WO1999003840A1 - Medicines containing polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation - Google Patents

Medicines containing polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation Download PDF

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Publication number
WO1999003840A1
WO1999003840A1 PCT/FR1998/001541 FR9801541W WO9903840A1 WO 1999003840 A1 WO1999003840 A1 WO 1999003840A1 FR 9801541 W FR9801541 W FR 9801541W WO 9903840 A1 WO9903840 A1 WO 9903840A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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pyrazin
pentaol
pentyl
pentane
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/001541
Other languages
French (fr)
Inventor
Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU88101/98A priority Critical patent/AU8810198A/en
Publication of WO1999003840A1 publication Critical patent/WO1999003840A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Definitions

  • the present invention relates to medicaments containing as active principle at least one compound of formula:
  • Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4,
  • R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1, 2 or 4 and R 3 represents a hydrogen atom, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms,
  • R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3, Ri and R 3 having the same number of carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) comprising several asymmetric carbons, have stereoisomeric forms. These different stereoisomers are part of the invention.
  • the medicaments according to the invention contain at least one of the following compounds:
  • the preferred medicaments according to the invention are those which contain as active ingredient at least one compound of formula (I) chosen from: 1 - [5- (1 S, 2S, 3-trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2S, 3-triol, 1 - [5-0 S, 2R, 3-trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2R, 3-triol, 1- [ 5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1R, 2R, 3-triol, 1- [5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2R, 3-triol, 1 - [5- (2R, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2S, 3-triol, 1 - [5- (2R, 3-dihydroxy-prop
  • the particularly preferred medicaments contain as active principle at least one compound of formula (I) chosen from:
  • R represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1 or 2 and either R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH OH in which m is equal to 1 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1 or 2 and R 3 represents a hydrogen atom, R ⁇ and R 2 having the same number of carbon atoms, either R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 , Ri and R 3 having the same number of carbon atoms are known (patent JP78-90401; Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37 (2), 154 (1990); Agric.
  • the preferred compounds of formula (I) are the following compounds: 1 - [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
  • R represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4
  • R 2 represents a chain - (CHOH) p-CH OH in which p is 1, 2 or 4
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R ⁇ and R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of ammonia on one or two amino aldoses of formula :
  • This reaction is carried out at a temperature between 15 ° C and 25 ° C. Preferably, a 28% aqueous ammonia solution is used.
  • the amino-aldoses of formula RrCH (NH2) -CHO and their stereoisomers are commercially available or can be prepared by application or adaptation of the methods described for example in:
  • R ⁇ represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4
  • R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of acetic acid on one or two ammino-aldoses of formula (II) in which Ri has the same meanings as in formula (I) or one of its stereoisomers. This reaction is generally carried out at a temperature between 15 ° C and 100 ° C.
  • Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4
  • R 2 represents a -CH -CH 2 OH, -CH 2 - ( CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • Ri and R 2 having the same number of carbon atoms can also be prepared by the action of ammonium formate on one or two ketoses of formula:
  • This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • ketoses R CO-CH 2 OH and its stereoisomers are marketed or can be prepared by application or adaptation of the methods described for example in: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) which consist in reacting the corresponding aldose either with a base such as calcium hydroxide, sodium hydroxide, pyridine, quinoline, or with an acid such as sulfuric acid in solution aqueous or in pure phase, at a temperature between 20 and 50 ° C. b) Tetrahedron Asymmetry, 7 (8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc, 118 (33), 7653 (1996), J. Org.
  • This reaction is generally carried out in aqueous solution, at a temperature between 20 and 50 ° C., optionally in the presence of a base (soda for example), barium chloride, magnesium chloride or zinc chloride.
  • a base for example
  • barium chloride magnesium chloride
  • zinc chloride zinc chloride.
  • the derivatives having a 2-hydroxy-acetaldehyde group are marketed or can be prepared from aldoses by application or adaptation of the methods described in P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, editor J Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, editor J. Wiley (1996).
  • Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3
  • Ri and R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of ammonium formate on one or two aldoses of formula:
  • This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • R CHOH-CHO aldoses and their stereoisomers are marketed or can be prepared from: a) commercially available aldoses:
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • salts there may be mentioned addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis - ⁇ - oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis - ⁇ - oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the residue is taken up successively with a minimum of water and concentrated, then three times with toluene to give, after evaporation, a black gum which is purified by chromatography on a silica column (0.04-0.063 mm), eluting with an ethanol / n-butanol / 28% ammonia / water 8/2/2/1 by volume mixture.
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the product is taken up in methanol and filtered to remove a black precipitate which forms.
  • the filtrates are combined and the solvent is evaporated.
  • the dark red oil obtained is put in ethanol and left for 3 days.
  • the precipitate formed is filtered and the filtrate concentrated.
  • the orange oil is chromatographed on a silica column (0.04-0.063 mm), eluting with an ethanol / n-butanol / 28% ammonia mixture (8/2/1 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the solid is taken up in a mixture of 10 cm 3 of ethanol and 2 cm 3 of water and dissolved at a temperature of about 80 ° C.
  • the mixture is filtered at this temperature on a paper filter and then recrystallized.
  • the precipitate obtained is filtered on sintered glass, washed with cold ethanol then with diethyl ether, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C.
  • 0.25 g of 1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin- 2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol are thus isolated. white crystals melting at 187 ° C.
  • a solution of 5 g of D-glucoheptose and 7.7 g of ammonium formate in 14 cm 3 of water is heated at reflux for 1 hour and then left cool to room temperature.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is taken up in a mixture of 20 cm 3 of ethanol and 2 cm 3 of water, triturated, then reconcentrated (operation repeated 2 times) to give a brown paste which is chromatographed on a silica column (0.040-0.063 mm ) eluted with an ethanol / n-butanol / aqueous ammonia solution / water (8/2/2/1 by volume) at a pressure of approximately 1.5 ⁇ 10 5 Pa.
  • a solution of 3 g of ⁇ -D-mannoheptose and 4.6 g of ammonium formate in 8.4 cm 3 of water is heated to reflux for 0.5 hour and then allowed to cool to room temperature.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is taken up in 100 cm 3 of ethanol, triturated, filtered and the precipitate is washed with ethanol and then with diethyl ether. It is then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 60 ° C.
  • a solution of 10 g of D-arabinose and 20.8 g of ammonium formate in 40 cm 3 of water is heated at reflux for 1 hour and then allowed to cool to room temperature.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 55 ° C.
  • the pasty residue is taken up in 70 cm 3 of ethanol, triturated, filtered and the insoluble fraction is washed with ethanol (operation repeated three times).
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C to give a brown oil (14.6 g) which is purified by chromatography on a silica column (0.020-0.045 mm), eluting with a chloroform / methanol mixture (1/1 by volume), collecting fractions of 100 cm 3 .
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
  • the brown paste obtained is chromatographed a second time on a silica column (0.020-0.045 mm), eluting with a chloroform / methanol / aqueous ammonia solution (24/6/1 by volume) for the first 26 fractions then a mixed chloroform / methanol / aqueous ammonia solution (12/6/1 by volume) for the following fractions, collecting 20 cm 3 fractions.
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C.
  • the oil obtained is taken up in 8 cm 3 of distilled water, the solution is filtered. After lyophilization, a residual oil is obtained which is dissolved in 50 cm 3 of ethanol.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. They are hypoglycemic agents.
  • the hypoglycaemic activity of the compounds of formula (I) was determined on the hyperglycemic response to the administration of glucose by the oral route in normoglycemic mice, according to the following protocol:
  • mice weighing between 22 and 26 g are left on an empty stomach for 2 hours. At the end of this period, the blood sugar level is measured and, immediately after, a dose of glucose (2 g / kg) is administered orally. Thirty minutes later, the blood sugar is measured again.
  • the mice which respond with a hyperglycemia greater than 170 mg / dl are selected and used to detect the hypoglycaemic activity of the compounds according to the invention.
  • mice thus chosen are divided into groups of at least 10 animals. Separate groups receive a solution of 3 to 50 mg / kg of the product to be tested in a vehicle such as water or a mixture of methylcellulose / tween and water once a day by gastric tubing.
