WO1999045969A2 - Radioimmuno-pharmacon for treating the hiv-1 infection - Google Patents

Radioimmuno-pharmacon for treating the hiv-1 infection Download PDF

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WO1999045969A2
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Bergter Ingrid Corina
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A61K51/1039—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants against T-cell receptors

Definitions

  • Radioimmune drug for the treatment of HIV-1 infection is Radioimmune drug for the treatment of HIV-1 infection.
  • HIV infection leads to a progressive immune deficiency due to loss of the CD4 + T helper cells infected with HIV. If the number of these cells falls below a threshold value of 350 / ⁇ l or if the viral load in the blood exceeds 30,000 RNA copies / ⁇ l, antiretroviral therapy is preferred today with an orally administered combination of three medications consisting of two inhibitors of reverse transcriptase (RTI) and a protease inhibitor (PI). This replicates and slows down the replication of the HI viruses.
  • RTI reverse transcriptase
  • PI protease inhibitor
  • HTV-replicating host cells cannot be eliminated with these agents. HIV infection persists as a life-threatening infection. A cure for HIV infection is still not possible.
  • HIV and HIV-infected cells can be labeled with antibodies, but these do not trigger the desired immune response, which leads to the elimination of the infected cells, because the latter is already compromised by the HIV infection.
  • the body's own cytotoxic immune response, which is disturbed by HIV infection, must therefore be replaced by a targeted, artificially induced death of all HIV-infected cells, if possible.
  • Radionuclides as radioiodine therapy from the treatment of benign and malignant thyroid diseases has been known in Germany for over 50 years as the most important method of nuclear medicine therapy and has proven to be low in side effects. To date, late complications, particularly malignant induction, have not been demonstrated (Moser 1996).
  • MIBG I-labeled meta-iodo-benzyl-guanidine
  • J adioimmunotherapies including 131 J-labeled anti-CEA IgG for colorectal cancer (Blumenthal et al. 1992, Blumenthal 1994), and 131 J-labeled anti-CD20 and anti CD22 antibodies in B cell lymphoma (Kaminski et al 1993, Press et al. 1993, Press et al. 1995, Press et al. 1995).
  • AZ WO 94/04191 AI describes a treatment method for the complete elimination of all cells carrying CD4 receptors, i.e. healthy and HIV-infected cells. Two options are mentioned for this, on the one hand the
  • Radioimmune drugs should be taken after antiretroviral therapy has been used to reduce the viral load, and the possible problems of bone marrow and thyroid damage may be covered by stem cell transplantation and or thyroid medication. This is intended to overcome the disadvantages of the pharmaceuticals and treatment methods described in the abovementioned printed publications and to solve a global health problem which has so far been expanding unhindered.
  • the compound is a human gp41 specific monoclonal antibody with the isotope 131 I into consideration.
  • the retroviral transmembrane glycoprotein gp41 is firmly integrated into the viral and cellular lipid membrane and, unlike the surface protein gpl20, cannot dissociate by shedding from the virus or from the HIV-infected cell.
  • a suitable component of a radioimmunoconjugate and well characterized would be, for example, the human monoclonal antibody 2F5, which binds to a highly conserved epitope which is therefore widespread in the different HTV-1 isolates (Muster et al. 1993).
  • the short half-life of the radionuclides J, P, Y and Sr requires preparation close to the center or rapid transport of the radioimmuno-conjugate
  • the prerequisite for the therapy of HIV patients with short-lived radionuclides is therefore the establishment of specialized interdisciplinary centers, in which, in addition to professional therapy for HIV-infected people (including standard antiretroviral therapy), timely application of the radioimmuno-conjugate is also guaranteed under radiation protection law aspects.
  • a prerequisite for successful therapy is the reduction of the viral load by pretreating the patient with the modern standard triple therapy, as is generally known. This allows a higher dose of the radioimmune drug to be applied to the HIV-infected cells in order to eliminate them. Otherwise the preparation would be trapped by free virus particles and the cytotoxic effect would be reduced.
  • thyroid diagnostics and thyroid blockade must also be carried out according to the known scheme.
  • the radioimmunoconjugate should be administered intravenously. This generally requires hospitalization over several days in order to shield the patient from the environment until the radiation has decayed.
  • the preparation can be administered peripherally or centrally as a bolus, short infusion or continuous therapy over several days with a dose of probably 50 - 300 mCi.
  • the dose is given once or in the form of cycles at intervals of several weeks.
