WO1999056743A1 - Preparations orales contenant des derives de forskoline et procede de production de preparations medicinales - Google Patents

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salt
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Chikara Komuro
Tomio Hahiro
Hiroyuki Yoshida
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical preparation and a medical preparation having good storage stability of a salt of a forskolin derivative useful for chronic heart failure and the like.
  • Forskolin derivatives and salts thereof have a positive inotropic effect, a vascular smooth muscle relaxing effect, an activity of activating adenylate cyclase, etc. according to Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-10783. Is known to be. Further, forskolin derivatives and salts thereof are known to be unstable to water according to Japanese Patent Publication No. Hei 6-120265. In addition, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4 (1995) -4242526 discloses granules and tablets containing lactose, crystalline cellulose and the like.
  • Salts of forskolin derivatives are unstable to water, so that formulations obtained by wet granulation using water, which is a conventional method, have poor storage stability and There is a disadvantage that decomposition products increase in number.
  • Preparations obtained by dry granulation without water or by direct powder compression have relatively good storage stability but have problems with content uniformity. Since the preparation of a salt of a forskolin derivative has a low content of a salt of a forskolin derivative per preparation, a wet granulation method in which classification is unlikely to occur is suitable in order to guarantee the uniformity of the preparation content.
  • conventional wet granulation cannot provide a preparation having good storage stability as described above.
  • An object of the present invention is to provide an oral preparation containing a salt of a forskolin derivative having improved storage stability and improved in these disadvantages.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical preparation having excellent storage stability.
  • the present inventors have conducted various studies to achieve the above object. As a result, the use of an alkali metal halide enables the oral administration of a highly stable salt of a forskolin derivative. The present inventors have found that a preparation can be obtained and that a pharmaceutical preparation having excellent stability can be obtained by a wet granulation method, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following inventions 1) to 20).
  • An oral preparation characterized by containing a salt of a forskolin derivative as a medicinal ingredient and an alkali metal halide;
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a vinyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group
  • one of R 2 and R 3 has a partial structural formula of CO (CH 2 ) mNR 5 R 6
  • R 5 and R 6 are a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkylene group in which R 5 and R 6 are bonded and the bond chain may contain an oxygen atom or a nitrogen atom
  • m is 1
  • the other is a hydrogen atom or a partial structural formula
  • a group represented by CO (CH 2 ) nX (where X is a hydrogen atom or a group represented by the formula —NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 are hydrogen atoms, lower alkyl groups or R 7 and R 8 Is a lower alkylene group which may contain an oxygen atom or a nitrogen atom in the bond chain, and n is an integer of 1 to 5.)).
  • Oral preparation containing 0.03 to 13% by weight of a salt of a forskolin derivative as a medicinal ingredient 0.2% to 11% by weight of sodium chloride or potassium chloride 0.25 to 11% by weight of a pharmaceutical additive 76 to 99.7% by weight;
  • a method for producing a pharmaceutical preparation characterized in that an aqueous solution of an alkali metal halide is used in mixing and wet granulating a medicinal ingredient and a pharmaceutical additive;
  • a method for producing a pharmaceutical preparation which comprises mixing a pharmaceutically active ingredient, a solid alkali metal halide and a pharmaceutical additive, and performing wet granulation;
  • any salt that can be a medicinal ingredient can be used, and a forskolin derivative represented by the above formula (1) is preferable.
  • the lower alkyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group.
  • the bonding chain optionally substituted lower alkylene group which may contain an oxygen atom or a nitrogen atom in the, - (CH 2) 3 one one (CH 2) 4 -, one (CH 2) 5 one one (CH 2) 2 -NH- (CH 2) 2 one one (CH 2) 2 - 0- ( CH 2) 2 one include those of C 3 -C S equal.
  • —CO (CH 2 ) mNR 5 R 6 includes, for example, dimethylaminoacetyl, dimethylaminoacetyl, dimethylaminopropionyl, butylaminoacetyl, dimethylaminopropionyl, dimethylaminobutyrinole Group, pyrrolidinobutyryl group, pyrrolidinoacetyl group, piperazinoacetyl group, morpholinoacetyl group and the like.
  • One CO (CH 2 ) n—X includes, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the above various aminoamino groups.
  • R 2 gar CO (CH 2) mN R 5 R B at m l ⁇ 4, R r ', R (; is a lower alkyl group, R 3 Is a acetyl group.
  • the salts of the forskolin derivatives include inorganic salts or formates such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, acetate, fumarate, maleate, citrate, tartrate, Organic salts such as lactate and methanesulfonate are exemplified. Any pharmaceutically acceptable salts may be used, but hydrochloride is particularly preferred.
  • colforsinda hydrochloride is particularly preferred.
  • the alkali metal halide is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Specific examples thereof include sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, potassium bromide and the like.These alkali metal halides may be used alone or in combination of two or more. . Preferably, sodium chloride or potassium chloride is used.
  • the amount of these alkali metal halides is generally at least 0.01 part by weight, preferably at least 0.25 part by weight, based on 1 part by weight of the salt of the forskolin derivative.
  • the upper limit is not particularly limited, it is generally 26 parts by weight, preferably 10 parts by weight from a practical point of view. Therefore, the amount of the alkali metal halide is usually from 0.01 to 26 parts by weight, preferably from 0.25 to 10 parts by weight, per part by weight of colforsin hydrochloride.
  • the oral preparation in the present invention is not particularly limited in its form, and may be any of granules, capsule preparations, tablets and the like.
