FR2766181A1 - Treatment of diabetes, diabetic complications and related disorders - Google Patents
Treatment of diabetes, diabetic complications and related disorders Download PDFInfo
- Publication number
- FR2766181A1 FR2766181A1 FR9709056A FR9709056A FR2766181A1 FR 2766181 A1 FR2766181 A1 FR 2766181A1 FR 9709056 A FR9709056 A FR 9709056A FR 9709056 A FR9709056 A FR 9709056A FR 2766181 A1 FR2766181 A1 FR 2766181A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- choh
- pyrazin
- triol
- butyl
- butane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
DERIVES DE POLYHYDROXYALKYLPYRAZINES, LEUR PREPARATION
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne les composés de formule
leurs stéréoisomères, leurs sels avec un acide minéral ou organique, leur préparation et les médicaments les contenant.POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION
AND THE MEDICINES CONTAINING THEM
The present invention relates to the compounds of formula
their stereoisomers, their salts with a mineral or organic acid, their preparation and the drugs containing them.
Dans la formule (I), soit R1 représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHF-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHF-CHOH-CH20H, soit R1 représente une chaîne -CHOH-CHOH-CHOH-Rb et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-Rb, soit R1 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H et R2 représente une chaîne -CH2-CHOH-CHOH-CH20H,
Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor,
Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2.In formula (I), either R1 represents a chain -CH (Ra) -CHOH-CHOH-CH20H and R2 represents a chain -CH2-CHOH-CHOH-CH20H, or R1 represents a chain -CHOH-CHF-CHOH-CH20H and R2 represents a chain -CH2-CHF-CHOH-CH20H, or R1 represents a chain -CHOH-CHOH-CHOH-Rb and R2 represents a chain -CH2-CHOH-CHOH-Rb, or R1 represents a chain -CH2-CHOH -CHOH-CH20H and R2 represents a chain -CH2-CHOH-CHOH-CH20H,
Ra represents an alkoxy radical (1-6 C in a straight or branched chain) or a fluorine atom,
Rb represents a carboxy radical, -CO-NH2 or -CH2-NH2.
Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font partie de l'invention.The compounds of formula (I) comprising several asymmetric carbons, have stereoisomeric forms. These different stereoisomers are part of the invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action de formiate d'ammonium sur un dérivé de formule
OHC-CHOH-Rc (II) dans laquelle Rc représente une chaîne -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH20H, -CHOH-CHF-CHOH-CH20H, -CHOH-CHOH-CHOH-Rb ou
CH2-CHOH-CHOH-CH20H, Ra représente un radical alcoxy (1-6 C en chaîne droite ou ramifiée) ou un atome de fluor et Rb représente un radical carboxy, -CO-NH2 ou -CH2-NH2 ou un de ses stéréoisomères.The compounds of formula (I) can be prepared by the action of ammonium formate on a derivative of formula
OHC-CHOH-Rc (II) in which Rc represents a chain -CH (Ra) -CHOH-CHOH-CH20H, -CHOH-CHF-CHOH-CH20H, -CHOH-CHOH-CHOH-Rb or
CH2-CHOH-CHOH-CH20H, Ra represents an alkoxy radical (1-6 C in straight or branched chain) or a fluorine atom and Rb represents a carboxy radical, -CO-NH2 or -CH2-NH2 or one of its stereoisomers .
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20"C et 1 00 C. This reaction is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 20 "C and 1 00 C.
Les dérivés de formule (II) et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40"C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W. Pigman et D.The derivatives of formula (II) and their stereoisomers are marketed or can be obtained from: a) commercially available aldoses: -by epimerization reactions by application or adaptation of the methods described in Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) in particular in basic medium by means of a dilute aqueous solution of sodium hydroxide (0.03 to 0.05%), at a temperature between 20 and 40 "C, -by reactions of chain extension by application or adaptation of the methods described in The Carbohydrates, editors: W. Pigman and D.
Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre 10 et 30"C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans The Carbohydrates , éditeurs: W.Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) and in particular by forming the cyanohydrin of the starting aldose (for example by the action of sodium cyanide in aqueous solution, at a temperature between 10 and 30 " C and in the presence of sodium hydroxide, at a pH close to 9) then hydrolysis of the nitrile function thus formed into the corresponding acid by application or adaptation of the methods described in Organic Synthesis volume I page 436 and volume III page 85 (for example with using hydrochloric acid or concentrated sulfuric acid, in aqueous solution, at a temperature between 20 "C and the reflux temperature of the reaction medium), then reduction of the carboxylic acid function to the corresponding aldehyde by application or adaptation of the methods described in J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) in particular using an alkali metal borohydride (sodium borohydride for example), in aqueous solution at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium, - by reactions of shortening of chains by application or adaptation of the methods described in The Carbohydrates, editors: W.
Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume lB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume Il page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une température comprise entre 20 et 50"C), puis action du 3,4-dinitrofluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80"C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium.Pigman and D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, 1980, page 929 or Chem. Ber., 83, 559 (1950) and in particular by transforming the aldehyde function of the aldose into the corresponding hydroxylamine by application or adaptation of the methods described in Organic Synthesis volume II page 314 (for example using hydroxylamine hydrochloride, in aqueous solution and in the presence of a base such as sodium carbonate at a temperature between 20 and 50 "C), then action of 3,4-dinitrofluorobenzene in the presence of carbon dioxide and a base such as d sodium hydrogencarbonate in aqueous solution and an aliphatic alcohol (isopropyl alcohol for example), at a temperature between 50 and 80 ° C., b) corresponding allylic alcohols by application or adaptation of the methods described in Science, 220, 949 (1983) and in particular using terbutyl hydroperoxide in the presence of a titanium (IV) complex such as titanium isopropylate complex (IV) and optically pure dialkyl tartrate (eg diethyl tartrate) , followed by the successive action of sodium thiophenolate, para-chloroperbenzoic acid in acetic anhydride and diisopropylaluminum hydride.
Les dérivés de formule (II) peuvent également être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc., 113(21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull., 35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154,127 (1986), Sen'i Gakkaihi, 35(12) 525 (1979), Chem. Ber., 101(7), 2294 (1968),
J. Carbohydr. Chem., 3(2) 219 (1984) et Tetrahedron, 40(12) 2233 (1984) et les brevets WO 9310137 et WO 89-US51089029.The derivatives of formula (II) can also be obtained by application or adaptation of the methods described in J. Am. Chem. Soc., 113 (21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull., 35 (7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154.127 (1986), Sen'i Gakkaihi, 35 (12) 525 (1979), Chem. Ber., 101 (7), 2294 (1968),
J. Carbohydr. Chem., 3 (2) 219 (1984) and Tetrahedron, 40 (12) 2233 (1984) and the patents WO 9310137 and WO 89-US51089029.
Les différents stéréoisomères des composés de formule (I) sont obtenus à partir des stéréoisomères correspondants des intermédiaires (II). Parmi ces stéréoisomères, on utilise de préférence le 3-méthoxy-D-glucopyranose, le 3fluoro-3-déoxy-D-glucose, le 4-fluoro-4-déoxy-D-glucose, le 6-amino-6-déoxy
D-glucose, I'acide D-glucuronique, I'acide D-galacturonique, le Dglucuronamide et le 3-déoxy-D-glucose. The different stereoisomers of the compounds of formula (I) are obtained from the corresponding stereoisomers of intermediates (II). Among these stereoisomers, use is preferably made of 3-methoxy-D-glucopyranose, 3fluoro-3-deoxy-D-glucose, 4-fluoro-4-deoxy-D-glucose, 6-amino-6-deoxy
D-glucose, D-glucuronic acid, D-galacturonic acid, Dglucuronamide and 3-deoxy-D-glucose.
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les trialkylsilyle (triéthylsilyle par exemple), benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydropyranylester, benzylester par exemple), les oxazoles et les 2-alkyl-1 3-oxazolines. D'autres groupes protecteurs utilisables dans ces procédés sont également décrits par W. GREENE et coll., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh
Wiley & Sons et P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, éditeur Thieme Verlag (1994).It is understood by a person skilled in the art that, for the implementation of the methods according to the invention described above, it may be necessary to introduce groups protecting the amino, hydroxy and carboxy functions in order to avoid side reactions. These groups are those that allow them to be eliminated without affecting the rest of the molecule. As examples of groups which protect the amino function, mention may be made of tert-butyl or methyl carbamates which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane. As examples of protecting groups for the hydroxy function, mention may be made of trialkylsilyl (triethylsilyl for example), benzyl. As protecting groups for the carboxy functions, mention may be made of esters (methoxymethylester, tetrahydropyranylester, benzylester for example), oxazoles and 2-alkyl-1 3-oxazolines. Other protective groups which can be used in these methods are also described by W. GREENE et al., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh
Wiley & Sons and PJ KOCIENSKI, Protecting groups, editor Thieme Verlag (1994).
