PL195613B1 - Nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents

Nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji

Info

Publication number
PL195613B1
PL195613B1 PL99344048A PL34404899A PL195613B1 PL 195613 B1 PL195613 B1 PL 195613B1 PL 99344048 A PL99344048 A PL 99344048A PL 34404899 A PL34404899 A PL 34404899A PL 195613 B1 PL195613 B1 PL 195613B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL99344048A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344048A1 (en
Inventor
Daniel Lesieur
Frédérique Klupsch
Gérald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Michel Langlois
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL344048A1 publication Critical patent/PL344048A1/xx
Publication of PL195613B1 publication Critical patent/PL195613B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze (I) R-A-R' (I) w którym: A oznacza: - uklad pierscieniowy o wzorze (II): w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, lub grupe NR 0, w której R 0 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgaleziony (C 1-C 6)alkil, aryl, arylo-(C 1-C 6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony lub SO 2-fenyl, symbol oznacza, ze wiazania moga byc pojedyncze lub podwójne, przy uwzglednieniu wartosciowosci atomów, R" oznacza R a, OR a, COR a, COOR a, OCOR a, OSO 2CF 3 lub atom chlorowca, w których R a oznacza atom wodoru, niepodsta- wiony lub podstawiony, liniowy lub rozgaleziony (C 1-C 6)alkil, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgaleziony (C 2C 6)alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgaleziony (C 2-C 6)alkinyl, liniowy lub rozgaleziony (C 1-C 6)polichlorowcoalkil, niepodstawiony lub podstawiony (C 3-C 8)cykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony (C 1-C 6)cykloalkilo-(C 1-C 6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgale- ziony, niepodstawiony lub podstawiony (C 3-C 8) cykloalkenyl, niepodstawiony lub podstawiony (C 3-C 8)cykloalkenylo-(C 1-C 6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony, aryl, arylo-(C 1-C 6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony, arylo-(C 1-C 6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgaleziony, heteroaryl, heteroarylo (C 1-C 6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony, heteroarylo (C 1-C 6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgaleziony, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgaleziony (C 1-C 6)heterocykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony heterocykloalkenyl, podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkilo-(C 1-C 6)-alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony, lub podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkenylo-(C 1-C 6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgaleziony,……………………………………………………. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające.
Dotychczas w dziedzinie ujawniono indole z łańcuchem retroamidowym podstawione przez amidy lub karbaminiany, do zastosowania jako antagoniści GnRH (opis patentowy nr WO97/21707) i indole z łańcuchem amidowym podstawione przez amidy, karbaminiany lub moczniki, do zastosowania jako środki przeciwnadciśnieniowe (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4803218).
Związki benzofuranu i benzotiofenu z łańcuchem retroamidowym podstawione przez amidy lub karbaminiany ujawniono także jako środki przeciwzapalne (europejski opis patentowy nr 685475) lub inhibitory resorpcji kości.
Związki według niniejszego wynalazku są nowe i mają bardzo wartościowe właściwości farmakologiczne wobec receptorów melatoninergicznych.
W ciągu ostatnich dziesięciu lat, wiele badań wykazało zasadniczą rolę, jaką odgrywa melatonina (5-metoksy-N-acetylotryptamina) w licznych zjawiskach fizjopatologicznych i także w regulacji rytmu okołodobowego. Jej czas półtrwania jest, jednakże, dość krótki, z uwagi na szybki metabolizm. Zatem bardzo przydatne byłoby zapewnienie klinicyście analogów melatoniny, bardziej trwałych metabolicznie i o właściwościach agonisty lub antagonisty, na bazie których można spodziewać się efektu terapeutycznego przewyższającego efekt działania samego hormonu.
Oprócz ich korzystnego działania na zaburzenia rytmu okołodobowego (J. Neurosurg. 1985, 63, str. 321-341) i zaburzenia snu (Psychopharmacology, 1990, 100, str. 222-226), ligandy układu melatoninergicznego mają wartościowe właściwości farmakologiczne wobec ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie właściwości przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), str. 264-272) i właściwości przeciwbólowe (Pharmacopsychiat., 1987, 20. str. 222-223), i także do leczenia choroby Parkinsona (J. Neurosurg. 1985, 63, str. 321-341) i choroby Alzheimera (Brain Research, 1990, 528, str. 170-174). Te związki wykazały także aktywność wobec niektórych raków (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, str. 164-165), owulacji (Science 1987, 227. str. 714-720), cukrzycy (Clinical Endocrinology, 1986, 24, str. 359-364) i w leczeniu otyłości (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), str. 443-446).
Te różne działania są możliwe dzięki pośrednictwu specyficznych receptorów dla melatoniny. Badania biologii molekularnej wykazały występowanie licznych podtypów receptora, które mogą wiązać hormon (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, str. 50; opis patentowy nr WO97/04094) . Możliwa jest identyfikacja lokalizacji niektórych spośród tych receptorów i scharakteryzowanie ich dla różnych gatunków, w tym ssaków.
W celu lepszego zrozumienia funkcji fizjologicznych tych receptorów, bardzo cenna jest możliwość posiadania specyficznych ligandów. Ponadto, poprzez selektywne oddziaływanie z jednym lub więcej spośród tych receptorów, takie związki mogą być doskonałymi lekami klinicznymi, do leczenia patologii związanych z układem melatoninergicznym, spośród których część wymieniono powyżej. Oprócz faktu, że związki według niniejszego wynalazku są nowe, wykazują one bardzo duże powinowactwo wobec receptorów dla melatoniny i/lub selektywność wobec jednego lub więcej podtypu receptorów melatoninergicznych.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
R-A-R' (I) w którym:
A oznacza:
- układ pierścieniowy o wzorze (II):
R' (II)
PL 195 613 B1 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, lub grupę NR0, w której R0 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, aryl, arylo-(C1-C6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony lub SO2-fenyl,
-.,7 symbol oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy uwzględnieniu wartościowości atomów,
R oznacza Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 lub atom chlorowca, w których Ra oznacza atom wodoru, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony (C1-C6)cykloalkilo-(C1-C6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8) cykloalkenyl, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkenylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, aryl, arylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, arylo-(C1-C6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgałęziony, heteroaryl, heteroarylo(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, heteroarylo (C1-C6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)heterocykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony heterocykloalkenyl, podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkilo-(C1-C6)-alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, lub podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkenylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony,
- lub układ pierścieniowy o wzorze (III):
w którym
R i symbol mają wyżej podane znaczenia,
R oznacza grupę o wzorze (VI):
w którym R2 oznacza wyżej określoną grupę Ra,
R3 oznacza grupę COR'a, CSR'a, CONR'aRa, CSNR'aRa, COOR'a, CSOR'a lub S(O)vR'a, w których R'a i Ra, które mogą być takie same lub różne, mają zdefiniowane wcześniej znaczenia i mogą także tworzyć, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, 5-10 członową grupę cykliczną, która może zawierać dodatkowo od jednego do trzech heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, v oznacza 1lub 2, i
R' oznacza grupę o wzorze (IX):
-G-R5 (IX) w którym G oznacza łańcuch alkilenowy -(CH2)t, w którym t oznacza 2 lub 3,
PL 195 613 B1
R5 oznacza
lub oznacza grupę w której Q oznacza atom tlenu lub atom siarki a Ra, R'a i R a, które mogą być takie same lub różne, mają wyżej podane znaczenie, przy czym R'a i Ra mogą tworzyć razem z atomem azotu do którego są przyłączone, grupę cykliczną o wyżej podanym znaczeniu, przy czym heterocykloalkil oznacza nasyconą, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1 do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, heterocykloalkenyl oznacza niearomatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą jedno lub więcej wiązań nienasyconych, zawierającą od 5 do 10 atomów i spośród których od 1 do 3 heteroatomów mogą stanowić heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, termin podstawiony stosowany z wyrażeniami alkil, alkenyl i alkinyl wskazuje, że te grupy są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino i atomy chlorowca, termin podstawiony stosowany z wyrażeniami cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenyloalkil, heterocykloalkil, heterocykloalkenyl, heterocykloalkiloalkil i heterocykloalkenyloalkil wskazuje, że grupa cykliczna w tych grupach jest podstawiona przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino i atomy chlorowca, aryl oznacza dowolną, aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 6 do 22 atomów węgla, oraz także bifenyl, heteroaryl oznacza aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1 do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, ewentualnie aryl i heteroaryl są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, cyjano, karboksyl, nitro, amino i atomy chlorowca, przy czym
- gdy A oznacza rdzeń indolowy, to R oznacza atom wodoru,
- gdy A oznacza rdzeń indolowy i R oznacza grupę -NHCOR'a, -NHCOOR'a lub NHCONR'aRa, to G-R5 ma inne znaczenie niż grupa -(CH2)2-NHCORb, w której Rb oznacza (C1-C4) alkil lub CF3, gdy A oznacza rdzeń benzofuranowy lub benzotiofenowy, to R ma inne znaczenie niż grupa CO-fenyl, w której fenyl jest podstawiony lub niepodstawiony, gdy A oznacza rdzeń benzofuranowy lub benzotiofenowy, R ma inne znaczenie niż grupa -NRaCORc,-NHSO2Rc, -NHCOCH2RC lub NHCONHRc, w których Rc oznacza heterocykl lub aryl,
PL 195 613 B1 5 gdy A oznacza tetrahydronaftalen, R5 ma inne znaczenie niż grupa CONR'aRa, jak wyżej określono, jego enancjomery i diastereoizomery oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym R oznacza grupę o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę COR'a, w której R'a określono wyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym R oznacza grupę o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę COOR'a, w której R'a określono wyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym R' oznacza grupę G-R5, w której G oznacza łańcuch alkilenowy 5
-(CH2)t-, w którym t oznacza 2 lub 3 i R5 oznacza grupę
w której Ra, R'a, Ra i Q określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym R' oznacza grupę G-R5, w któ5 rej R5 oznacza grupę -NHCOR'a lub -CONHR'a, w których R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), R oznacza grupę -NHCOR'a, w której R'a określono powyżej, i R' oznacza grupę o wzorze (IX), w którym R5 oznacza grupę
Ra Ra
N-C-R*a -N-C-NR^R, -C-NR^R11,
Q , Q lub Q w których Q, Ra, R'a i Ra określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), R oznacza grupę -NHCOOR'a, w której R'a określono powyżej i R' oznacza grupę o wzorze (IX), w którym R5 oznacza grupę
PL 195 613 B1
Ra R.