  • the radioimmunoconjugate binds specifically with the help of the monoclonal antibody to an epitope of a retroviral transmembrane or surface glycoprotein (gp41 or gpl20) integrated in the cell wall of the HIV-1 replicating cell. So this at this Cell-fixed radionuclide emits ⁇ -radiation into the surrounding area. In particular, the cell infected with HIV-1 infected with numerous radioimmuno-conjugates is damaged.
  • gp41 or gpl20 retroviral transmembrane or surface glycoprotein
  • the radiation energy of an ⁇ or ⁇ emitter such as m J has a range of up to 40 cell diameters. Malignant transformations of healthy cells as a result of radiation damage are extremely rare and can hardly be recorded statistically. If a healthy cell is damaged, it also loses its ability to divide in most cases and reproductive or programmed cell death (apoptosis) occurs. The radiation of surrounding healthy cells also plays a subordinate role in the radioimmunotherapy of HIV-infected T lymphocytes, since these are predominantly in the circulation and healthy cells therefore only experience radiation exposure for a short time.
  • a third major advantage is that internalization of our radioimmuno-conjugates, in contrast to the antibody-toxin conjugates of WO 91/10742 AI, is not necessary and that radionuclides do not bind unspecifically to healthy cells like toxins.
  • the aim of radioimmunotherapy for HIV infection with the radioimmunoconjugates described in this patent application is the targeted, complete elimination of HTV-1 replicating cells and thus the healing of HIV-infected persons or at least a significant delay in the course of the disease, an improvement in quality of life and a reduction healthcare costs.

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Abstract

The invention relates to the use of a radioimmuno-conjugate for eliminating virus-replicating cells in vivo in HIV-infected patients. The radioimmuno-conjugate contains an immunologically effective component in the form of a human or murine, optionally humanised monoclonal antibody against an epitope on the surface glycoprotein gp120 or the transmembrane glycoprotein gp41 of HIV-1, together with pharmaceutical excipients and/or adjuvants, and a radioactive component in the form of e.g., 131J, 32P, 90 Y, 89 Sr. The radioimmuno-conjugate is used whilst the viral burden is being reduced or after it has been reduced by means of an antiretroviral standard triple therapy.

Description

Beschreibungdescription
Radioimmunpharmakon zur Behandlung der HIV- 1 -Infektion.Radioimmune drug for the treatment of HIV-1 infection.
Stand der TechnikState of the art
Nach Angabe der WHO waren Ende 1997 weltweit bereits über 30 Millionen Menschen mit HIV-1 infiziert. Die HIV-Infektion führt zu einem fortschreitenden Immundefekt durch Verlust der mit HIV infizierten CD4+ T-Helferzellen. Unterschreitet die Zahl dieser Zellen einen Schwellenwert von 350/μl oder überschreitet die Viruslast im Blut die Zahl von 30.000 RNA-Kopien/μl, so wird heute eine antiretrovirale Therapie vorzugsweise mit einer oral zu applizierenden medikamentösen Dreierkombination aus zwei Inhibitoren der Reversen Transkriptase (RTI) und einem Protease-Inhibitor (PI) begonnen. Die Replikation der HI- Viren wird dadurch gestört und verlangsamt. HTV- replizierenden Wirtszellen können mit diesen Mitteln jedoch nicht eliminiert werden. Die HIV-Infektion bleibt als lebensbedrohliche Infektion bestehen. Eine Heilung der HIV- Infektion ist bis heute nicht möglich.According to the WHO, over 30 million people worldwide were infected with HIV-1 by the end of 1997. HIV infection leads to a progressive immune deficiency due to loss of the CD4 + T helper cells infected with HIV. If the number of these cells falls below a threshold value of 350 / μl or if the viral load in the blood exceeds 30,000 RNA copies / μl, antiretroviral therapy is preferred today with an orally administered combination of three medications consisting of two inhibitors of reverse transcriptase (RTI) and a protease inhibitor (PI). This replicates and slows down the replication of the HI viruses. However, HTV-replicating host cells cannot be eliminated with these agents. HIV infection persists as a life-threatening infection. A cure for HIV infection is still not possible.
Immuntherapeutische Ansätze stellen bislang keine befriedigende Behandlungsoption dar. HIV und HlV-infizierte Zellen können zwar mit Antikörpern markiert werden, diese lösen aber nicht die gewünschte Immunantwort aus, die zur Elimination der infizierten Zellen führt, weil diese ohnehin durch die HIV-Infektion kompromittiert ist. Die durch die HlV-infektion gestörte körpereigene zytotoxische Immunantwort muß daher durch einen gezielten, künstlich herbeigeführten Tod möglichst sämtlicher HlV-infizierter Zellen substituiert werden.Immunotherapeutic approaches have so far not been a satisfactory treatment option. HIV and HIV-infected cells can be labeled with antibodies, but these do not trigger the desired immune response, which leads to the elimination of the infected cells, because the latter is already compromised by the HIV infection. The body's own cytotoxic immune response, which is disturbed by HIV infection, must therefore be replaced by a targeted, artificially induced death of all HIV-infected cells, if possible.
