WO1999058477A2 - Derives de n-[3-[2-[(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)alkylamino]-ethyl]phenyl]carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-[3-[2-[(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)alkylamino]-ethyl]phenyl]carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Definitions

  • R ⁇ represents a group 2, 3-dihydro-1H-inconcen-2 ⁇ yl optionally substituted by one or two methoxy groups
  • R 2 represents a group (Ci-C alkyl, preferably a propyl group
  • R 3 represents either a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a phenyl group optionally substituted by one or more fluorine atoms or by one or more alkyl, methoxy, methoxymethyl, cyano, carbamoyl, phenyl, oxazol-5-yl, imidazol-1 groups -yle, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, pyrimidin-2-yl or furanyl, or a cyclohexyl group optionally substituted by a methoxy group, or a naphthyl group, or a furanyl or benzofuranyl group, or a pyridinyl group.
  • the compounds of the invention may exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • the amide of general formula (IV) is obtained, the nitro group of which is reduced, for example by means of zinc powder, in a polar solvent, for example a mixture of acetic acid and water, at a temperature of 20 at 60 ° C.
  • a polar solvent for example a mixture of acetic acid and water
  • the amide of general formula (V) is obtained which is reduced to an amine, for example by the action of a mixed alkaline hydride such than lithium aluminum hydride, in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature of 0 to 65 ° C.
  • a mixed alkaline hydride such than lithium aluminum hydride
  • an ethereal solvent for example tetrahydrofuran
  • the amines of general formula (II) can be prepared by methods analogous to those described in " . Med. Chem. (1980) 23 (7) 745-749 and in Can. J. Chem. (1974) 52 381-389 .
  • 3-nitrobenzene acetic acid is commercially available.
  • Example 1 (Compound No. 1).
  • 6.2 g (166 mmol) of lithium aluminum hydride suspended in 300 ml of dry tetrahydrofuran are placed in a 1 liter three-necked flask under nitrogen, 17 g g (56 mmol) of 3-amino-N- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -N-propylbenzeneacetamide dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran and the mixture is heated at reflux for 5 h.
  • N- [3- [2- [(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) propylamino] ethyl] phenyl] benzamide hydrochloride 0.65 g (2.19 mmol) of N- [2- (3-aminophenyl) ethyl] -N-propyl - 2,3-dihydro-1H is placed in a 100 ml flask under a nitrogen atmosphere -inden-2-amine in 11 ml of dichloromethane, the solution is cooled to 0 ° C.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • the compounds were the subject of an in vi tro study as to their affinity for the dopaminergic receptors D 3 obtained from a membrane preparation of the bovine caudate nucleus essentially as described by Schoemaker H. in Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2.
  • the caudate nuclei of cattle (Iffa Credo, L'Arbresle, France), stored at -80 ° C, are thawed and homogenized at 4 ° C in 10 volumes of buffer (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7.5 at 25 ° C) using a
  • Polytron TM position 5, 30 s.
  • the homogenate is centrifuged at 2500 g for 1 min (Sorvall TM centrifuge equipped with an SS34 rotor).
  • the supernatant is recovered and centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is washed by resuspension in 10 volumes of buffer, homogenization and centrifugation, and the final pellet is suspended in 10 volumes of buffer and preincubated at 37 ° C. for 10 min.
  • the homogenate is centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is resuspended in the incubation buffer, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C), at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • the membrane suspension (150 ⁇ l) is incubated at 23 ° C for 60 min in tubes, in the presence of 0.8 nM of [ 3 H] 7-OH-DPAT (specific activity 120-160 Ci / mmol, Amersham TM) in a final volume of 1 ml of incubation buffer containing 0.2 ⁇ M of iliprodil hydrochloride and 1 mg of bovine serum albumin, in the presence or in the absence of compound to be tested. Incubation is stopped by filtration on Brandel Harvester M-48 TM, using Whatman GF / C TM filters previously treated with bovine serum albumin (0.1% for 30 min.
  • the filters are cut and then dried in an oven at 120 ° C for 10 min and the radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintillation spectrometry. The non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of dopamine.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are of the order of 0.001 to 0.08 ⁇ M.
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, spiperone (hereinafter referred to as "[ 3 H] spiperone” and described by Briley and Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) on receptors D 2 present in the rat striatum.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 150 to 250 g. After decapitation, the brain is removed and the striatum is excised. The tissue is ground using a Polytron TM mill in 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer containing sodium chloride (120 mM), potassium chloride (5 mM) and the pH of which is adjusted to 7 , 4 (i.e. 100 mg of fresh tissue per 5 ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 40,000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer.