  • the treatment lasts 4 days. ⁇ m ⁇ to 4 days after the last treatment, the animals receive a dose of glucose (2 g / kg) and the glycaemia is measured 20 to 40 minutes later.
  • the percentage inhibition of the hyperglycemic response to glucose administration is calculated relative to the response measured in the group treated by the vehicle.
  • the compounds according to the invention have a percentage inhibition of blood sugar greater than or equal to 10%.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have low toxicity.
  • Their LD50 is greater than 2000 mg / kg orally in mice.
  • these products are useful in the prevention and treatment of diabetes, and in particular type II diabetes (diabetes IDN), obese diabetes, diabetes in the fifties, diabetes. metaplethoric, diabetes in the elderly and mild diabetes. They can be used in addition to insulin therapy in insulin-dependent diabetes where they allow the dose of insulin to be progressively reduced, unstable diabetes, insulin-resistant diabetes, in addition to sulphonylureas when these do not determine a sufficient decrease. blood sugar. These products can also be used in the complications of diabetes such as hyperlipemias, lipid metabolism disorders, dyslipemias, obesity.
  • Atherosclerotic lesions are also useful in the prevention and treatment of atherosclerotic lesions and their complications (coronopathies, myocardial infarction, cardiomyopathies, evolution of these three complications towards left ventricular insufficiency, various arteriopathies, arteritis of the lower limbs with lameness and evolution towards ulcers and gangrene, cerebrovascular insufficiency and its complications, sexual impotence of vascular origin), diabetic retinopathy and all its manifestations (increase in capillary permeability, dilation and capillary thrombosis, microaneurysms, arteriovenous shunt, venous dilation, punctual and macular hemorrhages, exudates, macular edemas, manifestations of proliferative retinopathy: neovessels, proliferative retinitis scars, vitreous hemorrhages, retinal detachment), diabetic cataracts, diabetic neuropathy in its
  • the medicaments according to the invention consist of a compound according to the invention or a combination of these products, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmacologically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or the like. 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or the like. 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular oil, can be used. olive, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 150 mg and 600 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 50 mg to 200 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: - Active product 50 mg
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared:
  • the invention also relates to the use of the compounds of general formula (I), their stereoisomers and their salts with a mineral or organic acid for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment or prevention of diabetes and the complications of diabetes.

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Abstract

The invention concerns medicines containing as active principle at least one compound of formula (I) in which: R1 represents a -(CHOH)n-CH2OH chain in which n is equal to 1, 2 or 4 and either R2 represents a -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH chain in which m is equal to 1 or 3, -(CHOH)p-CH2OH in which p is equal to 1, 2 or 4 and R3 represents a hydrogen atom, R1 and R2 having the same number of carbon atoms, or R3 represents a -CH2-CH2OH or -CH2-(CHOH)q-CH2OH chain in which q is equal to 1 or 3, R1 and R3 having the same number of carbon atoms or one of its stereoisomers or one of its salts, the novel compounds of formula (I), their stereoisomers, their salts and their preparation.

Description

MEDICAMENTS CONTENANT DES DERIVES DE DRUGS CONTAINING DERIVATIVES OF
POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE, LES NOUVEAUX DERIVES DEPOLYHYDROXYALKYLPYRAZINE, THE NEW DERIVATIVES OF
POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE ET LEUR PREPARATIONPOLYHYDROXYALKYLPYRAZINE AND THEIR PREPARATION
La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule :The present invention relates to medicaments containing as active principle at least one compound of formula:
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Figure imgf000003_0001
ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, les nouveaux composés de formule (I), leurs stéréoisomères, leurs sels avec un acide minéral ou organique et leur préparation.or one of its stereoisomers or one of its salts with a mineral or organic acid, the new compounds of formula (I), their stereoisomers, their salts with a mineral or organic acid and their preparation.
Dans la formule (I)In formula (I)
Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4,Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4,
et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1 , 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, R-i et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone,and either R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1, 2 or 4 and R 3 represents a hydrogen atom, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms,
soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, Ri et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone.either R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3, Ri and R 3 having the same number of carbon atoms.
Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font partie de l'invention. Autrement dit, les médicaments selon l'invention contiennent au moins un des composés suivants :The compounds of formula (I) comprising several asymmetric carbons, have stereoisomeric forms. These different stereoisomers are part of the invention. In other words, the medicaments according to the invention contain at least one of the following compounds:
1 -[5(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 ,2-diol,1 - [5 (2-hydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] -ethane-1, 2-diol,
1 -[5-(2,3-dihydroxy-propyl)-pyτazin-2-yl]-propane-1 ,2,3-triol, 1 -[5-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol, 1 -[5-(1 ,2-dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]éthane-1 ,2-diol, 1 -[5-(1 ,2,3-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 ,2,3-triol, 1 -[5-0 ,2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol, 1 -[6(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 ,2-diol, 1 -[6-(2,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 ,2,3-triol,1 - [5- (2,3-dihydroxy-propyl) -pyτazin-2-yl] -propane-1,2,3-triol, 1 - [5- (2,3,4,5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol, 1 - [5- (1, 2-dihydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] ethane-1, 2-diol , 1 - [5- (1,2,3-trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1,2,3-triol, 1 - [5-0, 2,3,4,5- pentahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol, 1 - [6 (2-hydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] -ethane-1, 2 -diol, 1 - [6- (2,3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1,2,3-triol,
1-[6-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisomères et un de leurs sels avec un acide minéral ou organique.1- [6- (2,3,4,5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol, or one of their stereoisomers and one of their salts with a mineral or organic acid.
Les médicaments selon l'invention préférés sont ceux qui contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi : 1 -[5-(1 S,2S,3-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1 -[5-0 S,2R,3-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1-[5-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1R,2R,3-triol, 1-[5-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol, 1-[6-(2R,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1R,2S,3-triol, 1-[6-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R,3-triol, 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol, 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R,5- pentaol,The preferred medicaments according to the invention are those which contain as active ingredient at least one compound of formula (I) chosen from: 1 - [5- (1 S, 2S, 3-trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2S, 3-triol, 1 - [5-0 S, 2R, 3-trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2R, 3-triol, 1- [ 5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1R, 2R, 3-triol, 1- [5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2R, 3-triol, 1 - [5- (2R, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2S, 3-triol, 1- [6- ( 2R, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1R, 2S, 3-triol, 1- [6- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane- 1S, 2R, 3-triol, 1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol, 1 - [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2S,3S,4R,5- pentaol, 1 -[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R>2S,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2S, 3S, 4R, 5- pentaol, 1 - [5- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R > 2S, 3R, 4R, 5- pentaol,
1 -[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S,5- pentaol, 1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R,5- pentaol,1 - [6- (2R, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4S, 5- pentaol, 1- [6- (2S, 3R , 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3S, 4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2S,3S,4S)5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S,5- pentaol,1 - [6- (2S, 3S, 4S ) 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4S, 5-pentaol,
1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3S,4R,5- pentaol et leurs sels avec un acide minéral ou organique.1 - [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol, 1 - [6- (2R, 3R , 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R, 3S, 4R, 5-pentaol and their salts with a mineral or organic acid.
Les médicaments particulièrement préférés contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (l) choisi parmi :The particularly preferred medicaments contain as active principle at least one compound of formula (I) chosen from:
1 -[5-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol,1 - [5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 R, 2R, 3-triol,
1 -[6-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol,1 - [6- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2R, 3-triol,
1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1 -[6-(2R,3S,4R!5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R)3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2R, 3S, 4R ! 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R ) 3R, 4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2R,3S)4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3R,4R,5- pentaol, et leurs sels avec un acide minéral ou organique.1 - [6- (2R, 3S ) 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol, and their salts with a mineral or organic acid.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH OH dans laquelle m est égal à 1 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1 ou 2 et R3 représente un atome d'hydrogène, R^ et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone, soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1, Ri et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone sont connus (brevet JP78- 90401 ; Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37 (2), 154 (1990); Agric. Biol. Chem., 44(5), 1189 (1980); Agric. Biol. Chem., 40 (6), 1241 (1976); Carbohydr. Res, 31 (2), 405 (1973); Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978); J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988); Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978); J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988); Dev. Food Sci., 13, 85 (1986)).The compounds of formula (I) for which R represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1 or 2 and either R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH OH in which m is equal to 1 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1 or 2 and R 3 represents a hydrogen atom, R ^ and R 2 having the same number of carbon atoms, either R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 , Ri and R 3 having the same number of carbon atoms are known (patent JP78-90401; Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37 (2), 154 (1990); Agric. Biol. Chem., 44 (5), 1189 (1980); Agric. Biol. Chem., 40 (6), 1241 (1976); Carbohydr. Res, 31 (2), 405 (1973); Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978); J Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988); Carbohydr. Res, 67 (2), 549 (1978); J. Anal. Appl. Pyrolysis, 13 (3), 191 (1988); Dev Food Sci., 13, 85 (1986)).