-N-C-R‘a -N-C-NR^R11, -C-NR^R11,
Q , Q lub Q w której Q, Ra, R'a i Ra określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), R oznacza grupę -NHCOR'a, w której R'a określono powyżej i R' oznacza grupę o wzorze (IX), w którym R5 oznacza grupę Ra Ra
-N-C-R‘a -N-C-NR^R11, -C-NR^R11,
Q , Q lub Q w której Q, Ra, R'a i Ra określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), R oznacza grupę -NHCOOR', w której R'a określono powyżej, R' oznacza grupę o wzorze (IX), w którym R5 oznacza grupę
Ra Ra
-N-C-R‘a -N-C-NR^R11, -C-NR^R11,
Q , Q lub Q w których Q, Ra, Ra' i Ra określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydro- lub tetrahydronaftalenowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 195 613 B1
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydro- lub tetrahydronaftalenowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono powyżej, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono powyżej, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono powyżej, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w której t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono powyżej, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydronaftalenowy lub tetrahydronaftalenowy, R oznacza grupę -NHCOORa lub alk
NCOORa w której Ra określono powyżej i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w której t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, alk
R oznacza grupę -NHCOORa lub
NCOORa w której Ra określono powyżej i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-HCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w którejt oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, alk
Roznacza grupę -NHCOORa lub
NCOORa w której Ra określono powyżej i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 195 613 B1
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, R oznacza alk grupę -NHCOORa lub
NCOORa której Ra określono powyżej i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których toznacza 2 lub 3 i R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, który stanowi:
N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo}-2,2,2-trifluoroacetamid,
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzofuran-3-ylo]etylo}cyklopropanokarboksyamid,
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzotiofen-3-ylo]etylo}benzoamid, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, który stanowi N-{8-[2-([2-fenyloacetylo]amino)etylo]-2-naftylo}butanoamid,
N-(8-{2-[(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)-1-cykloheksanokarboksyamid,
N-{8-[2-(heptanoiloamino)etylo]-2,6-dinaftylo}-2-butenoamid,
N-(8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylo}acetamid, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, który stanowi N-{3-[2-(acetylamino)etylo]benzo[b]furan-5-ylo}karbaminian metylu,
3-{2-[(cyklopropylokarbonylo)amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian metylu,
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian tert-butylu,
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-(metylo)karbaminian tert-butylu,
3-[2-(benzoiloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
-[2-(izobutyryloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
3-[2-(2-furoiloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
3-{2-[(cyklopentylokarbonylo)amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I) według wynalazku, który stanowi N-(8-{2-[(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)karbaminian etylu,
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-6-fenylo-2-naftylo}karbaminian metylu,
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo}-karbaminian heksylu,
8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylokarbaminian metylu, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono powyżej, charakteryzujący się tym,że związek o wzorze (X):
CH3-O
A-R1 (X) w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, poddaje się odmetylowaniu, działając środkiem wybranym z grupy obejmującej HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 lub system dwuskładnikowy kwas Lewisa/nukleofil, korzystnie AlCl3/fenyl-CH2SH lub BBr3/Me2S, wytworzony związek o wzorze (XI):
HO-A-R' (XI) w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy obejmującej POCl3, PCl5, (fenyl)3PBr2, (fenyl)PCl4, HBr lub HI, z wytworzeniem związku o wzorze (XII):
Hal-A-R' (XII)
PL 195 613 B1 w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej i Hal oznacza atom chlorowca, przy czym ewentualnie związek o wzorze (XII), w którym Hal oznacza chlor w reakcji z KF w dimetyloformamidzie, wytwarza się fluorowcopochodną związku o wzorze XII lub traktując bromowany związek KI w obecności soli miedzi, wytwarza się jodowaną pochodną związku o wzorze XII, poddaje się go reakcji z monotlenkiem węgla i Bu3SnH, katalizowanej palladem(0), z wytworzeniem aldehydu o wzorze (XIII):
Η C—A—R1
II o (XIII) w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, który poddaje się działaniu środka utleniającego, z wytworzeniem związku o wzorze (XIV):
HOOC-A-R ' (XIV) w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, który poddaje się konwersji po zadziałaniu chlorkiem tionylu i azydkiem, i następnie kwasem, w związek o wzorze (XV):
H2N-A-R' (XV) w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, kondensuje się z chlorkiem acylu ClCORa, przy czym Ra ma znaczenie określone powyżej, lub odpowiednim bezwodnikiem mieszanym lub symetrycznym, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
Ra C—NH-A—R1
II ° (I/c) w którym Ra, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który można poddać działaniu związku o wzorze (XVI):
Ra'-J (XVI) w którym R'a ma znaczenie Ra za wyjątkiem atomu wodoru i J oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chlorowca lub tosyl, z wytworzeniem związku o wzorze (I/d), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, związki o wzorach (I/c) i (I/d) stanowią związek o wzorze (I/e), szczególny wariant związków o wzorze (I):
w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia,
PL 195 613 B1 ewentualnie związek o wzorze (I/e) poddaje się działaniu środka tionującego, korzystnie odczynnika Lawesson'a, z wytworzeniem związku o wzorze (I/f), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
R - Q_N-A-R1
II s (1/f) w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVII):
Q=C=N-R'a (XVII) w którym Q i R'a mają znaczenia określone powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/g), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
RaNH C—NH-A—R1
II Q (i/g) w którym R'a, Q, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który ewentualnie poddaje się działaniu związku o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/h), szczególnego wariantu związku o wzorze (I):
R2aR'2aN-C—N—A—R1
II Q (I/h) w którym Q, R'a, A i R' mają znaczenia określone powyżej, i R2a i R'2a, które mogą być takie same lub różne, mogą posiadać dowolne spośród znaczeń zdefiniowanych dla Ra, z wyjątkiem atomu wodoru i nie mogą tworzyć struktury cyklicznej razem z atomem azotu do którego są przyłączone, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVIII):
Ra-O-C-Cl o (XVIII) w którym R'a ma znaczenie określone powyżej, lub jego odpowiednim bezwodnikiem (R'aOCO)2O, z wytworzeniem związku o wzorze (I/i), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
RaO C—NH-A—R1
II 0 (I/i) w którym R'a, A i R' mają znaczenia określone powyżej, który ewentualnie poddaje się działaniu związku o wzorze (XVI) i/lub działaniu środka tionującego, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
PL 195 613 B1
Ra
Ra0 C—N—A—R1
II Q (i/j) w którym Ra, R'a, Q, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XIX):
RaSO2Cl (XIX) w którym Ra ma znaczenie określone powyżej, ewentualnie następnie działając związkiem o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/k), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
Ras°2 NAR1 (i/k) w którym Ra, A i R' mają znaczenia określone powyżej, przy czym związki (I/c) lub (I/d) lub (I/e) lub (I/f) lub (I/g) lub (I/h) lub (I/i) lub (l/j) lub (I/k) ewentualnie oczyszcza się z zastosowaniem typowych technik oddzielania, przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, rozdziela się na izomery z zastosowaniem typowych technik rozdzielania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono powyżej, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (XXII):
w którym R i symbol mają znaczenia określone powyżej, Y oznacza wiązanie i w tym przypadku X oznacza atom tlenu lub atom siarki lub grupę NR0 w której R0 ma wcześniej zdefiniowane znaczenie, lub X i Y, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C(H)q, w której q oznacza 1, który poddaje się reakcji Wittig'a i następnie redukcji, zwytworzeniem związku o wzorze (XXIII):
w którym R, X, Y, G i symbol —.....
mają znaczeniaokreślone powyżej,
PL 195 613 B1 który ewentualnie utlenia się, z wytworzeniem związku o wzorze (XXIV):
w którym R1, X, Y, G i symbol —7 mają znaczenia określone powyżej, który:
albo hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym i następnie poddaje, po aktywacji do postaci chlorku kwasowego lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR'aRa, w której R'a i Ra mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (I/p), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, R'a, Ra i symbol —mają znaczenia określone powyżej, który poddaje się działaniu środka tionującego, korzystnie odczynnika Lawesson'a, z wytworzeniem związku o wzorze(I/q), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, R'a, Ra i symbol —mają znaczenia określone powyżej, lub hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym i następnie przekształca w odpowiedni azydek, z wytworzeniem, po wykonaniu przegrupowania Curtius'a i hydrolizie, związku o wzorze (XXV):
PL 195 613 B1 w którym R, X, Y iG mają zdefiniowane znaczenia określone powyżej, który poddaje się reakcji z:
- chlorkiem acylu ClCOR'a lub odpowiednim bezwodnikiem mieszanym lub symetrycznym, przy czym R'a ma wcześniej zdefiniowane znaczenie, ewentualnie następnie działa się związkiem o wzorze (XVI) i/lub działa się środkiem tionującym, z wytworzeniem związku o wzorze (I/r), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, Ra, R'a, Q i symbol —~ mają znaczenia określone powyżej,
- lub związkiem o wzorze (XVII), ewentualnie następnie działa się związkiem o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/s), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, Ra, R'a, Ra, Q i symbol —mają znaczenia określone powyżej, związki (I/p) lub (I/q) lub (I/r) lub (I/s) ewentualnie oczyszcza się z zastosowaniem typowych technik oddzielania, przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, rozdziela się na izomery z zastosowaniem typowych technik rozdzielania.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze (I) jak określono powyżej lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna jak określono powyżej, zawierająca związek o wzorze (I) określony powyżej do zastosowania w leczeniu zaburzeń związanych z układem melatoninergicznym.
W niniejszym opisie
- heterocykloalkil oznacza dowolną, nasyconą, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1 do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki,
- heterocykloalkenyl oznacza dowolną, niearomatyczną, mono-lub policykliczną grupę, zawierającą jedno lub więcej wiązańnienasyconych, od 5 do 10 atomów i, spośród których ewentualnie od 1do 3 atomówstanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki,
- termin podstawiony stosowany z wyrażeniami alkil, alkenyl i alkinyl wskazuje, że te grupy są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino i atomy chlorowca,
- termin podstawiony stosowany z wyrażeniami cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenyloalkil, heterocykloalkil, heterocykloalkenyl, heterocykloalkiloalkil i heterocykloalkenyloalkil wskazuje, że grupa cykliczna w tych grupach jest podstawiona przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino
PL 195 613 B1 i atomy chlorowca, aryl oznacza dowolną, aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 6 do 22 atomów węgla, oraz także bifenyl,
- heteroaryl oznacza dowolną, aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, ewentualnie aryli eteroaryl są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, cyjano, karboksyl, nitro, amino i atomy chlorowca.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić, co nie stanowi żadnego ograniczenia, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfoniowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, kwas szczawiowy itp.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić, co nie stanowi żadnego ograniczenia, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę itp.
Enancjomery i diastereoizomery, jak również sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, korzystnych związków według wynalazku stanowią integralną część wynalazku.