  • pharmaceutical additives usually used in pharmaceutical preparations, such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants, are used. Can be added. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the pharmaceutical additive varies depending on the concentration of the desired salt of the forskolin derivative in the drug product, and can be changed as appropriate. Usually, 10 to 500 parts per 1 part by weight of the salt of the forskolin derivative is used. About part by weight can be added.
  • Excipients include monosaccharides such as glucose and fructose, oligosaccharides such as lactose, sucrose and maltose, polysaccharides such as corn starch and hydroquinpropyl starch, and sugars such as mannitol, xylitol and sorbitol. Alcohol.
  • binders include hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, and hydroxy.
  • water-soluble cellulose derivatives such as xypropylmethylcellulose.
  • disintegrant examples include water-swellable cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose.
  • lubricant examples include stearic acid and stearates such as magnesium stearate.
  • additives other than those described above include a coating base, a flavoring agent, a coloring agent, and the like according to the form of the preparation, and any commonly used additives can be used.
  • the amount (total amount) of the pharmaceutical excipients varies depending on the type of the preparation and the type of the excipient, so it cannot be generally determined, but it is usually 52 to 99.9, preferably 76 to the whole preparation. ⁇ 99.7% by weight.
  • the content ratio of the forskolin derivative salt, alkali metal halide and other pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. to the whole preparation is usually as follows.
  • Salt of forskolin derivative not less than 0.01% by weight, preferably not less than 0.03% by weight, and the upper limit is 26% by weight, preferably 13% by weight.
  • Alkali metal halide 0.05% by weight or more, preferably 0.25% by weight or more, and the upper limit is 22% by weight, preferably 11% by weight.
  • Medical additives at least 52% by weight, preferably at least 76% by weight, with an upper limit of 99.9% by weight, preferably 99.7% by weight.
  • the oral preparation of the present invention can be usually obtained by producing granules by a wet granulation method and, if necessary, tableting, encapsulating or granulating. In particular, it is preferably obtained by the method for producing a pharmaceutical preparation described in the above 11) or 12).
  • the wet granulation method is a method in which raw material powders are wetted with a liquid and granulated by the adhesion and cohesion thereof.
  • An aqueous solution of an alkali metal halide is used as a body. That is, a medicinal ingredient, a pharmaceutical additive, and an aqueous solution of an alkali metal halide are mixed and granulated to obtain granules, and if necessary, tableted, encapsulated, or granulated to obtain a pharmaceutical preparation. .
  • an aqueous solution of an alkali metal halide is used as kneading water, granulated and dried, and if necessary, sized to prepare granules.
  • an aqueous solution such as sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, potassium bromide can be used, and an aqueous solution of sodium chloride and / or potassium chloride is preferable.
  • the concentration of the alkali metal halide in the aqueous solution of the alkali metal halide is generally at least 1% by weight, preferably at least 5% by weight, and the upper limit is the saturation solubility of the alkali metal halide. And preferably at most 30%.
  • the aqueous alkali metal halide solution is usually used in an amount of 5 to 40 parts by weight based on 100 parts by weight of the total amount of the medicinal ingredient and the pharmaceutical additive.
  • a medicinal component, a pharmaceutical additive, and a solid alkali metal halide are mixed, granulated using water as kneading water, dried, and adjusted as necessary. Granulation is performed to obtain granules, and tableting, encapsulation or granulation is performed as necessary to obtain a pharmaceutical preparation.
  • the oral preparation of the present invention has extremely excellent storage stability, and a pharmaceutical preparation having extremely excellent storage stability can be obtained by the method of producing the pharmaceutical preparation of the present invention.
  • Example 1 In Examples,% and parts indicate weight% and parts by weight, respectively.
  • Table 1 shows the composition of Example 1.
  • Table 1 Composition of tablet of Example 1
  • Table 2 shows the composition of Example 2.
  • Table 4 shows the composition of Example 4.
  • Example 5 The composition of Example 5 is shown in Table 5.
  • Table 6 shows the composition of Example 6.
  • Table 7 shows the composition of Example 7.
  • Table 8 shows the composition of Example 8.
  • Table 9 shows the composition of Example 9.
  • Example 10 The composition of Example 10 is shown in Table 10. Table 10: Composition of the tablet of Example 10
  • Sample Control tablets obtained by wet granulation without using metal halides.
  • the present invention tablets of Examples 1-3.
  • Colforsinda hydrochloride (hereinafter referred to as “colforsin hydrochloride”), sugar L, carboxymethylcellulose, and hydroxypropylcellulose were uniformly mixed, and then 15% by weight of water was added thereto. In addition, after wet granulation, drying and sizing, magnesium stearate was added and compression-molded to give tablets.
  • composition of the control is shown below.
  • the present invention The tablets of Examples 1 to 3 were used as the tablets of the present invention.
  • Each sample was stored for 10 days under the conditions of 65 ° C and a relative humidity of 75%, and as a purity test, the amounts of deacetyl and acryloyl bodies, which are decomposition products of colforsin hydrochloride, were measured.
  • the amount of formation was determined by liquid chromatography as a ratio to the total area of colforsin hydrochloride, deacetyl, and acryloyl.
  • Control Control shown in Test Example 1.
  • the present invention tablets of Examples 4 to 6 and 11
  • each sample was stored at 65 ° C for 21 days (28 days for the sample of Example 11).
  • the amounts of deacetyl and acryloyl-enol forms which are the decomposition products of colforsin hydrochloride, were determined. It was measured. The amount produced was determined by liquid chromatography as a ratio to the total area of colforsin hydrochloride, deacetyl, and acryloylone. Table 13 shows the results.