Die Behandlung mit Radionukliden ist als Radiojodtherapie aus der Behandlung benigner und maligner Schilddrüsenerkrankungen in Deutschland seit über 50 Jahren als bedeu- tendstes Verfahren der nuklearmedizinischen Therapie bekannt und hat sich als nebenwirkungsarm erwiesen. Spätkomplikationen, insbesondere eine Malignominduktion, konnten bis heute nicht nachgewiesen werden (Moser 1996). Neuere Therapiemöglichkkeiten mit Radioisotopen ergeben sich inzwischen mit 131J- markiertem Meta-Jodo-Benzyl-Guanidin (MIBG) bei der Behandlung metastasierter Phäochromozytome und Neuroblastome, durch die Radiosynoviorthese bei der rheumatischen Arthritis, durch intrakavitäre Instillation von 90Y- Silikat bei Pleura- oder Perito- nealkarzinose, der palliativen Schmerztherapie von Skelettmetastasen mit knochenaffinen Substanzen wie 89Sr, oder der Radiophosphorbehandlung der Polycythaemia vera (Moser 1996). In der klinischen Prüfung befinden sich derzeit sogenannte ,J adioimmunthera- pien " u.a. mit 131J-markiertem anti-CEA IgG beim kolorektalen Karzinom (Blumenthal et al. 1992, Blumenthal 1994), sowie 131J-markiertem anti-CD20- und anti-CD22- Antikörpern beim B-Zell-Lymphom (Kaminski et al 1993, Press et al. 1993, Press et al. 1995, Press et al. 1995).Treatment with radionuclides as radioiodine therapy from the treatment of benign and malignant thyroid diseases has been known in Germany for over 50 years as the most important method of nuclear medicine therapy and has proven to be low in side effects. To date, late complications, particularly malignant induction, have not been demonstrated (Moser 1996). More recent therapeutic options with radioisotopes are now available with 131 I-labeled meta-iodo-benzyl-guanidine (MIBG) in the treatment of metastatic pheochromocytomas and neuroblastomas, through the radiosynoviothesis in rheumatoid arthritis, through intracavitary instillation of 90 Y-silicate in pleural or Peritoneal carcinosis, palliative pain therapy of skeletal metastases with bone-affine substances such as 89 Sr, or radiophosphorus treatment for polycythemia vera (Moser 1996). The clinical trial currently includes so-called "J adioimmunotherapies" including 131 J-labeled anti-CEA IgG for colorectal cancer (Blumenthal et al. 1992, Blumenthal 1994), and 131 J-labeled anti-CD20 and anti CD22 antibodies in B cell lymphoma (Kaminski et al 1993, Press et al. 1993, Press et al. 1995, Press et al. 1995).
Für die Therapie der HIV-Infektion liegen keine Erfahrungen mit dem Einsatz von Radionukliden vor. Während Gamma- Strahlung in geringer Dosis offenbar eine verstärkte HIV-Expression bewirken kann (Xu et al. 1996), zeigte sich tierexperimentell anhand der SlV-Infektion eines Makaken-Affen, daß es bei gezielter Lymphknotenbestrahlung zu einer Verminderung der Viruslast im peripheren Blut und einem Stillstand der Krankheitsprogression kommen kann (Fultz et al. 1995). Eine Ganzkörperbestrahlung HlV-infizierter Patienten ist jedoch völlig unspezifisch wirksam und erfordert eine hohe Strahlendosis. Der Effekt ist daher prinzipiell unsicher und der Preis durch unerwünschte Strahlenschäden ist hoch.There is no experience with the use of radionuclides for the therapy of HIV infection. While low-dose gamma radiation can apparently result in increased HIV expression (Xu et al. 1996), animal experiments using the SlV infection of a macaque monkey showed that targeted lymph node irradiation reduced the viral load in peripheral blood and disease progression may come to a standstill (Fultz et al. 1995). Whole-body irradiation of HIV-infected patients is, however, completely unspecific and requires a high radiation dose. The effect is therefore fundamentally uncertain and the price due to undesirable radiation damage is high.
