OH COC₆H₅

Ac-Arg Lys-OH COC₆H₅

Ac-Arg Tyr-OH COC₆H₅

Ac-Arg Pro-OH COC₆H₅

Ac-Arg β -Ala-OH COC₆H₅

Ac-Arg D-ala-OH COC₆H_s

実施例 C一 5

リンクアミド MB HA樹脂（Rink amide MBHA resin)

182mg(0. lOOmmol)に DMFを加え、樹脂を膨潤させた後、 20%ピペリジン /DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Ftnoc- Leu- OH 106mg、 H0Bt-H₂0 46mg、 DIPCDI 47 μ Lおよび DMF 2mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピぺリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 2— { 4 - [ 3 — (ベンジルォキシ）一 3 —ォキソプロピル] 一 8 — [( 9 H—フルオレン一 9 —ィルメトキシ）カルボニル] — 3 —ォキソ一 1 一チア一 4， 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2 —ィル } —酢酸 190mg、 H0Bt-H₂0 46mg、 DIPCDI 47 μしおよび DMF 2mLを力 [Iえ、 90 分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピペリジン,/ DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Fmoc- Ser(tBu)- OH 115mg、 HOBt · H₂0 46mg、 DIPCDI 47/iLおよび DMF 2mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピぺリジン/ DMF溶液 2mL を加え、 20分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6 回洗浄する。 DMF- DCM(1： 1)混合溶液 2mL、無水酢酸 0.29mLおよび DIEA 0.53mLを加え、 40分間振とうする。反応液を濾去した後、 DMFで 4 回、 DCMで 3回、樹脂を洗浄する。 TFA—塩化メチレン（1: l)6mLを加え、 4時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジェチルエーテル 20mLを加え、結晶を濾取すれば、 3 — [ 8 _ [( 2 S ) — 2— (ァセチルァミノ）一 3 —ヒドロキシプロパノィル] 一 2 _ ( 2— {[( 1 S ) — 1 — （ァミノカルボニル）一 3 —メチルブチル] アミノ } — 2—ォキソェチル）一 3 —ォキソ一 1 一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4 —ィル] プロピオン酸ベンジルエステル 45mgを得る。

実施例 C一 6 実施例 C一 5と同様にして、以下の化合物を得る

【表 6 9】

CSlCCl. Tounci

Ac-Asn Leu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 660.79 661.4 M+H

Ac-Ala Leu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H_s 1 617.77 618.3 M+H

Ac-Asp Leu-NH CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 661.78 662.3 M+H

Ac-Leu Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH,C₆H₅ 1 661.78 662.3 M+H

Ac-Asp Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H_s 1 663.72 662.4 M-H

Ac-Gln Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 676.75 677.3 M+H

Ac-Ser Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 635.71 636.3 M+H

Ac-Asn Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C_sH₅ 1 662.72 663.3 M+H

Ac-Ala Asp-NH₂ CH2CH₂C0₂CH₂C_SH5 1 619.71 620.2 M+H

Ac-し eu Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 674.82 675.4 M+H

Ac-Gln Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C_sH₅ 1 689.79 690.3 M+H

Ac-Ser G mln>«- mNn₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C_sH₅ 1 648.74 649.3 M+H

Ac-Asn Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H_s 1 675.77 676.3 M+H

Ac-Ala Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H_s 1 632.74 633.3 M+H

Ac-Leu し eu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 659.85 660.4 M+H

Ac-Gln Leu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 674.82 675.4 M+H

Ac-Glu Asp-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 677.74 678.4 M+H

Ac-Asp Asn-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 662.72 661.4 M-H

Ac-Asn Asn-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 661.74 660.4 M-H

Ac-Asp Glu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 677.74 676.4 M-H

Ac-Asn Glu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 676.75 675.4 M-H

Ac-Glu Glu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 691.77 690.4 M-H

Ac-Gln Glu-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 690.78 689.4 M-H

Ac-Asp Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 676.75 675.4 M-H

Ac-Glu Gln-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H_s 1 690.78 689.4 M-H

Ac-D-Ala D-Ala-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 575.7 598.4 M+Na

Ac-Asn D-Ala-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 618.71 641.4 M+Na

Ac-D-Ala Asn-NH₂ CH₂CH₂C0₂CH₂C₆H₅ 1 618.71 641.4 M+Na 実施例 C一 7

ワンダレジン ( Wang res i n) , Fmoc- Leu- 0H Fmoc - Arg (Pmc) - OHおよび 2— { 4—ベンジル一 8— [ ( 9 H—フルオレン一 9一ィルメトキシ）カルボ二ル]— 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン一 2—ィル } 酢酸を用い、実施例 C一 3 と同様にして（ 2 S ) 一 2 _ ({ 2 - [ 8— (( 2 S ) — 2— (ァセチルァミノ）一 5— { [アミノ（ィミノ）メチル] アミノ } ペンタノィル）一 4—ベンジル一 3—ォキソ一 1 —チア一 4 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン— 2—ィル] ァセチル} ァミノ） _ 4—メチル吉草酸を得る。

実施例 C一 8

実施例 C一 7と同様にして、以下の化合物を得る。

【表 7 0】

R^1h R¹³ R²

4-H₂N(HN)CC₆H₄CO OH H

Ac-Arg Leu-OH H

4-CIC₆H₄CHCHCO Leu-OH H

4-H₂N(HN)CC₆H₄CO Leu-OH H

4-H₂N(HN)CC₆H₄OCH₂CO OH H

4-H₂N(HN)CC₆H₄OCH₂CO OH CH₂C₆H₅ 実施例 C一 9

リンクアミド MB HA樹脂（Rink amide MBHA resin)

