WO1999058495A1 - Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
WO1999058495A1
WO1999058495A1 PCT/FR1999/001100 FR9901100W WO9958495A1 WO 1999058495 A1 WO1999058495 A1 WO 1999058495A1 FR 9901100 W FR9901100 W FR 9901100W WO 9958495 A1 WO9958495 A1 WO 9958495A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
ethyl
substituted
compounds
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/001100
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Lesieur
Frédérique Klupsch
Gérald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Michel Langlois
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Original Assignee
Adir Et Compagnie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP99918036A priority Critical patent/EP1077927B1/fr
Priority to CA002331870A priority patent/CA2331870C/fr
Priority to HU0101813A priority patent/HUP0101813A3/hu
Priority to BR9911771-1A priority patent/BR9911771A/pt
Priority to JP2000548299A priority patent/JP2002514619A/ja
Priority to NZ507691A priority patent/NZ507691A/en
Priority to AU36103/99A priority patent/AU748567B2/en
Priority to AT99918036T priority patent/ATE312072T1/de
Application filed by Adir Et Compagnie filed Critical Adir Et Compagnie
Priority to US09/700,098 priority patent/US6872851B1/en
Priority to DE69933149T priority patent/DE69933149T2/de
Publication of WO1999058495A1 publication Critical patent/WO1999058495A1/fr
Priority to NO20005714A priority patent/NO20005714L/no
Priority to US10/948,410 priority patent/US7115752B2/en
Priority to US10/947,757 priority patent/US7126012B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to new substituted cyclic derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • Benzo [è] thiophenic compounds have also been described as anti-inflammatory (US 5350748, US 5068248) or anti-cancer agents (Heterocycles, 1985, 23 (5), pp. 1173-80).
  • the compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics concerning the melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • it has a fairly short half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to make available to the clinician analogues of melatonin, metabolically more stable and having an agonist or antagonist character, from which one can expect a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the ligands of the melatoninergic system have interesting properties pharmacological on the central nervous system, in particular anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) and analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222-223) as well as for treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174).
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very strong affinity for the melatonin receptors and / or a selectivity for one or the other of the melatoninergic receptor subtypes.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
  • ⁇ A represents:
  • X represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom, or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2), or NRo (in which Ro represents a hydrogen atom, a alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched, or SO 2 Ph), Y represents a nitrogen atom or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2),
  • Z represents a nitrogen atom or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2), X, Y and Z cannot simultaneously represent three heteroatoms,
  • B represents a benzene or pyridine ring
  • R substitutes the ring B and R 'replaces the ring containing the groups X, Y and Z, or R and R' substitute the ring B
  • T represents an oxygen or sulfur atom, or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2),
  • n is an integer such that 0 ⁇ n ⁇ 3,
  • W represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom, or a group [C (H) q ] p (where q is 0, 1 or 2, and p is 1 or 2), or NRo where Ro is as defined above,
  • ring systems of formulas (II), (III) and (IV) and the biphenyl group may or may not be substituted (in addition to the substituents R and R ') by 1 to 6 radicals, identical or different, chosen from R a , OR a , CORa, COOR a , OCOR a , OSO 2 CF 3 cyano, nitro or halogen atoms,
  • R a represents a hydrogen atom, an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched substituted or not, alkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched substituted or not, alkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched substituted or not, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, cycloalkyle (C 3 -C 8 ) substituted or not, cycloalkyle (C 3 -C 8 ) alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched substituted or not , cycloalkenyl (C 3 -C 8 ) substituted or not, cycloalkenyl (C 3 -C 8 ) alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched substituted or not, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, arylalkenyl ( C ⁇ -C 6 )
  • R represents: - a group of formula (V):
  • R 1 represents a halogen atom, a group R a , ORa, COR a or COOR a where R a has the same definition as above,
  • R cannot represent a group SO 3 H
  • R' a and R" a can take all the values of Ra and can also form, with the nitrogen atom which carries them a cyclic group containing 5 to 10 links which may comprise, in addition to the nitrogen atom, one to three heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, or forms with two adjacent carbon atoms of the ring structure A which carries it, when A represents a ring system of formula (II) or (III) or a biphenyl group,
  • r and R a are as defined above, the ring formed containing from 5 to 7 atoms and possibly containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen, one or more unsaturations, and being optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from R a , OR a , COR a , COOR a ,
  • G represents an alkylene chain - (CH) t - (in which t is an integer such as 0 ⁇ t ⁇ 4), optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen among R a , OR a , COOR a , COR a (in which R a is as defined above) or halogen atoms, RR
  • R 2 represents a group - N— C M - R 'a, - N— C n— NR' a R "., - C N - NR 'a R" a
  • R ' a and R " a being able to form, with the nitrogen atom which carries them, a cyclic group as defined above,
  • heterocycloalkyl means any saturated mono or polycyclic group containing from 5 to 10 atoms containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur,
  • heterocycloalkenyl means any non-aromatic mono or polycyclic group containing one or more unsaturations, containing from 5 to 10 atoms and possibly containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur,
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkynyl
  • substituents identical or different, chosen from hydroxy, linear or branched alkoxy (CC 6 ), linear or branched (Ci -Ce) alkyl, linear or branched polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ), amino or halogen atoms,
  • cycloalkyle means that the cyclic part of these groups is substituted by one or more radicals, identical or different, selected from hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-Ce) linear or branched, amino or carbon halogen
  • aryl means any mono or polycyclic aromatic group containing 6 to 22 carbon atoms, as well as the biphenyl group
  • heteroaryl means any mono or polycyclic aromatic group containing from 5 to 10 atoms containing 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur,
  • aryl and heteroaryl groups which may be substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from hydroxy, linear or branched (Ci-Ce) alkoxy, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, cyano, nitro, amino or halogen atoms,
  • R 2 cannot represent a group -NHCOR e in which Re is a group containing a heterocycle mono or bicyclic aromatic or not,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphoric acids. , oxalic, etc.
  • the preferred compounds of the invention are those for which A represents a ring system of formula (II) or (III) and more particularly of formula (II 1 ) B (II 1 ) in which
  • the invention relates to the compounds for which A, unsubstituted or substituted by a single substituent (in addition to R and R ′) preferably in position 2 (formula IF) or
  • formula II I ' represents a (II') in which B, X and the representation have the same meaning as above, such as for example benzothiophene, dihydrobenzothiophene, benzofuran, dihydrobenzofuran, indole, indoline, indane, indene, azaindole, thienopy ⁇ dine or furopy ⁇ dine,
  • the invention relates to the compounds for which A, of formula (IF) or (IIF) is substituted by R in positions 5 (formula IF) or 7 (formula IIF) and by R 'in position 3 ( formula IF) or 1 or 2 (formula IIF)
  • the preferred substituents R of the invention are those represented by a group of formula (V), (VI) or -NR ' a R " a (where R' a and R" a are defined as above) More advantageously, the preferred substituents R of the invention are those represented by a group of formula (V) (where r is 0 and R 1 represents a group R a as defined above), a group NR ' a R " a (where R ' a and R " a are as defined above), or a group of formula (VI) where E represents a group in
  • the preferred substituents R of the invention are those represented by a group of formula (V) where r is 0 and R 1 represents an alkyl, polyhaloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl group , aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, trifluoromethyl, vinyl, allyl, propargyl, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl,
  • R ′ of the invention are those for which G represents an alkylene chain - (CH 2 ) t - unsubstituted or substituted where t is 2 or 3, and R 2 represents a group
  • R ′ of the invention are those for which G represents a group - (CH 2 ) t - where t is 2 or 3, and R 2 represents a group
  • R' a represents an alkyl, polyhaloalkyl, alkenyl, alkynyl group,
  • O represents an alkyl, polyhaloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloakyl, cycloalkenyl, cycloakylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl group, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, butyl , hexyl, trifluoromethyl, vinyl, allyl, propargyl, phenyl, naphthyl, benzyl, phenethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, methylcyclopropyl, ethylcyclopropyl, furyl, thienyl, pyridyl, furylmethyl, pyridyl.
  • the preferred compounds of the invention are those for which A represents a ring system of formula (IF) or (IIF) and R represents a group of formula (V), (VI) or -NR ' a R " a .
  • the invention relates to the compounds for which:
  • A represents a group of formula (IF) or (IIF) substituted in position 5 (formula IF) or 7
  • the preferred compounds of the invention are those for which A represents a ring system of formula (IF) or (IIF) optionally substituted (in addition to R and R ') by a substituent in position 2 (formula IF) or in position 3 (formula IIF), substituted in positions 5 (formula IF) or 7 (formula IIF) by R and in positions 3 (formula IF) or
  • R represents a group -SR a , NR ' a R " a (where R a ' and R" a are defined as above), or a group of formula (VI) where E represents a group - S - or - N - in
  • R 2 represents a grouping - ⁇ - C - R ', - N - C - NR' R "or - C - NR 'R"
  • R a , R ' a and R " a are as defined above.
  • the invention relates to the (dihydro) benzothiophene, (dihydro) benzofuran, indole, indoline, indene, indane, azaindole, thieno or furopyridine optionally substituted in position 2, and the dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, naphthalene or chromane optionally substituted in position 2 position 3, substituted in 5 (7 respectively) by a group -SR a or -NR ' a R " a where R' a and R" a , identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl, polyhaloalkyl, alkenyl group , alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylakyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, such as methyl,
  • the preferred compounds of the invention are naphthalenes optionally substituted in position 3, substituted in 7 by a thioalkyl group such as for example thiomethyl, thioethyl, thiopropyl, and substituted in 1 by a group - (CH 2 ) t - N ⁇ COR ' a where t is 2 or 3 and R' a represents an alkyl, polyhaloalkyl, cycloalkyl group such as for example methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • a thioalkyl group such as for example thiomethyl, thioethyl, thiopropyl
  • R' a represents an alkyl, polyhaloalkyl, cycloalkyl group such as for example methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl,
  • the invention relates especially to compounds of formula (I) which are:
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the compound of formula (VIII) is used as starting material -
  • a - R ' wherein A and R' are as defined hereinbefore, which is subjected to demethylation using conventional agents such as HBr, A1C1 3, AlBr 3, BBr 3 or binary systems Lewis acid / nucleophile as AlCl / PhCH 2 SH, or BBr 3 / Me 2 S for example, to obtain the compound of formula (IX):
  • Y represents a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2) or a bond
  • X represents an atom of oxygen, of nitrogen or sulfur or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2) or NRo (where Ro is as defined above) it being understood that when X "represents a nitrogen atom or a group NRo then Y '' represents a bond, from a compound of formula (XIV)
  • Hal - A- R '(XX) in which A and R' are defined as above and Hal represents a halogen atom the compounds of formula (XX) being obtainable by exchange reactions such as for example the treatment of '' a derivative chlorinated by KF within dimethylformamide to lead to the corresponding fluorinated derivative, or the treatment of a brominated derivative by K1 in the presence of copper salts to lead to the corresponding iodized derivative, compounds of formula (XX) which may moreover be obtained from compounds of formula (XXi) or (XX 2 ):
  • compound of formula (XXI) which can also be obtained by conventional lithiation techniques from the halogen derivative of formula (XX), or via the corresponding vinyl derivative (obtained from the compound of formula (XX) by the action of vinyltributyltin and palladium tetrakis) subjected to ozonolysis, or else by direct formylation of the nucleus A according to a Vilsmeier reaction for example,
  • the starting compounds (VIII) are either commercial or described in the literature, for example in applications EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP07376852, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682, EP07376682
  • the invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) for which R represents a cycle of formula (VI) characterized in that the compounds of formula (I / a) to ( V ⁇ ), that one cyc se according to methods described in the literature, as for example in the applications EP0708099 or WO9732871
  • the compounds of the invention and the pharmaceutical compositions containing them prove to be useful for the treatment of disorders of the melatoninergic system
  • the invention also relates to the compounds of formula (XXA), special case of the compounds of formula (XX)
  • Hal represents a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • X A represents a sulfur atom, or a group C (H) q (where q is 0, 1 or 2) or NRo (in which Ro is as defined above), and the representation _ has the same meaning as previously,
  • Y ⁇ and Z identical or different represent an oxygen or sulfur atom, or a group ( ' (H), (or qv aut 0, 1 or 2), and the representation, has the same
  • R ⁇ represents a group GR A in which G is as defined above and R 2 A
  • the compounds will preferably be used in the treatment of seasonal depressions, sleep disorders, cardiovascular pathologies, insomnia and fatigue due to jetlag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of seasonal depressions and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention there may be mentioned, more particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, per. or transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packages, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours in 1 or more takes.
  • stage B the acid obtained in stage B (10 g, 52 mmol) is heated at 70 ° C for 2 hours in the presence of 10 times by mass of polyphosphoric acid (100 g).
  • the reaction mixture is hydrolyzed in ice and then extracted with ethyl ether.
  • the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane) to yield the expected tetralone in the form of a yellow oil.
  • stage D The compound obtained in stage D (2 g, 9.29 mmol) is heated to 230 ° C in the presence of sulfur (357 mg, 11.1 mmol) for 16 hours. After hydrolysis and extraction with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 80/20) to yield the corresponding flavored compound in the form of a beige solid.
  • Chlorine (10 mmol) is bubbled into dichlorophenylphosphine at a flow such that the reaction temperature is maintained between 70 and 80 ° C. After complete addition of the chlorine, the phenylphosphine tetrachloride thus obtained is a pale yellow liquid. 10 mmol of the product obtained in Preparation 5 are added in a single portion, and the reaction mixture is heated to 160 ° C overnight. After cooling, the solution is poured into a water / ice mixture (20 ml) and neutralized with a 50% aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with ether, the organic phases are dried and concentrated under reduced pressure to give a residue which is chromatographed on silica gel in order to obtain the pure title product.
  • T ⁇ phenylphosphine (10 mmol) and acetonitrile (70 ml) are added to a 1 ⁇ 0 ml flask fitted with a dropping funnel, a condenser surmounted by a tube filled with calcium chloride and a mechanical stirrer. ml)
  • the solution is cooled using an ice bath while maintaining stirring and the bromine (10 mmol) is added. At the end of the addition, the ice bath is removed and then the product obtained is added.
  • preparations 161 to 185 the procedure is carried out as in Preparation 160, but replacing the product of Preparation 134 with the appropriate substrate.
  • Preparation 163 N- [2- (7-Iodo-1-naphthyl) ethyl] -N-methyl-N'-propylurea Starting product: Preparation 137
  • Preparation 164 methyl 2- (7-Iodo-1-naphthyl) -3 - [(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] propanoate
  • Preparations 225 to 235 are obtained by proceeding as in Preparation 224.
  • Preparations 236 to 238 are obtained by proceeding as in Preparation 134.
  • Preparation 236 N- [2- (7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl) ethyl] acetamide
  • Preparations 247 to 257 are obtained by proceeding as in Preparation 224.
  • the diphenyl ether is evaporated under reduced pressure until a solution of approximately 2 ml is obtained.
  • the 2 ml of still hot distillate are carefully poured into 50 ml of hexane to give, after cooling, a solid isolated by filtration.
  • the solid thus collected is added to a solution of potassium hydroxide (380 mg) dissolved in a water / methanol mixture (1 ml / 10 ml).
  • the solution is brought to reflux for 12 hours then cooled and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up with 20 ml of chloroform and extracted 3 times with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel to yield the title product.
  • Examples 11 to 36 are obtained by proceeding as in Example 10 from the appropriate hydroxylated compound.
  • Example 37 the procedure is as in Example 8, replacing ethanethiol with the appropriate thiol and N- [2- (7-hydroxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide with the appropriate hydroxylated compound.
  • EXAMPLE 46 4 - ⁇ [8- (2- (Acetyamino) ethyl) -1-propenyl-2-naphthyl] thio ⁇ butanoate
  • EXAMPLE 57 N-CyclobutyI-N '- ⁇ 2- [7- (2-propynylthio) -l-naphthyl] ethyl ⁇ urea Starting materials: Preparation 23 and 2-propynyl-l -thiol
  • EXAMPLE 58 N-Isopropyl-N '- ⁇ 2- [7 - ((4- (trifluoromethyl) benzyl) thio) -1-naphthyl] ethyl ⁇ urea
  • EXAMPLE 66 2 - ⁇ [7- (Cyclopropylmethyl) thio] -1-naphthyl ⁇ -3 - [(2,2,2-trinuoroacetyl) aminojpropanoate Starting materials • Preparation 30 and cyclopropylmethylthwl
  • EXAMPLE 67 O- ⁇ 2 [7- (2-Propynylthio) -1-naphthyl] methyl ⁇ -N-acetyl-hydroxyIamine
  • EXAMPLE 80 2 - ⁇ [8- (2-
  • EXAMPLE 113 N- ⁇ 2- [5- (2-Cyclohexenylthio) -2-phenyI-2H-pyrrolo [2, J-é] pyridin-3-yl] ethyl ⁇ acetamide Starting materials: Preparation 73 and 2-cyclohexeneth ⁇ ol
  • EXAMPLE 114 2 - ⁇ [3- (2 - [(Cyclobutylcarbonyl) amino] ethyl) -2H-pyrrolo [2, -6] pyridin-5-yl] thio ⁇ methyl benzoate
  • Example 43 The product obtained in Example 43 (10 mmol) is added to a 0.5M aqueous solution of sodium periodate (21 ml, 10.5 mmol) at 0 ° C. Stirring at 0-5 ° C is continued overnight. The solution is filtered and the filtrate extracted with chloroform.

Abstract

L'invention concerne les composés de formule (I): R-A-R' dans laquelle: A est tel que défini dans la description, R représente un groupement (V), -NR'aR''a où R'a et R''a sont tels que définis dans la description, ou R forme avec A une structure cyclique telle que défine dans la description; R' représente un groupement -(CH2)t-R2 dans lequel q, t et R2 sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