  • the oral preparation of the present invention has excellent storage stability, and according to the production method of the present invention, a pharmaceutical preparation having excellent storage stability can be obtained.

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Description

明 細 書 フオルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
技術分野
本発明は慢性心不全等に有用なフォルスコリ ン誘導体の塩の保存安定性の良い 医薬製剤及び医療製剤の製法に関するものである。
背景技術
フオルスコリン誘導体及びその塩は、 特開昭 6 3 - 1 0 7 8 3号公報などによ り陽性変力作用、 血管平滑筋弛緩作用、 アデ二ル酸シクラーゼを活性化する等の 作用を有していることが知られている。 また、 フオルスコリ ン誘導体及びその塩 は特公平 6— 1 0 2 6 2 5号公報により水に対して不安定であることが知られて いる。 また特開平 4一 3 4 2 5 2 6号公報には、 乳糖や結晶セルロース等を配合 した顆粒剤、 錠剤など開示されている。
塩酸コルホルシンダプロパート等のフオルスコリン誘導体の塩は水に対して不 安定であるため、 常法である水を用 、る湿式造粒法で得た製剤は保存安定性が悪 く、 経時的に分解物が増加する欠点がある。 水を使用しない乾式造粒法または直 接粉末圧縮法等で得た製剤は、 保存安定性は比較的良好であるが含量均一性に問 題がある。 フオルスコリン誘導体の塩の製剤は 1製剤あたりのフオルスコリン誘 導体の塩の含有量が少ないため、 製剤の含量均一性を保証するために分級等が生 じ難い湿式造粒法が適している。 しかし、 常法の湿式造粒法では上述したように 保存安定性が良好な製剤を得ることができない。
本発明は、 これらの欠点を改良した保存安定性の優れたフォルスコリン誘導体 の塩を含有する経口製剤を提供することを目的とする。
又、 本発明は、 保存安定性に優れた医薬製剤の製法を提供することを目的とす る。
発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために種々検討した結果、 ハロゲン化アル力 リ金属を用いることによって、 安定性に優れたフォルスコリン誘導体の塩の経口 製剤が得られること、 湿式造粒法により安定性に優れた医薬製剤が得られること を見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 以下の 1) 〜20) の発明に関するものである。
1 ) 薬効成分としてのフォルスコリン誘導体の塩及びハロゲン化アル力リ金属を 含有することを特徴とする経口製剤；
2) フオルスコリン誘導体の塩が、 下記式 （1) で表わされるフォルスコリン誘 導体の塩である上記 1 ) の経口製剤；
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は水素原子、 R4 はビニル基、 ェチル基またはシクロプロピル基を 示し、 R2 , R3 のいずれか一方は部分構造式一 CO (CH2)mNR5 R6 (こ こで R5 , R6 は水素原子、 低級アルキル基または、 R5 と R6 が結合し、 その 結合鎖中に酸素原子、 窒素原子を含んでいてもよい低級アルキレン基であり、 m は 1〜5の整数である） を示し、 他方は水素原子または部分構造式
一 CO (CH2)nXで表わされる基 （ここで Xは水素原子または式—NR7 R8 で示される基 （ここで R7 ， R8 は水素原子、 低級アルキル基または R7 と R8 が結合し、 結合鎖中に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい低級アルキレ ン基であり、 nは 1〜5の整数である。 ） を示す。 ） を示す） ；
3) フオルスコリン誘導体の塩が塩酸コルホルシンダプロパー卜 （6— （3—ジ メチルァミノプロピオニル） フオルスコリンの塩酸塩） である上記 1) 又は 2) の経口製剤；
4) ハロゲン化アル力リ金属が塩化ナトリウムまたは塩化力リウムである上記 1) 、 2) 又は 3) の経口製剤；
5) ハロゲン化アルカリ金属をフオルスコリン誘導体の塩 1重量部に対し 0. 0 1〜26重量部含有する上記 1) 、 2) 、 3) 又は 4) の経口製剤； 6) ハロゲン化アルカリ金属をフオルスコリ ン誘導体の塩 1重量部に対し 0. 2 5〜1 0重量部含有する上記 1) 、 2) 、 3) 又は 4) の経口製剤；
7) フォルスコリン誘導体の塩 1重量部に対し医薬用添加剤を 1 0 ~ 5 0 0重量 部含有する上記 1) 、 2) 、 3) 、 4) 、 5) 又は 6) の経口製剤；
8) 製剤全体に対して
薬効成分としてのフォルスコリン誘導体の塩 0. 0 1〜2 6重量％ ハロゲン化アルカリ金属 0. 0 5〜2 2重量％ 医薬用添加剤 5 2〜 9 9. 9重量％ 含有する経口製剤；
9) 製剤全体に対して
薬効成分としてのフォルスコリン誘導体の塩 0. 0 3〜1 3重量％ 塩化ナトリウムまたは塩化カリウム 0. 2 5〜1 1重量％ 医薬用添加剤 7 6〜 9 9. 7重量％ 含有する経口製剤；
1 0) フオルスコリン誘導体の塩が塩酸コルホルシンダプロパートである上記 8) 又は 9) の経口製剤；