Aucune activité pharmacologique n'est décrite pour tous ces dérivés.No pharmacological activity is described for all these derivatives.
Les composés de formule (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus sont nouveaux et font également partie de l'invention.The compounds of formula (I), their stereoisomers and their salts with a mineral or organic acid with the exception of those mentioned above are new and also form part of the invention.
Les composés de formule (I) préférés sont les composés suivants : 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,The preferred compounds of formula (I) are the following compounds: 1 - [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2S,3S,4R,5- pentaol,1- [5- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2S, 3S, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2S,3R,4R,5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2R,3R,4S,5- pentaol,1- [5- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2S, 3R, 4R, 5- pentaol, 1- [6- (2R, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2R, 3R, 4S, 5- pentaol,
1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-ρyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R,5- pentaol, 1 -[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S,5- pentaol,1- [6- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -ρyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3S, 4R, 5- pentaol, 1 - [6- (2S, 3S , 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4S, 5-pentaol,
1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2S,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2S, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3S,4R,5- pentaol et leurs sels avec un acide minéral ou organique.1- [6- (2R, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3S, 4R, 5-pentaol and their salts with a mineral or organic acid.
Les composés de formule (I) pour lesquels R, représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 4, R2 représente une chaîne -(CHOH)p-CH OH dans laquelle p est égal à 1 , 2 ou 4, R3 représente un atome d'hydrogène, R^ et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action d'ammoniaque sur un ou deux amino- aldoses de formule :The compounds of formula (I) for which R represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4, R 2 represents a chain - (CHOH) p-CH OH in which p is 1, 2 or 4, R 3 represents a hydrogen atom, R ^ and R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of ammonia on one or two amino aldoses of formula :
RrCH(NH2)-CHO (II)R r CH (NH 2 ) -CHO (II)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères.in which Ri has the same meanings as in formula (I) or one of its stereoisomers.
Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 15°C et 25°C. De préférence on utilise une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. Les amino-aldoses de formule RrCH(NH2)-CHO et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans :This reaction is carried out at a temperature between 15 ° C and 25 ° C. Preferably, a 28% aqueous ammonia solution is used. The amino-aldoses of formula RrCH (NH2) -CHO and their stereoisomers are commercially available or can be prepared by application or adaptation of the methods described for example in:
(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement nitroéthylénique à l'aide du nitrométhane en milieu basique (éthylate de sodium par exemple) puis à traiter le produit obtenu successivement par une solution saturée d'ammoniaque, à une température comprise entre 20°C et 30°C, par de l'hydroxyde de baryum en solution aqueuse, à une température comprise entre 20°C et 30°C et enfin de l'acide sulfurique dilué (10 à 15%), à une température comprise entre 20°C et 30°C,(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) which consist in transforming the aldehyde function of the corresponding aldose into a nitroethylenic group using nitromethane in basic medium (sodium ethylate for example) and then treating the product obtained successively with a saturated ammonia solution, at a temperature between 20 ° C and 30 ° C, with barium hydroxide in aqueous solution, at a temperature between 20 ° C and 30 ° C and finally dilute sulfuric acid (10 to 15%), at a temperature between 20 ° C and 30 ° C,
(b) «The Amino Sugar», éditeur : R. W. Jeanloz, Académie Press, New- York, 1969, page 1 ou «The Carbohydrates», éditeurs : W. Pigman et D. Horton, Académie Press, New- York, Volume IB, 1980, page 664 qui consistent à transformer la fonction aldéhyde de l'aldose correspondant en un groupement imino à partir d'une aminé primaire aromatique (aniline par exemple), de faire ensuite successivement réagir l'acide cyanhydrique, à une température comprise entre 0°C et 20°C et de l'hydrogène en présence de palladium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) ou un alcool aliphatique (l'éthanol ou le méthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et 50°C.(b) "The Amino Sugar", editor: RW Jeanloz, Académie Press, New York, 1969, page 1 or "The Carbohydrates", editors: W. Pigman and D. Horton, Académie Press, New York, Volume IB , 1980, page 664 which consist in transforming the aldehyde function of the corresponding aldose into an imino group starting from an aromatic primary amine (aniline for example), then successively reacting hydrocyanic acid, at a temperature between 0 ° C and 20 ° C and hydrogen in the presence of palladium in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran for example) or an aliphatic alcohol (ethanol or methanol for example), at a temperature between 20 ° C and 50 ° C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R^ représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 4, R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action d'acide acétique sur un ou deux ammino-aldoses de formule (II) dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères. Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 15°C et 100°C.The compounds of formula (I) for which R ^ represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4, R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3, R 3 represents a hydrogen atom, and R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of acetic acid on one or two ammino-aldoses of formula (II) in which Ri has the same meanings as in formula (I) or one of its stereoisomers. This reaction is generally carried out at a temperature between 15 ° C and 100 ° C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 4, R2 représente une -CH -CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3, R3 représente un atome d'hydrogène, Ri et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent également être préparés par action de formiate d'ammonium sur un ou deux cétoses de formule :The compounds of formula (I) for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4, R 2 represents a -CH -CH 2 OH, -CH 2 - ( CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3, R 3 represents a hydrogen atom, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms can also be prepared by the action of ammonium formate on one or two ketoses of formula:
RrCO-CH2OH (III)R r CO-CH 2 OH (III)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères.in which Ri has the same meanings as in formula (I) or one of its stereoisomers.
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20°C et 100°C.This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
Les cétoses R CO-CH2OH et ses stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par exemple dans : a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) qui consistent à faire réagir l'aldose correspondant soit avec une base telle l'hydroxyde de calcium, la soude, la pyridine, la quinoléine, soit avec un acide tel que l'acide sulfurique en solution aqueuse ou en phase pure, à une température comprise entre 20 et 50°C b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc, 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 6003), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc, 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992) qui consistent par exemple à condenser soit l'hydroxypyruvaldéhyde, la 1 ,3-dihydroxyacétone, le 1 ,3-dihydroxyacétone monophosphate ou l'acide hydroxypyruvique sur un 2-hydroxy-acétaldéhyde substitué en position 2, éventuellement optiquement pur, en présence éventuellement d'une enzyme telle qu'une transcétolase. Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C, éventuellement en présence d'une base (la soude par exemple), de chlorure de barium, de chlorure de magnésium ou de chlorure de zinc. Les dérivés possédant un groupement 2-hydroxy-acétaldéhyde sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir d'aldoses par application ou adaptation des méthodes décrites dans P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their rôles in Natural Products, éditeur J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, éditeur J. Wiley (1996).The ketoses R CO-CH 2 OH and its stereoisomers are marketed or can be prepared by application or adaptation of the methods described for example in: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) which consist in reacting the corresponding aldose either with a base such as calcium hydroxide, sodium hydroxide, pyridine, quinoline, or with an acid such as sulfuric acid in solution aqueous or in pure phase, at a temperature between 20 and 50 ° C. b) Tetrahedron Asymmetry, 7 (8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc, 118 (33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 6003), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33 (36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc, 113 (17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100 (5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992) which consist, for example, in condensing either hydroxypyruvaldehyde, 1, 3-dihydroxyacetone, 1, 3-dihydroxyacetone monophosphate or hydroxypyruvic acid on a 2-hydroxyacetaldehyde substituted in position 2, optionally optically pure, optionally in the presence of an enzyme such as a transketolase. This reaction is generally carried out in aqueous solution, at a temperature between 20 and 50 ° C., optionally in the presence of a base (soda for example), barium chloride, magnesium chloride or zinc chloride. The derivatives having a 2-hydroxy-acetaldehyde group are marketed or can be prepared from aldoses by application or adaptation of the methods described in P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, editor J Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, editor J. Wiley (1996).