NOUVEAUX COMPOSES CYCLIQUES SUBSTITUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés cycliques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On connaît, dans l'art antérieur, des amides indoliques thiosubstituées utiles en tant qu'agents anti-inflammatoires (EP 624575, EP 535923), en tant qu'antagonistes de la libération de gonadotropine (WO 9721703), en tant qu'antagonistes 5HT-2B ou 2C (WO 9602537), ou en tant qu'intermédiaires de synthèse (Akad. Nauk Gruz., 1991, 141 (3), pp. 545-8 ; Pept. Chem., 1993, 31, pp. 33-6, J. Pharm. Sci., 1973, 62 (8), pp. 1374-5).
Des composés benzo[è]thiophéniques ont également été décrits en tant qu'agents antiinflammatoires (US 5350748, US 5068248) ou anticancéreux (Heterocycles, 1985, 23 (5), pp. 1173-80).
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, J00, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mélatoninergiques.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I)
R-A-R' (I) dans laquelle :
Φ A représente :
un système cyclique de formule (II)
Figure imgf000004_0001
où • X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo (dans lequel Ro représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou SO2Ph), • Y représente un atome d'azote ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
• Z représente un atome d'azote ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), X, Y et Z ne pouvant représenter simultanément trois hétéroatomes,
• B représente un noyau benzénique ou pyridinique,
• la représentation signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles étant entendu que la valence des atomes est respectée,
dans lequel R substitue le cycle B et R' substitue le cycle contenant les groupements X, Y et Z, ou R et R' substituent le cycle B,
— un système cyclique de formule (III)
Figure imgf000005_0001
où • X' représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
• Y' représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment, • Z' représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo où Ri est tel que défini précédemment,
• T' représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
étant entendu que lorsque Y' ou Z' représentent un hétéroatome, les trois autres variables ((X', Z', T') et (X', Y', T') respectivement) ne peuvent représenter un hétéroatome,
• la représentation iiii a la même signification que précédemment,
• B' représente * un noyau benzénique,
* un noyau naphtalénique lorsque X', Y', Z' et T' ne représentent pas simultanément un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), * ou un noyau pyridinique lorsque X' et T' représentent simultanément un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), dans lequel R substitue le cycle B' et R' substitue le cycle contenant les groupements X' Y', Z' et T', ou R et R' substituent le cycle B',
un système cyclique de formule (IV)
Figure imgf000006_0001
représentant les systèmes cycliques (IVa-tl)
Figure imgf000006_0002
0Va) (ιvb) (ivc) ( d) où • n est un entier tel que 0 < n < 3,
• W représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement [C(H)q]p (où q vaut 0, 1 ou 2, et p vaut 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment,
• la représentation a la même signification que précédemment,
dans lequel R' substitue le cycle et R substitue l'un ou l'autre des deux autres cycles,
Figure imgf000006_0003
ou un groupement biphényle dans lequel R substitue un des cycles benzéniques et R' substitue l'autre, ou R et R' substituent le même cycle benzénique,
étant entendu que les systèmes cycliques de formules (II), (III) et (IV) et le groupement biphényle peuvent être substitués ou non (en plus des substituants R et R') par 1 à 6 radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 cyano, nitro ou atomes d'halogène,
où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non, cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, cycloalkényle (C3-C8) substitué ou non, cycloalkényle (C3-C8) alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, hétéro arylalkényle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle (C C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, hétérocycloalkényle substitué ou non, hétérocycloalkylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou hétérocycloalkényl alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non,
R représente : — un groupement de formule (V) :
-R1
(V)
(0). où • r est un entier tel que 0 < r < 2,
• R1 représente un atome d'halogène, un groupement Ra, ORa, CORa ou COORa où Ra a la même définition que précédemment,
étant entendu que R ne peut représenter un groupement SO3H,
— un groupement -NR'aR"a dans lequel R'a et R"a, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique contenant 5 à 10 chaînons pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote, un à trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ou forme avec deux atomes de carbone adjacents de la structure cyclique A qui le porte, lorsque A représente un système cyclique de formule (II) ou (III) ou un groupement biphényle,
un cycle de formule (VI)
Figure imgf000008_0001
(?)r R où E représente un groupement — s — — S - C - c- O ou - N '
I I I I O O dans lesquels r et Ra sont tels que définis précédemment, le cycle formé contenant de 5 à 7 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, une ou plusieurs insaturations, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa,
OCORa, NR'aR"a, NRaCOR'a, CONR'aR"a, cyano, oxo, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, CSRa, NRaCSR'a, CSNR'aR"a, NRa∞NR' l"., NRaCSNR'aR"a ou atomes d'halogène, où Ra, R'a et R"a, identiques ou différents peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et R'a et R"a peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment,
Φ et R' représente un groupement de formule (VII) :
— G— R2 (VII) où • G représente une chaîne alkylène -(CH )t- (dans laquelle t est un entier tel que 0 < t < 4), éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, COORa, CORa (dans lesquels Ra est tel que défini précédemment) ou atomes d'halogène, R R
• et R2 représente un groupement — N— C M— R' a , — N— C n— NR' a R" . , — C N — NR' a R" a
R Q Q Q ou — O— N r — C — dans lesquels Q, Ra, R'a et R"a (identiques ou différents) sont
Q définis de la même façon que précédemment, R'a et R"a pouvant former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment,
étant entendu que :
— par "hétérocycloalkyle" on entend tout groupement saturé mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,
— par "hétérocycloalkényle" on entend tout groupement mono ou polycyclique non aromatique contenant une ou plusieurs insaturations, contenant de 5 à 10 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,
— le terme "substitué" affecté aux expressions "alkyle", "alkényle", "alkynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène,
— le terme "substitué" affecté aux expressions "cycloalkyle", "cycloalkylalkyle", "cycloalkényle", "cycloalkénylalkyle", "hétérocycloalkyle", "hétérocycloalkényle", "hétérocycloalkylalkyle", "hétérocycloalkénylalkyle", signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène, — par "aryle" on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant 6 à 22 atomes de carbone, ainsi que le groupement biphényle,
— par "hétéroaryle" on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,
les groupements "aryle" et "hétéroaryle" pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino ou atomes d'halogène,
étant entendu que
lorsque A représente un cycle de formule (Ha)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X, Y, Z et la représentation ont la même signification que précédemment, Ba représente un noyau benzénique et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -CONR'aR"a où R'a et R"a ont la même définition que précédemment,
— lorsque A représente un noyau naphtalène, et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -NHCORb où Rb représente un groupement alkyle (C C ) ou phénol éventuellement substitué,
— lorsque A représente le 1 -naphtol et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -CONHRc où Rc représente un groupement phényle éventuellement substitué,
— lorsque A représente un noyau tétrahydronaphtalène et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -NRaCOR<ι où R représente un groupement cycloakyle (C3-C8),
— lorsque A représente un noyau indole substitué en position 2 par un phényle éventuellement substitué, alors R2 ne peut représenter un groupement -NHCORe dans lequel Re est un groupement contenant un hétérocycle mono ou bicyclique aromatique ou non,
— le composé de formule (I) ne peut représenter :
* le N-{2-[4-méthylthio]--/H-3-indolyl]éthyl}formamide
* le 2-(acétylamino)-3-{7-[(2-hydroxyéthyl)thio]-_/H-3-indolyl}propanamide
* le 2-(acétylamino)-3-{2,7-di[(2-hydroxyéthyl)thio]-7H-3-indolyl}propanamide,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II) ou (III) et plus particulièrement de formule (II1) B (II1) dans laquelle
X
I
B, X et la représentation __ ont la même signification que précédemment,
ou de formule (III1) (III1) dans laquelle B', T', X' et la représentation sont
Figure imgf000012_0001
définis comme précédemment
De façon avantageuse, l'invention concerne les composes pour lesquels A, non substitué ou substitué par un seul substituant (en plus de R et R') de préférence en position 2 (formule IF) ou
en position 3 (formule II I') rep esente un (II')
Figure imgf000012_0002
dans laquelle B, X et la représentation ont la même signification que précédemment, comme par exemple benzothiophene, dihydrobenzothiophène, benzofurane, dihydrobenzofurane, indole, indoline, indane, indène, azaindole, thiénopyπdine ou furopyπdine,
ou de formule (III') (IIF) dans laquelle B', T', X et la représentation ont la
Figure imgf000012_0003
même signification que précédemment, comme par exemple naphtalène, tetrahydronaphtalène, (thio)chromane, (dihydro)benzodioxine, (dihydro)benzoxathiine, (dihydro)benzochromene
De façon encore plus avantageuse, l'invention concerne les composés pour lesquels A, de formule (IF) ou (IIF) est substitué par R en positions 5 (formule IF) ou 7 (formule IIF) et par R' en position 3 (formule IF) ou 1 ou 2 (formule IIF)
Les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V), (VI) ou -NR'aR"a (où R'a et R"a sont définis comme précédemment) De façon plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V) (où r vaut 0 et R1 représente un groupement Ra tel que défini précédemment), un groupement NR'aR"a (où R'a et R"a sont tels que définis précédemment), ou un groupement de formule (VI) où E représente un groupement dans
Figure imgf000013_0001
lesquels r et Ra ont la même définition que précédemment.
De façon encore plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V) où r vaut 0 et R1 représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou un groupement NR'aR"a où R'a et R"a (identiques ou différents) représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine.
Les substituants R' préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente une chaîne alkylène -(CH2)t- non substituée ou substituée où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement
— N -C - R'a , — N - C -NR'aR"a ou — C -NR'aR"a dans lesquels Ra, R'a et R"a sont tels
Q Q Q que définis précédemment. De façon encore plus avantageuse, les substituants R' préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente un groupement -(CH2)t- où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement
— NHC — R'a où R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle,
O cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou G représente un groupement -(CH^- et R2 représente un groupement — C — NHRa où Ra
O représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle.
Plus particulièrement, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (IF) ou (IIF) et R représente un groupement de formule (V), (VI) ou -NR'aR"a.
Plus avantageusement, l'invention concerne les composés pour lesquels :
A représente un groupement de formule (IF) ou (IIF) substitué en position 5 (formule IF) ou 7
(formule IIF) par R et en positions 3 (formule IF) ou 1 ou 2 (formule IIF) par R', et R représente un groupement SRa, NR'aR"a (où R'a et R"a sont tels que définis précédemment), un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — S — ou — N — dans lesquels
I I
(0)r R r et Ra ont la même signification que précédemment. De façon encore plus avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (IF) ou (IIF) éventuellement substitué (en plus de R et R') par un substituant en position 2 (formule IF) ou en position 3 (formule IIF), substitués en positions 5 (formule IF) ou 7 (formule IIF) par R et en positions 3 (formule IF) ou
1 ou 2 (formule IIF) par R',
R représente un groupement -SRa, NR'aR"a (où Ra' et R"a sont définis comme précédemment), ou un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — S — ou — N — dans
(0)r R lesquels r et Ra ont la même signification que précédemment, et R' est tel que G représente une chaîne alkylène -(CH2)t- non substituée ou substituée où t vaut
R R ,
2 ou 3, et R2 représente un uroupement — \ - C - R' , — N - C - NR' R" ou — C — NR' R"
I l " | | - ;i n • '
Q Q Q où Ra, R'a et R"a sont tels que définis précédemment.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les (dihydro)benzothiophène, (dihydro)benzofurane, indole, indoline, indène, indane, azaindole, thiéno ou furopyridine éventuellement substitués en position 2, et les dihydronaphtalène, tétrahydronaphtalène, naphtalène ou chromane éventuellement substitués en position 3, substitués en 5 (7 respectivement) par un groupement -SRa ou -NR'aR"a où R'a et R"a, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylakyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou R'a et R"a forment, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine, et substitués en 3 (1 ou 2 respectivement) par un groupement -(CH ) NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthyle cyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle.
Encore plus avantageusement, les composés préférés de l'invention sont des naphtalènes éventuellement substitués en position 3, substitués en 7 par un groupement thioalkyle comme par exemple thiométhyle, thioéthyle, thiopropyle, et substitués en 1 par un groupement -(CH2)t-NΗCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, trifluorométhyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
L'invention concerne tout particulièrement les composés de formule (I) qui sont les :
* N- { 2-[7-(Méthylthio)- 1 -naphtyl] éthyl } acétamide
* N- { 2-[7-(Méthylthio)- 1 -naphtyl] éthyl } butanamide
* N-{2-[7-(Méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide * N-{2-[7-(Méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2,2,2-trifluoroacétamide
* N-Méthyl-N'-{2-[7-(méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}urée
* N- { 2- [3 -Benzoyl-7-(méthylthio)- 1 -naphtyl] éthyl } acétamide
* N-{2-[3-Benzyl-7-(méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
* N- { 2-[7-(Ethylthio)- 1 -naphtyl] éthyl} acétamide * N-{2-[7-(Propylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
* N-[2-(7-Mercapto- 1 -naphtyl)éthyl]benzamide
* N-{2-[7-(Allylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide
* N- { 2-[7-(Benzylthio)- 1 -naphtyl] éthyl } heptanamide
* N-Méthyl-2-[7-(cyclopentylthio)- 1 -naphtyl] acétamide * N-Cyclohexyl-4-[7-(phénylthio)-l-naphtyl]butanamide
* N- { 2-[7-( Allylthio)-3 -phényl- 1 -naphtyl] éthyl } acétamide
* N- { 2[7-(Benzylthio)-3 -phényl- 1 -naphtyl] éthyl} acétamide
* N- { 2-[5 -(2-Pyridylthio)benzo [Z>]furan-3 -yl] éthyl } acétamide
* N-{[2-Benzyl-5-(3-buténylthio)benzo[t>]thiophen-3-yl]méthyl}acétamide * N-{2-[l-Méthyl-2-phényl-5-(propylthio)-7H-pyrrolo[2,3-/ ]pyridin-3-yl]éthyl} acétamide
* N-{2-[5-(Allylthio)-2-benzylbenzo[ .]furan-3-yl]éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide
* N-{2-[5-(Propylthio)-2-phénylbenzo[ ]thiophèn-3-yl]éthyl}acétamide * N-{[6-(Benzylthio)-2-phényl-2H-3-chroményl]méthyl}acétamide
* N-{2-[5-(Isopentylthio)benzo[/3]thiophèn-3-yl]éthyl}acrylamide
* N-{3-[7-(l -Propénylthio)- 1 ,2, 3 ,4-tétrahydro- 1 -naphtalényl]propyl } acétamide
* N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-(2-propynylthio)benzo[/>]furan-3-yl]méthyl}acétamide
* N-[4-(Butylthio)-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl]propanamide * 10-{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]propyl}-l-méthyl-5H-benzo[ ]thiochromène-3- carboxylate d' éthyle
* N-[3-(l-Oxo-2,3,7,8,9, 10-hexahydro-7H-benzo[/]thiochromèn-10-yl)propyl]acétamide
* N-[(2-Benzyl-8,9-dihydro-7H-thiéno[5,2- ]thiochromèn-l-yl)méthyl]acétamide
* N-[2-(5H-Benzo[ ]thiochromèn- 10-yl)éthyl]-2-bromoacétamide * N-[3-(7-Méthyl-7H-thiochroméno[6,5-/ ]furan-l-yl)propyl]acétamide
* N-Méthyl-4-(8-hydroxy-7,7-diméthyl-7,8-dihydrothiéno[3 ',2 '.5, ]benzo[/]furan-l-y_) butanamide
* N- { 2-[7- Amino-3 -(cyclopropylméthyl)- 1 -naphtyl] éthyl } acétamide
* N-{2-[7-(Diéthylamino)-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide * N-{2-[7-(Ηexylamino)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl}acétamide
* N-[(6-Morpholino-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
* N-[2-(3-Benzyl-3H-be__zo[e]indol-9-yl)propyl]-l-cyclohexanecarboxamide
* N-[(2-Benzyl-6-éthyl-6,7-dihydrothiéno[3,2-f]quinolin-l-yl)méthyl]acétamide
* 9-[2-(Phénylacétylamino)éthyl]- 1 -méthyl-3H-benzo[e]indole-2-carboxylate d' éthyle * N-[2-(4-Méthyl- 1 ,2,3,4-tétrahydro[/]quinolin- 10-yl)éthyl]-2-phénylacétamide
* N-[2-( 1 -Ηydroxy-4-méthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydrobenzo[/]quinolin- 10-yl)éthyl]-2- phénylacétamide,
* le N- { 2-[7-(Méthylsulfinyl)- 1 -naphtyl]éthyl} acétamide,
* le N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l-naphtyl]éthyl}acétamide, * le N-{2-[7-(Méthylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl}acétamide,
* le N- { 2-[7-(Méthylsulfinyl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphtalényl] éthyl} acétamide, * le N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl} acétamide,
* le N-{2-[7-(Benzylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide,
* le N-{2-[7-(Benzylsulfinyl)-l-naphtyl]éthyl}acétamide, * le N-{2-[7-(Benzylsulfonyl)-l-naphtyl]éthyl}acétamide,
* le N-[2-(7-Mercapto-l-naphtyl)éthyl]benzamide,
* le N-[2-(3-Benzyl-7-mercapto-l-naphtyl)éthyl]-l-cyclohexanecarboxamide,
* le N-[2-(5-Mercaptobenzo[/ ]furan-3-yl)éthyl]acétamide,
* le N-[2-(2-Benzyl-5-mercaptobenzo[/ ]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropanecarboxamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrale de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (VIII) -
^ "O s (VIII)
A - R' dans laquelle A et R' sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme HBr, A1C13, AlBr3, BBr3 ou des systèmes binaires acides de Lewis/nucléophiles comme AlCl /PhCH2SH, ou BBr3/Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule (IX) :
HO -A — R' (IX) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment,
— sur lequel on condense, en présence d'acide trifluorométhane sulfonique, un thiol de formule (X) :
R1 — SH (X) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : R— S-A-R' (I a) dans laquelle R , A et R' sont définis comme précédemment,
composé de formule (I/a) qui peut être obtenu, lorsque R représente un groupement Ra défini comme précédemment, directement à partir du composé de formule (X) par action d'AJC^ et du thiol de formule (XI) :
Ra — SH (XI) dans laquelle Ra est défini comme précédemment,
composé de formule (I/a) qui peut être obtenu à partir du composé de formule (I/a'), cas particulier des composés de formule (I/a) :
HS — A— R' (I/a') dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, mis en réaction en milieu basique avec un composé de formule (XII) :
R' — M (XII) dans laquelle R'1 peut représenter toute les valeurs de R à l'exception de l'hydrogène et M représente un groupe partant comme un atome d'halogène par exemple,
composé de formule (I/a) pouvant être par ailleurs obtenu, lorsque A représente un système cyclique de formule (XIII) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle la représentation ^^_ est telle que définie précédemment, Y" représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou une liaison, et X" représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou NRo (où Ro est tel que défini précédemment) étant entendu que lorsque X" représente un atome d'azote ou un groupement NRo alors Y' ' représente une liaison, à partir d'un composé de formule (XIV)
R' y „ OOH
(XIV)
X" dans laquelle R1, X", Y" et la représentation .. sont définis comme précédemment,
qui est cyclisé, en présence d'acide polyphosphorique pour conduire au composé de formule (XV) •
R' O
Y"
(XV)
X" dans laquelle R1, X", Y" et la représentation sont définis comme précédemment,
que l'on soumet à une réaction de Wittig puis à une réduction afin de conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R , X", Y", G et la représentation iiiil sont définis comme précédemment,
qui peut être oxydé afin de conduire au composé de formule (XVII)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R1, X", Y", G et la représentation ^. ont la même définition que précédemment, qui est :
* soit hydrolyse en milieu acide ou basique puis soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'un agent de couplage, à l'action d'une aminé HNR'aR"a dans laquelle R'a et R"a sont définis comme précédemment afin de conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R1, X", Y", G, R'a, R"a et la représentation iiiii sont définis comme précédemment,
que l'on peut soumettre à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle R , X", Y", G, R'a, R"a et la représentation „_. sont définis comme précédemment,
* soit réduit puis mis en réaction avec :
• un chlorure d'acyle ClCOR'a ou l'anhydride (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R'a est tel que défini précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIII) :
RI a — J (XVIII) dans laquelle Rιa peut prendre toute les valeurs du groupement Ra à l'exception de l'atome d'hydrogène et J représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, et/ou de l'action d'un agent de thionation afin de conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R1, X", Y", G, Ra, R'a, Q et la représentation sont définis comme précédemment,
• ou avec un composé de formule (XIX)
Q _ _ C = N — R'a (XIX) dans laquelle Q et R'a sont définis comme précédemment,
suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIII) afin de conduire au composé de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) .
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R1, X", Y", G, Ra, R'a, R"a, Q et la représentation sont définis comme précédemment,
les composés (I/a) à (I/e) pouvant être mis en réaction avec un agent oxydant comme H2O2, NaIO4, KMnO4, NaOCl, ou l'acide méta-chloroperbenzoïque par exemple, pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I)
R1— S— A— R' (Vf)
(O) dans laquelle R1, A et R' sont définis comme précédemment, et r' représente un entier tel que 1 < r' < 2,
— ou composé de formule (IX) que l'on transforme, grâce à l'action de réactifs tels que POCl3, PC15, Ph3PBr2, PhPCl4, HBr ou HI en dérivé halogène correspondant de formule (XX) :
Hal - A- R' (XX) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène (les composés de formule (XX) pouvant être obtenus par des réactions d'échange comme par exemple le traitement d'un dérivé chloré par KF au sein de la diméthylformamide pour conduire au dérivé fluoré correspondant, ou le traitement d'un dérivé brome par Kl en présence de sels de cuivre pour conduire au dérivé iodé correspondant, composés de formule (XX) pouvant par ailleurs être obtenus à partir de composés de formule (XXi) ou (XX2) :
Figure imgf000023_0001
dans lesquels Hal, X" et Y" sont définis comme précédemment),
composé de formule (XX) qui est
soit traité par du monoxyde de carbone et Bu3SnH, la réaction étant catalysée par du palladium (0), pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (XXI) :
H - C -A-R' (XXI)
I I O dans laquelle A et R' sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXI) pouvant par ailleurs être obtenu par des techniques classiques de lithiations à partir du dérivé halogène de formule (XX), ou par l'intermédiaire du dérivé vinylique correspondant (obtenu à partir du composé de formule (XX) par action de vinyltributylétain et de palladium tetrakis) soumis à une ozonolyse, ou encore par formylation directe du noyau A selon une réaction de Vilsmeier par exemple,
composé de formule (XXI) que l'on soumet à un agent oxydant pour obtenir le composé de formule (XXII) :
HOOC — A- R' (XXII) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, qui est transformé, après l'action de chlorure de thionyle et d'un azidure, puis d'un acide, en composé de formule (I g), cas particulier des composés de formule (I) :
F^N — A -R' (I/g) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, sur lequel on condense une ou deux molécules d'un composé de formule (XVIII) pour obtenir le composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) :
R'^N -A-R' (I/h) dans laquelle A et R' ont la même signification que précédemment et R'2a et R2a, identiques ou différents, représentent un groupement Ra avec la condition suivante : R'2a et R2a ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène et ne peuvent former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique,
• ou composé de formule (XX) qui est soumis, dans des conditions de substitution nucléophile aromatique, à l'action d'une aminé R'aR"aNH dans laquelle R'a et R"a sont tels que définis précédemment (R'a et R"a peuvent entre autres former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment), pour conduire au composé de formule
(I/i), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R'a, R"a, A et R' sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/i) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés (VIII) de départ sont soit commerciaux, soit décrits dans la littérature comme par exemple dans les demandes EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP0737670, EP0737685, ou WO9738682
L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un cycle de formule (VI) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (I/a) à (Vï), que l'on cyc se selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans les demandes EP0708099 ou WO9732871
Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique
L'invention concerne également les composés de formule (XXA), cas particulier des composés de formule (XX)
Hal- AA-R'A (XXA) dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène (fluor, chlore, brome, iode)
* AA représente
— un cycle de formule (a)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle XA représente un atome de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou NRo (dans lequel Ro est tel que défini précédemment), et la représentation _ a la même signification que précédemment,
où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue le cycle à 5 5 chaînons,
— ou un cycle de formule (b)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Y \ et Z ,. identiques ou différents représentent un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement ('( H ) , ( ou q v aut 0, 1 ou 2), et la représentation , a la même
H) signification que précédemment.
où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue l'un ou l'autre des deux cycles,
les cycles de formule (a) ou (b) pouvant être substitués (en plus de l'atome d'halogène et du groupement R'A) par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ra, CORa, COORa, OCORa 15 où Ra est tel que défini précédemment,
et RΑ représente un groupement G-R Adans lequel G est tel que défini précédemment et R2 A
représente un groupement — N - C - R'a ou — N - C - NR'aR"a où Ra, R'a, R"a et Q sont tels
Q Q que définis précédemment,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base 20 pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaires de synthèse mais également en tant que composés utiles pour le traitement des troubles liés au système mélatoninergique. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une haute affinité pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.
Préparation 1 : Chlorydrate de 2-[7-(méthylthio)-l-naphtyl]-l-éthy_amine
Stade A : Acide 4-[4-(méthylthio)phényl]-4-oxo-butanoïque
A une solution du thioanisole (20 ml, 170 mmol) dans 140 ml de tétrachloroéthane est ajouté l'anhydride succinique (17 g, 170 mmol) puis le mélange réactionnel est amené à 0°C. Le trichlorure d'aluminium (45,43 g, 341 mmol) est additionné par fractions puis le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3h00. Après refroidissement et hydrolyse en présence d'eau glacée (500 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (50 ml), le précipité blanc formé est filtré, rincé à l'eau et recristallisé dans l'acétate d' éthyle pour conduire à l'acide souhaité. Point de fusion = 153-155°C
Stade B : Acide 4-[4-(méthylthio)phényl]butanoïque
Une solution de l'acide obtenu au stade A (19,8 g, 88,1 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (68 ml, 881 mmol) est amenée à 0°C puis l'hydrure de triéthylsilane (35,2 ml, 220 mmol) est ajouté goutte à goutte au moyen d'une ampoule à addition. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 17 heures. Après hydrolyse, le précipité blanc formé est filtré, rincé à l'eau et au cyclohexane puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) pour conduire au composé du titre. Point de fusion = 53-55°C Stade C : 7-(Méthylthio)- l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalènone
Au moyen d'un agitateur mécanique, l'acide obtenu au stade B (10 g, 52 mmol) est chauffé à 70°C pendant 2 heures en présence de 10 fois en masse d'acide polyphosphorique (100 g). Le mélange réactionnel est hydrolyse dans la glace puis extrait par l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire à la tétralone attendue sous la forme d'une huile jaune.
Stade D : 2-[7-(Méthylthio)-l ,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalènylidèn]acétonitrile
Sous atmosphère inerte et a o C. le c anomethylphosphonate de diéthyle (7,6 ml, 46,8 mmol) est ajouté goutte à goutte a une suspension d' In drure de sodium (2,25 g, 46,8 mmol) dans 50 ml de tétrahydrofurane. L'agitation est maintenue a 0°C pendant 30 minutes puis le composé obtenu au stade C (6 g, 31,2 mmol) en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane est additionné et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Après hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au nitrile insaturé du titre. Point de fusion = 60-61°C
Stade E : 2-[7-(Méthylthio)-l-naphtyl]acétonitrile
Le composé obtenu au stade D (2 g, 9,29 mmol) est chauffé à 230°C en présence de soufre (357 mg, 11, 1 mmol) pendant 16 heures. Après hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20) pour conduire au composé aromatisé correspondant sous la forme d'un solide beige.
Stade F : Chlorhydrate de 2-[7-(méthylthio)-l-naphtyl]-l-éthylamine
Sous atmosphère inerte, le composé obtenu au stade E (1,93 g, 9,04 mmol) préalablement dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane est ajouté à une solution 1M de borane dans le tétrahydrofurane (27, 1 ml, 22, 1 mmol) puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures . Ensuite, une solution d'acide chlorhydrique 6N (18 ml, 108 mmol) est ajoutée très lentement et l'agitation est maintenue à reflux pendant 30 minutes supplémentaires. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est alcalinisée par une solution de soude à 16 % puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 50/50 puis méthanol/ammoniaque 95/5) pour conduire à l'aminé attendue. Cette aminé est reprise par l'éther éthylique puis de l'éther éthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux est ajouté goutte à goutte et le précipité obtenu est filtré pour conduire au chlorhydrate correspondant sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 199°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 61,52 6,35 5,52 % trouvé 61,60 6,33 5,45