1 1) 薬効成分及び医薬用添加剤を混合し湿式造粒する際に、 ハロゲン化アル力 リ金属の水溶液を使用することを特徴とする医薬製剤の製法；
1 2) 薬効成分、 固形ハロゲン化アルカリ金属及び医薬用添加剤を混合し、 湿式 造粒することを特徴とする医薬製剤の製法；
1 3 ) 薬効成分がフオルスコリン誘導体の塩である上記 1 1 ) 又は 1 2 ) の製法；
1 4) 薬効成分が塩酸コルホルシンダプロパートである上記 1 1) 又は 1 2) の 製法；
1 5) ハロゲン化アルカリ金属が塩化ナトリウム又は塩化カリウムである上記 1 1 ) 、 1 2 ) 、 1 3 ) 又は 1 4 ) の製法；
1 6) 薬効成分 1重量部に対し、 医薬用添加剤を 1 0〜5 0 0重量部、 ハロゲン 化アルカリ金属を 0. 0 1〜2 6重量部用いる上記 1 1 ) 、 1 2) 、 1 3) 、
1 4) 又は 1 5) の製法；
1 7) 薬効成分 1重量部に対し、 医薬用添加剤を 1 0~ 5 0 0重量部、 ハロゲン 化アルカリ金属を 0. 2 5〜1 0重量部用いる上記 1 1) 、 1 2) 、 1 3) 、 1 4) 又は 1 5) の製法；
1 8) ハロゲン化アルカリ金属水溶液中のハロゲン化アルカリ金属の濃度が 1重 量％以上で飽和濃度以下である上記 1 1) 及び 1 3) 〜1 7) のいずれかの製 法；
1 9) ハロゲン化アルカリ金属水溶液中のハロゲン化アルカリ金属の濃度が 5重 量％以上で飽和濃度以下である上記 1 1) 及び 1 3) 〜1 7) のいずれかの製 法；及び
20) 固形ハロゲン化アルカリ金属が粉末状のものである上記 1 2) 〜1 7) の いずれかの製法。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
フオルスコリン誘導体の塩としては、 薬効成分となりうるものであればいずれ も使用でき、 好ましくは前記式 （1) で表わされるフォルスコリン誘導体が挙げ られる。 式 （1) において、 低級アルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられる。 結合鎖中に酸素 原子又は窒素原子を含んでいてもよい低級アルキレン基としては、 ― (CH2 )3 一、 一 （CH2)4 -、 一 (CH2)5 一、 一 (CH2)2 -NH- (CH2)2 一、 一 (CH2)2 — 0— (CH2)2 一、 等の C3 〜CS のものが挙げられる。
—CO (CH2)mNR5 R6 としては、 例えば、 ジメチルアミノアセチル基、 ジェチルアミノアセチル基、 ジェチルァミノプロピオニル基、 ブチルアミノアセ チル基、 ジメチルァミノプロピオニル基、 ジメチルァミノブチリノレ基、 ピロリジ ノブチリル基、 ピロリジノアセチル基、 ピペラジノアセチル基、 モルホリノァセ チル基等が挙げられる。
一 CO (CH2)n— Xとしては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基及び上記の各種ァミノァシル基が挙げられる。
式 （1) の化合物のうち好ましいものとしては、 R2 がー CO (CH2)mN R5 RB で m= l〜4、 Rr' ， R(; が低級アルキル基であり、 R3 がァセチル基 である化合物が挙げられる。 フオルスコリン誘導体の塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩等の無機酸塩又はギ酸塩、 酢酸塩、 フマール酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 薬学的に許容 されている塩であればいずれでもよいが、 特に塩酸塩が好ましい。
フオルスコリン誘導体の塩のうち、 特に好ましいものとしては、 塩酸コルホル シンダプロパー卜が挙げられる。
ハロゲン化アルカリ金属としては特に限定されるものではなく、 医薬用の添加 剤として使用可能のものであればよい。 かかる具体例としては、 たとえば塩化ナ トリウム、 塩化カリウム、 臭化ナトリウム、 臭化カリウム等があげられ、 これら のハロゲン化アルカリ金属は単独で用いても、 あるいは 2種以上併用しても何ら 差し障りない。 好ましくは塩化ナトリウム又は塩化力リウムが用いられる。
これらのハロゲン化アル力リ金属の量は、 フォルスコリン誘導体の塩 1重量部 に対して、 一般的には 0 . 0 1重量部以上、 好ましくは 0 . 2 5重量部以上であ り、 その上限は特に制限はないが、 実用面から一般的には 2 6重量部、 好ましく は 1 0重量部である。 従って、 ハロゲン化アルカリ金属の量は通常塩酸コルホル シン 1重量部に対して 0 . 0 1〜 2 6重量部、 好ましくは 0 . 2 5〜 1 0重量部 である。
本発明における経口製剤は、 その製剤形態について特に制限はなく、 顆粒剤、 カプセル製剤、 錠剤等いずれでもよい。 これらの製剤化に際して、 フォルスコン ン誘導体の塩及びハロゲン化アル力リ金属の他に通常医薬製剤に使用される医薬 用添加剤、 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤及び滑沢剤等を添加することができる。 これら添加剤は、 単独で用いても、 あるいは複数組み合わせて用いてもよい。 医 薬用添加剤の添加量は、 製剤中における希望するフオルスコリン誘導体の塩の濃 度により異なり適宜変更しうる力く、 通常はフオルスコリン誘導体の塩 1重量部に 対して 1 0〜5 0 0重量部程度添加することができる。