157mg(0. lOOmmol)に DMFを加え、樹脂を膨潤させた後、 20%ピペリジン /DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Fmoc- Leu- OH 106mg H0Bt-H₂0 46mg DIPCDI 48 Lおよび DMF 1.5mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗浄する。 20%ピぺリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20 分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 3— { 2— { 2 - [( 2—アミノー 2 —ォキソェチル）ァミノ ] — 2—ォキソェチル } 一 8— [ ( 9 / —フルオレン一 9—ィルメトキシ）カルボニル] 一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4ーィノレ }プロピオン酸 175mg、 HOBt*H₂046mg、 DIPCDI 48μ Lおよび DMF i.5mL を加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6 回洗浄する。 20。/oピぺリジン/ DMF溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。得られた樹脂を DMFで 6回洗浄後、 Fmoc- Leu-OH 106mg、 H0Bt-H₂0 46mg、 DIPCDI 48 μ Lおよび DMF 1.5mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMFで 6回洗净する。 20%ピぺリジン/ DMF 溶液 2mLを加え、 20分間振とうする。反応液を濾去した後、樹脂を DMF で 6回洗浄する。 DMF- DCM(1 ： 1)混合溶液 2mし、無水酢酸 0.29mLおよび DIEA 0.53mLを加え、 90分間振とうする。反応液を濾去した後、 DMF で 4回、 DCMで 3回、樹脂を洗浄する。 TFA—塩化メチレン（l:l)6mL を加え、 2時間振とうする。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣にジェチルエーテル 20mLを加え、結晶を濾取すれば、（ 2 S ) — 2— {[ 3 - ( 8— [( 2 S ) — 2— (ァセチルァミノ）一 4一メチルペンタノィル] — 2— { 2 - [( 2—ァミノ一 2 —ォキソェチル）ァミノ ] 一 2—ォキソェチル } — 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 4—ィル）プロノノィル] アミノ } 一 4 —メチルペンタンアミド 55mgを得る。

ESI-MS; m/z 626.4 for [M+H] ⁺(calcd 625.80 for C_{2 8}H_{4 7}N₇0₇ S) 実施例 C一 1 0

実施例 C一 9と同様にして、以下の化合物を得る。【表 7 1 】

R^1h R^2b R¹³ k

Ac-Asp Gly-NH₂ Leu-NH₂ 1

Ac-Asn GIy-NH₂ Leu-NH₂ 1

Ac-Glu Gly-NH₂ し eu-NH₂ 1

Ac-Gin Gly-NH₂ Leu-NH₂ 1

Ac-Ser Gly-NH₂ Leu-NH₂ 1

Ac-Leu Gly-NH₂ Asp-NH₂ 1

Ac-Asp Gly-NH₂ Asp-NH₂ ¹

Α Μ βΙυ-ΝΗ

Ac-Glu Gly-NH₂ Asp-NH₂

Ac-Gin Gly-NH₂ Asp-NH₂

Ac-Ser Gly-NH₂ Asp-NH₂

Ac-Leu Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Asp Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Asn Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Glu Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Gin Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Ser Gly-NH₂ Glu-NH₂

Ac-Leu Gly-NH₂ Gln-NH₂

Ac-Asp Gly-NH₂ Gln-NH₂

Ac-Asn Gly-NH₂ Gin-NH₂

Ac-Gin Gly-NH₂ Gln-NH₂

Ac-Ser Gly-NH₂ Gln-NH₂

参考例 1

窒素雰囲気下、ィソブチルトリフエニルホスホニゥムョージド 139g を無水テトラヒドロフラン 350mlに懸濁させ、 - 20°Cまで冷却する。同温度で、 176mlの 1. 66mo l /L n—ブチルリチウムへキサン溶液を滴下し、 1時間撹拌する。室温まで昇温した後、水冷下に 1 , 4—シクロへキサンジオンモノェチレンケタール 35. 0gを含む無水テトラヒドロフラン 175ml溶液を滴下する。同温度で 1時間撹拌した後、反応混合物を氷水、塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にェチルエーテルを加え、析出する不溶物を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に無水テトラヒドロフラン 150mlおよび 6mo l/L塩酸 150mlを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1 ] で精製すれば、無色油状物の 4— ( 3—メチルブチリデン）一 1 ーシクロへキサノン 28. 0gを得る。

蘭 R (CDC1 ₃ ) δ値： 0. 91 (6H， d, J=6. 4Hz) , 1. 4-2. 1 (3H, m) , 2. 44 (8H, bs) , 5. 3-5. 5 ( 1H, m)

参考例 2

4一イソプロピルフエノ一ル 4. 00g、 1 , 4 —ジォキサスピロ [ 4 . 5 ] デカン一 8—オール 5. 10gおよびトリフエニルホスフィン 8. 47gを無水テトラヒドロフラン 40mlに溶解させ、 0〜5°Cでジェチルァゾジカルボキシレ一ト 40% トルエン溶液 14. l gを滴下し、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にェチルエーテルを加え、析出する不溶物を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に無水テトラヒドロフラン 60mlおよび 6mo l/L塩酸 40mlを加え、室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィ一 [溶離液；トルエン：酢酸ェチル = 20 ： 1 ] および [溶離液：へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1 ] で精製すれば、無色油状物の 4 一（ 4 一イソプロピルフユノキシ）一 1 ーシクロへキサノン 2.40gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.23(6H, d, J=6.8Hz) , 1.8- 3.1 (9H, m) , 4.5-4.8 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.5Hz)

参考例 3

参考例 1 と同様にして、以下の化合物を得る。

3(1)

4一（ 1 ーメチルェチリデン）一 1 —シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 1.72 (6Η, s) , 2.2-2.7 (8H, m)

3(2)

4ーェチリデンー 1 —シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 1.65 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.2-3.2 (8Η, ra) ,

5.41 (1Η, q, J=6.8Hz)

3(3)

5— （4—ォキソシクロへキシリデン）吉草酸

NMR(CDC1₃) δ値： 1.5- 2.8(14H, m), 5.34(1H, t, J=7.1Hz) , 9.6-

10.4(1H, bs)

3(4)

4ーブチリデンシクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 0.7- 2.7(15H， m), δ.3δ(1Η, t, J=7.2Hz)

3(5)

4一（ 2—メチルプロピリデン）シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 0.98(6H， d, J=6.8Hz), 1. δ-2.8 (9Η, m) ,

5.18(1Η， d, J=9.3Hz)

3(6)

4一（ 4—メチルペンチリデン）シクロへキサノン

参考例 4

参考例 2と同様にして、以下の化合物を得る。

4(1) 4 —フエノキシ一 1 —シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 1.9— 3.0(8H，m), 4. δ-4.9(1H, m) , 6.8-7. δ (5H, m) 4(2)

4 — [( 4ーォキソシクロへキシル）ォキシ] 安息香酸メチル

NMR(CDC1₃) δ値： 1.9— 3.0(8H, m), 3.89 (3H, s) , 4.7-δ.0(1H, m) , 6.97 (2H, d, J=9.0Hz) , 8.00 (2H， d, J=9.0Hz)

4(3)

4 — [ 4 — (メチルチオ）フエノキシ] 一 1 —シクロへキサノン建（CDC1₃) δ値： 1.9 - 3.0(8H, m), 2.46 (3H, s) , 4.5-4.8 (1H, m) , 6.91 (2H， d， J=8.9Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9Hz)

4(4)

