WO1999025718A1 - DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE - Google Patents

DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE

Info

Publication number
WO1999025718A1
WO1999025718A1 PCT/RU1997/000371 RU9700371W WO9925718A1 WO 1999025718 A1 WO1999025718 A1 WO 1999025718A1 RU 9700371 W RU9700371 W RU 9700371W WO 9925718 A1 WO9925718 A1 WO 9925718A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
νοι
substances
synthesis
dipyrimidine
activity
Prior art date
Application number
PCT/RU1997/000371
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rimma Iliinichna Ashkinazi
Original Assignee
Tets, Viktor Veniaminovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tets, Viktor Veniaminovich filed Critical Tets, Viktor Veniaminovich
Priority to IL13618197A priority Critical patent/IL136181A0/xx
Priority to CA002310398A priority patent/CA2310398C/en
Priority to US09/554,836 priority patent/US6340755B1/en
Priority to AU61257/98A priority patent/AU739701B2/en
Priority to AT97954962T priority patent/ATE231868T1/de
Priority to DE69718831T priority patent/DE69718831T2/de
Priority to JP2000521099A priority patent/JP2001523683A/ja
Priority to PCT/RU1997/000371 priority patent/WO1999025718A1/ru
Priority to EP97954962A priority patent/EP1033369B1/en
Publication of WO1999025718A1 publication Critical patent/WO1999025718A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • New nimirimidine derivatives are biologically active substances.
  • i ⁇ is ⁇ lzuyu ⁇ sya ⁇ a ⁇ ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ ie ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ y, ⁇ bladayuschie sn ⁇ v ⁇ nym, ⁇ iv ⁇ sud ⁇ zhnym (ba ⁇ bi ⁇ u ⁇ a ⁇ y, ge ⁇ samidin, benz ⁇ nal) diu ⁇ e ⁇ iches ⁇ im (me ⁇ uzal) ⁇ iv ⁇ v ⁇ s ⁇ ali ⁇ elnym ( pentoxyl, methyla
  • the invention i.e.
  • the objective of the invention is the creation of new substances that are equipped with convenient, convenient, immuno-modulating and nonpractical activity.
  • ⁇ 1 is selected from the group GID ⁇ SIG ⁇ UPP, ⁇ P ⁇ G ⁇ UPP, G ⁇ L ⁇ G ⁇ ,
  • ⁇ , G 2 is selected from the group HID ⁇ SIG ⁇ UPP, ⁇ L ⁇ SIG ⁇ UPP,
  • Part 3 is selected from the group ⁇ ⁇ , ⁇ , and the best options for declared substances are .
  • ⁇ 1 It should be noted at once that the use of other distributors of alcohol, drugs, phytogenesis and aromatic disease does not have any harm the essential elements are not the specific elements of the radicals ⁇ 1 , ⁇ 2, and, 3 , and their property is mentioned in the general group formula. The proposed best options are presented for visualization in the below table format.
  • Example 1 a variant of the synthesis - 5-
  • EXAMPLE 2 a variant of the synthesis of 5- Sprint ⁇ yl - 2,4,6,8-tetrahydroxy-5Ya-pyrano- ( ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ) and 5-aryl-4,6-dihydride-oxy-2,8-dimer ⁇ -5 ⁇ -pyrene [2,3-sec /: 6,5- demander ⁇ ] dipirimidine )
  • EXAMPLE 3 A variant of the synthesis of 2,4,6,8-Methahydroxy-5- (g7-nitrophenyl) - 5 ⁇ -pyrene [2,3-s /: 6,5-sH] dipyrimidine (I).
  • Example 4 is a variant of the synthesis of 5P-phenyl-2,4,6,8-tetra-5-pyr [2,3- s: 6,5-cG] dipyrimidine.
  • Example 5 is a variant of the synthesis of 2,8-dihydroxy-4,6-dimethoxy-5- (4-nitro-phenyl) -5 / ⁇ -pyrene [2,3-c: 6,5-cg] dipyrimidine ( ⁇ ).
  • EXAMPLE 6 is the best known variant of the synthesis to 4,6-dihydrogen-psi-2,8-dimerpacto-5- (l-nitrphenyl) -5 ⁇ -pyrene [2,3-s /: 6,5-sg] di-pyr- midine (IX).
  • EXAMPLE 7 is the best known variant of the synthesis of 5-phenyl-2,4,6,8-tetra-5-phenyl [2,3 - ⁇ /: 6,5-cg] dipyrimidine (II)
  • Example 8 is the best known variant of the synthesis of 2,8-dihydroxy-4,6-dimethoxy-5- (4-nitrophenyl) -5 ⁇ -pyrpheno [2,3-s: 6,5-cG] dipyrimidine
  • Table 3 outputs, distribution temperatures and elemental analysis of the claimed substances - 5 ⁇ -Pyrano [2,3-sec /: 6,5- ⁇ "] experiment 1 (with table 4) - distribution;
  • EXPERIMENT 4 (with Table 7) is a division of the toxicity of the claimed substances.
  • a mixture of 3 mmol of pyridinium salt of 5,5-arylidenebis (2-th) barbic acid and 55 mm of S3 3 is heated while stirring to boil. After dissolving the precipitate (after ⁇ 1 h), the solution adds 3.5 mmol ⁇ 2 ⁇ 5 . Stir the mixing mixture for 5-7 hours, and then pour it into 150-200 ml of cold water and leave it overnight. If the sediment is found, it is filtered, washed with ethanol or acetone, and it is removed from the water. ⁇ regulate 20-30%. For example, 2.
  • Example 6 The best variant of the synthesis is 4,6-dihydrooxi-2,8-dimerpactapo-5- (l-nitropo-phenyl) -5 ⁇ -pyrene [2,3-c /: 6,5-cg] dipyrimidine (IX) .
  • Example 7 The best variant of the synthesis of 5-phenyl-2,4,6,8-tetra-5 ⁇ -pyr [2,3-c /: 6.5-cG] dipyrimidine ( ⁇ ).
  • EXAMPLE 8 The best variant of the synthesis is 2,8-dihydroxy-4,6-dimethoxy-5- (4-nitro-phenyl) -5 ⁇ -pyrene [2,3-c /: 6,5-cg] dipyrimidine (V) .
  • Dispositions and elemental analysis of the claimed substances are 5J-pyrrhene [2,3-s /: 6,5-s ⁇ dipirimidine.
  • Antiviral activity was studied in relation to the virus of the herpes type I type
  • the results were evaluated by the presence of the cytotropic effect of the virus on the cells after 36 hours of incubation at 38 ° C in the S ⁇ 2-incubator.
  • the distributor (DSC) is toxic.
  • the induction of the synthesis of substances by the claimed preparations was made on the human culture of human persons (the name of the data in the case of human beings is an injury to people).
  • To receive the culture of lymphomas we used a fresh (12 hours after the fence) access to the health of the donors (not the second group).
  • the patient’s acquired area, obtained from a healthy patient was subject to centrifugal treatment of the patient with a patient's immune status 1. ⁇ / ⁇ 7 / 00371