賦形剤としては、 ブドウ糖、 果糖等の単糖類、 乳糖、 ショ糖、 麦芽糖等の少糖 類、 トウモロコシデンプン、 ヒドロキンプロピルスターチ等の多糖類、 またマン 二トール、 キシリ トール、 ソルビトール等の糖アルコールが挙げられる。
結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体等が挙げられる。 崩壊剤としては、 カルボキシメチルセルロース等の水膨潤性セルロース誘導体 等が挙げられる。
滑沢剤としては、 ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン 酸塩等が挙げられる。
上記以外の添加剤としては、 製剤形態に応じてコ一ティング基剤、 矯味矯臭剤、 着色剤などがあげられ、 通常使用されるものがいずれも使用できる。 医薬用添加 剤の配合量 （合計配合量） は製剤の種類、 添加剤の種類によって異なるのでー概 にはいえないが、 製剤全体に対して通常 5 2〜9 9 . 9、 好ましくは 7 6〜9 9 . 7重量％である。
フオルスコリン誘導体の塩、 ハロゲン化アルカリ金属及び賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 滑沢剤等のその他の医薬用添加剤の製剤全体に対する含有割合は通常次の 通りである。
フォルスコリン誘導体の塩： 0 . 0 1重量％以上、 好ましくは 0 . 0 3重量％以 上で、 上限は 2 6重量％、 好ましくは 1 3重量％で あ o
ハロゲン化アルカリ金属： 0 . 0 5重量％以上、 好ましくは 0 . 2 5重量％以 上であり、 上限は 2 2重量％、 好ましくは 1 1重量 %である。
医療用添加剤： 5 2重量％以上、 好ましくは 7 6重量％以上であり、 上限は 9 9 . 9重量％、 好ましくは 9 9 . 7重量％ である。
本発明の経口製剤は、 通常、 湿式造粒法により顆粒を製造し、 必要に応じて錠 剤化、 カプセル化または顆粒化等をすることで得ることができる。 特に、 前記 1 1 ) 又は 1 2 ) に記載の医薬製剤の製法によって得るのが好ましい。
次に、 前記 1 1 ) 及び 1 2 ) に記載の本発明の医薬製剤の製法について説明す る。 この製法は、 各種医薬製剤を製造する際に用いることができ、 例えば、 前記 経口製剤を製造する際に使用できる。 湿式造粒法は、 原料粉体を液体で湿潤して その付着凝集力によって造粒する方法であるが、 前記 1 1 ) の製法では、 この液 体としてハロゲン化アルカリ金属の水溶液を用いる。 即ち、 薬効成分と医薬用添 加剤とハロゲン化アル力リ金属の水溶液を混合し造粒して顆粒を得、 必要に応じ て錠剤化、 カプセル化又は顆粒化等をして医薬製剤を得る。 例えば、 薬効成分と 医薬用添加剤を均一に混合した後、 ハロゲン化アル力リ金属の水溶液を練合水と して造粒、 乾燥し、 必要に応じて整粒を行い顆粒を調製する。 練合水としては、 例えば塩化ナトリウム、 塩化力リウム、 臭化ナトリウム、 臭化力リウム等の水溶 液が使用できるが、 塩ィヒナトリウム及び/又は塩化力リウムの水溶液が好ましい。 ハロゲン化アル力リ金属水溶液中のハロゲン化アル力リ金属の濃度としては、 一 般的には 1重量％以上、 好ましくは 5重量％以上であり、 その上限はハロゲン化 アルカリ金属の飽和溶解度であり、 好ましくは 3 0 %以下である。
ハロゲン化アルカリ金属水溶液は、 薬効成分と医薬用添加剤の合計量 1 0 0重 量部に対し、 通常 5〜4 0重量部用いる。
前記 1 2 ) の製法では、 薬効成分と医薬用添加剤と固形ハロゲン化アルカリ金 属 （好ましくは粉末） を混合し、 水を練合水として用い造粒、 乾燥し、 必要に応 じて整粒を行い顆粒を得、 必要に応じて錠剤化、 カプセル化又は顆粒化等をして 医薬製剤を得る。
本発明の経口製剤は、 保存安定性に極めて優れており、 又、 本発明の医薬製剤 の製法により、 保存安定性に極めて優れた医薬製剤を得ることができる。
次に本発明を実施例により具体的に示すが、 本発明はこれらによつて限定され るものでない。 なお、 実施例中、 ％及び部はいずれも重量％及び重量部を示す。 実施例 1
塩酸コルホルシン 1 . 1 8部、 乳糖 1 0 4 . 5 9部、 カルボキシメチルセル口 ース 7 . 0 5部、 ヒドロキシプロピルセルロース 3 . 5 2部を混合し、 2 5重量 %の塩化ナトリゥム水溶液 1 2 . 2 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥す る。 乾燥後、 整粒しステアリン酸マグネシウム 0 . 6部を混合した後、 圧縮成形 して錠剤となし本発明品を得た。
実施例 1の組成を表 1に示した。 表 1 ：実施例 1の錠剤の組成
原料名 組成 ( )
塩酸コルホルシン 0 9 8
乳糖 8 7 1 6
カルボキシメチルセルロース 5 8 8
ヒドロキシプロピルセルロース 2 9 3
塩ィ匕ナトリウム 2 5 5
ステアリン酸マグネシウム 0 5 0
実施例 2
塩酸コルホルシン 1 . 1 6部、 乳糖 1 0 3 . 2 6部、 カルボキシメチルセル口 ース 6 . 9 6部、 ヒ ドロキンプロピルセルロース 3 . 4 8部を混合し、 2 5重量 %の塩化ナトリウム水溶液 1 8 . 1 6部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥す る。 乾燥後、 整粒しステアリン酸マグネシウム 0 . 6部を混合した後、 圧縮成形 して錠剤となし本発明品を得た。
実施例 2の組成を表 2に示した。
表 2 ：実施例 2の錠剤の組成
原料名 組成 (%)