Erfahrungen mit einer Radioimmuntherapie der HIV-Infektion gibt es weltweit nicht. Bei der Recherche im Patentregister findet sich eine Druckschrift, in der ein Antikörper beschrieben wird, der fähig ist, ein konserviertes und nicht immundominantes Epitop des HlV-env-Proteins gpl60 zu erkennen (AZ WO 91 / 10742 AI). Die Antragsteller schreiben, daß dieser monoklonale Antikörper mit einem „toxin" konjugiert werden könne. Sie verstehen darunter (sprachlich inkorrekt) sowohl Lektine, Ricin, Abrin, Modeccin, Diphterie-Toxin und Pseudomonas-Exotoxin als auch Zytostatika und „Radioisotope". Eine Verfahren zur Herstellung von „Radioimmunkonjugaten " nennen sie nicht. Ihr Ziel ist, daß die Antikörper-Toxin-Konjugate von den HlV-infizierten Zellen ins Zytoplasma aufgenommen werden und daß sie die Zellen nach dieser Internalisation abtöten (Seite 3, Zeile 30 bis 32). Daß Antikörper bekanntermaßen nur selten und in geringer Menge von Zellen internalisiert werden, wird nicht diskutiert. Auf das Problem, daß Toxine (an Antikörper gebunden oder ungebunden) natürlicherweise unspezifisch auch von gesunden, d.h. nicht HlV-infizierten Zellen aufgenommen werden, wird ebenfalls nicht eingegangen. Vorteile, welche die Verwendung von „Radioisotopen" gegenüber Toxinen nahelegen, werden nicht genannt, der Wirkmechanismus nicht erklärt, geeignete Isotope nicht benannt und ein Herstellungsverfahren i. S. einer Lehre zum technischen Handeln nicht beschrieben. Nicht zuletzt wird auch das Problem, daß Antikörper und Antikörper-Toxin-Konjugate im Blut von freien HIV-Partikeln abgefangen werden und nicht mehr für die Elimination von HlV-infizierten Zellen zur Verfugung stehen, wird nicht bedacht. Diese ungelösten Probleme und Risiken lassen derartige Antikörper-Toxin-Konjugate wenig effektiv, vielmehr sogar riskant und daher gewerblich nicht anwendbar erscheinen.There is no experience worldwide with radioimmunotherapy for HIV infection. When searching in the patent register, there is a publication describing an antibody which is capable of recognizing a conserved and non-immunodominant epitope of the HIV env protein gpl60 (AZ WO 91/10742 AI). The applicants write that this monoclonal antibody can be conjugated to a "toxin". They mean (linguistically incorrect) lectins, ricin, abrin, modeccin, diphtheria toxin and Pseudomonas exotoxin as well as cytostatics and "radioisotopes". They do not call a process for the production of "radioimmunoconjugates". Their aim is that the antibody-toxin conjugates are taken up into the cytoplasm by the HIV-infected cells and that they kill the cells after this internalization (page 3, lines 30 to 32) ) That antibodies are known only rarely and in small amounts internalized by cells is not discussed. The problem that toxins (bound to or unbound to antibodies) are naturally also unspecifically taken up by healthy, ie not HIV-infected cells is also not addressed. Advantages which suggest the use of "radioisotopes" over toxins are not mentioned, the mechanism of action is not explained, suitable isotopes are not named and a production process in the sense of a teaching on technical action is not described. Last but not least, there is also the problem that antibodies and antibody-toxin conjugates in the blood are trapped by free HIV particles and are no longer available for the elimination of HIV-infected cells. This unsolved problems and risks make such antibody-toxin conjugates less effective, rather even appear risky and therefore not commercially applicable.
In einer anderen Druckschrift (AZ WO 94/04191 AI) wird ein Behandlungsverfahren zur vollständigen Elimination aller CD4-Rezeptor tragenden Zellen, d.h. gesunder und HIV- infizierter Zellen beschrieben. Dazu werden zwei Möglichkeiten genannt, einerseits dieAnother publication (AZ WO 94/04191 AI) describes a treatment method for the complete elimination of all cells carrying CD4 receptors, i.e. healthy and HIV-infected cells. Two options are mentioned for this, on the one hand the
Verwendung gentechnisch hergestelltem gpl20 (= Oberflächenglykoprotein des HIV-1), oder alternativ der Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen zelluläre CD4-Use of genetically engineered gpl20 (= surface glycoprotein of HIV-1), or alternatively the use of monoclonal antibodies against cellular CD4-
Rezeptoren. Vorgeschlagen wird ebenfalls die Konjugation mit verschiedenen Toxinen, Zytostatika, antiretroviralen Substanzen und Radionukliden. Grundsätzlicher Nachteil dieser Präparate ist die beabsichtigte Zerstörung aller CD4-Rezeptor tragenden Zellen imReceptors. The conjugation with various toxins, cytostatics, antiretroviral substances and radionuclides is also suggested. A fundamental disadvantage of these preparations is the intended destruction of all cells in the CD4 receptor
Körper der HlV-infizierten (siehe Abstract). Dies wäre ein radikaler Eingriff in das ohnehin schon mehr oder weniger schwer beeinträchtigte Immunsystem HlV-InfizierterBody of HIV infected (see abstract). This would be a radical intervention in the already more or less severely impaired HIV-infected immune system
(Seite 34, Zeile 7 - 8), der ethisch kaum vertretbar erscheint.(Page 34, lines 7 - 8), which seems ethically hardly justifiable.