Préparation 2 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyi] acétamide
Sous atmosphère inerte, 27,5 mmol de complexe tribromure de bore/diméthylsulfure sont dissoutes dans 100 ml de dichlorométhane et agitées pendant 15 min à température ambiante. Une solution de 13,7 mmol de N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée avec précaution et le dichlorométhane est évaporé. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium 1M, puis par une solution de soude 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée pour conduire au composé du titre.
Préparation 3 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphty_)éthyl]-2-phény_acétamide
On procède comme dans la Préparation 2, mais en remplaçant le N-[2-(7-méthoxy-l -naphtyl) éthyl] acétamide par le N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide . Dans les préparations 4 à 125, on procède comme dans la préparation 2, mais en remplaçant le N- [2-(7-méthoxy-l -naphtyl) éthyl] acétamide par le substrat de départ méthoxylé approprié.
Préparation 4 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-2-(2-oxotétrahydro-/H-l-pyrro_yl) acétamide
Préparation 5 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]benzamide
Préparation 6 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide
Préparation 7 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-2-thiophène carboxamide
Préparation 8 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthylJ-2-bromoacétamide
Préparation 9 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthy_]-4-ch_orobutanamide
Préparation 10 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]heptanamide
Préparation 11 : N-[2-(8-AUyl-7-hydroxy-l-naphtyl)éthyI]acétamide
Préparation 12 : N-[2-(8-AlIyI-7-hydroxy-l-naphtyl)éthy_]heptanamide
Préparation 13 : N-{2-[7-Hydroxy-8-(l-propény_)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
Préparation 14 : N-{2-[7-Hydroxy-8-(l-propynyI)-l-naphtyl]éthy_}acétamide
Préparation 15 : N-[2-(8-Hexyl-7-hydroxy-l-naphtyl)éthy_]-2-phény_acétamide
Préparation 16 : N-[2-(8-AHyI-7-hydroxy-l-naphtyI)éthyl]-N'-cyclobutyi thiourée
Préparation 17 : N-Méthyl-2-(7-hydroxy-l-naphtyl)acétamide
Préparation 18 : N-Cyclobutyl-3-(7-hydroxy-l-naphtyl)propanamide Préparation 19 : N-Propyl-4-(7-hydroxy-l-naphty_)butanamide
Préparation 20 : N-CyclopropylméthyI-2-(7-hydroxy-l-naphtyl)acétamide
Préparation 21 : N-CycIohexyI-4-(7-hydroxy-l-naphtyI)butanamide
Préparation 22 : N-Allyl-3-(7-hydroxy-l-naphtyl)propanamide
Préparation 23 : N-Cyclobutyl-N'-[2-(7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]urée
Préparation 24 : N-Isopropyl-N'-[2-(7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]thiourée
Préparation 25 : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-N-méthyl-N'-propylurée
Préparation 26 : N-Butyl-N'-[2-(7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]thiourée
Préparation 27 : N-Di(4-chlorophényl)méthyl-N'-[2-(7-hydroxy-l-naphtyl)éthyI]urée
Préparation 28 : 2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)-3-[(2-morpholinoacétyl)amino]propanoate de méthyle
Préparation 29 : 2-(7-Hydroxy-l-naphtyI)-3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-propanoate de méthyle
Préparation 30 : 2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)-3-[(2,2,2-tr_fluoroacétyl)amino]propanoate de méthyle
Préparation 31 : O-[(7-Hydroxy-l-naphtyl)méthyl]-N-acétyI hydroxylamine
Préparation 32 : O-[(7-Hydroxy-l-naphtyl)méthyI]-N-(2-butènoyle)hydroxylamine
Préparation 33 : N-[3-(7-Hydroxy-l-naphtyl)propyl]acétamide Préparation 34 : N-[3-(7-Hydroxy-l-naphtyl)propyl]-l-cyclohexane carboxamide
Préparation 35 : N-[3-(7-Hydroxy-l-naphtyl)propyl]-N'-propyl thiourée
Préparation 36 : N-[2-(2-Hydroxy-l-naphty_)éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide
Préparation 37 : N-[2-(2-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-2-butènamide
Préparation 38 : N-[2-(2-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-l-cycIohexane carboxamide
Préparation 39 : N-[2-(2-Hydroxy-l-naphtyl)-l-méthyIéthyl]propanamide
Préparation 40 : N-[2-(7-Hydroxy-3-phényI-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Préparation 41 : N-[2-(3-Benzoyl-7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Préparation 42 : N-[2-(3-BenzoyI-7-Hydroxy-l-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée
Préparation 43 : N-{2-[3-(Cyclopropylcarbonyl)-7-hydroxy-l-naphtyl]éthyl}-l- cyclobutanecarboxamide
Préparation 44 : N-{2-[3-(CyclopropylcarbonyI)-7-hydroxy-l-naphtyI]éthyl}-N'- propylurée
Préparation 45 : N-[2-(3,7-Dihydroxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide
Préparation 46 : 4-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-6-hydroxy-2-naphtyl acétate
Préparation 47 : N-[2-(3-BenzyI-7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]pentanamide
Préparation 48 : N-[2-(3-Benzyl-7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]cyclohexanecarboxamide Préparation 49 : N-CyclohexyI-N'-[2-(3-éthyl-7-hydroxy-l-naphtyl)éthyl]urée
Préparation 50 : N-{2-[3-(Cyclopropylméthyl)-7-hydroxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Préparation 51 : N-[(5-Hydroxybenzo[-J]furan-3-y_)méthyIoxy]-N'-propylthiourée
Préparation 52 : N-[3-(5-Hydroxybenzo[-. ]furan-3-yl)propyl]acétamide
Préparation 53 : N-[2-(5-Hydroxy-2-méthyIbenzo[é]furan-3-yl)éthyl]heptanamide
Préparation 54 : N-Méthyl-4-(5-Hydroxybenzo[/. ]furan-3-yl)butanamide
Préparation 55 : N-[2-(4-AUyl-5-hydroxybenzo|-- Jfuran-3-yl)éthyI)benzamide
Préparation 56 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[-.]furan-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 57 : O-[(5-Hydroxybenzo[ô]thiophen-3-yl)méthyl]-N-thiopropionyl hydroxylamine
Préparation 58 : N-[3-(5-Hydroxybenzo[6]thiophen-3-yl)propyl]-l-cycIopropane carboxamide
Préparation 59 : N-[(2-Benzy_-5-hydroxybenzo[Z>]thiophen-3-yl)méthyl]acétamide
Préparation 60 : N-[2-(5-Hydroxythiéno[3,2-ô]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 61 : N-[2-(4-AHyl-5-hydroxybenzo[ »]thiophen-3-yI)éthyI]benzamide
Préparation 62 : N-[2-(5-Hydroxy-/H-4-indoIyl)éthyl]-l-cyclopropanecarboxamide
Préparation 63 : N-Méthyl-4-(5-hydroxybenzo-2H-3-indolyl)butanamide
Préparation 64 : N-[2-(5-Hydroxy-iH-3-indolyl)éthyl]-2-morpholinoacétamide Préparation 65 : N-Benzy_-N'-[2-(5-hydroxy-/H-3-indoIyl)éthyl]urée
Préparation 66 : N-[2-(5-Ηydroxy-2H-3-indolyl)éthyl]benzamide
Préparation 67 : N-[2-(5-Hydroxy-l-méthyl-2-phényl-7H-pyrrolo[2,-?--.]pyridin-3-yl) éthyl] acétamide
Préparation 68 : N-{2-[5-Hydroxy-2-(2-méthoxyphényl)-l-méthyl-/H-pyrrolo[2,-?-ô] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide
Préparation 69 : N-{2-I2-(4-Fluorobenzyl)-5-hydroxy-l-méthyI-/H-pyrrolo[2,J-/.]pyridin- 3-yl]éthyI}acétamide
Préparation 70 : N-[2-(2-Benzyl-5-Ηydroxy-l-méthyl-_(H-pyrrolo[2,-?- >]pyridin-3-yl] éthyl} acétamide
Préparation 71 : N-[2-(5-Hydroxy-iH-pyrroIo[ ,3-δ]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 72 : N-[2-(5-Hydroxy-/H-pyrrolo[2,i-6]pyridin-3-yl)éthyl]trifluoroacétamide
Préparation 73 : N-[2-(5-Hydroxy-2-phényl-2H-pyrroIo[2,3-6]pyridin-3-yl)éthyl] acétamide
Préparation 74 : N-[2-(5-Hydroxy-lH-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-3-yl)éthyl]-N'-propylurée
Préparation 75 : N-[2-(5-Hydroxy-7H-pyrrolo[2,J-_.]pyridin-3-yI)éthyl]cyclobutane carboxamide
Préparation 76 : N-[2-(5-Hydroxy-7H-pyrrolo[2,-î-6]pyridin-3-yl)éthyl]-N'-butylthiourée
Préparation 77 : N-[2-(2-Benzyl-5-hydroxybenzo[δ]furan-3-yl)éthyI]-l-cyclopropane carboxamide Préparation 78 : N-[2-(6-Hydroxy-/H-benzo-imidazo_-l-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Préparation 79 : N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
Préparation 80 : N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]cyclopropane carboxamide
Préparation 81 : N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)éthyl]acétamide
Préparation 82 : N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)méthyI] acétamide
Préparation 83 : N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide
Préparation 84 : N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]-3-butènamide
Préparation 85 : N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]acétamide
Préparation 86 : N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményI)éthyl]-2-phénylacétamide
Préparation 87 : N-[(6-Hydroxy-2i/-3-chroményI)méthyl]acétamide
Préparation 88 : N-[(6-Hydroxy-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide
Préparation 89 : N-MéthyI-3-(6-hydroxy-2H-3-chroményl)propanamide
Préparation 90 : N-[(6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyI]acétamide
Préparation 91 : N-[(6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide
Préparation 92 : N-[2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyI]acétamide Préparation 93 : N-[(7-Hydroxy-3-phényl-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide
Préparation 94 : N-[(3-Benzyl-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)π_éthyl]acétamide
Préparation 95 : N-[(7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cycIopropanecarboxamide
Préparation 96 : N-[2-(7-Hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl)éthyl-N'-propylurée
Préparation 97 : N-[2-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)éthyl]acétamide
Préparation 98 : N-Phényl-2-(7-hydroxy-2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxin-2-yl)acétamide
Préparation 99 : N-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)éthyl|acétamide
Préparation 100 : N-[3-(7-Hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtaIényl)propyI]acétamide
Préparation 101 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[-/]isoxazol-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Préparation 102 : N-(9-Hydroxy-2,3-dihydro-7H-benzo[ ]chromèn-2-yl)acétamide
Préparation 103 : N-[(9-Ηydroxy-2,3-dihydro-7H-benzo[ ]chromèn-2-yl)méthyI]-2- cyclopropylacétamide
Préparation 104 : N-(9-Hydroxy-2,3-dihydro-lH-benzo[ ]chromèn-l-yl)butanamide
Préparation 105 : N-[(9-Hydroxy-2,3-dihydro-iH-benzo[ ]chromèn-l-yl)méthyl]acétamide
Préparation 106 : N-Méthyl-9-hydroxy-JH-benzo[/]chromèn-2-carboxamide
Préparation 107 : N-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)propanamide
Préparation 108 : N-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)-2-méthylpropanamide Préparation 109 : N-Cyclopropyl-N'-(4-hydroxy-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)thiourée
Préparation 110 : N-CyclohexyI-N'-(4-hydroxy-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)urée
Préparation 111 : N-(4,9-Dihydroxy-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)acétamide
Préparation 112 : N-[(4-Hydroxy-2,3-dihydro-7i -l-phénalényl)méthyI]acétamide
Préparation 113 : N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-7H-l-phénalényl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Préparation 114 : N-[(4,9-Dihydroxy-2,3-dihydro-7H-l-phénaIényl)méthyl]-N'-méthylurée
Préparation 115 : N-(6-Hydroxy-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[c</Jindol-4-yl)acétamide
Préparation 116 : N-(6-Hydroxy-4,5-dihydro--?H-benzo[cr/]isobenzofuran-4-yl)acétamide
Préparation 117 : N-(6-Hydroxy-4,5-dihydro-3H-naphto[/,#--.c]thiophèn-4-yl)acétamide
Préparation 118 : N-CycIobutyl-3-hydroxy-4,5-dihydro--?H-benzo[e./|isobenzofuran-4- carboxamide
Préparation 119 : N-{[2-(2-FuryIméthyl)-5-hydroxybenzo[Z»]furan-3-yl]méthyl} acétamide
Préparation 120 : N-{[5-Hydroxy-2-(3-pyridylméthyI)benzo[_.]furan-3-yI]méthyl} benzamide
Préparation 121 : N-{[5-Hydroxy-2-(3-phényl-2-propényI)benzo[ô]thiophen-3-yl]méthyl}- 1-cyclobutanecarboxamide
Préparation 122 : N-{2-[7-Hydroxy-3-naphty_-l-naphtyl]éthyl}heptanamide Préparation 123 : 4-[2-(Benzoylamino)éthyl]-6-hydroxy-2-naphtyl-trifluorométhane sulfonate
Préparation 124 : N-{2-[7-Hydroxy-3-(3-phényl-2-propényl)-l-naphtyl]éthyl}-2- phénylacétamide
Préparation 125 : N-{[7-Hydroxy-3-(2-thiényl)-l-naphtyl]méthyl}butanamide
Préparation 126 : N-[2-(7-Chloro-l-naphty_)éthyl]benzamide
On fait buller du chlore (10 mmol) dans la dichlorophénylphosphine à un flux tel que la température de réaction est maintenue entre 70 et 80°C. Après addition complète du chlore, le tétrachlorure de phénylphosphine ainsi obtenu est un liquide jaune pâle. On ajoute 10 mmol du produit obtenu dans la Préparation 5 en une seule portion, et le mélange réactionnel est chauffé à 160°C pendant la nuit. Après refroidissement, la solution est versée dans un mélange eau/glace (20 ml) et neutralisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. Après extraction à l'éther, les phases organiques sont séchées et concentrées sous pression réduite pour donner un résidu qui est chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit du titre pur.
Dans les préparations 127 à 133, on procède comme dans la Préparation 126 mais en utilisant le produit de départ approprié.
Préparation 127 : N-{2-[7-Chloro-8-(l-propényl)-l-naphtyl]éthyl} acétamide
Produit de départ : Préparation 13
Préparation 128 : N-Cyclohexyl-4-(7-chloro-l-naphtyl)butanamide Produit de départ : Préparation 21
Préparation 129 : N-[2-(7-Chloro-3-éthyl-l-napthyl)éthyl]-N'-cyclohexylurée
Produit de départ : Préparation 49
Préparation 130 : N-[2-(5-Chloro-2H-4-indolyl)éthyl-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 62 Préparation 131 : N-[(6-Chloro-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
Produit de départ Préparation 79
Préparation 132 : N-(9-Chloro-2,3-dihydro-7H-benzo[ ]chromèn-2-yl)acétamide
Produit de départ Préparation 102
Préparation 133 : N-(4-Chloro-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)-N'-cyclohexylurée
Produit de départ Pr paration 110
Préparation 134 : N-[2-(7-Bromo-!-naphtyl)ethyl]-2-phénylacétamide
Dans un tπcol de 1 ^0 ml équipe d une ampoule a brome, d un réfrigérant surmonte d'un tube rempli de chlorure de calcium et d un agitateur mécanique, on verse de la tπphenylphosphine (10 mmol) et de l'acetonitπle (70 ml) La solution est refroidie a l'aide d'un bain de glace en maintenant l'agitation et on additionne le brome (10 mmol) A la fin de l'addition, le bain de glace est retire puis on ajoute le produit obtenu dans la Préparation 3 (8 mmol) Le mélange réactionnel est agite a 60-70°C jusqu'à disparition du produit de départ (suivi par CCM) En fin de reaction, le mélange est filtre puis le filtrat est concentre sous pression réduite Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lave a l'eau puis avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de potassium, et encore une fois a l'eau puis sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite Le résidu est filtre sur gel de silice pour conduire au produit du titre
Dans les préparations 135 a 159, on procède comme dans la Préparation 134 en partant du reactif approprie
Préparation 135 : N-[2-(8-Allyl-7-bromo-l-naphtyl)éthyl]-N'-cyclobutylthiourée
Produit de départ Préparation 16
Préparation 136 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-bromo-l-naphtyl)acétamide
Produit de départ Préparation 20 Préparation 137 : N-[2-(7-Bromo-l-naphtyl)éthyl]-N-méthyl-N'-propyIurée
Produit de départ : Préparation 25
Préparation 138 : 2-(7-Bromo-l-naphtyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacétyI)amino]propanoate de méthyle Produit de départ : Préparation 30
Préparation 139 : N-[3-(7-Bromo-l-naphtyl)propyl]-l-cyclohexane carboxamide
Produit de départ : Préparation 34
Préparation 140 : N-[2-(2-Bromo-l-naphtyI)éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide
Produit de départ : Préparation 36
Préparation 141 : N-[2-(3-Benzoyl-7-bromo-l-naphtyl)éthyI]-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 42
Préparation 142 : N-[3-(5-Bromobenzo[6]furan-3-yl)propyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 52
Préparation 143 : N-[(2-Benzyl-5-bromobenzo[_.]thiophèn-3-yl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 59
Préparation 144 : N-[2-(4-Allyl-5-bromobenzo[-.]thiophèn-3-y_)éthyI]benzamide
Produit de départ : Préparation 61
Préparation 145 : N-[2-(5-Bromo-7H-3-indolyl)éthyI]-2-morpholinoacétamide
Produit de départ : Préparation 64
Préparation 146 : N-[2-(5-Bromo-2-(4-fluorobenzyI)-l-méthyl-7H-pyrrolo[2,-?- !>]pyridin-3- yl)éthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 69 Préparation 147 : N-[2-(6-Bromo-7H-benzo[ >]imidazol-l-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 78
Préparation 148 : N-[(6-Bromo-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 79
Préparation 149 : N-[2-(6-Bromo-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]-2-phénylacétamide
Produit de départ : Préparation 86
Préparation 150 : N-[(6-Bromo-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 90
Préparation 151 : N-[2-(6-Bromo-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 92
Préparation 152 : N-[2-(7-Bromo-l,4-benzodioxin-2-yl)éthyl]-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 96
Préparation 153 : N-[2-(6-Bromo-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 99
Préparation 154 : N-[(9-Bromo-2,3-dihydro-7H-benzo[ ]chromèn-2-yl)méthyl]-2- cyclopropylacétamide
Produit de départ : Préparation 103
Préparation 155 : N-(4-Bromo-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 109
Préparation 156 : N-(6-Bromo-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[ /jindo.-4-yl)acétamide
Produit de départ : Préparation 115 Préparation 157 : N-CycIobutyI-6-bromo-4,5-dihydro--?H-benzo[c./]isobenzofuran-4- carboxamide
Produit de départ : Préparation 118
Préparation 158 : N-[2-(7-Bromo-3-naphtyl)éthyl]heptanamide Produit de départ : Préparation 122
Préparation 159 : N-{2-[7-Bromo-3-(3-phényI-2-propényl)-l-napthyl])éthyl}-2-cyclohexyl acétamide
Produit de départ : Préparation 124
Préparation 160 : N-|2-(7-lodo- l-n..ph.yl)éthyl|-2-phénylacétamide
Un mélange du produit obtenu dans la Préparation 134 (2 mmol), d'iodure de potassium (30 mmol) et d'iodure de cuivre 1 ( 10 mmol) dans l'hexaméthyl phosphoramide (6 ml) est chauffé à 150-160°C avec agitation sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'un taux de conversion de 90 % soit atteint (suivi en CCM). On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'éther et la mixture est alors filtrée pour éliminer les sels de cuivre (I) insolubles. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de sulfite de sodium, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les préparations 161 à 185, on procède comme dans la Préparation 160, mais en remplaçant le produit de la Préparation 134 par le substrat approprié.
Préparation 161 : N-[2-(8-A_lyI-7-iodo-l-naphtyl)éthy_]-N'-cyclobutylthiourée
Produit de départ : Préparation 135
Préparation 162 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-iodo-l-naphtyl)acétamide
Produit de départ : Préparation 136
Préparation 163 : N-[2-(7-Iodo-l-naphtyl)éthyl]-N-méthyl-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 137 Préparation 164 : 2-(7-Iodo-l-naphtyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]propanoate de méthyle
Produit de départ : Préparation 138
Préparation 165 : N-[3-(7-Iodo-l-naphtyl)propyl]-l-cyclohexanecarboxamide Produit de départ : Préparation 139
Préparation 166 : N-[2-(2-Iodo-l-naphtyl)éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide
Produit de départ : Préparation 140
Préparation 167 : N-[2-(3-Benzoyl-7-iodo-l-naphtyl)éthyI]-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 141
Préparation 168 : N-[3-(5-Iodobenzo[/.]furan-3-yl)propyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 142
Préparation 169 : N-[(2-Benzyl-5-iodobenzo[6]thiophen-3-yl)méthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 143
Préparation 170 : N-[2-(4-AIIyl-5-iodobenzo[ »]thiophèn-3-yl)éthyl]benzamide Produit de départ : Préparation 144
Préparation 171 : N-[2-(5-Iodo-2H-3-indolyl)éthyl]-2-morpholinoacétamide
Produit de départ : Préparation 145
Préparation 172 : N-[2-(5-Iodo-2-(4-fluorobenzyl)-l-méthyl-7H-pyrrolo[2,-?-_?]pyridin-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 146
Préparation 173 : N-[2-(6-Iodo-2H-benzo[_/]imidazol-l-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 147 Préparation 174 : N-[(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 148
Préparation 175 : N-[2-(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyI]-2-phénylacétamide
Produit de départ : Préparation 149
Préparation 176 : N-[(6-Iodo-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl)acétamide
Produit de départ : Préparation 150
Préparation 177 : N-[2-(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 151
Préparation 178 : N-[2-(7-Iodo-l,4-benzodioxin-2-yI)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 152
Préparation 179 : N-[2-(6-Iodo-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 153
Préparation 180 : N-[(9-Iodo-2,3-dihydro-7H-benzo[/]chromèn-2-yl)méthyI]-2-cyclopropyl acétamide Produit de départ : Préparation 154
Préparation 181 : N-(4-Iodo-2,3-dihydro-2H-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiourée
Produit de départ : Préparation 155
Préparation 182 : N-(6-Iodo-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[α/jindol-4-yl)acétamide
Produit de départ : Préparation 156
Préparation 183 : N-Cyclobutyl-6-iodo-4,5-dihydro-3H-benzo[α/]isobenzofuran-4- carboxamide
Produit de départ : Préparation 157 Préparation 184 : N-[2-(7-Iodo-3-napthyl-l-naphtyl)éthyl]heptanamide
Produit de départ : Préparation 158
Préparation 185 : N-{2-[7-Iodo-3-(3-phényl-propényl)-l-naphtyl]éthyl}-2-cyclohexyI acétamide Produit de départ : Préparation 159
Dans les préparations 186 à 197, on procède comme dans la Préparation 134, à partir du substrat approprié.
Préparation 186 : N-[2-(7-Bromo-l-naphtyl)éthyI]-2-bromoacétamide
Produit de départ : Préparation 8
Préparation 187 : N-[2-(7-Bromo-8-hexyl-l-naphtyl)éthyI]-2-phénylacétamide
Produit de départ : Préparation 15
Préparation 188 : N-CyclohexyI-4-(7-bromo-l-naphtyl)butanamide
Produit de départ : Préparation 21
Préparation 189 : N-[3-(7-Bromo-l-naphtyl)propyl]acétamide Produit de départ : Préparation 33
Préparation 190 : N-[2-(2-Bromo-l-naphty_)-l-méthyléthyl]propanamide
Produit de départ : Préparation 39
Préparation 191 : N-{2-[7-Bromo-3-(cyclopropylméhyl)-l-naphtyl]éthyI} acétamide
Produit de départ : Préparation 50
Préparation 192 : N-Méthyl-3-(5-bromobenzo[ô]furan-3-yI)butanamide
Produit de départ : Préparation 54
Préparation 193 : N-[2-(5-Bromothiéno[3,2-6]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 60 Préparation 194 : N-[2-(5-Bromo-7H-3-indolyl)éthyl]benzamide
Produit de départ : Préparation 66
Préparation 195 : N-[2-(2-Benzyl-5-bromobenzo[_>]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 77
Préparation 196 : N-[(6-Bromo-2-phényl-2H-3-chrornényl)méthyl]butanamide
Produit de départ : Préparation 91
Préparation 197 : N-(4,9-Dibromo-2,3-dihydro-7H-2-phénaIény_)acétamide
Produit de départ : Préparation 111
Dans les préparations 198 à 209, on procède comme dans la Préparation 160, à partir du substrat approprié.
Préparation 198 : N-[2-(7-Iodo-l-naphtyl)éthyl]-2-bromoacétamide
Produit de départ : Préparation 186
Préparation 199 : N-[2-(7-Iodo-8-hexyI-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 187
Préparation 200 : N-Cyclohexyl-4-(7-Iodo-l-naphtyl)butanamide
Produit de départ : Préparation 188
Préparation 201 : N-[3-(7-Iodo-l-naphtyl)propyI]acétamide
Produit de départ : Préparation 189
Préparation 202 : N-[2-(2-Iodo-l-naphtyl)-l-méthyléthyl]propanamide
Produit de départ : Préparation 190 Préparation 203 : N-{2-[7-Iodo-3-(cyclopropylméthyl)-l-naphtyl]éthy_}acétamide
Produit de départ : Préparation 191
Préparation 204 : N-Méthyl-4-(5-iodobenzo[ »]furan-3-yl)butanamide
Produit de départ : Préparation 192
Préparation 205 : N-[2-(5-Iodothiéno[i,2-é]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 193
Préparation 206 : N-[2-(5-Iodo-7H-3-indolyl)éthyl]benzamide
Produit de départ : Préparation 194
Préparation 207 : N-[2-(2-Benzyl-5-iodobenzo[ . ]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 195
Préparation 208 : N-[(6-Iodo-2-phényl-2H-3-chroményl)méhtyl]butanamide
Produit de départ : Préparation 196
Préparation 209 : N-[4,9-Diiodo-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)acétamide Produit de départ : Préparation 197
Dans les Préparations 210 à 223, on procède comme dans la Préparation 2.
Préparation 210 : N-[2-(5-Hydroxy-2-phénylbenzo[ »]thiophen-3-yI)éthyI]acétamide
Préparation 211 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[_.]thiophen-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 212 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[6]thiophen-3-yl)éthyl]acrylamide
Préparation 213 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[6]thiophen-3-yl)éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide Préparation 214 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[_)]thiophen-3-yI)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Préparation 215 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[6]thiophen-3-yl)éthyl]butanamide
Préparation 216 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[ .]thiophen-3-yl)éthyl]-N'-méthylurée
Préparation 217 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[_>]thiophen-3-yl)éthyl]benzamide
Préparation 218 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[6]thiophen-3-yl)éthyl]-2-(3,4-d_chlorophényl) acétamide
Préparation 219 : N-[2-(7-Hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide
Préparation 220 : N-(8-Hydroxy-5-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)acétamide
Préparation 221 : N2,5-Diméthyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalènecarboxamide
Préparation 222 : N[2-(5-Hydroxybenzo[_>]thiophen-3-yl)éthyl]-3-butènamide
Préparation 223 : N-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-2H-l-indényl)éthyl]acétamide
Préparation 224 : N- [2-(5-Chloro-2-phénylbenzo [b ] thiophèn-3-yl)éthyl] acétamide
Stade A : l-[(4-Chlorophényl)thio]-l-phénylacétone
Dans un ballon de 100 ml, on dissout, sous agitation magnétique 1 éq de 4-chlorothiophénol dans 4 éq de pyridine et 50 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,2 éq de bromophénylacétone puis on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de l'eau glacée, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl 1M puis à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Stade B : 5-Chloro-3-méthyl-2-phényl-l-benzothiophène
Dans un ballon de 100 ml on mélange 1 éq du composé obtenu au stade A, 10 éq d'acide polyphosphorique et 1 éq d'anhydride phosphorique. Le milieu est agité 3 heures à 180°C puis hydrolyse. Une extraction à l'éther est réalisée et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Point de fusion = 108-109°C
Stade C : 3-(Bromométhyl)-5-chloro-2-phényl-l-benzothiophène
Dans un ballon de 100 ml on dissout 1 éq du composé obtenu au stade B dans 20 ml de CC1 . On ajoute ensuite 1 éq de N-bromosuccinimide et 0,04 éq de peroxyde de benzoyle et le mélange est irradié au moyen d'une lampe halogène et maintenu 4 heures à reflux. En fin de réaction, l'insoluble est filtré et le tétrachlorure de carbone est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Point de fusion = 128-129°C
Stade D : 2-(5-Chloro-2-phényl-l-benzothiophèn-3-yl)acétonitrile
1,2 éq de NaCN sont mis en suspension dans 20 ml de diméthyl sulfoxide. Le milieu est chauffé 30 minutes à 60°C puis 1 éq du dérivé obtenu au stade C est ajouté progressivement. La réaction est agitée pendant 1 heure à 60°C puis hydrolysée. On extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Point de fusion = 156-157°C
Stade E : 2-(5-Chloro-2-phényl-l-benzothiophèn-3-yl)-l-éthanamine, chlorhydrate
Dans un ballon de 100 ml on introduit sous azote 3 éq de diborane dans le tétrahydrofurane et 1 éq du nitrile obtenu au stade D, puis le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, 15 éq d'HCl 6M sont ajoutés et le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite. Le précipité formé est filtré et recristallisé. Point de fusion ≈ 291-292°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 52,12 4,10 3,78 % trouvé 52,48 4,42 3,37
Stade F : N-[2-(5-Chloro-2-phénylbenzo[/3]thiophèn-3-yl)éthyl]acétamide
Le composé obtenu au stade E est dissout dans un mélange eau/dichlorométhane (2/3) puis 2 éq de carbonate de potassium sont ajoutés et 2 éq de chlorure d'acétyle sont additionnés goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, les 2 phases sont séparées, la phase organique est lavée avec HCl IM puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séchée sur MgSO et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Point de fusion = 147-149°C
Microanalvse élémentaire :
C H N
% calculé 65,54 4,89 4,25
% trouvé 65,55 4,90 4,25
Les préparations 225 à 235 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 224.
Préparation 225 : N-[2-(5-Chlorobenzo[ô]thiophen-3-yl)éthyl]acétamide
Point de fusion = 129-130°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 56,80 4,77 5,52
% trouvé 56,73 4,72 5,44
Préparation 226 : N-[2-(5-Chlorobenzo[6]thiophen-3-yl)éthyl]acrylamide Point de fusion = 111-113°C Microanaly. se élémentaire :
C H N
% calculé 58,75 4,55 5,27
% trouvé 58,65 4,58 5, 14
Préparation 227 : N-[2-(5-Chlorobenzo[6]thiophen-3-yI)éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide
Point de fusion = 132-134°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 46,83 2,95 4,55 % trouvé 47,10 2,99 4,47
Préparation 228 : N- -^-Chlorobenzof/Jlthiophen-S-y^éthylj-l-cyclopropanecarboxamide
Point de fusion = 161-163°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 60,10 5,04 5,01
% trouvé 60,23 5,14 4,93
Préparation 229 : N-[2-(5-Bromobenzo[-.]thiophen-3-yl)éthyI] acétamide
Point de fusion = 134-I36°C
Microanalys e élémentaire :
C H N
% calculé 48,33 4,06 4,70
% trouvé 48,65 4,14 4,72
Préparation 230 : N-[2-(5-Bromobenzo[é]thiophen-3-yl)éthyI]-2,2,2-trifIuoroacétamide
Point de fusion ≈ 144.5-145.5°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 40,92 2,58 3,98
% trouvé 41,09 2,66 4,05 Préparation 231 : N-[2-(5-Bromobenzo[-.]thiophen-3-yl)éthyl]butanamide
Point de fusion = 124-125°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 51,54 4,94 4,29
% trouvé 51,41 5,01 4,35
Préparation 232 : N-[2-(5-Bromobenzoρ_>]thiophen-3-yl)éthyl]-N'-méthyIurée
Point de fusion = 174-178°C Microanalyse élémentaire : C H N
% calculé 46,01 4, 18 8,94
% trouvé 45,64 4, 17 8,86
Préparation 233 : N-[2-(5-Bromobenzo[-.]thiophen-3-yl)éthyl]benzamide Point de fusion = 142-145°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 56,67 3,92 3,89
% trouvé 56,76 3,94 3,82
Préparation 234 : N-[2-(5-Bromobenzo[Z>]thiophen-3-yl)éthyl]-2-(3,4-dichlorophényl) acétamide
Point de fusion = 170-171°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 48,78 3,18 3,16
% trouvé 48,88 3,20 3,38
Préparation 235 : N-[2-(5-Bromobenzo[_.]thiophen-3-yl)éthyl]-3-butènamide
Point de fusion ≈ 90-91°C
Les préparations 236 à 238 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 134. Préparation 236 : N-[2-(7-Bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide
Préparation 237 : N-(8-Bromo-5-méthy_-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)acétamide
Préparation 238 : N2,5-Diméthyl-8-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalènecarboxamide
Préparation 239 : N-[2-(7-Fluoro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide
Stade A • Acide 4-(4-Fluorophenyl)-4-oxobutanoιque
Dans une fiole rodée de <>0 ml on introduit 0,4 mol de chlorure d'aluminium et 94 ml de fluorobenzene puis on aioute sous agitation magnétique et par petites portions 0,2 mol d'anhydride succinique Le m lange est chautTe a 60°C pendant 5 heures puis refroidi et verse dans l'eau glacée Apres acidification par une solution d'HCl 3M, le précipité formé est essore. lavé au cyclohexane puis recristallise Point de fusion = 102-103°C
Stade B : 4-(4-Fluorophenyl)-4-oxobutanoate de méthyle
Dans un ballon de 500 ml, 0,092 mol du composé obtenu au stade A sont dissoutes dans 200 ml de méthanol Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace et 0,138 mol de chlorure de thionyle sont ajoutées goutte à goutte Le milieu réactionnel est agité 5 heures à l'ambiante puis le méthanol est évaporé et le solide obtenu est repris par de l'éther de pétrole, essoré et utilisé directement dans le stade suivant
Stade C : 4-(4-Fluorophényl)butanoate de méthyle
Dans un ballon de 500 ml, 0,095 mol du composé obtenu au stade B sont dissoutes dans 250 ml de méthanol On ajoute 1 g de palladium activé sur charbon à 10 % et on laisse sous agitation magnétique et sous atmosphère d'hydrogène pendant 12 heures Le charbon palladié est ensuite filtré et le méthanol évaporé sous pression réduite L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice Stade D : Acide 4-(4-Fluorophényl)butanoïque
Dans un ballon de 500 ml on introduit 0,076 mol du composé obtenu au stade C puis on ajoute 250 ml d'eau et 0, 152 mol de NaOH. La réaction est agitée pendant 12 heures à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite acidifié avec HCl 3 M et extrait 2 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgSO et évaporée sous pression réduite pour obtenir le produit du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 38°C
Stade E : 7-Fluoro-3,4-dihydro-l(27/)-naphtalènone
Dans un ballon de 500 ml, 0,055 mol du composé obtenu au stade D sont introduites avec 100 g d'acide polyphosphorique. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 4 heures. Le mélange est ensuite refroidi et versé dans l'eau, puis le précipité formé est séché et recristallisé. Point de fusion = 57°C
Stade F : 2-[7-Fluoro-3,4-dihydro-l(27 )-naphtalènylidène]acétonitrile
Dans un tricol de 250 ml, 1,6 éq de NaH sont mis en suspension dans 130 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote. Le milieu est refroidi dans un bain de glace/sel et 1,6 éq de cyanométhylènephosphonate de diéthyle dans 40 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte. La réaction est agitée pendant 45 minutes puis 1 éq du composé obtenu au stade E dans 70 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte toujours à froid. Le milieu est agité pendant 4 heures puis versé sur un mélange glace/eau, acidifié avec une solution d'HCl 3M et extrait 3 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgSO , évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé. Point de fusion = 124-125°C
Stade G .2-(7-Fluoro- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphtalényl)- 1 -éthylamine, chlorhydrate
0,01 1 mol du composé obtenu dans le stade F sont dissoutes dans 100 ml d'alcool à 95° et introduites dans un autoclave de 400 ml puis 0,5 g de Nickel de Raney sont ajoutés. La solution est saturée par de l'ammoniac gaz et l'hydrogène est introduit jusqu'à obtention d'une pression de 50 bars. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à 60 °C puis refroidi, filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans de l'éther éthylique anhydre et on ajoute goutte à goutte une solution d' éther éthylique saturée en acide chlorhydrique gaz. Le précipité formé est essoré et recristallisé. Point de fusion = 121-122°C
Stade H : N-[2-(7-Fluoro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide
1 éq du composé obtenu au stade G est dissous dans 4 ml de pyridine, refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte 3 éq d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à l'ambiante puis versé dans une solution d'HCl 3M et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de potassium à 10 % puis à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. L'huile obtenue est précipitée dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole (1/2) et le précipité formé est essoré et recristallisé. Point de fusion ≈ 58-59°C
Microanalys e élémentaire :
C H N
% calculé 71,40 7,71 5,95
% trouvé 71,40 7,79 5,66
Préparation 240 : N-[2-(6-Bromo-2,3-dihydro-2H-l-indényl)éthyl]acétamide
On procède comme dans la Préparation 134.
Préparation 241 : N-[2-(6-Iodo-2,3-dihydro-2H-l-indényl)éthyl]acétamide
On procède comme dans la Préparation 160.
Préparation 242 : N-[2-(7-Bromo-3-phényl-l-naphtyl)éthyl]acétamide
On procède comme dans la Préparation 134. Préparation 243 : N-[2-(7-Iodo-3-phényl-l-naphtyl)éthyI]acétamide
On procède comme dans la Préparation 160.
Préparation 244 : N-[2-(7-Iodo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide
On procède comme dans la Préparation 160.
Préparation 245 : N-[2-(5-Broπ_obenzo| -lfuran-3-y_)éthyI]acétamide
On procède comme dans la Préparation 1 4.
Préparation 246 : ιN-|2-(5-lodoben/o|Λ|furan-3-yl)éthyIJacétamide
On procède comme dans la Préparation 160.
Les Préparations 247 à 257 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 224.
Préparation 247 : N-[2-(5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-phénylacétamide
Point de fusion = 1 7-1 8.2°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 57,76 4,31 3,74 % trouvé 57,77 4,33 3,85
Préparation 248 : N-[2-(5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-3,4-dichlorobenzamide
Point de fusion ≈ 170-171°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 48,78 3, 18 3, 16
% trouvé 48,88 3,20 3,38 Préparation 249 : N-[2-(5-Bromo-l-benzothiophèn-3-y_)éthyl]-2-furamide
Point de fusion = 87-88°C
Préparation 250 : N-[2-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yI)éthy_]-2-butynamide
Point de fusion = 79-80°C
Préparation 251 : 4-Chloro-N-[2-(5-chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]butanamide
Point de fusion = 83-84°C
Préparation 252 : N-[2-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide
Point de fusion = 70-71°C
Préparation 253 : N-[2-(5-Bromo-2-phényI-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétamide
Point de fusion = 140-141°C
Préparation 254 : N-[2-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-3-phényl-2-propènamide
Point de fusion = 162-163°C
Préparation 255 : N-[2-(5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl)éthyI]-3-phényl-2-propènamide
Point de fusion = I52-153°C
Préparation 256 : N-[2-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-4-phényl-3-butènamide Point de fusion = 116-117°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 67,49 5,09 3,93
% trouvé 66,99 5,22 3,97
Préparation 257 : N-[2-(5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-4-phényl-3-butènamide
Point de fusion = 130-131°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 60,00 4,53 3,50
% trouvé 60,19 4,61 3,51
Préparation 258 : N-[2-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-3-butènamide
Point de fusion = 76-77°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 51,86 4,35 4,32
% trouvé 51,86 4,30 4, 16
Préparation 259 : N-[2-(5-Bromo-2-phényl-l-benzothiophèn-3-yl)éthyI]-3-butènamide
Point de fusion = 109-111°C Microanalyse élémentaire :
C H N % calculé 60,01 4,53 3,50
% trouvé 59,97 4,48 3,24
Préparation 260 : 2-Bromo-N-[2-(5-chloro-l-benzothiophèn-3-yl)éthyI]acétamide
Préparation 261 : 2-Bromo-N-[2-(5-bromo-l-benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétamide
EXEMPLE 1 : N-{2-[7-(MéthyIthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
A 0°C et sous forte agitation, le carbonate de potassium (1,98 mmol) et le chlorure d'acétyle (1,82 mmol) sont ajoutés à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,65 mmol) dans un mélange de dichlorométhane et d'eau (2/1 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) puis recristallisé dans un mélange de cyclohexane et de toluène pour conduire à l' acétamide du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion ≈ 104-106°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 69,49 6,60 5,40
% trouvé 69,78 6,44 5,36
EXEMPLE 2 : N-{2-[7-(Méthylthio)-l-naphtyI]éthyl}butanamide
En procédant comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de butanoyle, on obtient le produit du titre. Point de fusion = 55-57°C Microanalyse élémentaire : C H N
% calculé 71,04 7,36 4,87
% trouvé 70,87 7,52 5, 15
EXEMPLE 3 : N-{2-[7-(MéthyIthio)-l-naphtyl]éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide
En procédant comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 96-98°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 71,54 6,71 4,91
% trouvé 71,34 6,56 4,95
EXEMPLE 4 : N-(2-[7-rMéthvlthioVl-napl
A 0°C, la pyridine (2,21 mmol) et l'anhydride trifluoroacétique (1,61 mmol) sont ajoutés successivement à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,47 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane. L'agitation est maintenue 16 heures à température ambiante puis le mélange est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) puis recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc Point de fusion = 94-96°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 57,50 4,50 4,47
% trouvé 57, 1 1 4,49 4,49
EXEMPLE 5 : N-Méthyl-N'-{2-[7-(méthyIthio)-l-naphtyl]éthyl}urée
A température ambiante l'isocyanate de méthyle (2,20 mmol) est ajouté à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,84 mmol) dans 8 ml de pyridine L'agitation est maintenue 16 heures a température ambiante puis le mélange réactionnel est hydrolyse puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 3N puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/toluène/cyclohexane 40/40/20) puis recristallisé dans le toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc Point de fusion = 156-158°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 65,66 6,61 10,21
% trouvé 65,61 6,49 9,92
EXEMPLE 6 : N-{2-[3-Benzoyl-7-(méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
A 0°C, le chlorure de benzoyle (4,44 mmol) est ajouté goutte à goutte à une suspension du trichlorure d'aluminium (7,40 mmol) dans 15 ml de dichlorométhane Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis le composé obtenu dans l'Exemple 1 en solution dans 10 ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte et l'agitation est maintenue 16 heures. Après hydrolyse, les deux phases sont séparées, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) et recristallisé dans un mélange de cyclohexane et de toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc Point de fusion = 126-128°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 72,70 5,82 3,85 % trouvé 72,66 5,95 3,84
EXEMPLE 7 : N-{2-[3-Benzyl-7-(méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Une solution du produit obtenu dans l'Exemple 6 (2,06 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (20,6 mmol) est amenée à 0°C puis l'hydrure de triéthylsilane (6, 18 mmol) est ajouté goutte à goutte. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant une semaine puis un quatrième équivalent d'hydrure de triéthylsilane est ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures supplémentaires, puis hydrolyse et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) puis recristallisé deux fois dans le toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 126-128°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 75,61 6,63 4,01
% trouvé 75,72 6,70 4,04
EXEMPLE 8 : N-{2-[7-(Ethylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On place sous atmosphère d'azote et sous agitation dans un bicol le produit obtenu dans la Préparation 2 (0,01 mmol) dilué dans l'acide trifluorométhane sulfonique (0,03 mmol). L'éthanethiol (0,015 mmol) est ajouté et le mélange est porté à 65°C à l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, on le verse dans un mélange eau/glace. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont lavées successivement à l'eau, avec une solution de soude à 10 % puis encore à l'eau. Après séchage, sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 50/50) pour donner le produit du titre pur. Point de fusion : = 65-66°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% calculé 70,29 7,00 5,12 % trouvé 70,21 7,04 5,10
EXEMPLE 9 : N-{2-[7-(Propylth_o)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
En procédant comme dans l'Exemple 8 mais en remplaçant l'éthanethiol par le propanethiol, on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile. Microanalyse élémentaire : C H N
% calculé 71,04 7,36 4,87
% trouvé 71,26 7,49 4,75
EXEMPLE 10 : N-[2-(7-Mercapto-l-naphtyl)éthyI]benzamide
A une solution d'hydroxyde de potassium (10 mmol) dissoute dans 15 ml d'eau et 16 ml de tétrahydrofurane, on additionne le produit obtenu dans la Préparation 5 (9 mmol) en maintenant l'agitation. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et de sel et on ajoute goutte à goutte le chlorure diméthylthiocarbamoyle (9 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (15 ml) sans agitation. Après une demi-heure d'agitation en maintenant le froid, le milieu réactionnel est extrait au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans le diphényléther (10 ml) et porté au reflux pendant une heure sous atmosphère d'azote. Le diphényléther est évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'une solution d'environ 2 ml. Les 2 ml de distillât encore chauds sont versés avec précaution dans 50 ml d'hexane pour donner après refroidissement un solide isolé par filtration. Le solide ainsi collecté est additionné à une solution d'hydroxyde de potassium (380 mg) dissout dans un mélange eau/méthanol (1 ml/ 10 ml). La solution est portée au reflux pendant 12 heures puis refroidie et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 ml de chloroforme et extrait 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Les Exemples 11 à 36 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 10 à partir du composé hydroxylé approprié.
EXEMPLE 11 : N-[2-(7-Mercapto-l-naphtyl)éthyl]heptanamide
Produit de départ : Préparation 10
EXEMPLE 12 : N-[2-(8-Allyl-7-mercapto-l-naphtyI)éthyl]-N'-cyclobutylthiourée
Produit de départ : Préparation 16
EXEMPLE 13 : N-Cyclohexyl-4-(7-mercapto-l-naphtyl)butanamide Produit de départ : Préparation 21
EXEMPLE 14 : N-MéthyI-N'-propyI-N-[2-(7-mercapto-l-naphtyl)éthyl]urée
Produit de départ : Préparation 25
EXEMPLE 15 : N-Di-(4-Chlorophényl)méthyI-N'-[2-(7-mercapto-l-naphtyl)éthyl]urée
Produit de départ : Préparation 27
EXEMPLE 16 : N-[3-(7-Mercapto-l-naphtyl)propyl]-l-cyclohexanecarboxamide
Produit de départ : Préparation 34
EXEMPLE 17 : N-[2-(2-Mercapto-l-naphtyl)éthyI]-2,2,2-trifluoroacétamide
Produit de départ : Préparation 36
EXEMPLE 18 : N-[2-(3-Benzoyl-7-mercapto-l-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 42
EXEMPLE 19 : N-[2-(3-Benzyl-7-mercapto-l-naphtyl)éthyl]-l-cyclohexanecarboxamide
Produit de départ : Préparation 48 EXEMPLE 20 : N-[2-(5-Mercaptobenzo[ô]furan-3-yl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 56
EXEMPLE 21 : N-[2-(4-AllyI-5-mercaptobenzo[ >]thiophen-3-yl)éthyl]benzamide
Produit de départ : Préparation 61
EXEMPLE 22 : N-{2-[2-(4-Fluorobenzyl)-l-méthyl-5-mercapto-2H-pyrrolo[2,J-Z>] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide
Produit de départ : Préparation 69
EXEMPLE 23 : N-[2-(2-PhényI-5-mercapto-2H-pyrroIo[2,J-Z>]pyridin-3-yl)éthyl]-3- butènamide Produit de départ : Préparation 73
EXEMPLE 24 : N-[2-(2-benzyl-5-mercaptobenzo[Z>]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 77
EXEMPLE 25 : N-[(6-Mercapto-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 82
EXEMPLE 26 : N-Méthy_-3-(6-mercapto-2H-3-chroményl)propanamide
Produit de départ : Préparation 89
EXEMPLE 27 : N-[2-(6-Mercapto-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyI]acétamide
Produit de départ : Préparation 92
EXEMPLE 28 : N-[(3-Benzyl-7-mercapto-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 94
EXEMPLE 29 : N- [2-(6-Mercapto-2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxin-5-yl)éthyI] acétamide
Produit de départ : Préparation 99 EXEMPLE 30 : N-[2-(5-Mercaptobenzo[_/]isoxazol-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 101
EXEMPLE 31 : N-Méthyl-9-mercaptobenzo--?H-benzo[ ]chromène-2-carboxamide Produit de départ : Préparation 106
EXEMPLE 32 : N-Cyclohexyl-N'-(4-mercapto-2,3-dihydro-2H-2-phénalényl)urée
Produit de départ : Préparation 110
EXEMPLE 33 : N-[2-(4-Mercapto-2,3-dihydro-7H-l-phénalényl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 113
EXEMPLE 34 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-mercaptobenzo[ ]thiophen-3-yl)méthyl} acétamide
Produit de départ : Préparation 119
EXEMPLE 35 : N-{[2-(3-Phény_-2-propényl)-5-mercaptobenzo[ô]thiophen-3-yl]méthyl}- l-cyclobutanecarboxamide
Produit de départ : Préparation 121
EXEMPLE 36 : N-{[7-Mercapto-3-(2-thiényl)-l-naphtyl]méthyl}butanamide
Produit de départ : Préparation 125
Dans les Exemples 37 à 170, on procède comme dans l'Exemple 8, en remplaçant l'éthanethiol par le thiol approprié et le N-[2-(7-hydroxy-l-napthyl)éthyl]acétamide par le composé hydroxylé approprié
(Remarque : Lorsque le thiol utilisé est instable, il est préparé extemporanément et stocké sous argon)
EXEMPLE 37 : N-{2-[7-(Allylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide Produits de départ : Préparation 3 et 2-propène-l -thiol EXEMPLE 38 : N-{2-[7-(Cyclohexylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2-thiophènecarboxamide
Produits de départ : Préparation 7 et cyclohexanethiol
EXEMPLE 39 : N-{2-[7-(Benzylthio)-l-naphtyl]éthyI}heptanamide
Produits de départ : Préparation 10 et benzylthiol
EXEMPLE 40 : N-{2-[7-(2-Propynylthio)-l-naphtyI]éthyl}-2-bromoacétamide
Produits de départ : Préparation 8 et 2-propyne-l -thiol
EXEMPLE 41 : N-{2-[7-((4-Méthylphényl)thio)-l-naphtyI]éthyl}-3-(trinuorométhyl) benzamide
Produits de départ : Préparation 6 et 4-méthylphénylthiol
EXEMPLE 42 : 2-{[8-(2-{[2-(2-Oxotétrahydro-2H-l-pyrrolyl)acétyl]amino}éthyl)-2- naphtyl]thio}benzoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 4 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 43 : N-{2-[7-((Cyclopropylméthyl)thio)-l-naphtyl]éthyl}-4-chlorobutanamide
Produits de départ : Préparation 9 et cyclopropylméthanethiol
EXEMPLE 44 : N-{2-[8-Allyl-7-(isopropylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 11 et isopropanethiol
EXEMPLE 45 : N-{2-[8-Allyl-7-(2-pyridylthio)-l-naphtyl]éthyl}heptanamide
Produits de départ : Préparation 12 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 46 : 4-{[8-(2-(Acéty_amino)éthyl)-l-propényl-2-naphtyl]thio}butanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 13 et 4-mercaptobutanoate de méthyle
EXEMPLE 47 : N-{2-[7-(2-ButynyIthio)-8-(2-propynyl)-l-naphtyI]éthyl}-2-acétamide
Produits de départ : Préparation 14 et 2-propynyl-l -thiol EXEMPLE 48 : N-{2-[8-Hexyl-7-(hexylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide
Produits de départ : Préparation 15 et hexanethiol
EXEMPLE 49 : N-{2-[8-Allyl-7-(benzylthio)-l-naphtyI]éthyl}-N'-cyclobutylthiourée
Produits de départ : Préparation 16 et benzylthiol
EXEMPLE 50 : N-{2-|8-HexyI-7-(cyclohexylthio)-l-naphtyl|éthyl}-2-phényIacétamide
Produits de départ : Préparation 15 et cyclohexanethiol
EXEMPLE 51 : N-Méthyl-2-|7-(cyclopentylthio)-l-naphtyljacétamide
Produits de dépari • l'ri-paratmn l ~ cl yclopentanethiol
EXEMPLE 52 : N-Cyclobιιtyl-3-[7-(2-propynylthio)-l-naphtyljpropanamide Produits de départ : Préparation 18 et 2-propynyl-l -thiol
EXEMPLE 53 : N-Propyl-4-[7-(benzylthio)-l-naphtyl]butanamide
Produits de départ : Préparation 19 et benzylthiol
EXEMPLE 54 : N-Cyclopropylméthyl-2-[7-(2H-5-imidazoIylthio)-l-naphtyl]acétamide
Produits de départ : Préparation 20 et lH-5-imidazolylthiol
EXEMPLE 55 : N-Cyclohexyl-4-[7-(phénylthio)-l-naphtyI]butanamide
Produits de départ : Préparation 21 et benzènethiol
EXEMPLE 56 : N-Allyl-3-[7-(néopentylthio)-l-naphtyl]propanamide
Produits de départ : Préparation 22 et néopentylthiol
EXEMPLE 57 : N-CyclobutyI-N'-{2-[7-(2-propynylthio)-l-naphtyl]éthyl}urée Produits de départ : Préparation 23 et 2-propynyl-l -thiol EXEMPLE 58 : N-Isopropyl-N'-{2-[7-((4-(trifluorométhyl)benzyl)thio)-l-naphtyl]éthyl} urée
Produits de départ : Préparation 24 et 4-trιfluorométhylhenzylthιol
EXEMPLE 59 : N-{2-[7-(rert-butylthio)-l-naphtyl]éthyl}-N-méthyl-N'-propylurée Produits de départ : Préparation 25 et tert-butylthiol
EXEMPLE 60 : 2-{[8-(2-[((butylamino)carbothioyl)amino]éthyl)-2-naphtyl]thio}benzoate de méthyle
Produits de départ ' Préparation 26 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 61 : N-Di-(4-chlorophényl)méthyl-N'-{2-[7-(2-pyridylthio)-l-naphtyl]éthyl} urée
Produits de départ : Préparation 27 et 2-pyrιdιnethιol
EXEMPLE 62 : N-{2-[7-(Cyclopentylthio)-l-naphtyl]éthyl}-N-méthyl-N'-propylurée
Produits de départ : Préparation 25 et cyclopentanethiol
EXEMPLE 63 : 4-{[8-(2-Méthoxy-l-{[(2-morpholinoacétyl)amino]méthy_}-2-oxoéthyl)-2- naphtyl]thio}butanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 28 et 4-mercaptobutanoate de méthyle
EXEMPLE 64 : 3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-2-[7-(2-propynylthio)-l-naphtyl] propanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 29 et 2-propynethιol
EXEMPLE 65 : 2-[7-(Phénylthio)-l-naphtyI]-3-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]propanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 30 et ben∑ènethiol
EXEMPLE 66 : 2-{[7-(Cyclopropylméthyl)thio]-l-naphtyl}-3-[(2,2,2-trinuoroacétyl) aminojpropanoate de méthyle Produits de départ • Préparation 30 et cyclopropylméthylthwl EXEMPLE 67 : O-{2[7-(2-Propynylthio)-l-naphtyl]méthyl}-N-acétyl-hydroxyIamine
Produits de départ : Préparation 31 et 2-propynethiol
EXEMPLE 68 : O-{[7-(Phénylthio)-l-naphtyl]méthyl}-N-(2-buténoyle)hydroxylamine
Produits de départ : Préparation 32 et benzènethiol
EXEMPLE 69 : O-{[7-(Cyclohexylméthylthio)-l-naphtyl]méthyl}-N-acétylhydroxylamine
Produits de départ : Préparation 31 et cyclohexylméthanethiol
EXEMPLE 70 : N-{3-[7-(l-Propénylthio)-l-naphtyl]propyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 33 et 1 -propénethiol
EXEMPLE 71 : N-{3-[7-(Butylthio)-l-naphtyl]propyl}-l-cyclohexanecarboxamide Produits de départ : Préparation 34 et butanethiol
EXEMPLE 72 : N-{3-[7-(Benzylthio)-l-naphtyl]propyl}-N'-propylthiourée
Produits de départ : Préparation 35 et benzylthiol
EXEMPLE 73 : N-{3-[7-([l-IsopropyI-2-propynyl]thio)-l-naphtyl]propyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 33 et l-isopropyl-2-propynylthiol
EXEMPLE 74 : N-{2-[2(Phénylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2,2,2-trifluoroacétamide
Produits de départ : Préparation 36 et benzènethiol
EXEMPLE 75 : N-{2-[2-(2-PyridyIthio)-l-naphtyl]éthyI}-2-butènamide
Produits de départ : Préparation 37 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 76 : N-{2-[2-(2-Cyclohexenylthio)-l-naphtyl]éthyl}-l-cyclohexane carboxamide
Produits de départ : Préparation 38 et 2-cyclohexenylthiol EXEMPLE 77 : N-{l-Méthyl-2-|2-(propylthio)-l-naphtyl]éthyl}propanamide
Produits de départ : Préparation 39 et propanethiol
EXEMPLE 78 : N-{2-[7-(Allylthio)-3-phényl-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 40 et 2-propènethiol
EXEMPLE 79 : N-{2-[7-(Benzylthio)-3-phényl-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 40 et benzylthiol
EXEMPLE 80 : 2-{[8-(2-|Acétylamino|éthyl)-6-benzoyl-2-naphtyI]thio}benzoate de méthyle
Produits de dépari Préparant m 1 cl 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 81 : N-{2-|3-Benzoyl-7-(2-propynylthio)-l-naphtyl|éthyI}-N'-propylurée
Produits de départ : Préparation 42 et 2-propynylthiol
EXEMPLE 82 : N-{2-(3-(Cyclopropylcarbonyl)-7-(isopropylthio)-l-naphtyl]éthyl}-l- cyclobutanecarboxamide
Produits de départ : Préparation 43 et isopropanethiol
EXEMPLE 83 : N-{2-[7-(Cyclopentylthio)-3-(cylclopropylcarbonyl)-l-naphtyl]éthyl}-N'- propylurée
Produits de départ : Préparation 44 et cyclopentanethiol
EXEMPLE 84 : N-{2-[3,7-Di-(l-propénylthio)-l-naphtyl]éthyl}propanamide
Produits de départ : Préparation 45 et 1 -propénethiol Remarque : On procède comme dans les exemples précédents mais on utilise deux fois plus d'équivalents du thiol.
EXEMPLE 85 : 4-{[6-(Acétyloxy)-8-(2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl)-2-naphtyI] thio}butanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 46 et 4-mercaptobutanoate de méthyle EXEMPLE 86 : N-{2-[(3-Benzyl-7-[(2,5-dihydro-7H-4-imidazolylthio]éthyl)-l-naphtyl] éthyl}pentanamide
Produits de départ : Préparation 47 et 2,5-dihydro-lH-4-imidazolethiol
EXEMPLE 87 : N-{2-[3-BenzyI-7-(benzylthio)-l-napthyl]éthyl}-N'-cyclohexylurée Produits de départ : Préparation 48 et benzylthiol
EXEMPLE 88 : N-Cyclohexyl-N'-{2-[3-éthyl-7-(isobutylthio)-l-naphtyl]éthyl}urée
Produits de départ : Préparation 49 et isobutanethiol
EXEMPLE 89 : N-{2[3-(Cyclopropylméthyl)-7-(hexylthio)-l-naphtyl]éthyI}acétamide
Produits de départ : Préparation 50 et hexanethiol
EXEMPLE 90 : N-{[5-(Phénylthio)benzofuran-3-yl]méthyloxy}-N'-propylthiourée
Produits de départ : Préparation 51 et benzènethiol
EXEMPLE 91 : N-{3-[5-([l-Méthyl-2-propynyI]thio)benzoρ3]furan-3-yl]propyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 52 et l-méthyl-2-propynethiol
EXEMPLE 92 : N-[2-(2-Méthyl-5-{[4-(trifluorométhyl)benzyl]thio}benzo[Z»]furan-3-yl) éthyl] heptanamide
Produits de départ : Préparation 53 et 4-trifluorométhylbenzènethiol
EXEMPLE 93 : N-Méthyl-4-[5-(cyclohexylthio)benzo[6]furan-3-yl]butanamide
Produits de départ : Préparation 54 et cyclohexanethiol
EXEMPLE 94 : N-{2-(4-AllyI-[5-[(3-phényl-2-propényl)thio]benzo[ô]furan-3-yl]éthyI} benzamide
Produits de départ : Préparation 55 et 3-phényl-2-propanethiol
EXEMPLE 95 : N-{2-[5-(2-Pyridylthio)benzo[Z»]furan-3-yl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 56 et 2-pyridinethiol EXEMPLE 96 : O-{[5-([l-(rert-butyl)-2-propynyl]thio)benzothiophen-3-yI]méthyl}-N- thiopropionylhydroxylamine
Produits de départ : Préparation 57 et l-tert-butyl-2-propynethιol
EXEMPLE 97 : N-{3-[5-(Benzylthio)benzo[é]thiophen-3-yl]propyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produits de départ : Préparation 58 et benzylthiol
EXEMPLE 98 : N-{[2-BenzyI-5-(3-buténylthio)benzo[Z>]thiophen-3-yl]méthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 59 et 3-butènethιol
EXEMPLE 99 : 2{[3-(Acétylamino]méthyl)thiéno[J,2-ό]pyridin-5-yl]thio}benzoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 60 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 100 : N-{2-[4-Allyl-5-(al_ylthio)benzo[ό]thiophen-3-yl]éthyl}benzamide
Produits de départ : Préparation 61 et 2-propène-l -thiol
EXEMPLE 101 : N-{2-[5-({3-Phényl-2-propényl}thio)-2H-4-indolyl]éthyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produits de départ : Préparation 62 et 3-phényl-2-propènethιol
EXEMPLE 102 : N-Méthyl-4-[5-(2-propynylthio)-2H-3-indolyl]butanamide
Produits de départ : Préparation 63 et 2-propynethιol
EXEMPLE 103 : N-{2-[5-(2-Pyridylthio)-2H-3-indolyl]éthyl}-2-morpholinoacétamide Produits de départ : Préparation 64 et 2-pyrιdιnethιol
EXEMPLE 104 : N-Benzyl-N'-{2-[5-(tert-butylthio)-2H-3-indolyl]éthyl}urée
Produits de départ : Préparation 65 et tert-butylthiol EXEMPLE 105 : N-{2-[5-([Cyclopentylméthyl]thio)-2H-3-indolyl]éthyl}benzamide
Produits de départ : Préparation 66 et cyclopentylméthanethiol
EXEMPLE 106 : N- {2-[ l-Méthyl-2-Phényl-5-(propylthio)-2H-pyrro!o [2,3-b] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 67 et propanethiol
EXEMPLE 107 : N-{2-[2-(2-Méthoxyphényl)-l-méthyl-5-(2-propynylthio)-2H-pyrrolo [2,5-6]pyridin-3-yl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 68 et 2-propynethιol
EXEMPLE 108 : N-{2-|2-(4-Fluorobenzyl)-l-méthyl-5-{[4-(trifluorométhyI)benzyl]thio}- H-pyrroIo[2,5-/»]pyridin-3-yl] éthyl} acétamide
Produits de départ . Préparation 69 et 4-trιfluorométhylbenzylthιol
EXEMPLE 109 : N-[2-(2-Benzyl-l-méthyl-5-[(3-phényl-2-propényl)thio]-7H-pyrrolo [2,-?--. ]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Produits de départ : Préparation 70 et 3-phényl-2-propènethιol
EXEMPLE 110 : N-{2-[5-(2-Pyridylthio)-2H-pyrrolo[2,J-6]pyridin-3-yl]éthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 71 et 2-pyrιdιnethιol
EXEMPLE 111 : N-{2-[5-(l-Propénylthio)-2H-pyrrolo[2,J-6]pyridin-3-yl]éthyl}-2,2,2- trifluoroacétamide
Produits de départ : Préparation 72 et 1 -propénethiol
EXEMPLE 112 : N-{2-[5-([l-Cyclohexyl-2-propynyl]thio)-2-phényl-2H-pyrrolo[2,5-6] py ridin-3-yl] éthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 73 et l-cyclohexyl-2-propynethιol
EXEMPLE 113 : N-{2-[5-(2-Cyclohexénylthio)-2-phényI-2H-pyrrolo[2,J-é]pyridin-3-yl] éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 73 et 2-cyclohexènethιol EXEMPLE 114 : 2-{[3-(2-[(Cyclobutylcarbonyl)amino]éthyl)-2H-pyrrolo[2, -6]pyridin-5- yl]thio}benzoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 75 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 115 : N-{2-[5-(BenzyIthio)-2H-pyrrolo[2,-?-Z>]pyridin-3-yl]éthyl}-N'-butyl thiourée
Produits de départ : Préparation 76 et benzylthiol
EXEMPLE 116 : N-{2- [5-(AHylthio)-2-benzylbenzo [b] furan-3-yl] éthyl}- 1-cyclopropane carboxamide
Produits de départ : Préparation 77 et 2-propènethiol
EXEMPLE 117 : N-{2-[5-(rert-butylthio)-2-benzylbenzo[6]furan-3-yl]éthyl}-l- cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparation 77 et tert-butylthiol
EXEMPLE 118 : N-{2-[6-(2-Cyclohexenylthio)-2H-benzo[r/]imidazol-l-yl]éthyl}-l- cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparation 78 et 2-cyclohexenethiol
EXEMPLE 119 : N-{2-[5-(3-Butynylthio)-2-benzylbenzo[6]furan-3-yl]éthyI}-l- cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparation 77 et 3-butynylthiol
EXEMPLE 120 : N- {2-[5-(Propylthio)-2-phénylbenzo [b] thiophèn-3-yI] éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 210 et propylthiol
EXEMPLE 121 : N-{[6-([l-Méthyl-2H-2-imidazo_yl]thio)-3,4-dihydro-2H-3-yl-chroményl] méthy 1} acétamide
Produits de départ : Préparation 79 et l-méthyl-lH-2-imidazolylthiol EXEMPLE 122 : N-{[6-(Allylthio)3,4-dihydro-2H-3-chroményI]méthyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produits de départ : Préparation 80 et 2-propènethiol
EXEMPLE 123 : N-{2-[5-(2-CycIohexenylthio)benzo[£]thiophèn-3-yl]éthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 211 et 2-cyclohexènethiol
EXEMPLE 124 : N-{[6-(Benzylthio)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl]méthyl}acétamide
Produits de départ : Préparation 82 et benzylthiol
EXEMPLE 125 : 2-{[4-([Butyrylamino]méthyl)-3,4-dihydro-2H-6-chroményl|thio} benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 83 et 2-mercaptoben∑oate de méthyle
EXEMPLE 126 : N-{2-[6-([(4-Trinuorométhyl)benzyl]thio)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl] éthyI}-3-butènamide
Produits de départ : Préparation 84 et 4-trifluorométhylbenzylthiol
EXEMPLE 127 : N-{2-[6-(2-Propynylthio)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl]éthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 85 et 2-propynethiol
EXEMPLE 128 : N-{2-[6-([Cyclopropylméthyl]thio)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl]éthyl}- 2-phénylacétamide
Produits de départ : Préparation 86 et cyclopropylméthanethiol
EXEMPLE 129 : N-{[6-(CycIobutylthio)-2H-3-chroményl]méthyI}acétamide Produits de départ : Préparation 87 et 2-cyclobutanethiol
EXEMPLE 130 : N-{[6-(AIIyIthio)-2H-3-chroményl]méthyl}butanamide
Produits de départ : Préparation 88 et 2-propènethiol EXEMPLE 131 : N-Méthyl-3-{6-[(l-isopropyl-2-propynyl)thio]-2H-3-chroményl} propanamide