Związki wyjściowe (X) albo są dostępne w handlu lub ujawniono je w literaturze, np. w europejskich zgłoszeniach patentowych nr EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP0737670, EP0737685 lub W097/38682.
Związki o wzorze (XXII) albo są dostępne w handlu lub fachowcy w dziedzinie mogą je łatwo zsyntetyzować, wychodząc ze związku o wzorze (XXVI):
w którym R ma wcześniej zdefiniowane znaczenie i X' oznacza atom tlenu lub atom siarki lub grupę NR0 (w której R0 ma wcześniej zdefiniowane znaczenie), (związek o wzorze (XXVI) albo jest dostępny w handlu lub można go otrzymać wychodząc ze związku o wzorze (XXVI'):
w którym X' ma wcześniej zdefiniowane znaczenie, stosując typowe reakcje podstawiania aromatycznego rdzenia), który poddaje się działaniu AlCl3, z wytworzeniem związku o wzorze (XXVII):
w którym R i X' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który poddaje się bromowaniu, z wytworzeniem związku o wzorze (XXVIII):
PL 195 613 B1
w którym X' i R mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który umieszcza się w zasadowym środowisku, z wytworzeniem związku o wzorze (XXIX), szczególnego wariantu związków o wzorze (XXII):
w którym R i X' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, lub wychodząc ze związku o wzorze (XXX):
w którym R, X, Y i symbol —mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który cyklizuje się w obecności kwasu polifosforowego, z wytworzeniem związku o wzorze (XXII).
Dowiedziono, że związki według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne je zawierające są przydatne w leczeniu zaburzeń układu melatoninergicznego.
Badania farmakologiczne związków według wynalazku wykazały, że są one właściwie nietoksyczne, mają silne powinowactwo do receptorów dla melatoniny i wykazują istotne aktywności wobec ośrodkowego układu nerwowego i, w szczególności, wykazują terapeutyczne właściwości w odniesieniu do zaburzeń snu, właściwości przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne i przeciwbólowe i w odniesieniu do mikrokrążenia, umożliwiając ustalenie, że produkty według wynalazku są przydatne w leczeniu stresu, zaburzeń snu, niepokoju, sezonowej psychozy maniakalno-depresyjnej, patologii sercowo-naczyniowych, patologii układu trawiennego, bezsenności i zmęczenia po podróży lotniczej ze zmianą strefy czasowej, schizofrenii, ataków paniki, melancholii, zaburzeń łaknienia, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, padaczki, cukrzycy, choroby Parkinsona, otępienia starczego, różnych zaburzeń związanych z normalnym lub patologicznym starzeniem, migreny, utraty pamięci, choroby Alzheimera oraz także zaburzeń krążenia mózgowego. W innym zakresie działania, okazało się, że produkty według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych, gdyż mają one właściwości hamowania owulacji oraz właściwości immunomodulacyjne, a także można je stosować w leczeniu raków.
Związki korzystnie stosuje się w leczeniu sezonowej psychozy maniakalno-depresyjnej, zaburzeń snu, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia po podróży lotniczej ze zmianą strefy czasowej, zaburzeń łaknienia i otyłości.
Na przykład związki stosuje się w leczeniu sezonowej psychozy maniakalno-depresyjnej i zaburzeń snu.
Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze (I), sam lub w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnie, pozajelitowo, donosowo, pod lub przezskórnie, doodbytniczo, podjęzykowo, doocznie lub do układu oddechowego, a szczególnie tabletki, drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, opatrunki, kapsułki żelatynowe, błyszczące draże, pastylki do ssania, czopki, kremy, maście, żele do stosowania na skórę i ampułki do picia lub do wstrzykiwania.
PL 195 613 B1
Dawkowanie zmienia się zależnie od płci, wieku i wagi pacjenta, sposobu podawania, charakteru wskazania terapeutycznego lub ewentualnych terapii skojarzonych, i mieści się w zakresie od 0,01 mg do 1 g na 24 godziny, w 1 lub kilku dawkach podzielonych.
Poniżej zamieszczone przykłady ilustrują wynalazku, ale w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu. Poniżej podane opisy preparatywne zapewniają związki według wynalazku lub syntetyczne związki pośrednie, które są przydatne do otrzymywania związków według wynalazku.
Opis preparatywny 1
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]acetamid
W obojętnej atmosferze, 27,5 mmola kompleksu tribromku boru/siarczek dimetylu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Dodano roztwór 13,7 mmola N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu w 50 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną ostrożnie zhydrolizowano i odparowano dichlorometan. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto 1M wodnym roztworem wodorowęglanu potasu i następnie 1M roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując tytułowy związek.
Opis preparatywny 2
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 1, lecz N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid zastąpiono N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamidem.
W opisach preparatywnych 3 do 37, tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 1, lecz N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid zastąpiono odpowiednim metoksylowanym substratem wyjściowym.
Opis preparatywny 3
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-2-bromoacetamid
Opis preparatywny 4
N-[2-(8-heksylo-7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid Opis preparatywny 5
N-cyklopropylometylo-2-(7-hydroksy-1-naftylo)acetamid Opis preparatywny 6
N-cykloheksylo-4-(7-hydroksy-1-naftylo)butanoamid
Opis preparatywny 7
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-N-metylo-N'-propylomocznik Opis preparatywny 8
N-[3-(7-hydroksy-1-naftylo)propylo]acetamid
Opis preparatywny 9
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-3-butenoamid
Opis preparatywny 10
N-[3-(7-hydroksy-1-naftylo)propylo]-1-cykloheksanokarboksyamid Opis preparatywny 11
N-[2-(2-hydroksy-1-naftylo)etylo]-2,2, 2-trifluoroacetamid Opis preparatywny 12
N-[2-(2-hydroksy-1-naftylo)-1-metyloetylo]propanoamid Opis preparatywny 13
N-[2-(7-hydroksy-3-fenylo-1-naftylo)etylo]acetamid
Opis preparatywny 14
N-[2-(3-benzoilo-7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-N'-propylomocznik Opis preparatywny 15
N-{2-[3-(cyklopropylometylo)-7-hydroksy-1-naftylo]etylo}-acetamid Opis preparatywny 16
N-[3-(5-hydroksybenzo[b]furan-3-ylo)propylo]acetamid Opis preparatywny 17
N-metylo-4-(5-hydroksybenzo[b]furan-3-ylo)butanoamid Opis preparatywny 18
N-[2-(5-hydroksybenzo[b]furan-3-ylo)etylo]acetamid
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 19
N-[(2-benzylo-5-hydroksybenzo[b]tiofen-3-ylo)metylo]acetamid Opis preparatywny 20
N-[2-(5-hydroksy-1H-3-indolilo)etylo]benzoamid Opis preparatywny 21
N-[2-(2-benzylo-5-hydroksybenzo[b]furan-3-ylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Opis preparatywny 22
N-{2-[7-hydroksy-3-naftylo-1-naftylo]etylo}heptanoamid Opis preparatywny 23
N-[2-(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)etylo]acetamid Opis preparatywny 24
N-cykloheksylo-4-(7-chloro-1-naftylo)butanoamid
Chlor (10 mmoli) barbotowano przez dichlorofenylofosfinę z taką szybkością przepływu, aby temperatura reakcji utrzymywała się pomiędzy 70 i 80°C. Po dodaniu całej ilości chloru otrzymano tetrachlorek fenylofosfiny w postaci jasnożółtej cieczy. Jednorazowo dodano 10 mmoli produktu otrzymanego według opisu preparatywnego 5 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 160°C przez noc. Po oziębieniu roztwór wylano do mieszaniny woda/lód (20 ml) i zobojętniono, dodając 50% roztwór wodny wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji eterem, fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując czysty produkt tytułowy.
Opis preparatywny 25
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid
Trifenylofosfinę (10 mmoli) i acetonitryl (70 ml) wylano do kolby trójszyjnej o pojemności 150 ml, zaopatrzonej we wkraplacz bromu, skraplacz połączony poprzez rurkę wypełnioną chlorkiem wapnia i mieszadło mechaniczne. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, mieszając i dodano brom (10 mmoli). Po zakończeniu dodawania łaźnię lodową usunięto i następnie dodano produkt otrzymany według opisu preparatywnego 2 (8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60-70°C aż do zaniku związku wyjściowego (kontrolowano metodą TLC). Po zakończeniu reakcji mieszanina przesączono i następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu potasu i ponownie jednokrotnie wodą i następnie osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez żel krzemionkowy, uzyskując tytułowy produkt.
W opisach preparatywnych 26 do 45.1 tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 25, wychodząc z odpowiedniego reagentu.
Opis preparatywny 26
N-cyklopropylometylo-2-(7-bromo-1-naftylo)acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 5 Opis preparatywny 27
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]-N-metylo-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy: opis preparatywny 7 Opis preparatywny 28
N-[3-(7-bromo-1-naftylo)propylo]-1-cykloheksanokarboksyamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 10 Opis preparatywny 29
N-[2-(2-bromo-1-naftylo)etylo]-2,2,2-trifluoroacetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 11 Opis preparatywny 30
N-[2-(3-benzoilo-7-bromo-1-naftylo)etylo]-N'-propylomocznik
Związek wyjściowy: opis preparatywny 14 Opis preparatywny 31
N-[3-(5-bromobenzo[b]furan-3-ylo)propylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 16 Opis preparatywny 32
N-[(2-benzylo-5-bromobenzo[b]tiofen-3-ylo)metylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 19
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 33
N-[2-(7-bromo-3-naftylo-1-naftylo)etylo]heptanoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 22
Opis preparatywny 34
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 1
Opis preparatywny 35
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]-3-butenoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 9
Opis preparatywny 36
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]-2-bromoacetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 3
Opis preparatywny 37
N-[2-(7-bromo-8-heksylo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 4
Opis preparatywny 38
N-[3-(7-bromo-1-naftylo)propylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 8
Opis preparatywny 39
N-[2-(2-bromo-1-naftylo)-1-metyloetylo]propanoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 12
Opis preparatywny 40
N-{2-[7-bromo-3-(cyklopropylometylo)-1-naftylo]etylo}acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 15
Opis preparatywny 41
N-metylo-3-(5-bromobenzo[b]furan-3-ylo)butanoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 17
Opis preparatywny 42
N-[2-(5-bromo-1H-indolilo)etylo]benzoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 20
Opis preparatywny 43
N-[2-(2-benzylo-5-bromobenzo[b]furan-3-ylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 21
Opis preparatywny 44
N-[2-(7-bromo-3-fenylo-1-naftylo)etylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 13
Opis preparatywny 45
N-[2-(5-bromobenzo[b]furan-3-ylo)etylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 18
Opis preparatywny 45.1
N-[2-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)etylo]acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 23
Opis preparatywny 46
N-[2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid
Mieszaninę produktu otrzymanego według opisu preparatywnego 25 (2 mmole), jodku potasu (30 mmoli) i jodku miedzi(I) (10 mmoli) w heksametylofosforoamidzie (6 ml) ogrzewano w temperaturze 150-160°C, mieszając w atmosferze azotu aż do uzyskania 90% konwersji (kontrolowano metodą TLC). Następnie dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy, następnie eter i następnie mieszaninę przesączono, w celu usunięcia nierozpuszczalnych soli miedzi(I). Fazę organiczną oddzielono, przemyto roztworem siarczynu sodu i wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując pozostałość, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując produkt tytułowy.