Die LösungThe solution
In Analogie zur Radioimmuntherapie bei malignen Tumoren werden geeignete Radionuklide an einen HIV-spezifischen Antikörper konjugiert. Im Unterschied zur Radioimmuntherapie von Tumoren, wo der Antikörper an zelluläre Tumormarker bindet, erkennt der Antikörper hier konservierte Epitope retroviraler Strukturproteine, die an der Zelloberfläche HlV-infizierter Zellen präsentierten werden und bindet daran. Die Radioimmunpharmaka sollen nach Reduktion der Viruslast durch eine antiretrovirale Standardtherapie erfolgen, und die möglichen Probleme der Knochenmark- und Schilddrüsenschädigung gegebenenfalls durch eine Stammzelltransplantation und oder Schilddrüsenmedikation abgesichert werden. Die Nachteile der in den o. g. Druck- Schriften beschriebenen Pharmaka und Behandlungsverfahren sollen dadurch überwunden werden und ein bislang noch ungehindert expandierendes, weltweites Gesundheitsproblem gelöst werden.Analogous to radioimmunotherapy for malignant tumors, suitable radionuclides are conjugated to an HIV-specific antibody. In contrast to the radioimmunotherapy of tumors, where the antibody binds to cellular tumor markers, the antibody recognizes conserved epitopes of retroviral structural proteins that are presented on the cell surface of HIV-infected cells and binds to them. The Radioimmune drugs should be taken after antiretroviral therapy has been used to reduce the viral load, and the possible problems of bone marrow and thyroid damage may be covered by stem cell transplantation and or thyroid medication. This is intended to overcome the disadvantages of the pharmaceuticals and treatment methods described in the abovementioned printed publications and to solve a global health problem which has so far been expanding unhindered.
Als Radioimmunkonjugat kommt vorzugsweise die Verbindung eines humanen gp41- spezifischen monoklonalen Antikörpers mit dem Isotop 131J in Betracht. Das retrovirale Transmembranglykoprotein gp41 ist in die virale und zelluläre Lipidmembran fest integriert und kann deshalb anders als das Oberflächenprotein gpl20 nicht durch shedding vom Virus bzw. von der HlV-infizierten Zelle abdissozieren.As radioimmunoconjugate preferably the compound is a human gp41 specific monoclonal antibody with the isotope 131 I into consideration. The retroviral transmembrane glycoprotein gp41 is firmly integrated into the viral and cellular lipid membrane and, unlike the surface protein gpl20, cannot dissociate by shedding from the virus or from the HIV-infected cell.
Gut geeignet Komponente eines Radioimmunkonjugats und umfassend charakterisiert wäre beispielsweise der humane monoklonale Antikörper 2F5, der an ein stark konserviertes und daher bei den unterschiedlichen HTV-1-Isolaten weit verbreitetes Epitop bindet (Muster et al. 1993).A suitable component of a radioimmunoconjugate and well characterized would be, for example, the human monoclonal antibody 2F5, which binds to a highly conserved epitope which is therefore widespread in the different HTV-1 isolates (Muster et al. 1993).
Herstellung des RadioimmunkonjugatsProduction of the radioimmunoconjugate
Die Herstellung muriner, humanisierter und humaner monoklonaler Antikörper ist Stand der Technik (Übersichten: Lideil und Weeks 1995, Peters et all 996). Die Isolierung SIV- und HIV-spezifischer monoklonaler Antikörper ist ebenfalls Routine und eine wichtige Grundlage der HIV-Forschung (Bergter 1990)The production of murine, humanized and human monoclonal antibodies is state of the art (reviews: Lideil and Weeks 1995, Peters et all 996). The isolation of SIV- and HIV-specific monoclonal antibodies is also routine and an important basis for HIV research (Bergter 1990)
Die Gewinnung radioaktiver Nuklide ist ebenso Stand der Technik und für die Konjugation freier Radionuklide an Proteine stehen bereits eine Reihe von Methoden zur Verfügung (Eckert und Kartenbeck 1996).The production of radioactive nuclides is also state of the art and a number of methods are already available for the conjugation of free radionuclides to proteins (Eckert and Kartenbeck 1996).