4 — ( 4—メトキシフエノキシ）一 1 —シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 1· 8-3.0(8H, m)， 3.77 (3H, s) , 4.4-4.7 (1H, m) , 6.9- 7.0(4H, m)

4(5)

4 - ( 2 , 3 —ジヒドロ一 1 H—インデン一 5 —イロキシ）シクロへキサノン

NMR(CDC1₃) δ値： 1· 8- 3· 1 (14H, m), 4.5-4.8 (1Η, m) , 6.6-7.0(2H, m) , 7. 14(1H， d, J=7.8Hz)

参考例 5

4 - [ 4 — (メチルチオ）フエノキシ] — 1 ーシクロへキサノン 2.50g を塩化メチレン 50mlに溶解させ、 0〜5°Cで m—ク口口過安息香酸 5.48g を加え、室温で 4時間撹拌する。反応混合物を水中に加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H8.0に調整し有機層を分取する。得られた有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、無色結晶の 4 一 [ 4 一（メチルスルホニル）フエノキシ] — 1 —シクロへキサノン 2.05gを得る。 NMR (CDC13 ) δ ίϋ： 2.0-3.0 (8Η, m) , 3.06 (3H， s) , 4.7-5.0(1H, m) , 7. 10 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.90 (2H, d, J=9.0Hz)

参考例 6

5 - ( 4ーォキソシクロへキシリデン）吉草酸 1.50g、トリェチルァミン 1.17mlを無水テトラヒドロフラン 21mlに溶解させ、 - 20°Cでェチルク口口ホルメート 0.80mlを含む無水テトラヒドロフラン 4, 50ml溶液を滴下し、同温度で 1時間撹拌する。ついで、ジェチルァミン 2.00mlを含む無水テトラヒドロフラン 4.50ml溶液を同温度で滴下し、室温で 1時間撹拌する。反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で p H2.0に調整し、酢酸ェチルで抽出する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；トルエン：酢酸ェチル =1:1] で精製すれば、無色油状物の Ν, Ν—ジェチルー 5— （4—ォキソシクロへキシリデン）吉草酸ァミド 1.30gを得る。

匪 R(CDC1₃) δ値： 1. ll(3H,t， J=7.0Hz), 1.17 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.5-2. 7(14H, m), 3.31 (2H, q, J=7.0Hz) , 3.38 (2H, q, J=7.0Hz) , 5.37(1H, t, J=7. 0Hz)

参考例 7

参考例 6 と同様にして、以下の化合物を得る。

7(1)

5— (4—ォキソシクロへキシリデン）吉草酸アミド

NMR(CDC1₃) δ値： 1.5— 2.8(14H, m), 5.34(1H, t, J=7.0Hz) , 5.5- 6.4(2H, m)

7(2)

3— {[(4—ォキソシクロへキシル）カルボニル] ァミノ）プロピオン酸べンジルエステル

NMR(CDC1₃) δ値： 1.6- 2.8(llH，m)， 3.4- 3· 7 (2H, m) , 5.14(2H, s) , 6.1 一 6.5(lH，m), 7.35 (5H, s)

7(3) N—イソプチルー 2 — （ 4 一ォキソシク口へキシル）ァセトアミド NMR(CDC1₃) δ値： 0.92(6H， d， J=6.6Hz)， 1.2-2.6(12H, m) , 3.0 - 3.2 (2H, m) , 5.6-5.9(1H， bs)

7(4)

N, N—ジプロピル一 2 — （ 4ーォキソシクロへキシル）ァセトアミド NMR(CDC1₃) δ値： 0.7— 1.0(6H，m) , 1.2-2. δ(15Η, m) , 3. 1-3.4 (4H, m) 参考例 8

窒素雰囲気下、マグネシウム粉 0.23gを無水ェチルエーテル 2mlに懸濁させ、還流下、 4 一 tert—プチルー 1 —ブロモベンゼン 2.00gを含む無水ェチルエーテル 10ml溶液を滴下する。還流下に 1時間撹拌した後、 0〜5。Cで 1 , 4ーシク口へキサンジオンモノエチレンケタール 1. 17gを含む無水テトラヒドロフラン 10ml溶液を滴下し、室温まで昇温し、同温度で 2時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸の混合溶媒に加え、室温で 20分間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出する。得られた有機層を水およ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ ― [溶離液：へキサン：酢酸ェチル =3： 1] で精製すれば、淡黄色油状物の 8 — [ 4一（tert—ブチル）フエニル] — 1， 4 一ジォキサスピ口 [ 4. 5 ] デカン一 8 —オール 1.25gを得る。

腿（CDC1₃) δ値： 1.31 (9H， s)， 1.5-2.3 (9Η, m) , 3.97 (4H, s) , 7.3-7.6 (4H， m)

参考例 9

8 — [ 4 — (tert—ブチル）フエニル] — 1 , 4 —ジォキサスピロ [ 4. 5 ]デカン一 8 —ォ一ル 1. 10gをテトラヒドロフラン 10m 1 に溶解させ、氷冷下に 6mol/L塩酸 5.00mlおよび水 5.00mlを加え、室温で 2時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にへキサンを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の 4 — [ 4 一（tert—プチノレ）フエ二ノレ] — 4 ーヒドロキシ一 1 ーシクロへキサノン 0.67gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.32(9H， s), 2.0-2. δ (7H, m) , 2.6-3.2 (2H, m) , 7.43 (4H, s)

参考例 1 0

2一ェチルブタナ一ル 15.0gをベンゼン 75mlに溶解させ、室温で 3 - ブテン— 2—オン 10· 5_gおよび濃硫酸 0.15mlを加え、還流下、 3時間ディ一ンスタ一ク（Dean Stark) により共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で pH7.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の 4 , 4—ジェチルー 2—シク口へキセン一 1—オン 4.90gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.89(6H, t, J=7.3Hz)， 1.85 (2H， t, J=6.8Hz) , 1.4-1. 8(4H, m) , 2.44 (2H, t, J=6.8Hz) , δ.92(1H, d, J=10.3Hz), 6.72 (1H, d, J =l 0.3Hz)

参考例 1 1

4 , 4—ジェチル一 2—シク口へキセン一 1 —オン 2.20gを酢酸 22ml に溶解させ、 5%パラジウム—炭素 0.22gを加え、 5気圧下室温で水素気流中、 1時間撹拌する。反応混合物を濾過し、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィ一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル =10 : 1] で精製すれば、無色油状物の 4， 4一ジェチルー 1 —シクロへキサノン 1.90gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.84(6H, t, J=7.3Hz), 1.2- 1.8 (8H, m) ,