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 4, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH -(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, Ri et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone peuvent être préparés par action de formiate d'ammonium sur un ou deux aldoses de formule :The compounds of formula (I) for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms can be prepared by the action of ammonium formate on one or two aldoses of formula:
RrCHOH-CHO (IV)RrCHOH-CHO (IV)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de ses stéréoisomères.in which Ri has the same meanings as in formula (I) or one of its stereoisomers.
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20°C et 100°C.This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
Les aldoses R CHOH-CHO et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir : a) d'aldoses commercialement disponibles :The R CHOH-CHO aldoses and their stereoisomers are marketed or can be prepared from: a) commercially available aldoses:
-par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40°C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans «The Carbohydrates», éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Académie Press, New- York, Volume IA, 133 0972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30°C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71 , 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans «The Carbohydrates», éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Académie Press, New- York, Volume IB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume II page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50°C), puis action du 3,4-dinitro- fluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80°C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).-by epimerization reactions by application or adaptation of the methods described in Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) in particular in basic medium using a dilute aqueous sodium hydroxide solution (0.03 to 0.05%), at a temperature between 20 and 40 ° C, -by chain extension reactions by application or adaptation of the methods described in "The Carbohydrates", editors: W. Pigman and D. Horton, Académie Press, New York, Volume IA, 133 0972) and in particular by forming the cyanohydrin from the starting aldose (for example by the action of sodium cyanide in aqueous solution, at a temperature between 10 and 30 ° C and in the presence of sodium hydroxide, at a pH close to 9) then hydrolysis of the nitrile function thus formed into the corresponding acid by application or adaptation of the methods described in Organic Synthesis volume I page 436 and volume III page 85 (for example using hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid, in aqueous solution, at a temperature between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium), then reduction of the carboxylic acid function ylique in corresponding aldehyde by application or adaptation of the methods described in J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) in particular using an alkali metal borohydride (sodium borohydride for example), in aqueous solution at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium, - by chain shortening reactions by application or adaptation of the methods described in "The Carbohydrates", editors: W. Pigman and D. Horton, Académie Press, New York, Volume IB, 1980, page 929 or Chem. Ber., 83, 559 (1950) and in particular by transforming the aldehyde function of the aldose into the corresponding hydroxylamine by application or adaptation of the methods described in Organic Synthesis volume II page 314 (for example using hydroxylamine hydrochloride, in aqueous solution and in the presence of a base such as sodium carbonate at a temperature between 20 and 50 ° C.), then action of 3,4-dinitro-fluorobenzene in the presence of carbon dioxide and of a base such sodium hydrogencarbonate in aqueous solution and an aliphatic alcohol (isopropyl alcohol for example), at a temperature between 50 and 80 ° C., b) corresponding allylic alcohols by application or adaptation of the methods described in Science, 220, 949 (1983) and in particular using terbutyl hydroperoxide in the presence of a titanium (IV) complex such as the titanium isopropylate complex (IV) and optically pure dialkyl tartrate (diethyl tartrate for example), followed by the successive action of sodium thiophenolate, para-chloroperbenzoic acid in acetic anhydride and hydride of diisopropylaluminium. The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.The compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
Ces sels font également partie de l'invention.These salts are also part of the invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis -β- oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
Les exemples suivants illustrent l'invention :The following examples illustrate the invention:
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Dans un ballon contenant 4 cm^ d'acide acétique à 60°C sont ajoutés 2,0 g de D-lyxosylamine (85%) par portions. Après 10 minutes la solution marron est portée à 100°C et maintenue à cette température pendant 30 minutes puis refroidie à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris successivement par un minimum d'eau et concentré, puis trois fois par du toluène pour donner, après évaporation une gomme noire qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n-butanol/ammoniaque à 28%/eau 8/2/2/1 en volumes. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le produit est repris par du méthanol et filtré pour éliminer un précipité noir qui se forme. Les filtrats sont réunis et le solvant est évaporé. L'huile rouge foncé obtenue est mise dans de l'éthanol et laissée pendant 3 jours. Le précipité formé est filtré et le filtrat concentré. L'huile orange est chromatographiée sur une colonne de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec un mélange éthanol/n-butanol/ammoniaque à 28% (8/2/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont regroupées et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le produit est cristallisé dans le méthanol pour donner 40 mg de 1 -[5-(2S,3-dihydroxy- propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol sous forme d'une poudre beige qui fond à 95°C [Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,71 (dd, J = 13 et 9 Hz, 1 H : 1 H du CH2 5α); 2,95 (dd, J = 13 et 3,5 Hz, 1 H : l'autre H du CH2 5a); de 3,25 à 3,45 (mt, 3H : 1 H du CH20 2γ et CH20 5γ); 3,55 (mt, 1 H : l'autre H du CH20 2γ); 3,73 (mt, 1 H : CH 2β); 3,85 (mt, 1 H : CH 5β); 4,52 (d, J = 6 Hz, 1 H : OH en 2β); 4,62 (t, J = 6 Hz, 1 H : OH en 2γ); 4,66 (t, J = 6 Hz, 1 H : OH en 5γ); de 4,65 à 4,75 (mt, 2H : CH 2α et OH en 5β); 5,34 (d, J = 6 Hz, 1 H : OH en 2a); 8,36 (s, 1 H : =CH en 6); 8,55 (s, 1 H : =CH en 3); αD 20 : -144,7° ± 2,4 (c=0,2%/ MeOH)]In a flask containing 4 cm ^ of acetic acid at 60 ° C are added 2.0 g of D-lyxosylamine (85%) in portions. After 10 minutes, the brown solution is brought to 100 ° C. and maintained at this temperature for 30 minutes then cooled to room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The residue is taken up successively with a minimum of water and concentrated, then three times with toluene to give, after evaporation, a black gum which is purified by chromatography on a silica column (0.04-0.063 mm), eluting with an ethanol / n-butanol / 28% ammonia / water 8/2/2/1 by volume mixture. The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The product is taken up in methanol and filtered to remove a black precipitate which forms. The filtrates are combined and the solvent is evaporated. The dark red oil obtained is put in ethanol and left for 3 days. The precipitate formed is filtered and the filtrate concentrated. The orange oil is chromatographed on a silica column (0.04-0.063 mm), eluting with an ethanol / n-butanol / 28% ammonia mixture (8/2/1 by volume). The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The product is crystallized from methanol to give 40 mg of 1 - [5- (2S, 3-dihydroxypropyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 R, 2R, 3-triol in the form of a powder beige which melts at 95 ° C [ 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.71 (dd, J = 13 and 9 Hz, 1 H: 1 H of CH 2 5α); 2.95 (dd, J = 13 and 3.5 Hz, 1 H: the other H of CH 2 5a); 3.25 to 3.45 (mt, 3H: 1 H of CH 2 0 2γ and CH 2 0 5γ); 3.55 (mt, 1H: the other H of CH 2 0 2γ); 3.73 (mt, 1H: CH 2β); 3.85 (mt, 1H: CH 5β); 4.52 (d, J = 6 Hz, 1 H: OH in 2β); 4.62 (t, J = 6 Hz, 1 H: OH in 2γ); 4.66 (t, J = 6 Hz, 1 H: OH in 5γ); from 4.65 to 4.75 (mt, 2H: CH 2α and OH in 5β); 5.34 (d, J = 6 Hz, 1 H: OH at 2a); 8.36 (s, 1 H: = CH at 6); 8.55 (s, 1H: = CH at 3); α D 20 : -144.7 ° ± 2.4 (c = 0.2% / MeOH)]