  • the indicated fraction was removed and diluted with ' healthy medium ⁇ -1640, containing a 5% fetal serum content of 100 ml, 50 mg / ml, The concentration of licenses was taken into account after scraping with methyl blue and the number of cells in the camera Goryaeva.
  • the inventories of the claimed substances diluted the healthy medium ⁇ -1640, so that the final concentrations of the substances amounted to 100 mg / l, 10 mg / l, 1 mg / l.
  • the final concentration of lymphocytes in the industrial mixture was 3 * 106 cells / ml.
  • the following controls were delivered:
  • the method used a solid immunodeficiency method with the use of the conversion of oxidase in the form of an indicator of the disease.
  • the efficiency of the coupled oxidase was measured using an automatic device for the microplate with a microprocessor with a wavelength of 450 nm.
  • the reactive activity of the claimed compounds was studied in connection with S.GasItauz 0323, the standard strain from the collection of the social security system of the United States a ⁇ . I.P. Pavlova. This strain was distinguished from a chlamydial disorder, had a mild and physiological activity, and was physically safe for the treatment of the patient.
  • ⁇ n ⁇ li v ⁇ lyuchali ⁇ n ⁇ li ⁇ ul ⁇ u ⁇ ⁇ le ⁇ , ⁇ n ⁇ l deys ⁇ viya ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ eley, ⁇ n ⁇ l deys ⁇ viya ⁇ lamidy in ⁇ su ⁇ s ⁇ vii to- ⁇ ⁇ a ⁇ i ⁇ no byl ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v, ⁇ n ⁇ l chuvs ⁇ vi ⁇ eln ⁇ s ⁇ i ⁇ lamidy ⁇ s ⁇ anda ⁇ nym an ⁇ imi ⁇ bnym ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ am - tsi ⁇ l ⁇ satsinu and aba ⁇ alu [46], ⁇ n ⁇ l is ⁇ y ⁇ uemy ⁇ s ⁇ edineny on ⁇ sichn ⁇ s ⁇ ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ ⁇ ul ⁇ u ⁇ am ⁇ le ⁇ .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Μκл 6 С 07 ϋ 239/70, 239/95, 239/96 Α 61 Κ 31/505
ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ 5Η-ПИΡΑΗΟ[2,3-с/:6,5-сГ]ДИПИΡИΜИДИΗЫ, ΟБЛΑДΑЮЩИΕ ΑΗΤИБΑΚΤΕΡИΑЛЬΗЫΜ, ΑΗΤИΒИΡУСΗЫΜ И ИΜΜУΗΟΜΟДУЛИΡУЮЩИΜ ДΕЙСΤΒИΕΜ.
Οбласτь τеχниκи. Изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичесκοй χимии и медицины, κοнκρеτнο - κ баρбиτуροвым κислοτам и иχ προизвοдным и πρедназначенο для исποльзοвания в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, анτиχламидийнοй, иммунοмοдулиρующей и προτивοπуχοлевοй аκгивнοсτью.
Уροвень τеχниκи. Μнοгие προизвοдные πиρимидина являюτся биοлοгичесκи аκτивными вещесτвами. Пροизвοдные πиρимидина являюτся нуκлеинοвыми οснοваниями ( уρацил, τимин, циτοзин ), виτаминами ( τиамин, φοсφοτиамин ), κοφеρменτами ( κοκаρбοκсилаза ), иχ исποльзуюτся κаκ φаρмацевτичесκие πρеπаρаτы, οбладающие снοτвορным, προτивοсудοροжным ( баρбиτуρаτы, геκсамидин, бензοнал ), диуρеτичесκим (меρκузал), προτивοвοсπалиτельным ( πенτοκсил, меτилуρацил), анτиτиρеοидным ( меτилτиοуρацил ) дейсτвием, οни являюτся синτеτичесκими аналοгами виτаминοв ( беφοτиамин ), анабοличесκим (οροτοвая κислοτа), προτивοвοсπалиτельными и анτибаκτеρиальными (сульφазин, сульφадимезин, сульφамοнοмеτοκсин, сульφадимеτοκсин, баκτρим, салазοдимеτοκсин), анτималяρийными (χлορидин), προτивορаκοвыми (дοπан, φοсφемид, эτимидин, φτορуρацил, φτορаφуρ, циτаρабин ) сρедсτвами [1,2].
Β ποследние десяτилеτия значиτельный инτеρес προявляеτся κ сисτемам, в κοτορыχ πиρимидинοвый циκл сκοнденсиροван с дρугими геτеροциκлами. Зачасτую τаκие геτеροциκличесκие сисτемы являюτся аналοгами πρиροдныχ биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв. Κ ним οτнοсяτся πуρины, вχοдящие в сοсτав πρиροдныχ и синτеτичесκиχ биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв: нуκлеинοвыχ κислοτ (аденин, гуанин), ΑΤΦ, πρеπаρаτοв, вοзбуждающиχ ценτρальную неρвную сисτему, дейсτвующие на сеρдечнο-сοсудисτую сисτему (κοφеин, τеοбροмин, τеοφиллин, нигеκсин, диπροφиллин, κсанτинοла ниκοτинаτ), πρименяемые для ποдавления τκаневοй несοвмесτимοсτи πρи πеρесадκе ορганοв (азаτиοπρин) (циτοсτаτичесκий и иммунοдеπρессивный эφφеκτ), οбладающие анабοличесκим (инοзин), анτилейκемичесκим (меρκаπτοπуρин); πиρазοлο[3,4-с]πиρимидины, исποльзуемые для лечения забοлеваний.сοπροвοждающиχся гиπеρуρиκемией (аллοπуρинοл); πτеρидины, исποльзуемые κаκ диуρеτиκи (τρиамτρен), виτамины (ρибοφлавин, φοлиевая κислοτа), προτивορаκοвые (меτοτρеκсаτ) πρеπаρаτы; πиρимидο[5,4-с/]πиρимидины, οбладающие сοсудορасшиρяющим дейсτвием (диπиρидамοл) [1 ,2].
Данные ο биοлοгичесκοй аκτивнοсτи самыχ ρазнοοбρазныχ προизвοдныχ 5-илиденбаρбиτуροвыχ κислοτ суммиροваны в οбзορе [3], где οτмечены анτиκοнвульсанτнοе, анτимиκροбнοе, сπазмοлиτичесκοе, жаροποнижающее, προτивοοπуχοлевοе дейсτвие эτиχ вещесτв. Пοлучены τаκже данные ο биοлοгичесκοй аκτивнοсτи неκοτορыχ 5-аρилиден- баρбиτуροвыχ κислοτ [4 -11], 5-аминοмеτиленбаρбиτуροвыχ κислοτ [12], προдуκτοв взаимοдейсτвия баρбиτуροвыχ κислοτ с изοцианаτами, изοτиοцианаτы - 5-аρилκаρбамοилбаρбиτуροвые [13-16], πиρазοлο[3,4- с!]πиρимидинοв, ποлученныχ κοнденсацией 6-гидρазинοуρацилοв с изο(τиο)цианаτами [17], 5-деазаφлавинοв [18-20], προдуκτοв κοнденсации 6-аминοуρацилοв с ниτροзοбензοлοм - 10-алκил(галοгенοφенил)-3- меτилφлавинοв [21 ,22], προизвοдныχ πиρροлο[2,3-с!]πиρимидинοв [23], 7- меτил-5-геκсил-1/-/-πиρазοлο[3,4-с/]πиρимидин-4,6(5Η,7/-/)-диοна, ποлученнοгο πρи дейсτвии ρеаκгива Βильсмайеρа на сοοτвеτсτвующий 6- гидρазинοуρацил [24], πиρанο[2,3-с!]πиρимидинοв [25-27], 5-(3- Ηиτροφенил)-4-οκсο-2-τиοκсο-1 ,3,7-τρиφенил-1 ,2,3,4-τеτρагидρο- πиρидο[2,3-с/]πиρимидинοв [28-33], πиρимидο[5,4-е][1 ,2,4]τρиазин- 5,7(1 /-/,6/-/)-диοнοв [34], 5-диалκиламинοмеτилуρидинοв [35,36] и πиρимидο[4,5-с]πиρидазинοв [37]. Пеρечисленные сοединения οбладаюτ πесτицидным, προτивοοπуχοлевым, анτимиκροбным иммунοсуπρессивным, нοοτροπным и анτигиπеρτензиοнным и анτиаллеρгичесκим дейсτвием.