塩酸コルホルシン 0 9 7
乳糖 8 6 0 5
カルボキシメチルセル口一ス 5 8 0
ヒドロキシプロピルセルロース 2 9 0
塩化ナトリウム 3 7 8
ステアリン酸マグネシゥム 0 5 0
実施例 3
塩酸コルホルシン 1 . 1 5部、 乳糖 1 0 し 9 8部、 カルボキシメチルセル口 —ス 6 . 8 7部、 ヒドロキシプロピルセルロース 3 . 4 4部を混合し、 2 5重量 %の塩化ナトリゥム水溶液 2 3 . 8 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥す る。 乾燥後、 整粒しステアリン酸マグネシウム 0 . 6部を混合した後、 圧縮成形 して錠剤となし本発明品を得た。 実施例 3の組成を表 3に示した c
表 3 ：実施例 3の錠剤の組成
原料名 組成 （％)
塩酸コルホルシン 0 9 6
乳糖 8 4 9 8
カルボキシメチルセルロース 5 7 3
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 8 7
塩化ナトリウム 4 9 7
ステアリン酸マグネシウム 0 5 0
実施例 4
塩酸コルホルシン 1. 0部、 乳糖 2 1 6. 8部、 カルボキシメチルセルロース 1 4. 4部、 ヒドロキシプロピルセルロース 7. 2部を混合し、 2 5重量％の塩 化ナトリゥム水溶液 3 3. 6部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥する。 乾燥 後、 整粒しステアリン酸マグネシウム 0. 6部を混合した後、 圧縮成形して錠剤 となし本発明品を得た。
実施例 4の組成を表 4に示した。
表 4 ：実施例 4の錠剤の組成
原料名 組成 （％)
塩酸コルホルシン 0. 4 0
乳糖 8 7. 2 8
カルボキシメチルセルロース 5. 8 0
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2. 9 0
塩化ナトリウム 3. 3 8
ステアリン酸マグネシウム 0. 2 4
実施例 5
塩酸コルホルシン 1. 0部、 乳糖 1 0 7. 9部、 カルボキシメチルセルロース 7. 2部、 ヒドロキシプロピルセルロース 3. 6部を混合し、 2 5重量％の塩化 ナトリウム水溶液 1 6. 8部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒しステアリン酸マグネシゥム 0. 3部を混合した後、 圧縮成形して錠剤とな し本発明品を得た。
実施例 5の組成を表 5に示した
表 5 ：実施例 5の錠剤の組成
原料名 組成 (%)
塩酸コルホルシン 0 8 1
乳糖 8 6 8 8
カルボキシメチルセルロース 5 8 0
ヒドロキシプロピルセルロース 2 9 0
塩化ナトリウム 3 3 8
ステアリン酸マグネシウム 0 2 4
実施例 6
塩酸コルホルシン 1. 0部、 乳糖 1 0 3. 4 4部、 カルボキシメチルセル口一 ス 8. 2 7部、 ヒドロキシプロピルセルロース 6. 9 9部を混合し、 1 0重量％ の塩化ナトリゥム水溶液 1 6. 8部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0 °Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒しステアリン酸マグネシウム 0. 3部を混合した後、 圧縮成形して 綻剤となし本発明品を得た。
実施例 6の組成を表 6に示した。
表 6 ：実施例 6の錠剤の組成
原料名 組成 （％)
塩酸コルホルシン 0 8 2
乳糖 8 5 0 1
力ノレボキシメチルセルロース 6 8 0
ヒドロキシプロピルセルロース 5 7 4
塩化ナトリウム 1 3 8
ステアリン酸マグネシウム 0 2 5
実施例 7
塩酸コルホルシン 1. 0部、 乳糖 8 9. 3部、 カルボキシメチルセルロース 2. 1部、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 6. 0部を混合し、 1 0重量％の塩化ナト リウム水溶液 1 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0°Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒し ステアリン酸マグネシウム 0. 2部を混合した後、 圧縮成形して錠剤となし本発 明品を得た。
実施例 7の組成を表 7に示した。
表 7 ：実施例 7の錠剤の組成
原料名 組成 ）
塩酸コルホルシン 1. 0
乳糖 8 9. 3
カルボキシメチルセルロース 2. 1
ヒドロキシプロピルセルロース 6. 0
塩ィ匕ナトリウム 1. 4
ステアリン酸マグネシウム 0. 2
実施例 8
塩酸コルホルシン 2. 0部、 乳糖 8 8. 4部、 カルボキシメチルセルロース 2. 1部、 ヒドロキシプロピルセルロース 5. 9部を混合し、 1 0重量％の塩化ナト リウム水溶液 1 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0°Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒し ステアリン酸マグネシゥム 0. 2部を混合した後、 圧縮成形して錠剤となし本発 明品を得た。
実施例 8の組成を表 8に示した。
表 8 ：実施例 8の錠剤の組成
原料名 組成 (%)
塩酸コルホルシン 2. 0
乳糖 8 8. 4
カルボキシメチルセルロース 2. 1
ヒドロキシプロピルセルロース 5. 9