2.32 (4H, t, J=6.8Hz)

参考例 1 2

窒素雰囲気下、水素化ナトリゥム 23.0_gに無水テトラヒドロフラン 280ml加え、マロン酸ジェチルエステル 40. Ogを含む無水テトラヒドロフラン 80ml溶液を 40°Cで 30分間を要して滴下する。同温度で 1時間撹拌した後、 15°Cに冷却し、アクリル酸ェチルエステル 52. 5 gを含む無水テトラヒドロフラン溶液 80mlを 30分間を要して滴下する。 45。Cで 30分間反応させた後、冷却し、反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合溶液に加える。 6mo l /L塩酸で pH2. 0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の 2，4, 4-トリカルべトキシシクロへキサノン 61. 8gを得る。

沸点 140〜153°C ( 2. 0 ~ 2. ommHg)

参考例 1 3

塩化リチウム 21. 9g、ピリジン 13. 9mlおよび水 9. 3mlをジメチルスルホキシド 540mlに加え、穏やかに還流する。還流下、 2, 4， 4-トリカルべトキシシク口へキサノン 5⁴. 0gを含むジメチルスルホキシド溶液 100ml を 1時間を要して滴下する。同温度で 2時間反応させた後、冷却し、反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合溶液に加え、有機層を分取する。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を减圧蒸留により精製すれば、淡黄色油状物の ⁴_カルべトキシシクロへキサノン 13 · 5gを得る。

沸点 103〜107°C ( 2. 5〜3. 5mmHg)

参考例 1 4

4— (メトキシカルボ-ル）安息香酸 6· 0gを塩化メチレン 120mlに懸濁させ、 0〜5°Cでォキサリルクロライド 3. 5mlおよび N , N—ジメチルホルムアミド 0. 05mlを加え、同温度で 3時間反応した後、室温で一昼夜撹拌する。その後、この反応液を 90. 7g取り、これに 0〜5°Cで、ジェチルァミン 6. 9mlを加え、室温で 3時間撹拌した後、反応混合物を氷水に加える。 6mo l /L塩酸で pHl . Oに調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去すれば、赤色油状物の 4 一 [ (ジェチルァミノ）カルボニル]安息香酸メチルエステル 5.89gを得る。

参考例 1 5

4一 [(ジェチルァミノ）カルボニル]安息香酸メチルエステル 5.44gをメタノール 25mlに溶解し、 0〜5°Cで lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液 25m 1を加え、室温で 2時間撹拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸ェチルを加え、 6mol/L塩酸で p HI.5に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジィソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の 4一 [(ジェチルアミノ）カルボニル]安息香酸 2.94gを得る。

参考例 1 6

5—フヱ二ル吉草酸 0.470gを塩化メチレン 2.3 mlに溶解させ、室温で塩化チォニル 0, 287mlおよび N, N—ジメチルホルムァミド 0.020mlを添加する。同温度で 4時間反応させた後、減圧下で濃縮し、トルエン 5.0mlを加えさらに減圧下で濃縮すれば、淡黄色油状物の 5 —フエニル吉草酸クロリド 0.510gを得る。

参考例 1 7

60%水素化ナトリウム 1. llgを N， N—ジメチルホルムァミド 20ml に懸濁させ、氷冷化でジェチルホスホノ酢酸ェチル 5.0ml を 5分間かけて滴下後、室温で 90分間撹拌する。ついで、氷冷下イソバレリルアルデヒド 2.49mlを 5分間かけて滴下後、室温で 1時間撹拌する。反応混合物をク口口ホルムおよび水の混合物に加え、 2mol/L塩酸で pHl.Oに調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ ― [溶離液； n—へキサン：酢酸ヱチル =ιο： 1] で精製すれば、無色油状物の（E) — 5 —メチルー 2—へキセン酸ェチルエステル 3.27g を得る。 NMR(CDC1₃) δ値： 0.93 (6H, d, J=6.3Hz) , 丄.29 (3H， t, J=7.1Hz)， 1.5- 1.9(1H, m) , 2.0-2.3 (2H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.7-5.9(1H, m) , 6.9-7.0(lH,m)

参考例 1 8

(E) — 5—メチルー 2—へキセン酸ェチルエステル 3. Ogをエタノール 15mlに溶解させ、 5%パラジウム一炭素 0.50g添加後、水素気流下、室温で 2時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、减圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の 5—メチルへキサン酸ェチルエステル 2.2gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0· 88(6H， d, J=6.3Hz)， 1.1-2.1 (8H, m) ,

2.28 (2H, t, J=7.4), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz)

参考例 1 9

5—メチルへキサン酸ェチルェステル 2· Ogをエタノール 20ml に溶解し、室温で 2mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加え、 30分間撹拌する。減圧下にエタノールを留去し、残留物を水およびクロロホルムの混合溶媒に加え、 2mol/L塩酸で p HL Oに調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取すれば、無色油状物の 5—メチルへキサン酸 1.56gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 0.89(6H， d, J=6.1Hz), 1.1-2.1 (5H, m) ,

2.34 (2H, t, J=7.3Hz) 参考例 B— 1

4一ォキソ _ 1 —ピぺリジンカルボン酸 tert—ブチルエステル

20.00gおよび j3—フエネチルアミン 12.6mlをトルエン 200mlに溶解させ. 室温で 30分間撹拌した後、メルカプトコハク酸 15.07gを加え、加熱還流下、 6時間、共沸脱水を行う。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；トルエン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製すれば、黄色油状物の 2— [ 8 一（tert—ブトキシカルボニル）一 3 —ォキソ一 4一フエネチル一 1 —チア _ 4， 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン— 2—ィル] 酢酸 22. 10g を得る。

丽 R(CDC1₃) δ値： 1.47(9H，s), 1 · 4 - 2.2 (4H， m)， 2.4-3.8 (8H, m) , 3. 8-4.4(3H, m), 7.1-7.4 (6H, m)

参考例 B— 2

参考例 B— 1 と同様にして以下の表 7 2の化合物を得る。

【表 7 2】

No. X

2 (5) -COCH₃ 一 CH₂CH₂COOCH₂~^^

2 (6) -COOCH₂CH •CH₂CH₂COOCH₂

、CH₃

z^CH3

H、

― 、CH₃

表 7 2の化合物の物性値を以下に示す。

B -2(1)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.1-2.3 (4Η, m) , 1.46 (9H, s) , 2.3- 3.8 (8H， m) , 3.