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
A une solution de 1 g de D-mannoheptulose dans 2,8 cm3 d'eau distillée est ajouté 1 ,5 g de formiate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation à une température d'environ 100°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température d'environ 25°C, le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu est repris 5 fois dans l'éthanol puis reconcentré dans les mêmes conditions. On obtient ainsi 1,8 g de 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy- pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2R,3R,4R,5-pentaol brut sous forme d'une pâte marron. Le produit est chromatographié sur une colonne de 93 g de silice (0,02-0,05 mm) éluée avec un mélange eau/éthanol 1:9 en volumes sous pression atmosphérique et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le produit obtenu est repris dans l'éther diéthylique, filtré sur verre fritte et essoré. Le solide est repris dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau et dissous à une température d'environ 80°C. Le mélange est filtré à cette température sur filtre en papier puis recristallisé. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritte, lavé avec de l'éthanol froid puis de l'éther diéthylique, essoré puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 25°C. On isole ainsi 0,25g de 1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin- 2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5-pentaol sous forme de cristaux blancs fondant à 187°C [Spectre de R.M.N. "Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,87 (dd, J = 14 et 5 Hz, 1 H : 1 H du CH2 5a); 2,95 (dd, J = 14 et 9 Hz, 1 H : l'autre H du CH2 5a); 3,20 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : CH 5γ); de 3,30 à 3,75 (mt, 7H : CH 2γ - CH 2δ - CH 5δ - CH202ε et CH20 5ε); 3,97 (t, J = 8 Hz, CH 2β); 4,14 (mt, 1 H : CH 5β); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1 H : OH en 2β); de 4,25 à 4,40 (mt, 4H : OH en 2δ - OH en 2ε - OH en 5β et OH en 5ε); 4,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H : OH en 2γ); 4,52 (d, J = 5 Hz, 1 H : OH en 5δ); 4,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H : OH en 5γ); 4,60 (dd, J = 8 et 4 Hz, 1 H : CH 2 ); 5,42 (d, J = 4 Hz, 1 H : OH en 2a); 8,45 (s, 1 H : =CH en 6); 8,55 (s,1 H : =CH en 3); D 20= 0 (c=0,5/ eau)].To a solution of 1 g of D-mannoheptulose in 2.8 cm 3 of distilled water is added 1.5 g of ammonium formate. The reaction mixture is heated to reflux with stirring at a temperature of about 100 ° C for 30 minutes. After cooling to a temperature of about 25 ° C, the mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 50 ° C. The residue is taken up 5 times in ethanol and then reconcentrated under the same conditions. 1.8 g of 1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol in crude form are thus obtained of a brown paste. The product is chromatographed on a column of 93 g of silica (0.02-0.05 mm) eluted with a water / ethanol mixture 1: 9 by volume under atmospheric pressure and collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The product obtained is taken up in diethyl ether, filtered through sintered glass and drained. The solid is taken up in a mixture of 10 cm 3 of ethanol and 2 cm 3 of water and dissolved at a temperature of about 80 ° C. The mixture is filtered at this temperature on a paper filter and then recrystallized. The precipitate obtained is filtered on sintered glass, washed with cold ethanol then with diethyl ether, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C. 0.25 g of 1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin- 2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol are thus isolated. white crystals melting at 187 ° C. [NMR spectrum " Η (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.87 (dd, J = 14 and 5 Hz, 1 H: 1 H of CH 2 5a); 2.95 (dd, J = 14 and 9 Hz, 1 H: the other H of CH 2 5a); 3.20 (wide t, J = 7.5 Hz, 1H: CH 5γ); from 3.30 to 3.75 (mt, 7H: CH 2γ - CH 2δ - CH 5δ - CH 2 02ε and CH 2 0 5ε); 3.97 (t, J = 8 Hz, CH 2β); 4.14 (mt, 1 H: CH 5β); 4.20 (d, J = 8 Hz, 1 H: OH in 2β); from 4.25 to 4.40 (mt, 4H: OH in 2δ - OH in 2ε - OH in 5β and OH in 5ε); 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H: OH in 2γ); 4.52 (d, J = 5 Hz, 1 H: OH in 5δ); 4, 56 (d, J = 7.5 Hz, 1 H: OH in 5γ); 4.60 (dd, J = 8 and 4 Hz, 1 H: CH 2); 5.42 (d, J = 4 Hz, 1 H: OH in 2a); 8.45 (s, 1 H: = CH in 6); 8.55 (s, 1 H: = CH in 3); D 20 = 0 (c = 0.5 / water )].
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Une solution de 5 g de D-glucoheptose et 7,7 g de formiate d'ammonium dans 14 cm3 d'eau est chauffée à reflux pendant 1 heure puis laissée refroidir à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C. Le résidu est repris dans un mélange de 20 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau, trituré, puis reconcentré (opération répétée 2 fois) pour donner une pâte brune qui est chromatographiée sur une colonne de silice (0,040-0,063 mm) éluée avec un mélange éthanol/n-butanol/solution aqueuse d'ammoniac/eau (8/2/2/1 en volumes) à une pression d' environ 1 ,5x105 Pa. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C. Le résidu est repris dans un mélange de 20 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau, filtré à chaud et recristallisé. Le précipité obtenu est filtré sur verre fritte, lavé avec de l'éthanol froid, essoré puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. On isole ainsi 216 mg de 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-A solution of 5 g of D-glucoheptose and 7.7 g of ammonium formate in 14 cm 3 of water is heated at reflux for 1 hour and then left cool to room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C. The residue is taken up in a mixture of 20 cm 3 of ethanol and 2 cm 3 of water, triturated, then reconcentrated (operation repeated 2 times) to give a brown paste which is chromatographed on a silica column (0.040-0.063 mm ) eluted with an ethanol / n-butanol / aqueous ammonia solution / water (8/2/2/1 by volume) at a pressure of approximately 1.5 × 10 5 Pa. The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C. The residue is taken up in a mixture of 20 cm 3 of ethanol and 1 cm 3 of water, filtered hot and recrystallized. The precipitate obtained is filtered on sintered glass, washed with cold ethanol, drained and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. 216 mg of 1 - [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane- are thus isolated.
1S,2R,3R,4R,5-pentaol sous forme d'une poudre cristalline orange fondant à 126°C [Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,92 et 3,10 (2 dd, respectivement J =17 et 5 Hz et J = 17 et 11 Hz, 1 H chacun : CH2 6a); 3,40 et de 3,50 à 4,00 (respectivement t, J = 9 Hz et mt, 1 H et 7H : CH 2γ - CH 2δ - CH 6γ - CH 6δ - CH20 2ε et CH20 6ε); 4,35 (mt, 1 H : CH 2β); 4,53 (mt, 1 H : CH 6β); de 4,70 à 5,15 (mts, 7H : OH); 4,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H : OH en 2β); 5,36 (t large, J = 4,5 Hz, 1 H : CH 2α); 6,28 (d, J = 4,5 Hz, 1 H : OH en 2α); 9,86 (s, 1 H : =CH en 5); 10,03 (s, 1 H : =CH en 3); αo^≈ +49,1° +/-1 ,2 (c=0,5/ eau)].1S, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol in the form of an orange crystalline powder melting at 126 ° C. [ 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.92 and 3.10 (2 dd, respectively J = 17 and 5 Hz and J = 17 and 11 Hz, 1 H each: CH 2 6a); 3.40 and 3.50 to 4.00 (respectively t, J = 9 Hz and mt, 1 H and 7H: CH 2γ - CH 2δ - CH 6γ - CH 6δ - CH 2 0 2ε and CH 2 0 6ε) ; 4.35 (mt, 1H: CH 2β); 4.53 (mt, 1H: CH 6β); from 4.70 to 5.15 (mts, 7H: OH); 4.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H: OH in 2β); 5.36 (broad t, J = 4.5 Hz, 1 H: CH 2α); 6.28 (d, J = 4.5 Hz, 1 H: OH in 2α); 9.86 (s, 1H: = CH at 5); 10.03 (s, 1H: = CH at 3); αo ^ ≈ + 49.1 ° +/- 1, 2 (c = 0.5 / water)].