W opisach preparatywnych 47 do 68 tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 46, lecz produkt uzyskany według opisu preparatywnego 25 zastąpiono odpowiednim substratem.
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 47
N-cyklopropylometylo-2-(7-jodo-1-naftylo)acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 26
Opis preparatywny 48 N-[2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]-N-metylo-N'-propylomocznik Związek wyjściowy: opis preparatywny 27
Opis preparatywny 49
N-[3-(7-jodo-1-naftylo)propylo]-1-cykloheksanokarboksyamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 28
Opis preparatywny 50
N-[2-(2-jodo-1-naftylo)etylo]-2,2,2-trifluoroacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 29
Opis preparatywny 51
N-[2-(3-benzoilo-7-jodo-1-naftylo)etylo]-N'-propylomocznik Związek wyjściowy: opis preparatywny 30
Opis preparatywny 52
N-[3-(5-jodobenzo[b]furan-3-ylo)propylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 31
Opis preparatywny 53 N-((2-benzylo-5-jodobenzo[b]tiofen-3-ylo)metylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 32
Opis preparatywny 54
N-[2-(7-jodo-3-naftylo-1-naftylo)etylo]heptanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 33
Opis preparatywny 55 N-[2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 34
Opis preparatywny 56 N-(2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]-3-butenoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 35
Opis preparatywny 57
N-[2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]-2-bromoacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 36
Opis preparatywny 58
N-[2-(7-jodo-8-heksylo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 37
Opis preparatywny 59
N-cykloheksylo-4-(7-jodo-1-naftylo)butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 24
Opis preparatywny 60 N-(3-(7-jodo-1-naftylo)propylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 38
Opis preparatywny 61
N-[2-(2-jodo-1-naftylo)-1-metyloetylo]propanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 39
Opis preparatywny 62
N-{2-[7-jodo-3-(cyklopropylometylo)-1-naftylo]etylo}acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 40
Opis preparatywny 63
N-metylo-4-(5-jodobenzo[b]furan-3-ylo)butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 41
Opis preparatywny 64 N-[2-(5-jodo-1H-3-indolilo)etylo]benzoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 42
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 65
N-[2-(2-benzylo-5-jodobenzo[b]furan-3-ylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 43
Opis preparatywny 66
N-[2-(7-jodo-3-fenylo-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 44
Opis preparatywny 67 N-[2-(7-jodo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 45.1
Opis preparatywny 68
N-[2-(5-jodobenzo[b]furan-3-ylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 45
Opis preparatywny 69
N-[2-(7-amino-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid Etap A. N-[2-(7-winylo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid.
mmoli produktu otrzymanego według opisu preparatywnego 46, 16 mmoli winylotributylocyny i 0,43 mmola tetrakis(trifenylofosfino)palladu ogrzewano, mieszając, w 30 ml N-metylopirolidynonu, w temperaturze 110°C, przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 10% wodnym roztworem fluorku potasu. Po ekstrakcji, zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymano czysty produkt tytułowy.
Etap B. N-[2-(7-formylo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid.
Do roztworu 10 mmoli produktu otrzymanego według etapu A w mieszaninie 50 ml dioksanu i 25 ml wody dodano w temperaturze otoczenia 1,10 g tetratlenku osmu w 2-metylo-2-propanolu i następnie 8,70 g nadjodanu sodu. Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia zawiesinę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując tytułowy produkt.
Etap C. Kwas 8-{2-[(2-fenyloacetylo)amino]etylo}-2-naftoesowy.
2,7 g nadmanganianu potasu w 50 ml mieszaniny aceton/woda (50/50) dodano do roztworu
6,88 mmola produktu otrzymanego według etapu B w 30 ml acetonu, w temperaturze otoczenia. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując tytułowy produkt.
Etap D. Chlorek 8-{2-[(2-fenyloacetylo)amino]etylo}-2-naftalenokarbonylowy.
mmoli produktu otrzymanego według etapu C rozpuszczono w 40 ml chlorku tionylu. Po wymieszaniu w obojętnej atmosferze przez 1 godzinę chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy produkt.
Etap E. N-[2-(7-amino-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid.
Roztwór produktu otrzymanego według etapu D (20 mmoli) w dichlorometanie (30 ml), zawierający bromek tetrabutyloamoniowy (20 mg), ochłodzono w łaźni lodowej. Po dodaniu azydku sodu (24 mmoli) rozpuszczonego w 5 ml wody, roztwór mieszano energicznie w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2x5 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu dodano kwas trifluorooctowy (30 mmoli) i roztwór mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 60 godzin. Po oziębieniu fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x5 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozpuszczono w metanolu (20 ml), dodano wodę (80 ml) i następnie węglan potasu (30 mmoli). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 60 ml i następnie ekstrahowano 3 razy eterem (3 x 50 ml).
Po osuszeniu nad siarczan sodu, fazę organiczną przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu 9 krzemionkowym, uzyskując tytułowy produkt.
W opisach preparatywnych 70 do 84 zastosowano sposób według przykładu 69, wychodząc z odpowiedniego substratu.
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 70
N-[2-(7-amino-1-naftylo)etylo]-2-bromoacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 57
Opis preparatywny 71 N-[2-(7-amino-8-heksylo-1-naftylo)etylo]-2-fenyloacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 58
Opis preparatywny 72
N-cykloheksylo-4-(7-amino-1-naftylo)butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 59
Opis preparatywny 73 N-[3-(7-amino-1-naftylo)propylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 60
Opis preparatywny 74
N-[2-(2-amino-1-naftylo)-1-metyloetylo]propanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 61
Opis preparatywny 75
N-[2-(7-amino-3-benzoilo-1-naftylo)etylo]-N'-propylomocznik Związek wyjściowy: opis preparatywny 51
Opis preparatywny 76
N-[2-(7-amino-1-naftylo)etylo]-3-butenoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 56
Opis preparatywny 77 N-[2-(7-amino-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 55
Opis preparatywny 78
N-{2-[7-amino-3-(cyklopropylometylo)-1-naftylo]etylo}acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 62
Opis preparatywny 79
N-metylo-4-(5-aminobenzo[b]furan-3-ylo)butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 63
Opis preparatywny 80
N-[2-(5-amino-1H-3-indolilo)etylo]benzoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 64
Opis preparatywny 81
N-[2-(7-amino-3-fenylo-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 66
Opis preparatywny 82
N-[2-(7-amino-3-naftylo-1-naftylo)etylo]heptanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 54
Opis preparatywny 83
N-[2-(5-aminobenzo[b]furan-3-ylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 68
Opis preparatywny 84 N-[2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 67
Związki według opisów preparatywnych 85 do 91 otrzymano według sposobu przedstawionego w opisie preparatywnym 1, wychodząc z odpowiedniego substratu.
Opis preparatywny 85 N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]-2-furamid
Opis preparatywny 86 N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]benzoamid
Opis preparatywny 87
N-[2-(7-hydroksy-1-naftylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Opis preparatywny 88 N-[2-(5-hydroksy-1-benzofuran-3-ylo)etylo]benzoamid
PL 195 613 B1
Opis preparatywny 89
N-[2-(5-hydroksy-1-benzofuran-3-ylo)etylo]-2-furamid Opis preparatywny 90
N-[2-(5-hydroksy-1-benzofuran-3-ylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid Opis preparatywny 91
N-[2-(5-hydroksy-1-benzotiofen-3-ylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid Opis preparatywny 92
N-[2-(5-bromo-1-benzofuran-3-ylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 25, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 90.
Opis preparatywny 93
N-[2-(5-jodo-1-benzofuran-3-ylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 92.
Opis preparatywny 94
N-[2-(5-amino-1-benzofuran-3-ylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 69, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 93.
Opis preparatywny 95
N-[2-(5-hydroksy-1-benzotiofen-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 1.
Opis preparatywny 96
N-[2-(5-bromo-1-benzotiofen-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 25, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 95.
Opis preparatywny 97
N-[2-(5-jodo-1-benzotiofen-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 96.
Opis preparatywny 98
N-[2-(5-amino-1-benzotiofen-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 69, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 97.
Opis preparatywny 99
N-[2-(7-bromo-1-naftylo)etylo]-2-furamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 25, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 85.
Opis preparatywny 100 N-[2-(7-jodo-1-naftylo)etylo]-2-furamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 99.
Opis preparatywny 101
N-[2-(5-bromo-1-benzofuran-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 25, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 88.
Opis preparatywny 102
N-[2-(5-jodo-1-benzofuran-3-ylo)etylo]benzoamid
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w opisie preparatywnym 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu preparatywnego 101.
P r z y k ł a d 1
N-{8-[2-([2-fenyloacetylo]amino)etylo]-2-naftylo}butanoamid
Roztwór chlorku kwasu masłowego (11 mmoli) rozpuszczony w eterze (5 ml) wkroplono do roztworu produktu otrzymanego według opisu preparatywnego 69 (10 mmoli) w eterze (10 ml) i trietyloaminie (2 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia aż do zaniku aminy (kontrolowano metodą TLC). Po zakończeniu reakcji, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując tytułowy produkt.
PL 195 613 B1
P r z y k ł a d 2
N-{2-[7-{[(cykloheksyloamino)karbonylo]amino}-1-naftylo]etylo}-2-fenyloacetamid
Roztwór izocyjanianu cykloheksylu w dichlorometanie (5 ml) dodano do roztworu produktu otrzymanego według opisu preparatywnego 69 (10 mmoli) w dichlorometanie (10 ml). Mieszanie prowadzono w temperaturze otoczenia aż do zaniku wyjściowej aminy (kontrolowano metodą TLC); następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując tytułowy produkt.
P r z y k ł a d 3
N-{2-[7-([anilinokarbotioilo]amino)-1-naftylo]etylo}-2-fenyloacetamid
Tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładu 2, lecz izocyjanian cykloheksylu zastąpiono izotiocyjanianem fenylu.