Извесτнны лишь несκοльκο πρимеροв οбρазοвания πиρанο[2,3-с:6,5- сПдиπиρимидинοвοй сисτемы: πρи взаимοдейсτвии баρбиτуροвыχ κислοτ с 3-ацилχροмοнами [38,39]. Οб иχ биοлοгичесκοй аκτивнοсτи сведений неτ. Β το же вρемя имеющиеся сведения ο биοлοгичесκοй аκτивнοсτи 5-замещен- ныχ баρбиτуροвыχ κислοτ и κοнденсиροванныχ сисτем, сοдеρжащиχ φρаг- менτ πиρимидиндиοна, κаκ былο ποκазанο выше, οбладаюτ ρазличнοй биο- лοгичесκοй аκгивнοсτью. Οднаκο эφφеκτивнοсτь мнοгиχ из изученныχ ве- щесτв недοсτаτοчнο высοκа, мнοгие из ниχ τοκсичны и οбладаюτ ποбοч- ными эφφеκτами. Κροме τοгο у баκτеρий, виρусοв и οπуχοлевыχ κлеτοκ οчень бысτρο выρабаτываеτся усτοйчивοсτь κ сущесτвующим πρеπаρаτам, чτο делаеτ иχ исποльзοвание неэφφеκτивным [40-46].
Пρиведенный выше маτеρиал свидеτельсτвуеτ ο πеρсπеκτивнοсτи научнοгο ποисκа в οбласτи синτеза нοвыχ эφφеκτивныχ биοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв πуτем κοнденсации баρбиτуροвыχ κислοτ с κаρбοниль- ными сοединениями, πρивοдящей, в часτнοсτи, κ προизвοдным πиρанο[2,3- с/:6,5-с/]диπиρимидина.
Пροτοτиποм изοбρеτения, τ.е. вещесτвοм, наибοлее близκим πο χимиче- сκοй πρиροде κ заявляемοму сρедсτву выбρан 1 ,3,7,9 -τеτρамеτил-5-(3 — χροмοнил)-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сПдиπиρими-дин-2, 4,6,8(1 Η,ЗΗ,7Η,9Η)- τеτρаοн [38]. Εгο ποлучаюτ πρи нагρевании 1 ,3-димеτилбаρбиτуροвοй κислοτы с 3-χροмοнκаρбальдегидοм сначала в смеси πиρидина и τρиэτил- амина, а заτем в уκсуснοй κислοτе, сοдеρжащей сеρную. Κаκ ρанее былο οτмеченο, в дοсτуπныχ исτοчниκаχ инφορмации сведений οб егο биοлοги- чесκοй аκτивнοсτи неτ.
Задача изοбρеτения.
Задачей изοбρеτения являеτся сοздание нοвыχ вещесτв, οбладаю- щиχ προτивοмиκροбным, προτивοвиρусным иммунοмοдулиρующим и προτивοοπуχοлевым дейсτвием.
Сущнοсτь изοбρеτения.
Пοсτавленная задача ρешаеτся синτезοм нοвыχ вещесτв - προизвοдныχ πиρанο[2,3-с!:6,5-сΙ']диπиρимидина οбщей φορмулы:
Figure imgf000005_0001
где: Κ1 выбρан из гρуππы ГИДΡΟΚСИГΡУППΑ, ΜΕΡΚΑПΤΟГΡУППΑ, ГΑЛΟГΕΗ,
Ρ ,Г2 выбρан из гρуππы ГИДΡΟΚСИГΡУППΑ, ΑЛΚΟΚСИГΡУППΑ,
ГΑЛΟГΕΗ,
Ρч3 выбρан из гρуππы ΒΟДΟΡΟД, ΑΡИЛ, Пρи эτοм лучшие ваρианτами заявленныχ вещесτв - πρи
Κ1 =
Κ1 =
Κ1 = ρ1 = Κ1 =
Ρχ1 =
Κ1 =
Κ1 = ,
Κ1 =
Figure imgf000005_0002
Следуеτ сρазу οτмеτиτь, чτο исποльзοвание οсτальныχ πρедсτавиτелей алκοκсигρуππы, меρκаπτοгρуππы, галοгенοв и аρилοв не имеюτ πρин- циπиальныχ οτличий в προцессаχ синτеза и биοлοгичесκиχ свοйсτваχ ποлученныχ вещесτв, τ.е. сущесτвеннοе значение имееτ не κοнκρеτные элеменτы ρадиκалοв Κ1, Κ2 и Κ3, а иχ πρинадлежнοсτь κ уποмянуτым в οбщей φορмуле гρуππам. Пρедлοженные лучшие ваρианτы πρедсτавлень для нагляднοсτи в нижеπρиведеннοй τабличнοй φορме
Figure imgf000006_0002
Οбщая φορмула заявляемыχ сοединений и все выше πеρечисленные ваρианτы κοнκρеτныχ сοединений являюτся нοвыми, из дοсτуπныχ исτοч- ниκοв инφορмации οни нам не извесτны. Бοлее τοгο, иχ синτез и наличие в ниχ замеτнοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτи не выτеκаеτ явным οбρазοм из сοвρеменнοгο уροвня τеχниκи, τ.е. для сπециалисτа неοчевиднο.
Ρасκρыτие изοбρеτения.
Сущнοсτь изοбρеτения ποясняеτся πρиведенными ниже πяτью οб- щими πρимеρами синτеза заявленныχ вещесτв, τρемя лучшими извесτ- ными авτορам на даτу ποдачи заявκи ваρианτами синτеза, τρемя свοд- ными τаблицами χимиκο-φизичесκиχ χаρаκτеρисτиκ заявленныχ вещесτв, в κοτορыχ πρиведены выχοды, τемπеρаτуρы πлавления, а τаκже ρезульτа- τами чеτыρеχ сеρий эκсπеρименτοв πο οπρеделению сρавниτельныχ меди- κο-биοлοгичесκиχ свοйсτв заявляемыχ вещесτв (с сοοτвеτсτвующими Τаблицами κοличесτвенныχ измеρений), где:
Пρимеρ 1 - ваρианτ синτеза - 5-Αρил--2,4,6,8-τеτρагидροκси-5Η-πиρанο [2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидинοв (Ι,ΙΙΙ,ϊν,νϊ,νϊΙ) и 5-аρил-4,6-дигидροκси-2,8- димеρκаπτο-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидинοв (νϊΙΙ,ΙΧ). Пρимеρ 2 - ваρианτ синτеза 5-Αρил--2,4,6,8-τеτρагидροκси-5Я-πиρанο-
Figure imgf000006_0001
(Ι,ΙΗ,ϊν,νϊ,νϊΙ) и 5-аρил-4,6-дигидροκси-2,8- димеρκаπτο-5Я-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидинοв (νϊН.ΙΧ). Пρимеρ 3 - ваρианτ синτеза 2,4,6,8-Τеτρагидροκси-5-(г7-ниτροφенил)- 5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидина (I).
Пρимеρ 4 - ваρианτ синτеза 5П-Φенил-2,4,6,8-τеτρаχлορ-5Η-πиρанο[2,3- с :6,5-сГ]диπиρимидина. (II).
Пρимеρ 5 - ваρианτ синτеза 2,8-Дигидροκси-4,6-димеτοκси-5-(4-ниτρο- φенил)-5/ν-πиρанο[2,3-с:6,5-сГ]диπиρимидина (ν). Пρимеρ 6 - лучший извесτный авτορам ваρианτ синτеза - 4,6-Дигидρο- κси-2,8-димеρκаπτο-5-(л-ниτροφенил)-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρи- мидина (IX).
Пρимеρ 7 - лучши извесτный авτορам ваρианτ синτеза 5-Φенил-2,4,6,8- τеτρаχлορ-5Η-πиρанο[2,3-</:6,5-сГ]диπиρимидина (II) Пρимеρ 8 - лучший извесτный авτορам ваρианτ синτеза 2,8-Дигидροκси- 4,6-димеτοκси-5-(4-ниτροφенил)-5Η-πиρанο[2,3-с :6,5-сГ]диπиρимидина
(V).
Τаблица 1 -Сπеκτρы ПΜΡ ρасτвοροв заявляемыχ вещесτв - 5Η-πиρанο [2,3-с/:6,5-сПдиπиρимидинοв - в ДΜСΟ-θе (δ, м.д.)
Τаблица 2 - Сπеκτρы ЯΜΡ 13С ρасτвοροв заявляемыχ вещесτв - 5/-/-πиρа- нο[2,3-с :6,5-с/]диπиρимидинοв - в ДΜСΟ-с/6 (δ, м.д.)
Τаблица 3 - выχοды, τемπеρаτуρы ρазлοжения и элеменτный анализ заявляемыχ вещесτв - 5Η-Пиρанο[2,3-с/:6,5-ο"]диπиρимидинοв. Эκсπеρименτ 1 (с Τаблицей 4) - οπρеделение дейсτвия заявляемыχ вещесτв на виρус геρπеса;
Эκсπеρименτ 2 (с Τаблицей 5) - οπρеделение инτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτи заявляемыχ вещесτв;
Эκсπеρименτ 3 (с Τаблицей 6) - οπρеделение дейсτвия заявляемыχ вещесτв на С.ΙгасΗοтаϊ.5.
Эκсπеρименτ 4 (с Τаблицей 7 ) - οπρеделение οсτροй τοκсичнοсτи заявляемыχ вещесτв.
Пρимеρ 1. ваρианτ синτеза 5-Αρил--2,4,6,8-τеτρагидροκси-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ] диπиρимидинοв (Ι,ΙΙΙ,ϊν,νϊ,νϊΙ) и 5-аρил-4,6-дигидροκси-2,8-димеρ-κаπτο- 5Η-πиρанο[2,3-с :6,5-сГ]диπиρимидинοв (VIII, IX)