Produits de départ : Préparation 89 et l-isopropyl-2-propynethiol
EXEMPLE 132 : N-{[6-(Benzylthio)-2-phényl-2H-3-chroményl]méthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 90 et benzylthiol
EXEMPLE 133 : N-{[2-Phényl-6-(2-pyridylthio)-2H-3-chroményl]méthyl}butanamide
Produits de départ : Préparation 91 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 134 : 2-{[4-(2-(Acétylamino)éthyl)-3,4-dihydro-2H-6-thiochroményl]thio} benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 92 et 2-mercapto benzoate de méthyle
EXEMPLE 135 : N-{[3-PhényI-7-[(3-phényl-2-propényl)thio]-l,4-benzodioxin-2-yl] méthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 93 et 3-phényl-2-propènethiol
EXEMPLE 136 : N-{[3-Benzyl-7-(2-propénylthio)-l,4-benzodioxin-2-yI]méthyI}acétamide Produits de départ : Préparation 94 et 2-propènethiol
EXEMPLE 137 : N-{[7-(2-Cyclohexénylthio)-l,4-benzodioxin-2-yl]méthyl}-l- cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparation 95 et 2-cyclohexènethiol
EXEMPLE 138 : N-{2-[5-(Isopentylthio)benzo[6]thiophèn-3-yl]éthyl}acrylamide Produits de départ : Préparation 212 et isopentanethiol
EXEMPLE 139 : N-{2-[7-(2-PropynyIthio)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl]éthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 97 et 2-propynethiol EXEMPLE 140 : 4-{[3-(2-Anilino-2-oxoéthyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl]thio} butanoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 98 et 4-mercaptobutanoate de méthyle
EXEMPLE 141 : N-{2-[7-(2-Pyridylthio)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl]éthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 97 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 142 : N-{[6-(Cyclopentylthio)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]méthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 99 et cyclopentanethiol
EXEMPLE 143 : N-{3-[7-(l-Propénylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)propyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 100 et 1 -propénethiol
EXEMPLE 144 : N-[8-(Ethylthio)-5-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl]acétamide
Produits de départ : Préparation 220 et éthanethiol
EXEMPLE 145 : N-{2-[5-(Cyclobutylthio)-benzo[</]isoxazol-3-yl]éthyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produits de départ : Préparation 101 et cyclobutanethiol
EXEMPLE 146 : N-{2-[7-((4-Méthylphényl)thio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 219 et 4-méthyl-benzènethiol
EXEMPLE 147 : N-[9-(AllyIthio)-2,3,6,10b-tétrahydro-7H-benzol ]chromèn-2-yl] acétamide
Produits de départ : Préparation 102 et 2-propènethiol EXEMPLE 148 : N-[9-(Isobutylthio)-2,3,6, 10b-tétrahydro-2H-benzo [f] chromèn-2-yl]-2- cyclopropylacétamide
Produits de départ : Préparation 103 et isobutanethiol
EXEMPLE 149 : N-[9-(Phénylthio)-2,3,6,10b-tétrahydro-7H-benzo[ ]chromèn-l-yl] butanamide
Produits de départ : Préparation 104 et benzènethiol
EXEMPLE 150 : N-{[9-(Benzylthio)-2,3,6,10b-tétrahydro-2H-benzol ]chromèn-l-yl] m éthyl} acétamide
Produits de départ : Préparation 105 et benzylthiol
EXEMPLE 151 : 2-{[2-([Méthylaminolcarbonyl)-6,10b-dihydro-5H-benzo[ ]chromèn-9-yl] thio} benzoate de méthyle
Produits de départ : Préparation 106 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 152 : N-[4-(Buty_thio)-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl]propanamide
Produits de départ : Préparation 107 et butanethiol
EXEMPLE 153 : N-{4-[(l-Méthyl-2H-2-imidazolyI)thio]-2,3-dihydro-2H-2-phénalényl}-2- méthylpropanamide
Produits de départ : Préparation 108 et l-méthyl-lH-2-imidazolethiol
EXEMPLE 154 : N-Cyclopropyl-N'-[4-(phényIthio)-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl]thiourée
Produits de départ : Préparation 109 et benzènethiol
EXEMPLE 155 : N-Cyclohexyl-N'-{4-[(4-[trifluorométhyl]phényl)thio]-2,3-dihydro-2H-2- phénalényl}urée
Produits de départ : Préparation 110 et 4-trifluorométhylbenzènethiol
EXEMPLE 156 : N-[4,9-Di(te tf-butylthio)-2,3-dihydro-2H-2-phénalényl]acétamide
Produits de départ : Préparation 111 et tert-butylthiol EXEMPLE 157 : N-{[4-(Benzylthio)-2,3-dihydro-2H-l-phénalényl]méthyI}acétamide
Produits de départ : Préparation 112 et benzylthiol
EXEMPLE 158 : 2-{[l-(2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl)-2,3-dihydro-2H-4- phénalényl]thio}benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 113 et 2-mercaptobenzoate de méthyle
EXEMPLE 159 : N-Méthyl-N'-{[4,9-di-([3-phényl-2-propényl]thio)-2,3-dihydro-2H-l- phénalényl] méthyl} urée
Produits de départ : Préparation 114 et 3-phényl-2-propènethiol Remarque : On procède comme dans l 'Exemple 84
EXEMPLE 160 : N-lό-^yclopropylthio^LS^^-tétrahydrobenzoteÉηindo -yllacétamide
Produits de départ : Préparation 115 et cyclopropanethiol
EXEMPLE 161 : N-[6-(2-CyclohexenyIthio)-4,5-dihydro-JH-benzo[ctf]isobenzofuran-4-yl] acétamide
Produits de départ : Préparation 116 et 2-cyclohexenethiol
EXEMPLE 162 : N-[6-(Benzylthio)-4,5-dihydro-JH-naphto[7,«-6c]thiophen-4-yl] acétamide
Produits de départ : Préparation 117 et benzylthiol
EXEMPLE 163 : N-Cyclobutyl-6-(2-pyridylthio)-4,5-dihydro- H-benzo[c./]isobenzofuran- 4-carboxamide Produits de départ : Préparation 118 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 164 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-(2-propynyIthio)benzo[6]furan-3-yl]méthyI} acétamide
Produits de départ : Préparation 119 et 2-propynethiol EXEMPLE 165 : N-{[5-([Cyclobutylméthyl]thio)-2(3-pyridylméthyl)benzo-[è]furan-3-yl] m éthyl} benzamide
Produits de départ : Préparation 120 et cyclobutylméthanethiol
EXEMPLE 166 : N-{[5-(2-Cyclohexenylthio)-2-(3-phényl-2-ρropényl)benzo[ >]thiophen-3- yl]méthyl}-l-cyclobutanecarboxamide
Produits de départ : Préparation 121 et 2-cyclohexenethiol
EXEMPLE 167 : N-{2-[7-(2-Buténylthio)-3-(2-naphtyl)-l-naphtyl]éthyl}heptanamide
Produits de départ : Préparation 122 et 2-butènethiol
EXEMPLE 168 : 4-[2-(Benzoylamino)éthyl]-6-(tert-butylthio)-2-naphtyl trifluoro méthanesulfonate
Produits de départ : Préparation 123 et tert-butanethiol
EXEMPLE 169 : N-{2-[3-(3-Phényl-2-propényl)-7-(2-pyridyIthio-l-naphtyl]éthyl}-2- cyclohexylacétamide
Produits de départ : Préparation 124 et 2-pyridinethiol
EXEMPLE 170 : N-{[7-([4-Isopropylphényl]thio)-3-(2-thiényl)-l-naphtyl]méthyl} butanamide
Produits de départ : Préparation 125 et 4-isopropylphénylthiol
EXEMPLE 171 : N-{2-[7-([Cyclopropylméthyl]sulfmyl)-l-naphtyl]éthyl}-4- chlorobutanamide
On additionne le produit obtenu dans l'Exemple 43 (10 mmol) à une solution aqueuse 0,5M de périodate de sodium (21 ml, 10,5 mmol) à 0°C. L'agitation à 0-5°C est maintenue pendant la nuit. La solution est filtrée et le filtrat extrait au chloroforme.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé du titre. Dans les Exemples 172 à 184 on procède de la même façon que dans l'Exemple 171 à partir du thioéther approprié.
EXEMPLE 172 : N-{2-[7-(Cyclohexylsulfinyl)-8-hexyI-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide
Produit de départ : Exemple 50
EXEMPLE 173 : N-Cyclopropylméthyl-2-[7-(2H-5-imidazoIylsuIf_nyl)-l-naphtyI] acétamide
Produit de départ : Exemple 54
EXEMPLE 174 : N-{l-Méthyl-2-[2-(propylsulfιnyl)-l-naphtyl]éthyl}propanamide
Produit de départ : Exemple 77
EXEMPLE 175 : N-{2-[3-(Cyclopropylcarbonyl)-7-(isopropylsulfinyl)-l-naphtyl]éthyl}-l- cyclobutanecarboxamide
Produit de départ : Exemple 82
EXEMPLE 176 : N-{2-[2-Méthyl-5-([4-(trifluorométhyl)benzyl]sulfinyl)benzo[é]furan-3- yl] éthyl} heptamide Produit de départ : Exemple 92
EXEMPLE 177 : N-{3-[5-(Benzylsulfinyl)benzo[6]thiophèn-3-yl]propyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Exemple 97
EXEMPLE 178 : N-{2-[5-([Cyclopentylméthyl]sulfιnyl)-2H-3-indolyI]éthyl}benzamide Produit de départ : Exemple 105
EXEMPLE 179 : N-{2-[5-(2-Pyridylsulfinyl)-7H-pyrrolo[2,J-6]pyridin-3-yl]éthyI} acétamide
Produit de départ : Exemple 110 EXEMPLE 180 : N-{2-[2-Benzyl-5-(rert-butyIsuIfιnyl)benzo[6]furan-3-yI]éthyl}-l- cyclopropanecarboxamide
Produit de départ : Exemple 117
EXEMPLE 181 : N-{[6-(BenzylsulfmyI)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl]méthyl}acétamide Produit de départ : Exemple 124
EXEMPLE 182 : N-{2-[5-(Cyclobutylsulfinyl)benzo[r/]isoxazoI-3-yI]éthyl}-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Exemple 145
EXEMPLE 183 : N-[4,9-Di-(tert-butylsulfinyl)-2,3-dihydro-2H-2-phénalényl]acétamide Produit de départ : Exemple 156
EXEMPLE 184 : N-{[5-(Cyclobutylméhtyl)sulfinyl-2-(2-furylméthyI)benzo[6]furan-3-yl] méthyl} benzamide
Produit de départ : Exemple 165
EXEMPLE 185 : N-{2-[7-(BenzylsulfonyI)-l-naphtyl]éthyl}heptanamide
Le produit obtenu dans l'Exemple 39 (10 mmol) est dissous dans 40 ml de méthanol et refroidi à 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute une solution à 49,5 % de KΗSO5 (30 mmol) dans l'eau (40 ml). L'agitation est maintenue 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans l'eau et extrait 3 fois au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées, lavées à l'eau, avec une solution saturée en NaCl puis séchées sur Na2SO et concentrées sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice.
Les exemples 186 à 193 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 185 à partir du thioéther correspondant.
EXEMPLE 186 : N-Cyclohexyl-4-[7-(phénylsulfonyl)-l-naphthyl]butanamide
Produit de départ : Exemple 55 EXEMPLE 187 : N-{l-Méthyl-2-[2-(propylsulfonyl)-l-naphthyl]éthyl}propanamide
Produit de départ : Exemple 77
EXEMPLE 188 : N-Méthyl-4-[5-(cyclohexylsuifonyl)benzo[Λ]furan-3-yl]butanamide
Produit de départ : Exemple 93
EXEMPLE 189 : N-{2-[l-MéthyI-2-phényl-5-(propylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,-?-Z>]pyridin-3- yl]éthyl}acétamide
Produit de départ : Exemple 106
EXEMPLE 190 : N-{2-[6-([Cyclopropylméthyl]sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-4-chroményl] éthyl}-2-phénylacétamide Produit de départ : Exemple 128
EXEMPLE 191 : N-{[6-(Cyclopentylsulfonyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yI]méthyl} acétamide
Produit de départ : Exemple 142
EXEMPLE 192 : N-[4-(Buty_suIfonyl)-2,3-dihydro-2H-2-phénalény_]propanamide Produit de départ : Exemple 152
EXEMPLE 193 : N-Cyclobutyl-6-(2-pyridylsuIfonyl)-4,5-dihydro- H-benzo[c-7] isobenzofuran-4-carboxamide
Produit de départ : Exemple 163
EXEMPLE 194 : 8-[2-(Benzoylamino)éthyl]-2-naphtyl propanethioate
A un mélange d'acide propanoique (30 mmol) et du produit obtenu dans l'Exemple 10 (31 mmol), on ajoute de l'ester de polyphosphate (20 mL) et on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange est alors traité par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (200 mL) et extraite au chloroforme (3 x 30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre. (L'ester de polyphosphate est préparé selon la méthode décrite par W. Pollmann et al., Biochem. Biophys.Acta, 80 (1), 1964).
Les exemples 195 à 204 sont préparés selon le procédé de l'Exemple 194 à partir des réactifs appropriés.
EXEMPLE 195 : l-AHyl-8-{2-[([cyclobutylamino]carbothioyl)amino]éthyl}-2-naphtyl benzènecarbothioate
Produit de départ : Exemple 12
EXEMPLE 196 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-phényl-2H-pyrrolo[2,i-ô]pyridin-5-yl cyclopentane carbothioate Produit de départ : Exemple 23
EXEMPLE 197 : l-{2-[(2,2,2-Trifluoroacétyl)amino]éthyI}-2-naphtyl-2-pentènethioate
Produit de départ : Exemple 17
EXEMPLE 198 : 6-Benzoyl-8-{2-[([propylamino]carbonyl)amino]éthyI}-2-naphty_-4- (trifluorométhyl)-l-benzènecarbothioate Produit de départ : Exemple 18
EXEMPLE 199 : 4-AllyI-3-[2-(benzoylamino)éthyl]benzo[6]thiophen-5-yl-2-cyclobutyl éthanethioate
Produit de départ : Exemple 21
EXEMPLE 200 : 2-BenzyI-3-{2- [(cyclopropylcarbonyl)amino] éthyl} benzo [b] furan-5-yl 2-(2-oxotétrahydro-7H-l-pyrrolyI)éthanethioate
Produit de départ : Exemple 24
EXEMPLE 201 : 3-[3-(Méthylamino)-3-oxopropyI]-2H-6-chroményl-2-morpholino éthanethioate
Produit de départ : Exemple 26 EXEMPLE 202 : 3-[(Acétylamino)méthyl]-2-benzyl-l,4-benzodioxin-6-yl-2-furan carbothioate
Produit de départ : Exemple 28
EXEMPLE 203 : l-{2-[(Cyclopropylcarbony_)amino]éthyl}-2,3-dihydro-7H-4-phénalényl éthanethioate
Produit de départ : Exemple 33
EXEMPLE 204 : 8-[(Butanoylamino)méthyl]-6-(2-thiényl)-2-naphtyl-2-butènethioate
Produit de départ : Exemple 36
EXEMPLE 205 : 8-[(Heptanoylamino)méthyl]-2-naphtyl-(propyIamino)méthanethioate
Le propylisocyanate (1 1 mmol) et le produit obtenu dans l'Exemple 1 1 (10 mmol) sont mis en solution dans la diméthylformamide (20 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures sous atmosphère d'azote. Après évaporation de la diméthylformamide, le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 206 à 209 on procède comme dans l'Exemple 205 à partir des réactifs appropriés.
EXEMPLE 206 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-phényl-2H-pyrrolo[2,5-6]pyridin-5-yl (cyclohexylamino)méthanethioate
Produit de départ : Exemple 23
EXEMPLE 207 : l-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-2,3-dihydro-2H-4-phénalényl
(propylamino)méthanethioate
Produit de départ : Exemple 33
EXEMPLE 208 : 3-{[(Cyclobutylcarbonyl)amino]méthyl}-2-(3-phényl-2-propényl)benzo [Z. ]thiophèn-5-ylanilinométhanethioate Produit de départ : Exemple 35 EXEMPLE 209 : 8-[(Butanoylamino)méthyl]-6-(2-thiényl)-2-naphtyl(benzylamino) méthanethioate
Produit de départ : Exemple 36
EXEMPLE 210 : 9-(4-(CyclohexyIamino)-4-oxobutyl]-l-méthylnaphto[2,2-6]thiophène-2- carboxylate d'éthyle
Stade A : 2-{[8-[4-(Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-2-naphtyl]sulfanyl}-3-oxobutanoate d'éthyle
A une solution bouillante du produit obtenu dans l'Exemple 13 (34 mmol) dans 70 mL du xylène anhydre, on ajoute sous agitation nergique en une heure du sodium (34 mmol). On maintient l'agitation sous reflux pendant 2 heures et on laisse refroidir à environ 80°C. On ajoute alors goutte à goutte le chloro-2 acétylacétate d'éthyle (38 mmol). On chauffe à nouveau au reflux pendant une heure. Après refroidissement la phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire au produire du titre.
Stade B : 9-[4-(Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-l-méthylnaphto[2, 7-/)]thiophène-2- carboxylate d'éthyle
A 5 mL d'acide sulfurique (d=l,81), on ajoute en une seule fois le produit obtenu au stade A (18 mmol). La température du milieu réactionnel monte rapidement à environ 80°C. Après 5 minutes d'agitation on le verse dans 100 mL d'eau glacée. On extrait ensuite avec du dichlorométhane. La phase organique est alors lavée à l'eau, puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis encore à l'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 211 à 215 on procède comme dans l'Exemple 210 à partir des réactifs appropriés. EXEMPLE 211 : 9-{2-[({[Di(4-chlorophényl)méthyl]amino}carbonyl)amino]éthyI}-l- éthylnaphto[2,2-é]thiophène-2-carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 15
EXEMPLE 212 : 10-{3-[(CyclohexylcarbonyI)amino]propyI}-l-méthyl-JH-benzo[/] thiochromène-3-carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 16
EXEMPLE 213 : 9-[(Acétylamino)méthyl]-l-méthyl-8,9-dihydro-7H-thiéno[J,2- ] chromène-2-carboxylate d' isopropyle
Produit de départ : Exemple 25
EXEMPLE 214 : 10-[2-(Acétylamino)éthyl]-l-méthyl-3,8,9,10-tétrahydrothiopyrano[5,2- ] thiochromène-3-carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 27
EXEMPLE 215 : 8-{[(Cyclobutylcarbonyl)amino]méthyI}-l-isopropyl-7-(3-phényl-2- propényI)thiéno[-?',2' : -?,</] benzo[Z>]thiophène-2-carboxylate de méthyle Produit de départ : Exemple 35
EXEMPLE 216 : 9-{2-[({[Di(4-chorophényl)méthyl]amino}carbonyl)amino]éthyl}-l-éthyl- 3-oxo-5 -3λ4-naphto[2,2-6]thiophène-2-carboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 171 à partir de l'Exemple 211.
EXEMPLE 217 : 10-{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]propyl}-l-méthyl-4,4-dioxo-3,4- dihydro-4λ6-benzo[ ]thiochromène-3-carboxylate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 185 à partir de l'Exemple 212. EXEMPLE 218 : N-[2-(l-Oxo-2,3-dihydro-7H-benzo[ ]thiochromène-10-yl)éthyl]-3- (trifluorométhyl)benzamide
Stade A : 3 - { [8-(2- { [3 -(Trifluorométhyl)benzoyl] amino } éthyl)-2-naphtyl] sulfanyl } propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 8, mais en remplaçant l'éthanethiol par le 3-mercapto propanoate d'éthyle et en prenant le produit de la Préparation 6.
Stade B : Acide 3-{[8-(2-{[3-(Trifluorométhyl)benzoyl]amino}éthyl)-2-naphtyl]sulfonyl} propanoique
Au produit obtenu dans le stade A (4 mmol) en solution dans le méthanol ( 10 mL), on additionne une solution aqueuse de K2CO3 0,5N (10 mL).
Lorsque la réaction n'évolue plus, on acidifie la solution jusqu'à pH6 à l'aide d'une solution d'HCl IN. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Stade C : Chlorure de 3-{[8-(2-{[3-(Trifluorométhyl)benzoyl]amino}éthyl)-2-naphtyl] sulfonyl} propanoyle
Le produit obtenu au stade B (3 mmol) dissous dans le chlorure de thionyle est agité à 60°C sous courant d'azote pendant une heure. Le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché à l'aide d'une pompe à palettes pour conduire au produit du titre.
Stade D : N-[2-(l-Oxo-2,3-dihydro-7H-benzo[/]thiochromène-10-yl)éthyl]-3-
(trifluorométhyl)benzamide Le produit obtenu au stade C (3 mmol) en solution dans le l,l,2,2,tétrachloroéthane (30 mL) est versé goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (10 mmol) dans le même solvant (20 mL) sous azote. On porte le mélange réactionnel à 60°C sous agitation jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus. On verse alors la solution dans un mélange glace (10 g) / ΗC1 concentré (0,3 mL) et on maintient l'agitation pendant une heure. La phase aqueuse est extraite au chloroforme (2 fois), puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, concentrées sous pression réduite puis chromatographiées sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 219 à 228, on procède comme dans l'Exemple 218 mais en utilisant le thiol et la préparation appropriés pour obtenir le produit du titre.
EXEMPLE 219 : N-CyclopropylméthyI-2-(l-oxo-2,3-dihydro-2H-benzo[/]thiochromèn-10- yl)acétamide
Produit de départ : Préparation 20
EXEMPLE 220 : N-|2-(2,2-DiméthyI-l-oxo-l,2-dihydronaphto[2,7-Z>]thiophèn-9-yl)éthyl]- N-méthyl-V-prop lurée Produit de départ : l'r /Htraimn 5
EXEMPLE 221 : N-[3-( l-Oxo-2,3,7,8,9,10-hexahydro-7H-benzo[ lthiochromèn-10-yl) propyl|acétamide
Produit de départ : Préparation 100
EXEMPLE 222 : N-[2-(8-Benzyl-l-oxo-l,2-dihydro-7H-benzo[/]thiochromèn-10-yl)éthyl]- 1-cyclohexanecarboxamide
Produit de départ : Préparation 48
EXEMPLE 223 : N-Méthy_-4-(7,7-diméthy_-8-oxo-7,8-dihydrothiéno[5 ',2'..?,^benzo[/] furan-l-yl)butanamide
Produit de départ : Préparation 54
EXEMPLE 224 : N-[(2-Benzyl-9-oxo-8,9-dihydro-7H-thiéno[J,2-/]thiochromèn-l-yl) méthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 59
EXEMPLE 225 : N-[2-(7,7-Diméthyl-9-oxo-3,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[J,2-e]indol-l-yl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 66 EXEMPLE 226 : N-[(l-Oxo-l,7,8,9-tétrahydro-2H-thiéno[i,2- ]chromèn-9-yl)méthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 82
EXEMPLE 227 : N-{[l-Oxo-8-(3-phényl-2-propényl)-2,3-dihydro-2H-benzo[/] thiochromèn-10-yl]méthyl}-2-cyclohexylacétamide
Produit de départ : Préparation 124
EXEMPLE 228 : N-[(3-Benzyl-9-oxo-8,9-dihydrothiéno[2',5':5,6]benzo[ »][2, ]dioxin-2-yl) méthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 94
EXEMPLE 229 : N-[2-(2,3-Dihydro-2H-benzo[/]thiochromèn-9-yl)éthyl]-3-
(trifluorométhyl)benzamide
Le composé de l'Exemple 218 (3 mmol) est solubilisé dans l'acide acétique (70 mL) et après plusieurs purges à l'argon on ajoute Pd/C 10 % (600 mg) et on place le milieu sous atmosphère d'hydrogène. On maintient l'agitation à température ambiante jusqu'à la fin de la réaction et on filtre le palladium sur celite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 230 à 235, on procède comme pour l'Exemple 229 mais en remplaçant le produit de l'Exemple 218 par le réactif approprié.
EXEMPLE 230 : N-Cyclopropylméthyl-2-(2,3-dihydro-2H-benzo[ ]thiochromèn-10-yl) acétamide
Produit de départ : Exemple 219
EXEMPLE 231 : N-[2-(2,2-Diméthyl-l,2-dihydronaphto[2,2-ft]thiophèn-9-yI)éthyl]-N- méthyl-N'-propylurée
Produit de départ : Exemple 220 EXEMPLE 232 : N-[(2-Benzyl-8,9-dihydro-7H-thiéno[J,2-/]thiochromèn-l-yl)méthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 224
EXEMPLE 233 : N-[2-(7,7-Diméthyl-3,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[J,2-e]indol-l-yl)éthyI] benzamide
Produit de départ : Exemple 225
EXEMPLE 234 : N-(l,7,8,9-Tétrahydro-2H-thiéno[5,2-/]chromèn-9-yl-méthyl]acétamide
Produit de départ : Exemple 226
EXEMPLE 235 : N-[(3-Benzyl-8,9-dihydrothiéno[2',J':5,6]benzo[6)[2,^]dioxin-2-yl) méthyl]acétamide
Produit de départ : Exemple 228
On procède dans les Exemples 236 à 239 comme pour l'Exemple 171, à partir des réactifs appropriés
EXEMPLE 236 : N-[2-(l,4-Dioxo-l,2,3,4-tétrahydro-4λ4-benzo[ ]thiochromèn-10-yl) éthyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide
Produit de départ : Exemple 218
EXEMPLE 237 : N-Cyclopropylméthyl-2-(4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-4λ4-benzo[/] thiochromèn-10-yl)acétamide
Produit de départ : Exemple 230
EXEMPLE 238 : N-[2-(2,2-Diméthyl-3-oxo-2,3-dihydro-2H-3λ4-naphto[2,2-Z»]thiophèn-9- yl)éthyI]-N-méthyl-N'-propylurée
Produit de départ : Exemple 231 EXEMPLE 239 : N-[2-(7,7-Diméthyl-6-oxo-6,7,8,9-tétrahydro- H-6λ4-thiopyrano[5,2-e] indol-l-y_)éthy_]benzamide
Produit de départ : Exemple 233
Dans les exemples 240 à 243, on procède comme dans l'Exemple 185, à partir des substrats appropriés.
EXEMPLE 240 : N-Méthyl-4-(7,7-diméthyl-6,6,8-trioxo-7,8-dihydro- H-6λ6-thiéno [i',2'.J,^]benzo[ ]furan-l-yl)butanamide
Produit de départ : Exemple 223
EXEMPLE 241 : N-Cyclopropylméthyl-2-(4,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tétrahydro-4λ6-benzo [ ] thiochromèn-10-yl)acétamide
Produit de départ : Exemple 230
EXEMPLE 242 : N-[(3,3-Dioxo-l,2,3,7,8,9-hexahydro-3λ6-thiéno[J,2- ]chromèn-9-yl) méthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 234
EXEMPLE 243 : N-[(3-BenzyI-7,7-dioxo-8,9-dihydro-7H-7λ6-thiéno[2',i':5,<î]benzo[ô]
[ 1 ,4] dioxin-2-yl)méthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 235
EXEMPLE 244 : N-[2-(5H-Benzo[/]thiochromèn-10-yl)éthyI]-2-bromoacétamide
On introduit dans un bicol le produit de l'Exemple 40 (10 mmol) et le triéthylène glycol. On chauffe à 160-170°C sous azote et sous agitation durant cinq heures. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur chlorure de calcium. Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre. Dans les exemples 245 à 260, on applique la même méthode que dans l'Exemple 244 mais en remplaçant le produit de l'exemple 40 par le substrat approprié.
EXEMPLE 245 : N-Cyclobutyl-3-(JH-benzo[/]thiochromèn-10-yl)propanamide
Produit de départ : Exemple 52
EXEMPLE 246 : N-[2-(JH-Benzo[ ]thiochromèn-10-yl)éthyl]-N'-cyclobutylurée
Produit de départ : Exemple 57
EXEMPLE 247 : 2-(3H-Benzo[/]thiochromèn-10-yI)-3-[(cyclopropylcarbonyl)amino] propanoate de méthyle
Produit de départ : Exemple 64
EXEMPLE 248 : O-[(JH-Benzo[/]thiochromèn-10-yl)méthyl]-N-acétylhydroxyIamine
Produit de départ : Exemple 67
EXEMPLE 249 : N- [2-(3-Isopropyl--?H-benzo [ ] thiochromèn- 10-yl)éthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 73
EXEMPLE 250 : N-[2-(8-Benzoyl-JH-benzo[/]thiochromèn-10-yl)éthyI]-N'-propylurée Produit de départ : Exemple 81
EXEMPLE 251 : N-[3-(7-Méthyl-7H-thiochroméno[6,5-6]furan-l-yl)propyl]acétamide
Produit de départ : Exemple 91
EXEMPLE 252 : O-{[(7-rert-ButyI-7H-thiochroméno[<î,5-6]thiophèn-l-yl)méthyl]-N- thiopropionyl-hydroxylamine Produit de départ : Exemple 96
EXEMPLE 253 : N-Méthyl-4-(3,7-dihydrothiopyrano[J,2-e]indo_-l-yl)butanamide
Produit de départ : Exemple 102 EXEMPLE 254 : N-{2-[2-(2-MéthoxyphényI)-3-méthyl-3,7-dihydropyrrolo[2,5-6] thiopyrano[.?,2-</]pyridin-l-yl]éthy_}]acétamide
Produit de départ : Exemple 107
EXEMPLE 255 : N-[2-(7-CyclohexyI-2-phényl-3,7-dihydropyrrolo[2,J-£]thiopyrano [3, 2-d\ pyridin- 1-yl] éthyl} ] acétamide
Produit de départ : Exemple 112
EXEMPLE 256 : N-[2-(2-Benzyl-7,8-dihydrothiépino [3 ',2 ':3, 4] benzo [b] furan- 1 -yl)éthyl]- 1- cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Exemple 119
EXEMPLE 257 : N-[2-(l,2,3,8-Tétrahydrothiopyrano[5,2- ]chromèn-l-yl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Exemple 127
EXEMPLE 258 : N-Méthyl-3-(8-isopropyI-3,8-dihydrothiopyrano[5,2-/]chromèn-l-yl) propanamide
Produit de départ : Exemple 131
EXEMPLE 259 : N-[2-(2,3-Dihydro-«H-thiochroméno[5,<î-6][l,4]dioxin-2-yl)éthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 139
EXEMPLE 260 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-7H-thiochroméno[<î,5-6]furan-l-yl]méthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 164
EXEMPLE 261 : N-Cyclobutyl-3-(2,3-dihydro-7H-benzo[ ]thiochromèn-10-yl) propanamide
Dissoudre le produit obtenu dans l'Exemple 245 (2 mmol) dans 80 mL de méthanol et refroidir à l'aide d'un bain de glace-sel. Ajouter le magnésium (80 mmol) par petites fractions et laisser agiter 16 heures à température ambiante. Ajouter 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 6N goutte à goutte en maintenant l'agitation. Laisser refroidir, extraire à l'éther, laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et concentrer sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 262 à 267, on procède de la même façon que dans l'Exemple 261 en utilisant les réactifs appropriés.
EXEMPLE 262 : 3-[(CyclopropylcarbonyI)amino]-2-(2,3-dihydro-2H-benzo[/] thiochromèn-10-yl)propanoate de méthyle
Produit de départ : Exemple 247
EXEMPLE 263 : N-[3-(7,7-Diméthyl-8,9-dihydro-7H-thiochroméno[6,5-ό]furan-l-yI) propyl]acétamide Produit de départ : Exemple 251
EXEMPLE 264 : O-{[(7-rert-butyl)-8,9-dihydro-7H-thiéno[J,2- ]thiochromèn-l-yl] méthyl}-N-thiopropionyl hydroxylamine
Produit de départ : Exemple 252
EXEMPLE 265 : N-{2-[2-(2-Méthoxyphényl)-3-méthyl-3,7,8,9-tétrahydro pyrro\o[3,2-d pyridin-l-yl]éthyl}acétamide
Produit de départ : Exemple 254
EXEMPLE 266 : N- [2-(2-Benzyl-7,8,9, 10-tétrahydrothiépino [3 ',2 ':3, ] benzo [b] furan- 1-yl) éthyl]-l-cydoρropanecarboxamide
Produit de départ : Exemple 256
EXEMPLE 267 : N-[2-(2,3,9,10-Tétrahydro-<?H-thiochroméno[5,6-6][2,^]dioxin-2-yl)éthyI] acétamide
Produit de départ : Exemple 259 EXEMPLE 268 : N-[2-(7-Amino-l-naphtyl)éthyI]-2-phénylacétamide
Stade A : N-[2-(7-Vinyl-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide
15 mmol du produit obtenu dans la Préparation 160, 16 mmol de vinyl tributylétain et 0,43 mmol de (triphénylphosphine) palladium tetrakis, sont portés sous agitation à 1 10°C pendant 3 heures dans 30 mL de N-méthylpyrrolidinone. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 mL de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse 10 % de fluorure de potassium. Après extraction, concentration sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit du titre pur.
Stade B : N-[2-(7-Formyl-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide
A une solution de 10 mmol du produit obtenu dans le stade A dans un mélange de 50 mL de dioxane et 25 mL d'eau est ajouté à température ambiante 1,10 g de tétroxyde d'osmium dans le 2-méthyl-2-propanol, puis 8,70 g de Périodate de sodium. Après agitation une nuit à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Stade C : Acide 8-{2-[(2-Phénylacétyl)amino]éthyl}-2-naphtoïque
A une solution de 6,88 mmol du produit obtenu dans le stade B dans 30 mL d'acétone sont ajoutés à température ambiante 2,7 g de permanganate de potassium dans 50 mL d'un mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Stade D : Chlorure de 8-{2-[(2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-napthtalènecarbonyle
5 mmol du produit obtenu dans le stade C sont dissoutes dans 40 mL de chlorure de thionyle. Après agitation sous atmosphère inerte pendant 1 heure, le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre. Stade E : N-[2-(7-Amino-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide
Une solution du produit obtenu dans le stade D (20 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL) contenant du bromure de tétrabutyl ammonium (20 mg) est refroidie dans un bain de glace. Après addition de l'azoture de sodium (24 mmol) dissous dans 5 ml d'eau , la solution est agitée vigoureusement à 0°C pendant 2 heures. La phase organique est séparée, lavée à l'eau (2 x 5 ml) et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, on ajoute l'acide trifluoroacétique (30 mmol) et la solution est agitée sous reflux pendant 60 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 mL) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors repris dans le méthanol (20 mL) et on ajoute de l'eau (80 mL) puis du carbonate de potassium (30 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 60 mL environ puis extrait 3 fois à l'éther (3 x 50 mL). Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans .les exemples 269 à 289, on procède comme dans l'exemple 268 en partant du substrat approprié.
EXEMPLE 269 : N-[2-(7-Amino-l-naphty_)éthyl]-2-bromoacétamide
Produit de départ : Préparation 198
EXEMPLE 270 : N-[2-(7-Amino-8-hexyl-l-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 199
EXEMPLE 271 : N-Cyclohexyl-4-(7-amino-l-naphtyl)butanamide
Produit de départ : Préparation 200
EXEMPLE 272 : N-[3-(7-Amino-l-naphtyl)propyI]acétamide
Produit de départ : Préparation 201
EXEMPLE 273 : N-[2-(2-Amino-l-naphtyI)-l-méthyléthyl]propanamide
Produit de départ : Préparation 202 EXEMPLE 274 : N-[2-(7-Amino-3-benzoyI-l-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 167
EXEMPLE 275 : N-{2-[7-Amino-3-(cyclopropylméthyl)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Produit de départ : Préparation 203
EXEMPLE 276 : N-Méthyl-4-(5-aminobenzo[ύ]furan-3-yl)butanamide
Produit de départ : Préparation 204
EXEMPLE 277 : N-[2-(5-Aminothiéno[ ,2-6]pyridin-3-yI)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 205
EXEMPLE 278 : N-[2-(5-Amino-2H-3-indolyl)éthyl]benzamide Produit de départ : Préparation 206
EXEMPLE 279 : N-{2-[5-Amino-2-(4-fluorobenzyl)-l-méthyl-2 ιr-pyrrolo[2,-î-6]pyridin-3- y 1] éthyl} acétam ide
Produit de départ : Préparation 172
EXEMPLE 280 : N-[2-(5-Amino-2-benzylbenzo[Z»]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Produit de départ : Préparation 207
EXEMPLE 281 : N-[(6-Amino-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyI]acétamide
Produit de départ : Préparation 174
EXEMPLE 282 : N-[(6-Amino-2-phényI-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Produit de départ : Préparation 208
EXEMPLE 283 : N- [2-(6- Amino-2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxin-5-yl)éthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 179 EXEMPLE 284 : N-[(9-Amino-2,3-dihydro-7H-benzo[/]chromèn-2-yl)méthyl]-2-cyclopro pylacétamide
Produit de départ : Préparation 180
EXEMPLE 285 : N-(4-Amino-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 181
EXEMPLE 286 : N-[2-(7-Amino-3-phényl-l-naphtyI)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 243
EXEMPLE 287 : N-(6-Amino-l,3,4,5-tétrahydrobenzo[c</]indol-4-yl)acétamide
Produit de départ : Préparation 182
EXEMPLE 288 : N-Cyclobutyl-6-amino-4,5-dihydro--?H-benzo[c</]isobenzofuran-4- carboxamide
Produit de départ : Préparation 183
EXEMPLE 289 : N-[2-(7-Amino-3-naphtyl-l-naphtyl)éthyl]heptanamide
Produit de départ : Préparation 184
EXEMPLE 290 : N-{2-[7-(Diéthylamino)-l-naphtyI]éthyl}-2-phénylacétamide