W przykładach 4 do 9 tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładu 1, wychodząc z odpowiednich reagentów.
P r z y k ł a d 4
N-(8-{2-[(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)-1-cykloheksanokarboksyamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 70.
P r z y k ł a d 5
N-{1-heksylo-8-[2-([2-fenyloacetylo]amino)etylo]-2-naftylo}-benzoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 71.
P r z y k ł a d 6
N-{6-benzoilo-8-[2-{[(propyloamino)karbonylo]amino}etylo]-2-naftylo}-2,2-dimetylopropanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 75.
P r z y k ł a d 7
N-{3-[4-(metyloamino)-4-oksobutylo]benzo[b]furan-5-ylo}-3-butynoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 79.
P r z y k ł a d 8
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-6-fenylo-2-naftylo}-1-cyklopentano-karboksyamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 81.
P r z y k ł a d 9
N-{8-[2-(heptanoiloamino)etylo]-2,6-dinaftylo}-2-butenoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 82.
Związki według przykładów 10 do 13 otrzymano wytworzono sposobem według przykładu 2, wychodząc z odpowiednich reagentów.
P r z y k ł a d 10
N-cykloheksylo-4-{7-[(anilinokarbonylo)amino]-1-naftylo}-butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 72.
P r z y k ł a d 11
N-{2-[7-{[(benzyloamino)karbonylo]amino}-3-(cyklopropylometylo)-1-naftylo]etylo}acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 78.
P r z y k ł a d 12
N-{2-[2-benzylo-5-{[(1-etynyloamino)karbonylo]amino}-benzo[b]furan-3-ylo]etylo}-1-cyklopropanokarboksyamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 65.
P r z y k ł a d 13
N-[2-(7-{[(cykloheksyloamino)karbonylolamino}-3-fenylo-1-naftylo)etylo]acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 81.
W przykładach 14 do 17 tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładu 3, wychodząc z odpowiednich substratów.
P r z y k ł a d 14
N-{2-[7-{[(izobutyloamino)karbotioilo]amino}-1-naftylo]etylo}-2-bromoacetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 70.
P r z y k ł a d 15
N-{3-[7-{[([4-metylobenzylo]amino)karbotioilo]amino}-1-naftylo]propylo}acetamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 73.
PL 195 613 B1
P r z y k ł a d 16
N-metylo-4-{5-[([1-etynyloamino]karbotioilo)amino]benzo[b]furan-3-ylo}butanoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 79.
P r z y k ł a d 17
N-{2-[5-{[(butyloamino)karbotioilo]amino}-1H-3-indolilo]etylo}-benzoamid Związek wyjściowy: opis preparatywny 80.
W przykładach 18 do 21 tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładu 1, lecz chlorek kwasu zastąpiono odpowiednim chlorowcokarboksylanem.
P r z y k ł a d 18
N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]benzo[b]furan-5-ylo}karbaminian metylu Związek wyjściowy: opis preparatywny 83.
Temperatura topnienia=138-140°C
P r z y k ł a d 19
N-(8-{2-1-(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)karbaminian etylu Związek wyjściowy: opis preparatywny 70.
P r zy k ł a d 20
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-6-fenylo-2-naftylo)karbaminian metylu Związek wyjściowy: opis preparatywny 81.
P r z y k ł a d 21
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo}karbaminian heksylu Związek wyjściowy: opis preparatywny 84.
P r z y k ł a d 22
N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo}-2,2,2-trifluoroacetamid Etap A. Kwas 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofurano-5-karboksylowy.
Do estru otrzymanego według przykładu 38 (2 mmole), rozpuszczono w metanolu (90 ml), dodano 30% wodny roztwór wodorotlenku sodu (30 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Po odparowaniu metanolu temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniżono stosując łaźnię lodową i mieszaninę zakwaszono dodając roztworu kwasu chlorowodorowego (6N). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i następnie odparowano do suchej masy.
Otrzymaną pozostałość krystalizowano.
Temperatura topnienia = 210-211°C.
Etap B. Azydek 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofurano-5-karbonylu.
Kwas (1 mmol) otrzymany według etapu A rozpuszczono acetonie.
Temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniżono stosując łaźnię lodową i dodano trietyloaminę (1,5 mmola) i następnie chloromrówczan etylu (1,5 mmola). Po wymieszaniu przez 15 minut dodano azydek sodu (1,5 mmol), uprzednio rozpuszczony w wodzie (1 ml wody na 400 mg azydku sodu) i mieszanie ponownie prowadzono przez 10 minut. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i następnie fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do suchej masy. Otrzymany azydek zastosowano bez dodatkowego oczyszczania w następnym etapie.
Etap C. N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo}-2,2,2-trifluoroacetamid.
Do azydku otrzymanego według etapu B (460 mg, 1,68 mmola), rozpuszczonego w dichlorometanie, dodano kwas trifluorooctowy (1,82 ml, 2,35 mmola) i mieszanie prowadzono przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i następnie wodnym 10% roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i następnie odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując octan etylu jako eluant. Temperatura topnienia = 152-1540C.
P r z y k ł a d 23
3-{2-[(cyklopropylokarbonylo)amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian metylu
Azydek otrzymany według etapu B, przykład 22 (1 mmol) ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc i dodano 5 ml MeOH i 5 ml toluenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Temperatura topnienia = 153-155°C.
Mikroanaliza elementarna:
% obliczone: 63,56 % znalezione: 63,27
H
6,00
6,02
N
9,27
9,14
PL 195 613 B1
P r z y k ł a d 24
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian tert-butylu Tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładów 22 i 23. Temperatura topnienia = 146-148°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % obliczone: 64,12 6,97 8,79 % znalezione: 64,03 6,58 8,67
P r z y k ł a d 25
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-(metylo)-karbaminian tert-butylu
Do 1,98 mmola karbaminianu otrzymanego według przykładu 24, rozpuszczonego w dimetyloformamidzie dodano 2,18 mmola zimnego wodorku sodu i mieszanie prowadzono przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano 2,37 mmola jodku metylu i mieszanie prowadzono przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną hydrolizowano, ekstrahowano octanem etylu i następnie fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Pozostałość krystalizowano.
P r z y k ł a d 26
3-[2-(benzoiloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian metylu
Tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładów 22 i 23.
P r z y k ł a d 27
3-[2-(izobutyryloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian metylu
Tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładów 22 i 23.
Związki według przykładów 28 do 30 otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc z odpowiedniego substratu.
P r z y k ł a d 28
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylo)acetamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 77.
P r z y k ł a d 29
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzofuran-3-ylo]etylo}-cyklopropanokarboksyamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 94.
P r z y k ł a d 30
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzotiofeno-3-ylo]etylo}benzoamid
Związek wyjściowy: opis preparatywny 98.
P r z y k ł a d 31
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo}-acetamid
Etap A. 7-nitro-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon.
mmoli 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu i 5 ml stężonego kwasu siarkowego chłodzono w zamrażarce przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni alkoholowej w temperaturze -15°C na płytce oziębiającej. Mieszaninę kwasu siarkowego i kwasu azotowego (1,1 ml kwasu siarkowego i 0,73 ml kwasu azotowego) wytworzono i oziębiono do temperatury mieszaniny reakcyjna przed dodaniem kroplami, unikając gwałtownego ogrzania mieszaniny. Mieszanie prowadzono przez 15 minut i następnie przeprowadzono hydrolizę na stosie lodu. Otrzymany jasnożółty osad przemyto wodą aż do uzyskania neutralnego pH wodnych popłuczyn i następnie osuszono w eksykatorze i oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym.
Temperatura topnienia = 103,7-104,3°C.
Etap B. 2-[7-nitro-3,4-dihydro-[(2H)-naftalenylideno]acetonitryl.
0,32 g wodorku sodu dodano porcjami do 40 ml THF w dwuszyjnej kolbie o pojemności 50 ml umieszczonej w łaźni, alkoholowej w temperaturze -15°C, w strumieniu azotu, z mieszaniem magnetycznym i następnie wkroplono 1,4 g cyjanometylofosfonianu dietylu w 10 ml THF. Po wymieszaniu przez pół godziny, gdy mieszanina stała się bardzo homogeniczna, kolbę umieszczono w ośrodku w temperaturze -78°C (kriostat) i wkroplono 1 g związku otrzymanego według etapu A, rozpuszczonego w 20 ml THF. Mieszanie w strumieniu azotu prowadzono przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia, zhydrolizowano na lodzie i wytrącono. Po przesączeniu próżniowym i przemyciu wodą aż do uzyskania neutralnego pH wodnych popłuczyn, prowadzono ekstrakcję 3 objętościami eteru. Fazy organiczne przemyto 3 objętościami wody i następnie osuszono. Otrzymano szare ciało stałe odbarwiono na węglu. Temperatura topnienia = 98,1-98,5°C.
PL 195 613 B1
Etap C. N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo}acetamid.
mmoli związku otrzymanego według etapu B rozpuszczono w bezwodniku octowym (100 ml) i następnie dodano małą szpatułkę octanu sodu. Mieszaninę wprowadzono do autoklawu, dodano nikiel Raney'a i autoklawowanie pod ciśnieniem 4 MPa prowadzono przez 6 godzin, z mieszaniem, w temperaturze 50-60°C. Mieszaninę przesączono i przepłukano alkoholem w temperaturze 95°C; następnie rozpuszczalnik odparowano. Hydrolizę prowadzono stosując 100 ml wody destylowanej i ekstrahowano 3 objętościami dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 2 objętościami wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Płukanie mieszaniną eter/dichlorometan i prowadzono rozcieranie z eterem.
Otrzymane jasnobeżowe ciało stałe krystalizowano.
Temperatura topnienia = 127,7-128,7°C.
Mikroanaliza elementarna:
C H N % obliczone: 70,04 8,08 10,21 % znalezione: 69,74 8,14 10,43
P r z y k ł a d 32
8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylo-karbamin ian metylu
Tytułowy produkt wytworzono sposobem według przykładu 77.
Związek wyjściowy: opis preparatywny 55.
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d A
Badanie toksyczności ostrej
Toksyczność ostrą oszacowano na grupie obejmującej 8 myszy (26 ± 2 g) po podaniu doustnym. Zwierzęta obserwowano w regularnych odstępach czasu podczas pierwszego dnia, i raz dziennie przez kolejne dwa tygodnie leczenia. Oszacowano ID50 (dawkę wywołującą śmierć 50% zwierząt) i wykazano niską toksyczność związków według wynalazku.