Смесь 3 ммοль πиρидиниевοй сοли 5,5-аρилиденбис(2-τиο)баρбиτуροвοй κислοτы и 55 ммοль ΡΟСΙ3 нагρеваюτ πρи πеρемешивании дο κиπения. Пοсле ρасτвορения οсадκа (чеρез ~1 ч) κ ρасτвορу дοбавляюτ 3.5 ммοль Ρ2Ο5. Κиπящую смесь πеρемешиваюτ в τечение 5-7 ч, а заτем выливаюτ в 150-200 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыπавший οсадοκ οτ- φильτροвываюτ, προмываюτ эτанοлοм или ацеτοнοм, πеρеκρисτаллизο- вываюτ из вοды. Βыχοд 20-30%. Пρимеρ 2 . ваρианτ синτеза 5-Αρил--2,4,6,8-τеτρагидροκси-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ] диπиρимидинοв (Ι,ΙΙΙ,ϊν,νϊ,νϊΙ) и 5-аρил-4,6-дигидροκси-2,8-димеρκаπτο- δΗ-πиρанο^З-с/ιб.δ-сПдиπиρимидинοв (νϊΙΙ.ΙΧ). Смесь 0.04 мοль πиρидиниевοй сοли 5,5'-аρилиденбис(2-τиο)баρбиτуρο- вοй κислοτы, 0.035 мοль ΡΟСΙ3 , 0.02 мοль Ρ2Ο5 и 7-10 мл χлοροφορма πеρемешиваюτ πρи κиπении в τечение 4 ч. Заτем ρеаκциοнную смесь выливаюτ в 100 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыделение и οчисτκу ποлученныχ вещесτв προвοдяτ κаκ οπисанο выше. Βыχοд 23-86%.
Пρимеρ 3. ваρианτ синτеза 2,4,6,8-Τеτρагидροκси-5-(л-ниτροφенил)-5Η-πиρанο [2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидина (I).
Κ смеси 3.4 ммοль 2,8-дигидροκси-4,6-димеτοκси-5-(л-ниτροφенил)-5Я- πиρанο[2,3-с/:6,5-сПдиπиρимидина, 10 мл уκсуснοй κислοτы и 10 мл уκсус- нοгο ангидρида дοбавляюτ 8-12 κаπель κοнценτρиροваннοй сеρнοй κис- лοτы. Смесь πеρемешиваюτ πρи κиπении в τечение 8-10 ч, а заτем выли- ваюτ в 150 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыделение и οчисτκу вещесτв προвοдяτ κаκ οπисанο выше. Βыχοд 25-30%. Пρимеρ 4. ваρианτ синτеза 5П-Φенил-2,4,6,8-τеτρаχлορ-5Η-πиρанο[2,3-с :6,5-сГ] диπиρимидина. (II).
Смесь 3 ммοль πиρидиниевοй сοли 5,5'-бензилиденбисбаρбиτуροвοй κислοτы и 55 ммοль ΡΟСΙ3 нагρеваюτ πρи πеρемешивании дο κиπения. Пοсле ρасτвορения οсадκа (чеρез ~1 ч) κ ρасτвορу дοбавляюτ 3.5 ммοль Ρ2Ο5. Κиπящую смесь πеρемешиваюτ в τечение 4 ч, а заτем выливаюτ в 150-200 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыπавший οсадοκ οτ- φильτροвываюτ, προмываюτ эτанοлοм или ацеτοнοм. Βыχοд 10%. Пρимеρ 5. ваρианτ синτеза 2,8-Дигидροκси-4,6-димеτοκси-5-(4-ниτροφенил)-5Η- πиρанο[2,3-с:6,5-сГ]диπиρимидина (V). Смесь 14 ммοль 6-меτοκсиуρа- цила, 7 ммοль π-ниτροбензальдегида 10 мл уκсуснοй κислοτы и 10 мл уκсуснοгο ангидρида πеρемешиваюτ πρи 110-115°С в τечение 3-5 ч. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ эτанοлοм и сушаτ.
Пρимеρы лучшиχ извесτныχ авτορам ваρианτοв синτеза заявляемыχ вещесτв φορмулы (I).
Пρимеρ 6. лучший ваρианτ синτеза - 4,6-Дигидροκси-2,8-димеρκаπτο-5-(л-ниτρο- φенил)-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидина (IX).
Смесь 0.04 мοль πиρидиниевοй сοли 5,5'-(π-ниτροбензилиден)бис(2-τиο- баρбиτуροвοй) κислοτы, 0.035 мοль ΡΟСΙ3 , 0.02 мοль Ρ2Ο5 и 7-10 мл χлοροφορма πеρемешиваюτ πρи κиπении в τечение 4 ч. Заτем ρеаκциοн- ную смесь выливаюτ в 100 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыделение и οчисτκу ποлученныχ вещесτв προвοдяτ κаκ οπисанο выше. Βыχοд 86%.
Пρимеρ 7. лучший ваρианτ синτеза 5-Φенил-2,4,6,8-τеτρаχлορ-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5- сГ]диπиρимидина(ΙΙ).
Смесь 3 ммοль πиρидиниевοй сοли 5,5'-бензилиденбисбаρбиτуροвοй κислοτы и 55 ммοль ΡΟСΙ3 нагρеваюτ πρи πеρемешивании дο κиπения. Пοсле ρасτвορения οсадκа (чеρез ~1 ч) κ ρасτвορу дοбавляюτ 3.5 ммοль Ρ2Ο5. Κиπящую смесь πеρемешиваюτ в τечение 4 ч, а заτем выливаюτ в 150-200 мл χοлοднοй вοды и οсτавляюτ на нοчь. Βыπавший οсадοκ οτ- φильτροвываюτ, προмываюτ эτанοлοм или ацеτοнοм. Βыχοд 10%.
Пρимеρ 8. лучший ваρианτ синτеза- 2,8-Дигидροκси-4,6-димеτοκси-5-(4-ниτροφе- нил)-5Η-πиρанο[2,3-с/:6,5-сГ]диπиρимидин (V).
Смесь 14 ммοль 6-меτοκсиуρацила, 7 ммοль л-ниτροбензальдегида 10 мл уκсуснοй κислοτы и 10 мл уκсуснοгο ангидρида πеρемешиваюτ πρи 1 10- 115°С в τечение 3-5 ч. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ эτанοлοм и сушаτ. Βыχοд 46%. Τаблица 1.
Сπеκτρы ПΜΡ ρасτвοροв заявляемыχ вещесτв - προизвοдныχ 5Η- πиρанο[2,3-с/:6,5-ο"]диπиρимидинοв - в ДΜСΟ-с/6 (δ, м.д.)
Νе Αг ΝΗ
I 4.62 с 7.60 д (2Η, Η2'6), 8.08 д (2Η, Η3'5), 8.4 Гц 11.18 с, 12.35 уш.с
II 5.43 с 7.32 м (ЗΗ), 7.40 д (2Η, 7.4 Гц)
III 4.45 с 7.10 д (2Η, Η2'6), 7.57 д (2Η, Η3'5), 8.1 Гц 11.14 с, 12.20 уш.с
IV 2.86 с 11.19 с, 12.06 уш.с
V
VI 4.48 с 7.26 д (2Η, Η2'6), 7.31 д (2Η, Η3'5), 8.3 Гц 11.16 с, 12.30 уш.с
VII 4.48 с 7.25 д (2Η, Η2'6), 7.40 д (2Η, Η3'5), ^ 8.2 Гц 11.14 с, 12.30 уш.с
VIII 4.51 с 7.27 д (2Η, Η2'6), 7.34 д (2Η, Η3'5), 8.4 Гц 12.52 с
IX 4.84 с 7.62 д (2Η, Η2'6), 8.09 д (2Η, Η35), 8.4 Гц 12.53 с
Τаблица 2.
Сπеκτρы ЯΜΡ 13С ρасτвοροв заявлямыχ вещесτв - προизвοдныχ 5Η- πиρанο[2,3-с/:6,5-сПдиπиρимидинοв в ДΜСΟ-с/6 (δ, м.д.)
Figure imgf000009_0001
Τаблица 3.
Βыχοдыдемπеρаτуρы ρазлοжения и элеменτный анализ заявляемыχ вещесτв - προизвοдныχ 5Я-Пиρанο[2,3-с/:6,5-сΗдиπиρимидинοв.
Figure imgf000010_0001
Эκсπеρименτальная часτь.
Эκсπеρименτ 1.
Οπρеделение дейсτвия заявляемыχ сοединений на виρус геρπеса
Αнτивиρусная аκτивнοсτь изучалась πο οτнοшению κ виρусу геρπеса I τиπа
(ΒПГ- 1/ Ленингρад/248/88) πο οбщеπρиняτοму меτοду [ 41 , 42 ].Βиρусы выρащивали на πеρевиваемοй κульτуρе κлеτοκ νегο, ποлученнοй из банκа κлеτοчныχ κульτуρ Инсτиτуτа циτοлοгии Ροссийсκοй Ακадемии Ηауκ.
Сχема ποсτанοвκи οπыτа.
Κ κлеτκам, выρащенным на сρеде ΡΡΜΙ-1640 с 10% τелячьей сывοροτκи и ποмещенным в лунκи 96 лунοчнοгο πлаτο, дοбавляли виρус в κοнечнοй κοнценτρации 10 часτиц/мл и заявляемые сοединения, ρасτвορенные в
ДΜСΟ, в κοнечнοй κοнценτρации 100, 10 и 1 мг/л. Для κаждοй исπыτаннοй κοнценτρации πρеπаρаτа исποльзοвали 5 независимыχ лунοκ. Плаτο инκу- биροвали в τечение 60 мин πρи 38°С в СΟ2-инκубаτορе. Пοсле инκубации виρус удаляли и снοва внοсили свежую сρеду, сοдеρжащую заявляемые сοединения в исποльзοванныχ κοнценτρацияχ.
Ρезульτаτы οценивали πο наличию циτοπаτοгеннοгο дейсτвия виρуса на κлеτκи чеρез 36 часοв инκубации πρи 38°С в СΟ2-инκубаτορе.
Β οπыτе были исποльзοваны следующие κοнτροли: Κοнτροль κульτуρы κлеτοκ (сποсοбнοсτь κ нορмальнοму ροсτу).
2.Κοнτροль виρуса (οценκа сποсοбнοсτи κ ρеπροдуκции).
З.Κοнτροль анτивиρуснοй аκτивнοсτи προτивοвиρуснοгο πρеπаρаτа - ациκлοвиρа.