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.The compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
Ces sels font également partie de l'invention.These salts are also part of the invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate
Les composés de formule (I) préférés sont les suivants - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-méthoxy-butane-1 ,2,3-triol, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-fluoro-butane-1,2,3-triol, - 1-16-(2-fluoro-3,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2-fluoro-butane-1,3,4-triol, - 1 -[6.(2,3-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane-1 ,2 3-4- triol, -Acide 4-[6-(2,3-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy- butanoïque, - 4-[6-(2,3-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy-butanamide, - 4-[6-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 ,2,3-triol, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique.As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-ss - oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate
The preferred compounds of formula (I) are the following - 4- [6- (2,3,4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4-methoxy-butane-1,2,3-triol, - 4- [6- (2,3,4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4-fluoro-butane-1,2,3-triol, - 1-16- (2-fluoro-3 , 4-dihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -2-fluoro-butane-1,3,4-triol, - 1 - [6. (2,3-dihydroxy-4-amino-butyl) -pyrazin -2-yl] -4-amino-butane-1, 2 3-4- triol, -Acid 4- [6- (2,3-dihydroxy-4-carboxy) -pyrazin-2-yl] -2,3 , 4-trihydroxy-butanoic, - 4- [6- (2,3-dihydroxy-4-carbamoyl) -pyrazin-2-yl] -2,3,4-trihydroxy-butanamide, - 4- [6- (2 , 3,4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -butane- 1,2,3-triol, their stereoisomers and their salts with a mineral or organic acid.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les suivants: - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-méthoxy-butane-1,2R,3S- triol, - 4-[6-(2R,3 R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane-1 ,2R,3R- triol, 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-méthoxy-butane- 1 ,2R,3S- triol, - 4-[6-(2S,3R,4-tri hydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl-4R-fluoro-butane-1 ,2R ,3R-triol, - 1 -[6-(2S-fluoro-3R ,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-fluoro-butane- 1 R,3R,4-triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-fluoro-butane-1,2R,3R-triol, - 1 [6-(2S,3R-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butane- 1 R,2R,3R-4-triol, - 1 -[6-(2S,3S-dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-ylj-4-amino-butane- 1 R,2R,3S-4-triol, - Acide 4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanoique, - Acide 4-[6-(2R,3S-dihydroxy-4-carboxy)-pyrazin-2-yl]-2S,3R,4R-trihydroxy- butanoïque, - 4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-carbamoyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxy- butanamide, - 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 ,2R,3S-triol, - 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 ,2R,3R-triol, et leurs sels avec un acide minéral ou organique.More particularly, the preferred compounds of formula (I) are the following: - 4- [6- (2S, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4R-methoxy-butane-1,2R, 3S- triol, - 4- [6- (2R, 3 R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4S-methoxy-butane-1, 2R, 3R- triol, 4- [6- ( 2S, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4S-methoxy-butane- 1, 2R, 3S- triol, - 4- [6- (2S, 3R, 4-tri hydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl-4R-fluoro-butane-1, 2R, 3R-triol, - 1 - [6- (2S-fluoro-3R, 4-dihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -2S- fluoro-butane- 1 R, 3R, 4-triol, - 4- [6- (2R, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4S-fluoro-butane-1.2R, 3R- triol, - 1 [6- (2S, 3R-dihydroxy-4-amino-butyl) -pyrazin-2-yl] -4-amino-butane- 1 R, 2R, 3R-4-triol, - 1 - [6 - (2S, 3S-dihydroxy-4-amino-butyl) -pyrazin-2-ylj-4-amino-butane- 1 R, 2R, 3S-4-triol, - Acid 4- [6- (2S, 3S- dihydroxy-4-carboxy) -pyrazin-2-yl] -2S, 3S, 4R-trihydroxy- butanoic, - 4- [6- (2R, 3S-dihydroxy-4-carboxy) -pyrazin-2-yl] - 2S, 3R, 4R-trihydroxy-butanoic, - 4- [6- (2S, 3S-dihydroxy-4-carbamoyl) -pyrazin-2-yl] -2S, 3S, 4R-trihydroxy-butanamide, - 4- [6- (2S, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -butane-1, 2R, 3S-triol, - 4- [6- (2R, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -butane- 1, 2R, 3R-triol, and their salts with a mineral or organic acid.