P r z y k ł a d B
Badania wiązania do receptora dla melatoniny na komórkachpars tuberalis owcy
Badania wiązania do receptora dla melatoniny związków według wynalazku prowadzono z zastosowaniem typowych technik na komórkach pars tuberalis owcy. Pars tuberalis gruczołowej części przysadki u ssaków charakteryzuje się właściwie dużą gęstością receptorów dla melatoniny (Journal of Neuroendocrinology, 1, str. 1-4, 1989).
Protokół badania
1) Preparuje się błony pars tuberalis owcy i stosuje jako tkankę docelową w doświadczeniach
125 wysycania, w celu określenia zdolności wiązania i powinowactwa dla 2-[125I]-jodomelatoniny.
2) Błony pars tuberalis owcy stosuje się jako tkankę docelową w doświadczeniach wiązania kompetytywnego, przy zastosowaniu różnych związków testowych dla porównania z melatoniną.
Każde doświadczenie prowadzi się w trzech powtórzeniach i bada się różne zakresy stężenia dla każdego związku. Wyniki umożliwiają określenie, po obróbce statystycznej, powinowactwa wiązania badanego związku.
Wyniki
Okazało się, że związki według wynalazku mają silnepowinowactwo do receptorów dla melatoniny.
P r z y k ł a d C
1. Badania wiązania do receptora mt1 i MT2 dla melatoniny
125
Doświadczenia wiązania do receptora mt1 lub MT2 prowadzi się stosując 2-[125I]-melatoninę jako radioligand odniesienia. Zachowaną radioaktywność określa się stosując cieczowy licznik scyntylacyjny.
Następnie przeprowadza się w trzech powtórzeniach doświadczenia wiązania kompetytywnego, stosując różne związki testowe. Bada się różne zakresy stężenia dla każdego związku. Wyniki umożliwiają określenie powinowactwa wiązania badanych związków IC50.
2. Badania wiązania z miejscami MT3 wiążącymimelatoninę
Doświadczenia wiązania z miejscem MT3 prowadzi się na błonie mózgowej chomika, stosu125 125 jąc 2-[125I]-melatoninę jako radioligand odniesienia. Błony inkubuje się przez 30 minut z 2-[125I]-melatoniną w temperaturze 4°C i ze związkami testowymi w różnych stężeniach. Po inkubacji, błony szybko odsącza się i następnie przemywa zimnym buforem, stosując układ filtrujący. Zachowaną radioaktywność mierzy się stosując licznik scyntylacyjny.
PL 195 613 B1
Wartości IC50 (stężenie inhibitujące specyficzne wiązanie w 50%) oblicza się z krzywych porównawczych według modelu regresji nieliniowej. Znalezione wartości IC50 dla związków według wynalazku wskazują wiązanie do jednego lub więcej podtypów receptora, wartości są < 10 mM.
P r z y k ł a d D
Działanie związków według wynalazku na rytmy okołodobowe aktywności ruchowej szczura
Udział melatoniny w oddziaływaniu, dzięki naprzemiennemu następstwu dzień/noc, na większość fizjologicznych, biochemicznych i behawioralnych rytmów okołodobowych umożliwia dopasowanie farmakologicznego modelu badania do ligandów melatoninergicznych.
Badano wpływy cząsteczek na liczne parametry i, w szczególności, na rytmy okołodobowe aktywności ruchowej, będące niezawodnym wskaźnikiem wewnętrznego zegara dobowego.
W tym badaniu oszacowano wpływy takich cząsteczek na konkretny model doświadczalny, mianowicie szczura umieszczonego w czasowym odosobnieniu (całkowita ciemność).
Protokół doświadczalny
Jednomiesięczne szczury płci męskiej, bezpośrednio po dostarczeniu do laboratorium, poddano cyklicznemu naświetlaniu: 12 godzin światła na 24 godziny (LD 12:12).
Po 2 do 3 tygodniowej adaptacji, szczury umieszczono w klatkach zaopatrzonych w koło, połączone z układem rejestrującym, w celu wykrywania faz aktywności ruchowej, a zatem monitorowania rytmów nocnych (nychthemeral) (LD) lub rytmów okołodobowych (DD).
Bezpośrednio po zarejestrowaniu stałego wzorca rytmów podczas cyklu naświetlania LD 12:12, szczury umieszczono w całkowitej ciemności (DD).
Po dwóch do trzech tygodniach, gdy wolny przebieg (rytm będący odbiciem wewnętrznego zegara) całkowicie się ustalił, rozpoczęto dzienne podawanie szczurom badanych cząsteczek.
Obserwacje wykonano na drodze wizualizacji rytmów aktywności:
- wpływ na rytmy aktywności cyklu światło/ciemność,
- zanik wpływu na rytmy w całkowitej ciemności,
- wpływ na aktywność poprzez dzienne podawanie cząsteczek; efekt przejściowy lub trwały.
Oprogramowanie software umożliwia:
- pomiar czasu trwania i intensywności aktywności, okresu rytmu zwierząt podczas wolnego przebiegu i podczas leczenia,
- ewentualnie wykazanie metodą analizy widmowej obecności składników występujących przez całą dobę lub jej część (np. ultradian).
Wyniki
Związki według wynalazku jednoznacznie posiadają silny wpływ na rytm okołodobowy poprzez układ melatoninergiczny.
P r z y k ł a d E
Test klatkowy światło/ciemność
Związki według wynalazku bada się na modelu behawioralnym, testem klatkowym światło/ciemność, który umożliwia wykazanie przeciwlękowej aktywności związków.
Urządzenie składa się z dwóch poliwinylowych boksów pokrytych pleksiglasem. Jeden spośród boksów jest zaciemniony. Nad drugim boksem umieszcza się lampę, uzyskując intensywność światła przybliżeniu 4000 luksów w centrum boksu. Nieprzezroczysty, plastikowy tunel oddziela boks oświetlony od boksu zaciemnionego. Zwierzęta bada się indywidualnie w sesjach 5 minutowych. Podłogę każdego boksu czyści się pomiędzy każdą sesją. Na początku każdego testu, mysz umieszcza się w tunelu pyszczkiem w kierunku boksu zaciemnionego. Czas spędzony przez mysz w boksie oświetlonym i liczbę przejść przez tunel rejestruje się po pierwszym wejściu do boksu zaciemnionego.
Po podaniu związków 30 minut przed rozpoczęciem testu, związki według wynalazku znacznie zwiększają czas przebywania w klatce oświetlonej i liczbę przejść przez tunel, co wskazuje na przeciwlękową aktywność związków według wynalazku.
P r z y k ł a d F
Działanie związków według wynalazku na tętnicę ogonową szczura
Związki według wynalazku badano in vitro na tętnicy ogonowej szczura. W tych naczyniach występują receptory melatoninergiczne, tak więc mogą one służyć jako stosowny model farmakologiczny do badania aktywności ligandu melatoninergicznego. Stymulacja receptorów może powodować albo zwężenie naczynia lub jego rozszerzenie, zależnie od badanego fragmentu tętnicy.
PL 195 613 B1
Protokół doświadczalny
Jednomiesięczne szczury poddaje się cyklowi światło/ciemność 12/12 godzin przez 2 do 3 tygodni. Po uśmierceniu, wypreparowywuje się tętnicę ogonową i przechowuje w silnie natlenionym środowisku. Tętnice następnie kaniuluje się na obu końcach, zawiesza pionowo w komorze organopodobnej, w odpowiednim środowisku, i poddaje perfuzji od końca proksymalnego. Zmiany ciśnienia w przepływie perfuzyjnym umożliwiają oszacowanie działania związków zwężającego lub rozszerzającego naczynia. Aktywność związków szacuje się na fragmentach, które uprzednio obkurczono z zastosowaniem fenyloefryny (1 mM). Krzywą stężenie/odpowiedź wyznacza się niekumulacyjnie przez dodanie związku testowego o danym stężeniu do uprzednio obkurczonego fragmentu. Gdy obserwowany efekt osiąga równowagę, ośrodek zmienia się i preparat pozostawia na 20 minut przed dodaniem fenyloefryny w takim samym stężeniu i następnie związku testowego o danym stężeniu.
Wyniki
Związki według wynalazku znacznie modyfikują średnicę tętnic ogonowych uprzednio obkurczonych z zastosowaniem fenyloefryny.