Die kurze Halbwertszeit der Radionuklide J, P, Y und Sr macht eine zentrumsnahe Praparation bzw schnellen Transport des Radioimmunkonjugats erforderlich Voraussetzung für die Therapie von HIV-Patienten mit kurzlebigen Radionukliden ist daher die Einrichtung spezialisierter interdisziplinärer Zentren, in denen neben einer fachgerechten Therapie HlV-Infizierter (u.a. eine antiretrovirale Standardtherapie) auch die zeitgerechte Applikation des Radioimmunkonjugates unter strahlenschutzrechtlichen Aspekten gewährleistet ist.The short half-life of the radionuclides J, P, Y and Sr requires preparation close to the center or rapid transport of the radioimmuno-conjugate The prerequisite for the therapy of HIV patients with short-lived radionuclides is therefore the establishment of specialized interdisciplinary centers, in which, in addition to professional therapy for HIV-infected people (including standard antiretroviral therapy), timely application of the radioimmuno-conjugate is also guaranteed under radiation protection law aspects.
Verwendung des RadioimmunkonjugatsUse of the radioimmunoconjugate
Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie ist die Verminderung der Viruslast durch Vorbehandlung des Patienten mit der modernen Standardtripeltherapie, wie sie allgemein geläufig ist. Dadurch kann eine höhere Dosis des Radioimmunpharmakons an die HIV- infizierten Zellen herangebracht werden, um diese zu eliminieren. Anderenfalls würde das Präparat von freien Viruspartikeln abgefangen und die zytotoxische Wirkung vermindert werden.A prerequisite for successful therapy is the reduction of the viral load by pretreating the patient with the modern standard triple therapy, as is generally known. This allows a higher dose of the radioimmune drug to be applied to the HIV-infected cells in order to eliminate them. Otherwise the preparation would be trapped by free virus particles and the cytotoxic effect would be reduced.
Vor Applikation eines auf 131J basierenden Präparats muß außerdem eine Schilddrüsendiagnostik und Schilddrüsenblockade nach bekanntem Schema erfolgen.Before applying a preparation based on 131 J, thyroid diagnostics and thyroid blockade must also be carried out according to the known scheme.
Das Radioimmunkonjugat soll intravenös appliziert werden. Dazu ist im allgemeinen eine mehrtägige stationäre Unterbringung erforderlich, um den Patienten bis zum Abklingen der Strahlung von der Umgebung abzuschirmen.The radioimmunoconjugate should be administered intravenously. This generally requires hospitalization over several days in order to shield the patient from the environment until the radiation has decayed.
Das Präparat kann peripher- oder zentralvenös als Bolus, Kurzinfusion oder Dauerthera- pie über mehrerer Tage mit einer Dosis von voraussichtlich 50 - 300 mCi appliziert werden. Die Gabe erfolgt einmalig oder in Form von Zyklen im mehrwöchigen Abstand.The preparation can be administered peripherally or centrally as a bolus, short infusion or continuous therapy over several days with a dose of probably 50 - 300 mCi. The dose is given once or in the form of cycles at intervals of several weeks.
Die mit dem Radioimmunkonjugat erzielte VorteileThe advantages achieved with the radioimmunoconjugate
Das Radioimmunkonjugat bindet spezifisch mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers an ein Epitop eines in die Zellwand der HIV- 1 -replizierenden Zelle integrierten retroviralen Transmembran- oder Oberflächenglykoproteins (gp41 oder gpl20). Das somit an dieser Zelle fixierte Radionuklid emittiert ß-Strahlung in die nähere Umgebung. Dabei wird insbesondere die mit zahlreichen Radioimmunkonjugaten besetzte HIV- 1 -infizierte Zelle geschädigt.The radioimmunoconjugate binds specifically with the help of the monoclonal antibody to an epitope of a retroviral transmembrane or surface glycoprotein (gp41 or gpl20) integrated in the cell wall of the HIV-1 replicating cell. So this at this Cell-fixed radionuclide emits β-radiation into the surrounding area. In particular, the cell infected with HIV-1 infected with numerous radioimmuno-conjugates is damaged.