Les exemples suivants illustrent l'invention
EXEMPLE 1
A une solution de 2 g de 3-méthoxy-D-glucopyranose dans 3,4 cm3 d'eau distillée on ajoute 3,2 g de formiate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation à une température d'environ 100 C pendant 2 h. Après refroidissement à une température d'environ 25"C, le mélange est dilué avec 25 cm3 d' acétate d'éthyle et décanté. La phase aqueuse est lavée avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle, puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 70"C. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'méthanol absolu puis agité pendant 24 h. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, lavé plusieurs fois avec de l'méthanol absolu et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45"C (opération répétée une fois). L'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de 160 g de silice (0,02-0,05 mm) éluée avec un mélange eau/éthanol 1:199 en volumes à pression atmosphérique et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55"C. On obtient ainsi le 4-6-(2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2- yl]-4R-méthoxy-butane- ,2R,3S-triol. The following examples illustrate the invention
EXAMPLE 1
To a solution of 2 g of 3-methoxy-D-glucopyranose in 3.4 cm 3 of distilled water is added 3.2 g of ammonium formate. The reaction mixture is heated to reflux with stirring at a temperature of around 100 ° C. for 2 h. After cooling to a temperature of about 25 ° C., the mixture is diluted with 25 cm3 of ethyl acetate and decanted. The aqueous phase is washed with 25 cm3 of ethyl acetate, then concentrated under reduced pressure (2 , 7 kPa) at a temperature close to 70 "C. The residue is taken up in 100 cm3 of absolute methanol and then stirred for 24 h. The precipitate thus obtained is filtered through sintered glass, washed several times with absolute methanol and the filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 45 "C (operation repeated once). residual oil is chromatographed on a column of 160 g of silica (0.02-0.05 mm) eluted with a water / ethanol mixture 1: 199 by volume at atmospheric pressure and collecting 10 cm3 fractions. expected product are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 55 "C. 4-6- (2S, 3R, 4-trihydroxy-butyl) -pyrazin-2-yl] -4R-methoxy-butane-, 2R, 3S-triol is thus obtained.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants. The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. They are hypoglycemic agents.
L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant
Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeûn pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention.The hypoglycaemic activity of the compounds of formula (I) was determined on the hyperglycemic response to the administration of glucose by the oral route in normoglycemic mice, according to the following protocol
Swiss albino mice weighing between 22 and 26 g are left to fast for 2 hours. At the end of this period, the blood sugar level is measured and, immediately after, a dose of glucose (2 g / kg) is administered orally. Thirty minutes later, the blood sugar is measured again. The mice which respond with a hyperglycaemia greater than 170 mg / dl are selected and used to detect the hypoglycaemic activity of the compounds according to the invention.
Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux.The mice thus chosen are divided into groups of at least 10 animals.
Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 éme jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule.Separate groups receive a volume of 0.4 ml of product or its vehicle once a day by gastric tubing. The treatment lasts 4 days. On the 4th day, after the last treatment, the animals receive a dose of glucose (2 g / kg) and the glycemia is measured 20 to 40 minutes later. The percentage inhibition of the hyperglycemic response to glucose administration is calculated relative to the response measured in the group treated by the vehicle.
Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%.In this test, the compounds according to the invention have a percentage inhibition of blood sugar greater than or equal to 10%.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris.The compounds of general formula (I) according to the invention have low toxicity. Their LD50 is greater than 2000 mg / kg orally in mice.