塩化ナトリウム 1. 4
ステアリン酸マグネシウム 0. 2
実施例 9
塩酸コルホルシン 1. 0部、 乳糖 8 9. 3部、 カルボキシメチルセルロース 2. 1部、 ヒドロキシプロピルセルロース 6. 0部を混合し、 1 0重量％の塩化ナト リウム水溶液 1 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0°Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒し ステアリン酸マグネシウム 0. 2部を混合した後、 圧縮成形する。 圧縮成形品に ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2. 2 8部、 酸化チタン 0. 1 5部、 プロ ピレングリコール 0. 5 7部を水 Zェタノ一ル混液に溶解、 懸濁したフィルムコ —ティング液を噴霧、 乾燥しフィルムコート錠とした。
実施例 9の組成を表 9に示した。
表 9 ：実施例 9の錠剤の組成
原料名 組成 (%)
塩酸コルホルシン 0 9 7
乳糖 8 6 7 0
カルボキシメチルセルロース 2 0 4
ヒ ドロキシプロピルセルロース 5 8 3
塩化ナトリウム 1 3 6
ステアリ ン酸マグネシゥム 0 1 9
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 1
酸化チタン 0 1 5
プロピレングリコール 0 5 5
実施例 1 0
塩酸コルホルシン 2. 0部、 乳糖 8 9. 3部、 カルボキシメチルセルロース 2. 1部、 ヒドロキシプロピルセルロース 6. 0部を混合し、 1 0重量％の塩化ナト リウム水溶液 1 4部で湿式造粒し、 造粒後、 5 0°Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒し ステアリン酸マグネシウム 0. 2部を混合した後、 圧縮成形する。 圧縮成形品に ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2. 2 8部、 酸化チタン 0. 1 5部、 プロ ピレングリコール 0. 5 7部を水/エタノーノレ混液に溶解、 懸濁したフィルムコ 一ティング液を噴霧、 乾燥しフィルムコート錠とした。
実施例 1 0の組成を表 1 0に示した。 表 1 0 ：実施例 1 0の錠剤の組成
原料名 組成 （％)
塩酸コルホルシン 1 , 9 2
乳糖 8 5 , 8 7
カルボキシメチルセルロース 2 0 2
ヒドロキシプロピルセルロース 5 7 7
塩化ナトリウム 1 3 5
ステアリン酸マグネシゥム 0 1 9
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 1 9
酸化チタン 0 1 4
プロピレングリコール 0 5 5
実施例 1 1
塩酸コルホルシン 1 . 0部、 乳糖 8 9 . 3部、 カルボキシメチルセルロース 2 . 1部、 ヒドロキシプロピルセルロース 6 . 0部、 塩化ナトリウム 1 . 4部を混合 し、 水 1 4 . 0部で湿式造粒し、 造粒後 5 0 °Cで乾燥する。 乾燥後、 整粒しステ アリン酸マグネシウム 0 . 2部を混合した後、 圧縮成形して錠剤となし本発明品 を得た。 組成を表 1 1に示した。
表 1 1 ：実施例 1 1の錠剤の組成
原料名 組成 （％)
塩酸コルホルシン 1 0
乳糖 8 9 3
カルボキシメチルセルロース 2 1
ヒドロキシプロピルセルロース 6 0
塩化ナトリウム 1 4
ステアリン酸マグネシウム 0 2
次に本発明の製剤の作用効果を試験例によって具体的に示す
試験例 1 .
保存安定性試験 （ 1 )
1 . 試料 対照 ：ハロゲン化アル力リ金属を用いずに湿式造粒法により得た錠剤。 本発明：実施例 1〜 3の錠剤。
上記試料はそれぞれ下記のようにして製造された。
対照：塩酸コルホルシンダプロパート （以下、 「塩酸コルホルシン」 と称す る） 、 孚 L糖、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースを均 一に混合した後、 これに対し 1 5重量％の水を加えて湿式造粒し、 乾燥、 整粒後 ステアリン酸マグネシウムを加え圧縮成形し、 錠剤とした。
対照の組成を以下に示す。
原料名 組成 （重量％)
塩酸コルホルシン 2
乳糖 8 8
カルボキシメチルセルロース 6
ヒ ドロキシプロピルセルロース 3
ステアリン酸マグネシゥム 1
本発明 ：本発明の錠剤は、 実施例 1〜3のものを用いた。
2. 試験方法及び試験結果
各試料を 6 5 °C相対湿度 7 5 %の条件下で 1 0日保存し、 純度試験として塩酸 コルホルシンの分解物であるデァセチル体とァクリロイル体の生成量を測定した。 生成量は液体クロマトグラフ法により、 塩酸コルホルシン、 デァセチル体、 ァク リロイル体の総面積に対する割合として求めた。
結果を表 1 2に示す。
表 1 2 ：保存安定性
開始時 保存 1 0曰
試料 デァセ ル体 ァクリロイル体 デァセチル体 ァクリロイル体 対照 0. 2 8 % 0. 0 0 % 2. 4 8 % 0. 4 5 % 実施例 1 0. 2 4 % 0. 0 0 % 0. 2 5 % 0. 0 0 % 実施例 2 0. 2 8 % 0. 0 5 % 0. 2 4 % 0. 0 0 % 実施例 3 0. 2 5 % 0. 0 0 % 0. 2 5 % 0. 0 0 % 試験例 2. 保存安定性試験 （2)
1. 試料
対照 ：試験例 1で示した対照。
本発明：実施例 4〜 6及び 1 1の錠剤
2. 試験方法及び試験結果