Die Wirkungen radioaktiver Strahlung auf Zellen und DNA sind hinreichend beschrieben (Übersichten in: Kauffmann et al. 1996, Sauer 1998). Grundlage der strahlenbiologischen Wirkung ist eine Veränderung der DNA. Von veränderten Genen werden fehlerhafte Proteine kodiert, die ihre Funktion einbüßen. Auch Enzyme, die für die HTV-Replikation unentbehrlich sind verlieren dadurch ihre Funktion. Darüber hinaus kommt es zu Stoffwechselveränderungen im Zytoplasma. Folge ist die Eliminierung der FflV- infizierten Zellen durch den reproduktiven Zelltod oder durch Apoptose.The effects of radioactive radiation on cells and DNA have been adequately described (reviews in: Kauffmann et al. 1996, Sauer 1998). The basis of the radiation biological effect is a change in DNA. Faulty proteins that lose their function are encoded by modified genes. Enzymes that are indispensable for HTV replication also lose their function. In addition, there are metabolic changes in the cytoplasm. The result is the elimination of FflV-infected cells by reproductive cell death or by apoptosis.
Die Strahlungsenergie eines α- oder ß-Strahlers wie mJ hat zwar eine Reichweite von einem bis zu 40 Zelldurchmessern. Maligne Transformationen gesunder Zellen als Folge einer Strahlenschädigung sind aber extrem selten und statistisch kaum zu erfassen. Wird eine gesunde Zelle geschädigt, so verliert sie ebenfalls in den meisten Fällen ihre Teilungsfähigkeit und es tritt der reproduktive oder der programmierte Zelltod (Apoptose) ein. Die Bestrahlung umliegender gesunder Zellen spielt zudem bei der Radioimmuntherapie HlV-infizierter T-Lymphozyten eine untergeordnete Rolle, da sich diese überwiegend in der Zirkulation befinden und gesunde Zellen daher nur kurzzeitig Strahlenbelastung erfahren.The radiation energy of an α or β emitter such as m J has a range of up to 40 cell diameters. Malignant transformations of healthy cells as a result of radiation damage are extremely rare and can hardly be recorded statistically. If a healthy cell is damaged, it also loses its ability to divide in most cases and reproductive or programmed cell death (apoptosis) occurs. The radiation of surrounding healthy cells also plays a subordinate role in the radioimmunotherapy of HIV-infected T lymphocytes, since these are predominantly in the circulation and healthy cells therefore only experience radiation exposure for a short time.
Nach Applikation des Radioimmunpharmakons muß dennoch vorübergehend besonders mit hämatologischen Nebenwirkungen und einem erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen gerechnet werden, denn es ist zu erwarten, daß neben einer allgemeinen Myelotoxizität die Zahl der T4-Helferzellen erheblich abfallen wird. Da es sich hierbei aber um den Verlust von in ihrer normalen Funktion gestörte HTV-infizierte T4-Helfer- zellen handelt, ist dies ein erklärtes Therapieziel. Gegebenenfalls ist aus diesem Grund die in diesem Patentantrag beschriebene Radioimmuntherapie mit einer Stammzelltransplan- tation zu verbinden. Da T4- Vorläuferzellen jedoch wegen fehlender CD4-Rezeptoren nicht mit HIV infiziert sind, ist mit einer Regeneration der T4-Helferzellpopulation zu rechnen. Diese Annahme wird durch die vorbeschriebene tierexperimentelle Untersuchung unterstützt (Fultz et al. 1995). Ein großer Vorteil gegenüber den Präparaten der Druckschriften WO 94 / 04191 AI und WO 91 / 10742 AI ist, daß unsere Radioimmunkonjugate durch die Art der Verwendung (Reduktion der Viruslast durch eine antiretrovirale Standardtherapie) nicht von freien Viruspartikeln und von durch shedding abgelösten viralen Proteinen abgefangen werden.After application of the radioimmuno-pharmaceutical, haematological side effects and an increased risk of opportunistic infections are to be expected temporarily, because it can be expected that in addition to general myelotoxicity, the number of T4 helper cells will decrease significantly. However, since this involves the loss of HTV-infected T4 helper cells that are disturbed in their normal function, this is a declared therapy goal. For this reason, the radioimmunotherapy described in this patent application may need to be combined with a stem cell transplant. However, since T4 progenitor cells are not infected with HIV due to the lack of CD4 receptors, regeneration of the T4 helper cell population can be expected. This assumption is supported by the animal experiment described above (Fultz et al. 1995). A great advantage over the preparations of the publications WO 94/04191 AI and WO 91/10742 AI is that our radioimmunoconjugates are not intercepted by free virus particles and by viral proteins detached by shedding due to the type of use (reduction of the viral load through standard antiretroviral therapy) become.