En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépendant où ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le dia bète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcéres des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteïnes favorisant l'élimination du cholestrérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDUHDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéïnes A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. In human therapy, these products are useful in the prevention and treatment of diabetes, and in particular of type II diabetes (diabetes IDN), obese diabetes, fiftieth diabetes, metaplethoric diabetes, diabetes in the elderly. and mild diabetes. They can be used in addition to insulin therapy in insulin-dependent diabetes where they allow the dose of insulin, the unstable dia bete, insulin-resistant diabetes to be progressively reduced, in addition to sulphonylureas when these do not determine a decrease. sufficient blood sugar. These products can also be used in the complications of diabetes such as hyperlipemias, lipid metabolism disorders, dyslipemias, obesity. They are also useful in the prevention and treatment of atherosclerotic lesions and their complications (coronopathies, myocardial infarction, cardiomyopathies, evolution of these three complications towards left ventricular insufficiency, various arteriopathies, arteritis of the lower limbs with lameness and evolution towards ulcers and gangrene, cerebrovascular insufficiency and its complications, sexual impotence of vascular origin), diabetic retinopathy and all its manifestations (increase in capillary permeability, dilation and capillary thrombosis, microaneurysms, arteriovenous shunt, venous dilation, punctate and macular hemorrhages, exudates, macular edemas, manifestations of proliferative retinopathy neovessels, scars of proliferative retinitis, vitreous hemorrhages, retinal detachment), diabetic cataracts, diabetic neuropathy in its various forms (polyne peripheral uropathies and its manifestations such as paraesthesia, hyperesthesia and pain, mononeuropathy, radiculopathy, autonomic neuropathy, diabetic muscular atrophy), manifestations of diabetic foot (ulcers of the lower extremities and foot), diabetic nephropathy in its diffuse and nodular forms, Atheromatosis (elevation of HDL lipoproteins favoring the elimination of cholesterol from atheroma plaques, decrease in LDL lipoproteins, decrease in LDUHDL ratio, inhibition of LDL oxidation, decrease in platelet adhesiveness), hyperlipemia and dyslipemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, normalization of fatty acid levels, normalization of uricemia, normalization of apoproteins A and B), cataracts, hypertension and its consequences.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.The medicaments according to the invention consist of a compound according to the invention or a combination of these products, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water,
Ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylènegiycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents can be used. . These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active.The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 150 mg and 600 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 50 mg to 200 mg of active substance.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- Produit actif.... 50 mg
- Cellulose .. 18 mg
- Lactose ... 55 mg
- Silice colloïdale... . . 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique.... . 10 mg
-Talc... . . mg
- Stéarate de magnésium.... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif . 50 mg
- Lactose.... . ....104 mg - Cellulose . . 40 mg
-Polyvidone... . .. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique . 22 mg -Talc... .. 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale... . . . . 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- Produit actif 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique . .. 0,06 ml
- Benzoate de sodium .. 80 mg
- Ethanol à 95 %.. . .. 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium... 24 mg
- Propylène glycol..... .. . 1,6 ml - Eau.... .....q.s.p. 4 ml
L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et des complications du diabète. The following examples illustrate compositions according to the invention
EXAMPLE A
Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared
- Active product .... 50 mg
- Cellulose .. 18 mg
- Lactose ... 55 mg
- Colloidal silica .... . 1 mg
- Sodium carboxymethyl starch ..... 10 mg
-Talc .... . mg
- Magnesium stearate .... 1 mg
EXAMPLE B
Tablets containing 50 mg of active product having the following composition - Active product are prepared according to the usual technique. 50 mg
- Lactose ..... .... 104 mg - Cellulose. . 40 mg
-Polyvidone .... .. 10 mg
- Sodium carboxymethyl starch. 22 mg -Talc ..... 10 mg
- Magnesium stearate 2 mg
- Colloidal silica .... . . . 2 mg
- Mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, oxide of
titanium (72-3.5-24.5) qs 1 film-coated tablet finished at 245 mg
EXAMPLE C
A solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared
- Active product 50 mg
- Benzoic acid 80 mg - Benzyl alcohol. .. 0.06 ml
- Sodium benzoate .. 80 mg
- 95% ethanol ... .. 0.4 ml
- Sodium hydroxide ... 24 mg
- Propylene glycol..... .. . 1.6 ml - Water .... ..... qs 4 ml
The invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment or prevention of diabetes and complications of diabetes.