A une solution du produit de la Préparation 160 (5 mmol), de diéthylamine (12 mmol) et de tert- butoxyde de sodium (14 mmol), dans le dioxane (20 ml), on ajoute du tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium (0,25 mmol, 1 % molaire de Palladium) et de la tri-o-tolylphosphine (0,1 mmol). On chauffe ensuite à 100°C avec agitation jusqu'à consommation complète du produit de départ (suivi par HPLC). On refroidit alors la solution à température ambiante et on ajoute 150 ml d'éther. La phase organique est lavée avec de la saumure (75 ml) puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre. Dans les exemples 291 à 315, on procède comme dans l'Exemple 290 à partir de la Préparation appropriée.
EXEMPLE 291 : N-[2-(8-AUyI-7-pipéridino-l-naphtyl)éthyl]-N'-cyclobutylthiourée
Produit de départ : Préparation 161
EXEMPLE 292 : N-Cyclopropylméthyl-2-[7-(3,5-diméthylpipérazino)-l-naphtyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 162
EXEMPLE 293 : N-Méthyl-N-{2-|7-(méthylanilino)-l-naphtyI]éthyl}-N'-propylurée
Produit de dépari : Préparation 163
EXEMPLE 294 : 2-|7-(///-l-lmidazolyl)-l-naphtyl|-3-|(2,2,2-trifluoroacétyl)amino] propanoate de méthyle
Produit de départ : Préparation 164
EXEMPLE 295 : N-{3-[7-(Benzyl[l-éthynyl]amino)-l-naphtyl]propyl}-l-cyclohexane carboxamide Produit de départ : Préparation 165
EXEMPLE 296 : N-{2-[7-(Hexylamino)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl}acétamide
Produit de départ : Préparation 244
EXEMPLE 297 : N-{2-[3-Benzoyl-7-(propylamino)-l-naphtyl]éthyl}-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 167
EXEMPLE 298 : N-{3-[5-(HexyI[2-propynyl]amino)benzo[_>]furan-3-yl]propyl}acétamide
Produit de départ : Préparation 168
EXEMPLE 299 : N-{[2-Benzyl-5-([l-éthyl-2-propynyl]amino)benzo[6]thiophèn-3-yl] m éthyl} acétamide
Produit de départ : Préparation 169 EXEMPLE 300 : N-{2-[4-Allyl-5-(l-naphtylamino)benzo[Z>]thiophèn-3-yl]éthyl}benzamide
Produit de départ : Préparation 170
EXEMPLE 301 : N-[2-(5-Phénylamino-7H-3-indolyl)éthyl]-2-morpholinoacétamide
Produit de départ : Préparation 171
EXEMPLE 302 : N-{2-[2-(4-Fluorobenzyl)-5-(l-propènylamino)-l-méthyl-7H-pyrroIo
[2,3-b ] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide
Produit de départ : Préparation 172
EXEMPLE 303 : N-{2-[6-(Méthylanilino)-7H-benzo[</]imidazol-l-yl]éthyl}-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 173
EXEMPLE 304 : N-[(6-Pipéridino-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 174
EXEMPLE 305 : N-{2-[6-(Butyl[3-butynyl]amino)-3,4-dihydro-2H-4-chroményI]éthyl}-2- phénylacétamide Produit de départ : Préparation 175
EXEMPLE 306 : N-[(6-MorphoIino-2-phényl-2jfiT-3-chroményl)méthyl] acétamide
Produit de départ : Préparation 176
EXEMPLE 307 : N- [2-(6-Anilino-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyI] acétamide
Produit de départ : Préparation 177
EXEMPLE 308 : N-{2-[7-(Benzyl[méthyl]amino)-l,4-benzodioxin-2-yl]éthyl}-N'- propylurée
Produit de départ : Préparation 178 EXEMPLE 309 : N-{2-[6-(Diéthylamino)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]éthyI}-N'- acétamide
Produit de départ : Préparation 179
EXEMPLE 310 : N-{[9-(4,4-Diméthylpipéridino)-2,3,7,8,9,10-hexahydro-7H-benzo[ ] chromèn-2-yl] méthyl}-2-cyclopropylacétamide
Produit de départ : Préparation 180
EXEMPLE 311 : N-[4-(Benzylamino)-2,3-dihydro-7H-2-phénalényl]-N'- cyclopropylthiourée
Produit de départ : Préparation 181
EXEMPLE 312 : N-[6-(Méthylanilino)-l,3,4,5-tétrahydrobenzo(cγ/]indol-4-yl]acétamide
Produit de départ : Préparation 182
EXEMPLE 313 : N-CycIobutyl-6-(4-isopropylanilino)-4,5-dihydro-5H-benzo[c</| isobenzofuran-4-carboxamide
Produit de départ : Préparation 183
EXEMPLE 314 : N-{2-[7-(3,5-DiméthyIpipérazino)-3-naphtyl-l-naphtyl]éthyl} heptanamide
Produit de départ : Préparation 184
EXEMPLE 315 : N-{2-[3-Phényl-2-propényl)-7-[(3-phényI-2-propényl]amino)-l-naphtyl] éthyl}-2-cyclohexylacétamide Produit de départ : Préparation 185
Dans les exemples 316 à 322, on procède comme dans l'Exemple 244.
EXEMPLE 316 : N-[2-(3-Benzyl- H-benzo[e]indo.-9-yl)propyl]-l-cyclohexane carboxamide
Produit de départ : Exemple 295 EXEMPLE 317 : N-[3-(6-Hexyl-6,7-dihydrofuro[J,2-/]quinoIin-l-yI)propyl]acétamide
Produit de départ : Exemple 298
EXEMPLE 318 : N-[(2-Benzy_-6-éthy_-6,7-dihydrothiéno[3,2-qquinolin-l-yl)méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 299
EXEMPLE 319 : N-|2-(7-ButyI-l,2,3,7,8,9-hexahydrochroméno[f5,5-6]azepin-l-yl)éthyl]-2- phénylacétamide
Produit de départ : Exemple 305
EXEMPLE 320 : N-.Méth> l-4-("-oxo-7.8-dihydro-<îH-furo[-?,,2,.J^lbenzo[Λ]azepin-l-yl) butanamide
Stade A : N-{3-[4-(Méthylamino)-4-oxobutyl]benzo[/)]_uran-5-yl}-3-butynamide
A une solution du produit obtenu dans l'Exemple 276 (10 mmol) dans l'éther (10 ml) et la triéthylamine (2 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acide butanoïque (10 mmol) en solution dans l'éther (5 ml). On agite la solution à température ambiante jusqu'à disparition de l'aminé (suivi par CCM). En fin de réaction, la phase organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour donner le produit du titre.
Stade B : N-Méthyl-4-(7-oxo-7,8-dihydro-f5H-fùro[3',2':3,4]benzo[è]azépin-l-yl) butanamide
On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A. EXEMPLE 321 : N-[2-(9-Benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-JH-furo[i',2'.J,^]benzo[-7][l,3] diazépin-10-yl)éthyl]-l-cyclopropane carboxamide
Stade A : N-{2-[2-Benzyl-5-{ [(l-éthynylamino)carbonyl]amino}benzo[/>]furan-3-yl]éthyl}- 1 -cyclopropanecarboxamide
A une solution du produit obtenu dans l'Exemple 280 (10 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml,) on ajoute goutte à goutte une solution d'isocyanate de cyclohexyle dans le dichlorométhane (5 ml). On agite à température ambiante jusqu'à disparition de l'aminé de départ (suivi par CCM) puis le mélange réactionnel est évaporé et concentré sous pression réduite puis chromatographie sur gel de silice pour donner le produit du titre.
Stade B : N-[2-(9-Benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-furo[3',2':3,4]benzo[âr][l,3] diazépin- 10-yl)éthyl]- 1 -cyclopropane carboxamide
On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A.
EXEMPLE 322 : N-Méthy ^-thioxo^^-dihydro-iH-furofi'^'. ^benzoI./]!!^] diazepin-10-yl)butanamide
Stade A : N-Méthyl-4-{5-[([l-éthylamino]carbothioyl)amino]benzo[t ]furan-3-yl}butanamide
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 321 mais en remplaçant l'isocyanate de cyclohexyle par 1-isothiocyanotoacétylène pour obtenir le produit du titre.
Stade B : N-Méthyl-4-(4-thioxo-4,5-dihydro-5H-furo[5 ',2 ':3, ]benzo| ][l,3]d_azep_n-10- yl)butanamide
On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A.
Dans les exemples 323 à 327, on procède comme dans l'Exemple 210 à partir des substrats appropriés. EXEMPLE 323 : 9-[2-Phénylacétylamino)éthyI]-l-méthyI-iH-benzo[e]indole-2-carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 268
EXEMPLE 324 : 10-[4-(Cyclohexylamino)-4-oxobuty_]-3,4-dihydrobenzo[/]quinoline-3- carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 271
EXEMPLE 325 : 9-[2-(Acétylamino)éthyl]-7-(cycIopropylméthyl)-3H-benzo[e]indole-2- carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 275
EXEMPLE 326 : 2-[(Butyrylamino)méthyl]-3-phényl-7,8-dihydro-5H-pyrano[i,2- ] quinoline-8-carboxylate d'éthyle
Produit de départ : Exemple 282
EXEMPLE 327 : 10-[2-(Ηeptanoylamino)éthyl]-l-isopropyl-8-naphtyl-3,4-dihydrobenzo [ ]quinoline-3-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 289
EXEMPLE 328 : N-[2-(l-Méthyl-3H-benzo[e]indoI-9-yI)éthyl]benzamide
Le composé obtenu dans l'Exemple 323 (5 mmol) est solubilisé dans l'éthanol (10 ml) auquel on ajoute de la soude 2N (6 ml). Le milieu réactionnel est porté au reflux jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus. Le solvant est évaporé de moitié. On extrait une fois avec de l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH=l avec une solution d'hydrogénosulfate de potassium IN. On extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour donner le produit du titre.
Dans les exemples 329 à 331, on procède comme dans l'Exemple 328 à partir des substrats appropriés. EXEMPLE 329 : N-Cyclohexyl-4-(3,4-dihydrobenzo[ ]quinolin-10-yl)butanamide
Produit de départ : Exemple 324
EXEMPLE 330 : N-[(3-Phényl-7,8-dihydro-JH-pyrano[J,2-/]quinolin-2-yI)méthyI] butanamide Produit de départ : Exemple 326
EXEMPLE 331 : N-[2-(l-Isopropyl-8-naphtyl-3,4-dihydrobenzo[/]quinolin-10-yl)éthyl] heptanamide
Produit de départ : Exemple 327
EXEMPLE 332 : N-{2-(4-Méthyl-l-oxo-l,2,3,4-tétrahydrobenzo[ ]quinoIin-10-yl)éthyl]-2- phénylacétamide
Stade A : 3 - { Méthyl-[ 8-(2- { [2-phénylacétyl]amino } éthyl)-2-naphtyl] amino } propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 290 mais en remplaçant la diéthylamine par le N-méthyl-3- amino propanoate d'éthyle.
Stade B : Acide 3-[Méthyl(8-{2-[(2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-naphtyl)amino] propanoïque
Au produit obtenu dans le stade A (4 mmol) en solution dans du méthanol (10 ml) on additionne une solution aqueuse de K2CO3 0,5N (10 ml). Lorsque la réaction n'évolue plus on acidifie la solution jusqu'à pH6-7 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre. Stade C : Chlorure de 3-[méthyl-(8-{2-[(2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-naphtyl)amino] propanoyle
Le produit obtenu dans le stade B (3 mmol) dissous dans le chlorure de thionyle est agité à 60°C sous courant d'azote pendant une heure. Le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché sur pompe à palettes pour conduire au produit du titre.
Stade D : N-[2-(4-Méthyl- 1 -oxo- 1 ,2,3,4-tétrahydrobenzo[ ]quinolin- 10-yl)éthyl]-2- phénylacétamide
Le produit obtenu dans le stade C (3 mmol) en solution dans le 1, 1,2,2-tétrachloroéthane (30 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (10 mmol) dans le même solvant (20 ml) sous azote. On porte le mélange réactionnel à 60°C sous agitation jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus, puis on le verse dans un mélange glace (10 g)/HCl concentré (0,3 ml) et on maintient l'agitation pendant une heure. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme, puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 333 à 337, on procède comme dans l'Exemple 332 mais en partant des réactifs appropriés.
EXEMPLE 333 : N-[2-(7-Benzoyl-l-oxo-3-phényl-2,3-dihydro-7H-benzo[e]indol-9-yl) éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 167
EXEMPLE 334 : N-Méthyl-4-(6-isopropyl-9-oxo-6,7,8,9-tétrahydrofuro[i,2-/]quinolin-l- yl)butanamide
Produit de départ : Préparation 168
EXEMPLE 335 : N-{2-[2-(4-Fluorobenzyl)-3-méthyl-9-oxo-6,7,8,9-tétrahydro--?H-pyrrolo- [3,2-f][l, 7]naphtyridin-l-yl]éthyl}acétamide
Produit de départ : Préparation 172 EXEMPLE 336 : N- [2-(8,8-Diméthyl-9-oxo-8,9-dihydro- 7H-[1, ] dioxino [2,3-e] indol-2-yl) éthyl]-N'-propylurée
Produit de départ : Préparation 178
EXEMPLE 337 : N-(2-{4-BenzyI-l-oxo-8-[3-phényl-2-propényl]-l,2,3,4-tétrahydrobenzo[ ] quinolin-10-yI}éthyl)-2-cyclohexylacétamide
Produit de départ : Préparation 185
EXEMPLE 338 : N-[2-(4-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro[ ]quinolin-10-yl)éthyl]-2-phényI acétamide
Le produit de l'Exemple 332 (3 mmol) est solubilisé dans l'acide acétique (70 ml). Après plusieurs purges à l'argon, on ajoute le Pd/C 10 % (600 mg) et on place le milieu sous atmosphère d'hydrogène. On maintient l'agitation à température ambiante jusqu'à la fin de la réaction (suivie par CCM) et on filtre le palladium sur celite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 339 à 342, on procède comme dans l'Exemple 338 à partir des réactifs appropriés.
EXEMPLE 339 : N-[2-(7-Benzoyl-3-phényI-2,3-dihydro-7H-benzo[e]indol-9-yl)éthyl]-N'- propylurée
Produit de départ : Exemple 333
EXEMPLE 340 : N-Méthyl-4-(6-isopropyl-6,7,8,9-tétrahydrofuro[-?,2- ]quinoIin-l-yl) butanamide
Produit de départ : Exemple 334
EXEMPLE 341 : N-[2-(8,8-Diméthyl-8,9-dihydro-7H-[2,^]dioxino[2,5-e]indol-2-yl)éthyl]- N'-propylurée
Produit de départ : Exemple 336 EXEMPLE 342 : N-[2-{4-Benzyl-8-[3-phényl-2-propényl]-l,2,3,4-tétrahydrobenzo[/] quinolin-10-yl}éthyl)-2-cyclohexylacétamide
Produit de départ : Exemple 337
EXEMPLE 343 : N-Cyclopropylméthyl-2-(l-hydroxy-2,3-dihydro-/H-benzo[/] thiochromèn-10-yl)acétamide
A une suspension d'hydrure de sodium (2,2 mmol) dans le méthanol (50 ml) à -40°C, on ajoute goutte à goutte une solution du produit obtenu dans l'Exemple 219 (2 mmol) en solution dans le méthanol (10 ml). On maintient l'agitation jusqu'à disparition totale du produit de départ (environ 3 heures). En fin de réaction, on verse la solution dans l'eau (30 ml). On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 30 ml, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Dans les exemples 344 à 349, on procède comme dans l'Exemple 343, mais on remplace le produit de l'Exemple 219 par le produit de l'exemple approprié.
EXEMPLE 344 : N-Méthyl-4-(8-hydroxy-7,7-diméthyl-7,8-dihydrothiéno[5,,2'.-î,^]benzo [ ]furan-l-yl)butanamide
Produit de départ : Exemple 223
EXEMPLE 345 : N- [2-(9-Hydroxy-7,7-diméthyl-3,7,8,9-tétrahy dro-thiopyrano [3, 2-e] indol-l-yI)éthyI]benzamide
Produit de départ : Exemple 225
EXEMPLE 346 : N-[(3-Benzyl-9-hydroxy-8,9-dihydrothiéno[2',i':5,6]benzo[6][7,^]dioxin -2-yl)méthyl] acétamide
Produit de départ : Exemple 228 EXEMPLE 347 : N-[2-(l-Hydroxy-4-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrobenzo[ ]quinolin-10-yl) éthyl]-2-phénylacétamide
Produit de départ : Exemple 332
EXEMPLE 348 : N-Méthyl-4-(9-hydroxy-6-isopropyI-6,7,8,9-tétrahydrofuro[3,2- ] quinolin-l-yl)butanamide
Produit de départ : Exemple 334
EXEMPLE 349 : N-{2-[2-(4-Fluorobenzyl)-9-hydroxy-3-méthyl-6,7,8,9-tétrahydro--?H- pyrro\o]3, 2-f] [7, 7]naphtyridin-l-yl]éthyl} acétamide
Produit de départ : Exemple 335
Les Exemples 350 à 353 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 268 à partir des substrats appropriés.
EXEMPLE 350 : N-[2-(5-Aminobenzo[b]furan-3-yl)éthyI]acétamide
Produit de départ : Préparation 246
EXEMPLE 351 : N-[2-(7-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphtalényl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 244
EXEMPLE 352 : N-[2-(6-Amino-2,3-dihydro-7H-l-indényl)éthyl]acétamide
Produit de départ : Préparation 241
EXEMPLE 353 : N-{2-[5-(Méthylamino)benzo[6]furan-3-yl)éthyl]acétamide
On procède comme dans l'Exemple 290 à partir de la Préparation 246.
EXEMPLE 354 : N-{2-[7-(MéthyIsulfinyl)-l-naphtyl]éthyI}acétamide
1 éq du composé obtenu dans l'Exemple 1 est dissous dans du dichlorométhane anhydre et refroidi à l'aide d'un bain de glace. Une solution d' I éq d'acide w-chloroperbenzoïque dans du dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et le milieu est agité jusqu'à la fin de la réaction (suivie par CCM). Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu obtenu repris par une solution saturée de Na2CO3. Le précipité formé correspondant au produit du titre est filtré.
EXEMPLE 355 : N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 en utilisant 3 éq d'acide w-chloroperbenzoïque.
EXEMPLE 356 : N-{2-[7-(Méthylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl}acétamide
Stade A : Acide 4-[4-(Méthylthio)phényl]-4-oxobutanoïque
Dans une fiole rodée de 500 ml, 0, 17 mol d'anhydride succinique sont ajoutées à une solution de 0, 17 mol de thioanisole dans 140 ml de tétrachloroéthane. Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace et on additionne par petites portions 0,34 mol de chlorure d'aluminium. Le mélange est ensuite chauffé à 60°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi, versé dans l'eau glacée et acidifié par une solution d'HCl 3M. Le précipité formé est essoré, lavé au cyclohexane et recristallisé. Point de fusion = 153-155°C
Stade B : Acide 4-[4-(Méthylthio)phényl]butanoïque
Dans un ballon de 500 ml, 0,088 mol du composé obtenu au stade A sont dissous dans 0,881 mol d'acide trifluoroacétique. La solution est refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace et 0,220 mol d'hydrure de triéthylsilane sont ajoutées au moyen d'une ampoule à additionner. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis hydrolyse. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et au cyclohexane puis solubilisé dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO et évaporée pour obtenir le produit du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 53-55°C Stade C : 7-(Méthylthio)-3,4-dihydro-l(2//)-naphtalénone
Dans un ballon de 500 ml on introduit 0,055 mol du composé obtenu au stade B et 100 g d'acide polyphosphorique. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60°C puis refroidi et versé dans l'eau. On extrait à l'éther éthylique, et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Huile jaune
Stade D : 2-[7-(Méthylthio)-3 ,4-dihydro- 1 (27J)-naphtalénylidène]acétonitrile
Dans un ballon tricol de 250 ml, on met en suspension 0,041 mol d'hydrure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote. On refroidit dans un bain de glace-sel et on ajoute goutte à goutte 0,041 mol de cyanométhylène phosphonate de diéthyle dilué dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on laisse sous agitation magnétique pendant 45 minutes. Toujours à froid, on ajoute goutte à goutte 0,031 mol du composé obtenu au stade C solubilisé dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'agitation est maintenue sous atmosphère d'azote pendant 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M et extrait 3 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé. Point de fusion = 59-61°C
Stade E : 2-[7-(Méthylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]-l-éthylamine, chlorhydrate
0,0046 mol du composé obtenu au stade D sont dissous dans 70 ml de méthanol. On ajoute sous agitation magnétique 0,0092 mol de chlorure de cobalt puis par petites fractions 0,0325 mol de borohydrure de sodium. On laisse sous agitation pendant 3 heures à température ambiante puis on acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 6M jusqu'à dissolution du précipité noir. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et on extrait par l'éther éthylique. Les deux phases sont décantées puis on alcalinise la phase aqueuse par une solution d'ammoniaque à 20 %. On extrait deux fois par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans l'alcool à 95°C puis une solution éthanolique saturée en acide chlorhydrique est ajoutée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé. Stade F : N-{2-[7-(Méthylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl}acétamide
Dans un ballon de 50 ml, on dissout 0,0025 mol du composé obtenu au stade E dans 5 ml de pyridrine. On refroidit la solution à l'aide d'un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'anhydride acétique. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 M puis extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %, puis à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé.
EXEMPLE 357 : N-{2-[7-(MéthylsulfinyI)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtaIényl]éthyl} acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 356.
EXEMPLE 358 : N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]éthyl} acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 356.
EXEMPLE 359 : N-{2-[7-(Méthylsu_fιnyl)-l-naphtyI]éthyl}butanamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2.
EXEMPLE 360 : N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l-naphtyl]éthyl}butanamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2.
EXEMPLE 361 : N-{2-[7-(Méthylsulfiny_)-l-naphtyl]éthyl}cyclopropane carboxamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. EXEMPLE 362 : N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l-naphtyl]éthyl}cyclopropane carboxamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3.
EXEMPLE 363 : 2,2,2-Trifluoro-N-{2-[7-(méthylsuIfιnyI)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4.
EXEMPLE 364 : 2,2,2-Trifluoro-N-{2-[7-(méthylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4.
EXEMPLE 365 :
Figure imgf000115_0001
l-N 2-|7-(méthylsu_rιnyl)-l-naphtyI|éthy_}urée
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5.
EXEMPLE 366 : N-Méthyl-N'-{2-[7-(méthylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}urée
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5.
EXEMPLE 367 : N-{2-[3-Benzoyl-7-(méthylsulfιnyl)-l-naphtyI]éthyI}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6.
EXEMPLE 368 : N-{2-[3-BenzoyI-7-(méthylsulfonyl)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6.
EXEMPLE 369 : N-{2-[3-Benzyl-7-(méthylsuIfinyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7. EXEMPLE 370 : N-{2-[3-Benzyl-7-(méthylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7.
EXEMPLE 371 : N-{2-[7-(Ethylsulf_ny_)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8.
EXEMPLE 372 : N-{2-[7-(Ethylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8.
EXEMPLE 373 : N-{2-[7-(Propylsulfιny_)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9.
EXEMPLE 374 : N-{2-[7-(PropyIsulfonyI)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9.
EXEMPLE 375 : N-{2-[7-(Benzylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide
On dissout 4,4 mmoles du composé obtenu dans la Préparation 2 dans 20 ml de dichlorométhane et le tout est placé dans un bicol surmonté d'un réfrigérant et muni d'un septum sous courant d'azote. 6,5 mmol de benzylthiol sont ajoutées grâce à une seringue, puis 8,8 mmoles d'acide triflique. Le milieu est porté à reflux de dichlorométhane pendant 24 heures. Le milieu est refroidi puis hydrolyse par une solution de Na2CO3 à 10 %. La phase organique est lavée par une solution de soude à 10 % puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séchée sur MgSO , filtrée et évaporée. Le résidu est repris par de l'éther, et le précipité formé est filtré. Le filtrat est évaporé, repris par de l'éther de Pétrole, et le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange Toluène/cyclohexane (1/4). Point de fusion = 80-83°C EXEMPLE 376 : N-{2-[7-(Benzylsulfinyl)-l-naphtyIJéthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 354 à partir de l'Exemple 375.
EXEMPLE 377 : N-{2-[7-(Benzylsulfonyl)-l-naphtyI]éthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 355 à partir de l'Exemple 375.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a ete appréciée après administration orale a des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes) Les animaux ont ete observes a intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a ete évaluée et a montre la faible toxicité des composes de l'invention
EXEMPLE B : Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberahs de mouton
Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composes de l'invention ont ete réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberahs de mouton La pars tuberahs de l'adenohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocπnology, l, pp 1-4, 1989)
Protocole
1) Les membranes de pars tuberahs de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2- [ 1251] -lodomelatonine
2) Les membranes de pars tuberahs de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composes a tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport a la mélatonine
Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque compose Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du compose teste Résultats
Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs mti et MT2 de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs mti ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (IC5()).
Ainsi, les valeurs d'ICso trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mti ou MT2, ces valeurs étant < 10 μM.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.
Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat
Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique relevant pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une dilatation en fonction du segment artériel étudié.
Protocole
Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h/12h.
Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite cannulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.
L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 μM). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.
Résultats
Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-{2-[7-(Méthylthio)-l-naphtyl]éthyl}acétamide 5 g
(Exemple 1)
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
R-A-R' (I) dans laquelle
* A représente
un système cyclique de formule (II)
Figure imgf000123_0001
où • X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo (dans lequel Ro représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou SO2Ph),
• Y représente un atome d'azote ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
• Z représente un atome d'azote ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), X, Y et Z ne pouvant représenter simultanément trois hétéroatomes, • B représente un noyau benzénique ou pyridinique,
• la représentation iiii signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles étant entendu que la valence des atomes est respectée,
dans lequel R substitue le cycle B et R' substitue le cycle contenant les groupements X, Y et Z, ou R et R' substituent le cycle B,
un système cyclique de formule (III)
Figure imgf000123_0002
où • X' représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
• Y' représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment,
• Z' représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment,
• T' représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
étant entendu que lorsque Y' ou Z' représentent un hétéroatome, les trois autres variables ((X', Z', T') et (X', Y', T') respectivement) ne peuvent représenter un hétéroatome,
la représentation ^ a la même signification que précédemment, B' représente : * un noyau benzénique,
* un noyau naphtalénique lorsque X', Y', Z' et T' ne représentent pas simultanément un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
* ou un noyau pyridinique lorsque X' et T' représentent simultanément un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2),
dans lequel R substitue le cycle B' et R' substitue le cycle contenant les groupements X', Y', Z' et T', ou R et R' substituent le cycle B',
un système cyclique de formule (IV)
Figure imgf000124_0001
représentant les systèmes cycliques (IVa-d)
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0004
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000125_0005
où • n est un entier tel que 0 < n < 3,
• W représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement [C(H)q]p (où q vaut 0, 1 ou 2, et p vaut 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment,
• la représentation a la même signification que précédemment,
dans lequel R substitue le cycle )„ et R substitue l'un ou l'autre des deux autres cycles,
Figure imgf000125_0006
ou un groupement biphényle dans lequel R substitue un des cycles benzéniques et R' substitue l'autre, ou R et R' substituent le même cycle benzénique,
étant entendu que les systèmes cycliques de formules (II), (III) et (IV) et le groupement biphényle peuvent être substitués ou non (en plus des substituants R et R') par 1 à 6 radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 cyano, nitro ou atomes d'halogène,
où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C ) substitué ou non, cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié substitué ou non, cycloalkényle (C3-C8) substitué ou non, cycloalkényle (C3-C8) alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié substitué ou non, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, hétérocycloalkényle substitué ou non, hétérocycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou hétérocycloalkényl alkyle (C Ce) linéaire ou ramifié substitué ou non,
R représente :
— un groupement de formule (V) :
— S — R1
I (V) (0)r où • r est un entier tel que 0 < r < 2,
• R1 représente un atome d'halogène, un groupement Ra, ORa, CORa ou COORa où Ra a la même définition que précédemment,
étant entendu que R ne peut représenter un groupement SO3H,
— un groupement -NR'aR"a dans lequel R'a et R"a, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique contenant 5 à 10 chaînons pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote, un à trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
ou forme avec deux atomes de carbone adjacents de la structure cyclique A qui le porte, lorsque A représente un système cyclique de formule (II) ou (III) ou un groupement biphényle,
un cycle de formule (VI)
Figure imgf000126_0001
où E représente un groupement — - ? R ι a
1 ss —— , — — Ss -- Cc — , —
I l — ,' — s-c-o — ou • — N
I I O O dans lesquels r et Ra sont tels que définis précédemment, le cycle formé contenant de 5 à 7 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, une ou plusieurs insaturations, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, NR'aR"a, NRaCOR'a, CONR'aR"a, cyano, oxo, SR,, S(O)Ra, SO2Ra, CSRa,
NRaCSR'a, CSNR'aR"a, NR.CONR'aR"., NRaCSNR'aR"a ou atomes d'halogène, où Ra, R et R"a, identiques ou différents peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et R'a et R"a peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment,
et R' représente un groupement de formule (VII) -
— G — R2 (VII) où • G représente une chaîne alkylène -(CH2)t- (dans laquelle t est un entier tel que 0 < t < 4), éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, COORa, CORa (dans lesquels Ra est tel que défini précédemment) ou atomes d'halogène,
R
• t R2 représente un groupement — N r R e — C r
H— a , — N— C n— NR' a R" a , — C π ~ NR' a R" a
R Q Q Q ou — O— N r — C — R' dans lesquels Q, Ra, R'a et R"a (identiques ou différents) sont
Q définis de la même façon que précédemment, R'a et R"a pouvant former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment,
étant entendu que :
— par "hétérocycloalkyle" on entend tout groupement saturé mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, — par "hétérocycloalkényle" on entend tout groupement mono ou polycyclique non aromatique contenant une ou plusieurs insaturations, contenant de 5 à 10 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,
— le terme "substitué" affecté aux expressions "alkyle", "alkényle", "alkynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène,
— le terme "substitué" affecté aux expressions "cycloalkyle", "cycloalkylalkyle", "cycloalkényle", "cycloalkénylalkyle", "hétérocycloalkyle", "hétérocycloalkényle",
"hétérocycloalkylalkyle", "hétérocycloalkénylalkyle", signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène,
— par "aryle" on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant 6 à
22 atomes de carbone, ainsi que le groupement biphényle,
— par "hétéroaryle" on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,
les groupements "aryle" et "hétéroaryle" pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino ou atomes d'halogène,
étant entendu que :
— lorsque A représente un cycle de formule (Ha) :
Figure imgf000129_0001
dans laquelle X, Y, Z et la représentation iiiii ont la même signification que précédemment, Ba représente un noyau benzénique et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -CONR'aR"a où R'a et R"a ont la même définition que précédemment,
— lorsque A représente un noyau naphtalène, et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple ( t^O) et R' représente un groupement -NΗCORb où Rb représente un groupement alkvle ( (V(\ ) ou phénol ventuellement substitué,
— lorsque A représente le 1 -naphtol et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -CONHR. où Rc représente un groupement phényle éventuellement substitué,
— lorsque A représente un noyau tétrahydronaphtalène et R représente un groupement de formule (V), alors R' ne peut représenter un groupement G-R2 lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement -NRaCORd où R<ι représente un groupement cycloakyle (C3-C8),