8- 4.4 (3H, m), 5.12(2H, s) , 6.0- 6.7 (1H， bs) , 7.0-7.2 (5H， m)

B - 2(2)

刚 R(CDC1₃) δ値： 1.44(9H, s) , 1.5- 2.2 (4H, m) , 2.6-3. δ (4H, m) , 3.

9- 4.3(3H, m), 4.48(1H, d, J=16.8Hz) , 4.69(1H, d, J=16.8Hz) , 7.27 (5H, s)， 9.13(1H, bs) B -2(3)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.1-2.3 (8H, m) , 1.47 (9H, s), 2.3-3.6(6H, m) , 3.9- 4.4 (3H, m)， 6.0-6.4(1H, bs)

B - 2(4)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.2-2.3 (4H, m) , 1.46 (9H, s) , 2.5-3.7 (8H, m) , 3. 47 (3H, s), 4.0-4.4(3H, m) , 5.9-6.5 (1H, bs)

B - 2(5)

NMR(CDC1₃) δ値： 2.12(3H，s)， 1.6-2.2 (4H, m) , 2.5-4.0 (9H, m) , 4. 14(1H, dd, J=3.9Hz, 8.8Hz) , 4.6 - 4.9 ( 1H， m) , δ.12(2H, s) , 6.4(1H, bs) , 7.3-7.6 (5H, s)

B -2(7)

NMR(d₆-DMS0) δ値： 1.39 (9H, s) , 1 , 4- 2.2 (4H, m) , 2.3-3.5 (4Η, m) , 3.5-4.2(2Η, m), 4.04 (1H, dd, J=3.8Hz, 9.9Hz), 8.89(lH，s)， 12.48(1H, bs)

B - 2(8)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.93 (6H, d, J=5.9Hz) , 1.0— 2.4 (7H， m)， 1.47 (9H, s), 2.5— 3.5(6H，m), 4.0-4.4(3H, m) , 6.2-6.8 (1H, bs)

参考例 B— 3

2— [ 8— （tert—ブトキシカルボニル）一 3 —ォキソ一 4—フエネチル一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル] 酢酸 22.0gを N, N—ジメチルホルムアミド 200mlに溶解させ、 0〜5°Cで無水炭酸力リゥム 8.40gを加えた後、ョゥ化工チル 4.90mlを 5分間で滴下する。同温度で 10分間、室温で 2時間撹拌した後、反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 6mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムク口マトグラフィー [溶離液：へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1] で精製すれば、黄色油状物の 2— （ 2 —ヱトキシ— 2—ォキソェチル） — ₃ 一ォキソ— 4—フエネチル一 1 一チア一 4， 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ]デカン一 8—カルボン酸 tert—ブチルェステル 19.85g を得る。

MR(CDC1₃) δ値： 1.47 (9Η, s) , 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.4- 2.2 (4H, m)， 2. δ-3.6(8H, m), 4.0- 4.4 (5H， m)， 7.27 (5H, s)

参考例 B— 4

参考例 B— 3 と同様にして以下の化合物を得る。

• 2 - ( 2—エトキシ一 2—ォキソェチル）一 4 一イソペンチル一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステル

N'MR(CDC1₃) δ値： 0· 93(6H, d, J=5.9Hz)， 1.0-3.4(13H, m) , 1.27 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.47 (9H, s) , 3.9-4.4 (5H, m)

参考例 B— 5

2— （ 2—エトキシ一 2—ォキソェチル）一 3 —ォキソ一 4—フエネチル一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 8—カルボン酸 tert—ブチルエステル 18.50gを塩化メチレン 56mlに溶解させ、 0 〜5°Cでトリフルォロ酢酸 56mlを加え、同温度で 30分間、室温で 5時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で pH8.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、减圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の 2— ( 3 —ォキソ一 4—フエネチル— 1 一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ]デカン一 2—ィル）酢酸ェチルエステル 7.26g を得る。

N R(CDC1₃) δ値： 1.29 (3Η, t, J=7. OHz) , 1.2- 1 · 8 (2Η， m) , 2.2-3.6(1 3Η, m), 4.0-4.4(3Η, ra), 7.2δ (5Η, s)

参考例 Β— 6

参考例 Β— 5と同様にして以下の化合物を得る。

Β— 6(1)

2—（4 —ベンジル一 3 —ォキソ一 1 —チア一 4. 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル）酢酸 ' トリフルォロ酢酸塩

NMR(d₆ - DMS0) δ値： 1.6-2.0(2H, m) , 2.2-3.6 (8H, m) , 4.32(1Η, dd,

J=3.9Hz, 9. δΗζ) , 4.44(1Η, d, J=16. δΗζ) , 4.68 (1H, d, J=16.5Hz) , 7.2 9(5Η, s)， 8.6-9. l (2H，bs)

Β— 6(2)

2— （4—イソペンチルー 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピ口 [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル）酢酸ェチルエステル

NMR(CDC1₃) δ値： 0.93(6H, d, J=5.6Hz), 1.27 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.4- 3.4(16H, m) , 4.0-4.4(3H, m)

参考例 B— 7

2 - ( 3 —ォキソ一 4 —フエネチルー 1 —チア一 4， 8—ジァザスピ口 [ 4. 5 ] デカン一 2—ィル）酢酸ェチルエステル 0.50gを塩化メチレン 5mlに溶解させ、 0〜5°Cでトリエチルァミン 0.25mlを加えた後、ェチルスクシニルク口ライド 0· 26mlを滴下する。室温で 5時間撹拌した後、反応混合物を氷水に加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、减圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1] で精製すれば、黄色油状物の 4 一 [ 2— ( 2—エトキシー 2—ォキソェチル）一 3 —ォキソ一 4一フエネチルー 1 —チア一 4 , 8 —ジァザスピ口 [ 4. 5 ] デカン一 8—ィル] 一 4—ォキソブタン酸ェチルエステル 0.65gを得る。

NMR(CDC1₃) δ値： 1.26(3H， t, J=7.1Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.2- 2.5(4H，m), 2.6-5.0 (19H, m) , 7.26 (5H, s)

参考例 B— 8

参考例 B— 7 と同様に表 7 3の化合物を得る。

【表 7 3】

8 (1 ) 一 COCH₂ -CH₂CH₂

8 (2) -COCH₂CH₂CH₂-^^ 一 CH₂CH₂"H^^

NHCOCH3

8 (5) -COCH •CH2CH2CH、

CH₂CH₂CONH₂

8 (6) -COCH₂CH₂COOEt

OCOCH3

8 (7) -COCH -CH₂CH₂

表 7 3の化合物の物性値を以下に示す。

B— 8(1)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.24(3H， t, J=7. ΟΗζ) , 1.2— 2.0 (4H, m)， 2.5—4.9(1 lH，m), 3.73 (2H, s) , 4. 14(2H, q, J=7. OHz), 7.0-7.8(10H, m)