Claims (7)
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709056A FR2766181B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | POLYHYDROXYBUTYLPYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| AT98939674T ATE252089T1 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| JP2000503064A JP4443032B2 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their production and medicaments containing them |
| AU88100/98A AU751588B2 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| IL13403698A IL134036A0 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| PCT/FR1998/001540 WO1999003839A1 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| DK98939674T DK0998464T3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation as well as drugs containing these compounds |
| SK45-2000A SK452000A3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| EP98939674A EP0998464B1 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| CA002296732A CA2296732C (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| NZ502055A NZ502055A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| PL98338132A PL338132A1 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derivatives of polyhydroxylbutylpyrazine, method of obtaining and drugs containing them |
| DE69819002T DE69819002T2 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE DERIVATIVES, THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| CN98807201A CN1264369A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| RU2000103582/04A RU2193032C2 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derivatives of polyhydroxyalkylpyrazines, their synthesis and medicinal agents comprising thereof |
| ES98939674T ES2205535T3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | DERIVATIVES OF PLIHYDROXIALQUILPIRAZINAS, ITS PREPARATION AND MEDICATION THAT CONTAIN THEM |
| HU0002403A HUP0002403A3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| MXPA00000443A MXPA00000443A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them. |
| KR1020007000379A KR20010021815A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| BR9810893-0A BR9810893A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Medicines, compound derived from polyhydroxyalkylpyrazine, process for preparing the compounds, and use of a compound. |
| ZA986333A ZA986333B (en) | 1997-07-17 | 1998-07-16 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives their preparation and the medicaments comprising them |
| NO20000054A NO20000054D0 (en) | 1997-07-17 | 2000-01-06 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicaments containing the compounds |
| US09/483,939 US6362185B1 (en) | 1997-07-17 | 2000-01-14 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and the medicaments comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709056A FR2766181B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | POLYHYDROXYBUTYLPYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2766181A1 true FR2766181A1 (en) | 1999-01-22 |
| FR2766181B1 FR2766181B1 (en) | 1999-08-27 |
Family
ID=9509298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9709056A Expired - Fee Related FR2766181B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | POLYHYDROXYBUTYLPYRAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2766181B1 (en) |
| ZA (1) | ZA986333B (en) |
-
1997
- 1997-07-17 FR FR9709056A patent/FR2766181B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-16 ZA ZA986333A patent/ZA986333B/en unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 73, no. 21, 1970, Columbus, Ohio, US; abstract no. 107839q, K.NISHIE ET AL.: "PHARMACOLOGY OF ALKYL A.HYDROXYALKYLPYRAZINES." page 216; XP002060214 * |
| TOXICOL. APPL. PHARMACOL., vol. 17, no. 1, 1970, CALIF., pages 244 - 249 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA986333B (en) | 1999-02-02 |
| FR2766181B1 (en) | 1999-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2296732C (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| EP1001942B1 (en) | Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicines containing them | |
| EP0998465B1 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them | |
| EP1001944B1 (en) | Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them | |
| FR2766181A1 (en) | Treatment of diabetes, diabetic complications and related disorders | |
| EP1140861B1 (en) | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA2337350C (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2766186A1 (en) | Treatment of diabetes, diabetic complications and related disorders | |
| FR2766180A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING AS ACTIVE SUBSTANCE A 2- (1,2,3,4-TETRAHYDROXYBUTYL) PYRAZINE DERIVATIVE, NEW DERIVATIVES OF 2- (1,2,3,4-TETRAHYDROXYBUTYL) PYRAZINE AND THEIR PREPARATION | |
| WO1999003840A1 (en) | Medicines containing polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation | |
| CZ2000119A3 (en) | Polyhydroxyalkyl pyrazine derivatives, process of their preparation and medicaments in which they are comprised | |
| FR2532847A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 3,7,11,15-tetramethyl-1-hexadecen-3-ol as active principle | |
| CZ2001143A3 (en) | Medicaments containing polyhydroxyalkyl pyrazine derivatives, novel polyhydroxyalkyl pyrazine derivatives and process of their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CD | Change of name or company name | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20140331 |