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Une solution de 3 g de α-D-mannoheptose et 4,6 g de formiate d'ammonium dans 8,4 cm3 d'eau est chauffée à reflux pendant 0,5 heure puis laissée refroidir à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'éthanol, trituré, filtré et le précipité est lavé à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. Il est ensuite séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 60°C. On isole ainsi 0,38 g de 1-[6-(2R,3S,4R,5- tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5-pentaol sous forme de cristaux couleur sable fondant à 178 °C [Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,87 et 2,99 (2 dd, respectivement J = 14 et 4A solution of 3 g of α-D-mannoheptose and 4.6 g of ammonium formate in 8.4 cm 3 of water is heated to reflux for 0.5 hour and then allowed to cool to room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C. The residue is taken up in 100 cm 3 of ethanol, triturated, filtered and the precipitate is washed with ethanol and then with diethyl ether. It is then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 60 ° C. 0.38 g of 1- [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol are thus isolated. of sand-colored crystals melting at 178 ° C. [ 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.87 and 2.99 (2 dd, respectively J = 14 and 4
Hz et J = 14 et 9 Hz, 1 H chacun : CH2 5a); 3,22 et de 3,35 à 3,80Hz and J = 14 and 9 Hz, 1 H each: CH 2 5a); 3.22 and 3.35 to 3.80
(respectivement t, J = 8 Hz et mt, 1 H et 7H : CH 2γ - CH 2δ - CH20 2ε - CH 6γ(respectively t, J = 8 Hz and mt, 1 H and 7H: CH 2γ - CH 2δ - CH 2 0 2ε - CH 6γ
- CH 6δ et CH20 6ε); 3,97 (t large, J = 8 Hz, CH 2β); 4,15 (mt, 1 H : CH 6β);- CH 6δ and CH 2 0 6ε); 3.97 (wide t, J = 8 Hz, CH 2β); 4.15 (mt, 1H: CH 6β);
4,21 (d, J = 8 Hz, 1 H : OH en 2β); 4,37 (mt, 4H : OH en 2δ - OH en 2ε - OH); 4,47 (d, J = 5 Hz, 1 H : OH); 4,53 (d, J = 5 Hz, 1 H : OH); 4,56 (d, J = 7,5 Hz,4.21 (d, J = 8 Hz, 1 H: OH in 2β); 4.37 (mt, 4H: OH in 2δ - OH in 2ε - OH); 4.47 (d, J = 5 Hz, 1 H: OH); 4.53 (d, J = 5 Hz, 1 H: OH); 4.56 (d, J = 7.5 Hz,
1 H : OH); 4,61 (dd, J = 8 et 6 Hz, 1 H : CH 2a); 5,44 (d, J = 6 Hz, 1 H : OH en1 H: OH); 4.61 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1 H: CH 2a); 5.44 (d, J = 6 Hz, 1 H: OH in
2a) ; 8,40 (s, 1 H : =CH en 5); 8,46 (s,1 H : =CH en 3)].2a); 8.40 (s, 1H: = CH at 5); 8.46 (s, 1 H: = CH in 3)].
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Une solution de 10 g de D-arabinose et 20,8 g de formiate d'ammonium dans 40 cm3 d'eau est chauffée à reflux pendant 1 heure puis laissée refroidir à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55°C. Le résidu pâteux est repris dans 70 cm3 d'éthanol, trituré, filtré et la fraction insoluble est lavée à l'éthanol (opération répétée trois fois). Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C pour donner une huile brune (14,6 g) qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (1/1 en volumes) en récoltant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C. La pâte brune obtenue est chromatographiee une seconde fois sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac (24/6/1 en volumes) pour les 26 première fractions puis un mélange chloroforme/méthanol/solution aqueuse d'ammoniac (12/6/1 en volumes) pour les fractions suivantes, en récoltant des fractions de 20 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 50°C. L'huile obtenue est reprise dans 8 cm3 d'eau distillée, la solution est filtrée. Après lyophilisation, on obtient une huile résiduelle qui est mise en solution dans 50 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute 80 cm3 de diéthyléther. Le mélange est agité durant 3 heures à une température voisine de 20°C. Après décantation de la phase organique, la laque résiduelle est dissoute dans 20 cm3 d'éthanol. La solution est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. L'huile jaune obtenue est dissoute dans 5 cm3 d'éthanol. La solution est traitée par 150 cm3 de diéthyléther puis agitée durant 3 heures à une température de 20°C. La phase organique est décantée, l'huile est dissoute dans 10 cm3 d'éthanol. La solution est évaporée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sèche en éluant avec un mélange chloroforme /méthanol/solution aqueuse d'ammoniac (12/6/1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont extraites par 20 cm3 d'eau distillée. La silice est filtrée et le filtrat est lyophilisé pour conduire à 87 mg de 1 -[6-(2S,3- dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol sous forme d'un lyophilisât de couleur crème [Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,72 et 2,96 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 4 Hz, 1 H chacun : CH2 6a); de 3,30 à 3,50 et 3,53 (respectivement mt et d, J = 12 et 4 Hz, 4H en totalité : CH20 2γ et CH20 6γ); 3,80 et 3,86 (2 mts, 1 H chacun : CH 2β et CH 6β); 4,58 (d, J = 6,5 Hz, 1 H : CH 2a); de 4,50 à 4,90 (mf, 4H : OH); de 5,40 à 5,65 (mf, 1 H : OH); 8,39 (s, 1 H : =CH en 5); 8,49 (s, 1 H : =CH en 3)].A solution of 10 g of D-arabinose and 20.8 g of ammonium formate in 40 cm 3 of water is heated at reflux for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 55 ° C. The pasty residue is taken up in 70 cm 3 of ethanol, triturated, filtered and the insoluble fraction is washed with ethanol (operation repeated three times). The filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C to give a brown oil (14.6 g) which is purified by chromatography on a silica column (0.020-0.045 mm), eluting with a chloroform / methanol mixture (1/1 by volume), collecting fractions of 100 cm 3 . The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C. The brown paste obtained is chromatographed a second time on a silica column (0.020-0.045 mm), eluting with a chloroform / methanol / aqueous ammonia solution (24/6/1 by volume) for the first 26 fractions then a mixed chloroform / methanol / aqueous ammonia solution (12/6/1 by volume) for the following fractions, collecting 20 cm 3 fractions. The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 50 ° C. The oil obtained is taken up in 8 cm 3 of distilled water, the solution is filtered. After lyophilization, a residual oil is obtained which is dissolved in 50 cm 3 of ethanol. To the solution obtained, 80 cm 3 of diethyl ether are added. The mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After decanting the organic phase, the residual lacquer is dissolved in 20 cm 3 of ethanol. The solution is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. The yellow oil obtained is dissolved in 5 cm 3 of ethanol. The solution is treated with 150 cm 3 of diethyl ether and then stirred for 3 hours at a temperature of 20 ° C. The organic phase is decanted, the oil is dissolved in 10 cm 3 of ethanol. The solution is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. The residual oil is purified by dry chromatography, eluting with a chloroform / methanol / aqueous ammonia solution (12/6/1 by volume). The fractions containing the product are extracted with 20 cm 3 of distilled water. The silica is filtered and the filtrate is lyophilized to yield 87 mg of 1 - [6- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2R, 3-triol in the form of 'a cream-colored lyophilisate [ 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.72 and 2.96 (2 dd, respectively J = 14 and 9 Hz and J = 14 and 4 Hz, 1 H each: CH 2 6a); from 3.30 to 3.50 and 3.53 (respectively mt and d, J = 12 and 4 Hz, 4H in total: CH 2 0 2γ and CH 2 0 6γ); 3.80 and 3.86 (2 mts, 1 H each: CH 2β and CH 6β); 4.58 (d, J = 6.5 Hz, 1 H: CH 2a); 4.50 to 4.90 (mf, 4H: OH); 5.40 to 5.65 (mf, 1H: OH); 8.39 (s, 1H: = CH at 5); 8.49 (s, 1 H: = CH in 3)].