Vorteilhaft ist zweitens, daß im Gegensatz zu den beiden Präparaten der Druckschrift WO 94 / 04191 AI vornehmlich HlV-infizierte Zellen geschädigt und abgetötet werden, während gesunde Zellen weitgehend geschont werden.Secondly, it is advantageous that, in contrast to the two preparations of WO 94/04191 A1, primarily HIV-infected cells are damaged and killed, while healthy cells are largely spared.
Ein dritter großer Vorteil ist, daß eine Internalisation unserer Radioimmunkonjugate im Gegensatz zu den Antikörper-Toxin-Konjugaten der Druckschrift WO 91 / 10742 AI nicht erforderlich ist und daß Radionuklide nicht wie Toxine unspezifisch an gesunde Zellen binden.A third major advantage is that internalization of our radioimmuno-conjugates, in contrast to the antibody-toxin conjugates of WO 91/10742 AI, is not necessary and that radionuclides do not bind unspecifically to healthy cells like toxins.
Das Ziel einer Radioimmuntherapie der HIV-Infektion mit den in diesem Patentantrag beschriebenen Radioimmunkonjugaten ist die gezielte, vollständige Elimination HTV-1- replizierender Zellen und damit die Heilung der HlV-Infizierten oder zumindest eine signifikannte Verzögerung der Krankheitsverlaufs, eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verringerung der Kosten im Gesundheitswesen.The aim of radioimmunotherapy for HIV infection with the radioimmunoconjugates described in this patent application is the targeted, complete elimination of HTV-1 replicating cells and thus the healing of HIV-infected persons or at least a significant delay in the course of the disease, an improvement in quality of life and a reduction healthcare costs.
Dabei werden die Nachteile der in den o.g. Druckschriften beschriebenen Pharmaka und Behandlungsverfahren überwunden, so daß sich die Möglichkeit eröffnet, eine bislang als unheilbar geltende Infektionskrankheit besser zu therapieren als bisher und wenigstens in einem Teil der Fälle zu heilen. The disadvantages of the pharmaceuticals and treatment methods described in the above-mentioned publications are overcome, so that the possibility is opened up of treating an infectious disease which was previously considered to be incurable better than hitherto and at least in some cases of curing it.
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64(2): 238-241. 64 (2): 238-241.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung eines Radioimmunkonjugats zur in-vivo-Elimination Virus-replizierender Zellen bei HlV-infizierten Patienten,1. Use of a radioimmunoconjugate for the in vivo elimination of virus-replicating cells in HIV-infected patients,
wobei das Radioimmunkonjugat als immunologisch wirksame Komponente einen humanen oder murinen, gegebenenfals humanisierten monoklonalen Antikörper gegen ein Epitop auf dem Oberflächenglykoprotein gpl20 oder dem Transmembranglyko- protein gp41 des HTV-1 zusammen mit pharmazeutischen Trägern und / oder Hilfsstoffen,wherein the radioimmunoconjugate as an immunologically active component is a human or murine, optionally humanized monoclonal antibody against an epitope on the surface glycoprotein gpl20 or the transmembrane glycoprotein gp41 of the HTV-1 together with pharmaceutical carriers and / or excipients,
sowie als radioaktive Komponente z. B. 131J, 32P, ^Y, 89Sr enthältand as a radioactive component such. B. 131 J, 32 P, ^ Y, 89 Sr contains
und wobei das Radioimmunkonjugat unter / nach Verminderung der Viruslast durch eine antiretrovirale Standardtripeltherapie verwendet wird.and wherein the radioimmunoconjugate is used under / after reduction in viral load by standard antiretroviral triple therapy.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,2. Use according to claim 1, characterized in
daß das Radioimmunkonjugat zur einmaligen oder zyklischen Applikation in intra- venös zu verabreichender Form mit einer Gesamtdosis zwischen 50 bis 300 mCi vorliegt.that the radioimmunoconjugate is available for single or cyclical application in an intravenous form with a total dose between 50 to 300 mCi.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 1, dadurch gekennzeichnet,3. Use according to claim 1 and 1, characterized in
daß sie gegebenenfalls in Verbindung mit einer Stammzelltransplantation erfolgt.that it may be associated with a stem cell transplant.
4. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,4. Use according to claims 1 to 3, characterized in
daß sie - bei 131J als radioaktiver Komponente - in Verbindung mit einer Schilddrüsen- blockade nach bekanntem Muster erfolgt. that it occurs at 131 J as a radioactive component in connection with a thyroid blockade according to a known pattern.
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