  • the membranes are recovered by filtration on hatman GF / B TM filters which are washed with two volumes of 5 ml of ice-cold buffer.
  • the filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy with an efficiency of 50 to 60%.
  • the results are expressed by the IC 50 , that is to say by the concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] spiperone, calculated by a graphical or mathematical method.
  • the compounds of the invention in this test, have an IC 50 of the order of 0.08 to 1 ⁇ M.
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, [ 3 H] -8-hydroxy-2- (dipropylamino) tetralin (hereinafter referred to as "[ 3 H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al., Nature (1983) 305 140) on the 5-HT 1A receptors present in the rat hippocampus.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus is excised. The tissue is ground in an Ultra-Turrax Polytron TM device for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 48000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally, the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 50 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer.
  • the specific binding of [ 3 H] 8-OH-DPAT is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxytryptamine at 10 ⁇ M.
  • the specific bond represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the compounds of the invention, in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 0.1 ⁇ M.
  • the selectivities represented by the ratios CI 50 (D 2 ) / CI 50 (D 3 ), are between 10 and 150, and the specificities, represented by the ratios CI 50 (5-HT 1A ) / CI 50 (D 3 ), are between 0.3 and 20.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of psychoses, in particular of schizophrenia (deficit form and productive form) and of acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, for the treatment various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression, for the treatment of disorders due to abuse or withdrawal alcohol, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.
  • they can be presented in all forms suitable for their oral or parenteral administration, combined with any suitable excipients, and dosed to allow a daily dosage of 1 to 1000 mg.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe 2,3-dihydro-1H-indén-2-yle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, R2 représente un groupe alkyle, et R3 représente soit un groupe alkyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou par un ou plusieurs groupes alkyles, méthoxy, méthoxyméthyle, cyano, carbamoyle, phényle, oxazolyle, imidazolyle, cycloalkyle, pyrimidinyle ou furanyle, soit un groupe cyclohexyle soit un groupe naphtyle, soit un groupe furanyle ou benzofuranyle, soit un groupe pyridinyle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) alkylamino] - éthyl] phenyl] carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Rλ représente un groupe 2 , 3-dihydro-lH-indén-2~yle éventuellement substitué par un ou deux groupes methoxy, R2 représente un groupe (Ci-C alkyle, de préférence un groupe propyle, et R3 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou par un ou plusieurs groupes alkyles, methoxy, méthoxyméthyle, cyano, carbamoyle, phényle, oxazol-5-yle, imidazol-1-yle, (C5-C6) cycloalkyle, pyrimidin-2-yle ou furanyle, soit un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe methoxy, soit un groupe naphtyle, soit un groupe furanyle ou benzofuranyle, soit un groupe pyridinyle .
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Ils peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit .
On fait réagir une aminé de formule générale (II) , dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec 1 ' imidazolide préparé in si tu au moyen de 1 , 1 ' -carbonylbis- lH-imidazole et d'acide 3-nitrobenzèneacétique de formule Schéma
Figure imgf000004_0001
(III) , dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydro- furane, à une température de 20 à 60°C.
On obtient 1 ' amide de formule générale (IV) dont on réduit le groupe nitro, par exemple au moyen de zinc en poudre, dans un solvant polaire, par exemple un mélange d'acide acétique et d'eau, à une température de 20 à 60°C.
On obtient 1 ' amide de formule générale (V) qu'on réduit en aminé, par exemple par action d'un hydrure alcalin mixte tel que l' hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, par exemple le tetrahydrofurane, à une température de 0 à 65°C.
On obtient l'aminé de formule générale (VI) qu'on transforme en composé de formule générale (I) selon toutes méthodes appropriées .
On peut, par exemple, faire réagir l'aminé de formule générale (VI) avec un chlorure d'acide de formule générale R3C0C1, dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la pyridine .
On peut également faire réagir l'aminé de formule générale (VI) avec un un anhydride mixte préparé au moyen d'un acide de formule générale R3COOH, dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, et d'un chloroformiate d' alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane.
Les aminés de formule générale (II) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites dans ". Med . Chem . (1980) 23(7) 745-749 et dans Can . J. Chem . (1974) 52 381-389.
L'acide 3-nitrobenzèneacétique est disponible dans le commerce .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus .
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N°l) .
Chlorhydrate de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) propyl_ amino] éthyl] phenyl] benzamide.
1.1. N- (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) - 3 -nitro-N-propylbenzène_ acétamide . Dans un ballon tricol de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 10 g (56 mmoles) d'acide 3-nitrobenzèneacétique, 9,99 g (62 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole et 250 ml de tetrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On ajoute 9,68 g (56 mmoles) de N-propyl -2 , 3-dihydro-lff-in_ dén-2 -a iné en solution dans 60 ml de tetrahydrofurane et on chauffe le mélange à 50°C pendant 2 h 30. On évapore les solvants sous pression réduite, on hydrolyse le résidu par 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 18,7 g (56 mmoles) d'un produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 3 -Amino-N- (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) -N-propylbenzène_ acétamide. Dans un ballon de 500 ml on place une solution de 18,7 g (56 mmoles) de N- (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) -3 -nitro-N-propyl _ benzèneacétamide dans 180 ml d'acide acétique glacial et 60 ml d'eau, on ajoute 36,13 g (560 mmoles) de zinc en poudre, et on chauffe le mélange à 50°C pendant 3 h. On le laisse revenir à température ambiante, on élimine les résidus de zinc par filtration sur papier, on évapore l'acide acétique sous pression réduite, on ajoute au résidu de la soude aqueuse à 30% et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu huileux par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 17 g (56 mmoles) d'un produit huileux beige qu'on b utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. N- [2- (3-aminophényl) éthyl] -N-propyl -2 , 3-dihydro-lH- indén-2 -aminé . Dans un ballon tricol de 1 1 , sous atmosphère d'azote, on place 6,2 g (166 mmoles) d' hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 300 ml de tetrahydrofurane sec, on ajoute, goutte à goutte, 17 g (56 mmoles) de 3 -amino-N- (2 , 3-dihydro- lH-indén-2-yl) -N-propylbenzèneacétamide en solution dans 100 ml de tetrahydrofurane sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h.
On le refroidit à 0°C avec un bain de glace, on hydrolyse l'excès d ' hydrure par additions successives de 6,2 ml d'eau, 6,2 ml de soude à 15%, puis 18,6 ml d'eau, on élimine les sels minéraux par filtration, on sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on filtre puis on évapore le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 puis 50/50 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 8,8 g (29,88 mmoles) d'un produit huileux jaune qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.4. Chlorhydrate de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2- yl ) propylamino] éthyl] phenyl] benzamide . Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on place 0,65 g (2,19 mmoles) de N- [2- (3-aminophényl) éthyl] -N-propyl - 2, 3-dihydro-lH-indén-2-amine dans 11 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution à 0°C avec un bain de glace, on ajoute 0,26 ml (32,8 mmoles) de pyridine puis 0,38 ml (32,8 mmoles) de chlorure de benzoyle, on retire le bain froid, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h. On l'hydrolyse avec 10 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol .
On obtient 0,69 g (1,73 mmole) de produit à l'état de base. On en prépare le chlorhydrate par dissolution dans 17,3 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol, on évapore le solvant sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éther diisopropylique et on collecte les cristaux par filtration. On obtient 0,59 g (1,36 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion : 185°C (décomposition) .
Exemple 2 (Composé N°4) .
Chlorhydrate de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2- yDpropylamino] éthyl] phenyl] -4-méthoxybenzamide .
En utilisant le mode opératoire décrit en 1.4 , à partir de 1 g (3,4 mmoles) de N- [2- (3-aminophényl) éthyl] -N-propyl - 2 , 3 - dihydro-lH-indén-2-amine et 0,64 g (3,7 mmoles) de chlorure de 4-méthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, 1,09 g (2,54 mmoles) de composé à l'état de base. On en prépare le chlorhydrate comme indiqué en 1.4. On isole finalement 0,8 g (1,72 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion : 176-178°C.
Exemple 3 (Composé Ν°ll) .
Chlorhydrate de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) propyl_ amino] éthyl] phenyl] cyclohexanecarboxamide .
En utilisant le mode opératoire décrit en 1.4 , à partir de 1 g (3,4 mmoles) de N- [2- (3-aminophényl) éthyl] -N-propyl -2 , 3 - dihydro-lH-indén-2-amine et 0,54 g (3,7 mmoles) de chlorure de cyclohexanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange allant de l/l à 1/0 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, 1,0 g (2,48 mmoles) de composé à l'état de base, On en prépare le chlorhydrate comme indiqué en 1.4. On isole finalement 0,65 g (1,47 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion : 102-104°C. Exemple 4 (Composé N°8) .