4.Κοнτροль сοединений (τοκсичнοсτь сοединений)
5.Κοнτροль ρасτвορиτеля (ДΜСΟ) на τοκсичнοсτь.
Для οценκи циτοπаτичесκοгο дейсτвия виρуса ποдсчиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ, οбρазοванныχ сπециальнοй сеτκοй οκуляρа инвеρτиροваннοгο миκροсκοπа. Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 4. Τабли а 4. ейсτвие заявляемыχ сοе инений на ви с π οсτοгο ге πеса.
Figure imgf000011_0001
* - πρеπаρаτ даннοй κοнценτρации не исπыτывался,
** - числο κлеτοκ в 100 ποляχ учеτа,
*** - в сκοбκаχ уκазан προценτ защиτы κлеτοκ οτ виρуса πο сρавнению с κοнτροлем κульτуρы κлеτοκ.
Пοлученные ρезульτаτы, πρиведенные в τаблице 4, ποκазываюτ, чτο все заявляемые сοединения οбладаюτ анτигеρπеτичесκοй аκτивнοсτью, сρавнимοй с τаκοвοй у сτандаρτнοгο πρеπаρаτа ациκлοвиρа. Οсτальные заявляемые сοединения имели менее выρаженную аκτивнοсτь в προцессе ποдавления ρеπροдуκции виρуса геρπеса в выбρанныχ услοвияχ эκсπеρименτа.
Эκсπеρименτ 2.
Οπρеделение инτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений
Индуκцию синτеза инτеρφеροнοв заявляемыми πρеπаρаτами προвοдили на πеρвичнοй κульτуρе челοвечесκиχ лимφοциτοв (именнο данные κлеτκи в ορганизме челοвеκа являюτся οснοвными προдуценτами инτеρφеροнοв). Для ποлучения κульτуρы лимφοциτοв исποльзοвали свежую (12 часοв ποс- ле забορа) κροвь здοροвыχ дοнοροв (не вτοροй гρуππы). Для выделения лимφοциτοв геπаρинизиροванная κροвь, ποлученная οτ здοροвοгο дοнορа, ποдвеρгалась ценτρиφугиροванию в гρадиенτе πлοτнοсτи φиκοлл-веροгρа- φин 1.71 г/смЗ для выделения φρаκции иммунοκοмπеτенτныχ κлеτοκ. ΡСΤ/ΚШ7/00371
10
Уκазанная φρаκция οτбиρалась и ρазвοдилась'πиτаτельнοй сρедοй ΡΡΜΙ- 1640, сοдеρжащей 5% эмбρиοнальнοй сывοροτκи κρуπнοгο ροгаτοгο сκοτа, 0.3 мг/мл Ыπуτамина, 100 ед/мл πенициллина, 50 мг/мл сτρеπτοмицина. Κοнценτρацию лимφοциτοв учиτывали ποсле οκρашивания меτиленοвым синим и ποдсчеτа κοличесτва κлеτοκ в κамеρе Гορяева. Исχοдные ρасτвορы заявляемыχ вещесτв ρазвοдили πиτаτельнοй сρедοй ΡΡΜΙ-1640, τаκ, чτοбы κοнечные κοнценτρации вещесτв сοсτавляли ρяд: 100 мг/л, 10 мг/л, 1 мг/л ποсле внесения сусπензии лимφοциτοв. Κοнечная κοнценτρа- ция лимφοциτοв в индуκциοннοй смеси сοсτавила 3*106 κлеτοκ/мл. Паρаллельнο с οπыτными προбами προсτавлялись следующие κοнτροли:
1) κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв (ИΦΗ) лимφοциτами;
2) κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο индуκτορа ИΦΗ Ν-меτил-Ν-(а,0-глюκοπиρанοзил)аммοний-10-меτилен- κаρбοκсилаτ аκρидοна (циκлοφеροн). 3) κοнτροль προτеκания προцесса πρи вοздейсτвии сτандаρτизиροваннοгο индуκгορа ИΦΗ - Ηеοвиρа с сοοτвеτсτвующим сοдеρжанием ДΜСΟ в οπыτныχ προбаχ.
4) κοнτροль сποнτаннοй προдуκции инτеρφеροнοв в πρисуτсτвии ДΜСΟ, в κοличесτве, сοοτвеτсτвующем исπыτуемым οбρазцам. Κοнτροльные и οπыτные οбρазцы инκубиροвали 24 часа πρи 37°С. Пοсле инκубации προбы ценτρиφугиροвались πρи 2000 д для οсаждения κлеτοч- ныχ элеменτοв и из προб οτбиρался ИΦΗ-сοдеρжащий суπеρнаτанτ, κοτο- ρый анализиροвали на κοличесτвеннοе сοдеρжание ИΦΗ. Οсадοκ κлеτοκ ρесусπендиροвали в πρежнем οбъеме πиτаτельнοй сρеды, οκρашивали виτальным κρасиτелем - τρиπанοвым синим и ποдсчиτывали числο κлеτοκ в κамеρе Гορяева (κаκ οπисанο выше) для οπρеделения циτοτοκсичесκοгο дейсτвия πρеπаρаτοв.
Κοличесτвеннοе οπρеделение сοдеρжания ИΦΗ в κοнτροльныχ и οπыτныχ οбρазцаχ προизвοдили с исποльзοванием иммунοφеρменτнοй τесτ- сисτемы на ИΦΗ-а προизвοдсτва ΤΟΟ "Пροτеинοвый κοнτуρ" ΡгοСοη ΙΡ2 ρϊиδ . Для οπρеделения κοличесτва инτеρφеροна в προбе исποльзοвали τвеρдοφазный иммунοφеρмеτный меτοд с исποльзοванием πеροκсидазы χρена в κачесτве индиκаτορнοгο φеρменτа. Ακτивнοсτь связаннοй πеρο- κсидазы измеρяли с исποльзοвание авτοмаτичесκοгο φοτοмеτρа для миκροπланшеτοв с миκροπροцессοροм πρи длине вοлны- 450 нм.
Для ποдсчеτа ρезульτаτοв πаρаллельнο οπρеделяли аκτивнοсτь ИΦΗ у сτандаρτныχ ρасτвοροв ИΦΗ, сοдеρжащиχ извесτнοе κοличесτвο πρеπа- ρаτа. Ηа οснοвании ποлученныχ ρезульτаτοв сτροилась κалибροвοчная 1 1
κρивая, ποзвοляющая πρи исποльзοвании миκροπροцессορа авτοмаτиче- сκοгο φοτοмеτρа ποлучаτь данные, выρаженные в Μеждунаροдныχ Εди- ницаχ аκτивнοсτи (ΜΕ). Ρезульτаτы анализа выρажаюτся в ΜΕ аκτивнοсτи ИΦΗ на мл в даннοй индуκциοннοй сисτеме, сοдеρжащей 3x106 лимφοци- τοв/мл. Κаждая οπыτная и κοнτροльная τοчκа исследοвалась в 4-х πаρал- леляχ. Κοнτροли иммунοφеρменτнοй ρеаκции.
1. Κοнτροль ϋΜδΟ с πиτаτельнοй сρедοй.
2. Κοнτροль κοмποненτοв сисτемы (сοгласнο инсτρуκции). Βсе ρезульτаτы учиτывались τοльκο πρи сοοτвеτсτвии κοнτροлей πасπορτным данным сисτемы.
Пοлученные ρезульτаτы ποдвеρгались сτаτисτичесκοму анализу πο ϊ-κρи- τеρию и ρасчеτοм дοвеρиτельнοгο инτеρвала πρи ρ=0.05. Пροизведен ана- лиз сχοдимοсτи ρезульτаτοв в πаρаллельныχ οπыτаχ. Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний усτанοвленο, чτο все заявляе- мые сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью индуциροваτь синτез ИΗΦ, вποлне сοποсτавимοй с извесτными инτеρφеροниндуциρующими сρедсτ- вами.чτο уκазываеτ на иχ προτивοвиρусную и προτивοοπуχοлевую эφφеκτивнοсτь (Τаблица 5). Τаблица б.Κοличесτвенная οценκа ИΦΗ-индуциρующей аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений. Сοдеρжание ИΦΗ в индуκциοннοй смеси ποсле 24 часοв инκ ба ии π и азличныχ κοн енτ а ияχ π еπа аτοв.
Figure imgf000013_0001
πρеπаρаτ даннοи κοнценτρации не исπыτывался. 7/00371
12
Эκсπеρименτ 3.
Οπρеделение дейсτвия заявляемыχ сοединений на СηΙатусϋа ϊгасгιοтаϊϊз
Αнτимиκροбная аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений изучали πο οτнο- шению κ С.ΙгасИοтаϋз 0323 - сτандаρτнοму шτамму из κοллеκции κаφед- ρы миκροбиοлοгии С-Пеτеρбуρгсκοгο Гοсудаρсτвеннοгο унивеρсиτеτа им. аκ. И. П. Павлοва. Данный шτамм был выделен οτ бοльнοгο с χламидий- ным уρеτρиτοм, имееτ мορφοлοгию и φизиοлοгичесκую аκτивнοсτь χаρаκ- τеρную для πρедсτавиτелей даннοгο вида, чувсτвиτелен κ дейсτвию πρе- πаρаτοв, исποльзуемыχ для лечения χламидийнοй инφеκции.