B一 8(2) NMR(CDC1₃) δ値： 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.5-2.2 (6H, m) , 2.2-4.0(1 3H, m) , 4.0-4.9 (4H, m) , 7.0-7.4(10H, m)

B— 8(3)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.29 (3H, t, J=7.0Hz) , 1.5-2.3 (4H, ra) , 2.5-3.8(8 H, m), 4.0-4.9(5H, m), 6.86 ( 1H， d, J=l 5.4Hz) , 7.1— 7.7 ( 10H, m)， 7.69 (1H, d, J=15.4Hz)

B— 8(5)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.93 (6H, d, J=5.6Hz) , 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2- 3.6(17H,m), 2.10(3H, s) , 4.0 - 4.4 (4H， m) ' 4.5-δ.2 (2H, m) , δ.4-7.0(3 H， m)

B - 8(6)

NMR(CDC1₃) δ値： 0.93(6H， d, J=5.8Hz)， 1.27 (6H, t, J=7.1Hz) , L.1- 2.4(7H, m) , 2.5-3.7 (10H, m) , 3.8-4.9 (7H, m)

B一 8(7)

NMR(CDC1₃) δ値： 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.4-2.2 (2H, m) , 2.18 (3H, s), 2.4-4.9(13H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 6.21 (1H, s) , 7.0-7.6(10H, m)

参考例 C

参考例 B— 1 と同様の方法により、 4—ォキソ一 1 —ピぺリジンカルボン酸 9 H—フルオレン一 9 —ィルメチルエステルを用いて、 2— { 4 一 [ 3— ( t e r t 一ブトキシ）一 3 —ォキソプロピル] — 8— [ ( 9 H-フルオレン一 9—ィルメトキシ）カルボニル] — 3 —ォキソ一 1 一チア一 4， 8 —ジァザスピロ [ 4.5 ] デカン一 2 ィ酢酸を I守る。

参考例 C一 2

実施例 3 8 と同様の方法により、 2— { 2 - [( 2 -了ノ一 2—ォキソェチル）ァミノ ] — 2—ォキソェチル } — 4 — [ 3 ( t e r —ブトキシ）一 3 —ォキソプロピル] — 3 —ォキソ一 1 —チア一 4 , 8—ジァザスピロ [ 4.5 ] デカン一 8—カルボン酸 9 —フルォレンー 9—ィルメチルエステルを得る。

参考例 C一 3

実施例 5 と同様の方法により、 3 — { 2 - { 2— [( 2—ァミノ一 2 —ォキソェチル）ァミノ ] — 2—ォキソェチル } — 8 — [( 9 —フルオレン一 9—ィルメトキシ）カルボニル] 一 3 —ォキソ一 1 —チア — 4，8 —ジァザスピロ [ 4.5 ] デカン一 4 ーィル } プロピオン酸を得る。

参考例 C一 4

実施例 1 5 と同様 i して、（ 3 R ) — 8— ( t e r t —ブトキシカルボニル）一 1 —チア 4 , 8 —ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸を得る。

参考例 C一 5

実施例 1 7 と同様にして、（ 3 R) — 4—ベンル一 8— ( t e r t —ブトキシカルボニル）一 1 —チア一 4， 8 — ザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸を得る。

参考例 C一 6

参考例 B— 5 と同様にして、（ 3 R) — 4 一ベンゾィル一 1 一チア一 4， 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —カルボン酸を得る。

参考例 C一 7

参考例 B— 7 と同様にして、 9—フルォレニルメチルォキシカルボ二ル一 N—ヒドロキシスクシンイミドを用いて、（ 3 R) — 4 —ベンゾィル一 8 — [ ( 9 H-フルオレン一 9一ィルメトキシ）カルボ二ノレ] 一 1 _チア _ 4 , 8—ジァザスピロ [ 4. 5 ] デカン一 3 —力ルボン酸を得る。

産業上の利用可能性

本発明中の化合物は、 AP- 1活性阻害作用を発揮し、 AP- 1阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の発現を抑制し、かつ、副作用の少ない自己免疫性疾患の治療 · 予防剤として有用である。

Claims

1 請求の範囲式

「式中、 Aは、一般式

「式中、 R ^{l a}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、シクロアルキル、ァリール、アルアノレキル、ァノレコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ルォキシカルボニル、カルバモィル、ァミノもしくは複素環式基を： Yは、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、ビ- レン基、スルフィニル基、スルホニル基または一 C H ( O H ) —基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l b}は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、ァノレアノレキノレ、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシ力/レポニル、ァリールォキシカルボニル、力ルバモイル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l e}および R ^{l d}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、二トロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもょレ、ァノレキル、アルケニノレ、シクロアノレキル、ァリール、ァルアルキル、アルコキシ、ァリーノレォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ルォキシカノレボニル、力ルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

R 1e

C

R^1f

「式中、 1¾ ^{1 (}；ぉょび1^ ^{1 {}は、同一または異なって、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキル、ァリ一ノレ、アルアルキル、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ルォキシカノレボニル、力ルバモイル、アルキノレチォ、アルキルスルフィニル、ァルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す ₌」で表される基または一般式

「式中、 R ^{l g}は、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を； R ²は、水素原子またはホルミル基、アルカノィル基、ァルアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァロイル、複素環カルボニル、ァリール、アルアルキル、アルキルスルホニル、ァリ一ルスルホニルもしくは複素環式基を； R ³および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ァノレキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ³および R ⁴が一緒になつてォキソ基を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク口アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ァノレキルスルフィニル、ァルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ル、アミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶が結合する末端の炭素原子と一緒になってアルケニル基を； _nは、 0、 1または 2をそれぞれ示す。」で表されるスピ口化合物、

「式中、 Aは、一般式

「式中、 R ^{l h}は、一般式

R ^{1 1}— Y ²—

「式中、 R ^{1 1}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、アルコキシ、アルキノレチォ、アルキルスノレホニル、ァリールスルホニル、スルファモイ /レ、ァシ/レ、ァシ /レオキシ、アルコキシ力/レポニル、ァリ一ルォキシカルボ二/レ、ァミノ、力ルバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Y ²は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 2} - ( E ^: ) )—

「式中、 E ¹は、ァミノ酸残基を； R ^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基を； j は、 2または 3を示す。」