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant :The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. They are hypoglycemic agents. The hypoglycaemic activity of the compounds of formula (I) was determined on the hyperglycemic response to the administration of glucose by the oral route in normoglycemic mice, according to the following protocol:
Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention.Swiss albino mice weighing between 22 and 26 g are left on an empty stomach for 2 hours. At the end of this period, the blood sugar level is measured and, immediately after, a dose of glucose (2 g / kg) is administered orally. Thirty minutes later, the blood sugar is measured again. The mice which respond with a hyperglycemia greater than 170 mg / dl are selected and used to detect the hypoglycaemic activity of the compounds according to the invention.
Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux. Des groupes distincts reçoivent une solution de 3 à 50 mg/kg du produit à tester dans un véhicule tel que l'eau ou un mélange de méthylcellulose/tween et eau une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 èmθjour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule.The mice thus chosen are divided into groups of at least 10 animals. Separate groups receive a solution of 3 to 50 mg / kg of the product to be tested in a vehicle such as water or a mixture of methylcellulose / tween and water once a day by gastric tubing. The treatment lasts 4 days. Èmθ to 4 days after the last treatment, the animals receive a dose of glucose (2 g / kg) and the glycaemia is measured 20 to 40 minutes later. The percentage inhibition of the hyperglycemic response to glucose administration is calculated relative to the response measured in the group treated by the vehicle.
Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%.In this test, the compounds according to the invention have a percentage inhibition of blood sugar greater than or equal to 10%.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris.The compounds of general formula (I) according to the invention have low toxicity. Their LD50 is greater than 2000 mg / kg orally in mice.
En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type II (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant où ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le diabète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante : néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcères des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, l'athéromatose (élévation des HDL lipoprotéines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoprotéines, baisse du rapport LDL/HDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences.In human therapy, these products are useful in the prevention and treatment of diabetes, and in particular type II diabetes (diabetes IDN), obese diabetes, diabetes in the fifties, diabetes. metaplethoric, diabetes in the elderly and mild diabetes. They can be used in addition to insulin therapy in insulin-dependent diabetes where they allow the dose of insulin to be progressively reduced, unstable diabetes, insulin-resistant diabetes, in addition to sulphonylureas when these do not determine a sufficient decrease. blood sugar. These products can also be used in the complications of diabetes such as hyperlipemias, lipid metabolism disorders, dyslipemias, obesity. They are also useful in the prevention and treatment of atherosclerotic lesions and their complications (coronopathies, myocardial infarction, cardiomyopathies, evolution of these three complications towards left ventricular insufficiency, various arteriopathies, arteritis of the lower limbs with lameness and evolution towards ulcers and gangrene, cerebrovascular insufficiency and its complications, sexual impotence of vascular origin), diabetic retinopathy and all its manifestations (increase in capillary permeability, dilation and capillary thrombosis, microaneurysms, arteriovenous shunt, venous dilation, punctual and macular hemorrhages, exudates, macular edemas, manifestations of proliferative retinopathy: neovessels, proliferative retinitis scars, vitreous hemorrhages, retinal detachment), diabetic cataracts, diabetic neuropathy in its various forms (poly peripheral neuropathies and its manifestations such as paraesthesia, hyperesthesia and pain, mononeuropathies, radiculopathies, autonomic neuropathies, diabetic amyotrophies), manifestations of diabetic foot (ulcers of the lower extremities and foot), diabetic nephropathy in its diffuse and nodular forms, atheromatosis (elevation of HDL lipoproteins favoring the elimination of cholesterol from atheroma plaques, reduction of LDL lipoproteins, reduction of LDL / HDL ratio, inhibition of LDL oxidation, decrease in platelet adhesiveness), hyperlipemias and dyslipemias (hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, normalization of fatty acid levels, normalization of uricemia, normalization of apoproteins A and B), cataracts, high blood pressure and its consequences.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.The medicaments according to the invention consist of a compound according to the invention or a combination of these products, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma- ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmacologically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or the like. 'paraffin oil. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular oil, can be used. olive, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active.The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 150 mg and 600 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 50 mg to 200 mg of active substance.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :The following examples illustrate compositions according to the invention:
EXEMPLE AEXAMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif 50 mgUsing the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: - Active product 50 mg
- Cellulose 18 mg- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg- Colloidal silica 1 mg - Carboxymethyl starch sodium 10 mg
- Talc 10 mg- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg- Magnesium stearate 1 mg
EXEMPLE BEXAMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
- Produit actif 50 mg- Active product 50 mg
- Lactose 104 mg- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg- Polyvidone 10 mg - Carboxymethyl starch sodium 22 mg
- Talc 10 mg- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg- Magnesium stearate 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg- Colloidal silica 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg- Mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, titanium oxide (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 film-coated tablet finished at 245 mg
EXEMPLE CEXAMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :A solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared:
- Produit actif 50 mg - Acide benzoïque 80 mg- Active product 50 mg - Benzoic acid 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml- Benzyl alcohol 0.06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg- Sodium benzoate 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml- 95% ethanol 0.4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1,6 ml- Sodium hydroxide 24 mg - Propylene glycol 1.6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète. - Water qs 4 ml The invention also relates to the use of the compounds of general formula (I), their stereoisomers and their salts with a mineral or organic acid for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment or prevention of diabetes and the complications of diabetes.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule :1 - Medicines containing as active ingredient at least one compound of formula:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
dans laquellein which
Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 4,Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4,
et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1 , 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, Ri et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone,and either R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1, 2 or 4 and R 3 represents a hydrogen atom, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms,
soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, Ri et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.either R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3, Ri and R 3 having the same number of carbon atoms, or one of its stereoisomers or one of its salts with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.
2 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants : 1 -[5(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 ,2-diol, 1 -[5-(2,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 ,2,3-triol,2 - Medicines according to claim 1 containing as active ingredient at least one compound chosen from the following: 1 - [5 (2-hydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] -ethane-1, 2-diol, 1 - [5- (2,3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1, 2,3-triol,
1-[5-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol,1- [5- (2,3,4,5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol,
1 -[5-0 ,2-dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]éthane-1 ,2-diol,1 - [5-0, 2-dihydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] ethane-1, 2-diol,
1 -[5-0 ,2,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 ,2,3-triol,1 - [5-0, 2,3, -trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1, 2,3-triol,
1 -[5-0 ,2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol, 1 -[6(2-hydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 ,2-diol, 1-[6-(2,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1,2,3-triol, 1-[6-(2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 ,2,3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisomères et un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.1 - [5-0, 2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol, 1 - [6 (2-hydroxy-ethyl) -pyrazin-2-yl] -ethane-1, 2-diol, 1- [6- (2,3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] - propane-1,2,3-triol, 1- [6- (2,3,4,5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1, 2,3,4,5-pentaol, or one of their stereoisomers and one of their salts with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.
3 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants :3 - Medicines according to claim 1 containing as active ingredient at least one compound chosen from the following:
1 -[5-0 S,2S,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol,1 - [5-0 S, 2S, 3, -trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2S, 3-triol,
1 -[5-0 S,2R,3,-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, 1 -[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol,1 - [5-0 S, 2R, 3, -trihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 S, 2R, 3-triol, 1 - [5- (2S, 3, -dihydroxy-propyl ) -pyrazin-2-yl] -propane-1 R, 2R, 3-triol,
1-[5-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R,3-triol,1- [5- (2S, 3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2R, 3-triol,
1-[5-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2S,3-triol,1- [5- (2R, 3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2S, 3-triol,
1-[6-(2R,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol,1- [6- (2R, 3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 R, 2S, 3-triol,
1-[6-(2S,3,-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R,3-triol, 1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3, -dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2R, 3-triol, 1 - [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl ) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2S,3S,4R,5- pentaol,1- [5- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2S, 3S, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2S,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2S, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S,5- pentaol, 1 -[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R,5- pentaol,1- [6- (2R, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4S, 5- pentaol, 1 - [6- (2S, 3R , 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3S, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S>4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pθntane-1 R,2R,3R.4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4S, 5- pentaol, 1 - [6- (2R, 3S > 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pθntane-1 R, 2R, 3R.4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4R, 5-pentaol, 1 - [6- (2R, 3S , 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R)3S,4R,5- pentaol ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.1- [6- (2R, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R ) 3S, 4R, 5- pentaol or a salt thereof with a mineral or organic acid pharmaceutically acceptable.