各試料を 6 5 °Cの条件下で 2 1日 （実施例 1 1の試料については 2 8日） 保存 し、 純度試験として塩酸コルホルシンの分解物であるデァセチル体とァクリロイ ノレ体の生成量を測定した。 生成量は液体クロマトグラフ法により、 塩酸コルホル シン、 デァセチル体、 ァクリロイノレ体の総面積に対する割合として求めた。 結果 を表 1 3に示す。
表 1 3 :保存安定性
開始時 保存 2 1日
(科 デァセチル体 ァクリロイノレ体 デァセチル体 ァクリロイル体 対照 0. 2 8 % 0. 0 0 % 1. 3 0 % 0. 2 1 % 実施例 4 0. 2 8 % 0. 0 0 % 0. 3 5 % 0. 0 0 % 実施例 5 0. 2 1 % 0. 0 0 % 0. 2 5 % 0. 0 0 % 実施例 6 0. 1 7 % 0. 0 3 % 0. 2 3 % 0. 0 3 % 実施例 1 1 0. 0 9 % 0. 0 0 % 0. 2 1 ※ 0. 1 0 ※
※保存 2 8日
産業上の利用の可能性
本発明の経口製剤は保存安定性に優れ、 又、 本発明の製法によれば、 保存安定 性に優れた医薬製剤が得られる。

Claims

請求の範囲
1. 薬効成分としてのフォルスコリン誘導体の塩、 及びハロゲン化アルカリ金 属を含有する経口製剤。
2. フォルスコリン誘導体の塩が、 下記式 （ 1 ) で表わされるフォルスコリン 誘導体の塩である請求の範囲 1の経口製剤。
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1 は水素原子、 はビニル基、 ェチル基またはシクロプロピル基を 示し、 R2 ， R3 のいずれか一方は部分構造式— CO (CH2 ) mNR5 R6 (ここで R5 ， R6 は水素原子、 低級アルキル基または、 R5 と R6 が結合し、 その結合鎖中に酸素原子、 窒素原子を含んでいてもよ 、低級アルキレン基であり、 mは 1〜5の整数である） を示し、 他方は水素原子または部分構造式
一 CO (CH2 ) nXで表わされる基 （ここで Xは水素原子または式一 NR7 R8 で示される基 （ここで R7 ， R8 は水素原子、 低級アルキル基または R7 と R8 が結合し、 結合鎖中に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい低級アル キレン基であり、 nは 1〜5の整数である。 ） を示す。 ） を示す） 。
3. フオルスコリン誘導体の塩が塩酸コルホルシンダプロパートである請求の 範囲 1又は 2の経口製剤。
4. ハロゲン化アル力リ金属が塩化ナトリウムまたは塩化力リウムである請求 の範囲 1， 2又は 3の経口製剤。
5. ハロゲン化アルカリ金属をフオルスコリン誘導体の塩 1重量部に対し 0. 0 1〜26重量部含有する請求の範囲 1、 2、 3又は 4の経口製剤。
6. ハロゲン化アルカリ金属をフオルスコリン誘導体の塩 1重量部に対し 0. 25〜1 0重量部含有する請求の範囲 1、 2、 3又は 4の経口製剤。
7. フォルスコリン誘導体の塩 1重量部に対し医薬用添加剤を 1 0〜 5 0 0重 量部含有する請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5又は 6の経口製剤。
8. 製剤全体に対して
薬効成分としてのフォルスコリン
誘導体の塩 0 . 0 1〜 2 6 重量％ ハロゲン化アルカリ金属 0 . 0 5〜2 2 重量％ 医薬用添加剤 5 2 〜9 9 . 9重量％ 含有する経口製剤。
9. 製剤全体に対して
薬効成分としてのフォルスコリン
誘導体の塩 0 . 0 3〜 1 3 重量％ 塩化ナトリウムまたは塩化カリウム 0 . 2 5 ~ 1 1 重量％ 医薬用添加剤 7 6〜9 9 . 7重量％ 含有する経口製剤。
10. フォルスコリン誘導体の塩が塩酸コルホルシンダプロパートである請求の 範囲 8又は 9の経口製剤。
11. 薬効成分及び医薬用添加剤を混合し湿式造粒する際に、 ハロゲン化アル力 リ金属の水溶液を使用する医薬製剤の製法。
12. 薬効成分、 固形ハロゲン化アルカリ金属及び医薬用添加剤を混合し、 湿式 造粒する医薬製剤の製法。
13. 薬効成分がフオルスコリン誘導体の塩である請求の範囲 1 1又は 1 2の製 法。
14. 薬効成分が塩酸コルホルシンダプロパートである請求の範囲 1 1又は 1 2 の製法。
15. ハロゲン化アルカリ金属が塩化ナトリウム又は塩化カリウムである請求の 範囲 1 1、 1 2、 1 3又は 1 4の製法。
16. 薬効成分 1重量部に対し、 医薬用添加剤を 1 0〜5 0 0重量部、 ハロゲン 化アルカリ金属を 0 . 0 1 ~ 2 6重量部用いる請求の範囲 1 1、 1 2、 1 3、 1 4又は 1 5の製法。
17. 薬効成分 1重量部に対し、 医薬用添加剤を 1 0〜5 0 0重量部、 ハロゲン 化アルカリ金属を 0 . 2 5〜 1 0重量部用いる請求の範囲 1 1、 1 2、 1 3、 1 4又は 1 5の製法。
18. ハロゲン化アル力リ金属水溶液中のハロゲン化アル力リ金属の濃度が 1重 量％以上で飽和濃度以下である請求の範囲 1 1及び 1 3〜1 7のいずれかの製法。
19. ハロゲン化アル力リ金属水溶液中のハロゲン化アル力リ金属の濃度が 5重 量％以上で飽和濃度以下である請求の範囲 1 1及び 1 3〜1 7のいずれかの製法。
20. 固形ハロゲン化アルカリ金属が粉末状のものである請求の範囲 1 2〜1 7 のいずれかの製法。
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