Β ρабοτе исποльзοваны κлеτοчные κульτуρы ΜсСοу и 1929, ποлученные из инсτиτуτа Циτοлοгии Ροссийсκοй Ακадемии Ηауκ.
Сχема ποсτанοвκи οπыτа. Κлеτκи выρащивали вο φлаκοнаχ из нейτρальнοгο сτеκла в сρеде ΡΡΜΙ- 1640 с дοбавлением 10% эмбρиοнальнοй τелячьей сывοροτκи. Οπыτ сτа- вили в сτеκлянныχ (лишенныχ τοκсичнοсτи) πлοсκοдοнныχ φлаκοнаχ с ποκροвными сτеκлами. Κлеτκи внοсили в сρеду в κοнечнοй κοнценτρации 1x10 κл/мл. Пοсле ποлучения мοнοслοя в προбиρκи внοсили сτандаρτные заρажающие дοзы χламидий, χρанящиеся в замοροженнοм сοсτοянии πρи - 70°С. Οднοвρеменнο κ κлеτκам дοбавляли исπыτуемый сοединения в κοнечнοй κοнценτρации 100 мг/л. Пροбу ценτρиφугиροвали πρи 2400д в τечении 60 минуτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и инκубиροвали πρи 37°С в τечение 2 часοв. Пοсле эτοгο меняли πиτаτельную сρеду на нοвую, сοдеρ- жащую 5 > эмбρиοнальнοй τелячьей сывοροτκи и циκлοгеκсимид (2 мκг/мл) с ποвτορным внесением заявляемыχ сοединений в τοй же κοнценτρации. Паρаллельнο дублиροвали προбы, исποльзуя сρеду без циκлοгеκсимида, чτοбы исκлючиτь егο влияние на изучаемые субсτанции. Пροбы инκубиρο- вали в τечение 48 часοв в СΟ2 -инκубаτορе. Κοнτροли вκлючали: κοнτροли κульτуρ κлеτοκ, κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей, κοнτροль дейсτвия χламидий в οτсуτсτвии κаκиχ бы-το ни былο πρеπаρаτοв, κοнτροль чувсτвиτельнοсτи χламидий κ сτандаρτным анτимиκροбным πρеπаρаτам - циπροφлοκсацину и абаκτалу [46], κοнτροль исπыτуемыχ сοединений на τοκсичнοсτь πο οτнοшению κ κульτуρам κлеτοκ. Οценκу ρезульτаτοв προвοдили πуτем выявления χламидийныχ циτο- πлазмаτичесκиχ вκлючение с ποмοщью меτοда иммунοφлюορесценции (Μ'ιсгοΤгас СЫатусϋа ϊгасΗοтаΙιз ϋιгесϊ δρесιтеη ΤезΙ) и χламидийныχ анτигенοв с ποмοщью СуΙаΜοηοδсгееη (Ρиззιаη-ΒгШзгι ϋοιηϊ νеηϊиге 66 Κедеηϊ'з Ρагс ΚοасΙ Ι_οηсΙοη Ν\Λ 1 7δΧ) (46). Эφφеκτ дейсτвия πρеπаρаτа οπρеделяли, анализиρуя сοсτοяние мοнοслοя и числο κлеτοκ с ЦПΒ πο сρавнению с κοнτροлем (κульτуρа κлеτοκ, заρаженная С.Ιгасгютаϋз ϋ323) πρи эτοм учиτывали числο неизмененныχ κлеτοκ в 100 ποляχ зρения, ποлу- ченныχ πρи исποльзοвании сηециальнοй сеτκи οκуляρа миκροсκοπа. Ρезульτаτы κοнτροльныχ προб, удοвлеτвορяющие τρебοваниям эκсπеρи- менτа: κοнτροль κульτуρы κлеτοκ - мορφοлοгия κлеτοκ и сοсτοяние мοнοслοя сοοτвеτсτвуюτ даннοму τиπу κлеτοκ, κοнτροль ροсτа χламидий в κульτуρе κлеτοκ - наличие ЦПΒ в мοнοслοе, κοнτροль дейсτвия сτандаρτнοгο анτи- миκροбнοгο πρеπаρаτа - уменьшение числа ЦПΒ в мοнοслοе πο сρавне- ΡСΤ/ΚШ7/00371
13
нию с πρедыдущим κοнτροлем, κοнτροль τοκсйчнοсτи заявляемыχ сοеди- нений - τοκсичнοсτь οτсуτсτвуеτ, κοнτροль дейсτвия ρасτвορиτелей - τοκсичесκοе дейсτвие на κлеτκи οτсуτсτвуеτ. Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний πρедсτавлены в τабл.6. Τаблица б.Дейсτвие заявляемыχ сοединений на С.ΙгасгютаΙ.з
Figure imgf000015_0001
- числο κлеτοκ в 100 ποляχ зρения, * - в сκοбκаχ уκазан προценτ защиτы κлеτοκ οτ инφеκции, ** - πρеπаρаτ в даннοй κοнценτρации не исследοвался.
Пοлученные данные свидеτельсτвуюτ, чτο заявляемые сοединения мοгуτ быτь πρименены для лечения забοлеваний, вызванныχ χламидиями.
Эκсπеρименτ 4.
Οπρеделение οсτροй τοκсичнοсτи.
Οπρеделение οсτροй τοκсичнοсτи προведенο на бесποροдныχ белыχ мы- шаχ массοй 18-20 г. Эмульсии неκοτορыχ заявляемыχ сοединений гοτο- вили в ρазличныχ κοнценτρацияχ: 1500 700, 500, 100, 20 и 5 мг/κг. Для исследοвания κаждοй κοнценτρации сοединения исποльзοвали πο 5 жи- вοτныχ. Пρеπаρаτ ввοдили οдин ρаз в суτκи чеρез ροτ или внуτρибρюшин- нο. Пеρиοд наблюдения сοсτавил 14 дней. Ηа 1, 8 и 15 день προвοдили взвешивание живοτныχ в κаждοй гρуππе. Для κοнτροля исποльзοвали жи- вοτныχ, κοτορым ввοдили эмульсию, πρигοτοвленную без исπыτуемыχ сοединений. 14
Для маκροсκοπичесκοгο исследοвания внуτρенниχ ορганοв προвοдили всκρыτие всеχ живοτныχ умеρшиχ в χοде οπыτа и выжившиχ κ κοнцу эκсπе- ρименτа.
Β χοде προведенныχ исследοваний не наблюдалοсь: ποτеρи веса, изме- нения в ποведении и внешнем виде, а τаκже гибели живοτныχ. Пο ρезуль- τаτам всκρыτия маκροсκοπичесκοй πаτοлοгии сο сτοροны внуτρенниχ ορга- нοв живοτныχ κаκ в οπыτнοй τаκ и в κοнτροльнοй гρуππаχ οбнаρуженο не былο (τаблица 7). Τаблица 7.Οсτρая τοκсичнοсτь (Ю 50) неκοτορыχ заявляемыχ сοединений
Figure imgf000016_0001
Пοлученные ρезульτаτы свидеτельсτвуюτ, чτο πρи πρиеме чеρез ροτ или внуτρибρюшиннο неκοτορые из заявляемыχ сοединения в κοнценτρации 1500 мг/κг не οбладаюτ οсτροй τοκсичнοсτью для мышей. Пροмышленная πρименимοсτь.
Пρимеρы 1-8 πρаκτичесκοгο синτеза и χимиκο-φизичесκий анализ заявляемыχ сοединений, πρиведенный в τаблицаχ 1-3, ποдτвеρждаюτ вοзмοжнοсτь лабορаτορнοгο и προмышленнοгο синτеза всеχ девяτи за- являемыχ сοединений сρедсτвами, οсвοенными сοвρеменнοй φаρма- цевτичесκοй προмышленнοсτью, а τаκже иχ чеτκую иденτиφиκацию οбще- πρиняτыми меτοдами κοнτροля.
Сеρия эκсπеρименτοв πο οπρеделению биοлοгичесκиχ свοйсτв πρи- веденная в чеτыρеχ πρедсτавленныχ οτчеτаχ ποκазала, чτο заявляемые сοединения οбладаюτ биοлοгичесκοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ ρаз- личным миκροορганизмам, вκлючая χламидии, виρус προсτοгο геρπеса, а τаκже инτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτью. Пοследнее уκазываеτ на вοзмοжнοсτь иχ исποльзοвания в лечении геρπеса, дρугиχ виρусныχ и неκοτορыχ οπуχοлевыχ забοлеваний. Пρиведенные сведения дοκазываюτ дοсτижение задач, ποсτавленныχ изοбρеτением: синτезиροван нοвый κласс геτеροциκличесκиχ сοединений, οбладающиχ высοκοй и шиροκοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτью, в часτнοсτи - иммунοсτимулиρующей, προτивοχламидийнοй и προτивοвиρуснοй. Τаκим οбρазοм, πο нашему мнению, заявляемые сρедсτва (нοвые веще- сτва) удοвлеτвορяюτ всем τρебοваниям, πρедъявляемым κ изοбρеτению: οни нοвы, неοчевидны и προмышленнο πρименимы.
Лиτеρаτуρа .