4 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants :4 - Medicines according to claim 1 containing as active ingredient at least one compound chosen from the following:
1 -[5-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R,3-triol,1 - [5- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1 R, 2R, 3-triol,
1 -[6-(2S,3-dihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1S,2R,3-triol,1 - [6- (2S, 3-dihydroxy-propyl) -pyrazin-2-yl] -propane-1S, 2R, 3-triol,
1 -[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1 - [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol,
1 -[6-(2RJ3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R)3R,4R,5- pentaol,1 - [6- (2R J 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R ) 3R, 4R, 5-pentaol,
ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptableor a salt thereof with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid
5 - Composés de formule :
Figure imgf000027_0001
5 - Compounds of formula:
Figure imgf000027_0001
dans laquellein which
Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 4,Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 4,
et soit R2 représente une chaîne -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 4 et R3 représente un atome d'hydrogène,and either R 2 represents a chain -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 3 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 4 and R 3 represents an atom d 'hydrogen,
soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 3ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organiqueeither R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 3 or one of its stereoisomers or one of its salts with a mineral or organic acid
6 - Composés de formule (I) selon la revendication 5 choisis parmi :6 - Compounds of formula (I) according to claim 5 chosen from:
1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[5-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3R,4R,5- pentaol, 1-[5-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2S,3S,4R,5- pentaol,1- [5- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol, 1- [5- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2S, 3S, 4R, 5-pentaol,
1-[5-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4R,5- pentaol,1- [5- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2R,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4S,5- pentaol,1- [6- (2R, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4S, 5- pentaol,
1-[6-(2S,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3S,4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3S, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2S,3S,4S,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2S,3R,4S,5- pentaol, 1-[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 R,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3S, 4S, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2S, 3R, 4S, 5- pentaol, 1- [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 R, 2R, 3R, 4R, 5- pentaol,
1-[6-(2S,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1R,2S,3R,4R,5- pentaol, 1 -[6-(2R,3S,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1 S,2R,3R,4R,5- pentaol,1- [6- (2S, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1R, 2S, 3R, 4R, 5- pentaol, 1 - [6- (2R, 3S, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1 S, 2R, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(2R,3R,4R,5-tétrahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-1S,2R,3S,4R,5- pentaol ou un sel de ces composés avec un acide minéral ou organique.1- [6- (2R, 3R, 4R, 5-tetrahydroxy-pentyl) -pyrazin-2-yl] -pentane-1S, 2R, 3S, 4R, 5-pentaol or a salt of these compounds with a mineral acid or organic.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 4, R2 représente une chaîne -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 4, R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'ammoniaque sur un ou deux amino- aldoses de formule :7 - Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 5 for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 4, R 2 represents a chain - (CHOH) p- CH 2 OH in which p is equal to 4, R 3 represents a hydrogen atom characterized in that ammonia is reacted with one or two amino aldoses of formula:
RrCH(NH2)-CHO (II)R r CH (NH 2 ) -CHO (II)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.in which Ri has the same meanings as in claim 4 or one of its stereoisomers, isolates the product and optionally converts it to a salt with a mineral or organic acid.
8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 4, R2 représente une chaîne -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 3, R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide acétique sur un ou deux amino-aldoses de formule :8 - Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 5 for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 4, R 2 represents a chain -CH 2 - (CHOH ) m-CH 2 OH in which m is equal to 3, R 3 represents a hydrogen atom characterized in that acetic acid is reacted with one or two amino-aldoses of formula:
RrCH(NH2)-CHO (II) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.R r CH (NH 2 ) -CHO (II) in which R has the same meanings as in claim 4 or one of its stereoisomers, isolates the product and optionally transforms it into a salt with a mineral or organic acid.
9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 4, R2 représente une chaîne , -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 3, R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un ou deux cétoses de formule :9 - Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 5 for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 4, R 2 represents a chain, -CH 2 - ( CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 3, R 3 represents a hydrogen atom characterized in that ammonium formate is reacted with one or two ketoses of formula:
R CO-CH2OH (III)R CO-CH 2 OH (III)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans revendication 4 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.in which Ri has the same meanings as in claim 4 or one of its stereoisomers, isolates the product and optionally converts it to a salt with a mineral or organic acid.
10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 4, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente une chaîne -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un ou deux aldoses de formule :10 - Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 5 for which Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 4, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a chain -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 3, characterized in that ammonium formate is reacted with one or two aldoses of formula:
RrCHOH-CHO (IV)RrCHOH-CHO (IV)
dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la revendication 4, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.in which R ^ has the same meanings as in claim 4, isolates the product and optionally transforms it into a salt with a mineral or organic acid.
1 1 - Utilisation des composes de formule :
Figure imgf000030_0001
1 1 - Use of the compounds of formula:
Figure imgf000030_0001
dans laquellein which
Ri représente une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1 , 2 ou 4,Ri represents a chain - (CHOH) n-CH 2 OH in which n is equal to 1, 2 or 4,
et soit R2 représente une chaîne -CH2-CH2OH, -CH2-(CHOH)m-CH2OH dans laquelle m est égal à 1 ou 3 ou -(CHOH)p-CH2OH dans laquelle p est égal à 1 , 2 ou 4 et R3 représente un atome d'hydrogène, Ri et R2 ayant le même nombre d'atomes de carbone,and either R 2 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 - (CHOH) m-CH 2 OH in which m is equal to 1 or 3 or - (CHOH) p-CH 2 OH in which p is equal to 1, 2 or 4 and R 3 represents a hydrogen atom, Ri and R 2 having the same number of carbon atoms,
soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une chaîne -CH2-CH2OH ou -CH2-(CHOH)q-CH2OH dans laquelle q est égal à 1 ou 3, Ri et R3 ayant le même nombre d'atomes de carbone, ou un de ses stéréoisomères ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète. either R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a chain -CH 2 -CH 2 OH or -CH 2 - (CHOH) q-CH 2 OH in which q is equal to 1 or 3, Ri and R 3 having the same number of carbon atoms, or one of its stereoisomers or one of their salts with a mineral or organic acid for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment or prevention of diabetes and the complications of diabetes.
PCT/FR1998/001541 1997-07-17 1998-07-15 Medicines containing polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation WO1999003840A1 (en)

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FR97/09057 1997-07-17

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PCT/FR1998/001541 WO1999003840A1 (en) 1997-07-17 1998-07-15 Medicines containing polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028813A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 Institut Malgache De Recherches Appliquees Mixtures derived from grains of eugenia jambolana lamarck, preparation and use of said mixtures and some of their constituents as medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028813A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 Institut Malgache De Recherches Appliquees Mixtures derived from grains of eugenia jambolana lamarck, preparation and use of said mixtures and some of their constituents as medicaments

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGRIC.BIOL.CHEM., vol. 40, no. 6, 1976, JP, pages 1241 - 1242 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 22, 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 169743z, R.HARDT: "CURIE-POINT PYROLYSIS" page 655; XP002060298 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 113, no. 17, 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 229877r, H.TSUCHIDA: "ISOLATION A.IDENTIFICATION OF POLYHYDROXYALKYLPYRAZINES" page 597; XP002060299 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 85, no. 32, 1976, Columbus, Ohio, US; abstract no. 94626p, H.TSUSHIDA ET AL.: "ISOLATION A.IDENTIFICATION OF 2-(D-THREO-TRIHYDROXYPROPYL)-5-(D-GLYCERO-2,3-DIHYDROXYPRPOYL)PYRAZINE" page 663; XP002060297 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 11, 1979, Columbus, Ohio, US; abstract no. 19276z, page 329; XP002060269 *
J.ANAL.APPL.PYROLYSIS, vol. 13, no. 3, 1988, ENG, pages 191 - 198 *
NIPPON SHOKUHIN KOGYO GAKKAISHI, vol. 37, no. 2, 1990, JP, pages 154 - 161 *

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FR2766182A1 (en) 1999-01-22
AU8810198A (en) 1999-02-10
ZA986340B (en) 1999-02-02

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