P r z y k ł a d G
Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
1000 tabletek, z których każda zawiera 5 mg 3-{2-[(cyklopropylokarbonylo)-amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylokarbaminianu metylu (przykład 23)......................................................... ...5 g skrobia pszenna 20 g skrobia kukurydziana .20 g laktoza 30 g stearynian magnezu 2 g krzemionka hydroksypropyloceluloza, 2 g

Claims (31)

1. Związek o wzorze (I)
R-A-R' (I) w którym:
A oznacza:
- układ pierścieniowy o wzorze (II):
w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, lub grupę NR0, w której R0 oznacza atom wodoru lub liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, aryl, arylo-(C1-C6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony lub SO2-fenyl, symbol ~~ oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, przy uwzględnieniu wartościowości atomów,
R oznacza Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 lub atom chlorowca, w których Ra oznacza atom wodoru, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C2C6)alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, niepodstawi ony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkilo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkenyl, niepodstawiony lub podstawiony (C3-C8)cykloalkenylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozPL 195 613 B1 gałęziony, aryl, arylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, arylo-(C1-C6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgałęziony, heteroaryl, heteroarylo (C1-C6) alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, heteroarylo (C1-C6)alkenyl, przy czym alkenyl jest liniowy lub rozgałęziony, niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)heterocykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony heterocykloalkenyl, podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkilo-(C1-C6)-alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony, lub podstawiony lub niepodstawiony heterocykloalkenylo-(C1-C6)alkil, przy czym alkil jest liniowy lub rozgałęziony,
-lub układ pierścieniowy o wzorze (III):
w którym
R i symbol mają wyżej podane znaczenia,
R oznacza grupę o wzorze (VI):
w którym R2 oznacza wyżej określoną grupę Ra,
R3 oznacza grupę COR'a, CSR'a,CONR'aRa, CSNR'aRa, COOR'a, CSOR'a lub S(O)vR'a, w których R'a i Ra, które mogą być takie same lub różne, mają zdefiniowane wcześniej znaczenia i mogą także tworzyć, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, 5-10 członową grupę cykliczną, która może zawierać dodatkowo od jednegodo trzech heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, v oznacza 1lub 2, i R' oznacza grupę o wzorze (IX):
-G-R5 (IX) w którym G oznacza łańcuch alkilenowy -(CH2)t, w którym t oznacza 2 lub 3, R5 oznacza
PL 195 613 B1 lub oznacza grupę w której Q oznacza atom tlenu lub atom siarki a Ra, R'a i Ra, które mogą być takie same lub różne, mają wyżej podane znaczenie, przy czym R'a i Ra mogą tworzyć razem z atomem azotu do którego są przyłączone, grupę cykliczną o wyżej podanym znaczeniu, przy czym heterocykloalkil oznacza nasyconą, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, heterocykloalkenyl oznacza niearomatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą jedno lub więcej wiązań nienasyconych, zawierającą od 5 do 10 atomów i spośród których od 1 do 3 heteroatomów mogą stanowić heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, termin podstawiony stosowany z wyrażeniami alkil, alkenyl i alkinyl wskazuje, że te grupy są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino i atomy chlorowca, termin podstawiony stosowany z wyrażeniami cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenyloalkil, heterocykloalkil, heterocykloalkenyl, heterocykloalkiloalkil i heterocykloalkenyloalkil wskazuje, że grupa cykliczna w tych grupach jest podstawiona przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, amino i atomy chlorowca, aryl oznacza dowolną, aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 6 do 22 atomów węgla, oraz także bifenyl, heteroaryl oznacza aromatyczną, mono- lub policykliczną grupę, zawierającą od 5 do 10 atomów, spośród których od 1 do 3 atomów stanowią heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, ewentualnie aryl i heteroaryl są podstawione przez jeden lub więcej rodników, które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród takich jak hydroksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksyl, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, liniowy lub rozgałęziony (C1-C6)polichlorowcoalkil, cyjano, karboksyl, nitro, amino i atomy chlorowca, przy czym
- gdy A oznacza rdzeń indolowy, to R oznacza atom wodoru,
- gdy A oznacza rdzeń indolowy i R oznacza grupę -NHCOR'a, -NHCOOR'a lub NHCONR'aRa, to G-R5 ma inne znaczenie niż grupa -(CH2)2-NHCORb, w której Rb oznacza (C1-C4) alkil lub CF3, gdy A oznacza rdzeń benzofuranowy lub benzotiofenowy, to R ma inne znaczenie niż grupa CO-fenyl, w której fenyl jest podstawiony lub niepodstawiony, gdy A oznacza rdzeń benzofuranowy lub benzotiofenowy, R ma inne znaczenie niż grupa -NRaCORc,-NHSO2Rc, -NHCOCH2Rc lub NHCONHRc, w których Rc oznacza heterocykl lub aryl, gdy A oznacza tetrahydronaftalen, R5 ma inne znaczenie niż grupa CONR'aRa, jak wyżej określono, jego enancjomery i diastereoizomery oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
3
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę COR'a, w której R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
3
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę COOR'a, w której R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5
4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R' oznacza grupę G-R5, w której G oznacza łańcuch alkilenowy -(CH2)t-, w którym t oznacza 2 lub 3 i R5 oznacza grupę Ra Ra
N-C-R*a -N-C-NR^R, -C-NR^R11,
Q , Q lub Q
PL 195 613 B1 w której Ra, R'a, Ra i Q określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R' oznacza grupę G-R5, w której R5 oznacza grupę -NHCOR'a lub -CONHR'a, w których R'a określono powyżej, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), R oznacza grupę -NHCOR'a, w której R'a określono w zastrz. 1, i R' oznacza grupę o wzorze (IX), 5 w którym R5 oznacza grupę Ra Ra
-N-C-R‘a -N-C-NR1/; -c-NR1/;
Q , Q lub Q w których Q, Ra, R'a i Ra określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (II), R oznacza grupę -NHCOOR'a, w której R'a określono w zastrz. 1 i R' oznacza grupę o wzorze (IX), 5 w którym R5 oznacza grupę Ra Ra
-N-C-R‘a -N-C-NR1/, -C-NR*/*,
Q , Q lub Q w której Q, Ra, R'a i Ra określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
10. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), R oznacza grupę -NHCOR'a, w której R'a określono w zastrz. 1 i R' oznacza grupę o wzorze (IX), 5 w którym R5 oznacza grupę Ra Ra
N-C-R*a -N-C-NR^R, -C-NR*/*,
Q , Q lub Q
PL 195 613 B1 w której Q, Ra, R'a i Ra określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
11. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza układ pierścieniowy o wzorze (III), R oznacza grupę -NHCOOR'a, w której R'a określono w zastrz. 1, R' oznacza grupę o wzorze (IX), 5 w którym R5 oznacza grupę
Ra Ra
-N-C-R‘a -N-C-NR1/; -c-NR1/;
Q , Q lub Q w których Q, Ra, Ra ' i Ra określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
12. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydro- lub tetrahydronaftalenowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
13. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
14. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
15. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
16. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydro- lub tetrahydronaftalenowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono w zastrz. 1, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
17. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono w zastrz. 1, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
18. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono w zastrz. 1, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w której t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
19. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, R oznacza grupę -NHCORa, w której Ra określono w zastrz. 1, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 195 613 B1
20. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza naftalen, rdzeń dihydronaftalenowy lub tetrahydronaftalenowy, R oznacza grupę -NHCOORa lub alk
NCOORa w której Ra określono w zastrz. 1 i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w której t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
21. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzofuran lub rdzeń dihydrobenzofuranowy, R oznacza alk grupę -NHCOORa lub
NCOORa w której Ra określono w zastrz. 1 i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w której t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
22. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza benzotiofen lub rdzeń dihydrobenzotiofenowy, alk
R oznacza grupę -NHCOORa lub
NCOORa w której Ra określono w zastrz. 1 i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
23. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza indol lub rdzeń indolinowy, R oznacza grupę
-NHCOORa lub w której Ra określono w zastrz. 1 i alk oznacza alkil, i R' oznacza grupę -(CH2)t-NHCOR'a lub -(CH2)t-CONHR'a, w których t oznacza 2 lub 3 i R'a określono w zastrz. 1, jego enancjomery i diastereoizomery, i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
24. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi: N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo}-2,2,2- trifluoroacetamid,
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzofuran-3-ylo]etylo}cyklopropanokarboksyamid,
N-{2-[5-(acetyloamino)-1-benzotiofen-3-ylo]etylo}benzoamid, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 195 613 B1
25. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi N-{8-[2-([2-fenyloacetylo]amino)etylo]2-naftylo}butanoamid, N-(8-{2-[(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)-1-cykloheksanokarboksyamid,
N-{8-[2-(heptanoiloamino)etylo]-2,6-dinaftylo}-2-butenoamid, N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylo}acetamid, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
26. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi
N-{3-[2-(acetyloamino)etylo]benzo[b]furan-5-ylo}karbaminian metylu,
3-{2-[(cyklopropylokarbonylo)amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylo-karbaminian metylu,
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian tert-butylu,
3-[2-(acetyloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylo-(metylo)karbaminian tert-butylu,
3-[2-(benzoiloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
3-[2-(izobutyryloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
3-[2-(2-furoiloamino)etylo]-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu,
3-{2-[(cyklopentylokarbonylo)amino]etylo}-1-benzofuran-5-ylokarbaminian metylu, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
27. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, który stanowi N-(8-{2-[(2-bromoacetylo)amino]etylo}-2-naftylo)karbaminian etylu,
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-6-fenylo-2-naftylo}karbaminian metylu,
N-{8-[2-(acetyloamino)etylo]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo}-karbaminian heksylu,
8-[2-(acetyloamino)etylo]-2-naftylokarbaminian metylu, jego enancjomery i diastereoizomery, i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
28. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (X):
ch3—
A-R1 (X) w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się odmetylowaniu, działając środkiem wybranym z grupy obejmującej HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 lub system dwuskładnikowy kwas Lewisa/nukleofii, korzystnie AlCl3/fenyl-CH2SH lub BBr3/Me2S, wytworzony związek o wzorze (XI):
HO-A-R' (XI) w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy obejmującej POCl3, PCl5, (fenyl)3PBr2, (fenyl)PCl4, HBr lub HI, z wytworzeniem związku o wzorze (XII):
Hal-A-R' (XII) w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1i Hal oznacza atom chlorowca, przy czym ewentualnie związek o wzorze (XII), w którym Hal oznacza chlor w reakcji z KF w dimetyloformamidzie, wytworzą się fluorowcopochodną związku o wzorze XII lub traktując bromowany związek KI w obecności soli miedzi, wytwarza się jodowaną pochodną związku o wzorze XII, poddaje się go reakcji z monotlenkiem węgla i Bu3SnH, katalizowanej palladem(O), z wytworzeniem aldehydu o wzorze (XIII):
H C—A—R1
II o (XIII) w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, który poddaje się działaniu środka utleniającego, z wytworzeniem związku o wzorze (XIV):
HOOC-A-R' (XIV)
PL 195 613 B1 w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, który poddaje się konwersji po zadziałaniu chlorkiem tionylu i azydkiem, i następnie kwasem, w związek o wzorze (XV):
H2N-A-R' (XV) w którym A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, kondensuje się z chlorkiem acylu ClCORa, przy czym Ra ma znaczenie określone w zastrz. 1, lub odpowiednim bezwodnikiem mieszanym lub symetrycznym, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
Ra-C—NH-A—R1
II ° (I/c) w którym Ra, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który można poddać działaniu związku o wzorze (XVI):
Ra'-J (XVI) w którym R'a ma znaczenie Ra za wyjątkiem atomu wodoru i J oznacza, grupę opuszczającą, korzystnie atom chlorowca lub tosyl, z wytworzeniem związku o wzorze (I/d), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, związki o wzorach (I/c) i (I/d) stanowią związek o wzorze (I/e), szczególny wariant związków o wzorze (I):
w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, ewentualnie związek o wzorze (I/e) poddaje się działaniu tionującego, korzystnie odczynnika Lawesson'a, z wytworzeniem związku o wzorze (I/f), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym Ra, R'a, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVII):
Q=C=N-R' (XVII)
PL 195 613 B1 w którym Q i R'a mają znaczenia określone w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze (I/g), szczególnego wariantuzwiązków o wzorze (I):
RaNH-C—NH-A—R1
II Q (i/g) w którym R'a, Q, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, który ewentualnie poddaje się działaniu związku o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/h), szczególnego wariantu związku o wzorze (I):
R2aR'2aN-C—N—A—R1
II Q (I/h)
1 2 2 w którym Q, R'a, A i R1 mają znaczenia określone w zastrz. 1, i R2a i R'2a, które mogą być takie same lub różne, mogą posiadać dowolne spośród znaczeń zdefiniowanych dla Ra, z wyjątkiem atomu wodoru i nie mogą tworzyć struktury cyklicznej razem z atomem azotu do którego są przyłączone, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XVIII):
Ra-O-C-Cl o (XVIII) w którym R'a ma znaczenie określone w zastrz. 1, lub jego odpowiednim bezwodnikiem (R'aOCO)2O, z wytworzeniem związku o wzorze (I/i), szczególnego wariantu związków o wzorze (I)
RaO C—NH-A—R1
II 0 d/i) w którym R'a, A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, który ewentualnie poddaje się działaniu związku o wzorze (XVI) i/lub działaniu środka tionującego, z wytworzeniem związku o wzorze (I/j), szczególnego wariantu związków owzorze (I):
Ra
R1,0-C—N—A—R1
II
Q (I/j) w którym Ra, R'a, Q, A i R' mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, lub kondensuje się ze związkiem o wzorze (XIX):
RaSO2Cl (XIX) w którym Ra ma znaczenie określone w zastrz. 1, ewentualnie następnie działając związkiem o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/k), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
PL 195 613 B1 RaSO2 NAR1 w którym Ra, A i R' mają znaczenia określone w zastrz. 1, przy czym związki (I/c) lub (I/d) lub (I/e) lub (I/f) lub (I/g) lub (I/h) lub (I/i) lub (I/j) lub (I/k) ewentualnie oczyszcza się z zastosowaniem typowych technik oddzielania, przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, rozdziela się na izomery z zastosowaniem typowych technik rozdzielania.
29. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (XXII):
w którym R i symbol 7 mają znaczenia określone w zastrz. 1, Y oznacza wiązanie i w tym przypadku X oznacza atom tlenu lub atom siarki lub grupę NR0 w której R0 ma wcześniej zdefiniowane znaczenie, lub X i Y, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C(H)q, w której q oznacza 1, który poddaje się reakcji Wittig'a i następnie redukcji, zwytworzeniem związku o wzorze (XXIII):
w którym R, X, Y, G i symbol mają znaczenia określone w zastrz. 1, który ewentualnie utlenia się, z wytworzeniem związku o wzorze (XXIV):
w którym R1, X, Y, G i symbol mają znaczenia określone w zastrz. 1, który:
albo hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym i następnie poddaje, po aktywacji do postaci chlorku kwasowego lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR'aRa, w której R'a i Ra mają zdefiniowane wcześniej znaczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (I/p), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
PL 195 613 B1 w którym R, X, Y, G, R'a, Ra i symbol mająznaczenia określone w zastrz. 1, który poddaje się działaniu środka tionującego, korzystnie odczynnika Lawesson'a, z wytworzeniem związku o wzorze(I/q), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, R'a, Ra i symbol —mająznaczenia określone w zastrz. 1, lub hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym i następnie przekształca w odpowiedni azydek, z wytworzeniem, po wykonaniu przegrupowania Curtius'a i hydrolizie, związku o wzorze (XXV):
w którym R, X, Y i G mają zdefiniowane znaczenia określone w zastrz. 1, który poddaje się reakcji z:
- chlorkiem acylu ClCOR'a lub odpowiednim bezwodnikiem mieszanym lub symetrycznym, przy czym R'a ma wcześniej zdefiniowane znaczenie, ewentualnie następnie działa się związkiem o wzorze (XVI) i/lub działa się środkiem tionującym, z wytworzeniem związku o wzorze (I/r), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, Ra, R'a, Q i symbol mająznaczenia określone w zastrz. 1,
PL 195 613 B1
- lub związkiem o wzorze (XVII), ewentualnie następnie działa się związkiem o wzorze (XVI), z wytworzeniem związku o wzorze (I/s), szczególnego wariantu związków o wzorze (I):
w którym R, X, Y, G, Ra, R'a, Ra, Q i symbol mają znaczenia określone w zastrz. 1, związki (I/p) lub (I/q) lub (I/r) lub (I/s) ewentualnie oczyszcza się z zastosowaniem typowych technik oddzielania, przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą i, ewentualnie, rozdziela się na izomery z zastosowaniem typowych technik rozdzielania.
30. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
31. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 30 zawierająca związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1do zastosowania w leczeniu zaburzeń związanych z układem melatoninergicznym.
PL99344048A 1998-05-12 1999-05-10 Nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji PL195613B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805957A FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 1998-05-12 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1999/001101 WO1999058496A1 (fr) 1998-05-12 1999-05-10 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344048A1 PL344048A1 (en) 2001-09-24
PL195613B1 true PL195613B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=9526252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99344048A PL195613B1 (pl) 1998-05-12 1999-05-10 Nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji
PL99344012A PL344012A1 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Novel substituted cyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99344012A PL344012A1 (en) 1998-05-12 1999-05-10 Novel substituted cyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (6) US6872851B1 (pl)
EP (2) EP1077928B1 (pl)
JP (2) JP2002514620A (pl)
CN (2) CN1304400A (pl)
AT (2) ATE312073T1 (pl)
AU (2) AU747301B2 (pl)
BR (2) BR9911783A (pl)
CA (2) CA2331877C (pl)
DE (2) DE69933149T2 (pl)
DK (2) DK1077927T3 (pl)
ES (2) ES2255260T3 (pl)
FR (1) FR2778662B1 (pl)
HU (2) HUP0101800A3 (pl)
NO (2) NO20005715L (pl)
NZ (2) NZ507692A (pl)
PL (2) PL195613B1 (pl)
WO (2) WO1999058496A1 (pl)
ZA (2) ZA200006528B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
FR2814165B1 (fr) * 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL156304A0 (en) * 2000-12-11 2004-01-04 Tularik Inc Cxcr3 antagonists
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857011B1 (fr) * 2003-07-04 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives du benzothiophene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ES2338668T3 (es) * 2004-05-05 2010-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos.
WO2006019497A2 (en) * 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
RU2388748C2 (ru) * 2004-12-21 2010-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт
WO2006066756A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Chroman derivatives and uses thereof in the treatment of cns disorders
KR100899061B1 (ko) 2004-12-21 2009-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트랄린 및 인단 유도체 및 이의 용도
AU2005318596B2 (en) * 2004-12-21 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Chroman derivatives and their use as 5-HT receptor ligands
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
CN101300246A (zh) * 2005-11-03 2008-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5－ht6抑制剂的芳基磺酰基色满类化合物作为蛋白激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
US8337721B2 (en) 2005-12-02 2012-12-25 Vanderbilt University Broad-emission nanocrystals and methods of making and using same
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
KR101064001B1 (ko) * 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도
BRPI0713736A2 (pt) * 2006-06-20 2014-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano e emprego destes
BRPI0713742A2 (pt) 2006-06-20 2013-02-13 Hoffmann La Roche derivados de arilsulfonila naftaleno e usos destes
US20100216796A1 (en) * 2007-10-04 2010-08-26 Solomon Kattar N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP2163551B1 (en) 2008-09-08 2011-11-16 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
AU2015210833B2 (en) 2014-02-03 2019-01-03 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN104292125B (zh) * 2014-08-14 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 萘衍生物及其在药物上的应用
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
US9676776B2 (en) 2015-01-20 2017-06-13 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MX2018006223A (es) 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
AU2018275873A1 (en) 2017-06-01 2019-12-19 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine
EP3658555A1 (en) 2017-07-24 2020-06-03 Vitae Pharmaceuticals, LLC Inhibitors of ror
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108156986A (zh) * 2018-01-04 2018-06-15 山东农业大学 外源褪黑素对苹果矮化自根砧木幼苗臭氧胁迫缓解效应的应用
CA3220039A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jr. David St. Jean Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2705095B1 (fr) * 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5350748A (en) * 1993-08-18 1994-09-27 Warner-Lambert Company 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU3399895A (en) * 1994-09-12 1996-03-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
AU4569496A (en) * 1995-02-24 1996-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetralinyl- and indanyl-ethylamides
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000501411A (ja) * 1995-12-05 2000-02-08 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101012391B1 (ko) 2008-11-11 2011-02-09 엘지전자 주식회사 무선 통신 시스템에 있어서, 하향링크로 서브프레임 지정 정보를 전송하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP1077927A1 (fr) 2001-02-28
US20040002491A1 (en) 2004-01-01
ZA200006528B (en) 2001-11-14
ZA200006529B (en) 2001-05-22
NZ507692A (en) 2002-06-28
NO20005715D0 (no) 2000-11-13
HUP0101800A2 (en) 2001-10-28
DE69933149T2 (de) 2006-12-21
US20040002490A1 (en) 2004-01-01
US7183318B2 (en) 2007-02-27
DK1077928T3 (da) 2006-04-18
EP1077928A1 (fr) 2001-02-28
ATE312072T1 (de) 2005-12-15
US6872851B1 (en) 2005-03-29
FR2778662A1 (fr) 1999-11-19
EP1077927B1 (fr) 2005-12-07
CA2331870C (fr) 2007-05-08
NO20005714L (no) 2000-11-13
US20050059729A1 (en) 2005-03-17
WO1999058496A1 (fr) 1999-11-18
HUP0101813A2 (hu) 2001-11-28
US7115752B2 (en) 2006-10-03
ES2255260T3 (es) 2006-06-16
CA2331870A1 (fr) 1999-11-18
DE69933147T2 (de) 2006-12-21
NZ507691A (en) 2002-05-31
JP2002514620A (ja) 2002-05-21
BR9911771A (pt) 2001-10-02
DE69933149D1 (de) 2006-10-19
US7126012B2 (en) 2006-10-24
AU3610399A (en) 1999-11-29
DE69933147D1 (de) 2006-10-19
ES2255261T3 (es) 2006-06-16
CA2331877A1 (fr) 1999-11-18
AU748567B2 (en) 2002-06-06
ATE312073T1 (de) 2005-12-15
NO20005715L (no) 2000-11-13
US20050124682A1 (en) 2005-06-09
EP1077928B1 (fr) 2005-12-07
WO1999058495A1 (fr) 1999-11-18
CN1300277A (zh) 2001-06-20
PL344012A1 (en) 2001-09-24
DK1077927T3 (da) 2006-04-18
FR2778662B1 (fr) 2000-06-16
HUP0101800A3 (en) 2002-12-28
AU747301B2 (en) 2002-05-16
NO20005714D0 (no) 2000-11-13
US6605632B1 (en) 2003-08-12
CN1304400A (zh) 2001-07-18
BR9911783A (pt) 2002-12-31
JP2002514619A (ja) 2002-05-21
CA2331877C (fr) 2006-02-28
PL344048A1 (en) 2001-09-24
HUP0101813A3 (en) 2002-10-28
AU3610499A (en) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195613B1 (pl) Nowe podstawione związki cykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji
AU2007203045A1 (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU766322B2 (en) New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2007203044A1 (en) New napthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US6319930B1 (en) Substituted dimeric compounds
US20070123529A1 (en) Substituted biphenyl compounds
US7947852B2 (en) Naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2007203040A1 (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060106111A1 (en) Phenylnaphthalene compounds
MXPA00004818A (en) Substituted dimeric compounds