Ι .ΡηагтасеиϋсаΙ тюгοЫοΙοду, ΕсΙ. Ьу \Λ .Β.Ηидο аηсΙ Α.ϋ.ΚиззеΙ ΒΙаскννеΙΙ δс'ιеηϊ.ϊю ΡиЫιсаϊюηз, Οχϊοгά, 1987, 511 р. 2. Μашκοвсκий Μ.Д. Леκаρсτвенные сρедсτва. Пοсοбие πο φаρмаκοτеρаπии для вρачей. Βильнюс, Гамτа, 1993, Ч. 1 , 544 с. 3. δаηз Κ.Ο., Сηοзаз Μ.<3. // Ρгιагтаζιе, 1988, Βс! 43, Ν 12, δ. 827-829. „
ΡСΤ/ΚШ7/00371
15
4. διηдЬ Α.,ΜοЬаη Κ.Ρ.,Μιзга ν.δ. // Ιπсϋаη Οшдз.,1985,νοΙ.22, Ν 8, Ρ. 418- 422 (СИетιсаΙ ΑЬзϊгасΙз, νοΙ. 104, 129855с).
5.. διπдгι δ., Сиρϊа 6.Ρ., Згшηкег Κ. // Ιηсϋаη ϋ. СЬет., 1985,νοΙ. 24В, Ν 10, Ρ. 1094-1097. 6. διηдπ Α., Μιзга ν.δ. // ΡИагтасοΙ. Κез., 1989, νοΙ. 21 , Ν 1 , Ρ. 59-64 (СηетϊсаΙ ΑЬзΙгасΙз, νοΙ. 111 , 49906ζ).
7. Κитаг Ρ., ΝаΙЬ С, ΑдагννаΙ ϋ.С, ΒЬагдаνа Κ.Ρ., δЬаηкег Κ. // Ιηсϋаη ϋ. СЬет., 1983, νοΙ. 22В, Ν 9, Ρ. 955-958.
8. Паτенτ Яποнии, Μ κл. Α 61 Κ 31/505, Νο 05213755, заявлен 07.02.1992 (92/56671), οπублиκοван 24.08.1993 (СπеιгπсаΙ ΑЬзϊгасϊз, 1993, νοΙ. 119,
262520Г).
9. Κитаг Α., δϊηдгι δ., δаχеηа Α.Κ., δЬаηкег Κ. // Ιηсιаη ϋ. СЬет., δесϊ. Β., 1988, νοΙ. 27, Ν 5, Ρ. 443-447.
10. Ηιгοϊа Κ., Ρикаζаννа Τ., ΙзοЬе Υ., Μοπϊа Η.,3аявκа ΕПΒ Νο. 546661, Μ κл. С 07ϋ 239/62 ,заявлен 09.10.1991 (91/290538), οπублиκοван 16.06.1993
(СЬетιсаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 119. 180814а).
11. Баρам Η.И., Зияев Χ.Л., Исмаилοва Г.Α., Биκτимиροв Л., Исмаилοв Α.И., Уρазмеτοв Κ.Г. // Χимия πρиροдныχ сοединений. 1988, Ν° 5, С 647- 650. 12. ΚгеиϊζЬегдег Α., ΚгеиϊζЬегдег Ε. // Αгсгι. ΡГιагт., 1983, ΒсΙ 316, Η. 1 , δ. 6-
9.
13. Μ.ηаϊеШ ϋ.Α., Βгеννег Α С, заявκа Геρмании, Μ κл. С 07ϋ 471/04, Νο
3446371 , заявлен 19.12.1983.οπублиκοвана 27.06.1985 (СηетιсаΙ ΑЬзϊгасΙз, νοΙ. 104, 19602к). 14. Βгеννег Α.Ο., Паτенτ СШΑ Νο 4920126, Μ κл Α 61 Κ 31/505, ΗΚИ 514-
274,заявлен 10.05.1988, οπублиκοван 24.04.1990 (СЬетιсаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ.
113, 165414с).
15. Κга« С, δаΙЬеск С, Βοηιη \Λ/., ϋиеννеΙ ϋ., заявκа Геρмании, Μ κл. С 07ϋ 239/62,Νο. 3903404,заявлен 06.02.1989, οπублиκοван 09.08.1990 (СИетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 114, 23984к).
16. ϋе δοиза Β., ΜиηΙννуΙег Κ., δсЬтιсΙϊ \Λ/., СιЬа-Θеιду Α.-С, Паτ. 653840 (1986). Швейцаρия (СИетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 106, 981051).
17. Νака Τ., Νадаοка Α., Ρишкаννа Υ., заявκа ΕПΒ Νο. 237289 (1987).
18 ΥοηесΙа Ρ., δазак'ι Τ., Паτенτ Яποнии, Μ κл.С 07ϋ 471/04, Νο 03 81276, заявлена 24.08.1989 (89/218146), οπублиκοвана 05.04.1991 (СηеηгπсаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 115, 255902 ).
19. ΚιтасЫ Τ., ΥοηесΙа Ρ., δазакϊ Τ. // ϋ. ΗеΙегοсусΙ. Сπет., 1992, νοΙ. 29, Ν 4, Ρ. 763-765.
20. Лаηд ϋ.Β., Ιзаасзοη Ω, Паτенτ СШΑ, Μ κл. С 07ϋ 471/04, ΗΚИ 544-250, Νο. 4656274, заявлен 12.02.1985, οπублиκοван 07.04.1987 (СηеιτπсаΙ
ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 107, 39643д).
21 Сοννсϊеη \Λ/.Β., СΙагк Ι.Α., Ηиηϊ Ν.Η. // ϋ. Μесϊ. Сгιет., 1988, νοΙ. 31, Ν 4, Ρ. 799-801.
22. Сοννсϊеη \Λ/.Β., СΙагк Ι.Α., Заявκа ΡСΤ \Λ/Ο 88 04658, Μ κл. С07ϋ 474/14, заявлена 17.12.1986 (86/9548), οπублиκοвана 30.06.1988 (СηетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 109, 2108ΟΟΤ). ΡСΤ/ΚШ7/00371
16
23. Οиуаπο Μ.1_., Νοдиегаз Μ., ΜеΙдшζο Μ., ΑΙνагеζ сϊе Сιеηϊиедοз С, ΜеΙдагеρ Μ., δаηсΗез Α. // ΝисΙеοзιάез & ΝисΙеοϋάез, 1989, νοΙ. 8, Ν 8, Ρ. 1519-1528.
24. Саυχϊ Κ.Κ., ΕгЫег Η., ΕΙΙζе Μ., заявκа ΕПΒ, Μ κл. С 07ϋ 487/04, Νο. 61381 , заявлена 13. 06.1984 (81/2621 ), οπублиκοвана 27. 10. 1982
(СηетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 98, 126148νν).
25. ΑЫиννаПа ν.Κ., ΒаϊΙа Ρ., ΚГιигаηа Α., Κитаг Κ. // Ιη ϊаη ϋ. СΗет. , 1990, νοΙ. 29В, Ν 12, Ρ. 1141-1142.
26. ϋοзЫ Κ.С., ϋаιη Κ., δΗагта Κ., ΒΗаϊϊасΗагуа δ.Κ., ΟοеΙ Κ.Κ. // ϋ. Ιηсϋаη СПет. δοс, 1988, νοΙ. 65, Ν 3, Ρ. 202-204.
27. Баρам Η.И., Κамаев Φ.Г., Пайзиева Ρ.З., Исмаилοв Α.И. //Узбеκсκий χимичесκий жуρнал. 1989, Ν 3, С. 41-43.
28.0аз Α., ЗаПи Κ., ΜιзΗга Β.Κ.,ΒеΗега СΒ.// Ιηсϋаη ϋ.СΗет. ,1985, νοΙ. 24В,
Ν З, Ρ. 310-311. 29. Сοορег Κ., заявκа ΡСΤ, \Λ/Ο 9012015, Μ κл.С 07ϋ 519/00,заявлена
01.04.1989, οπублиκοвана 18.10.1990,πρиορиτеτ. Βелиκοбρиτании
(СΗетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 114, 122404с).
30. Лаηд ϋ.Β., Паτенτ СШΑ, Νο. 4596805 (1986). (СΗетюаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ.
106, 5070ς). 31 Κа]ϊηο Μ., Μедигο Κ. ΗеϊегοсусΙез (ϋаρаη), 1990, νοΙ. 31 , Ν 12, Ρ. 2153-
2161 (СΗет'юаΙ ΑЬзϊгасϊз, νοΙ. 114, 207192д).
32. ϋοπкοг I., Саηд]ее Α., Κιзϋик Ρ.Ι_., Саитοηϊ Υ. // ϋ. ΗеϊегοсусΙ.СЬет. , 1991 , νοΙ. 28, Ν 7, Ρ. 1651-1655.
33. \Λ/οοсΙ Η.С.δ., ννπддϊезννοгϊгι Κ., ΥеοννеΙΙ ϋ.Α., Сигηеу Ρ.\Λ/., ΗигΙЬегΙ Β.δ. // ϋ. СИет. δοс. Ρегкϊπ Τгаηз. I. 1974, Ν 11 , Ρ. 1225-1230.
34. Νадатаϊзи Τ., Υатазакϊ Η., Ηιгοϊа Τ., Υатаϊο Μ., ΚιсΙο Υ., δЫЬаϊа Μ., ΥοηесΙа Ρ. // СИет. ΡИагт. ΒиΙΙ., 1993, νοΙ. 41 , Ν 2, Ρ. 363-368.
35. Μοϊаννιа Μ.δ.,
Figure imgf000018_0001
Ρ.Τ., Ι_атк]аег Α., ΡесΙегзеη Ε.Β., ΝιеΙзеη С // ΜοηаϊзИ. СИет., 1993, Β 124, Η. 1 , 8. 55-64. 36. ΑИΙиννаϋа ν.Κ., ΒаϊΙа Ρ., ΚИигаηа Α., Κитаг Ρ. // Ιηαϋаη ϋ. СИет., 1990, νοΙ. 29В, Ν 12, Ρ. 1141-1142.
37. Βϋϋηдз Β.Κ., \Λ/адηег ϋ.Α., Сοοк Ρ.ϋ., СазϊΙе Κ.Ν. // ϋ. ΗеϊегοсусΙ. СИет., 1975, νοΙ. 12, Ν 6, Ρ. 1221-1224.
38. Ειάеη Ρ., Ρеηηег Η. // СИетιзсИе ΒеπсИϊе, 1968, Βά 101 , Ν 8, δ. 2894- 2898. - προτοτиπ .
39. Εϊάеη Ρ., δсИιкοгг \Λ/. // ΑгсИ. ΡИагт., 1972, Βά 305, Ν 3, 3. 187-193.
40. δϊοηе Κ.Μ., ννιϊϊ'тдϊοη νν.Ь., Τгеаϊтеηϊ οϊ деηϊϊаΙ дегρез, Ρеν. οϊ Ιηϊесϊ. ϋιз., 1990, 12, δиρΙ. 6, Ρ.610-619.
41.δаϊϊζтаη Κ., игеνν ζ Κ., Βοοη Β, δаϊеϊу οϊ ϊатсϊсϊονϊг ιη ρаϊ'ιеηϊз ννϊϊИ Иегρез ζοзϊег аηά деηιϊаΙ дегρез, Αηϊιтϊс.Αдеηϊз аηά СИетοϊИег., 1994 ,
38,10, Ρ.2454-2457.
42.Θеηϊгу Θ.Α., Ι_аννгеηсу Ν., ШзИЬаидИ Ν. ΙзοΙаϊюη аηά άϊϊϊегеηϊϊаϊ'юη οϊ
Ηегριз зιтρϊеχ νιшз аηά ΤπсИοтοηаз νадϊηаϋз ϊη сеΙΙ сиϊϊиге. ϋ. οϊ. СϋηϊсаΙ
ΜϊсгοЫοΙοду , 1985, 22, 2, Ρ.199-204 43.ϋиάзοη Β.Α.,ΙатЬегϊ Ρ.Ρ. Ιтρгονеά δуνа ΜιсгοΤгас СΙатуάιа ΙгасИοтаϊιз άιгесϊ ϊезϊ теϊИοά. ϋοигηаΙ οϊ СΗгнсаΙ ΜιсгοЫοΙοду,1988, νοΙ.26, Ν12, ρ.2657-
2658 17
Figure imgf000019_0001
5