— lorsque A représente un noyau indole substitué en position 2 par un phényle éventuellement substitué, alors R2 ne peut représenter un groupement -NHCORe dans lequel Re est un groupement contenant un hétérocycle mono ou bicyclique aromatique ou non,
— le composé de formule (I) ne peut représenter :
* le N-{2-[4-méthylthio]-7H-3-indolyl]éthyl}formamide * le 2-(acétylamino)-3-{7-[(2-hydroxyéthyl)thio]-7H-3-indolyl}propanamide * le 2-(acétylamino)-3-{2,7-di[(2-hydroxyéthyl)thio]-7H-3-indolyl}propanamide,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (II') :
dans laquelle B, X et la représentation ^, sont tels que définis dans la revendication 1 , leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (III') :
Figure imgf000130_0002
dans laquelle B', X', T' et la représentation _ sont tels que définis dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitué en 5 par un groupement R tel que défini dans la revendication 1 et en 3 par un groupement R' tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (HT) substitué en 7 par un groupement R tel que défini dans la revendication 1 et en 1 ou 2 par un groupement R' tel que défini dans la revendication 1 , leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement de formule (V), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement de formule (VI), leurs énantiomères et diastéréoisomères,. ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis da revendication 1 , leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement de formule (V) où r vaut 0 et R1 représente un groupement Ra tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — S — ou — N — dans lesquels r et Ra
(0)r Ra sont tels que définis dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que R' représente un groupement G-R2 dans lequel G représente une chaîne alkylene -(CH2)t- non substituée ou substituée ou t vaut
2 ou 3, et R2 représente un groupement — N ~ C i l - R' a , — N - C M - NR' a R" a ou - C M - NR' a R" a
Q Q Q dans lesquels Ra, R\, R"a et Q sont tels que définis dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
13. Composes de formule (1) selon la revendication 1 tels que R' représente un groupement G-R2 dans lequel G représente une chaîne alk\ lene -(CH2)t- ou t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement -NHCOR , ou -( O 1R , ou R , est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
14. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) et R représente un groupement de formule (V), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
15. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) et R représente un groupement -NR'aR"a, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
16. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) et R représente un groupement de formule (VI), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
17. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) et R représente un groupement de formule (V), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
18. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) et R représente un groupement -NR'aR"a, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
19. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) et R représente un groupement de formule (VI), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
20. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitué en 5 par un groupement de formule (V) et en 3 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
21. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitué en 5 par un groupement -NR'aR"a et en 3 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
22. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitué en 4-5 par un groupement de formule (VI) et en 3 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
23. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitué en 7 par un groupement de formule (V) et en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
24. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitué en 7 par un groupement -NR'aR"a et en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
25. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitué en 7-8 par un groupement de formule (VI) et en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
26. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (II1) substitués en 5 par un groupement de formule — S - Ra où r et R,, sont tels
(0)r que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne -(CH2)t-
R ι a substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R' , n a
Q
R l a
— N - C -NR'aR"a ou - C -NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
27. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitués en 5 par un groupement de formule -NR'aR"a où Ra et R'a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne -(CH2)t- R ι a substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R1 , n a
Q a
— N - C -NR'aR"a ou - C -NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
28. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitué en 4-5 par un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — S — où r est tel que défini dans la revendication 1,
(O). et substitués en 3 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne -(CH2)t-
R l a substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R , n a
Q
R l a
— N - C -NH'aR"a ou - C -NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
29. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IF) substitués en 4-5 par un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — N — où Ra est tel que défini dans la revendication 1,
Ra et substitués en 3 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne -(CH2) R l a substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N-C-R1
Il a
Q
R l a
— N-C-NH'aR"a ou -C-NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
30. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (III1) substitués en 7 par un groupement de formule — S - R où r et R, sont tels ι a
que définis dans la revendication 1, et substitués en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne
R l a
-(CH2)t- substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N-C-R' ,
Q
R l a
— N-C-NR'aR"a ou -C-NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
31. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitués en 7 par un groupement de formule -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne
R l a
-(CH2)t- substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R'a ,
Q R l a
— N-C-NR'aR"a ou -C-NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
32. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitués en 7-8 par un groupement de formule (VII) où E représente un groupement — S — où r est tel que défini dans la revendication 1 ,
(ό), et substitués en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne
R ι a
-(CH2)t- substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R'
Q
R ι a
— N - C - NR'aR"a ou - C - NR' R"a où Q, Ra, R'a et R"d sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
33. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un système cyclique de formule (IIF) substitué en 7-8 par un groupement de formule (VI) où E représente un groupement — N — où Ra est tel que défini dans la revendication 1,
I
et substitués en 1 ou 2 par un groupement de formule (VII) où G représente une chaîne
R l a
-(CH2)t- substituée ou non où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement — N - C - R' ,
Q
R a.
— N - C -NR'aR"a ou - C -NR'aR"a où Q, Ra, R'a et R"a sont tels que définis dans la
Q Q revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
34. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau naphtalène, dihydro ou tétrahydronaphtalène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R'), de préférence en position 3, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable .
35. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzofurane ou dihydrobenzofurane éventuellement substitués (en plus des substituants R et R'), de préférence en position 2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
36. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzothiophène ou dihydrobenzothiophène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R'), de préférence en position 2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
37. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau indole ou indoline éventuellement substitués (en plus des substituants R et R'), de préférence en position 2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
38. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau azaindole, éventuellement substitué (en plus des substituants R et R'), de préférence en position 2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
39. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau naphtalène, dihydro ou tétrahydronaphtalène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 3, substitués en 7 par un groupement — S -Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
revendication 1, et substitués en 1 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
40. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzofurane ou dihydrobenzofùrane éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement — S - Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
(0)r revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou
3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement.
41. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzothiophène ou dihydrobenzothiophène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
Figure imgf000139_0001
revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2) NΗCOR'a ou -(CH2)rCONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
42. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau indole ou indoline éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement — S - Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
(0), revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)rNHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou
3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
43. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau azaindole éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement — S - Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
(0)r revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH )t-NHCOR'a ou -(CH2) CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
44. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau furopyridine éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement — S - Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
(0)r revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou
3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
45. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau thiénopyridine éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement — S - Ra où r et Ra sont tels que définis dans la
(0)r revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)rCONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
46. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que A représente un noyau naphtalène, dihydro ou tétrahydronaphtalène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 3, substitués en 7 par un groupement -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 1 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH ) CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
47. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzofurane ou dihydrobenzofurane éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)rNHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
48. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau benzothiophène ou dihydrobenzothiophène éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"a où R'a et
R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
49. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau indole ou indoline éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)rNHCOR'a ou -(CH2)rCONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
50. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau azaindole éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a ou -(CH2)rCONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
51. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau furopyridine éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"3 où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, et substitués en 3 par un groupement -(CH2),-NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
52. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau thiénopyridine éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 2, substitués en 5 par un groupement -NR'aR"a où R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1 , et substitués en 3 par un groupement -(CH2) NHCOR'a ou -(CH2)t-CONHR'a où t vaut 2 ou 3, et R'a est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
53. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente un noyau naphtalène, éventuellement substitués (en plus des substituants R et R') en position 3, substitués en 7 par un groupement -SAlk où Alk représente un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, et substitués en 1 par un groupement -(CH2)t-NHCOR'a, -(CH2)t-CONHR'a ou -(CH2)t-NH-CO-NR'aR"a où t vaut 2 ou 3 et R'a et R"a sont tels que définis dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
54. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylthio)-l- naphtyl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
55. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylthio)-l- naphtyl] éthyl} butanamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
56. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylthio)-l- naphtyl]éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
57. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Methylthιo)-l- naphtyl]ethyl}-2,2,2-tπfluoroacetamιde, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
58. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-Methyl-N'-{2-[7-(methylthιo)- l-naphtyl]ethyl}uree, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
59. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[3-Benzoyl-7-(methylthιo)- 1 -naphtyl] ethyl } acétamide ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
60. Compose de formule ( I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[3-Benzyl-7-(mefhylthιo)-l- naphtyl] ethyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
61. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Ethylthιo)-l- naphtyl] ethyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
62. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Propylthιo)-l- naphtyl] ethyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
63. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Methylsulfinyl)-l- naphtyl] ethyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
64. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Methylsulfonyl)-l- naphtyl] ethyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
65. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylthio)-l,2,3,4- tétrahydro- 1 -naphtalényl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
66. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylsulfinyl)-l, 2,3,4- tétrahydro-1 -naphtalényl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
67. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Méthylsulfonyl)-l,2,3,4- tétrahydro-1 -naphtalényl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
68. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Benzylthio)-l- naphtyl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
69. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Ben__ylsulfinyl)-l- naphtyl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
70. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[7-(Benzylsulfonyl)-l- naphtyl] éthyl} acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
71. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont : * le N-[2-(7-Mercapto-l-naphtyl)éthyl]benzamide
* le N-[2-(3 -Benzyl-7-mercapto- 1 -naphtyl)éthyl]- 1 -cyclohexanecarboxamide
* le N-[2-(5-Mercaptobenzo[è]furan-3-yl)éthyl]acétamide
* le N-[2-(2-Benzyl-5-mercaptobenzo[è]furan-3-yl)éthyl]-l-cyclopropanecarboxamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
72. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont :
* le N-{2-[7-(Allylthio)-l-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide
* le N-{2-[7-(Benzylthio)-l-naphtyl]éthyl}heptanamide
* le N-Méthyl-2-[7-(cyclopentylthio)-l-naphtyl]acétamide * le N-Cyclohexyl-4-[7-(phénylthio)-l-naphtyl]butanamide
* le N-{2-[7-(Allylthio)-3-phényl-l-naphtyl]éthyl}acétamide
* le N-{2-[7-(Benzylthio)-3-phényl-l-naphtyl]éthyl}acétamide
* le N-{3-[7-(l-Propénylthio)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl]propyl}acétamide leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
73. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont :
* le N-{[(6-Benzylthio)-2-phényl-2H-3-chroményl]méthyl}acétamide,
* le N-{2-[5-(2-Pyridylthio)benzo[è]_uran-3-yl]éthyl}acétamide
* le N-{[2-Benzyl-5-(3-buténylthio)benzo[/ ]thiophèn-3-yl]méthyl}acétamide * le N-{2-[5-(Allylthio)-2-benzylbenzo[/3]furan-3-yl]éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide
* le N-{2-[5-(Propylthio)-2-phénylbenzo[/?]thiophèn-3-yl]éthyl}acétamide
* le N-{2-[5-(Isopentylthio)benzo[A]thiophèn-3-yl]éthyl}acrylamide
* le N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-(2-propynylthio)benzo[ -]fùran-3-yl]méthyl}acétamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
74. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[l-Méthyl-2-phényl-5- (propylthio)-7H-pyrrolo[2,3-/>]pyridin-3-yl]éthyl}acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
75. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[4-(Butylthio)-2,3-dihydro-7H- 2-phénalényl]propanamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
76. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont : * le 10-{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amιno]propyl}-l-methyl-5H-benzo[ ]thιochromene-3- carboxylate d'éthyle
* le N-[3-(l-Oxo-2,3,7,8,9, 10-hexahydro-7H-benzo[ ]thιochromen-10-yl)propyl]acetamιde
* le N-(2-(5H-Benzo[/]thιochromen-10-yl)ethyl]-2-bromoacetamιde, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
77. Composes de formule (1) selon la revendication 1 qui sont
* le N-[(2-Benzyl-8,9-dιhydro-77-thιeno[3,2-/]thιochromen-l-yl)methyl]acetamιde
* le N-(3-(7-Methyl-7/7-thιochromeno[6 5-/ ]furan- 1 -yl)propyl]acetamιde * le N-Methyl-4-(8-hvdro\\-7 7-dιmethvl-7,8-dιhydrothιeno[3',2' 3,4]benzo[/]furan-l-yl) butanamide, leurs énantiomères et diastér oisom res ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
78. Composes de formule (I) selon la revendication 1 qui sont * le N-{2-[7-Amιno-3-(cyclopropylmethyl)-l-naphtyl]ethyl}acetamιde,
* le N-{2-[7-(Dιethylamιno)-l-naphtyl]ethyl}-2-phenylacetamιde
* le N-{2-[7-(Ηexylamιno)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphtalenyl]ethyl}acetamιde
* le N-[(6-Morphohno-2-phenyl-2H-3-chromenyl)methyl] acétamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
79. Composes de formule (I) selon la revendication 1 qui sont
* le N-[2-(3-Benzyl--?H-benzo[e]ιndol-9-yl)propyl]-l-cyclohexanecarboxamιde
* le 9-[2-(Phenylacetylamιno)éthyl]-l-methyl-3H-benzo[e]ιndol-2-carboxylate d'éthyle
* le N-[2-(4-Methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro[ ]quιnolιn- 10-yl)ethyl]-2-phenylacetamιde * le N-[2-(l-Ηydroxy-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[ ]quιnolιn-10-yl)ethyl]-2-phenyl- acetamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
80. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(2-Benzyl-6-éthyl-6,7- dihydrothiéno[5,2- ]quinolin-l-yl)méthyl]acétamide, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
81. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (VIII)
Figure imgf000147_0001
dans laquelle A et R' sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme HBr, A1C13, AlBr^, BBr3 ou des systèmes binaires acides de Lewis/nucléophiles comme AlCK/PhCH SH, ou BBπ/Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule (IX)
HO - A — R' (IX) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment,
— sur lequel on condense, en présence d'acide trifluoro méthane sulfo nique, un thiol de formule (X)
R1 — SH (X) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I)
R1— S -A-R' (Va) dans laquelle R1, A et R' sont définis comme précédemment,
composé de formule (I/a) qui peut être obtenu, lorsque R représente un groupement Ra défini comme précédemment, directement à partir du composé de formule (X) par action d'AlCl3 et du thiol de formule (XI) •
R — SH (XI) dans laquelle Ra est défini comme précédemment,
composé de formule (I/a) qui peut être obtenu à partir du composé de formule (I/a'), cas particulier des composés de formule (Va) :
HS — A— R' (Va') dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, mis en réaction en milieu basique avec un composé de formule (XII) :
R'1 — M (XII) dans laquelle R'1 peut représenter toute les valeurs de R1 à l'exception de l'hydrogène et M représente un groupe partant comme un atome d'halogène par exemple,
composé de formule (I/a) pouvant être par ailleurs obtenu, lorsque A représente un système cyclique de formule (XIII) :
Figure imgf000148_0001
dans laquelle la représentation iiii. est telle que définie précédemment, Y" représente un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou une liaison, et X" représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou NRo (où Ro est tel que défini précédemment) étant entendu que lorsque X" représente un atome d'azote ou un groupement NRo alors Y" représente une liaison,
à partir d'un composé de formule (XIV) :
Figure imgf000148_0002
dans laquelle R1, X", Y" et la représentation ii_ sont définis comme précédemment, qui est cyclisé, en présence d'acide polyphosphorique pour conduire au composé de formule (XV) :
Figure imgf000149_0001
dans laquelle R1, X", Y" et la représentation iiiil sont définis comme précédemment,
que l'on soumet à une réaction de Wittig puis à une réduction afin de conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000149_0002
dans laquelle R1, X", Y", G et la représentation .^ sont définis comme précédemment,
qui peut être oxydé afin de conduire au composé de formule (XVII)
Figure imgf000149_0003
dans laquelle R1, X", Y", G et la représentation ^^ ont la même définition que précédemment,
qui est :
* soit hydrolyse en milieu acide ou basique puis soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'un agent de couplage, à l'action d'une aminé HNR'aR"a dans laquelle R'a et R"a sont définis comme précédemment afin de conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000150_0001
dans laquelle R1, X", Y", G, R'a, R"a et la représentation sont définis comme précédemment,
que l'on peut soumettre à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000150_0002
dans laquelle R , X", Y", G, R'a, R"a et la représentation ._ sont définis comme précédemment,
* soit réduit puis mis en réaction avec
• un chlorure d'acyle CICOR'a ou l'anhydride (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R'a est tel que défini précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIII)
Figure imgf000150_0003
dans laquelle Rιa peut prendre toute les valeurs du groupement Ra à l'exception de l'atome d'hydrogène et J représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle,
et/ou de l'action d'un agent de thionation afin de conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000151_0001
dans laquelle R1, X", Y", G, Ra, R'a, Q et la représentation sont définis comme précédemment,
ou avec un composé de formule (XIX)
Q = C = N — R' (XIX) dans laquelle Q et R'a sont définis comme précédemment.
suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIIl) afin de conduire au composé de formule (I e), cas particulier des composés de formule (I) •
Figure imgf000151_0002
dans laquelle R1, X", Y", G, Ra, R'a, R"a, Q et la représentation sont définis comme précédemment,
les composés (I/a) à (I/e) pouvant être mis en réaction avec un agent oxydant comme H2O2, NaIO , KMnO , NaOCl, ou l'acide méta-chloroperbenzoïque par exemple, pour conduire au composé de formule (I f), cas particulier des composés de formule (I) :
R— S — A — R' (i f) (O)r, dans laquelle R1, A et R' sont définis comme précédemment, et r' représente un entier tel que
1 < r' < 2, ou composé de formule (IX) que l'on transforme, grâce à l'action de réactifs tels que POCl3, PC15, Ph PBr2, PhPCl4, HBr ou HI en dérivé halogène correspondant de formule (XX) :
Hal- A- R (XX) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène (les composés de formule (XX) pouvant être obtenus par des réactions d'échange comme par exemple le traitement d'un dérivé chloré par KF au sein de la diméthylformamide pour conduire au dérivé fluoré correspondant, ou le traitement d'un dérivé brome par Kl en présence de sels de cuivre pour conduire au dérivé iodé correspondant, composés de formule (XX) pouvant par ailleurs être obtenus à partir de composés de formule (XXi) ou (XX2) :
Figure imgf000152_0001
dans lesquels Hal, X" et Y" sont définis comme précédemment),
composé de formule (XX) qui est
soit traité par du monoxyde de carbone et Bu3SnH, la réaction étant catalysée par du palladium (0), pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (XXI) :
H -C -A-R' (XXI)
I I O dans laquelle A et R' sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXI) pouvant par ailleurs être obtenu par des techniques classiques de lithiations à partir du dérivé halogène de formule (XX), ou par l'intermédiaire du dérivé vinylique correspondant (obtenu à partir du composé de formule (XX) par action de vinyltributylétain et de palladium tetrakis) soumis à une ozonolyse, ou encore par formylation directe du noyau A selon une réaction de Vilsmeier par exemple, composé de formule (XXI) que l'on soumet à un agent oxydant pour obtenir le composé de formule (XXII) :
HOOC — A- R' (XXII) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, qui est transformé, après l'action de chlorure de thionyle et d'un azidure, puis d'un acide, en composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :
H2N — A -R' (I/g) dans laquelle A et R' sont définis comme précédemment, sur lequel on condense une ou deux molécules d'un composé de formule (XVIII) pour obtenir le composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000153_0001
dans laquelle A et R' ont la même signification que précédemment et R'2a et R2a, identiques ou différents, représentent un groupement Ra avec la condition suivante : R'2a et R2a ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène et ne peuvent former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique,
ou composé de formule (XX) qui est soumis, dans des conditions de substitution nucléophile aromatique, à l'action d'une aminé R'aR"aNH dans laquelle R'a et R"a sont tels que définis précédemment (R'a et R"a peuvent entre autres former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment), pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000153_0002
dans laquelle R'a, R"a, A et R' sont tels que définis précédemment,
les composés (I/a) à (Fi) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
82. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, pour lesquels R représente un cycle de formule (VI) tel que défini dans la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (I/a) à (V\), que l'on cyclisé selon des procédés classiques décrits.
83. Composés de formule (XXA) selon la revendication 74, cas particulier des composés de formule (XX) :
Hal - AA - R'A (XX dans laquelle :
Hal représente un atome d'halogène (fluor, chlore, brome, iode)
AA représente
— un cycle de formule (a)
Figure imgf000154_0001
dans laquelle XA représente un atome de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2) ou NRo (dans lequel Ro est tel que défini précédemment), et la représentation _ a la même signification que précédemment,
où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue le cycle à 5 chaînons,
— ou un cycle de formule (b) :
Figure imgf000154_0002
dans laquelle YA et ZA, identiques ou différents représentent un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C(H)q (où q vaut 0, 1 ou 2), et la représentation iili a la même signification que précédemment,
où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue l'un ou l'autre des deux cycles,
les cycles de formule (a) ou (b) pouvant être substitués (en plus de l'atome d'halogène et du groupement R'A) par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ra, CORa, COORa, OCORa où Ra est tel que défini précédemment,
^ et R'A représente un groupement G-R2 Adans lequel G est tel que défini précédemment et R2 A
R , a_ R représente un groupement — N - C - R'a ou — N - C - NR'aR"a où Ra, R'a, R"a et Q sont tels
Q Q que définis précédemment,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaires de synthèse mais également en tant que composés utiles pour le traitement des troubles liés au système mélatoninergique.
84. Compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 80 et 83 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
85. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 84 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles liés au système mélatoninergique.
PCT/FR1999/001100 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent WO1999058495A1 (fr)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU36103/99A AU748567B2 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Novel substituted cyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
HU0101813A HUP0101813A3 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Carboxylic acid derivatives substituted by homo- or heterocyclic group preparation method and pharmaceutical compositions containing them
BR9911771-1A BR9911771A (pt) 1998-05-12 1999-05-10 Compostos cìclicos substituìdos, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas que contêm os mesmos
JP2000548299A JP2002514619A (ja) 1998-05-12 1999-05-10 新しい置換環状化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
NZ507691A NZ507691A (en) 1998-05-12 1999-05-10 (Dihydro)benzothiophenes compounds suitable for treating melatonergic system disorders
EP99918036A EP1077927B1 (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT99918036T ATE312072T1 (de) 1998-05-12 1999-05-10 Substituierte cyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CA002331870A CA2331870C (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US09/700,098 US6872851B1 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Substituted cyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
DE69933149T DE69933149T2 (de) 1998-05-12 1999-05-10 Substituierte cyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
NO20005714A NO20005714L (no) 1998-05-12 2000-11-13 Nye substituerte cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
US10/948,410 US7115752B2 (en) 1998-05-12 2004-09-23 Substituted cyclic compounds
US10/947,757 US7126012B2 (en) 1998-05-12 2004-09-23 Substituted cyclic compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR98/05957 1998-05-12
FR9805957A FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 1998-05-12 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09700098 A-371-Of-International 1999-05-10
US10/948,410 Division US7115752B2 (en) 1998-05-12 2004-09-23 Substituted cyclic compounds
US10/947,757 Division US7126012B2 (en) 1998-05-12 2004-09-23 Substituted cyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999058495A1 true WO1999058495A1 (fr) 1999-11-18