Chlorhydrate de N- [3- [2- [ (2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yl) propyl_ amino] éthyl] phenyl] -4-oxazol-5-ylbenzamide .
Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'azote, on place 0,6 g (3,1 mmoles) d'acide 4- (oxazol-5-yl) benzoïque en solution dans 40 ml de dichlorométhane et 0,44 ml (3,1 mmoles) de triéthylamine . On refroidit le mélange avec un bain glacé, on ajoute 0,3 ml (3,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, on agite le mélange à 0°C pendant 30 min, on ajoute une solution de 1 g (3,4 mmoles) de N- [2- (3 -aminophényl) _ éthyl] -N-propyl -2 , 3 -dihydro-lH-indén-2-amine dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h, à 40 °C pendant 3 h, puis à température ambiante pendant 12 h.
On l'hydrolyse par addition de 50 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 40/60 à 100/0 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane .On obtient 0,3 g (0,64 mmole) de base dont on prépare le chlorhydrate comme indiqué précédemment . On isole finalement 0,21 g (0,45 mmole) de cristaux beiges. Point de fusion : 213-215°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Tableau
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le noyau caudé de bovin.
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé bovin essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol . (1993) 242 R1-R2.
Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de bovin (Iffa Credo, L'Arbresle, France), entreposés à -80°C, sont décongelés et homogénéisés à 4°C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7 , 5 à 25°C) à l'aide d'un
Polytron™ (position 5, 30 s) . L ' homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse Sorvall™ munie d'un rotor SS34) . Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et prêincubé à 37°C pendant 10 min. L' homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 μM, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 25°C) , à raison de 100 mh de tissu initial par ml .
La suspension membranaire (150 μl) est incubée à 23 °C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H] 7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham™) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 μM de chlorhydrate d'eliprodil et 1 mg d'albumine de sérum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48™, avec utilisation de filtres Whatman GF/C™ préalablement traités avec de l'albumine de sérum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 à 25°C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce WO 99/58477 -_-_ PCT/FR99/01049
tampon .
Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120°C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de dopamine .
Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] 7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée.
Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,001 à 0,08 μM.
Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminercriques du type D-,.
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par " [3H] spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol . (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytron™ dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM) , du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml) . On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1 % en concentration finale) et de la pargyline (10 μM en concentration finale) . On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 mn. On détermine la liaison de la [3H] spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 μl de la suspension membranaire avec le radio- ligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 20 minutes, à 37°C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 μM. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres hatman GF/B™ qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide avec une efficacité de 50 à 60 %. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50 % de la liaison de la [3H] spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique .
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,08 à 1 μM.
Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1 .
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H] -8-hydroxy-2- (dipropylamino) tétraline (désignée ci-après par " [3H] -8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans 1 ' hippocampe du rat .
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron™ pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) . On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 mn. On détermine la liaison avec la [3H] 8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 μl de suspension de membranes dans un volume final de 250 μl de tampon contenant 10 μM de pargyline et 3 μM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37°C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H] 8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 μM. A une concentration de 1 nM de [3H] 8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H] 8-OH-DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 0,1 μM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3, une affinité faible ou modérée pour les récepteurs dopaminergiques de type
D2 et une affinité pour les récepteurs de type 5-HT1A. Les sélectivités, représentées par les rapports CI50 (D2) /CI50 (D3) , sont comprises entre 10 et 150, et les spécificités, représentées par les rapports CI50(5-HT1A) /CI50(D3) , sont comprises entre 0,3 et 20.
Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme défici- taire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- raie, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle
Rx représente un groupe 2 , 3-dihydro-lH-indén-2-yle éventuellement substitué par un ou deux groupes methoxy,
R2 représente un groupe (Cx-C4) alkyle, et
R3 représente soit un groupe
Figure imgf000017_0002
alkyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou par un ou plusieurs groupes alkyles, methoxy, méthoxyméthyle, cyano, carbamoyle, phényle, oxazol-5-yle, imidazol-1-yle, (C5-C6) cycloalkyle, pyrimidin-2-yle ou furanyle, soit un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe methoxy, soit un groupe naphtyle, soit un groupe furanyle ou benzofuranyle, soit un groupe pyridinyle, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un groupe propyle.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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