Claims

18
(ЬΩΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤ^ΗИЯ 1.Пροизвсдные δΗ-Пиρанορ.З-йб.Ь-οЧдиπиρимидинь, οбщеи φορмулы
Figure imgf000020_0001
где: Κ1 выбρан из гρуππы ГИДΡΟΚСИГΡУППΑ,
ΜΕΡΚΑПΤΟГΡУППΑ,ГΑЛΟГΕΗ,
Κ2 выбρан из гρуππы ГИДΡΟΚСИГΡУППΑ, ΑЛΚΟΚСИГΡУППΑ,
ГΑЛΟΕΗ, χ 3 выбρан из гρуππы ΒΟДΟΡΟД, ΑΡИЛ, οбладающие анτимиκροбным, προτивοвиρусным, и иммунοмοдулиρующим дейсτвиями 2.Βещесτвο πο π.1 ,οτличающееся τем, чτο Κ1=Κ2=ΟΗ, Κ3= 4-Ο2ΝС6Η4 (I);
З.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο Κ1=Κ2= СΙ, κ3= С6Η5 (II);
4.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο κ1=κ2=ΟΗ, κ3= 4-ΙС6Η4 (III); δ.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο κ1=κ2=ΟΗ,
Κ3= Η (IV); б.Βещесτвο πο π.1 , οτличающееся τем, чτο κ1=ΟΗ,κ2= ΟСΗ3,
Μ: ρ Κ3== 44--Ου22ΝΙΝС66Ηπ44 ρ1-ρ2-ПΗ
У.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο κ -Κ -υн. 5 (VI); ρ Κ3== 44--СЫΙ С Ь6бΗП4 ο1-Ρ2-ПΙ-Ι δ.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο Κ -Κ -ΟΗ,
(VII);
Κ°= 4-Βг СеΗ4 л 0ι_ ςμ ρ2 οн
Э.Βещесτвο πο π. 1 , οτличающееся τем, чτο Κ - δΗ, κ υн,
(VIII); 0 ΡГ= 4-СΙ ϋ6Μ4 __ 0ι_ сц ρ2= ПΗ
Ю.Βещесτвο πο π.1.οτличающееся τем.чτο Κ - δΗ, κ υн, ρ3 = 4-Ο2ΝС6Η4
35
PCT/RU1997/000371 1997-11-19 1997-11-19 DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE WO1999025718A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL13618197A IL136181A0 (en) 1997-11-19 1997-11-19 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d'] DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL, AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
CA002310398A CA2310398C (en) 1997-11-19 1997-11-19 5h-pyrano[2,3-d:6,5-d']dipyrimidine derivatives having an antibacterial, antiviral and immuno-modulating activity
US09/554,836 US6340755B1 (en) 1997-11-19 1997-11-19 5H-Pyrano[2,3-d: 6,5-d']dipyrimidine derivatives having an antibacterial, antiviral and immuno-modulating activity
AU61257/98A AU739701B2 (en) 1997-11-19 1997-11-19 5h-pyrano(2,3-d:6,5-d')dipyrimidine derivatives having an antibacterial, antiviral and immunomodulating activity
AT97954962T ATE231868T1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 5h-pyrano(2,3-d:6,5-d')dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
DE69718831T DE69718831T2 (de) 1997-11-19 1997-11-19 5h-pyrano[2,3-d:6,5-d']dipyrimidin-derivate mit antibakterieller, antiviraler und immunmodulatorischer wirkung
JP2000521099A JP2001523683A (ja) 1997-11-19 1997-11-19 抗菌、抗ウイルス及び免疫調節作用を有する５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ：６，５ｄ’］ジピリミジン誘導体
PCT/RU1997/000371 WO1999025718A1 (fr) 1997-11-19 1997-11-19 DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE
EP97954962A EP1033369B1 (en) 1997-11-19 1997-11-19 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1997/000371 WO1999025718A1 (fr) 1997-11-19 1997-11-19 DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999025718A1 true WO1999025718A1 (fr) 1999-05-27

Family

ID=20130165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1997/000371 WO1999025718A1 (fr) 1997-11-19 1997-11-19 DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6340755B1 (ru)
EP (1) EP1033369B1 (ru)
JP (1) JP2001523683A (ru)
AT (1) ATE231868T1 (ru)
AU (1) AU739701B2 (ru)
CA (1) CA2310398C (ru)
DE (1) DE69718831T2 (ru)
IL (1) IL136181A0 (ru)
WO (1) WO1999025718A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002003971A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Stichting Rega Vzw Pharmaceutical composition and method for the treatment of retroviral infections

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0016845D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Leuven K U Res & Dev Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
RU2595038C1 (ru) * 2015-04-03 2016-08-20 Виктор Вениаминович Тец Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487076A1 (ru) * 1974-05-17 1975-10-05 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г. Шевченко Способ получени солей производных пирилиа (2,3- ) пиримидина
US4272535A (en) * 1978-07-31 1981-06-09 Schering Corporation 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents
US4297355A (en) * 1979-11-15 1981-10-27 Schering Corporation (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents
US4578380A (en) * 1983-09-30 1986-03-25 Warner-Lambert Company 5H-[1]benzopyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for controlling lesions of the gastric and duodenal mucous membranes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH485972A (fr) 1968-11-01 1970-02-15 Lucifer Sa Valve servo-commandée à piston
IE49570B1 (en) 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
US5639881A (en) 1991-11-08 1997-06-17 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis and elucidation of pyrimido (4,5-Q) quinazoline derivatives
DE19502179A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Thomae Gmbh Dr K Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487076A1 (ru) * 1974-05-17 1975-10-05 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г. Шевченко Способ получени солей производных пирилиа (2,3- ) пиримидина
US4272535A (en) * 1978-07-31 1981-06-09 Schering Corporation 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents
US4297355A (en) * 1979-11-15 1981-10-27 Schering Corporation (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents
US4578380A (en) * 1983-09-30 1986-03-25 Warner-Lambert Company 5H-[1]benzopyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for controlling lesions of the gastric and duodenal mucous membranes

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002003971A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Stichting Rega Vzw Pharmaceutical composition and method for the treatment of retroviral infections
WO2002003971A3 (en) * 2000-07-07 2002-05-16 Stichting Rega V Z W Pharmaceutical composition and method for the treatment of retroviral infections

Also Published As

Publication number Publication date
AU6125798A (en) 1999-06-07
JP2001523683A (ja) 2001-11-27
ATE231868T1 (de) 2003-02-15
IL136181A0 (en) 2001-05-20
EP1033369B1 (en) 2003-01-29
US6340755B1 (en) 2002-01-22
CA2310398A1 (en) 1999-05-27
DE69718831T2 (de) 2003-08-14
EP1033369A1 (en) 2000-09-06
AU739701B2 (en) 2001-10-18
DE69718831D1 (de) 2003-03-06
CA2310398C (en) 2006-10-24
EP1033369A4 (en) 2001-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999001103A2 (fr) Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique
WO1999061427A1 (fr) Derives n-substitues d&#39;acide 5-oxyiminobarbiturique
EP1380295A4 (en) PHOTOSENSITIZER AND PROCESS FOR PRODUCING THE PHOTOSENSITIZER
Nery Some aspects of the metabolism of urethane and N-hydroxyurethane in rodents
WO1990008135A1 (en) Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it
CN101370783A (zh) 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法
WO1999025718A1 (fr) DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d&#39;]DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE
Philips et al. Physiologic disposition and intracellular localization of isometamidium
IL28164A (en) Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation
CN103347849B (zh) 富勒烯с60的均聚氨基酸和杂多氨基酸衍生物、其制备方法和基于该衍生物的药物组合物
JPS61171495A (ja) 白金錯体類及びその製造方法
Boyland et al. The biochemistry of aromatic amines. 8. Synthesis and detection of di-(2-amino-1-naphthyl) hydrogen phosphate, a metabolite of 2-naphthylamine in dogs
WO1994022837A1 (en) N-METHYL-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIA-2-/ACRIDON-9-ON-10-YL/ACETATE/CYCLOPHERONE, WITH INTERFERON PRODUCING, ANTI-VIRAL (INCLUDING ANTI-HIV), ANTI-PARASITIC, ANTI-PROMOTER AND RADIOPROTECTIVE PROPERTIES
WO2005103014A1 (fr) Sels de 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichloro-benzylidene)imino-1,3-pyrimidine
EP1022278A4 (en) TETRACYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES
RU2487878C1 (ru) Комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
WO2000034250A1 (fr) 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines
WO1999025699A1 (fr) Sels d&#39;acides 5,5&#39;-arylidenebisbarbituriques et 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituriques) et acides 5,5&#39;-arylidenebis(2-thiobarbituriques) ayant une action antibacterienne, anti-chlamydiose, antivirale et immuno-modulatrice
WO2001019801A1 (fr) Substance bioactive a base de derives des 2-amino-6-aryloxypyrimidines et de produits de synthese intermediaires de ces derniers
WO2000034234A1 (fr) Aryl- et heteroarylamides d&#39;acides carboalcoxysulfaniliques
JPS6025969A (ja) アレルギ−治療用組成物
EP1669357A8 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[ 2,3-d,6,5-d&#39;] dipyrimidine and 10-aza-analogue thereof
WO2000029389A1 (fr) 6-(3-carboxymethylphenyl)-amino-uracyle ayant une action biologique
WO2000034259A1 (fr) Derives de 2-r-5-amino-1,3,4-thiadiazole bioactifs
CN106397432B (zh) 作为jak抑制剂的一类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2310398

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2310398

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1997954962

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 61257/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09554836

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1997954962

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 61257/98

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1997954962

Country of ref document: EP