Family

ID=9526252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/001100 WO1999058495A1 (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1999/001101 WO1999058496A1 (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/001101 WO1999058496A1 (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (18)

Country Link
US (6) US6872851B1 (fr)
EP (2) EP1077928B1 (fr)
JP (2) JP2002514619A (fr)
CN (2) CN1300277A (fr)
AT (2) ATE312073T1 (fr)
AU (2) AU748567B2 (fr)
BR (2) BR9911783A (fr)
CA (2) CA2331877C (fr)
DE (2) DE69933147T2 (fr)
DK (2) DK1077927T3 (fr)
ES (2) ES2255261T3 (fr)
FR (1) FR2778662B1 (fr)
HU (2) HUP0101813A3 (fr)
NO (2) NO20005715D0 (fr)
NZ (2) NZ507691A (fr)
PL (2) PL344012A1 (fr)
WO (2) WO1999058495A1 (fr)
ZA (2) ZA200006529B (fr)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059504A1 (fr) * 1996-10-04 2000-10-12 Clarencew Pty Ltd Methode de traitement de troubles neurologiques ou neuropsychiatriques
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1466604A1 (fr) * 2003-04-09 2004-10-13 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique
FR2857011A1 (fr) * 2003-07-04 2005-01-07 Servier Lab Nouveaux derives du benzothiophene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006019497A2 (fr) * 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Composes somniferes et procedes associes
US7053215B2 (en) 2000-12-11 2006-05-30 Amgen Sf, Llc Substituted Quinazolin-4(3H)-one compounds, compositions, and methods for their use
US7067662B2 (en) 2001-06-06 2006-06-27 Amgen Sf, Llc CXCR3 antagonists
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US9266886B2 (en) 2014-02-03 2016-02-23 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9796710B2 (en) 2014-10-14 2017-10-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
US10829481B2 (en) 2016-01-29 2020-11-10 Vitae Pharmaceuticals, Llc Benzimidazole derivatives as modulators of ROR-gamma
US10913739B2 (en) 2017-07-24 2021-02-09 Vitae Pharmaceuticals, LLC (121374) Inhibitors of RORγ
US11008340B2 (en) 2015-11-20 2021-05-18 Vitae Pharmaceuticals, Llc Modulators of ROR-gamma
US11186573B2 (en) 2017-07-24 2021-11-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of ROR gamma
US11897871B1 (en) 2021-06-14 2024-02-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2814165B1 (fr) * 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CN100540546C (zh) * 2004-05-05 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
CA2591810A1 (fr) 2004-12-21 2006-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Derives de chromane utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
BRPI0516381A (pt) * 2004-12-21 2008-09-02 Hoffmann La Roche derivados de cromano e seu uso como ligandos de receptor de 5-ht
CN101124210A (zh) 2004-12-21 2008-02-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四氢萘和茚满衍生物及其用途
MX2007007482A (es) * 2004-12-21 2007-07-20 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
KR100984897B1 (ko) * 2005-11-03 2010-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설포닐 크로만
US8337721B2 (en) 2005-12-02 2012-12-25 Vanderbilt University Broad-emission nanocrystals and methods of making and using same
CN101379060B (zh) * 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
BRPI0713742A2 (pt) 2006-06-20 2013-02-13 Hoffmann La Roche derivados de arilsulfonila naftaleno e usos destes
BRPI0713736A2 (pt) * 2006-06-20 2014-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano e emprego destes
AU2007263075A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof
AU2008307575A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and N-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
ATE533752T1 (de) 2008-09-08 2011-12-15 Cadila Pharmaceuticals Ltd Verbesserter herstellungsprozess für nebivolol- hydrocholorid
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN104292125B (zh) * 2014-08-14 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 萘衍生物及其在药物上的应用
MX2017009406A (es) 2015-01-20 2018-01-18 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos de tipo isoergolina y usos de estos.
CA2974117A1 (fr) * 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Composes d'ergoline et leurs utilisations
EP3630758A1 (fr) 2017-06-01 2020-04-08 Xoc Pharmaceuticals, Inc Dérivés d'ergoline destinés à être utilisés en médecine
CN108156986A (zh) * 2018-01-04 2018-06-15 山东农业大学 外源褪黑素对苹果矮化自根砧木幼苗臭氧胁迫缓解效应的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0530087A1 (fr) * 1991-08-23 1993-03-03 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtyléthylurées et naphtyléthylthiourées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0562956A1 (fr) * 1992-03-27 1993-09-29 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0662471A2 (fr) * 1993-12-07 1995-07-12 Adir Et Compagnie Dérivés naphtaléniques ayant une affinité pour les récepteurs de la mélatonine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0728738A1 (fr) * 1995-02-24 1996-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Tétralinyl- et indanyl-éthyle amides ayant une activité mélatonergique
EP0745583A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Composés alkoxy-aryles ayant une affinité pour les récepteurs mélatoninergiques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0745584A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2705095B1 (fr) * 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5350748A (en) * 1993-08-18 1994-09-27 Warner-Lambert Company 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE69517433T2 (de) * 1994-09-12 2001-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
CA2238376C (fr) * 1995-12-05 2006-08-15 Darwin Discovery Limited Carboxamides et sulfonamides de benzofurane
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101012391B1 (ko) 2008-11-11 2011-02-09 엘지전자 주식회사 무선 통신 시스템에 있어서, 하향링크로 서브프레임 지정 정보를 전송하는 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0530087A1 (fr) * 1991-08-23 1993-03-03 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtyléthylurées et naphtyléthylthiourées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0562956A1 (fr) * 1992-03-27 1993-09-29 Adir Et Compagnie Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0662471A2 (fr) * 1993-12-07 1995-07-12 Adir Et Compagnie Dérivés naphtaléniques ayant une affinité pour les récepteurs de la mélatonine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0728738A1 (fr) * 1995-02-24 1996-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Tétralinyl- et indanyl-éthyle amides ayant une activité mélatonergique
EP0745583A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Composés alkoxy-aryles ayant une affinité pour les récepteurs mélatoninergiques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0745584A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059504A1 (fr) * 1996-10-04 2000-10-12 Clarencew Pty Ltd Methode de traitement de troubles neurologiques ou neuropsychiatriques
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US7053215B2 (en) 2000-12-11 2006-05-30 Amgen Sf, Llc Substituted Quinazolin-4(3H)-one compounds, compositions, and methods for their use
US7067662B2 (en) 2001-06-06 2006-06-27 Amgen Sf, Llc CXCR3 antagonists
FR2853649A1 (fr) * 2003-04-09 2004-10-15 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1466604A1 (fr) * 2003-04-09 2004-10-13 Les Laboratoires Servier Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique
SG145542A1 (en) * 2003-04-09 2008-09-29 Servier Lab New isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005012282A1 (fr) * 2003-07-04 2005-02-10 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives du benzothiofene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857011A1 (fr) * 2003-07-04 2005-01-07 Servier Lab Nouveaux derives du benzothiophene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006019497A2 (fr) * 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Composes somniferes et procedes associes
WO2006019497A3 (fr) * 2004-06-17 2006-04-20 Neurocrine Biosciences Inc Composes somniferes et procedes associes
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US10399976B2 (en) 2014-02-03 2019-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9266886B2 (en) 2014-02-03 2016-02-23 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9624217B2 (en) 2014-02-03 2017-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US11535614B2 (en) 2014-02-03 2022-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10807980B2 (en) 2014-02-03 2020-10-20 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10047085B2 (en) 2014-02-03 2018-08-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9796710B2 (en) 2014-10-14 2017-10-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10087184B2 (en) 2014-10-14 2018-10-02 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of RORγ
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US11001583B2 (en) 2014-11-05 2021-05-11 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
US10829448B2 (en) 2015-08-05 2020-11-10 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ
US11008340B2 (en) 2015-11-20 2021-05-18 Vitae Pharmaceuticals, Llc Modulators of ROR-gamma
US10829481B2 (en) 2016-01-29 2020-11-10 Vitae Pharmaceuticals, Llc Benzimidazole derivatives as modulators of ROR-gamma
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10913739B2 (en) 2017-07-24 2021-02-09 Vitae Pharmaceuticals, LLC (121374) Inhibitors of RORγ
US11186573B2 (en) 2017-07-24 2021-11-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of ROR gamma
US11897871B1 (en) 2021-06-14 2024-02-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN1300277A (zh) 2001-06-20
ATE312072T1 (de) 2005-12-15
CN1304400A (zh) 2001-07-18
FR2778662A1 (fr) 1999-11-19
CA2331877C (fr) 2006-02-28
AU3610499A (en) 1999-11-29
NO20005714D0 (no) 2000-11-13
DE69933147D1 (de) 2006-10-19
EP1077927A1 (fr) 2001-02-28
WO1999058496A1 (fr) 1999-11-18
CA2331877A1 (fr) 1999-11-18
ES2255260T3 (es) 2006-06-16
NZ507692A (en) 2002-06-28
ES2255261T3 (es) 2006-06-16
JP2002514620A (ja) 2002-05-21
US6605632B1 (en) 2003-08-12
US6872851B1 (en) 2005-03-29
ZA200006529B (en) 2001-05-22
CA2331870C (fr) 2007-05-08
BR9911771A (pt) 2001-10-02
DK1077928T3 (da) 2006-04-18
US20050059729A1 (en) 2005-03-17
DE69933149D1 (de) 2006-10-19
US20040002491A1 (en) 2004-01-01
US7115752B2 (en) 2006-10-03
US7183318B2 (en) 2007-02-27
BR9911783A (pt) 2002-12-31
US7126012B2 (en) 2006-10-24
NO20005715L (no) 2000-11-13
JP2002514619A (ja) 2002-05-21
HUP0101800A3 (en) 2002-12-28
HUP0101813A2 (hu) 2001-11-28
HUP0101800A2 (en) 2001-10-28
PL344048A1 (en) 2001-09-24
HUP0101813A3 (en) 2002-10-28
DK1077927T3 (da) 2006-04-18
AU747301B2 (en) 2002-05-16
FR2778662B1 (fr) 2000-06-16
ZA200006528B (en) 2001-11-14
DE69933147T2 (de) 2006-12-21
EP1077927B1 (fr) 2005-12-07
US20050124682A1 (en) 2005-06-09
NO20005714L (no) 2000-11-13
CA2331870A1 (fr) 1999-11-18
DE69933149T2 (de) 2006-12-21
AU748567B2 (en) 2002-06-06
EP1077928A1 (fr) 2001-02-28
AU3610399A (en) 1999-11-29
ATE312073T1 (de) 2005-12-15
US20040002490A1 (en) 2004-01-01
NZ507691A (en) 2002-05-31
NO20005715D0 (no) 2000-11-13
PL344012A1 (en) 2001-09-24
PL195613B1 (pl) 2007-10-31
EP1077928B1 (fr) 2005-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2331870C (fr) Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1057826B1 (fr) Dérivés carboxamides dimériques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU634368B2 (en) New 3-aminochroman derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
WO1998052935A1 (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2301990C (fr) Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2853649A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2419934C (fr) Derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2309771C (fr) Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99806830.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN HU JP NO NZ PL US ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999918036

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 507691

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2331870

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000/06528

Country of ref document: ZA

Ref document number: 09700098

Country of ref document: US

Ref document number: 200006528

Country of ref document: ZA

Ref document number: 36103/99

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999918036

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 36103/99

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999918036

Country of ref document: EP