で表される基を； R ²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニノレ、シクロアルキノレ、アシノレ、ァリ一ノレ、ァリーノレスルホ二ル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を； R ³および R ⁴は、一緒になつてォキソ基を； R ⁵は、水素原子； R ⁶は、一般式

「式中、 R ^{1 3}は、水素原子、ハロゲン原子、 ί呆護されていてもよいヒドロキシル、ヒドロキシァミノ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリ一ルスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基、置換されていてもよぃァノレキル、ァリ一ルォキシ、アルアルキルォキシ、アルキ /レチォ、アルコキシ、ァリールもしくは複素環式基または一般式

R ^{1 4} - （ Ε ² )

「式中、 Ε ²は、アミノ酸残基を； R ^{1 4}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； 1 は、 1 、 2または 3を示す。」

で表される基を； kは、 1 、 2または 3をそれぞれ意味する。」で表される基を； nは、 0、 1または 2を示す。」で表されるスピロ化合物および「式中、 Aは、一般式

「式中、 R ^{l h}は、一般式

R ^{1 5}— Y ³—

「式中、 R ^{1 5}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホ二ノレ、ァリ一ルスルホニル、スルファモイル、ァシル、ァシルォキシ、アルコキシカルボニル、ァリールォキシ力/レポニル、ァミノ、カノレバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Y ³は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 6} - （E ³ )

「式中、 E ³は、ァミノ酸残基を； R ^{1 6}は、水素原子またはァミノ保護基を； sは、 2または 3を示す。」

で表される基を； R ²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ァノレケニル、シクロアノレキノレ、アシノレ、ァリーノレ、ァリ一ルスノレホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を； R ³および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよレヽアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチォ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または一般式

一 C O— ( E ⁴ ) , - R ^{1 8}

「式中、 E ⁴は、アミノ酸残基を； R ^{1 8}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； tは、 1 、 2または 3を意味する。」を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよぃヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基で表される基を； n は、 0 、 1または 2を示す。」

で表されるスピロ化合物並びにその塩。

2 . —般式

「式中、 Aは、一般式

「式中、 R ^{l a}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキル、ァリール、ァノレアルキル、アルコキシ、ァリー/レオキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、カルバモィル、ァミノもしくは複素環式基を； Yは、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、ビニレン基、スルフィニル基、スルホニル基または一 C H ( O H ) —基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l b}は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されているアルキル基または置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルアルキル、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリー/レ才キシ力/レポニル、力ルバモイル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l c}および R ^{l d}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、二トロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキノレ、アルケニル、シクロアノレキル、ァリール、ァノレアルキル、アルコキシ、ァリールォキシ、アシノレ、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、力ルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

R 1e

C

>

「式中、尺 ^{1 6}ぉょび1¾ ^{1 {}は、同一または異なって、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ /レ、ァリール、アルアルキル、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシ力ルポニル、力ルバモイル、アルキルチオ、アルキノレス/レフィニル、ァルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基または一般式

「式中、 R ^{l g}は、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を： R ²は、水素原子またはホルミル基、アルカノィル基、ァルアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァロイル、複素環カルボニル、ァリール、アルアルキル、アルキルスルホニル、ァリールスルホニルもしくは複素環式基を； R ³および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、ァノレケニノレ、シクロアルキノレ、ァノレコキシ、ァノレキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ³および R ⁴が一緒になつてォキソ基を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク口アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ァノレキルスルホニル、アシノレ、アルコキシカルボニル、ァリ一ノレ、アミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を； _nは、 0 、 1または 2をそれぞれ示す。」

で表されるスピロ化合物またはその塩。 -般式

「式中、 Aは、一般式

R 1h. N

「式中、 R^{l h}は、一般式

R ^{1 1}— Y²—

「式中、 R ^{1 1}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホ -ル、ァリールスルホニル、スノレファモイル、アシノレ、ァシルォキシ、ァノレコキシ力ゾレボニル、ァリールォキシカルボニル、ァミノ、力ルバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Y ²は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R^{1 2} - (E ¹) 「

「式中、 E ¹は、ァミノ酸残基を； R ^{1 2}は、水素原子またはァミノ保護基を； j は、 2または 3を示す。」を示す。」

で表される基を； R²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアノレキゾレ、ァシル、ァリール、ァリ一ルスルホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を； R³および R⁴は、一緒になつてォキソ基を： R ⁵は、水素原子： R ⁶は、一般

式

「式中、 R ^{1 3}は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル、ヒドロキシァミノ、ァミノ、アルキルァミノ、ァリールァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基、置換されていてもよいアルキル、ァリールォキシ、アルアルキルォキシ、アルキルチォ、アルコキシ、ァリールもしくは複素環式基または一般式

R¹⁴- (E ²)

「式中、 E ²は、アミノ酸残基を； R ^{1 4}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； kは、 1 2または 3を示す。」

で表される基を； 1 は、 1 2または 3をそれぞれ意味する。」で表される基を； nは、 0 1または 2を示す。」で表されるスピロ化合物またはその塩。

4.一般式

「式中、 Aは、一般式

R 1h N

「式中、 R ^{l h}は、一般式

R ^{1 5}— Y ³—

「式中、 R ^{1 5}は、水素原子、ロゲン原子、シァノ基、保護されてレ' てもよいカルボキシル、ヒドロキシルもしくはメルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリ一ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキノレス/レホニル、ァリ一ルスルホニル、スノレファモイノレ、アシノレ、アシノレオキシ、アルコキシカノレポニル、ァリールォキシカノレポニル、ァミノ、力ルバモイル、カルバモィルォキシもしくは複素環式基を； Y ³は、メチレン基、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基または一般式

R ^{1 6} - ( E ³ ) _s—

で表される基を； R ²は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニノレ、シクロアノレキノレ、アシノレ、ァリ一ノレ、ァリーグレスルホニル、アルキルスルホニル、アルアルキルまたは複素環式基を； R ³および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよレヽアルキル、ァルケエル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチォ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホエル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または一般式

— C O— ( E ) _t - R ^{1 8}

「式中、 E ⁴は、アミノ酸残基を； R ^{1 8}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； tは、 1 、 2または 3を意味する。」を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、ァルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルアミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基で表される基を； n は、 0、 1または 2を示す。」

で表されるスピロ化合物またはその塩。

5 . Aが、一般式一 _γ1一 /

Riaa

\

「式中、 R ^{l a a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリールまたは複素環式基を； Y ¹は、酸素原子またはビニレン基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l b a}は、置換されているアルキル基または置換されていてもよぃァルケニル、ァリールもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{1 a}および R ^{1 d a}は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリールもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または、一般式

1ea

R

C

R¹ね

「式中、 R ^{1 e a}および R ^{1 f a}は、同一または異なって、保護されていてもよぃヒドロキシル基または置換されていてもよいァリ一ル基を示す。」で表される基： R ²が、水素原子、ホルミル基、アルカノィル基、アルアルキルカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、ァルケニル、ァロイル、複素環カルボニル、ァリール、アルアルキルもしくは複素環式基； R ³および R ⁴が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは力ルバモイル基または一般式

一 (CH₂) _m— CO— (D) _p - R⁷

「式中、 Dは、ァミノ酸残基を； R ⁷は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； pは、 1、 2または 3を； mは、 0、 1、 2または 3を示す。」で表される基または R ³および R ⁴が一緒になつてォキソ基； R ⁵および R⁶が、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基； nが、 0または 2である請求の範囲 2記載のスピロ化合物またはその塩。

6. Aが、一般式

「式中、 R^{l h a}は、一般式

_R 1 1 a _ γ 2 a _

「式中、 R ^{l l a}は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、ァリールまたは複素環式基； Y ^{2 a}は、メチレン基、カルボ-ル基またはスルホ二ル基を示す。」で表される基を」で表される基を； R²が、水素原子、置換されていてもよいアルキルもしくはアルアルキル基； R ⁶が、一般式

「式中、 R ^{1 3 a}は、保護されていてもよいヒドロキシル、ァミノ、ァルキルァミノ、ァシルァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノもしくはアルキルスルホニルァミノ基または置換されていてもよいアルコキシ基； k。は、 1 を示す。」で表される基を nが、 0である請求の範囲 3記載のスピロ化合物またはその塩。

7. Aが、一般式

「式中、 R ^{l h b}は、一般式

p 1 5 a― γ 3 a ―

「式中、 R ^{1 5 a}は、置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、ァリールまたは複素環式基； Y ^{3 a}は、カルボニル基または一般式

R^{1 6 a}— (E ^{3 a}) _s。―

「式中、 E ^{3 a}は、ァミノ酸残基を； R ^{1 6 a}は、水素原子またはァミノ保護基を； s Oは、 2または 3を示す。」で表される基を示す。」で表される基を示す。」で表される基を； R²が、水素原子、置換されていてもよいァシル基； R³が、水素原子； R⁴が、力ルバモイル基または一般式

一 CO— (E ^{4 a}) _{t 0}— R^{1 8 a}

「式中、 E ^{4 a}は、ァミノ酸残基を； R ^{1 8 a}は、ヒドロキシル基またはァミノ基を； t Oは、 1、 2または 3を意味する。」で表される基を； R⁵および R⁶が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基を； nが、 0である請求の範囲 4記載のスピロ化合物またはその塩。

8. 請求の範囲 1〜 7のいずれかの項に記載のスピロ化合物またはその塩を含有する自己免疫疾患予防 ·治療剤。

9. 請求の範囲 1〜 7のいずれかの項に記載のスピロ化合物またはその塩を含有する A P— 1阻害剤。

1 0.—般式

「式中、 A °は、一般式

_R1a一 γΟ-CH

\

「式中、 R ^{l a}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、ァノレアノレキノレ、アルコキシ、ァリ一 /レオキシ、ァシル、ァノレコキシカノレボニル、ァリ一ノレォキシカルボニル、カルバモィル、ァミノもしくは複素環式基を； Y。は、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、メチレン基、ビニレン基、スルブイ二ル基、スルホニル基または一 C H ( O H ) —基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{1 (:}および R ^{l d}は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、ァルァルキノレ、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、力ルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l e}および R ^{l f} は、同一または異なって、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニノレ、シクロアノレキノレ、ァリーノレ、ァノレアノレキノレ、ァノレコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリ一ルォキシカルポニル、力ルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、ァルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または一般式

「式中、 R ^{l g}は、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を； R ^{2 a}は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニノレ、シクロアノレキノレ、アシノレ、ァリール、アルアノレキル、ァルキルスルホ -ル、ァリールスルホニルもしくは複素環式基を； R ³ および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ³および R ⁴が一緒になつてォキソ基を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ァノレキノレスノレフィニノレ、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶ が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を； nは、 0、 1または 2をそれぞれ示す。」

で表されるスピロ化合物またはその塩を含有する自己免疫疾患の予防 ·治療剤。

1 1 .一般式

「式中、 A。は、一般式

_R 一 yO.CH

\

「式中、 R ^{l a}は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ァリール、アルアルキル、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、了シル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、カルバモィル、ァミノもしくは複素環式基を； Y。は、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、メチレン基、ビニレン基、スルフィニル基、スルホニル基または— C H ( O H ) 一基を示す。」で表される基、一般式

「式中、尺 ^ぉょび！^ ^は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキノレ、ァノレケニノレ、シクロアノレキノレ、ァリーノレ、ァルアルキル、アルコキシ、ァリ一ルォキシ、ァシル、アルコキシカルボ二/レ、ァリ一ノレォキシカノレボニノレ、力ルバモイノレ、アルキノレチォ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、一般式

「式中、 R ^{l e}および R ^{l f} は、同一または異なって、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、ァノレケニノレ、シクロアゾレキノレ、ァリーノレ、ァゾレアノレキ /レ、ァゾレコキシ、ァリールォキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシ力ルボニル、カルノモイル、アルキノレチォ、アルキノレスルフィ二ル、ァルキルスルホニル、ァミノもしくは複素環式基を示す。」で表される基、または一般式

「式中、 R ^{l g}は、置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表される基を； R ^{2 a}は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシノレ、ァリ一ル、アルアノレキル、ァルキルスルホニル、ァリールスルホニルもしくは複素環式基を； R ³ および R ⁴は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ァノレキノレチォ、アルキルスルフィニノレ、アルキルスルホニル、ァシル、アルコキシカルボニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ³および R ⁴がー緒になってォキソ基を； R ⁵および R ⁶は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ァノレキノレスルフィニル、アルキルス /レホニル、ァシル、アルコキシ力ルポニル、ァリール、ァミノ、アルキルァミノ、ァシルァミノ、力ルバモイルもしくは複素環式基または R ⁵および R ⁶ が結合する末端の炭素原子と一緒になつてアルケニル基を； nは、 0、 1または 2をそれぞれ示す。」

で表されるスピロ化合物またはその塩を含有する A P— 1阻害剤。